RS49901B - Postupak za dobijanje 2-aril-3-aril-5-halogeno piridina korisnih kao cox-2 inhibitori - Google Patents
Postupak za dobijanje 2-aril-3-aril-5-halogeno piridina korisnih kao cox-2 inhibitoriInfo
- Publication number
- RS49901B RS49901B YUP-536/99A YU53699A RS49901B RS 49901 B RS49901 B RS 49901B YU 53699 A YU53699 A YU 53699A RS 49901 B RS49901 B RS 49901B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- group
- formula
- pyridinyl
- mono
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/52—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Postupak za dobijanje jedinjenja formule I R1 je izabrano iz grupe koju čine (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3; Ar je mono-, di- ili trisupstituisani fenil ili piridinil (ili njegov N-oksid), gde su suspstituenti izabrani iz grupe koju čine (a) vodonik, (b) halogen, (c) C1-4alkoksi, (d) C1-4alkiltio, (e) CN, (f) C1-4alkil, (g) C1-4fluoroalkil, R2 je izabrano iz grupe koju čine (a) F, Cl, Br, I (b) CN, (c) azid, naznačen time što obuhvata: kondenzacijuje dinjenja formule Al pod kiselim uslovima, i izborno u prisustvu ne-reaktivnog rastvarača i u prisustvu amonijačnog reagensa, sa jedinjenjem A2 pri čemu se dobija jedinjenje formule I.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje izvesnih antiinflamatornih jedinjenja. Posebno, prijava se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule I
kao što je opisano ovde niže, a koja su jedinjenja jaki inhibitori ciklooksigenaze-2.
Ne-steroiđni, antiinflamatorni lekovi ispoljavaju najveći đeo njihove antiinfamatorne, analgetiSke i anti-piretičke aktivnosti i inhibiraju hormonski izazvane kontrakcije materice i rast izvesnih tipova kancera inhi-biranjem prostaglanđin G/H sintaze, takodje poznate kao ciklooksigenaza. Sve do skora, okarakterisan je samo jedan oblik ciklookslgenaze, koji odgovara ciklooksigenazi-1
ili konstitutivnom enzimu, koji je prvobitno bio iđenti-fikovan u govedjim semenim mehurovima. Nedavno je gen za drugi oblik ciklookslgenaze (ciklooksigenazu*-2) , koji se može inđukovati, kloniran, sekvencionisan i okarakterisan
iz pilećih, mišijih i humanih izvora. Ovaj enzim je pose-ban od ciklooksigenaze-1, koji je sada takodje kloniran sekvencionisan i okarakterisan iz ovcijih, mišijih i humanih izvora. Drugi oblik ciklookslgenaze, ciklooksigenaza-2, se brzo i lako indukuje nizom agenasa uključujući mitogene,
enđotoksin, hormone, citokine i faktore rasta.Kako prostaglandini imaju i fiziološke i patološke uloge, mi smo zaključili da je konstitutivni enzim, ciklooksigenaza-1, odgovoran u velikoj meri za endogeno bazalno oslobadja-nje prostaglandina i stoga je važan u njihovim fiziološkim funkcijama kao što je održavanje gastrointestinalnog inte-griteta i renalnog krvotoja. U supsotnosti sa ovim, mi smo zaključili da je oblik koji se može inđukovati, ciklooksigenaza-2, uglavnom odgovoran za patološke efekte prostaglandina gde će dođi do brze indukcije enzima u odgovoru na takve agense kao što su inflamatorni agensi, hormoni, faktori rasta i citokini. Prema tome, selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 će imati slične antiinflamatorne, anti-piretičke i analgetičke osobine kao konvencionalni ne-steroiđni antiinflamatorni lek, a pored toga će inhibirati hormonski izazvane kontrakcije materice i imaće jake anti-kancer efekte, ali će imati smanjenu sposobnost da izazove neke sporedne efekte koji se baziraju na mehanizmu. Posebno, takva jedinjenja će imati smanjen potencijal za gastrointes-tinalnu toksičnost i smanjen potencijal za bubrežne sporedne efekte, smanjen efekat na vremena krvarenja i mocmće smanjenu sposobnost da izazove napade astme kod osoba oset-ljivih na aspirin,
U W0 96/24585 publikovanom 15 avgusta 1966 i W0 96/10012 publikovanom 4 aprila 1996 opisani su postupci za dobijanje 2*-aril-3-aril-piriđina, U pronalasku kao što je opisano ovde niže, 2-aril-3-aril piridini se dobijaju u kondenzaciji u jednom stupnju, koja se jednostavno izvodi, iz polaznih materijala koji su lako dostupni. Stoga je postupak iznenadjujuće pogodan i efikasniji od ranije opi-sanog postupka, u kome se 2-aril-3-aril piridin sintetizuje serijom stupnjevitih adicija aril grupa na centralni prsten piriđina. Osim toga, postupak prema ovom pronalasku je iznenađjujuće superiorniji u tome što nisu potrebni skupi paladijum reagensi, niti je potrebna teška sekvenca zaštite/oslobadjanja od zaštite iz postupka prema ranijoj tehnici.
Dobijanje 2-hlormalonđialđehida postignuto je
prvo od strane Dieckmann-a 1904 (W. Dieckmann, L. Platz,
Ber. Deut. Chem. Ges. 1904, 37, 4638). Hernija 2-halogen^malondialdehiđa je detaljno prikazana 1975 (C. Reichardt i K. Halbritter, Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 86). Ovaj pregled ne pominje sintezu piridina upotrebljavajući ove reagense. Jedina zabeležena upotreba 2-hlormalondialdehida za dobijanje piridina je u skorašnjoj patentnoj prijavi (F. J. Urban, US 5,206,367 Pfizer-a i Brackeen, M i Hovarđ, H.R. Evropska Patentna Prijava broj 89307339.5 (EP 0 352
959) (Pfizer-a), ade se hlormalondialdehid prvo konvertuje u 2,3-dihlorakrolein, koji se posle toga kondenzuje sa enaminom izvedenim iz 1,3-cikloheksandiona, pri čemu se dobija prstenasti piridin u 28% prinosu.
