CZ369099A3 - Způsob výroby 2-aryl-3-aryl-5-halogenpyridinů - Google Patents

Způsob výroby 2-aryl-3-aryl-5-halogenpyridinů Download PDF

Info

Publication number
CZ369099A3
CZ369099A3 CZ19993690A CZ369099A CZ369099A3 CZ 369099 A3 CZ369099 A3 CZ 369099A3 CZ 19993690 A CZ19993690 A CZ 19993690A CZ 369099 A CZ369099 A CZ 369099A CZ 369099 A3 CZ369099 A3 CZ 369099A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
process according
starting materials
corresponding starting
pyridinyl
Prior art date
Application number
CZ19993690A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293246B6 (cs
Inventor
Philip J. Pye
Ashok Maliakal
Kai Rossen
Ralph P. Volante
Jess Sager
Original Assignee
Merck And Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9709686.1A external-priority patent/GB9709686D0/en
Application filed by Merck And Co., Inc. filed Critical Merck And Co., Inc.
Publication of CZ369099A3 publication Critical patent/CZ369099A3/cs
Publication of CZ293246B6 publication Critical patent/CZ293246B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/52—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby protizánětlivých sloučenin. Vynález se zvláště týká způsobu výroby sloučeniny vzorce I uvedeného dále, které jsou silnými inhibitory cyklooxygenázy-2.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protizánětlivé léky vykonávají většinu svého protizánětlivého, analgetického a antipyretického účinku a inhibičního účinku na kontrakce dělohy indukované hormony a některé typy nádorového růstu inhibici prostaglandin G/H syntézy, která je také známá jako cyklooxygenáza. Až donedávna byla charakterizována pouze jedna forma cyklooxygenázy, a to forma odpovídající cyklooxygenáze-1 nebo konstitutivnímu enzymu, jak byl původně identifikován v bovinních semenných váčcích. V nedávné době byl klonován, sekvenován a charakterizován gen, pro druhou inducibilní formu cyklooxygenázy (cyklooxygenáza-2) z kuřecích, myších a lidských zdrojů. Tato druhá forma cyklooxygenázy, cyklooxygenáza-2, se rychle a snadno indukuje celou řadou látek včetně mitogenů, endotoxinů, hormonů, cytokinů a růstových faktorů. Protože prostaglandiny mají jak fyziologickou, tak i patologickou úlohu, autoři vynálezu učinili závěr, že konstitutivní enzym, cyklooxygenáza-1, je odpovědná z větší části za endogenní bazální uvolňování prostaglandidů, a proto má důležitou úlohu při jejich fyziologických funkcích jako je udržování gastrointestinální integrity a průtoku krve ledvinami. Autoři vynálezu naopak předpokládají, že indukovatelné forma, cyklooxygenáza-2 je odpovědná hlavně za patologické účinky prostaglandinů, při kterých by docházelo k rychlé indukci enzymu jako odpověď na látky jako jsou látky způsobující záněty, hormony, růstové ···· •··· ♦ ·· ·· ·· • · · 9 · · > * · · · · · · ·
9 9 · 9 9+9999 • · · · · * ······· 99 99 faktory a cytokiny. Selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 bude mít tedy podobné protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti jako běžné nesteroidní protizánětlivé léčivo a navíc by měl inhibiční účinky na kontrakce dělohy indukované hormony a potenciální protinádorové účinky, ale bude mít zmenšenou schopnost indukovat některé vedlejší účinky. Taková sloučenina by měla mít zvláště sníženou gastrointestinální toxicitu a sníženou schopnost vyvolávat vedlejší účinky v ledvinách, snížený vliv na dobu krvácení a zřejmě i sníženou schopnost indukovat záchvaty astmatu u astmatiků citlivých na aspirin.
io WO 96/24585 zveřejněná 15. srpna 1996 a WO 96/10012, zveřejněná 4. dubna 1996 popisují způsoby výroby 2-aryl-3-arylpyridinů. Ve vynálezu, jak bude uvedeno dále, se připravují 2-aryl-3aryl-pyridiny způsobem s jednoduchým provedením, jednostupňovou kondenzací ze snadno dostupných výchozích materiálů. Tento způsob je proto překvapivě snadný a účinnější než je tomu u dosud popisovaného postupu, u kterého byl 2-aryl-3-aryl-pyridin vytvářen postupnou adicí arylových skupin na centrální pyridinový kruh. Navíc je také způsob podle předkládaného vynálezu překvapivě lepší v tom, že nejsou nutné drahé chemikálie obsahující paladium, ani pracné
2o kroky chránění/odstraňování ochranných skupin jako je tomu ve způsobech podle dosavadního stavu techniky.
Výroba 2-chlormaIondialdehydu byla poprvé uskutečněna Diekmannem v roce 1904 (W. Dieckmann, L. Platz, Ber. Deut. Chem. Ges., 1904, 37, 4638). Chemie 2-halomalondialdehydů byla podrobně shrnuta v roce 1975 (C. Reichardt a K. Halbritter, Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 86). Tento přehled nezmiňuje syntézu pyridinu s použitím uvedených činidel. 2-chlormalondialdehyd byl podle literatury použit pro výrobu pyridinu pouze jednou, a to v nedávno publikované patentové přihlášce (F. J. Urban, US 5,206,367, firma
Pfizer and Brackeen, M. a Howard, H. R. evropská patentová přihláška No. 89307339.5 (EP 0 352 959), firma Pfizer), kdy se chlormalondialdehyd nejprve převádí na 2,3-dichlorakrolein, který se * · ···· 9 ·· ·· ·» • · · · » · ♦ · 9 · ·
9 9 9 9 9 9 9
9 9 ' 9 9 9 999999
9 9 9 9 · β ···· · ··* ···· 99 99 potom kondenzuje s enaminem odvozeným z 1,3-cykIohexandionu za získání anulovaného pyridinu s výtěžkem 28 %.
Poslední souhrnný přehled syntézy pyridinu a reaktivity (D. Spitzner v Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), str. 286 až 686, díl. E 7b, ed. R. P. Kreher, 1992, Georg Thieme Verlag), neuvádí žádné příklady použití halomalondialdehydů pro syntézu pyridinu. Nitromalondialdehyd byl kondenzován s ethyl-2aminokrotonátem za poskytnutí 5-nitropyridinu, avšak v nižším výtěžku (35 až 50 %), (J. M. Hoffman a další, J. Org. Chem. 1984, 49, 193 a P. ίο E. Fanta, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 737). Použití derivátů ethoxykarbonylmalondialdehydu vede k 5-ethoxykarbonylpyridinům (S.
