JP2000513018A

JP2000513018A - Ｃｏｘ−２阻害物質として有用な２−アリール−３−アリール−５−ハロピリジン類の製造方法

Info

Publication number: JP2000513018A
Application number: JP10546367A
Authority: JP
Inventors: パイ，フイリツプ・ジエイ; マリアカル，アシヨーク; ロツセン，カイ; ボランテ，ラルフ・ピー; セイジヤー，ジエス
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1997-04-18
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2000-10-03
Anticipated expiration: 2018-04-14
Also published as: HUP0003155A2; CN1260782A; TW492959B; SK285037B6; EP0975596A1; AU729730B2; CZ293246B6; HRP980206A2; YU53699A; EA002190B1; HUP0003155A3; ES2223128T3; SK143699A3; HK1023771A1; DE69824839T2; NZ500390A; HRP980206B1; KR20010006546A; CZ369099A3; DE69824839D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効な式（Ｉ）の化合物の製造方法を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＯＸ−２阻害物質として有用な２−アリール−３−アリール−５−ハロピリジン類の製造方法発明の背景本発明は、ある種の抗炎症性化合物の製造方法に関する。より特定的には本出願は、以下に開示するような式Ｉの化合物の製造方法に関する。化合物は有力なシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質である。非ステロイド系抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼとも呼ばれるプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼの阻害を介して、多くの抗炎症活性、抗アレルギー活性及び下熱活性を発揮し、また、ホルモンに誘発される子宮の収縮及びある種の癌の増殖を阻害する。最近まではシクロオキシゲナーゼの１つの形態だけが特性決定されていた。これは、ウシの精嚢で最初に同定されたのでシクロオキシゲナーゼ−１または構成性酵素に対応する。最近になって誘導形態の第二のシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナーゼ−２）の遺伝子がニワトリ、ネズミ及びヒトのソースからクローニングされ、配列決定され、特性決定された。この酵素は、ヒツジ、ネズミ及びヒトのソースから同じくクローニングされ、配列決定され、特性決定されたシクロオキシゲナーゼ−１とは違っている。この第二形態のシクロオキシゲナーゼ即ちシクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、内毒素、ホルモン、サイトカイン及び成長因子のような多くの作用因子によって迅速にかつ容易に誘発され得る。プロスタグランジンは生理的及び病理的な双方の役割を有しているので、出願人らは、構成性酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１がプロスタグランジンの内在性基底放出の主要な原因であり、従って胃腸の統合及び腎の血流の維持のような生理機能に重要であると結論した。対照的に、誘導形態であるシクロオキシゲナーゼ−２は、この酵素の急激な誘発が炎症因子、ホルモン、成長因子及びサイトカインのような作用因子に対応して生じるので、プロスタグランジンの病理作用の主因であると結論した。従って、シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害物質は、従来の非ステロイド系抗炎症薬と同様の抗炎症性、下熱性及び抗アレルギー性を有しており、更に、ホルモンに誘発される子宮収縮を阻害し、有力な抗癌作用を有しており、しかもメカニズムに基づく副作用の幾つかを誘発し難いと考えられる。このような化合物は特に、胃腸毒性及び腎副作用などを起こし難く、出血を生じる回数も少なく、また、アスピリン感受性喘息患者の喘息発作も誘発し難い。１９９６年８月１５日公開の国際特許ＷＯ９６／２４５８４及び１９９６年４月４日公開の国際特許ＷＯ９６／１００１２は、２−アリール−３−アリールピリジンの製造方法を開示している。以下に開示するように本発明は、入手容易な出発材料を１段階縮合させる簡単な方法で２−アリール−３−アリールピリジンを製造する。従って、順次段階で中央ピリジン環にアリール基を付加することによって２−アリール−３−アリールピリジンを構築する従来文献に記載の手順よりも著しく利便性がよくまた効率的である。更に、本発明の方法では、高価なパラジウム試薬が不要でありまた従来技術の方法の煩雑な保護／脱保護手順も不要である。２−クロロマロンジアルデヒドの製造は１９０４年にＤｉｅｋｍａｎｎが初めて成功した（Ｗ．Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ，Ｌ．Ｐｌａｔｚ，Ｂｅｒ．Ｄｅｕｔ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．１９０４，３７，４６３８）。２−ハロマロンジアルデヒドの化学に関する完全な文献が１９７５年に発表された（Ｃ．ＲｅｉｃｈａｒｄｔａｎｄＫ．Ｈａｌｂｒｉｔｔｅｒ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９７５，１４，８６）。この文献は、これらの試薬を使用するピリジンの合成には言及していない。ピリジンを製造するために２−クロロマロンジアルデヒドを使用することを記載した文献は、最近の特許出願（Ｆ．Ｊ．Ｕｒｂａｎ，ＰｆｉｚｅｒａｎｄＢｒａｃｋｅｅｎの米国特許第５，２０６，３６７号、Ｍ．ａｎｄＨｏｗａｒｄ，Ｈ．Ｒ．，Ｐｆｉｚｅｒの欧州特許出願８９３０７３３９．５（ＥＰ０３５２９５９）だけである。これらの文献によれば、クロロマロンジアルデヒドを先ず２，３−ジクロロアクロレインに変換し、次に１，３−シクロヘキサンジオンから誘導したエナミンと縮合すると、環化ピリジンが収率２８％で得られる。ピリジンの合成及び反応性に関する近刊の総合的文献は（Ｄ．ＳｐｉｔｚｎｅｒｉｎＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ），２８６〜６８６頁、Ｖｏｌ．Ｅ７ｂ，ＥｄｉｔｏｒＲ．Ｐ．Ｋｒｅｈｅｒ，１９９２，ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ）、ピリジン合成にハロマロンジアルデヒドを使用する実施例を示していない。ニトロマロンジアルデヒドをエチル−２−アミノ−クロトネートと縮合させると、低収率（３５−５０％）ながら５−ニトロピリジンが得られる（Ｊ．Ｍ．Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，１９３及びＰ．Ｅ．Ｆａｎｔａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５３，７５，７３７）。エトキシカルボニルマロンジアルデヒド誘導体を使用すると５−エトキシカルボニルピリジンが得られる（Ｓ．Ｔｏｒｉｉら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，４００）。発明の概要本発明は、炎症及びその他のシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効な式Ｉの化合物の製造方法に関する。発明の詳細な説明第一の目的によれば、本発明は、炎症及びその他のシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効な式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、（ａ）ＣＨ₃、（ｂ）ＮＨ₂、（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、（ｄ）ＮＨＣＨ₃ から成るグループから選択され；Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換フェニルまたはピリジニル（またはそのＮ−オキシド）を表し、置換基は、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_1-4アルコキシ、（ｄ）Ｃ_1-4アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_1-4アルキル、（ｇ）Ｃ_1-4フルオロアルキルから成るグルーブから選択され；Ｒ²は、（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ｂ）ＣＮ、（ｃ）アジドから成るグループから選択される〕の化合物の製造方法を提供する。方法は、式Ａ１：の化合物を、酸性条件下及び任意に非反応性溶媒の存在下及びアンモニウム試薬の存在下で化合物Ａ２：と反応させて、式Ｉの化合物を製造する段階を含む。一般的に試薬自体が酸性条件を提供することは当業者に理解されよう。従って、試薬以外の酸を使用する必要はない。しかしながら、酢酸またはプロピオン酸または他のカルボン酸のような酸の添加も本発明の範囲内に包含される。本発明の目的に適う非反応性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｃ_1-6アルカノール及びトルエンがある。本発明の目的に適うアンモニウム試薬としては、アンモニア並びに酢酸アンモニウム及びプロピオン酸アンモニウムなどのアンモニウム塩がある。更に混合物の形態のアンモニア試薬もアンモニア試薬なる用語に包含される。化合物Ａ１対Ａ２のモル比は典型的には２：１〜１：２の範囲、好ましくは１：１〜１．５の範囲である。通常は化合物Ａ１を過剰量で使用する。化合物Ａ１対アンモニウム試薬のモル比は典型的には１：１〜１：１０の範囲である。好ましくは反応段階で、４０〜１８０℃、好ましくは８０〜１４０℃の範囲の温度を使用し、反応が実質的に完了するまで２〜１８時間、典型的には６〜１２時間反応を継続させる。本発明の第二の目的によれば、炎症及びその他のシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効な式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、（ａ）ＣＨ₃、（ｂ）ＮＨ₂、（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、（ｄ）ＮＨＣＨ₃ から成るグルーブから選択され；Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換フェニルまたはビリジニル（またはそのＮ−オキシド）を表し、置換基は、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_1-4アルコキシ、（ｄ）Ｃ_1-4アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_1-4アルキル、（ｇ）Ｃ_1-4フルオロアルキルから成るグループから選択され；Ｒ²は、（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ｂ）ＣＮ、（ｃ）アジドから成るグループから選択される〕の化合物の製造方法が提供される。方法は、（ａ）式Ａ２：の化合物を、第二の非反応性溶媒の存在下で強塩基と反応させて式Ｂ１：〔式中、Ｍはカリウム、リチウムまたはナトリウムを表す〕のエノラートを生成させる段階を含む。本発明の目的に適う強塩基としてはリチウム、カリウムまたはナトリウムのジイソプロピルアミド、リチウム、カリウムまたはナトリウムのビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム、カリウムまたはナトリウムの水素化物、リチウム、カリウムまたはナトリウムのアミドがある。本発明の目的に適う第二の非反応性溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン及びエーテルがある。化合物Ａ２と塩基とのモル比は典型的には１：１〜１：１．５の範囲である。通常は塩基を過剰量で使用する。好ましくは反応段階で、−８０〜４０℃、好ましくは−１０〜２０℃の範囲の温度を使用し、反応が実質的に完了するまで１〜３時間、典型的には１〜２時間反応を継続する。方法は更に、（ｂ）式Ｂ１：の化合物を第三の非反応性溶媒の存在下で化合物Ｂ２：〔式中、Ｒ³はトシル、メシルまたはハロのような離脱基を表す〕と反応させ、次いでアンモニア試薬の存在下で加熱して式Ｉの化合物を得る段階を含む。この反応の目的に適う第三の非反応性溶媒としてはテトラヒドロフラン、トルエン及びジオキサンがある。化合物Ｂ１と２，３−ジクロロアクロレインとのモル比は典型的には１：１．５〜１．５：１、好ましくは１：１〜１．５の範囲である。通常は２，３−ジクロロアクロレインを過剰量で使用する。