Skorašnji opsežan preqleđ sinteze i reaktivnosti
(D. Spitzner u Methoden đer Oraanischen Chemie (Houben-Weyl) strane 286 do 686, Vol.E7b, Editor R. P. Kreher, 1992, Georg Theime Verlag) ne daje nikakve primere za upotrebu halogenmalondialdehida za sintezu piridina. Nitromalondialdehid se kondenzuje sa etil-2-amino-krotonatom, pri čemu se dobija 5-nitropiridin, premda u nižem prinosu (35-50%) CJ. M. Hoffman i sarad., ,T. Org. Chem. 1984, 49,
193 i P. E. Fanta, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 737). Upotreba derivata etoksikarbonil malondialdehiđa dovodi do 5-etoksikarbonil piridina (S.Torii i sarad., Svnthesis, 1986, 400) .
Pronalazak obuhvata postupak za dobijanje jedinjenja fonaule I korisnih u tretiranju inflamacije i drugih bolesti izazvanih posredstom ciklooksigenaze-2
0 prvom aspektu, pronalazak obuhvata postupak za dobijanje jedinjenja formule I koja su korisna za tretiranje inflamacije i drugih bolesti izazvanih posredstvom ciklookslgenaze 2 gđe je: r<1>odabrano iz grupe koja se sastoji od
(a) CH3,
(b) NH2,
(c) NHC(0)CF3,
(d) NHCH3j
Ar je mono-, di-, ili tri-supstituisani fenil ili piridinil (ili njegov N-oksid), gde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(a) vođonika,
(b) halogena,
(c) ci-4alkoksi,
(d) C1-4alkiltio,
(e) CN,
(<f>)<C>1-4alkila,
(?) ci-4fluoroalkila,
r je odabrano iz grupe koja se sastoji od (a) F, Cl, Br, I
(b) CN,
(c) azida,
postupak obuhvata:
kondenzovanje jedinjenja formule Al
pod kiselim uslovima, i opciono u prisustvu ne-reaktivnog rastvarača i u prisustvu amonijačnog reagensa sa jedinjenjem A2
pri čemu se dobija jedinjenje formule I
Kao što će biti razumljivo stručnjacima, u opštem slučaju sami reagensi obezbeđjuju kisele uslove. Stoga, nije potrebna upotreba kiseline ne-reagensa. Medjutim, dodavanje kiseline kao što je sirćetna ili propionska ili neka druga karbonska kiselina je unutar obima pronalaska.
Za svrhe ovog pronalaska ne-reaktivni rastvarač uključuje tetrahidrofuran, dioksan, Ci-6alkanol, i toluol.
Za svrhe ovog pronalaska, amonijačni reagens je namenjen da uključi amonijak i amonijum soli kao što su amonijum acetat i amonijum propionat. Osim toga, smeša vrsta amonijačnih reagenasa je obuhvaćena u izrazu amonijačni reagens.
Molarni odnos jedinjenja Al prema A2 može tipično da se varira od 2:1 do 1:2; prvenstveno 1:1 do 1,5.Tipično se upotrebljava višak jedinjenja Al, Molarni odnos jedinjenja Al prema amonijačnom reagensu može tipično da se varira od 1:1 do 1:10, Reakcioni stupanj može pogodno da se izvodi u temperaturnoj oblasti od 40 do 180°C; prvenstveno 80 do 140°C i dopusti se da teče sve dok nije suštinski završen za oko 2 do 18 sati; tipično 6 do 12 sati.
U drugom aspektu pronalazak obuhvata postupak za dobijanje jedinjenja formule I koja su korisna u tretiranju inflamacije i drugih bolesti izazvanih posredstvom ciklooksigenaze-2
gde je:
R1 odabrano iz grupe koja se sastoji od (a) CH3f
(b) NH2f
(c) NHC(0)CF3,
(d) NHCH3;
Ar je mono-, đi-, ili tri-supstituisan fenil ili piridinil (ili njegovN-oksid) fgde su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(a) vodonikar
(b) halogena,
(c)C1_4alkoksi,
(d) ci- 4 alkiltio,
(e) CN,
(f) C2_4alkila,
(<g>) ci-4fluoroalkila,
R 2 je odabrano iz grupe koja se sastoji od (a) F, Cl, Br, I
(b) CN,
(c) azida,
postupak obuhvata:
(a) reakciju jedinjenja formule A2 u prisustvu drugog ne-reaktivnog rastvarača sa jakom bazom, pri čemu se dobija enolat formule BI
gde jeMkalijum, litijum ili natrijum,
Za svrhe ovog pronalaska, jaka baza treba da obuhvati litijum, kalijum ili natrijum diizopropilamid, litijum, kalijum ili natrijum bis(trimetilsilil)amid, litijum, kalijum ili natrijum hidrid, i litijum, kalijum ili natrijum amid,
Za svrhe ovog pronalaska drugi ne-reaktivni rastvarao obuhvata tetrahidrofuran, dioksan, toluol i etre.
Molarni odnos jedinjenja A2 prema bazi može tipično da se varira od 1:1 do 1:1.5. Tipično se upotrebljava višak baze. Reakcioni stupanj može pogodno da se izvodi u temperaturnoj oblasti od -80 do 40°C; prvenstveno -10 do 20°C i dopusti se da teče sve dok nije suštinski završen, za od 1 do 3 sata; tipično 1 do 2 sata.
(b) reakciju jedinjenja formule Rl
u prisustvu trećeg ne-reaktivnog rastvarača sa jedinjenjem B2
gde je R 3 grupa koja se uklanja kao što je tozil, mezil ili halogen, koje posle zagrevanja u prisustvu amonijačnog reagensa, daje jedinjenje formule I,
Za svrhe ove reakcije, treći ne-reaktivni rastvarač treba da ohuhvati tetrahiđrofuran, toluol i dioksan. Molarni odnos jedinjenja BI prema 2.3-dihlorakroleinu može tipično da se varira od 1:1.5 do 1.5:17prvenstveno 1:1 do 1,5, Tipično se upotrebljava višak 2.3-đihloakroleina, Reakcioni stupanj može pogodno da se izvodu u temperaturnoj oblasti od 0 do 80°Cfprvenstveno 20 do 50 i dopusti se da teče sve dok nije suštinski završen u toku 2 do 18 sati; tipično 4 do 12 sati.