Torii a další, Santhes/s, 1986, 400).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je způsob výroby sloučenin vzorce I použitelných při léčení zánětů a jiných onemocnění podmíněných cyklooxygenázou-2
so2r1 kde
R1 je zvoleno ze skupiny (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, . 4 0 0 · 0 · (d) NHCH3;
• 0 00 00 * 0 0 · 0 ·
0 0 0 0 0 · 00 0 0 0 0
0 0 *000 00 0·
Ar je mono-, di-, nebo trisubstituovaný fenyl nebo pyridinyl (nebo jejich N-oxid), kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, (c) CvAalkoxy, (d) C1_4alkylthio, (θ) CN, (f) C1.4alkyl, (g) C1_4fluoralkyl,
R2 je zvoleno ze skupiny (a) F, Cl, Br, I, (b) CN, (c) azid, kde uvedený způsob zahrnuje následující kroky: sloučenina vzorce A1
O
Al se kondenzuje za kyselých podmínek a popřípadě v přítomnosti nereaktivního rozpouštědla a v přítomnosti amoniového činidla, se sloučeninou vzorce A2
A2 • · ··· · · ·· ·· 19 • · · lili 1111
1 11111 * 4 · · ·····>♦♦
1 · · · 11
- >·** · 999 9119 91 11 za získání sloučeniny vzorce I.
Jak bude odborníkům v oboru zřejmé, v obecném případě poskytnou kyselé podmínky již samotná činidla. Proto není nutné použití další kyseliny, která není činidlem. Do rozsahu vynálezu však patří také přídavek kyseliny, jako je kyselina octová nebo propionová nebo jiná karboxylová kyselina.
Pro účely této přihlášky je nereaktivním rozpouštědlem například tetrahydrofuran, dioxan, C-i_6 alkanol a toluen.
Pro účely předkládaného vynálezu je amoniovým činidlem io amoniak a amonné soli, jako je octan amonný a propionát amonný. Termín amoniové činidlo zahrnuje navíc i směs různých amoniových činidel.
Molární poměr sloučeniny vzorce A1 k A2 může typicky kolísat od 2 : 1 do 1 : 2; s výhodou 1 : 1 do 1,5. Typicky se používá nadbytek sloučeniny vzorce A1. Molární poměr sloučeniny vzorce A1 k amoniovému činidlu může typicky kolísat od 1 : 1 do 1 : 10. Reakční krok je možno pohodlně provádět při teplotě v rozmezí od 40 do 180 °C; s výhodou 80 až 140 °C a reakce se ponechá probíhat v podstatě do úplného ukončení v době 2 až 18 hodin; typicky 6 až 20 12 hodin.
Ve druhém provedení zahrnuje vynález způsob výroby sloučenin vzorce I použitelných při léčení zánětu a jiných onemocnění podmíněných cyklooxygenázou-2
I
• · ··· kde:
R1 je zvoleno ze skupiny obsahující (a) CH3, (b) NH2, 5 (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3;
Ar je mono-, di-, nebo trisubstituovaný fenyl nebo pyridiny! (nebo jejich N-oxid), kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, (c) Ci.4alkoxy, (d) Ci-4alkylthio, (e) CN, (f) C1.4alkyl, (g) Či.4fluoralkyl,
R2 je zvoleno ze skupiny (a) F, Cl, Br, I, (b) CN, (c) azid,
2o kde uvedený způsob zahrnuje následující kroky:
(a) sloučenina vzorce A2
A2 reaguje v přítomnosti druhého nereaktivního rozpouštědla se silnou bází za získání enolátu vzorce B1
kde M je draslík, lithium nebo sodík.
Pro účely této přihlášky bude termín silná báze označovat diizopropylamid lithný, draselný nebo sodný, bis(trimethylsilyl)amid lithný, draselný nebo sodný, hydrid lithný, draselný nebo sodný a amid lithný, draselný nebo sodný.
Pro účely předkládané přihlášky bude mezi druhá nereaktivní rozpouštědla patřit tetrahydrofuran, dioxan, toluen a ethery.
Molární poměr sloučeniny vzorce A2 k bázi může být typicky v rozmezí od 1 : 1 do 1 : 1,5. Typicky se používá nadbytek báze.
Reakci je možno pohodlně provádět v rozmezí teplot od -80 do 40 °C; s výhodou od -10 do 20 °C a ponechá se probíhat až do v podstatě úplného ukončení v době od 1 do 3 hodin; typicky 1 až 2 hodiny.
(b) reaguje sloučenina vzorce B1
SO2R1 v přítomnosti třetího nereaktivního rozpouštědla se sloučeninou
B2
B2
00
0 0 0
0 0 0
000 000
0 0
- 8 kde R3 je odštěpitelná skupina jako tosyl, mesyl nebo halo, která po zahřátí v přítomnosti amoniového činidla poskytne sloučeninu vzorce I.
V této reakci bude mezi třetí nereaktivní rozpouštědla patřit 5 tetrahydrofuran, toluen a dioxan. Molární poměr sloučeniny B1 k 2,3dichlorakroleinu může typicky kolísat od 1 : 1,5 do 1,5 : 1; s výhodou 1 : 1 až 1,5. Typicky se používá nadbytek 2,3-dichlorakroleinu. Tento reakční krok se může pohodlně provádět v rozmezí teplot 0 až 80 °C; s výhodou 20 až 50 °C a ponechá se probíhat až do v podstatě io úplného konce 2 až 18 hodin; typicky 4 až 12 hodin.
S ohledem na obě provedení vynálezu je skupina R2 je s výhodou halogen, výhodněji F nebo Cl, nejvýhodněji Cl. Je výhodné, pokud je skupina R3 stejná jako R2.
S ohledem na obě provedení vynálezu je výhodnou podtřídou 15 sloučenin vzorce I třída sloučenin, ve kterých Ar je mono- nebo disubstituovaný pyridinyl. V této podtřídě jsou zvláště výhodné 3pyridinylové izomery.
Opět s ohledem na obě provedení vynálezu je další výhodnou podtřídou sloučenin vzorce I třída sloučenin, ve kterých R1 je CH3 nebo NH2. Obecně je skupina CH3 výhodná pro specificitu vzhledem k COOX-2 a skupina NH2 je výhodná z hlediska účinnosti.
Opět s ohledem na obě provedení vynálezu je další výhodnou podtřídou sloučenin vzorce I třída sloučenin, ve kterých je Ar nesubstituována nebo substituována skupinou CH3.