好ましくは反応段階で、０〜８０℃、好ましくは２０〜５０℃の温度を使用し、反応が実質的に完了するまで２〜１８時間、典型的には４〜１２時間反応を継続する。本発明の双方の目的について、Ｒ²は好ましくはハロゲン、最も好ましくはＦまたはＣｌ、特にＣｌである。Ｒ³がＲ²と同じであるのが好ましい。本発明の双方の目的について、式Ｉの好ましい亜属はＡｒがモノ−またはジ置換ビリジニルを表す化合物である。この亜属のうちでは３−ピリジニル異性体が特に好ましい。同じく本発明の双方の目的について、式Ｉの別の好ましい亜属はＲ¹がＣＨ₃またはＮＨ₂を表す化合物である。一般にはＣＯＸ−２特異性にはＣＨ₃が好ましく、薬効にはＮＨ₂が好ましい。同じく本発明の双方の目的について、式Ｉの別の好ましい亜属はＡｒが未置換であるかまたはＣＨ₃で置換された化合物である。式Ｉの化合物は、リューマチ熱、インフルエンザ及びその他のウイルス感染に伴う症状、普通の風邪、背中の下部及び頸部の疼痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、過労、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リューマチ様関節炎及び変形性関節症（骨関節炎）などの関節炎、通風、強直性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷、負傷、外科及び歯科処置後のような種々の障害の疼痛、熱及び炎症の軽減に有効である。更に、このような化合物は細胞の悪性形質転換及び転移性腫瘍増殖を阻害し、従って癌の治療に使用され得る。式Ｉの化合物はまた、初老期痴呆及び老人性痴呆のような痴呆、特にアルツハイマー病関連の痴呆（即ちアルツハイマー性痴呆）の治療に有効であろう。上述のように式Ｉの化合物は高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性を有するか及び／またはシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）に比べてシクロオキシゲナーゼ−２に対して高い選択性を有しているので、消化器潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、または、胃腸病巣の再発歴のある患者；胃腸出血、凝固障害、例えば、貧血、低プロトロンビン血症、血友病及びその他の出血の問題（血小板機能の低下及び損傷）のある患者；腎臓病（例えば腎機能損傷）の患者；手術前または抗凝固剤服用中の患者；ＮＳＡＩＤに誘発される喘息に感受性の患者のような、特に非ステロイド系抗炎症薬が禁忌である患者に対して、従来の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ'Ｓ）の代替薬として有効であろう。本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２の阻害物質であり、従って上記に挙げたようなシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効である。この活性は、シクロオキシゲナーゼ−１に比べてシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する能力によって示される。従って、１つのアッセイでは、シクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療する本発明化合物の能力を、アラキドン酸とシクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２と式Ｉの化合物との存在下で合成されるプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）の量を測定することによって証明できる。ＩＣ５０の値は、得られるＰＧＥ₂の合成量を非阻害対照に比較して５０％にするために必要な阻害物質の濃度を表す。この点に関して出願人らは、実施例の化合物はＣＯＸ−１阻害に比べて１００倍も有効なＣＯＸ−２阻害を示すことを知見した。更に、実施例の化合物はいずれもＣＯＸ−２に対するＩＣ５０が１ｎＭ〜１ｍＭである。比較として、イブプロフェンのＣＯＸ−２に対するＩＣ５０は１ｍＭであり、インドメタシンのＣＯＸ−２に対するＩＣ５０は約１００ｎＭである。これらのシクロオキシゲナーゼ介在疾患のいずれかを治療するために、式Ｉの化合物は、医薬として許容される慣用の無毒性担体、アジュバント及びビヒクルを含有する単位量の配合薬の形態で経口、外用、非経口、吸入噴霧または直腸内などの経路で投与され得る。本文中で使用された非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入の技術を意味する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有効である。次に、非限定的実施例に基づいて本発明を更に詳細に以下に説明する。特に注釈がない限り：（ｉ）すべての処理を室温または周囲温度、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。溶媒の蒸発には回転蒸発器を減圧（６００〜４０００パスカル：４．５ −３０ｍｍ．Ｈｇ）下、浴温度６０℃以下で使用した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で追跡した。反応時間は代表例として示した。融点は非補正であり、"ｄ"は分解を表す。記載の融点は、記載の手順で製造した材料の融点である。いくつかの調製物については多型性があるので異なる融点の材料を単離し得る。すべての最終生成物の構造及び純度を以下の技術の少なくとも１つによって確認した：ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、または、微量分析データ。収率は代表例として示した。ＮＭＲは主要診断プロトンのデルタ（ｄ）値の形態であり、指定した溶媒を使用して３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定し、内部標準であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する値を百万分の一部の単位（ｐｐｍ）で表す。シグナル形態には従来の略号を使用した：ｓ．シングレット；ｄ．ダブレット；ｔ．トリプレット：ｍ，マルチプレット；ｂｒ，ブロードなど。更に，"Ａｒ"は芳香族シグナルを示す。化学記号は常用の意味で使用されている。また、ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）などの略号も使用した。以下の略号は以下の意味を有している。アルキル基の略号Ｍｅ＝メチルＥｔ＝エチルｎ−Ｐｒ＝ノーマルプロピルｉ−Ｐｒ＝イソプロピルｎ−Ｂｕ＝ノーマルブチルｉ−Ｂｕ＝イソブチルｓ−Ｂｕ＝第二ブチルｔ−Ｂｕ＝第三ブチルｃ−Ｐｒ＝シクロプロピルｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチルｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル実施例１５−クロロ−３（メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジル）−ピリジン；化合物１２−クロロマロンジアルデヒド４．８ｇ（０．０４５ｍｏｌ）ケトンＢ５．０ｇ（０．０１８ｍｏｌ）プロピオン酸３０ｍＬ酢酸アンモニウム８．４ｇ（０．１１ｍｏｌ）ケトンＢ（５．０ｇ）と２−クロロマロンジアルデヒド（４．８ｇ）と酢酸アンモニウムとの混合物を１３０℃に加熱した。生じた酢酸を蒸留によって除去し、１３６℃で加熱を１５時間継続した。炭酸ナトリウムで反応混合物を塩基性にし、水を添加し、生成物をジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）に抽出した。有機層を炭素処理し(Ｄｏｗｅｘ)、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を除去すると、黄白色固体状の１が得られた（収量３．４ｇ、収率５５％）。２−クロロマロンジアルデヒド２２０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）オキサリルクロリド１８０ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）トルエン３ｍＬＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをトルエン中の２−クロロマロンジアルデヒド（２２０ｍｇ）のスラリーに添加した。オキサリルクロリドを添加し、反応混合物を完全に溶解するまで撹拌した。ケトンＢ５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）リチウムビス (トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中に1Ｍ) １．８ｍＬ（１．８mmol）テトラヒドロフラン１５ｍＬトルエン中の2,3-ジクロロアクロレイン３ｍＬのトルエン中に２．１ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム１．０ｇリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．８ｍＬ；ＴＨＦ中に１Ｍ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中のケトンＢ（５００ｍｇ）に−７８℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間加温してＢのリチウムエノラート（一般式Ｂ１参照）を形成し、再度−７８℃に冷却した。２，３−ジクロロアクロレインの溶液を添加し、温度を室温まで上昇させた。１時間後、アンモニアガスを溶液に通し、３０分後に酢酸アンモニウム（１ｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間加温し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；１００ｍＬ）に注いだ。生成物をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を除去すると、１（５００ｍｇ；８０％）が得られた。出発材料の調製プレップ１４−メチルスルホニルフェニル酢酸の合成チオアニソール２（ＦＷ＝１２４．２、ｄ＝１．０５８）５０．００ｇ（０．４０３ｍｏｌ、４７．３ｍＬ）エチルオキサリルクロリド（ＦＷ＝１３６．５、ｄ＝１．２２２）８２．４３ｇ（０．６０４ｍｏｌ、６７．５ｍＬ）塩化アルミニウム（ＦＷ＝１３３．３）７５．１３ｇ（０．５６４ｍｏｌ）ｏ-ジクロロベンゼン（ＯＤＣＢ）１１２ｍＬエチルオキサリルクロリドとＯＤＣＢとをオーバーヘッド機械的撹拌器を備えたフラスコに充填し０℃に冷却した。ＡｌＣｌ₃をゆっくりと添加した。ＡｌＣｌ₃の添加は発熱性であった。チオアニソール２を添加漏斗から１．５時間で滴下した。反応混合物は速やかに暗紫色に変色した。この添加も発熱性であった。ＨＰＬＣ追跡によれば１時間後に反応が完了した。０℃で３００ｍＬの１ＮのＨＣｌをゆっくりと添加して反応を停止させた。室温まで温度を上昇させ、水とＯＤＣＢ（各５０ｍＬ）を添加した。層を撹拌し溶解させた。有機（底部）相を１×２５０ｍＬの水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥した。この反応停止も発熱性であった。反応停止中に反応混合物は暗紫色から淡緑色に変色した。無水ＯＤＣＢ溶液を機械的撹拌を伴うＭｏｒｔｏｎフラスコに充填した。１ＮのＮａＯＨ溶液（８００ｍＬ）を添加した。二相混合物を激しく撹拌し、５０℃に加熱した。ＨＰＬＣ追跡によれば２〜３時間で加水分解が完了して３が得られた。生成物を含有する水相をウォルフーキシュナー反応に直接使用した。４−（メチルチオ）フェニル酢酸３（１ＮのＮａＯＨ溶液中）（０．４０２ｍｏｌ）ヒドラジン（ＦＷ＝３２．１、水中に３５重量％）２０６．１４ｇ（２２５２ｍｏｌ、２０４ｍＬ）ＮａＯＨ（５Ｎ溶液）５ｍＬヒドラジンとＮａＯＨとを機械的撹拌を伴うＭｏｒｔｏｎフラスコに充填した。ヒドラジン溶液を７５℃に加熱後、３のＮａＯＨ溶液を３５〜４０分で添加した。添加の終了後、反応混合物を５日間還流させた。ＨＰＬＣは、この時点で反応がほぼ９５％完了したことを示した。出発材料の殆どは２４時間以内に消費されたが、第三のピークは４に変換するまで数日を要した。反応液を濃ＨＣｌでｐＨ＝１．５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１×７５０ｍＬ及び１×２５０ｍＬ）で抽出した。生成物を含有する有機相を集めて２×２５０ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄した。酸性化すると反応混合物は明るい黄色に変色した。４−（メタンスルホニル）フェニル酢酸４−（メチルチオ）フェニル酢酸４（ＦＷ＝１８２．３）（０．４０２ｍｏｌ）Ｎａ₂ＷＯ₄・Ｈ₂Ｏ（ＦＷ＝３２９．９）２．６４ｇ（０．００８ｍｏｌ）Ａｌｉｑｕａｔ３３６（ＦＷ＝４０４）８．０８ｇ（０．２０ｍｏｌ）過酸化水素（ＦＷ＝３４．０、水中に３０重量％）１３６ｇ（１．２００ｍｏｌ、１２３ｍＬ）機械的撹拌を伴うフラスコに３（上記反応で生成、ＥｔＯＡｃ中）とＡｌｉｑｕａｔ３３６とＮａ₂ＷＯ₄・２Ｈ₂Ｏ（約１５ｍＬのＨ₂Ｏに溶解）とを充填した。過酸化水素を添加漏斗から約３０分間でゆっくりと添加した。反応の完了をＨＰＬＣによって確認した。反応液を２×４００ｍＬのＨ₂Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。有機層中の生成物を定量すると６１．２９ｇの５（チオアニソールから７１％の収率）が得られた。溶液を濃縮すると、白色固体が沈殿した。スラリーを濾過し、ヘキサンで洗浄した。４９．０２ｇの５（チオアニソールから５７％）を回収した。１−（３−ピリジル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−エタン−１− オンを製造するためのＩｖａｎｏｖ−Ｃｌａｉｓｅｎ縮合ニコチン酸エチルと４−メチルスルホニルフェニル酢酸とから４−メチルスルホニルベンジル−３−ピリジルケトン４−メチルスルホニルフェニル酢酸（ＭＷ＝２１７）１０ｇ（４６．７ｍｍｏｌ）ｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１Ｎ／ＴＨＦ）１２８．１１ｍｌ（１２８．１１ｍｍｏｌ）ニコチン酸エチル（ＭＷ＝１５１．２；ｄ＝１．１０７）５．５４ｍｌ（３９．４ｍｍｏｌ）ＴＨＦ４００ｍｌフェニル酢酸を窒素下でＴＨＦに溶解した。１．９当量（８８．７３ｍｌ）のｔ−ブチルマグネシウムクロリドを溶液に５分間で添加した。反応は発熱性であった。温度が２０℃から５０℃に上昇した。最初のｔ−ブチルマグネシウムクロリドの添加後、溶液が赤色に変色した。反応温度を５０℃に維持した。１時間後、０．５当量のニコチン酸エチルを添加した。溶液は黄色に変色し、白色沈殿物が形成された。１時間後、０．５当量のｔ−ブチルマグネシウムクロリドを５０℃で添加した。溶液が赤色に変色した。０．２５当量、０．１２５当量、０．０６２５当量のニコチン酸エチルとｔ− ブチルマグネシウムクロリドとを使用しこの添加順序を繰返した。各添加の間に反応混合物を１時間熟成させた。最終添加の後、激しく撹拌した２Ｎの塩酸（１００ｍｌ）に反応混合物を添加することによって反応を停止させた。塩酸中で撹拌するとき、反応混合物の底部の固体は泡立ちながら溶解した。反応混合物の水相のｐＨを炭酸ナトリウムで１０に調整した。ＬＣアッセイは９１％のケトン収率を示した。４−メチルスルホニルベンズアルデヒドの調製ＵｌｍａｎＪＯＣ，ｐｐ４６９１（１９８９）の手順で調製する。４−フルオロベンズアルデヒドから４−メチルスルホニルベンズアルデヒド（２）４−フルオロベンズアルデヒド（ＭＷ＝１２４．１１；ｄ＝１．１５７）２３．３ｍｌ（２１７ｍｍｏｌ）メタンスルホン酸のナトリウム塩（ＭＷ＝１０２．０９）２４．２３ｇ（２３７ｍｍｏｌ）メチルスルホキシド１７０ｍｌ試薬をメチルスルホキシドに添加し、１３０℃で１８時間加熱した。メタンスルフィン酸ナトリウムは室温ては部分的に不溶性であったが、１３０℃で溶解した。溶液からフッ化ナトリウムが沈殿した。反応混合物を３００ｍｌの水に注いだ。生成物が白色固体として沈殿した。反応混合物を濾過した。回収した沈殿物を１００ｍｌの水及び２×５０ｍｌのメタノールで洗浄してメチルスルホキシドを除去した。減圧下で生成物から溶媒を蒸発させると３９．９ｇの２が白色粉末として得られた（単離収率８６％）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：４４．３３，１２８．２５，１３０．４３，１３９．７０，１４５．３８，１９０．７２。４−クロロベンズアルデヒドから４−メチルスルホニルベンズアルデヒド２４−クロロベンズアルデヒド（ＭＷ＝１４０．５７）６．３１ｇ（４５ｍｍｏｌ）メタンスルフィン酸のナトリウム塩（ＭＷ＝１０２．０９）７．５ｇ（７４ｍｍｏｌ）メチルスルホキシド５０ｍｌ試薬をメチルスルホキシドに添加し、１３０℃で１８時間加熱した。メタンスルフィン酸ナトリウムは室温では部分的に不溶性であったが、１３０ ℃で溶解した。溶液から塩化ナトリウムが沈殿した。反応混合物を１００ｍｌの水に注いだ。生成物が白色固体として沈殿した。反応混合物を濾過した。回収した生成物を５０ｍｌの水及び２×２５ｍｌのメタノールで洗浄してメチルスルホキシドを除去した。減圧下で生成物から溶媒を蒸発させると、５．１ｇの４−メチルスルホニルベンズアルデヒドが白色粉末として得られた（単離収率６２％）。１−（３−ピリジル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−エタン−１− オンを調製するためのホルナー−ウィッティッヒ経路参考文献：Ｈ．Ｚｉｍｍｅｒ，Ｊ．Ｐ．Ｂｅｒｃｚ，ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９６５，６８６，１０７−１１４。アニリン８９．４ｇ（０．９６ｍｏｌ）３−ピリジンカルボキシアルデヒド１０２．８ｇ（０．９６ｍｏｌ）エタノール１５０ｍＬジフェニルホスフィット２２４．７ｇ（０．９６ｍｏｌ）アニリンのエタノール溶液（５０ｍＬ）を３−ピリジンカルボキシアルデヒドのエタノール溶液（１００ｍＬ）に０℃で添加した。２時間後、ジフェニルホスフィットを添加し、室温で撹拌を１８時間継続した。メチルタートブチルエーテル（４００ｍＬ）を添加して生成物を更に沈殿させ、これを濾過し、洗浄し（ＭＴＢＥ）、減圧下に乾燥すると３２０ｇ（８０％）のピリジル−アミノジフェニルホスホネートが白色固体として得られた。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ピリジル−アミノジフェニルホスホネート１４．０ｇ（０．０３４ｍｏｌ）ＭｅＯＨ中の１０％ＫＯＨ２３ｍＬ（０．０４ｍｏｌ）テトラヒドロフラン１５０ｍＬ４−メタンスルホニルベンズアルデヒド５．６ｇ（０．０３ｍｏｌ）１０％のＫＯＨ／ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）を−４５℃のテトラヒドロフラン中のホスホネート（１４．０ｇ）の溶液に１０分間で添加した。更に１０分経過後、ベンズアルデヒドを一回で添加し、１時間後に反応混合物の温度を室温まで上昇させた。塩酸水溶液（２Ｎ、１００ｍＬ）を添加し、溶液を１８時間静置した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を淵加し、有機層を廃棄した。酸層を炭酸ナトリウムで塩基性（ｐＨ＝９）にし、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。ヘキサンで研和すると４−メチルスルホニルベンジル−３−ピリジルケトンが淡黄色固体として得られた（６．３ｇ；７６％）。¹³ ＣＮＭＲ（Ｄ₆ ＤＭＳＯ）：１９６．４，１５３．６，１４９．４，１４０．８，１３９．１，１３５．７，１３１．５，１３０．９，１２６．８，１２３．９，４４．６及び４３．５ｐｐｍ。アニリン４．４７ｇ（０．０５ｍｏｌ）３−ピリジンカルボキシアルデヒド５．３６ｇ（０．０５ｍｏｌ）メタノール１０ｍＬジフェニルホスフィット１１．２ｇ（０．０５ｍｏｌ）ＭｅＯＨ中の１０％ＫＯＨ２８ｍＬ（０．０５ｍｏｌ）４−メチルスルホニルベンズアルデヒド８．３ｇ（０．４５ｍｏｌ）アニリンのメタノール溶液（５ｍＬ）を３−ピリジンカルボキシアルデヒドのメタノール溶液（５ｍＬ）に０℃で添加した。２時間後、ジフェニルホスフィットを添加し、室温で撹拌を１８時間継続した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、反応液を−４０℃に冷却した。１０％ＫＯＨ／メタノール（２８ｍＬ）を添加し、３０分後に４−メタンスルホニルベンズアルデヒド（８．３ｇ）を添加した。反応液の温度を室温まで上昇させ、１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加し、有機層を廃棄した。酸層を炭酸ナトリウムで塩基性（ｐＨ＝９）にし、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。ヘキサンで研和すると４−メチルスルホニルベンジル−３−ビリジルケトンが淡黄色固体として得られた（９．７ｇ；７１％）。クロロマロンジアルデヒドの製造クロロマロンジアルデヒドは幾つかの経路で製造できる。１，１，２，３，３−ペンタクロロプロパンから製造実験の詳細はＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ−Ｍｕｌｌｅｒ：ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ，４ｔｈＥｄｉｔ．，Ｖｏｌ．７／１，ＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９５４，１１９頁に発表されている。出発材料１，１，２，３，３−ペンタクロロプロパンはＰｆａｌｔｚａｎｄＢａｕｅｒから市販されている。ムコ塩素酸から製造以下の手順はＤｉｅｃｋｍａｎｎの原手順（Ｂｅｒ．Ｄｅｕｔ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．１９０４，３７，４６３８）を多少変更したものである。ムコ塩素酸５０．０ｇ（０．３０ｍｏｌ）アニリン５４ｍＬ（０．６０ｍｏｌ）水１０００ｍＬ２Ｌのフラスコ中の激しく撹拌した８５℃のアニリンの水溶液にムコ塩素酸を少量ずつ３０分を要して添加した。ムコ塩素酸の添加によって黄色が生じたがこの色は速やかに消滅した。反応混合物は不均質状態であり、３０分間加熱後にアリコートを濾過すると反応の完了を示した。反応混合物を９０℃で６０分間加熱し、５０℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを５０ｍＬの２ＮのＨＣｌ及び１００ｍＬのＨ₂Ｏで洗浄した。生成物をＮ₂流中で乾燥すると、５７ｇ（収率１００％）の３−アニリノ−２−クロロ −アクロレインが灰色固体として得られた。¹³ＣＮＭＲ（Ｄ₆ ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：１０８，１１７，１２４，１２９，１４０，１４７，１８２。３−アニリド−２−クロロ−アクロレイン５７ｇ（０．３０ｍｏｌ）５ＮのＮａＯＨ溶液１２０ｍＬ（０．６ｍｏｌ）１２０ｍＬの５ＮのＮａＯＨ中の３−アニリド−２−クロロ−アクロレインの溶液を１００℃で９０分間加熱した。暗黒色溶液を各５０ｍＬのＭＴＢＥで２回抽出した。一回目の有機洗浄で溶液から暗色がほぼ除去され、二回目の有機洗浄で極めて薄い色になった。水相を冷却すると結晶質沈殿物が形成された。この生成物は３−クロロマロンジアルデヒドのＮａ塩であった。６０ｍＬの３７％ＨＣｌ溶液を添加して水相を酸性化した。水相を（ＭＴＢＥ／ＴＨＦ５０／５０、総量４００ｍＬで）抽出し、有機相を集めてＭｇＳＯ₄で乾燥した。ＤａｒｃｏＧ６０で処理し、ＳｉＯ₂プラグで濾過した後、溶液を蒸発させると、１９．６ｇ（総収率６２％）のクロロマロンジアルデヒドが暗色固体として得られた。約１０ｍＬのＭＴＢＥから再結晶させると、１１．１３ｇの純粋なクロロマロンジアルデヒドが黄褐色固体として得られた。¹³ＣＮＭＲ（Ｄ₆ ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１３，１７５（ｂｒｏａｄ）。クロロアセチルクロリドから製造Ａｒｎｏｌｄ（Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９６１，２６，３０５１）は、クロロ酢酸を、ＰＯＣＯ₃とＤＭＦとに由来のフィルスマイヤー試薬と反応させる３−ジメチルアミノ−２−クロロ−アクロレインの形成を記載している。彼の手順を修正し応用してクロロマロンジアルデヒドのＮａ塩を製造する。オキサリルクロリド（２８０ｍＬ，３．２ｍｏｌ）を１０℃で１０００ｍＬのＤＭＦに添加した。反応は極めて発熱性であり、重い沈殿物が形成された。２時間熟成後、クロロアセチルクロリド（１１０ｍＬ，１．４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で３時間加熱した。アリコートを¹ＨＮＭＲで分析すると、クロロアセチルクロリドが完全に消費されたことが判明したので、反応混合物を１ＬのＨ₂Ｏに加えて反応を停止させた。冷却した溶液に５００ｍＬの５０％ＮａＯＨ溶液を添加した。反応混合物を還流まで５時間加熱する。冷却し、形成された沈殿物を濾過し、水洗した。黄褐色固体をＮ₂流中で乾燥させると、８４ｇの黄褐色固体が得られた（収率５４％）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年１月１４日（１９９９．１．１４）【補正内容】請求の範囲１．式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、（ａ）ＣＨ₃、（ｂ）ＮＨ₂、（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、（ｄ）ＮＨＣＨ₃ から成るグループから選択され；Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換フェニルまたはピリジニル（またはそのＮ−オキシド）を表し、置換基は、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_1-4アルコキシ、（ｄ）Ｃ_1-4アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_1-4アルキル、（ｇ）Ｃ_1-4フルオロアルキルから成るグループから選択され；Ｒ²は、（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ｂ）ＣＮ、（ｃ）アジドから成るグループから選択される〕の化合物の製造方法であって、式Ａ１：の化合物を、酸性条件下及び任意に非反応性溶媒の存在下及びアンモニウム試薬の存在下で化合物Ａ２：と縮合させて、式Ｉの化合物を製造する段階を含んで成る方法。２．非反応性溶媒が酢酸である請求項１に記載の方法。３．Ａｒがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルである請求項１に記載の方法。４．Ｒ¹がＣＨ₃またはＮＨ₂である請求項１に記載の方法。５．Ａｒがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルであり、置換基が、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｄ）Ｃ_1-3アルキルチオ、（ｅ）Ｃ_1-3アルキル、（ｆ）ＣＦ₃、及び、（ｇ）ＣＮから成るグルーブから選択される請求項１に記載の方法。６．Ｒ¹がＣＨ₃またはＮＨ₂であり、Ａｒがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルであり、置換基が、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_1-3アルキル、（ｄ）ＣＦ₃、及び、（ｅ）ＣＮから成るグループから選択される請求項１に記載の方法。７．Ｒ²がＣｌであり、Ｒ¹がＣＨ₃またはＮＨ₂であり、Ａｒがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルであり、置換基が、水素及びＣ_1-3アルキルから成るグループから選択される請求項１に記載の方法。８．炎症及びその他のシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有用な式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、（ａ）ＣＨ₃、（ｂ）ＮＨ₂、（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、（ｄ）ＮＨＣＨ₃ から成るグループから選択され；Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換フェニルまたはピリジニル（またはそのＮ−オキシド）を表し、置換基は、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_1-4アルコキシ、（ｄ）Ｃ_1-4アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_1-4アルキル、（ｇ）Ｃ_1-4フルオロアルキルから成るグループから選択され；Ｒ²は、（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ｂ）ＣＮ、（ｃ）アジドから成るグループから選択される〕の化合物の製造方法であって、（ａ）式Ａ２：の化合物を、第二の非反応性溶媒の存在下で強塩基と反応させて式Ｂ１：〔式中、Ｍはカリウム、リチウムまたはナトリウムを表す〕のエノラートを生成させる段階と、（ｂ）式Ｂ１：の化合物を第三の非反応性溶媒の存在下で化合物Ｂ２：〔式中、Ｒ³はトシル、メシルまたはハロのような離脱基を表す〕と反応させ、次いでアンモニア試薬の存在下で加熱して式Ｉの化合物を得る段階と、を含んで成る方法。９．Ａｒがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルである請求項８に記載の方法。１０．Ｒ¹がＣＨ₃またはＮＨ₂である請求項８に記載の方法。１１．Ａｒがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルであり、置換基が、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｄ）Ｃ_1-3アルキルチオ、（ｅ）Ｃ_1-3アルキル、（ｆ）ＣＦ₃、及び、（ｇ）ＣＮから成るグループから選択される請求項１に記載の方法。１２．Ｒ¹がＣＨ₃またはＮＨ₂であり、Ａｒがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルであり、置換基が、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_1-3アルキル、（ｄ）ＣＦ₃、及び、（ｅ）ＣＮから成るグループから選択される請求項８に記載の方法。１３．Ｒ²がＣｌであり、Ｒ¹がＣＨ₃またはＮＨ₂であり、Ａｒがモノ−置換された３−ピリジニルであり、置換基が、水素及びＣ_1-3アルキルから成るグループから選択される請求項８に記載の方法。１４．Ｒ²がクロロである請求項１に記載の方法。１５．Ｒ³がクロロである請求項８に記載の方法。１６．アンモニウム試薬がアンモニア及び酢酸アンモニウムから選択される請求項１または８に記載の方法。１７．強塩基がリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである請求項８に記載の方法。１８．第三の非反応性溶媒がトルエンである請求項８に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 213/85 Ｃ０７Ｄ 213/85 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者マリアカル，アシヨークアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ロツセン，カイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ボランテ，ラルフ・ピーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者セイジヤー，ジエスアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、（ａ）ＣＨ₃、（ｂ）ＮＨ₂、（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、（ｄ）ＮＨＣＨ₃ から成るグループから選択され；Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換フェニルまたはピリジニル（またはそのＮ−オキシド）を表し、置換基は、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_1-4アルコキシ、（ｄ）Ｃ_1-4アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_1-4アルキル、（ｇ）Ｃ_1-4フルオロアルキルから成るグループから選択され；Ｒ²は、（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ｂ）ＣＮ、（ｃ）アジドから成るグループから選択される〕の化合物の製造方法であって、式Ａ１：の化合物を、酸性条件下及び任意に非反応性溶媒の存在下及びアンモニウム試薬の存在下で化合物Ａ２：と縮合させて、式Ｉの化合物を製造する段階から成る方法。２．非反応性溶媒が酢酸である請求項１に記載の方法。３．Ａｒがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルである請求項１に記載の方法。４．Ｒ¹がＣＨ₃またはＮＨ₂である請求項１に記載の方法。５．Ａｒがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルであり、置換基が、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｄ）Ｃ_1-3アルキルチオ、（ｅ）Ｃ_1-3アルキル、（ｆ）ＣＦ₃、及び、（ｇ）ＣＮから成るグルーブから選択される請求項１に記載の方法。６．Ｒ¹がＣＨ₃またはＮＨ₂であり、Ａｒがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルであり、置換基が、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_1-3アルキル、（ｄ）ＣＦ₃、及び、（ｅ）ＣＮから成るグループから選択される請求項１に記載の方法。７．Ｒ²がＣｌであり、Ｒ¹がＣＨ₃またはＮＨ₂であり、Ａｒがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルであり、置換基が、水素及びＣ_1-3アルキルから成るグループから選択される請求項１に記載の方法。８．炎症及びその他のシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有効な式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、（ａ）ＣＨ₃、（ｂ）ＮＨ₂、（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、（ｄ）ＮＨＣＨ₃ から成るグループから選択され；Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換フェニルまたはピリジニル（またはそのＮ−オキシド）を表し、置換基は、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_1-4アルコキシ、（ｄ）Ｃ_1-4アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_1-4アルキル、（ｇ）Ｃ_1-4フルオロアルキルから成るグループから選択され；Ｒ²は、（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ｂ）ＣＮ、（ｃ）アジドから成るグループから選択される〕の化合物の製造方法であって、（ａ）式Ａ２：の化合物を、第二の非反応性溶媒の存在下で強塩基と反応させて式Ｂ１：〔式中、Ｍはカリウム、リチウムまたはナトリウムを表す〕のエノラートを生成させる段階と、（ｂ）式Ｂ１：の化合物を第三の非反応性溶媒の存在下で化合物Ｂ２：〔式中、Ｒ³はトシル、メシルまたはハロのような離脱基を表す〕と反応させ、次いでアンモニア試薬の存在下で加熱して式Ｉの化合物を得る段階と、から成る方法。９．Ａｒがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルである請求項８に記載の方法。１０．Ｒ¹がＣＨ₃またはＮＨ₂である請求項８に記載の方法。１１．Ａｒがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルであり、置換基が、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｄ）Ｃ_1-3アルキルチオ、（ｅ）Ｃ_1-3アルキル、（ｆ）ＣＦ₃、及び、（ｇ）ＣＮから成るグループから選択される請求項１に記載の方法。１２．Ｒ¹がＣＨ₃またはＮＨ₂であり、Ａｒがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルであり、置換基が、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_1-3アルキル、（ｄ）ＣＦ₃、及び、（ｅ）ＣＮから成るグループから選択される請求項８に記載の方法。１３．Ｒ²がＣｌであり、Ｒ¹がＣＨ₃またはＮＨ₂であり、Ａｒがモノ−置換された３−ピリジニルであり、置換基が、水素及びＣ_1-3アルキルから成るグループから選択される請求項８に記載の方法。１４．Ｒ²がクロロである請求項１に記載の方法。１５．Ｒ³がクロロである請求項８に記載の方法。１６．アンモニウム試薬がアンモニア及び酢酸アンモニウムから選択される請求項１または８に記載の方法。１７．強塩基がリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである請求項８に記載の方法。１８．第三の非反応性溶媒がトルエンである請求項８に記載の方法。１９．式：〔式中、Ｒ¹は、（ａ）ＣＨ₃、（ｂ）ＮＨ₂、（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、（ｄ）ＮＨＣＨ₃ から成るグループから選択され；Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換フェニルまたはピリジニル（またはそのＮ−オキシド）を表し、置換基は、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_1-4アルコキシ、（ｄ）Ｃ_1-4アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_1-4アルキル、（ｇ）Ｃ_1-4フルオロアルキルから成るグループから選択され；Ｒ²は、（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ｂ）ＣＮ、（ｃ）アジドから成るグループから選択される〕の化合物。２０．Ｒ¹がＣＨ₃またはＮＨ₂であり、Ａｒがモノ−またはジ−置換された３−ピリジニルであり、置換基が、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_1-3アルキル、（ｄ）ＣＦ₃、及び、（ｅ）ＣＮから成るグループから選択される請求項１９に記載の化合物。