S obzirom na oba aspekta pronalaska, R 2 je prvenstveno halogen, najpogodnije F ili Cl, najpogodnije Cl.
3i
Pogodno je da je R isto kao R .
S obzirom na oba aspekta pronalaska prvenstvena pod-vrsta formule I je ta gde je Ar raono-, ili đi-supstituisani piridinil. Unutar ove pod-vrste, 3-piriđinil izomeri su naročito prvenstveni.
Ponovo s obzitom na oba aspekta pronalaska jedna druga prvenstvena pod-vrsta formula I je ta kada je R<1>
CH3ili NH2. Uopšte CH3je prvenstveno za C0X-2 specifič-nost, a NH2je prvenstveno za jačinu.
Ponovo s obzirom na oba aspekta pronalaska jedna druga prvenstvena pod-vrsta formule I je ta kada je Ar nesupstituisano ili supstituisano sa CH3.
Jedinjenje formule I je korisno za olakšavanje bola, groznice i inflamacije kod različitih stanja, uključujući reumatoidnu groznicu, simptome vezana sa influencom ili drugim virusnim infekcijama, običnu prehr-lađu, bol u krstima i vratu, dismenoreju, glavobolju, zubobolju, iščašenja i istegnuća, miozitis, neuralgije, sinovitis, artritis, uključujući reumatoidni artritis, degerativne bolesti zglobova (osteoartritis), giht i ankilozni spondilitis, burzitis, opekotine, ozlede, posle hirurških i dentalnih procedura. Pored toga, takvo jeđir* njenje može da inhibira ćelijske neoplastične transforma*-cije i rast metastatičnih tumora i stoga se može upotrebiti u tretiranju kancera. Jedinjenja formule I mogu takodje da budu korisna za tretiranje demencije uključujući pre-r senilnu i senilnu demenciju, i naročito demenciju povezan nu sa Alzheimer-ovom bolešću (t j. Alzheimerovu demenciju).
Na osnovu njihove visoke ciklooksigenaza-2 (C0X-2) aktivnosti i/ili njhove selektivnosti za ciklooksigenazu-2 iznad ciklookslgenaze-1(C0X-1) kao što je definisano gore, jedinjenja formule I su se pokazala korisnim kao alternativa za konvencionalne ne-steroiđne antiinflamatorne lekove CNSAID-e) naročito tamo gde takvi ne-steroidni antiinflamatorni lekovi mogu da budu kontra-inđicirani,
kao kod pacijenata sa peptičnim ulcerima, gastritisom, regionalnim enteritisom, ulcerativnim kolitisom, điverti-kulitisom ili sa povratnom istorijom gastrointestinalnih lezija; GI krvarenjima, poremećajima koagulacije uključu-jući anemiju kao što je hipoprotrombinemija, hemofiilija ili drugi problemi sa krvarenjima (uključujući ona povezana sa smanjenom ili pogoršanom funkcijom krvnih pločica)} bolestima bubrega (na pr., smanjenom funkcijom bubrega); kod onih pacijenata pre operacije ili koji uzimaju anti-koagulanse; i onih koji su osetljivi na NSAID izazvanu astmu.
Jedinjenja prema ovom pronalasku su inhibitori ciklooksigenaze-2 i stoga su korisna u tretiranju bolesti izazvanih posredstvom ciklooksigenaze-2 kao što su nabroja-ne gore. Ova aktivnost je ilustrovana njihovom sposobnošću da selektivno inhibiraju ciklooksigenazu-2 u odnosu na ciklooksigenazu-1. Prema tome, u jednoj analizi se može demonstrirati sposobnost jedinjenja prema ovom pronalasku, da se tretiraju bolesti izazvane posredstvom ciklookigenaze, merenjem količine prostaglandina E2(PGE2) sintetizovanog u prisustvu arahidonske kiseline, ciklooksigenaze-1 ili ciklooksigenaze-2 i jedinjenja formule I. IC50 vrednosti pred-stavljaju koncentraciju inhibitora potrebnu da se vrati PGE2sinteza na 50% one dobijene u poredjenju sa ne-inhibi-ranom kontrolom. Ilustrujući ovaj aspekt, mi smo ustanovili da su jedinjenja iz Primera više nego 100 puta efikasnija u inhibiranju COX*-2 nego što su u inhibiranju COX^l, Pored toga sva ona imaju COX-2 IC50 od 1 nM do 1 mM. Uporedjiva-njem, ibuprofen ima IC50 za COX-2 od 1 mM, a indometacin ima IC50 za C0X-2 od približno 100 nM.
Za tretiranje bilo koje od ovih bolesti izazvanih posredstvom ciklookslgenaze, jedinjenja formule I mogu da se primenjuju oralno, lokalno, parenteralno, inhalaci-jom spreja ili rektalno u formulacijama jediničnih doza koje sadrže konvencionalne ne-toksične farmaceutski prih-vatljive nosače, adjuvanse i prenosioce. Izraz parenteralan kao što je upotrebijen ovde obuhvata subkutane injekcije, intravenske, intramuskularne, intrasternalne injekcije ili infuzione tehnike. Pored tretiranja toplokrvnih životinja kao što su miševi, pacovi, konji, stoka, ovce, psi, mačke, itd., jedinjenje prema pronalasku je efikasno u tretiranju ljudi.