Sloučenina vzorce I je použitelná pro zmírnění bolesti, horečky a zánětu a řady stavů včetně revmatické horečky, příznaků v souvislosti s chřipkou a jinými virovými infekcemi, nachlazením, bolesti v kříži a bolesti v krku, bolestivé menstruace, bolesti hlavy, bolesti zubů, podvrtnutí a nemožení, bolesti svalů, neuralgie, synovitida, artritida včetně degenerativních onemocnění kloubů • * « · * ·
·« ♦ · • « « · • · · · • ·· · 9 9 9
9
99 způsobených revmatoidní artritidou (osteoartritida), dna a ankylózní spondylitida, bursitida, popáleniny, poranění, stavy po chirurgických a zubařských zákrocích. Navíc může tato sloučenina inhibovat buněčné neoplastické transformace a metastatický růst tumorů a může tak být použita při léčbě nádorových onemocnění. Sloučeniny vzorce I mohou být také použitelné pro léčení demence včetně presenilní a senilní demence, a zvláště demence spojené s Alzheimerovou chorobou (tj. Alzheimerovy demence).
V důsledku vysokého účinku na cyklooxygenázu-2 (COX-2) io a/nebo selektivity vzhledem k cyklooxygenáze-2 proti cyklooxygenáze1 (COX-1), jak je uvedeno výše, se sloučeniny vzorce I ukázaly jako užitečné alternativy k běžným nesteroidním protizánětlivým léčivům (NSAID), zvláště v případech, kde mohou být tato nesteroidní protizánětlivá léčiva kontraindikována, jako je tomu u pacientů s peptickými vředy, gastritidou, místní enteritidou, ulcerativní kolitidou, divertikulitidou nebo s recidivující historií gastrointestinálních poškození: krvácením do gastrointestinálního traktu, poruchami koagulace včetně anémie, jako je hypoprothrombinemie, hemofilie nebo jiné potíže spojené s krvácivostí (včetně potíží spojených se sníženou nebo nesprávnou funkcí krevních destiček); ledvinovým onemocněním (například nesprávnou funkcí ledvin); u pacientů před chirurgickým výkonem nebo u pacientů léčených antikoagulanty; a u pacientů citlivých na astma indukované NSAID.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory cyklooxygenázy-2 a jsou tak použitelné při léčení onemocnění podmíněných cyklooxygenázou-2 uvedených výše. Tato účinnost je ilustrována schopností těchto sloučenin selektivně inhibovat cyklooxygenázu-2 proti cyklooxygenáze-1. V jednom z testů je tedy možno demonstrovat schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu léčit onemocnění podmíněná cyklooxygenázou měřením množství prostaglandinů E2 (PGE2) syntetizovaného v přítomnosti kyseliny arachidonové, cyklooxygenázy-1 nebo cyklooxygenázy-2 ·»«· ·· ·· ·· • · « · · ♦ · · · « · ·· · 9 9 9 9 9 t · 9 9 99999999
9 9 9 9 9
9999 9 999 9999 99 99
- 10 a sloučeniny vzorce I. Hodnoty IC50 udávají koncentraci inhibitoru nutnou ke snížení syntézy PGE2 na 50 % hodnoty ve srovnání s kontrolou bez inhibitoru. Pro ilustraci této skutečnosti, autoři vynálezu zjistili, že sloučeniny uvedené v příkladech jsou více než stokrát účinnější inhibitory COX-2 než COX-1. Navíc všechny mají hodnoty IC50 pro COX-2 v rozmezí 1nM až 1 mM. Pro srovnání, Ibuprofen má hodnotu IC50 pro COX-2 1 mM a indomethacin má hodnotu IC50 pro COX-2 přibližně 100 nM.
Pro léčení jakýchkoli z těchto onemocnění podmíněných cyklooxygenázou mohou být sloučeniny vzorce I podávány orálně, místně, parenterálně, inhalačním sprejem nebo rektálně v jednotkových dávkách obsahujících běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula. Termín, parenterální, jak se zde používá, zahrnuje subkutánní injekce, intravenózní, intramuskulární, intrasternální injekce nebo infuze. Navíc k léčení teplokrevných zvířat jako jsou myši, krysy, koně, hovězí dobytek, ovce, psi, kočky apod. jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při léčení lidí.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní ilustrován následujícími neomezujícími příklady, ve kterých, pokud není uvedeno jinak, platí následující:
(i) všechny operace byly prováděny při pokojové teplotě nebo teplotě okolí, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C; odpařování rozpouštědel se provádělo na rotační odparce za sníženého tlaku (600 až 4000 Pa, 4,5 - 30 mm Hg) s teplotou lázně do 60 °C; průběh reakcí byl sledován tenkovrstvou chromatografií (TLC) nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC) a reakční doby se udávají pouze pro ilustraci; teploty tání jsou uváděny jako nekorigované; uvedené teploty tání jsou hodnoty získané pro materiály vyrobené popsaným způsobem; polymorfismus může vést u některých příprav k izolaci »·»· »· 99 ·· «· 9 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 999
9 9 9 9 9
9999 9 999 ·*·· *· 99
- 11 látek s různými teplotami tání; struktura a čistota všech konečných produktů byla ověřována alespoň jednou z následujících technik: TLC, hmotnostní spektrometrie, nukleární magnetická rezonance (NMR) nebo mikroanalytickými údaji; výtěžky se uvádějí pouze pro ilustraci;
pokud se uvádějí, údaje NMR jsou ve formě hodnot delta (d) pro hlavní diagnostické protony uvedené v dílech na milion (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřnímu standardu, určovaných při 300 MHz nebo 400 MHz s použitím uvedeného rozpouštědla; běžné zkratky používané pro tvar signálů jsou: s. singlet; d. dublet; t. triplet;
m. multiplet; br. široký; atd.; navíc „Ar“ označuje aromatický signál; chemické symboly mají obvyklé významy, m.h. znamená molekulová hmotnost.