Pronalazak đe sada biti ilustrovan sledećim ne-ograničavajućim primerima, u kojima, ako nije drugojačije izneto: (i) sve operacije se izvode na sobnoj temperaturi ili temperaturi okoline, to jest, u temperaturnom opsegu od 18-25°C; uparavanje rastvarača se vrši upotrebljavajući rotacioni uparivač pod smanjenim pritiskom (600^4000 paskala: 4.5t30 mm Hg) sa temperaturom kupatila do 6Q°C; tok reakcije se prati pomoću tankoslojne hromatograf i je (.TLC)
ili tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC),a reakciona vremena su data samo radi ilustracije; tačke topljenja su ne^korigovane i "đ" ukazuje na dekompoziciju;
date tačke topljenja su one dobijene za materijale dobijene kao što je opisano; polimorfizam može nastati u izolovanju materijala sa različitim tačkama topljenja u nekim preparat tima; struktura i čistoća svih finalnih proizvoda<su>osigurane najmanje jednom od sledećih tehnika: TLC^ masenom spektrometrijom nuklearnom magnetnom rezonantnom CNMR) spektrometrijom ili mikroanalitlčkim rezultatima; prinosi su dati samo radi ilustracije; kada su dati, NMR rezultati su u obliku delta Cd) vrednosti za glavne dijagnostičke protone i dati su u delovima na milion Cppra) u odnosu na
tetrametilsilan (TMS) kao interni standard, odredjeni na 300 MHz ili 400 MHz upotrebljavajući navedeni rastvarač; uobičajene skraćenice koje su upoterbljene za oblik signa-la su: s. singlet; d. dublet; t. triplet; m. multiplet; br.(širok; itd.: pored toga "Ar" označava aromatičan signal; hemijski simboli imaju njihova uobičajena značenja; upotrebljene su takodje i sledeće skraćenice v (zapremina) mas (maseni),t. klj. (tačka ključanja), t.t. (tačka topljenja), 1 (litri), ml (mililitri) gCgram(i)), mg (miligram(i)), mol (moli), mmol (milimoli), ekv (ekvivalent(i)).
Sledeće skraćenice imaju navedena značenja:
Skraćenice za alkil grupe
Me = metil
Et = etil
n-Pr = normalni propil
i-Pr = izopropil
n-Bu = normalni butil
i-Bu = izobutil
s-Bu = sekundarni butil
t-Bu = tercijarni butil
c-Pr = ciklopropil
c-Bu = ciklobutil
c-Pen = ciklopentil
c-Heks = cikloheksil
PRIMER 1
5- Hlor- 3-( metllsulfonil) fenil- 2-( 3- piridil)- plriđin?
Jeđinjenje 1
Smeša ketona B (5,0 g) , 2-hlormalonđialdehida (4.8 g) i amonijum acetata zagreva se do 130°C. Sirđetna kiselina koja se proizvodi uklanja se destilacijom i zagre^-vanje se nastavlja na 136°C 15 sati. Reakciona smeša ae zaalkališe sa natrijum karbonatom. Dodaje se voda i proizvod se ekstrahuje u dihlormetanu (2 x 150 ml). Organski sloj se tretira sa ugljem (DQwex), suši (MgS04) i uklanja se rastvarač, pri cemu se dobija 1 kao beličasta čvrsta supstanca (3,4 g, 55% prinos).
N,N-dimetilformamid se dodaje u suspenziju 2-hlormalondialdehida C220 mg) u toluolu. Dodaje se oksalil hlorid i reakciona smeša sa meša sve dok ne dodje do potpunog rastvaranja.
Litijum bisCtrimetilsilil)amid CL8 ml ; 1 M u THF) dodaje se ukapavanjem u keton B (500 mg) u THF (15 ml) na
-78°C. Reakciona smeša se zagreva do temperature okoline 1 sat, pri čemu se obrazuje litijum enolat ketona B (videti generičku formulu BI) pre nego što se ponovo hladi do -78°C. Dodaje se rastvor 2f3-dihlorakroleina i dopusti se da se
zagreje do sobne temperature. Posle 1 sata kroz rastvor se provodi gasoviti amonijak i posle 30 minuta dodaje se amonijum acetat (1 g). Reakciona smeša se zagreva do 60°C 1 sat i izruči se u vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 M; 100 ml). Proizvod se ekstrahuje sa dihlormetanom (2 x 150 ml), suši (MgS04) i rastvarač se uklanja, pri čemu se dobija jedinjenje 1 (500 mg; 80%).
DOBIJANJE POLAZNIH MATERIJALA
DOBIJANJE 1
SINTEZA 4-METILSULFONILFENILSIRĆETNE KISELINE
Tioanizol 2 (FT=l24,2fd=l,058 50.00 g (0.403 mola
47.3 ml)
Etiloksalil filorid (FT=136,5, d=l,222) 82.43 g (0.604 mola,
67.5 ml) Aluminijum-hlorid (FT=133.3) 75.13 g (0.56 4 mola) o-Dihlorhenzol (ODCB) 112 ml
Etiloksalil klorid i ODCB se šaržiraju u balon snabdeven sa centralnom mehaničkom mešalicom i hladi se do Q°C. A1C13se dodaje lagano. Dodavanje AlCl3je egzotermno.
Tioanizol 2 se dodaje ukapavanjem kroz levak za dodavanje
u toku 1.5 sati. Reakciona smeša postaje tamno ljubičaste boje. Ovo dodavanje je takodje bilo egzotermno.
Posle 1 sata, reakcija je završena, što je odredjeno na osnovu HPLC. Reakcija se zaustavlja laganim dodavanjem 300 ml 1N HC1 na 0°C.Posle zagrevanja do sobne temperature, dodaju se voda i ODCB (po 50 ml svakog). Slojevi se pomešaju i odvajaju. Organska (donja) faza se pere sa 1 x 250 ml vode i zatim se suši preko MgSO^,
Zaustavljanje reakcije je takodje egzotermno. Reakcija postaje tokom zaustavljanja od tamno ljubičaste do svetio zelene. Osušeni ODCB rastvor se šaržira u Morton-ov balon snabdeven sa mehaničkom mešalicom. Dodaje se rastvor 1 N NaOH (800 ml). dvofazna smeša se snažno meša i zagreva do 50°C. Hidroliza 3 je završena za 2 - 3 sata, što je odredjeno pomoću HPLC. Vodena faza koja sadrži proizvod, uzima se direktno u Wolf-Kishner-ovoj reakciji.
4- CMetiltlofenil) sirćetna kiselina
3 (u 1N NaOH rastvoru) C0.402 mola) Hidrazin (PT=32.1, 35 mas% u vodi) 206.14 g C2252 mola,
204 ml)
NaOH (5M rastvor) 5 ml
Hidrazin i NaOH se šaržiraju u Morton-ov balon snabdeven sa mehaničkim mešanjem. Posle zagravanja rastvora hidrazina do 75°C dodaje se u toku od 35-40 minuta rastvor 3_ u NaOH. Na kraju dodavanja reakciona smeša se dovodi do refluksa 5 dana. HPLC pokazuje da je reakcija u tom trenutku završena sa oko 95%. Polazni materijal je znatno utrošen ispod 24 sata, ali za treći pik bilo je potrebno nekoliko dana da se konvertuje u 4. Reakcija se zakišelja-va sa koncentrovanom HC1 do pH=1.5 i ekstrahuje se saEtOAc (1 x 750 ml i 1 x 250 ml). Sjedinjen^ organske faze koje sadrže proizvod, peru se sa 2 x 250 ml 1N HC1.
Zakišeljavanjem, reakciona smeša postaje svetio žuta.
4-( Metansulfonil) fenilslrćetna kiselina
4-(Metiltiofenil)sirćetna kiselina 4
CFT=182.3) (.0.402 mola)
Na2W04, H20 (FT=329.9) 2.64 g (0.008 mola) Aliguat 336 (FT=404) 8.08 g (0.020 mola) Vodonik peroksid (FT=34.Q,
30 mas% u vodi) 136 g (1.200 mola 123 ml)
Balon snabdeven mehaničkim mešanjem, šaržira se sa 3 (iz gornje reakcije, u EtOAc) , Aliquat-om 336, u Na2W04 * 2H20 (rastvorenim u oko 15 ml H20), Lagano se kroz levak za dodavanje dodaje u toku oko 30 minuta vodonik peroksid. Završetak reakcije se proverava se pomođu HPLC. Reakcija
se pere sa 2 x 40 0 ral H20 i suši se preko MgS04>Odredjiva-njem proizvoda u organskom sloju dobija se 61.29 g jš (71% prinos iz tioani<2>ola). Koncentrovanjem rastvora, taloži se bela čvrsta supstanca. Suspenzija se filtrira, i pere se sa heksanima, Regeneracija je bila 49.02 g 5 (57% iz tio-anizola).
Ivanov-Claisen-ova kondenzacija za dobijanje
1-( 3- piridil)- 2-( 4- metilsulfonilfenll)- etan- l- ona
4-Metilsulfonilbenzil-3-piriđilketon iz etil nikotinata i
4~ metilsulfonilfenilsirđetne kiseline
Fenilsirđetna kiselina se rastvori u THF pod azotom. U rastvor se dodaje 1.9 ekvivalenata (88.73 ml t-butil magnezijum hlorida u toku 5 minuta. Reakcija je egzotermna. Temperatura poraste od 20°C do 50°C. Posle dodatka prvog ekvivalenta t-butil magnezijum hlorida, rastvor postaje crven.
Reakciona temparatura se održava na 50°C. Posle
1 sata, dodaje se 0.5 ekvivalenata etil nikotinata.
Rastvor postaje žut i obrazuje se beo talog. Posle jednog sata, dodaje se 0.5 ekvivalenata t-butil magnezijum hlorida na 50°C. Rastvor postaje crven. Sekvenca dodavanja se ponav-lja upotrebljavajuđi 0.25 ekv., 0.125 ekv., 0.0625 ekv. etil nikotinata i t-butil magnezijum hlorida. Reakciona smeša se ostavi da stari 1 sat izmeđju svakog dodavanja.
posle poslednjeg dodavanja, reakcija se zaustavlja dodavanjem reakcione smeše u snažno mešanu 2N hlorovodonič-nu kiselinu Cl0.0 ml) . čvrsta supstanca na dnu reakcione smeše rastvara se uz ispuštanje mehurova kada se meša u hlorovodoničnoj kiselini.
pH vodene faze reakcione smeše se podešava do 10
sa natrijom karbonatom. i£ analiza pokazuje 91% prinos ketona.
Dobijanje 4- metilsulfonilbenzaldehida
Dobijanje se vrši prema postupku Ulman-a JOC, str. 4691 (1989) .
4- Metilsulfonilbenzaldehid ( 2) iz 4- fluorobenzaldehida
4-Fluorobenzaldehid (MT = 124.11; d = 1.157) 23.3 ml
(217 mmola)
Natrijumova so metansulfinske kiseline (MT = 102.09) 24.23 g
(237 mmola)
Dimetil sulfoksid 170 ml
Reagensi se dodaju u dimetilsulfoksid i zagrevaju do 130°C 18 sati. Natrijum metansulfinat je delimiđno nerastvoran na sobnoj temperaturi, ali se rastvara na 130°C. Iz rastvora se taloži natrijum fluorid, Reakciona smeša se sipa u 300 ml vode. Proizvod se taloži kao bela čvrsta supstanca, Reakciona smeša se filtrira. Proizvod se regene-riše, pere se sa 100 ml vode ± 2 x 50 ml metanola da bi se uklonio dimetil sulfoksid, Rastvarač se uparava iz proizvoda pod smanjenim pritiskom, pri čemu se dobija 39.9 2_
13
kao beo prah (86% izolovanog prinosa). C NMR CCDCI3): 44.33, 128.25, 130.43, 139.70, 145,38, 190.72.
4-Metilsulfonilbenzaldehid 2 iz 4-hlorbenzalđehida
4-Hlorbenzaldehid (MT =140.57) 6.31 g (45 mmola) Natrijumova so metansulfinske kiseline (MT = 102,09) 7.5 g
(74 mmola)
Dimetilsulfoksid 50 ml
Reagensi se dodaju u dimetilsulfoksid i zagrevaju do 130°C 18 sati.
Natrijum metansulfinat je delimiđno nerastvoran na sobnoj temperaturi ali se rastvara na 13Q°C Natrijum hlorid se taloži iz rastvora. Reakciona smeša se sipa u 100 ml vode. Proizvod se taloži kao bela čvrsta supstanca, Reakciona smeša se filtrira. Proizvod se regeneriše, pere se sa 50 ml vode i 2 x 25 ml metanola da bi se uklonio dimetilsulfoksid, Rastvarač se uparava iz proizvoda pod smanjenim pritiskom, pri čemu se dobija 5,1 g 4-metil-sulf oni 1 benzaldehida kao beo prah (62% izolovanog prinosa).