Následující zkratky mají uvedené významy:
Zkratky alkylových skupin
Me — methyl
Et = ethyl
n-Pr = normální propyl
i-Pr = izopropyl
n-Bu = normální butyl
i-Bu = izobutyl
s = sekundární butyl
t-Bu = terciární butyl
c-Pr = cyklopropyl
c-Bu cyklobutyl
c-Pen = cyklopentyl
c-Hex = cyklohexyl
- 12 Příklad 1
5-chlor-3(methylsulfonyl)fenyl-2V3-pyridyl)-pyridin; sloučenina 1 ·· ···· · ·· aa ·· • · · aa a a aaaa a a a a a a a a aaaa a a aaa aaa a a a a a » aaaa a aaa aaaa aa aa
2-chlormalondialdehyd keton B kyselina propionová octan amonný
4,8 g (0,045 mol) 5,0 g (0,018 mol) 30 ml
8,4 g (0,11 mol)
Směs ketonu B (5,0 g), 2-chlormalondialdehydu (4,8 g) a octanu amonného byla zahřívána na 130 °C. Vytvořená kyselina octová byla odstraněna destilací a zahřívání pokračovalo pří 136 °C 15 hod. Reakční směs byla zalkalizována uhličitanem sodným, byla přidána voda a produkt byl extrahován do dichlormethanu (2 x 150 ml). Organické vrstvy byly čištěny aktivním uhlím (Dowex), sušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno pro získání sloučeniny 1 jako bělavě pevné látky (3,4 g, 55 % výtěžek).
Cl (COCI)2
ΌΗ
PhMe cr
2-chlormalondialdehyd oxalylchlorid toluen
N,N-dimethylformamid
220 mg (2,1 mmol) 180 ml (2,1 mmol) 3 ml ml
- 13 • · · ·
SO2Me
Ν,Ν-dimethylformamid byl přidán do kaše 2chlormalondialdehydu (220 mg) v toluenu. Byl přidán oxalylchlorid a reakční směs byla míchána, dokud nedošlo k úplnému rozpuštění.
SO2Me
1. LiHMDS
keton B 500 mg (1,8 mmol) lithium bis(trimethylsilyl)amid (1 M v THF) 1,8 ml (1,8 mmol) tetrahydrofuran 15 ml
2,3-dichlorakrolein v toluenu 2,1 mmol ve 3 ml toluenu octan amonný 1,0 g
Lithium bis(trimethylsilyl)amid (1,8 ml; 1 M v THF) byl po kapkách přidán do ketonu B (500 mg v THF (15 ml) při -78 °C. Reakční směs byla zahřívána na pokojovou teplotu 1 hodinu za vytvoření enolátu lithného sloučeniny B (viz obecný vzorec B1) před znovuochlazením na -78 °C. Byl přidán roztok 2,3-dichlorakroleinu a teplota byla ponechána stoupnout na pokojovou teplotu. Po 1 hod byl roztokem probubláván plynný amoniak a po 30 min byl přidán octan amonný (1 g). Reakční směs byla zahřívána na 60 °C 1 hod a vlita do vodného hydroxidu sodného (2 M; 100 ml). Produkt byl extrahován dichlormethanem (2 x 150 ml), sušen (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za poskytnutí sloučeniny 1 (500 mg; 80 %).
• · · · • ·
- 14 • · · · ·
Příprava výchozích materiálů
Příprava 1
Syntéza kyseliny 4-methvlsulfonvlfenyloctové
OH io thioanisol 2 (m.h.=124,2, d=1,058) 50,00 g (0,403 mol, 47,3 ml) ethyloxalylchlorid (m.h.=136,5, d=1,222) 82,43 g (0,604 mol, 67,5 ml) chlorid hlinitý (m.h.=133,3) 75,13 g (0,564 mol) o-dichlorbenzen (ODCB) 112 ml
Ethoxyallylchlorid a ODCB byly vloženy do baňky opatřené svrchním mechanickým míchadlem a ochlazeny na 0 °C. Pomalu byl přidán AICI3. Přidávání AICI3 bylo exothermní. Po kapkách byl přidán thioanisol 2 přikapávací nálevkou v průběhu 1,5 hod. Reakční směs rychle změnila barvu na tmavě fialovou. Přidávání bylo také exothermní.
Po 1 hod byla reakce podle HPLC ukončena. Reakce byla ukončena pomalým přidáváním 300 ml 1N HCI při 0 °C. Po ohřátí na pokojovou teplotu byla přidána voda a ODCB (vždy 50 ml). Vrstvy byly smíchány a odděleny. Organická (spodní fáze) byla promyta 1 x 250 ml vody a potom sušena nad MgSO4.
Ukončení reakce bylo také exothermní. Reakční směs při tomto kroku změnila barvu z tmavě fialové na bledě zelenou. Vysušený roztok ODCB byl přidán do Mortonovy baňky opatřené mechanickým míchadlem. Byl přidán roztok 1N NaOH (800 ml). Dvojfázová směs byla důkladně míchána a zahřívána na 50 °C. Hydrolýza na sloučeninu • · · · · · • 99 9 ·
• · · i ····· · byla ukončena ve 2 až 3 hod podle sledování HPLC. Vodná fáze obsahující produkt byla převedena přímo do Wolf-Kishnerovy reakce.
• ·
Kyselina 4-(methvlthio)fenyloctová
io látka 3 (v 1N roztoku NaOH) (0,402 mol) hydrazin (m.h.=32,1, 35 % hmot. ve vodě 206,14 g (2252 mol, 204 ml)
NaOH (5N roztok) 5 ml
Hydrazin a NaOH byly vloženy do Mortonovy baňky opatřené mechanickým míchadlem. Po zahřátí roztoku hydrazinu na 75 °C byl přidán roztok 3 v NaOH v průběhu 35 až 40 min. Po ukončení přidávání byla teplota reakční směsi zvýšena k varu pod zpětným chladičem a udržována 5 dnů. V tomto místě ukázala HPLC, že reakce je ukončena z přibližně 95 %. Výchozí materiál byl již ve velké míře spotřebován do 24 hodin, ale trvalo několik dnů, než se třetí vrchol přeměnil na sloučeninu 4. Reakční směs byla okyselena koncentrovanou HCI na pH = 1,5 a extrahována EtOAc (1 x 750 ml a 1 x 250 ml). Spojené organické fáze obsahující produkt byly promyty 2 x 250 ml 1N HCI.
Při okyselení se barva směsi změnila na jasně žlutou.
- 16 • · · · · · · « · · · • « · * · ♦ · · « · · · ······»» • · · · · · ···· · ··· ···· ·· ··
Kyselina 4-(methansulfonvi)fenyloctová
Na2WO4’2H2O + Aliquat 336 +
H2O2
kyselina 4-(methylthio)fenyloctová 4 (m.h.=182,3) (0,402 mol)
Na2WO.H2O (m.h =329,9) 2,64 g (0,008 mol)
Aliquat 336 (m.h.=404) 8,08 g (0,020 mol) io peroxid vodíku (m.h.=34,0, 30 % hm. ve vodě) 136 g (1,200 mol,
123 ml)
Do baňky opatřené mechanickým míchacím zařízením byla vložena látka 3 (připravená výše uvedenou reakcí, v EtOAc), Aliquat 336 a Na2WC>4.2H2O (rozpuštěný v přibližně 15 ml H2O). Peroxid vodíku byl pomalu přidáván přidávací nálevkou v průběhu přibližně 30 min. Ukončení reakce bylo sledováno HPLC. Réakční směs byla promyta 2 x 400 ml H2O a sušena nad MgSO4. Kvantifikace produktu v organické vrstvě poskytla 61,29 g sloučeniny 5 (71 % výtěžku z thioanisolu). Při koncentraci roztoku se vysrážela bílá pevná látka.