Horner/Wittig-ov put za dohijanje 1-(3-piridil)-2- ( 4- metilsulfonilfenll)- etan- l- ona
Ref: H. Zimmer, J. P. Bercz,LiebigsAnn. Chem. 1965, 686,107-114.
Rastvor anilina u etanolu (50 ml), dodaje se u rastvcr 3-plriđin karboksialdehida u etanolu (100 ml) na 0°C. Posle 2 sata dodaje se difenilfosfit i mešanje se nastavlja na sobnoj temperaturi 18 sati. Dodaje se metil~tercijarnibutil etar (400 ml) da bi se dalje staložio proizvod koji se filtrira, pere (MTBE) i suši pod vakuumom, pri čemu se dobija 320 g (80%) piriđil-amino difenilfosfonata
13
kao bela čvrsta supstanca. C NMR (CDC13):
10% KOH /MeOH (23 ml) dodaje se u toku 10 minuta
u rastvor fosfonata (14.0 g) u tetrahidrofuranu na -45°C.Posle daljih 10 minuta dodaje se benzaldehid u jednoj porciji i posle 1 sata reakciona smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature. Dodaje se vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (2N, 100 ml) i ostavi se da rastvor stoji 18 sati. Dodaju se EtOAc (200 ml) i voda (200 ml) i odbacuje se organski sloj. Kiseli sloj od pranja se za-alkališe (pH=9) sa natrijum karbonatom i ekstrahuje sa dihlormetanom (2 x 150 ml). Organski slojevi se sjedinjavaju, suše (MgS04) i koncentruju. Trituriranjem sa heksanima dobija se 4-metilsulfonil benzil-3-piridil keton kao svetio žuta čvrsta supstanca (6.3 g; 76%),<13>—C NMR (D-6 DMSO): 196.4, 153.6, 149.4, 140.8, 139.1, 135.7, 131.5, 130.9, 126.8, 123.9, 44.6 i 43.5 ppm.
Rastvor anilina u metanolu (5 ml) dodaje se u rastvor 3-piridinkarboksialdehida u metanolu (5 ml) na 0°C. Posle 2 sata se dodaje difenilfosfit i mešanje se nastavlja na sobnoj temperaturi 18 sati. Dodaje se THF
(100 ml) i reakcija se hladi do -40°C. Dodaje se 10% KOH/ metanol (28 ml) i posle 30 minuta se dodaje 4-metansulfonil-benžaldehid C8.3 g). Ostavi se da se reakcija zagreje do sobne temperature i meša se 18 sati. Dodaju se EtOAc (200 ml) i voda (200 ml) i odbacuje se organski sloj. Kiseli sloj od pranja se zaalkališe (pH=9) sa natrijum karbonatom i ekstrahuje se sa dihlormetanom (2 x 150 ml) . Organski slojevi se sjedinjavaju, suše (MgS04) i koncentruju. Trituriranje sa heksanima daje 4-metilsulfonilbenzil-3-piridil keton kao svetio žutu čvrstu supstancu (9.7 g; 71%).
DOBIJANJE HLORMALONDIALDEHIDA
Dostupan je jedan niz načina za dobijanje hlormalondialdehida.
Dobijanje iz 1,1, 2,3,3-pentahlorpropana
Detaljan eksperimentalan pristup je publikovan u Houben-Weyl-Muller: Methoden der Organischen Chemie, 4-to Izd., Vol 7/1, Thieme Verlag, Stuttgart, 1954, strana 119. Polazni materijal 1,1,2,3,3-pentahlorpropan je korner^-cijalno dostupan od Pflatz-a i Bauer-a.
Dobijanje iz mukohlorne kiseline
Sledeće je mala varijacija originalnog postupka Dieckmann-a (Ber. Deut. Chem, Ces. 1904, 37,4638).
U rastvor anilina u vodi na 85°C u balonu od 2 1, koji se snažno mesa, dodaje se u malim porcijama u toku 30 minuta mukohlorna kiselina, razvija se žuta boja, koja se brzo gubi. Reakciona smeša ostaje heterogena i filtracija jednog alikvota posle 30 minuta zagrevanja pokazuje završetak reakcije.
Reakciona smeša se zagreva na 90°C 60 minuta, hladido50°C i filtrira. Filter kolač se pere sa 50 ml 2N HC1
i 100 ml H20. Proizvod se suši u struji N2, pri čemu se
dobija se 57 g (100% prinos) 3-anilido-2-hlor-akroleina
13
kao siva čvrsta supstanca. C NMR (Dg-DMSO u ppm) : 108, 117, 124, 129, 140, 147, 182.
Rastvor 3-anilido-2-hlor akroleina u 120 ml 5N
NaOH zagreva se do 100°C 90 minuta. Tamno mrk rastvor se ekstrahuje dva puta sa svaki put po 50 ml MTBE.
Prvi organski rastvor uklanja najveći deo tamne boje iz rastvora, a drugi organski rastvor je samo malo obojen.
Hladjenjem vodene faze, obrazuje se kristalni talog. Ovaj proizvod je bioNa so 3-hlormalondialdehida.
Vodena faza se zakišeljava dodatkom 60 ml 37% rastvora HC1. Vodena faza se ekstrahuje (MTBE/THF 50/50, ukupno 400 ml) i sjedinjene organske faze se suše preko MgSO^ Posle tretiranja sa Darco G60 i filtracije kroz sloj Si02, rastvor se uparava, pri čemu se dobija 19.6 g (62% ukupnog prinosa) hlormalondialdehida kao tamna čvrsta supstanca. Prekristali-savanjem iz oko 10 ml MTBE dobija se 11.13 g čistog hlor-13 malondialdehiđa kao žuto-mrka čvrsta supstanca. C NMR (D6-DMSO u ppm): 113, 175 (širok).
Dobijanje iz hloracetilhlorida
Arnold (Collect. Czech. Chem. Commun. 1961, 26, 3051) je pomenuo obrazovanje 3-dimetilamino-2-hlor-akroleina reakcijom hlorsirđetne kiseline saVilsmeyer-ovim reagensom izvedenim iz POCI3i DMF. Jedna varijanta proširenja ovog postupka daje hlormalondialdehid kao njegovu Na so.