Kaše byla zfiltrována a promyta hexany. Izolací bylo získáno 49,02 g látky 5 (57 % z thioanisolu).
Ivanov-Claisenova kondenzace pro výrobu 1-(3-pyridyl)-2-(4methylsuifonylfenyl)-ethan-1-onu
SO2Me t-BuMgC!
SO2Me
COOH
CIMgO OMgCI • ·
- 17 ·· ·· * · · · » · · · • · · · · » • · • · · ·
4-methvlsulfonylbenzvl-3-pyridvlketon z ethylnikotinátu a kyseliny 4-methylsulfonvlfenyloctové kyselina 4-methylsulfonylfenyloctová (m.h.=217) 10 g (46,7 mmol) io t-butylmagnesiumchlorid (1N/THF 128,11 ml (128,11 mmol) ethylnikotinát (m.h.=151,2; d=1,107) 5,54 ml (39,4 mmol)
THF 400 ml
Kyselina fenyloctová byla rozpuštěna v THF v atmosféře dusíku. K roztoku bylo přidáno 1,9 ekvivalentu (88,73 ml) t15 butylmagnesiumchloridu v průběhu 5 min. Reakce byla exothermní. Teplota vzrostla z 20 °C na 50 °C. Po přidání prvního ekvivalentu tbutylmagnesiumchloridu roztok zčervenal.
Teplota reakce byla udržována na 50 °C. Po jedné hodině bylo přidáno 0,5 ekvivalentu ethylnikotinátu. Roztok se zbarvii žlutě a utvořila se bílá sraženina. Po jedné hodině bylo při 50 °C přidáno 0,5 ekvivalentu t-butylmagnesiumchloridu. Roztok se zbarvil červeně. Pořadí přidávání uvedené výše bylo opakováno s použitím 0,25 ekv., 0,125 ekv., 0,0625 ekv. ethylnikotinátu a t-butylmagnesiumchloridu. Reakční směs byla ponechána mezi každým přidáváním stát 1 hodinu.
Po posledním přidávání byla reakce ukončena převedením reakční směsi do silně míchané 2N kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Pevné látky na dně reakční směsi se při přidání do kyseliny chlorovodíkové se šuměním rozpustily.
- 18 • · · · · pH vodné fáze reakční směsi bylo nastaveno na 10 uhličitanem sodným. Test LC ukázal 91 % výtěžek ketonu.
Výroba 4-methylsulfonvlbenzaldehydu
Výroba se provádí postupem podle Ulman JOC, str. 4691 (1989).
4-methylsulfonylbenzaldehyd (2) z 4-fluorbenzaldehydu
MeSO2Na /^SO2Me
DMSO OHC^^
4-fluorbenzaldehyd (m.h.=124,11; d=1,157) 23,3 ml (217 mmol) sodná sůl kyseliny methansulfinové 24,23 g (237 mmol) methylsulfoxid 170 ml
Reakční činidla byla přidána k methylsulfoxidu a směs byla zahřívána na 130 °C 18 hod. Methansulfinát sodný byl při pokojové teplotě částečně nerozpustný, ale při 130 °C se převedl do roztoku. Z roztoku se vysrážel fluorid sodný. Reakční směs byla vlita do 300 ml vody. Produkt se vysrážel jako bílá pevná látka. Reakční směs byla zfiltrována. Oddělený produkt byl promyt 100 ml vody a 2 x 50 ml methanolu pro odstranění methylsulfoxidu. Rozpouštědlo bylo odpařeno z produktu za sníženého tlaku za poskytnutí 39,9 g sloučeniny 2 jako bílého prášku (86 % izolovaný výtěžek).
C13-NMR (CDCI3): 44,33, 128,25, 130,43, 139,70, 145,38, 190,72.
- 19 * · · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 · » · 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999 9 999 9 999 99 99
4-methvlsulfonylbenzaldehyd 2 z 4-chlorbenzaldehydu
MeSO2Na
DMSO
OHC
SO2M©
4-chlorbenzaldehyd (m.h.=140,57) 6,31 g (45 mmol) sodná sůl kyseliny methansulfinové (m.h.=102,09)7,5 g (74 mmol) methylsulfoxid 50 ml
K methylsulfoxidu byla přidána reakční činidla a směs byla io zahřívána na 130 °C 18 hod.
Methansulfinát sodný byl při pokojové teplotě částečně nerozpustný, ale při 130 °C se převedl do roztoku. Z roztoku se vysrážel chlorid sodný. Reakční směs byla vlita do 100 ml vody. Produkt se vysrážel jako bílá pevná látka. Reakční směs byla zfiltrována. Oddělený produkt byl promyt 50 ml vody a 2 x 25 ml methanolu pro odstranění methylsulfoxidu. Rozpouštědlo bylo odpařeno z produktu za sníženého tlaku za poskytnutí 5,1 g 4methylsulfonylbenzaldehydu jako bílého prášku (62 % izolovaný výtěžek).
Horner/Wittigův způsob pro přípravu 1-(3-pyridyl)-2-(4methylsulfonylfenyl)-ethan-1-onu)
NH:
H
- 20 ·· · « ·
Lit.: H. Zimmer, J. P. Bercz, Liebigs Ann. Chem. 1965, 686, 107 - 114.
anilin
3-pyridinkarboxaldehyd ethanol difenyifosfit
89,4 g (0,96 mol) 102,8 g (0,96 mol) 150 ml
224,7 g (0,96 mol)
Roztok anilinu v ethanolu (50 ml) byl přidán k roztoku 3pyridinkarboxaldehydu v ethanolu (100 ml) při 0 °C. Po 2 hod byl přidán difenyifosfit a míchání pokračovalo při pokojové teplotě 18 hod. Byi přidán methyltercbutylether (400 ml) pro další vysrážení produktu, který byl zfiltrován, promyt (MTBE) a sušen ve vakuu za poskytnutí 320 g (80 %) pyridylaminodifenylfosfonátu jako bílé pevné látky.
13-C NMR (CDCI3):
1. 10% KOH/MeOH THF
2. /^.SO2Me
OHC
SO2Me
3. HCl(aq.) pyridyiaminodifenylfosfonát 14,0 g (0,034 mol)
10%KOHvMeOH 23 ml (0,04 mol) tetrahydrofuran 150 ml
4-methansulfonylbenzaldehyd 5,6 g (0,03 mol)
Směs 10 % KOH/MeOH (23 ml) byla přidána během 10 min k roztoku fosfonátu (14,0 g) v tetrahydrofuranu při -45 °C. Po dalších 10 minutách byl přidán benzaldehyd v jedné dávce a po 1 hod byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu okolí. Byla přidána vodná kyselina chlorovodíková (2N, 100 ml) a roztok byl ponechán stát 18 hod. Byly přidány EtOAc (200 ml) a voda (200 ml) a organická vrstva byla odlita. Kyselá vrstva byla za alkalických podmínek promyta • · • « · · ·
- 21 ·· ·· • * · · 9 9 • 9 9 9 9 • 9 99 9 · 9 9
9 9
99 9 · » · · (ρΗ = 9) uhličitanem sodným a extrahována dichlormethanem (2 x 150 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny (MgSO4) a koncentrovány. Rozetření s hexany poskytlo 4-methylsulfonylbenzyl3-pyridylketon jako bledě žlutou pevnou látku (6,3 g; 76 %).
13'C NMR (D-6 DMSO): 196,4, 153,6, 149,4, 140,8, 139,1, 135,7, 131,5, 130,9, 126,8, 123,9, 44,6 a 43,5 ppm.
anilin
3- pyridinkarboxaldehyd methanol difenylfosfit % KOH v MeOH
4- methansulfonylbenzaldehyd
4,47 g (0,05 mol) 5,36 g (0,05 mol) 10 ml
11,2 g (0,05 mol) 28 ml (0,05 mol) 8,3 g (0,45 mol)
Roztok anilinu v methanolu (5 ml) byl přidán k roztoku 325 pyridinkarboxaldehydu v methanolu (5 ml) při 0 °C. Po 2 hod byl přidán difenylfosfit a míchání pokračovalo při pokojové teplotě 18 hod. Byl přidán THF (100 ml) a reakční směs byla ochlazena na -40 °C. Byla přidána směs 10 % KOH/methanol (28 ml) a po 30 min 4- 22 • · · · · · · • · · · • φ » φ φφφ φφφ • φ • φ φ φ methansulfonylbenzaldehyd (8,3 g). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána 18 hod. Byly přidány EtOAc (200 ml) a voda (200 ml) a organická vrstva byla slita. Vodná vrstva byla promytím zalkalizována (pH=9) uhličitanem sodným a extrahována dichlormethanem (2 x 150 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny (MgSO4) a koncentrovány. Rozetření s hexany poskytlo 4-methylsulfonylbenzyl-3-pyridylketon jako bleděžlutou pevnou látku (9,7 g; 71 %).
io Výroba chlormalondialdehydu
Pro výrobu chlormalondialdehydu je k dispozici řada způsobů.
Výroba z 1,1,2,3,3-pentachlorpropanu
Cl ci2hc^chci2
KOH, EtOH
Cl
ClHC^CHCI2 h2so4, h2o
Cl
H
Podrobný popis přípravy je publikován v Houben-Weyl-Muller: Methoden der Organischen Chemie, 4. vydání, díl 7/1, Thieme Verlag, Stuttgart, 1954, str. 119. Výchozí materiál 1,1,2,3,3-pentachlorpropan je komerčně dostupný od firmy Pfaltz and Bauer.
11
Výroba z kyseliny mukochlorové
CI^.COOH PhNH2
cr cho
0
NaOH
PhHlN
PhHN
NPh h2o
O
změněný původní postup podle io Následující postup je mírně
Dieckmann (Ber. Deut. Chem. Ges. 1904, 37, 4638).
kyselina mukochlorová anilin voda
50,0 g (0,30 mol) 54 ml (0,60 mol) 1000 ml
K roztoku anilinu ve vodě při 85 °C ve 2 I baňce byla za silného míchání přidána kyselina mukochlorová v malých částech v průběhu 30 min. Při přidání kyseliny mukochlorové se vytvoří žluté zbarvení, které rychle zmizí. Reakční směs zůstala heterogenní a filtrace alikvotu po 30 min zahřívání ukázala ukončení reakce.
Reakční směs byla zahřívána na 90 °C 60 min, ochlazena na °C a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt 50 ml 2N HCI a 100 ml H2O. Produkt byl sušen v proudu dusíku za poskytnutí 57 g (100 % výtěžek) 3-anilido-2-chlorakroleinu jako šedé pevné látky.
13C NMR (D6-DMSO v ppm): 108, 117, 129, 140, 147, 182.
3-anilido-2-chlorakrolein 5N roztok NaOH g (0,30 mol) 120 ml (0,6 mol)
Roztok 3-anilido-2-chlorakroleinu ve 120 ml 5N NaOH byl zahříván na 100 °C 90 min. Tmavě černý roztok byl dvakrát extrahován vždy 50 ml MTBE.
První praní organickým rozpouštědlem odstranilo většinu 5 tmavého zbarvení z roztoku a druhý organický extrakt byl pouze mírně zbarvený.
Při ochlazení vodné fáze se vytvořila krystalická sraženina. Tímto produktem byla sodná sůl 3-chlormalondialdehydu.
Vodná fáze byla okyselena přidáním 60 ml 37 % roztoku HCI. io Vodná fáze byla extrahována (MTBE/THF 50/50, 400 ml celkem) a spojené organické fáze byly sušeny nad MgSO4. Po smíchání s materiálem Darco G60 a filtraci přes lože SiO2 byl roztok odpařen za získání 19,6 g (62 % celkový výtěžek) chlormalondialdehydu jako tmavé pevné látky. Rekrystalizace z přibližně 10 ml MTBE poskytla
11,13 g čistého chlormalondialdehydu jako hnědé pevné látky.
13C NMR (D6-DMSO v ppm): 113, 175 (široký).
Výroba z chloracetylchloridu
Cl
DMF (COCI)2 h2o
Arnold (Collect. Czech. Chem. Commun., 1961, 26, 3051) popisuje tvorbu 3-dimethylamino-2-chlorakroleinu reakcí kyseliny chloroctové s Vilsmeyerovým činidlem odvozeným z POCI3 a DMF.
• · · ·
- 25 9· »9 • · ♦ 9 · • · · 9 · • 99 9 9 9 ·
9 « · 9 9
Změnou a pokračováním jeho postupu se připravuje chlormalondialdehyd jako jeho sodná sůl.
Oxalylchlorid (280 ml, 3,2 mol) byl přidán při 10 °C k 1000 ml DMF. Reakce byla vysoce exothermní a utvořila se těžká sraženina.
Po 2 hod zrání byl přidán chloracetylchlorid (110 ml, 1,4 mol) a reakční směs byla zahřívána na 75 °C 3 hodiny. Analýza alikvotu 1H NMR ukázala úplné spotřebování chloracetylchloridu a reakce byla ukončena přidáním do 1 I H2O. K ochlazenému roztoku bylo přidáno 500 ml 50 % roztoku NaOH. Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 5 hodin. Při ochlazení se vytvořila sraženina, která byla zfiltrována a promyta vodou. Hnědá pevná látka byla sušena v proudu dusíku za získání 84 g hnědé pevné látky (54 % výtěžek).
Zastupuje:
- 26 • 0 00 » · » « > 0 0 <
••0 004
4
0 0 0

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
    R1 je zvoleno ze skupiny (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3;
    Ar je mono-, di-, nebo trisubstituovaný fenyl nebo pyridinyl nebo jejich N-oxid, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, (c) Ci-4alkoxy, (d) C-i-4alkylthio, (e) CN, (f) Ci.4alkyl, (g) Ci.4fluoralkyl,
    R2 je zvoleno ze skupiny (a) F, Cl, Br, I, • · · · · · • * · · • · · · ··· ♦·· • ·
    - 27 zahrnuje následující vyznačující se tím, že kroky:
    (b) GN, (c) azid, sloučenina vzorce A1
    Al se kondenzuje za kyselých podmínek a popřípadě v přítomnosti nereaktivního rozpouštědla a v přítomnosti amoniového činidla, se sloučeninou vzorce A2
    SO2R1 za získání sloučeniny vzorce I.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e jako nereaktivní rozpouštědlo se použije kyselina octová.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro získání sloučenin vzorce I, kde Ar je mono- nebo disubstituovaný 3pyridinyl.
    • 4 · 4·4 ·· 4 44 44 4444
  4. 4· 4 >4444 • 4 4 4 44444444
    4 4 4 4 4
    4444 4 444 4444 44 44
    4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro získání sloučenin vzorce I, kde skupina R1 je CH3 nebo NH2.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro získání sloučenin vzorce I, kde Ar je mono- nebo disubstituovaný 3pyridinyl a substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, (c) Ci.3alkoxy, (d) Ci_3alkylthio, (e) Ci.3alkyl, (f)CF3, a (g) CN.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro získání 2o sloučenin vzorce I, kde skupina R1 je CH3 nebo NH2; a Ar je mono- nebo disubstituovaný 3-pyridinyl a substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, (c) Ci.salkyl, (d) CF3, a (e) CN.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro získání • » · · · · ·«
    - 29 sloučenin vzorce I, kde skupina R2 je Cl; R1 je CH3 nebo NH2;
    Ar je monosubstituovaný 3-pyridinyf a substituenty jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku a Ci_3alkyl.
  8. 8. Způsob výroby sloučenin vzorce I použitelných při léčení zánětů a jiných onemocnění podmíněných cyklooxygenázou-2 kde
    R1 je zvoleno ze skupiny (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3;
    Ar je mono-, di-, nebo trisubstituovaný fenyl nebo pyridinyl nebo jejich N-oxid, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, (c) C-|.4alkoxy, (d) Ci.4alkylthio, (e) CN, (f) CV4a!kyl, (g) C^fluoralkyl,
    R2 je zvoleno ze skupiny
  9. 9 99··
    - 30 ·· 99 99
    9 · 9 * 9
    99 (a) F, Cl, Br, I, (b) CN, (c) azid, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    (a) sloučenina vzorce A2
    SO2R1
    O Ar
    A2 reaguje v přítomnosti druhého nereaktivního rozpouštědla se silnou bází za získání enolátu vzorce B1
    SO2R3
    Bl kde M je draslík, lithium nebo sodík a (b) reaguje sloučenina vzorce B1 • · *·· ·
    - 31 • · · · · · · · · · ·· · · · · · · • * · · * ······ • · · · · • * **····· ·· 9· v přítomnosti třetího nereaktivního rozpouštědla se sloučeninou
    B2 kde R3 je odštěpitelná skupina tosyl, mesyl nebo halo, která po zahřátí v přítomnosti amoniového činidla poskytne sloučeninu vzorce I.
    9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro získání sloučenin vzorce I, kde Ar je mono- nebo disubstituovaný 315 pyridinyl.
  10. 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro získání sloučenin vzorce I, kde skupina R1 je CH3 nebo NH2.
  11. 11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro získání sloučenin vzorce I, kde Ar je mono- nebo disubstituovaný 3pyridinyl a substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, (c) Ci.3alkoxy, (d) Ci-3alkylthio, •9 999 9
    - 32 9 ΦΦ ΦΦ 99
    9 9 9 9 9 9 * ΦΦΦΦ
    Φ φ ΦΦΦ φφφ • Φ Φ Φ
    ΦΦΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ (e) Ci.3alkyl, (f) CF3, a (g) CN.
  12. 12. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro získání sloučenin vzorce I, kde skupina R1 je CH3 nebo NH2; a
    Ar je mono- nebo disubstituovaný 3-pyridinyl a substituenty jsou zvoleny ze skupiny (a) atom vodíku, (b) halo, (c) Ci.3alkyl, (d) CF3, a (e) CN.
  13. 13. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro získání sloučenin vzorce I, kde skupina
    R2 je Cl;
    R1 je CH3 nebo NH2;
    Ar je monosubstituovaný 3-pyridinyl a substituenty jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku a Ci_3alkyl.
  14. 14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e se použije odpovídajících výchozích látek pro získání sloučenin vzorce I, kde skupina R2 je chlor.
    » · 999 ·
    16.
    17.
    18.
    » ·* ·« ·· • · · v · ·· · • · 9 9 9 9 · · ··· ··· • · 9 9
    999 9999 99 99
    Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro získání sloučenin vzorce I, kde skupina R3 je chlor.
    Způsob podle nároku 1 nebo 8, vyznačující se tím, že se použije amoniového činidla zvoleného z amoniaku a octanu amonného.
    Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e jako silná báze se použije bis(trimethylsilyl)amid lithný.
    Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e jako třetí nereaktivní rozpouštědlo se použije toluen.
    Zastupuje:
CZ19993690A 1997-04-18 1998-04-14 Způsob výroby 2-aryl-3-aryl-5-halogenpyridinů CZ293246B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4564297P 1997-04-18 1997-04-18
GBGB9709686.1A GB9709686D0 (en) 1997-05-13 1997-05-13 Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ369099A3 true CZ369099A3 (cs) 2000-04-12
CZ293246B6 CZ293246B6 (cs) 2004-03-17

Family

ID=26311530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993690A CZ293246B6 (cs) 1997-04-18 1998-04-14 Způsob výroby 2-aryl-3-aryl-5-halogenpyridinů

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0975596B1 (cs)
JP (1) JP3300369B2 (cs)
KR (1) KR20010006546A (cs)
CN (1) CN1182117C (cs)
AT (1) ATE270275T1 (cs)
AU (1) AU729730B2 (cs)
BR (1) BR9808923B1 (cs)
CA (1) CA2287482C (cs)
CZ (1) CZ293246B6 (cs)
DE (1) DE69824839T2 (cs)
EA (1) EA002190B1 (cs)
ES (1) ES2223128T3 (cs)
HR (1) HRP980206B1 (cs)
HU (1) HU226999B1 (cs)
NZ (1) NZ500390A (cs)
PL (1) PL190265B1 (cs)
RS (1) RS49901B (cs)
SK (1) SK285037B6 (cs)
TW (1) TW492959B (cs)
UA (1) UA66792C2 (cs)
WO (1) WO1998047871A1 (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR015938A1 (es) 1997-09-25 2001-05-30 Merck Sharp & Dohme Procedimiento para preparar diaril piridinas utiles como inhibidores cox-2 y compuesto intermediario
US7141673B1 (en) 1999-01-14 2006-11-28 Lonza Ag 1-(6-methylpyridine-3-yl)-2-[4-(methylsulphonyl) phenyl] ethanone and method for its preparation
IL143981A0 (en) * 1999-01-14 2002-04-21 Lonza Ag 1-(6-methylpyridine-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl) phenyl) ethanone and method for its preparation
WO2001007410A1 (en) * 1999-07-27 2001-02-01 Lonza Ag Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[(4-(methylsulphonyl) phenyl] ethanone
US6566527B1 (en) 1999-07-27 2003-05-20 Merck & Co., Inc. Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-methylsulphonyl)-phenyl]ethanone
KR100793668B1 (ko) 1999-12-08 2008-01-10 파마시아 코포레이션 강화된 생체이용률을 지닌 고체상 형태의 셀레콕시브
AP2002002582A0 (en) 1999-12-23 2002-09-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
JP2001261647A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Sankio Chemical Co Ltd ピリジン誘導体の製造方法
EP1303265B1 (en) 2000-07-20 2007-07-11 Lauras AS Use of cox-2 inhibitors as immunostimulants in the treatment of hiv or aids
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
JP2005535642A (ja) 2002-06-28 2005-11-24 ニトロメッド インコーポレーティッド オキシムおよび／またはヒドラゾンを含有するニトロソ化および／またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
WO2011158250A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Glenmark Generics Limited Process for preparation of 2, 3-diaryl-5-substituted pyridines and their intermediates
BR112013012008B1 (pt) * 2010-11-15 2021-10-13 Virdev Intermediates Pvt. Ltd Processo para o inibidor seletivo da ciclo-oxigenase-2
CN103204803A (zh) 2012-01-13 2013-07-17 阿尔弗雷德·E·蒂芬巴赫尔有限责任两合公司 用于合成依托考昔的方法
WO2014114352A1 (en) * 2013-01-25 2014-07-31 Synthon Bv Process for making etoricoxib
WO2015036550A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Synthon B.V. Process for making etoricoxib

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH561717A5 (cs) * 1971-05-10 1975-05-15 Ciba Geigy Ag
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
BR9607035A (pt) * 1995-02-13 1997-11-04 Searle & Co Isoxazois substituidos para o tratamento de inflamação
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
IL127441A (en) * 1996-07-18 2003-02-12 Merck Frosst Canada Inc Substituted pyridines, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the preparation of anti-inflammatory medicaments or as selective cyclooxygenase-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003155A2 (hu) 2001-06-28
CN1260782A (zh) 2000-07-19
TW492959B (en) 2002-07-01
SK285037B6 (sk) 2006-05-04
EP0975596A1 (en) 2000-02-02
AU729730B2 (en) 2001-02-08
CZ293246B6 (cs) 2004-03-17
HRP980206A2 (en) 1998-12-31
YU53699A (sh) 2001-12-26
EA002190B1 (ru) 2002-02-28
JP2000513018A (ja) 2000-10-03
HUP0003155A3 (en) 2002-01-28
ES2223128T3 (es) 2005-02-16
SK143699A3 (en) 2000-07-11
HK1023771A1 (en) 2000-09-22
DE69824839T2 (de) 2005-07-07
NZ500390A (en) 2001-08-31
HRP980206B1 (en) 2002-02-28
KR20010006546A (ko) 2001-01-26
DE69824839D1 (de) 2004-08-05
BR9808923A (pt) 2000-08-01
RS49901B (sr) 2008-08-07
CN1182117C (zh) 2004-12-29
JP3300369B2 (ja) 2002-07-08
PL336298A1 (en) 2000-06-19
HU226999B1 (en) 2010-04-28
EA199900948A1 (ru) 2000-04-24
UA66792C2 (uk) 2004-06-15
CA2287482A1 (en) 1998-10-29
BR9808923B1 (pt) 2010-08-24
CA2287482C (en) 2004-02-17
AU7257198A (en) 1998-11-13
PL190265B1 (pl) 2005-11-30
WO1998047871A1 (en) 1998-10-29
EP0975596B1 (en) 2004-06-30
ATE270275T1 (de) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3325263B2 (ja) Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用なジアリールピリジンの製造方法
US6369275B1 (en) Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors
US6130334A (en) Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
CZ369099A3 (cs) Způsob výroby 2-aryl-3-aryl-5-halogenpyridinů
CZ79297A3 (en) Process for preparing phenylheterocyclic compounds
JP2002080453A (ja) 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質となる置換ピリジン
AU753381B2 (en) Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
HK1023771B (en) Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
JPS6354369A (ja) イミダゾ−ル誘導体
HK1029343B (en) Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors
CZ200163A3 (en) Process for preparing 2-aminobenzophenone
UA62935C2 (en) Substituted pyridins as selective inhibitors of cyclogenase-2

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120414