Oksalilhlorid (280 ml, 3,2 mola) dodaje se na I0°c
u 1000 ml DMF. Reakcija je jako egzotermna i obrazuje se gust talog. Posle 2 sata starenja, dodaje se hloracetil-hlorid (110 ml, 1.4 mola) i reakcioan smeša se zagreva do 75°C 3 sata. Analiza jednog alikvota pomoću H NMR pokazuje potpun utrošak hloracetilhlorida i reakciona smeša se zaustavlja dodatkom uli H^O. U ohladjeni rastvor dodaje se 500 ml 50% NaOH rastvora. Reakciona smeša se zagreva do refluksa 5 sati. Pri hladjenju obrazuje se talog, koji se filtrira i pere sa vodom. Žuto-mrka čvrsta supstanca se suši u strujiN2 tpri čemu se dobija 84 g žuto-mrke čvrste supstance (54% prinos).
Claims (18)
1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I
R<1>je izabrano iz grupe koju čine (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(0)CF3, (d) NHCH3;
Ar je mono-, di- ili trisupstituisani fenil ili piridinil (ili njegov N-oksid), gde su suspstituenti izabrani iz grupe koju čine (a) vodonik, (b) halogen, (c) Ci^alkoksi, (d) CMalkiltio, (e) CN, (f) CMalkil, (g) Ci^fluoroalkil,
R je izabrano iz grupe koju čine (a) F, Cl, Br, I (b) CN, (c) azid,
naznačen time što obuhvata:kondenzaciju jedinjenja formuleAl pod kiselim uslovima, i izborao u prisustvu ne-reaktivnog rastvarača i u prisustvu
amonijačnog reagensa, sa jedinjenjem A2
pri čemu se dobija jedinjenje formule I.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se kiseli uslovi obezbeđuju primenom sirćetne kiseline.
3. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je Ar mono-, di- ili trisusptituisani 3-piridinil.
4. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je R1 CH3 ili NH2.
5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time što je Ar mono- ili disupstituisan 3-piridinil, a supstituenti su izabrani iz grupe koju čine (a) vodonik, (b) halogen, (c) Ci-3alkoksi, (d) Ct.3alkiltio, (e) Ci.3alkil, (f) CF3i (g) CN.
6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što je R<1>CH<3>iliNH2;i
Ar je mono- ili disupstituisani 3-piridinil, a supstituenti su izabrani iz grupe koju čine (a) vodonik, (b) halogen, (c) Ci.3alkil, (d) CF3i (e) CN.
7. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačen time što R<2>jeCl;
R'jeCH3iliNH2;
Ar je monosupstituisani 3-piridinil i supstituenti su izabrani iz grupe koju čine vodonik i Ci.3alkil.
8. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I korisnih u tretiranju zapaljenja i drugih
bolesti posredovanih ciklooksigenazom-2
naznačen time što
R<1>je izabran iz grupe koju čine (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(0)CF3, (d) NHCH3;
Ar je mono-, di- ili trisupstituisani fenil ili piridinil (ili njegov N-oksid), gde su suspstituenti izabrani iz grupe koju čine (a) vodonik, (b) halogen, (c) Ci-4alkoksi, (d) CMalkiltio, (e) CN, (f) CMalkil, (g) CMfluoroalkil,
R<2>je izabrano iz grupe koju čine (a) F, Cl, Br, I (b) CN, (c) azid,
postupak obuhvata (a) reakciju jedinjenja formule A2
u prisustvu drugog ne-reaktivnog rastvarača kao što su tetrahidrofuran, dioksan, toluol i etri, sa jakom bazom, pri Čemu se dobija enolat formuleBI
gde je M kalijum, litijum ili natrijum, i (b) reakciju jedinjenja formule BI u prisustvu trećeg ne-reaktivnog rastvarača sa
jedinjenjemB2
gde je R<3>odlazeći tozil, mezil ili halogen, koja posle zagrevanja u prisustvu amonijačnog reagensa, daje jedinjenje formule I.
9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što je Ar mono- ili disupstituisani 3-piridinil.
10. Postupak prema patentnom zahtevu 8 ili 9, naznačen time što je R<1>CH3ili NH2.
11. Postupak prema patentnom zahtevu 8, 9 ili 10, naznačen time što je Ar mono- ili disupstituisani 3-piridinil i supstituenti su izabrani iz grupe koju čine (a) vodonik, (b) halogen, (c) Ci^alkoksi, (d) C|.3alkittio, (e) Ci.3alkiL
(0 CF3, i
(g)CN.
12. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 8 do 11, naznačen time što je R<1>CH3ili NH2; i
Ar je mono- ili disupstituisani 3-piridinil i supstituenti su izabrani iz grupe koju čine (a) vodonik, (b) halogen, (c) Ci.3alkil, (d) CF3, (e) CN.
13. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 8 do 12, naznačen time što R2je Cl;
R<1>je CH3ili NH2;
Ar je mono- ili disupstituisani 3-piridinil i supstituenti su izabrani iz grupe koju čine vodonik i Ci.3alkil.
14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačen time što je R<2>hlor.
15. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 8 do 13, naznačen time što je R<3>hlor.
16. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je amonijačni reagens izabran od amonijaka i amonijum acetata.
17. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 8 do 13 i 15, naznačen time što je jaka baza litijum bis(trimetilsilil)amid.
18. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 8 do 13 i 15, naznačen time što je treći ne-reaktivni rastvarač toluol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4564297P | 1997-04-18 | 1997-04-18 | |
| GBGB9709686.1A GB9709686D0 (en) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU53699A YU53699A (sh) | 2001-12-26 |
| RS49901B true RS49901B (sr) | 2008-08-07 |
Family
ID=26311530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-536/99A RS49901B (sr) | 1997-04-18 | 1998-04-14 | Postupak za dobijanje 2-aril-3-aril-5-halogeno piridina korisnih kao cox-2 inhibitori |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0975596B1 (sr) |
| JP (1) | JP3300369B2 (sr) |
| KR (1) | KR20010006546A (sr) |
| CN (1) | CN1182117C (sr) |
| AT (1) | ATE270275T1 (sr) |
| AU (1) | AU729730B2 (sr) |
| BR (1) | BR9808923B1 (sr) |
| CA (1) | CA2287482C (sr) |
| CZ (1) | CZ293246B6 (sr) |
| DE (1) | DE69824839T2 (sr) |
| EA (1) | EA002190B1 (sr) |
| ES (1) | ES2223128T3 (sr) |
| HR (1) | HRP980206B1 (sr) |
| HU (1) | HU226999B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ500390A (sr) |
| PL (1) | PL190265B1 (sr) |
| RS (1) | RS49901B (sr) |
| SK (1) | SK285037B6 (sr) |
| TW (1) | TW492959B (sr) |
| UA (1) | UA66792C2 (sr) |
| WO (1) | WO1998047871A1 (sr) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR015938A1 (es) | 1997-09-25 | 2001-05-30 | Merck Sharp & Dohme | Procedimiento para preparar diaril piridinas utiles como inhibidores cox-2 y compuesto intermediario |
| US7141673B1 (en) | 1999-01-14 | 2006-11-28 | Lonza Ag | 1-(6-methylpyridine-3-yl)-2-[4-(methylsulphonyl) phenyl] ethanone and method for its preparation |
| PT1394149E (pt) * | 1999-01-14 | 2005-05-31 | Lonza Ag | Processo para a producao de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona |
| US6566527B1 (en) | 1999-07-27 | 2003-05-20 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-methylsulphonyl)-phenyl]ethanone |
| EP1198455B1 (en) * | 1999-07-27 | 2003-12-10 | Lonza AG | Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2- (4-(methylsulphonyl) phenyl] ethanone |
| CO5261556A1 (es) | 1999-12-08 | 2003-03-31 | Pharmacia Corp | Composiciones inhibidoras de ciclooxigenasa-2 que tiene rapido acceso de efecto terapeutico |
| IL150368A0 (en) | 1999-12-23 | 2002-12-01 | Nitromed Inc | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2-inhibitors, compositions and methods of use |
| JP2001261647A (ja) * | 2000-03-22 | 2001-09-26 | Sankio Chemical Co Ltd | ピリジン誘導体の製造方法 |
| WO2002007721A2 (en) | 2000-07-20 | 2002-01-31 | Lauras As | Use of cox-2 inhibitors for preventing immunodeficiency |
| AR038957A1 (es) | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
| WO2004002420A2 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Nitromed, Inc. | Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| EP2582690B1 (en) * | 2010-06-16 | 2018-07-25 | Glenmark Generics Limited | Process for preparation of 2, 3-diaryl-5-substituted pyridines and their intermediates |
| MY163379A (en) * | 2010-11-15 | 2017-09-15 | Virdev Intermediates Pvt Ltd | A process for cyclooxygenase-2 selective inhibitor |
| CN103204803A (zh) | 2012-01-13 | 2013-07-17 | 阿尔弗雷德·E·蒂芬巴赫尔有限责任两合公司 | 用于合成依托考昔的方法 |
| WO2014114352A1 (en) * | 2013-01-25 | 2014-07-31 | Synthon Bv | Process for making etoricoxib |
| WO2015036550A1 (en) | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Synthon B.V. | Process for making etoricoxib |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH561716A5 (sr) * | 1971-05-10 | 1975-05-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| US5686470A (en) * | 1995-02-10 | 1997-11-11 | Weier; Richard M. | 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation |
| RO119946B1 (ro) * | 1995-02-13 | 2005-06-30 | G.D. Searle & Co. | Derivaţi de izoxazol, utilizaţi pentru tratamentul inflamaţiilor |
| US5643933A (en) * | 1995-06-02 | 1997-07-01 | G. D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
| US5677318A (en) * | 1996-07-11 | 1997-10-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents |
| DE69724788T2 (de) * | 1996-07-18 | 2004-08-05 | Merck Frosst Canada & Co., Halifax | Substituierte pyridine als selektive cyclooxygenase inhibitoren |
-
1998
- 1998-04-09 TW TW087105349A patent/TW492959B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 CA CA002287482A patent/CA2287482C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-14 EA EA199900948A patent/EA002190B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 KR KR1019997009636A patent/KR20010006546A/ko not_active Withdrawn
- 1998-04-14 SK SK1436-99A patent/SK285037B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 ES ES98919881T patent/ES2223128T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-14 EP EP98919881A patent/EP0975596B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-14 DE DE69824839T patent/DE69824839T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-14 JP JP54636798A patent/JP3300369B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-14 CN CNB988061864A patent/CN1182117C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-14 HU HU0003155A patent/HU226999B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 NZ NZ500390A patent/NZ500390A/en unknown
- 1998-04-14 UA UA99116266A patent/UA66792C2/uk unknown
- 1998-04-14 RS YUP-536/99A patent/RS49901B/sr unknown
- 1998-04-14 WO PCT/US1998/008312 patent/WO1998047871A1/en not_active Ceased
- 1998-04-14 AU AU72571/98A patent/AU729730B2/en not_active Ceased
- 1998-04-14 CZ CZ19993690A patent/CZ293246B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 AT AT98919881T patent/ATE270275T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 BR BRPI9808923-4A patent/BR9808923B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 PL PL98336298A patent/PL190265B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-16 HR HR980206A patent/HRP980206B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6127545A (en) | Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors | |
| RS49901B (sr) | Postupak za dobijanje 2-aril-3-aril-5-halogeno piridina korisnih kao cox-2 inhibitori | |
| JP3325263B2 (ja) | Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用なジアリールピリジンの製造方法 | |
| US6130334A (en) | Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors | |
| US6369275B1 (en) | Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors | |
| RS49945B (sr) | Postupak za sintetizovanje inhibitora cox-2 | |
| BRPI0721386B1 (pt) | processo para preparação de 2-substituídas -5-(1-alquiltio)-alquil piridinas, e intermediário | |
| JP2005522477A (ja) | （２−（（２−アルコキシ）−フェニル）−シクロペント−１−エニル）芳香族炭素環式および複素環式酸および誘導体 | |
| AU753381B2 (en) | Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors | |
| HK1023771B (en) | Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors | |
| JPH03161458A (ja) | α，β―不飽和ケトン類の製法 | |
| WO2019117179A1 (ja) | キノリン‐４（１ｈ）－オン誘導体の製造方法 | |
| HK1029343B (en) | Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors |