CZ37397A3 - 1,4 benzothiazepine-1,1-dioxides, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

1,4 benzothiazepine-1,1-dioxides, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ37397A3
CZ37397A3 CZ97373A CZ37397A CZ37397A3 CZ 37397 A3 CZ37397 A3 CZ 37397A3 CZ 97373 A CZ97373 A CZ 97373A CZ 37397 A CZ37397 A CZ 37397A CZ 37397 A3 CZ37397 A3 CZ 37397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
tetrahydro
dioxide
ethyl
butyl
Prior art date
Application number
CZ97373A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence Edward Brieaddy
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of CZ37397A3 publication Critical patent/CZ37397A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

1,4-benzothiazepin-1,1~dioxidy, způsob jejich výroby farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
p~ -σ
□ r—
x»< > cs
CO 2 c-
—i
co I— >
o o □
ΓΤΛ
ZC
—s O
Předkládaný vynález se týká nových prostředků pro snížení hyperlipémie, způsobů jejich výroby a nových meziproduktů pro jejich přípravu, a farmaceutických prostředků s jejich obsahem pro použití v lékařství, zvláště při prevenci a léčení hyperlipemických stavů, jako je ateroskleróza.
Dosavadní stav techniky
Hyperlipemické stavy jsou často spojeny se zvýšenými koncentracemi LDL (low density lipoprotein) cholesterolu a VLDL (very low density lipoprotein) cholesterolu. Tyto koncentrace mohou být ís sníženy snížením absorpce žlučových kyselin ze střeva. Jedním ze způsobů, jakým toho může být dosaženo, je inhibice systému pro aktivní absorpci žlučových kyselin v koncovém ileu. Taková inhibice stimuluje přeměnu cholesterolu na žlučové kyseliny v játrech a výsledný zvýšený požadavek na cholesterol má za následek odpovídající vzrůst rychlosti odbourávání LDL a VLDL cholesterolu z krevní plazmy nebo séra.
Nyní byla určena nová třída heterocyklických sloučenin, které snižují koncentraci LDL a VLDL cholesterolu v séru a v důsledku toho jsou velmi užitečné jako hypolipemické prostředky. Snížením koncentrací cholesterolu a esterů cholesterolu v plazmě sloučeniny podle předkládaného vynálezu zpomalují vytváření aterosklerotických
-2 poškození a snižují výskyt událostí, spojených s koronárním onemocněním. Ty jsou definovány jako srdeční příhody, spojené se zvýšenými koncentracemi cholesterolu a esteru cholesterolu plazmě nebo séru.
Pro účely této specifikace jsou hyperlipemické podmínky definovány jako jakékoliv podmínky, kde celková koncentrace cholesterolu (LDL+ VLDL) v plazmě nebo séru je větší než 2,4 mg/ml (6,21 mmol/l) (J. Amer. Med. Assn. 256. 20, 2849 - 2858 (1986)).
Mezinárodní ^patentová přihláška WO 93/16055 popisuje io sloučeniny obecného vzorce (O)
kde
I je celé číslo od 0 do 4;
m je celé číslo od 0 do 5;
n je celé číslo od 0 do 2;
R a R' jsou atomy nebo skupiny nezávisle zvolené ze skupin halogen, nitro, fenylalkoxy, Cí . 4 alkoxy, Cí „6 alkyl, a -O(CH2)PSO3R, kde
2o p je celé číslo od 1 do 4 a R je vodík nebo Cí . 6 alkyl, kde uvedené fenylalkoxylové, alkoxylové a alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenu:
Ra je Ct -6 přímá, tj. nevětvená alkylová skupina; a
Rb je C2-6 přímá, tj. nevětvená alkylová skupina;
a jejich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty, použitelné jako hypolipemické prostředky.
- 3 Podstata vynálezu
Nyní byla nalezena skupina sloučenin s větší hypolipemickou aktivitou in vivo než sloučeniny, které se konkrétně uvádějí v mezinárodní patentové přihlášce WO 93/16055.
Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeniny vzorce (I):
R1 je Ci -6 alkylová skupina s přímým řetězcem;
R2 je Ci -s alkylová skupina s přímým řetězcem;
R3 je atom vodíku nebo skupina OR11, ve které R11 je atom vodíku, popřípadě substituovaná Ci .6 alkylová nebo Ci . 6 alkylkarbony lová skupina;
R4 je pyridyl nebo popřípadě substituovaný fenyl;
R5, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné, zvolené vždy ze skupiny vodík, halogen, kyano, R1_5-acetylid, OR15, popřípadě substituovaný . 6 alkyl, COR15, CH(OH)R15, S(O)„R15,
P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, CO2R15, nhcocf3, nhso2r15, och2or15, och=chr15,
O(CH2CH2O)„R15, O(CH2)pSO3R15, O(CH2)pNR12R13 a O(CH2)PN*R12R13R14 kde p je celé číslo od 1 do 4, n je celé číslo od 0 do 3 a
R12, R13, R14 a R15 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku a popřípadě
- 4 substituované Cq ,6 alkylové skupiny; nebo R6 a R7 jsou spojeny za vytvoření skupiny
-O (CR12R13)
I
-o kde
R12 a R13 jsou jak je definováno výše a m je 1 nebo 2; a R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a každá z nich je atomem vodíku nebo Cí . 6 alkylem; a soli, solváty nebo jejich fyziologicky účinné deriváty, za io předpokladu, že jestliže R3 je atom vodíku, buď R7 není atom vodíku nebo alespoň dvě ze skupin R5, R6, R7a R8 nejsou atomy vodíku;
a jejich soli, solváty nebo fyziologicky účinné deriváty.
Jestliže R4 je substituovaná fenylová skupina, může mít jeden až pět, s výhodou jeden až dva substituenty, které jsou stejné nebo is rozdílné, a jsou zvolené ze skupiny halogen, hydroxy, nitro, fenyl-Ci -6 alkoxy, Cí . 6 alkoxy, popřípadě substituovaný Cí , 6 alkyl, S(O)nR15, C02R15, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)PSO3R15, O(CH2)PNR12R13 a
O(CH2)PN+R12R13R14 kde R12 až R15, nap jsou jak je definováno výše.
Podle dalšího aspektu poskytuje vynález sloučeniny vzorce (I), kde:
R' a R2 jsou Cí .6 alkyl s přímým řetězcem:
R3 je atom vodíku nebo hydroxyl;
R4 je nesubstituovaný fenyl;
R5 je atom vodíku;
R9 a R10 jsou oba atomy vodíku; a buď
- 5 R7 je zvolen ze skupiny halogen, hydroxy, Cí .6 alkoxy, popřípadě substituovaný Ci .6 alkyl, ~S(O)nR15, -OC(O)R15, a -CH2OR15, kde R15 je atom vodíku nebo Ci .6 alkyl; a
R6 a R8 jsou nezávisle zvolené z atomu vodíku a skupin, uvedených v definici R7; nebo
R8 je atom vodíku a R6 and R7 jsou spojeny za vytvoření skupiny -0-(CH2)m-0-, kde m je 1 nebo 2;
a jejich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.
Ze sloučenin obecného vzorce (I) jsou výhodné ty, ve kterých io jsou R8 atom vodíku a R6 a R7 jsou obě skupiny Ci -6 alkoxy, ještě lépe obě skupiny methoxy.
Výhodná provedení sloučenin podle vzorce (I) zahrnují sloučeniny vzorců (II), (III), (IV) nebo (IVa)
(IVa) s kde R1 až R10 jsou jak definováno výše a R7a je zvolena ze skupin halogen, kyano, R15-acetylid, OR15, popřípadě substituovaný Ci . 6 alkyl, COR15, CH(OH)R1S, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, HNCN, CH2OR15, CHO, (CH2)PCN, CONR12R13, (CH2)PCO2R15, (CH2)PNR12R13, CO2R15, NHCOCF3, NHSO2R15,
OCH2OR15, OCH=CHR15, O(CH2CH2O)PR15, O(CH2)pSO3R15, 0(CH2)pNR12R13 a O(CH2)pN+R12R13R14 kde n, p a R12 až R15 mají stejný význam, jak je uvedeno výše; s podmínkou, že ve sloučeninách vzorce (III) alespoň dvě ze skupin R5 až R8 nejsou atomy vodíku; a jejich soli, solváty nebo fyziologicky účinné deriváty.
Jestliže jedna nebo více skupin R3 až R8 nebo R11 až R14 je substituovaná C1'6 alkylová skupina, nebo obsahuje C1'6 alkylovou skupinu, substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny ze skupin hydroxy, halogen, Ci-6 alkyl, Cv6 alkoxy, COR16, nitril, CO2R16, SO3R1s, NR17R'
2o rozdílné a jsou zvoleny ze skupin vodík nebo Ci-e alkyl.
N+R17R18R19 kde R16 až R19 stejné nebo
Vhodným R1 je methyl, ethyl nebo n-propyl a s výhodou je R1 ethyl. Vhodným R2 je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl nebo n-pentyl. S výhodou je R2 n-butyl.
S výhodou je R5 vodík.
R7 a R7a jsou s výhodou zvoleny z OR15, S(O)nR15, OCOR15,
OCF3, OCN, SCN, CHO, OCH2OR15, OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)PSO3R15, O(CH2)PNR12R13 a O(CH2)PN+R12R13R14 kde p je celé
číslo od 1 do 4, n je celé číslo od 0 do 3 a R12, R13, Ru a R15 jsou nezávisle zvoleny ze skupin atom vodíku a popřípadě substituovaný Ci-β alkyl. S výhodou jsou R7 a R7a OR15.
5 Skupiny R9 and R10 jsou s výhodou atom vodíku, methyl nebo ethyl. Skupiny R9 and R10 jsou s výhodou obě atomy vodíku. Skupina R4 je s výhodou pyridyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný, s výhodou v polohách 4- a/nebo 3-, skupinami halogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluormethyl, hydroxy, karboxy nebo O(CH2)3SO3H. Skupina R4 je s výhodou nesubstituovaný fenyl.
10 Ve sloučeninách vzorce (II) jsou s výhodou jedna nebo dvě,
15 lépe jedna, ze skupin R5, R6 a R8, jiná než atom vodíku, a s výhodou je každá z nich zvolena ze skupin alkyl, popřípadě substituovaný skupinami fluor, Cv4 aikoxy, halogen a hydroxy. Nejvýhodněji jsou tyto skupiny zvoleny ze skupin methyl, methoxy, hydroxy, trifluormethyl a halogen. S výhodou je skupina R6 methoxy nebo brom a skupiny R5 a R8 jsou atomy vodíku. S výhodou je skupina R7a C1-4 alkyl popřípadě substituovaný skupinami fluor, Ci-4 aikoxy, halogen nebo hydroxy. Nejvýhodněji je skupina R7a methoxy, hydroxy nebo trifluormethyl a ještě lépe skupina R7a je methoxy.
20 Ve sloučeninách vzorce (III): s výhodou alespoň jedna a lépe
A dvě ze skupin R5 až R8 jsou atomy vodíku. S výhodou alespoň jedna ze skupin Rs a R7 není atom vodíku. Jestliže skupiny R5 až R8 nejsou
25 atomy vodíku, pak jsou s výhodou Ci-4 alkyl popřípadě substituovaný fluorem, Ci,4 alkoxylem, halogenem nebo hydroxylem, výhodněji methylem, methoxylem, hydroxylem, trifluormethylem nebo chlorem a nejvýhodněji methoxylem. Ve sloučeninách vzorce (IV) : s výhodou dvě, tři nebo čtyři ze skupin R5 až R8 jsou atomy vodíku, ostatní jsou Ci-4 alkyl popřípadě substituovaný fluorem, Ci-4 alkoxylem, halogenem nebo hydroxylem a
- 8 nejvhodněji methylem, methoxylem, hydroxylem, trifluormethylem nebo chlorem a s výhodou methoxylem.
Ve sloučeninách vzorce(IVa) : s výhodou alespoň jedna a lépe dvě ze skupin R5 až R8 jsou atomy vodíku. S výhodou alespoň jedna ze skupin R6 a R7 není atom vodíku. Jestliže R5 až R8 jsou jiné než atom vodíku, jsou s výhodou C/-4 alkyl popřípadě substituovaný fluorem, C1-4 alkoxy, halogen nebo hydroxy, nejvýhodněji methyl, methoxy, hydroxy, trifluormethyl nebo chlor a s výhodou methoxy. Nejvýhodněji je skupina R1 n-butyl, R2 je ethyl, R3, R5, R8, R9 a R10 io jsou atomy vodíku, IT4 je pyridyl nebo popřípadě substituovaný fenyl a
R6 a R7 jsou methoxyl.
Výhodné sloučeniny vzorce (I) jsou zvoleny ze skupiny, která zahrnuje :
(SR.SRj-a-butyl-S-ethyl-Ž.SAS-tetrahydro-y.S-dimethoxy-S-fenyl-M15 benzothiazepin-1,1-dioxid;
(3R,5R)-3-butyl-3-ethyi-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-4-ol 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl1,4,-benzothiazepin 4-ol 1,1-dioxid;
(3R,5R)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid;
(3R,5R)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl25 1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1-dioxid;
(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin7,8-diol 1,1- dioxid;
- 9 (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepín-7-ol 1,1 -dioxid;
(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-ol 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-ol 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4io benzothiazepin-4,8-diol;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-7-karbaldehyd 1,1 -dioxid;
(+-)-trans-2-((3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4 benzothiazepin-7-yl)methoxy) ethanol S,S-dioxid;
(+-)-trans-3-butyi-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-7- karbaldehyd 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-thiol 1,1-dioxid;
1,1 -dioxid kyseliny (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5 2o fenyl-1,4-benzothiazepin-8-sulfonové;
(7R,9R)-7-butyl-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-9-fenyl-1,3-dioxolo(4,5-H) (1,4)-benzothiazepin 5,5-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8,9-dimethoxy-5-fenyl-1,4 benzothiazepin 1,1-dioxid;
- 10 (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-5-(4-fluorofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimethoxy-1,4- benzothiazpin-4-ol 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-7-methanol S,S-dioxid;
(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7-nitro-5-fenyl1,4- benzothiazepin-1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7(methoxymethyl)-5-fenyl-1,4- benzothiazepin 1,1-dioxid;
(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin io 7,8-diyl diacetát 1,1-dioxid;
(8R,10R)-8-butyl-8-ethyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-10-1,4-dioxono(2,3H)(1,4)-benzothiazepin 6,6-dioxid;
(3R,5R)-3-butyl-7,8-diethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-1,1- dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid hydrochlorid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,420 benzothiazepin-8-karbaldehyd-1,1 -dioxid;
3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid;
3.3- diethyl-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid;
-113.3- diethyl-2,3,4,5 tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin
1,1-dioxid;
3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazpin-4,8-dioi 1,1dioxid;
(RS)-3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-5-fenyl1.4- benzothiazepin1,1 -dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4baizothiazepin-4-ol-1,1-dioxid;
/· (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5-fenyl-1,4io benzothiazepin-4-ol 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-5-fenyl1.4- benzothiazepin-4-ol 1,1-dioxid;
(3R,5R)-3-butyl-3-ethyi-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazpin4,7,8-triol 1,1 -dioxid;
is (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4,7,8-trimethoxy-5-fenyl1.4- benzothiazepin 1,1-dioxid;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1,4benzothiazepin-4-yl acetát S,S--dioxid;
3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,120 dioxid;
3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin8-ol 1,1-dioxid;
3.3- dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1dioxid;
- 12 (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-yl hydrogensulfát;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-yl dihydrogenfosfát;
3,3-d i ethy I-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8yl hydrogensulfát;
3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8yl-dihydrogenfosfát;
(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4io benzothiazepin-8-yl aspartát; a
3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8yl- aspartát.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou pro lékařské použití zvláště vhodné proto, že jsou vzhledem k rodičovským, tedy zásaditým sloučeninám lépe rozpustné ve vodě. Takové soli musí mít farmaceuticky přijatelný aniont nebo kationt. Vhodné farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují soli, odvozené z anorganických kyselin, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, metafosfor.ečná, dusičná,
2o sulfonová a sírová, a z organických kyselin, jako octová, benzensulfonová, benzoová, citrónová, ethansulfonová, fumarová, glukonová, glykoiová, isothionová, mléčná, laktobionová, maleinová, malonová, methansulfonová, jantarová, p-toluensulfonová, vinná a trifluoroctová. Pro lékařské použití je zvláště výhodný chlorid. Vhodné farmaceuticky přijatelné zásadité soli zahrnují amonné soli, soli alkalických kovů, jako soli sodné a draselné, a soli prvků alkalických zemin, jako soli hořečnaté a vápenaté.
- 13 Soli s aniontem, který není farmaceuticky přijatelný, jsou předmětem vynálezu jako užitečné meziprodukty pro přípravu nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí a/nebo pro použití v neléčebných aplikacích, například in vitro.
Termín „fyziologicky funkční derivát“ se zde vztahuje k jakémukoliv fyziologicky přijatelnému derivátu sloučeniny podle předkládaného vynálezu, například esteru, který po podání savci, jako je člověk, je schopen poskytnout (přímo nebo nepřímo) takovou sloučeninu nebo její aktivní metabolit.
io Dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou prekursory sloučenin podle vynálezu. Takové prekursory mohou být metabolizovány in vivo za poskytnutí sloučenin podle vynálezu. Takové prekursory mohou nebo nemusí být samy o sobě aktivní.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou rovněž existovat v různých polymorfních formách, například jako formy amorfní a krystalické. Všechny polymorfní formy sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou v rámci vynálezu a jsou jeho dalším aspektem.
Termín „alkyl“, jak je zde používán, označuje jednovazný radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Podobně, termín „alkoxy“ se vztahuje k jednovazným radikálům s přímým nebo rozvětveným řetězcem, připojeným k základní molekule prostřednictvím kyslíkového atomu, termín „fenylalkoxy“ označuje jednovaznou fenylovou skupinu, připojenou ke dvojmocné Ci.6 alkylenové skupině, která sama je připojena k základní molekule prostřednictvím kyslíkového atomu.
Sloučeniny vzorce (I) existují ve formách, kde centrální uhlíkové atomy -C(R1)(R2)- a -CHR4- jsou Q'e) chirální. Předkládaný vynález ve svém rámci zahrnuje každý možný optický izomer, který v podstatě neobsahuje, tj. je doprovázen méně než 5 %, jakéhokoliv jiného
- 14 optického izomeru (izomerů) a směsi jednoho nebo více optických izomerů v jakýchkoliv poměrech, včetně racemických směsí.
Pro účely této specifikace jsou absolutní chirality uvedených centrálních uhlíků uváděny v pořadí -C(R1)(R2)-, a potom -CHR4-.
V těch případech, kdy u -C(R1)(R2)- a -CHR4- nebyla určena absolutní stereochemie, jsou sloučeniny podle vynálezu definovány pomocí relativních poloh substituentů R1/R2 a H/R4. Tedy takové sloučeniny, kde objemnější ze substituentů R1 a R2, tedy substituent s vyšší hmotností, a substituent R4, jsou oba umístěny na stejné straně thiazepinového kruhu, jsou zde označovány jako „cis“, a sloučeniny, kde objemnější ze substituentů R1 a R2 , tedy substituent s vyšší hmotností je umístěn na opačné straně thiazepinového kruhu, jsou zde označovány jako „trans“ a jsou výhodnější. Odborníkům bude jasné, že jak sloučenina „cis“, tak i „trans“, podle vynálezu mohou existovat ve dvou enantiomerních formách, které jsou jednotlivě označovány jako „(+)-“ nebo podle směru otáčení roviny polarizovaného světla při průchodem vzorkem sloučeniny. Cis nebo trans sloučeniny podle vynálezu, ve kterých nebyly rozlišeny jednotlivé enantiomery, se zde označují s použitím předpony
Podle dalších aspektů vynálezu se rovněž poskytují:
(a) sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty pro použití jako terapeutické prostředky, zvláště při prevenci a léčení klinických stavů, pro které je indikován inhibitor absorpce žlučové kyseliny, například hyperlipemického stavu, jako je ateroskleroza;
(b) farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty, alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě jeden nebo více jiných fyziologicky účinných prostředků;
- 15 (c) použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo fyziologicky funkčního derivátu pro výrobu prostředku pro prevenci a léčení klinických stavů, pro které je indikován inhibitor absorpce žlučové kyseliny, například hyperlipemického stavu, jako je ateroskleróza;
(d) způsob inhibice absorpce žlučové kyseliny ze střeva savce, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství inhibitoru absorpce žlučové kyseliny vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo fyziologicky funkčního derivátu savci;
(e) způsob snížení koncentrací LDL a VLDL cholesterolu v krevní plazmě nebo séru u savce, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství látky snižující koncentraci cholesterolu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo fyziologicky funkčního derivátu savci;
ís (f) způsob snížení koncentrací cholesterolu a esterů cholesterolu v krevní plazmě nebo séru u savce, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství látky snižující koncentraci cholesterolu nebo esterů cholesterolu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo fyziologicky funkčního derivátu savci;
(g) způsob zvýšení fekálního vylučování žlučové kyseliny savce, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství látky zvyšující fekální vylučování žlučové kyseliny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo fyziologicky funkčního derivátu savci;
(h) způsob prevence a léčení klinického stavu savce, jako je člověk, pro které je indikován inhibitor absorpce žlučových kyselin, například hyperlipemického stavu, jako je ateroskleróza, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její
- 16 farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu savci;
(i) způsob snížení výskytu příhod, vztahujících se ke koronárnímu srdečnímu onemocnění, u savce, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny, snižující výskyt příhod, vztahujících se ke koronárnímu srdečnímu onemocnění, vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu savci;
(j) způsob snížení koncentrace cholesterolu v krevní plazmě nebo séru u savce, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství látky snižující koncentraci cholesterolu vzorce (I);
(k) způsob přípravy sloučenin vzorce (I) (včetně solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů, jak je zde definováno); a (l) nové chemické meziprodukty v přípravě sloučenin vzorce (I).
(m) sloučeniny podle příkladů syntéz 1 - 53, jak se v přihlášce popisují.
Všechny dále uvedené odkazy na „sloučeninu (sloučeniny) podle vzorce (I)“ se vztahují k výše popsané sloučenině (sloučeninám) podle vzorce (I) spolu s jejich solemi, solváty nebo fyziologicky
2o funkčními deriváty, jak je zde definováno.
Množství sloučeniny (I), které se vyžaduje pro dosažení požadovaného biologického účinku, bude samozřejmě záviset na řadě faktorů, například na konkrétní zvolené sloučenině, zamýšleném použití, způsobu podávání a klinickém stavu příjemce. Obecně je denní dávka v rozmezí od 0,3 mg do 100 mg (typicky od 3 mg do 50 mg) na den a kilogram tělesné hmotnosti, například 3-10 mg/kg/den. Intravenózní dávka může být například v rozmezí od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, kterou lze pohodlně podávat ve formě infuze od 10 ng do 100
- 17 ng na kilogram a minutu. Pro tento účel vhodné infúzní roztoky mohou například obsahovat od 0,1 ng do 10 mg, typicky od 1 ng do 10 mg na mililitr. Jednotlivé dávky mohou například obsahovat od 1 mg do 10 mg aktivní sloučeniny. Ampule pro injekce mohou například obsahovat od 1 mg do 100 mg, a jednotkové dávky prostředku pro orální podávání, jako tablety nebo kapsle, mohou obsahovat například od 1,0 do 1000 mg, typicky od 10 do 600 mg. V případě farmaceuticky přijatelných solí se výše uvedené hmotnosti vztahují ke hmotnosti benzothiazepinového iontu, odvozeného od soli.
io Pro prevenci*a léčení výše uvedených stavů mohou být sloučeniny podle vzorce (I) být použity jako sloučeniny samy o sobě, ale s výhodou jsou přítomny s přijatelným nosičem ve formě farmaceutického prostředku. Nosič musí být samozřejmě přijatelný ve smyslu kompatibility s jinými složkami prostředku a nesmí být škodlivý pro příjemce. Nosič může být pevný, kapalný nebo obojí, a s výhodou je použit se sloučeninou jako prostředek, obsahující jednotlivou dávku, například tableta, která může obsahovat od 0,05 do 95 % hmotnostních aktivní sloučeniny. Mohou být také přítomny jiné farmakologicky aktivní sloučeniny včetně jiných sloučenin vzorce (I).
2o Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být připraveny některým ze známých farmaceutických postupů, které se v podstatě zakládají na míšení složek.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu zahrnují prostředky, vhodné pro orální, rektální, místní, bukální (například sublingvální) a parenterální (například subkutánní, intramuskulární, intradermální nebo intravenozní) podávání, ačkoliv nejvhodnější způsob v každém daném případě bude záviset na povaze a vážnosti léčeného stavu a na povaze konkrétní sloučeniny vzorce (I), která se použije. V rámci vynálezu jsou také enterosolventní
3o prostředky a enterosolventní prostředky s řízeným uvolňováním. Vhodné povlaky pro enterosolventní prostředky zahrnují ftalát acetátu
- 18 celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro orální podávání, mohou být přítomny v oddělených jednotkách, jako jsou kapsle, tobolky, pastilky nebo tablety, vždy obsahující předem určené množství sloučeniny vzorce (I); jako prášek nebo granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Jak je uvedeno, takové prostředky je možno připravit jakýmkoliv* vhodným farmakologickým postupem, který zahrnuje krok smísení aktivní sloučeniny s nosičem (který může obsahovat jednu nebo více vedlejších složek).Obecně se prostředky připravují homogenním a dokonalým smísením aktivní sloučeniny s kapalinou nebo jemným pevným nosičem nebo oběma, a potom, je-li is potřeba, tvarováním produktu. Například tableta může být připravena stlačením nebo slisováním práškové nebo granulované sloučeniny, popřípadě s jednou nebo více dalšími složkami. Stlačované tablety mohou být připraveny stlačením sloučeniny ve volně sypkém stavu, jako je prášek nebo granule, ve vhodném stroji, popřípadě smísené
2o spolu s vaznou látkou, kluznou látkou, inertní zřeďovací a/nebo povrchově aktivní/dispergující látkou (látkami). Lisované tablety mohou být připraveny lisováním práškových sloučenin., navlhčených inertním kapalným ředidlem, ve vhodném stroji.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro bukální (sublingvální) podávání zahrnují pastilky, obsahující sloučeninu vzorce (I) v ochuceném základu, obvykle sacharóze nebo tragantu, a pastilky, obsahující sloučeninu v inertním základu, jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a akácie.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro parenterální podávání, obsahují běžně sterilní vodné prostředky se sloučeninou vzorce (I), s
- 19 výhodou isotonické s krví nebo zamýšleným cílovým místem. Tyto prostředky se s výhodou podávají intravenózně, ačkoliv podávání může být také uskutečněno subkutánní, intramuskulární nebo intradermální injekcí. Takové prostředky mohou být pohodlně připraveny smísením sloučeniny s vodou a uvedením výsledného roztoku do sterilního a s krví izotonického stavu. Prostředky pro injekce podle vynálezu budou obecně obsahovat od 0,1 do 5 % hmotnostních aktivní sloučeniny.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro rektální podávání, jsou io obvykle ve formě čípků, obsahujících jednotlivou dávku. Mohou být připraveny přimíšením sloučeniny podle vzorce (I) s jedním nebo více běžnými pevnými nosiči, například kakaovým máslem, a potom vytvarováním výsledné směsi.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro místní podávání na kůži, 15 mají s výhodou formu masti, krému, omývacího roztoku, pasty, gelu spreje, aerosolu nebo oleje. Mezi možné nosiče je možno zahrnout vazelínu, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a kombinace dvou nebo více těchto složek. Aktivní sloučenina je obecně přítomna v koncentraci od 0,1 do 15 % hmotnostních, například od 0,5 do 2 % hmotnostních.
Je také možné transdermální podávání. Farmaceutické prostředky, vhodné pro transdermální podávání, mohou být provedeny jako jednotlivé náplasti, přizpůsobené k udržení po delší dobu ve styku s epidermis příjemce. Takové náplasti s výhodou obsahují aktivní sloučeninu ve vodném roztoku, popřípadě pufrovaném, rozpuštěné nebo dispergované v lepivém prostředku nebo dispergované v polymeru. Vhodná koncentrace aktivní sloučeniny je přibližně 1 až 35 %, s výhodou přibližně 3 až 15 %. Jednou z vhodných možností přenosu aktivní sloučeniny z náplasti může být
- 20 elektrotransport nebo iontoforéza, jak se například popisuje v: Pharmaceutical Research, 3(6). 318 (1986).
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny běžnými, odborníkům známými způsoby, nebo analogicky k postupům, popsaným v oboru.
Sloučeniny podle vzorce (I), kde R3 znamená atom vodíku, mohou být například připraveny oxidací odpovídajících sloučenin vzorce (V):
(V) kde R1 až R10 jsou jak je definováno výše a I = 0 nebo 1. Tuto oxidaci je možno vhodně provádět reakcí s peroxidem, například peroxidem vodíku, v přítomnosti kyseliny trifluoroctové při mírných teplotách od -20 do 50 °C a s výhodou při -10 do 10°C. Sloučenina vzorce (V), kde 1 = 1, může být připravena z odpovídající sloučeniny, kde I = 0, částečnou oxidací s použitím peroxidu, jak je popsáno výše.
Sloučeniny vzorce (V) mohou být připraveny redukcí iminové
2o vazby sloučeniny vzorce (VI)
(VI)
-21 kde R1 až R10 jsou jak je definováno výše, použitím například sloučeniny boru, jako je boran, ve vhodném rozpouštědle, například etheru jako THF, nebo katalytickou hydrogenací s použitím například paladiového katalyzátoru, jako 10 % Pd/C při mírných teplotách, například -20 až 100 °C a s výhodou -10 až 50 °C.
Sloučeniny vzorce (VI), jak jsou zde definovány, jsou pokládány za nové a mají představovat další aspekt předkládaného vynálezu, stejně jako jakýkoliv možný optický izomer, který je v podstatě čistý, tj. doprovázený méně než 5 % jiného optického izomeru (izomerú), a jako io směsi jednoho nebojíce optických izomerú v jakýchkoliv poměrech, včetně racemických směsí.
Sloučeniny vzorce (VI) mohou být připraveny cyklizací sloučenin vzorce (VII)
kde R1 až R8 jsou jak je definováno výše, použitím například azeotrpní destilace nebo varu~pod zpětným chladičem v přítomnosti vhodného sušicího prostředku, jako jsou například molekulární síta, ve vhodném rozpouštědle, například 2,6-lutidinu, v přítomnosti kyseliny, jako HCl.
Sloučeniny vzorce (VII) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce (Vlil)
(Vlil) kde R4 až R8 jsou jak je definováno výše, se vhodně substituovaným aziridinem, typicky v polárním rozpouštědle, například v methanolu.
Sloučeniny vzorce (VII) mohou být také připraveny reakcí sloučeniny vzorce (IX)
kde R4 až R8 jsou jak je definováno výše, a L je vhodná odštěpitelná skupina, například halogen, se sloučeninou vzorce
HSC(R9)(R10)C(R1)(R2)HN2, kde R1, R2, R9 a R10 jsou jak je definováno výše.
Sloučeniny vzorce (IX) mohou být připraveny reakcí odpovídající kyseliny se sloučeninou R4H, kde R4 je jak je definováno výše, typicky Friedel-Craftsovou reakcí s použitím například chloridu hlinitého.
Sloučeniny vzorce (Vlil) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce (X)
(X)
-23 kde R5 až R8 jsou jak je definováno výše, s nenukleofilní bází, jako je hydrid sodný, s následnou reakcí vzniklé soli s N,N-dimethylkarbamoylchloridem, pyrolýzou vzniklého O-aryldíalkylthiokarbamátu na S-aryldialkylthiokarbamát (například ve vysokovroucím rozpouštědle, jako je tetradekan při teplotě přibližně 255 °C) a hydrolýzou (například se silnou bází, jako je KOH).
Sloučeniny podle vzorce (Vlil) mohou být také připraveny reakcí sloučenin podle vzorce (IX) s hydrogensulfidem sodným (NaSH).
Výchozí materiály, které jsou definovány výše, mohou být ío získány komerčně nebo mohou být připraveny odborníkům v oboru známým způsobem, nebo způsobem, popsaným v chemické literatuře; například aziridiny mohou být připraveny z odpovídajících 2substituovaných 2-aminoethanolů.
Sloučeniny vzorce (V), kde jedna nebo více skupin R5 až R8 je ís atom halogenu, mohou být přeměněny na sloučeniny vzorce (V), kde R5 až R8 jsou jiné funkční skupiny, odborníkům v oboru známým způsobem, nebo způsobem, získaným z chemické literatury.
Sloučeniny vzorce (I), kde R3 = OH, mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin vzorce (I), kde R3 = H, oxidací například m20 chlorperbenzoovou kyselinou. _
Sloučeniny vzorce (I) v podstatě neobsahující jiné optické izomery mohou být získány buď chirální syntézou, například s použitím vhodného chirálního výchozího materiálu (materiálů), jako je aziridin, nebo rozdělením produktů, získaných nechirální syntézou, například chirální HPLC nebo klasickým dělením chirálními kyselinami.
Případná přeměna sloučeniny vzorce (I) nebo sloučeniny vzorce (I) s bazickým substituentem na odpovídající kyselou adiční sůl může být uskutečněna reakcí s roztokem vhodné kyseliny, například jedné z výše uvedených kyselin. Případná přeměna sloučeniny vzorce (I) s
-24 kyselým substituentem na odpovídající bazickou sůl může být uskutečněna reakcí s roztokem vhodné báze, například hydroxidu sodného. Případná přeměna na fyziologicky funkční derivát, jako je ester, může být provedena odborníkům v oboru známým způsobem, nebo způsobem, získaným z chemické literatury.
Navíc mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) přeměněny na jiné sloučeniny vzorce (I) standardními způsoby, známými odborníkům v oboru z chemické literatury, například alkylaci hydroxylové skupiny.
Pro lepší porozumění vynálezu se uvádějí následující ilustrační 10 příklady, které však nemají být v žádném případě pokládány za omezující předmět vynálezu
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 Příprava (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8- is dimethoxy-5-fenyl-1-4-benzothiazepin 1,1-dioxidu (a) Ethyl 2-aminobutyrát hydrochlorid
Při teplotě 0°C se pod dusíkem míchá suspenze 100 g kyseliny
2-aminomáselné (Aldrich) ve 300 ml absolutního etano[u. Po kapkách se přidá 120,8 g thionylchloridu, vzniklá reakční směs se při teplotě
2o 0°C míchá přes noc, a pak se postupně ohřeje na teplotu místnosti. Vznikne bílá suspenze, která se 3 hodiny refluxuje, nechá se 10 minut ochladit, a pak se vlije do 600 ml ručně míchaného chlazeného diethyletheru. Po filtraci suspenze se vzniklý pevný produkt suší za vzniku 150 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny. Výsledky 1 H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
b) Ethyl 2-benzylidenaminobutyrát
-25 Při teplotě místnosti a pod dusíkem se míchá roztok 149,6 g výsledné sloučeniny z kroku a), 74,3 g síranu hořečnatého a 246 ml triethylaminu v 1500 ml dichlormethanu. Po přidání po kapkách 94,9 g benzaldehydu (Aldrich) se směs míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, filtruje se, zahustí a rozetře s diethyletherem. Po filtraci a zahuštění vznikne 174 g žlutého oleje výsledné sloučeniny. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(c) (+-)-Ethyl 2-benzy1idenamino-2-ethylhexanoát io Směs 32,5 g 60% disperze hydridu sodného v oleji a 700 ml
Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) se při teplotě místnosti míchá pod dusíkem a po kapkách se přidá roztok 178,1 g výsledné sloučeniny z kroku b) v DMF. Po 2 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidá roztok 149,5 g butyljodidu v DMF, reakční směs se míchá další 2 hodiny, a následně se vlije na ledově chladnou směs 560 ml vody, 300 ml diethyletheru a 120 g chloridu amonného. Vzniklá organická vrstva se suší nad uhličitanem draselným a zahustí se za vzniku 220 g hnědého oleje výsledné sloučeniny.
(d) (+-)-Ethyl 2-amino-2-ethylhexanoát
Do směsi petroletheru a 10% hmot. vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (421 ml) se rozdělí 233,0 g výsledné sloučeniny kroku
c) a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vodný podíl se dvakrát extrahuje petroletherem a zchladí se s ethylacetátem v lázni ledu a soli. Do směsi se přidá pevný hydroxid sodný k dosažení pH 10 a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se suší nad uhličitanem draselným, zahustí se a destilují se ve vakuu za vzniku bezbarvého oleje výsledné sloučeniny. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
-26 (e) Kyselina (R)-2-amino-2-ethylhexanová
Do vodného roztoku 100 g výsledné sloučeniny z kroku d) se přidá suspenze 0,1 g esterázy prasečích jater (Sigma-Aldrich-Fluka) ve vodě. Vzniklá reakční směs se přivede na pH 9,7 přidáním 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a tato hodnota se udržuje dalším přidáváním 1N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání předem určeného množství, 85 g 1N vodného roztoku hydroxidu sodného během 10 hodin, se směs promyje diethyletherem k odstranění io přebytku (S)-ethyl-2-amino-2-ethylhexanoátu. Vodný podíl se odpaří ve vakuu za vzniku bílé pevné látky, která obsahuje výslednou sloučeninu a její sodnou sůl.
(f) (R)-2-amino-2-ethylhexan-1 -ol
Do 1,5 molárních ekvivalentů 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu se přidá 20 g výsledné sloučeniny z kroku
e). Vzniklá reakční směs se 3 hodiny refluxuje, a následně se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se zchladí na teplotu 0°C, reakce se ukončí přidáním vody a 1N vodného roztoku hydroxidu
2o sodného a vzniklá pevná látka se uvede do suspenze ve vodě. Suspenze se 5 minut zahřívá na teplotu 50°C, zchladí se na teplotu místnosti, přidá se 100 ml diethyletheru a směs se míchá a filtruje. Po oddělení diethyletherových podílů se vzniklý produkt suší a zahustí ve vakuu za vzniku výsledné sloučeniny jako oleje s výtěžkem 82%.
Výsledky 1 H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
-27 (g) (R)-2-amino-2-ethylhexyl hydrogensulfát
Ve 170 ml dichlormethanu se rozpustí 20,0 g výsledné sloučeniny z kroku f) a přidá se 26,8 g kyseliny chlorsulfonové. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti 17 hodin, většina rozpouštědla se odstraní destilací a vzniklá suspenze se zředí acetonem, filtruje se a suší za vzniku bílé pevné látky výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(h) 2-Hydroxy-4,5-dimethoxybenzaldehyd io Do roztoku 30,1 g benzoylchloridu (Aldrich) ve 350 ml benzenu se přidá 210 ml 1,0 M roztoku chloridu boritého (Aldrich) v dichlormethanu. Po přidání 30,0 g 3,4-dimethoxyfenolu (Aldrich) ve 130 ml benzenu se reakční směs míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny, přidá se 55 ml 50% roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs se 15 minut míchá. Organický podíl se oddělí, suší a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se 40 minut roztírá s 1N roztokem hydroxidu sodného a filtruje se. Vodný zásaditý filtrát se okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové za vzniku 25,9 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 104 - 105 °C.
2o Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(i) O-(2-benzoyl-4,5-dimethoxyfenyl N,N-diethylthiokarbamát
Do roztoku 130,4 g výsledné sloučeniny z kroku h) v 1 I dioxanu se přidá směs 106,3 g triethylaminu (Aldrich), 6,5 g 425 dimethyiaminopyridinu (Aldrich) a 86,4 g diethylthiokarbamoylu. Reakční směs se 22 hodin za míchání refluxuje, zchladí se na teplotu místnosti, a pak se filtruje. Vzniklý filtrát se zahustí ve vakuu a přidá se 600 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a následně 500 ml diethyletheru. Vzniklá reakční směs se nechá 45 minut stát a filtruje
-28 se. Pevný podíl se důkladně promyje diethyletherem a suší se ve vakuu v sušící peci za vzniku 120,5 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 94 - 95°C. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(j) S-(2-benzoyl-4,5-dimethoxyfenyl) N,N-diethylthiokarbamát
Suspenze 60,4 g výsledné sloučeniny z kroku i) ve 250 ml tetradekanu se zahřívá na vnitřní teplotu 250°C a 25 minut se udržuje na této teplotě. Reaítční směs se zchladí v ledové lázni, rozpouštědlo w se dekantuje a vzniklý zbytek se rozetře se 100 ml diethyletheru za vzniku 43,4 g béžové pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání
114 - 116°C. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(k) 2-Merkapto-4,5-dimethoxybenzofenon is Do roztoku 85,0 g výsledné sloučeniny z kroku j) v 1 I směsi methanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1 se pomalu přidá 58,6 g pevného hydroxidu draselného. Směs se refluxuje 3 hodiny, reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozetře s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje
2o se ethylacetátem. Organický podíl se oddělí, promyje se dvakrát 250 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a následně se třikrát promyje 400 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Vodné zásadité podíly se sloučí a okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové za vzniku 54,8 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny. Výsledky 1h
NMR odpovídají výsledné sloučenině.
-29 (l) (R)-2-(2-amino-2-ethylhexylthio)-4,5-dimethoxybenzofenon
Do roztoku 48,8 g výsledné sloučeniny z kroku g) ve 250 ml vody se přidá roztok 54,2 g výsledné sloučeniny z kroku k) ve 300 ml butylacetátu. Reakční směs se míchá a zahřívá na vnitřní teplotu
93°C. Po přidání po kapkách roztoku 18,9 g NaOH ve 250 ml vody se reakční směs míchá 25 minut při teplotě 93°C, a následně se zchladí na teplotu místnosti. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí za vzniku 78,5 g oranžovohnědého oleje výsledné sloučeniny. Působením etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové na volnou io bázi vznikne hydrochlorid jako světležlutá pevná látka o teplotě tání
- 78°C. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(m) (3R)-3-butyl-3-ethyi-2,3-dihydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin
Ve 400 ml 2,6-lutidinu se rozpustí 78,0 g výsledné sloučeniny z kroku I), přidá se 0,70 g kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se refluxuje za použití Dean-Starkova přístroje. Reakční směs se refluxuje 22 hodin. Během této doby se odstraní rozpouštědlo a nahradí se čerstvým. Reakční směs se zahustí ve vakuu a na vzniklý
2o zbytek se působí 300 ml 5% _roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml ethylacetátu. Ethylacetátový podíl se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a zahustí ve vakuu za vzniku tmavěčerveného oleje. Olej se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při elucí roztokem hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1 za vzniku 64,1 g světlehnědého oleje výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
- 30 (n) (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin
Do roztoku 64,0 g výsledné sloučeniny z kroku m) ve 350 ml tetrahydrofuranu se přidá 200 ml 1M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se 150 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové a tetrahydrofuran se odstraní zahuštěním ve vakuu. Vodný zbytek se přivede na zásadité pH přidáním 50% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacgtátem. Ethylacetátový podíl se oddělí, suší se a io zahustí ve vakuu za vzniku oleje, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 85:15 za vzniku 25,5 g béžové pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 64 - 66°C. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(o) (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid
Do 30% roztoku 18,8 g peroxidu vodíku ve 100 ml kyseliny trifluoroctové se přidá roztok 25,5 g výsledné sloučeniny z kroku n) ve
2o 125 ml kyseliny trifluoroctové._Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, vlije se do 800 ml vody a přidá se 50% roztok hydroxidu sodného k dosažení pH 10. Přidáním ethylacetátu se oddělí fáze a směs se 1 hodinu míchá. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí ve vakuu za vzniku pevného podílu, který se nechá krystalizovat z etanolu za vzniku 18,5 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 148-149°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 66.16; H 7.48; N 3.35; S 7.68 Nalezeno: C 66.01; H 7.56; N 3.31; S 7.74
-31 1 H NMR (DMSO-dg) δ: 0.74 - 0.86 (6H, m); 1.07 - 1.39 (4H, m);
1.39 - 2.20 (4H, m); 3.83 (2H, q); 3.44 (3H, s); 3.83 (3H, s); 5.92 (1H,
d); 6.11 (1H, s); 7.33 - 7.48 (6H, m).
s Příklad 2 Příprava (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1 -dioxidu
Do roztoku 18,4 g výsledné sloučeniny z kroku n) příkladu 1 v 500 ml metanolu se- přidá roztok 146,7 g oxonu (Aldrich) v 550 ml vody. Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, a opatrně io se přivede na zásadité pH přidáním 50% roztoku hydroxidu sodného. Podíly se oddělí přidáním ethylacetátu a směs se 1 hodinu míchá. Organický podíl se oddělí, suší a zahustí ve vakuu za vzniku růžové pevné látky. Tento zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 65:35 za vzniku 6,7 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 174-175°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 63.72; H 7.21; N 3.23; S 7.39 Nalezeno: C 63.81; H 7.22; N 3.19; S 7.47 .
1H NMR(DMSO-dg) δ: 0.77 - 0.90 (6H, m); 1.10.- 2.17 (8H,m);
3.27 - 3.45 (5H, m); 3.84 (3H, s); 6.14 (1H, s); 6.38 (1H, s); 7.30 - 7.53 (5H, m); 7.97 (1H, s).
Příklad 3 Příprava (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1 -dioxidu (a) (+-)-2-Amino-2-ethylhexan-1-ol
Do 450 ml bezvodého roztoku diethyletheru se pod dusíkem přidá 22,2 g lithiumaluminiumhydridu. Po zředění 129,0 g výsledné
- 32 sloučeniny z kroku d) příkladu 1 40 ml diethyletheru se vzniklý roztok po kapkách přidá do reakční směsi, která se následně 1 hodinu refluxuje, a pak se zchladí na teplotu místnosti. Po kapkách se přidá 23 ml 1M roztoku hydroxidu sodného, a následně deionizovaná voda a vzniklá suspenze se filtruje. Filtrát se zahustí za vzniku 87,9 g bezbarvého oleje. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(b) (+-)-2-Butyl-2-ethylaziridin
Po dusíkem se smíchá 150 ml acetonitrilu a 20,0 g výsledné io sloučeniny z kroku a), reakční směs se zchladí na teplotu 2-3°C a po kapkách se při zachování teploty pod 10°C přidá 16,0 g kyseliny chlorsulfonové (Aldrich). Chladící lázeň se odstraní, suspenze se 80 minut míchá při teplotě místnosti, a pak se reakční směs zahustí ve vakuu a znovu se destiluje s 50 ml vody. Po přidání 55,2 g 50% ís vodného roztoku hydroxidu sodného a 50 mi vody se směs destiluje při atmosférickém tlaku. Organický podíl se oddělí od destilátu, suší se nad pevným hydroxidem draselným za vzniku 12,8 g výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(c) (+-)-3-Butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin
Do roztoku 6,5 g výsledné sloučeniny z kroku b) ve 200 ml 2,6lutidinu se přidá roztok 14,7 g výsledné sloučeniny z kroku (k) příkladu 1 v 50 ml 2,6-lutidinu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, přidá se 4,4 ml kyseliny chlorovodíkové a vzniklá reakční směs se 17 hodin refluxuje v Dean-Starkově přístroji. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se rozdělí do 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí za vzniku oleje, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci
- 33 směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 7:3. Vznikne 12,0 g oleje výsledné sloučeniny. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
5 d) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v krocích n)-o) příkladu 1 za použití výsledné sloučeniny předchozí kroku c). Vznikne bíhá pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě tání io 146-147°C.
Elementární analýza (0,50 H2O): Vypočteno pro: C 64.54; H 7.35;
N 3.24; S 7.40
Nalezeno: C 64.76; H 7.56; N 3.28; S 7.52
1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.74 - 0.86 (6H, m); 1.07 - 1.39 (4H, m);
1.40 - 2.20 (4H, m); 3.33 (2H, q); 3.44 (3H, s); 3.83 (3H, s); 5.92 (1H,
d); 6.11 (1H, s); 7.30 - 7.48 (6H, m).
Příklad 4 Příprava (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimethoxy-5-fenyl-4,4-benzothiazepin-4-ol T,1-dioxidu
Do roztoku 1,7 g výsledné sloučeniny z kroku d) příkladu 3 ve
100 ml metanolu se přidá roztok 7,3 g oxonu (Aldrich) ve 100 ml vody a vzniklá reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Po přidání vody a ethylacetátu se směs míchá 1 hodinu, organický podíl se oddělí, suší a zahustí za vzniku pěny. Po absorbci na silikagel se zbytek čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1 za vzniku 1,2 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 172-174°C.
- 34 Elementární analýza: Vypočteno: C 63.72; H 7.21; N 3.23; S 7.39 Nalezeno: C 63.79; H 7.26; N 3.18; S 7.47 1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.78 - 0.90 (6H, m); 1.14 - 2.14 (8H, m); 3.27 - 3.41 (5H, m); 3.84 (3H, s); 6.13 (1H, s); 6.37 (1H, s); 7.34 - 7.53 s (5H, m); 7.96 (1H, s).
Příklad 5 Příprava (3R,5R)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1dioxidu io (a) O-(2-benzoyl-5-methoxyfenyl)dimethylthiokarbamát
Do roztoku 50,0 g 2-hydroxy-4-methoxybenzofenonu (Aldrich) ve 300 ml dimethylformamidu se pomalu přidá 8,8 g hydridu sodného (Aldrich). Po kapkách se přidá 43,0 g hexamethylfosforamidu a vzniklá reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po přidání 37,0 g dimethylkarbamoylchloridu (Aldrich) se směs míchá přes noc při teplotě 50°C. Reakční směs se vlije do 300 ml deionizované vody a extrahuje se směsí petroletheru a chloroformu v poměru 1:4. Organický podíl se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a zahustí se za vzniku 40,0 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(b) S-(2-benzoyl-5-methoxyfenyl)dimethylthiokarbamát
V 500 ml tetradekanu se uvede do suspenze 97,4 g výsledné sloučeniny kroku a) a vzniklá suspenze se 30 minut zahřívá na teplotu 255°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se po absorbci na silikagel reakční směs čistí chromatografií při elucí hexanem, a pak směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 7:3 za vzniku 65,0 g žlutohnědé
- 35 pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 95-97°C. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(c) 2-Merkapto-4-methoxybenzofenon
Do roztoku 28,0 g výsledné sloučeniny kroku b) v 800 ml směsi methanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1 se pomalu přidá 20,0 g pevného hydroxidu draselného. Po 4 hodinách zahřívání pod refluxem se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, přidá se methylenchlorid a roztok se extrahuje*5% roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organický io podíl se suší a zahustí a vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 99:1. Vznikne 17,1 g oranžového oleje výsledné sloučeniny. Výsledky
H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(d) (R)-2-(2-amino-2-ethylhexylthio)-4-methoxybenzofenon
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v kroku I) příkladu 1 za použití 46,4 g výsledné sloučeniny kroku c) a
44,6 g výsledné sloučeniny kroku g) příkladu 1. Zahuštěním organického podílu vznikne 66,5 g červeného oleje výsledné sloučeniny. Výsledky 1 H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(e) (3R)-3-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v 25 kroku m) příkladu 1 za použití 66,5 g výsledné sloučeniny z kroku d). Chromatografií na silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1 vznikne 54,5 g žlutého oleje výsledné sloučeniny.
Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
- 36 (f) (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v kroku n) příkladu 1 za použití 54,4 g výsledné sloučeniny z kroku e).
Chromatografií na silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1 vznikne 22,8 g oranžového oleje výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(g) (SR.SRJ-Z-brom-S^butyl-S-ethyl-Ž.SAS-tetrahydro-S-methoxy-Sio fenyl-1,4-benzothiazepin
Do roztoku 10,4 g výsledné sloučeniny z kroku f) ve 150 ml ledové kyseliny octové se přidá 18,6 g bromu a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Kyselina octová se odstraní ve vakuu, přidá se dalších 100 ml kyseliny a směs se zahustí ve vakuu, ís Vzniklý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se metabisulfitem sodným a 1N roztokem hydroxidu sodného. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí ve vakuu za vzniku hnědého oleje. Přidáním etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové vznikne hydrochlorid jako pevná látka, která se filtruje, promyje se etherem a
2o přidá se 1N roztok hydroxidu sodného a ethylacetát. Vznikne 8,9 g oranžového oleje výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(h) (3R,5R)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-525 fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v kroku o) příkladu 1 za použití 8,2 g výsledné sloučeniny z kroku g). Chromatografií na silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v
- 37 poměru 4:1 vznikne pěna, která se rozetře s etherem za vzniku 5,0 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 132 - - 134°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 56.65; H 6.05; N 3.00; Br 17.13; S 6.87 s Nalezeno: C 56.71; H 6.01; N 2.94; Br 17.07; S 6.95 1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.64 - 0.81 (6H, m); 0.97 - 1.19 (4H, m);
1.22 - 1.50 (2H, m); 1.69 - 1.78 (1H, m); 1.98 - 2.06 (1H, m); 2.67 (1H,
d); 3.39 (2H, q); 3.92 (3H, s); 5.88 (1H, d); 6.63 (1H, s); 7.29 - 7.43 (5H, m); 7.55 (1H, s)r
Příklad 6 Příprava (3R,5R)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1dioxidu
Do roztoku 2,4 g výsledné sloučeniny z kroku h) příkladu 5 v 50 15 ml methylenchloridu se přidá 0,90 g 57-86% roztoku kyseliny metachlorperbenzoové (Aldrich) v 50 ml methylenchloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, přidá se 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se 30 minut míchá. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí ve vakuu za vzniku pěny,
2o která se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1. Vznikne pěna, která se rozetře s etherem za vzniku 1,3 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 202-204°C.
Elementární analýza: Vypočteno pro: C 54.77; H 5.85; N 2.90; Br
16.56; S 6.65
Nalezeno : C 54.92; H 5.90; N 2.85; Br 16.65; S 6.75
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.75 - 0.86 (6H, m); 1.05 - 1.41 (5H, m);
1.43 - 1.64 (1H, m); 1.66 - 1.79 (1H, m); 1.83 - 2.49 (1H, m); 3.46 (2H,
- 38 s); 3.93 (3H, s); 6.33 (1H, s); 6.67 (1H, s); 7.30 - 7.50 (6H, m); 8.07 (1H, s).
Příklad 7 Příprava (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-55 fenyl-1,4-benzothiazepin-7,8-diol 1,1-dioxidu
Ve 36 ml ledové kyseliny octové a 36 ml 48% roztoku bromovodíku se rozpustí 5,0 g výsledné sloučeniny z kroku o) příkladu
1. Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá pod refluxem, reakční směs se vlije na ledově chladnou vodu a přivede se pH 7 přidáním 50% roztoku io hydroxidu sodného. Reakční směs se filtruje za vzniku pevné látky, která se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 3:2. Vznikne 1,6 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 117-118°C.
Elementární analýza (0.30 H2O): Vypočteno: C 63.87; H 7.04; N
3.55; S 8.12
Nalezeno: C 63.86; H 7.09; N 3.51; S 8.18
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.76 (3H, t); 0.81 (3H, t); 1.08 - - 2.41 (8H, m); 3.24 (2H, q); 5.83 (1H, d); 6.03 (1H, s); 7.31 - 7.42 (6H, m); 9.60 (3H, bs).
Příklad 8 Příprava (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7-ol 1,1 -dioxidu
Chromatografií reakční směsi v příkladě 7 vzniknou směsi, které se sloučí a znovu se čistí chromatografií při eluci toluenem a směsí toluenu a ethylacetátu v poměru 95:5. Vznikne 0,29 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 155-156°C.
- 39 Elementární analýza: Vypočteno: C 65.48; H 7.24; N 3.47; S 7.95 Nalezeno: C 65.58; H 7.28; N 3.43; S 8.03
1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.76 (3H, t); 0.81 (3H, t); 1.18 -2.04 (8H,
m); 3.28 (2H, q); 3.82 (3H, s); 5.85 (1H, d); 6.09 (1H, s); 7.31 - 7.45 s (6H, m); 9.43 (1H, s).
Příklad 9 Příprava (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol 1,1 -dioxidu
Chromatografií reakčních směsí příkladu 7 vzniknou výsledné io sloučeniny příkladů 7 a 8. Během chromatografie v příkladu 8 vznikne další produkt jako 0,35 g bílé pevné látky o teplotě tání 165-166°C.
Elementární analýza : Vypočteno: C 65.48; H 7.24; N 3.47; S 7.95 Nalezeno: C 65.32; H 7.28; N 3.49; S 8.00 1H NMR (DMSO-dg) d: 0.77 (3H, t); 0.81 (3H, t); 1.11 - 2.08 (8H, m); 3.29 (2H, q); 3.44 (3H, s); 5.86 (1H, d); 6.06 (1H, s); 7.32 7.43 (6H, m); 9.73 (1H, s).
Příklad 10 Příprava (+-)-trans-2-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-t&trahydro-8methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1 -dioxidu
2o (a) O-(2-benzoyl-5-methoxyfenyl)dimethylthiokarbamát
Do roztoku 50,0 g 2-hydroxy-4-methoxybenzofenonu (Aldrich) ve 300 ml dimethylformamidu se pomalu přidá 8,8 g hydridu sodného (Aldrich). Po kapkách se přidá 43,0 g hexamethylfosforamidu a vzniklá reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po přidání 37,0 g dimethylkarbamoylchloridu (Aldrich) se směs míchá přes noc při teplotě 50°C. Reakční směs se vlije do 300 ml deionizované vody a extrahuje se směsí petroletheru a chloroformu v poměru 1:4.
-40 Organický podíl se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a zahustí se za vzniku 40,0 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(b) S-(2-benzoyl-5-methoxyfenyl)dimethylthiokarbamát
V 500 ml tetradekanu se uvede do suspenze 97,4 g výsledné sloučeniny z kroku a) a vzniklá suspenze se 30 minut zahřívá na teplotu 255°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se po absorbci na io silikagel reakční směs čistí chromatografií při eluci hexanem, a pak směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 7:3 za vzniku 65,0 g žlutohnědé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 95-97°C.
Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
ís (c) 2-Merkapto-4-methoxybenzofenon
Do roztoku 28,0 g výsledné sloučeniny z kroku b) v 800 ml směsi metanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1 se pomalu přidá 20,0 g pevného hydroxidu draselného. Po 4 hodinách zahřívání pod refluxem se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, přidá se
2o methylenchlorid a roztok sě extrahuje 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se suší a zahustí a vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 99:1. Vznikne 17,1 g oranžového oleje výsledné sloučeniny. Výsledky 1 H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(d) Ethyl 2-aminobutyráthydrochlorid
-41 Při teplotě 0°C se pod dusíkem míchá suspenze 100 g kyseliny
2-aminomáselné (Aldrich) ve 300 ml absolutního etanolu. Po kapkách se přidá 120,8 g thionylchloridu, reakční směs se při teplotě 0°C míchá přes noc a postupně se ohřeje na teplotu místnosti. Vznikne bílá suspenze, která se 3 hodiny refluxuje, nechá se 10 minut stát, a pak se vlije do 600 ml ručně míchaného chlazeného roztoku diethyletheru. Po filtraci suspenze se vzniklý pevný produkt suší za vzniku 150 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny. Výsledky 1 H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
e) Ethyl 2-benzylidenaminobutyrát
Při teplotě místnosti a pod dusíkem se míchá roztok 149,6 g výsledné sloučeniny z kroku (d), 74,3 g síranu hořečnatého a 246 ml triethylaminu v 1500 ml dichlormethanu. Po přidání po kapkách 94,9 g benzaldehydu (Aldrich) se směs míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, filtruje se, zahustí a rozetře s diethyletherem. Po filtraci a zahuštění vznikne 174 g žlutého oleje výsledné sloučeniny. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(f) (+-)-Ethyl 2-benzylidenamino-2-ethylhexanoát
Směs 32,5 g 60% disperze hydridu sodného v oleji a 700 ml Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti a po kapkách se přidá roztok 178,1 g výsledné sloučeniny kroku (e) v DMF. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá roztok 149,5 g butyljodidu v DMF, reakční směs se míchá další 2 hodiny, a následně se vlije na ledově chladnou směs 560 ml vody, 300 ml diethyletheru a 120 g chloridu amonného. Vzniklý organický podíl se suší nad uhličitanem draselným a zahustí se za vzniku 220 g hnědého oleje výsledné sloučeniny.
-42 (9) (+-)-Ethyl 2-amino-2-ethylhexanoát
Do petroletheru a 421 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se rozdělí 233,0 g výsledné sloučeniny z kroku (f) a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vodný podíl se dvakrát extrahuje petroletherem a zchladí se s ethylacetátem v lázni ledu a soli. Do směsi se přidá pevný hydroxid sodný k dosažení pH vodného podílu 10 a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové extrakty se suší nad uhličitanem draselným, zahustí se a destilují se ve vakuu za vzniku bezbarvého oleje výsledné io sloučeniny. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(h) (+-)-2-Amino-2-ethylhexan-1-ol
Do 450 ml bezvodého diethyletheru se pod dusíkem přidá 22,2 g lithiumaluminiumhydridu. Po zředění 129,0 g výsledné sloučeniny z kroku (g) 40 ml diethyletheru se vzniklý roztok po kapkách přidá do reakční směsi, která se následně 1 hodinu refluxuje, a pak se zchladí na teplotu místnosti. Přidá se po kapkách 23 ml 1M roztoku hydroxidu sodného, a následně deionizovaná voda a vzniklá suspenze se filtruje. Filtrát se zahustí za vzniku 87,9 g bezbarvého oleje. Výsledky
2o NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(i) (+-)-2-Butyl-2-ethylaziridin
Pod dusíkem se smíchá 150 ml acetonitrilu a 20,0 g výsledné sloučeniny z kroku (h), reakční směs se zchladí na teplotu 2-3°C a po kapkách se při zachování teploty pod 10°C přidá 16,0 g kyseliny chlorsulfonové (Aldrich). Chladící lázeň se odstraní, suspenze se 80 minut míchá při teplotě místnosti, a pak se reakční směs zahustí ve vakuu a znovu se destiluje s 50 ml vody. Po přidání 55,2 g 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a 50 ml vody se směs destiluje
-43 při atmosférickém tlaku. Organický podíl se oddělí od destilátu a suší se nad pevným hydroxidem draselným za vzniku 12,8 g výsledné sloučeniny. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
G) (+-)-3-Butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-fenyl-2,3-dihydrobenzothiazepin
Do roztoku 118,5 g výsledné sloučeniny kroku (c) ve 400 ml 2,6lutidinu se přidá roztok 55,2 g výsledné sloučeniny z příkladu 1, kroku (i) ve 100 ml 2,6-lutidinu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, přidá se 9,0 g kyseliny p-toluensulfonové a vzniklá reakční směs se 17 hodin io refluxuje v Dean-Starkově přístroji. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se rozdělí do 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí za vzniku oleje, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 85 : 15. Vznikne 124,3 g oranžového oleje výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
k) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8- methoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin
2o Do roztoku 12,3 g výsledné sloučeniny z kroku (j) ve 150 ml tetrahydrofuranu se přidá 40 ml 1M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se 50 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek se přivede na zásadité pH přidáním 50% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový podíl se oddělí, suší se a zahustí ve vakuu za vzniku oleje, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanů, a pak toluenem za vzniku 4,9 g žlutého oleje. Výsledky 1h NMR odpovídají výsledné sloučenině.
-44 (o) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid
Do 50 ml 30% roztoku peroxidu vodíku v kyselině trifluoroctové se přidá roztok 4,9 g výsledné sloučeniny z kroku (k) v 50 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, vlije se do 200 ml deionizované vody, a následně se přidá pevný hydroxid sodný k pH 14. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu 45°C, a pak se extrahuje dichlormethanem. Organický podíl se oddělí, suší a zahustí za vzniku oleje, který se po absorbci na silikagel čistí io chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1. Vznikne bílá pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě tání 123125°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 68.18; H 7.54; N 3.61; S 8.27 Nalezeno: C 68.19; H 7.49; N 3.55; S 8.35 is 1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.73 - 0.85 (6H, m, CH3); 1.07 - 1.47 (4H, m, CH2); 1.48 - 2.20 (4H, m, CH2); 2.48 - 2.53 (1H, d, NH); 3.51 (2H, q, CH2S02); 3.84 (3H, s, OMe); 5.90 ( 1H, d, CHPh); 6.50 (1H, d, ArH); 7.09 - 7.20 (1H, m, ArH); 7.32 - 7.48 (6H, m, ArH).
Příklad 11 Příprava (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol 1,1 -dioxidu
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 7 za použití 4,8 g výsledné sloučeniny z kroku I) příkladu 10. Chromatografií na silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1 vznikne 1,8 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 130-132°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 67.53; H 7.28; N 3.75; S 8.58 Nalezeno: C 67.26; H 7.21; N 3.76; S 8.65
-45 1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.70 - 0.86 (6H, m); 0.96 - 1.23 (4H,m);
1.25 - 1.49 (1H, m); 1.66 - 1.75 (1H, m); 1.98 - 2.07 (1H, m); 2.40 (1H, d); 3.33 (2H, q); 5.82 (1H, d); 6.35 (1H, d); 6.77 - 6.80 (1H, m); 7.24 7.38 (6H, m); 10.0 (1H, s).
Příklad 12 Příprava (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5fenyl-1,4-benzothiazepin-4,8-diol 1,1-dioxidu
Ve 100 ml methylenchloridu se rozpustí 1,0 g výsledné z* sloučeniny z příkladu 11, reakční směs se zchladí na teplotu 0°C a io přidá se 0,55 g 57-86% roztoku kyseliny m-chlorperbenzoové (Aldrich). Reakční směs se 5 hodin míchá v ledové lázni, a pak se přidá 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného, který neutralizuje přebytek kyseliny. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu za vzniku 0,68 g bleděžluté pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 213 - 214°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 64.76; H 6.99; N 3.60; S 8.23 Nalezeno: C 64.86; H 7.03; N 3.63; S 8.31 1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.77 - 0.89 (6H, m); 1.09 - 1.64 (6H,
2o m);1.68-2.03 (2H, m); 3.36 (2H, q); 6.30 (1H, s); 6.44 (1H, d); 6.82 6.87 (1H, m); 7.27 - 7.49 (6H, m); 7.89 {1H, s); 10.0 (1H, s).
Příklad 13 Příprava (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8methyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1 -dioxidu (a) 3-Methylfenylbenzoát
Do míchaného roztoku 25,0 g m-kresolu (Aldrich) a 27,2 g triethylaminu (Aldrich) v 500 ml etheru se po kapkách přidá roztok
- 46 32,5 g benzoylchioridu (Aldrich) ve 200 ml etheru. Vzniklá reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, filtruje se a etherový filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po sušení nad síranem sodným se etherový podíl oddělí, suší se a zahustí ve vakuu za vzniku 104,0 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 45-47°C. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(b) 2-Hydroxy-4-methylbenzofenon io Při teplotě 70°C se rozehřeje 48 g výsledné sloučeniny z kroku
a) a po částech se přidá 30,2 g chloridu hlinitého. Vzniklá reakční směs se 5 minut zahřívá na teplotu 200°C, zchladí se na teplotu místnosti a vzniklá pevná látka se rozdrtí na prášek, který se pomalu přidá do směsi 800 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ledu. is Směs se extrahuje etherem, ether se promyje vodou a etherové podíly se oddělí. Po sušení a zahuštění vznikne zbytek, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci toluenem za vzniku 39 g žlutého oleje výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(c) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methyl-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v částech a) až I) příkladu 10 za použití výsledné sloučeniny z kroku b) tohoto příkladu. Vznikne bílá pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě tání 121-122°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 71.12; H 7.87; N 3.77; S 8.63; Nalezeno: C 71.23; H 7.94; N 3.67; S 8.74.
- 47 1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.77 - 0.82 (6H, m);1.16 - 2.07 (8H, m);
2.36 (3H, s); 3.37 (2H, q); 5.92 (1H, d); 6.47 (1H, d); 7.27 - 7.39 (6H, m); 7.79 (1H, s).
Příklad 14 Příprava (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7-karbaldehyd 1,1dioxidu (a) (+-)-7-Brom-3-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin io Do roztoku 30,2 g výsledné sloučeniny kroku g) z příkladu 5 (racemát) ve 300 ml benzenu se přímo přidá 16,9 g 2,3-dichior-5,6dikyano-1,4-benzochinonu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá a míchá pod refluxem, zchladí se na teplotu místnosti, přidá se 200 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a směs se 30 minut míchá. Organické podíly se oddělí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a 1N roztokem hydroxidu sodného. Benzenový podíl se oddělí, suší se a zahustí za vzniku oleje. Tento zbytek se rozpustí v hexanu, filtruje se a zahustí za vzniku 25,8 g červeného oleje. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(b) (+-)-3-Butyl-7-karbaldehyd-3-ethyl-2,3-dihydro-8-methoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin
Do roztoku 25,8 g výsledného produktu z kroku a) v 500 ml hexanu chlazeného v lázni ledu se přidá 49,0 ml 1,6 M roztok n25 butyllithia. Reakční směs se 25 minut míchá, přidá se 9,0 g 4formylmorfolinu a ledová lázeň se odstraní. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, reakce se ukončí přidáním 250 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se 60 minut míchá. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí za vzniku 26,9 g
-48 červeného oleje, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 85:15 za vzniku 13,9 g oranžového oleje výsledné sloučeniny. Výsledky 1H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(c) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin-7-karbaldehyd
Do roztoku 19,0 g výsledného produktu z kroku b) ve 250 ml benzenu se přidá 9,3 g ethylenglykolu a 1,3 g pyridinium-pio toluensulfonátu. Vzniklá reakční směs se refluxuje v Dean-Starkově přístroji 17 hodin. Po zchlazení na teplotu místnosti se na směs působí 15 minut 150 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí za vzniku 19,7 g hustého žlutooranžového oleje. Výsledky NMR odpovídají dioxolanovému is derivátu výsledné sloučeniny. Po působení hydridem boritým a následným postupem uvedeným v kroku n) příkladu 1 vznikne 3,5 g oranžového oleje výsledné sloučeniny. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(d) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyi-2,3,4,5-tetrahydro- -8-methoxy-5-fenyl1,4-benzothiazepin-7-karbaldehyd 1,1 -dioxid
Po rozpuštění 3,5 g výsledné sloučeniny z kroku c) v 60 ml směsi t-butanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:4 se do roztoku přidá
3,4 g N-methylmorfolin-N-oxidu, a následně 5,0 ml 2,5% roztoku oxidu osmičelého v 2-methyl-2-propanolu. Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí se 250 ml ethylacetátu a organický podíl se oddělí. Po jeho promytí dvakrát 150 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného se organický podíl oddělí a suší. Po zahuštění vznikne olej, který se rozetře s diethyletherem za
- 49 vzniku 3,10 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 127 128°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 66.48; H 7.03; N 3.37; S 7,72 Nalezeno: C 66.26; H 7.04; N 3.30; S 7.82 s 1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.73 - 0.86 (6H, m); 1.07 - 2.05 (8H, m);
2.65 (1H, d); 3.50 (2H, q); 4.03 (3H, s); 5.91 (1H, s); 6.92 (1H, s); 7.33 - 7.48 (5H, m); 7.74 (1H, s); 10.28 (1H, s).
z*
Příklad 15 Příprava (+-)-trans-2-((3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro- io 8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7-yl)methoxy)etanol S,S-dioxidu
Chromatografií výsledné sloučeniny z kroku c) příkladu 14 vznikne 2,3 g odpovídajícího sulfidu jako oleje. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině. Tento olej se zpracuje podle postupu ís uvedeného v kroku o) příkladu 1 za vzniku 0,65 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 83 - 85°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 65.05; H 7.64; N 3.03; S 6.95 Nalezeno: C 64.82; H 7.72; N 2.99; S 6.91.
1H NMR (DMSO-dg) δ: 0?74 - 0.86 (6H, m); 1.07 - 2.14 (8H, m);
2.52 (1H, d); 3.35 (4H, m); 3.41 (2H, q); 3.87 (3H, s); 4.39 (2H, s);
4.54 (1H, t); 5.91 (1H, d); 6.64 (1H, s); 7.29 - 7.45 (5H, m); 7.51 (1H, s).
Příklad 16 Příprava(+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8hydroxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7-karbaldehyd 1,1dioxidu
- 50 Do 20 ml ledové kyseliny octové a 20 ml 48% roztoku bromovodíku se přidá 2,0 g výsledné sloučeniny z kroku d) příkladu
14. Vzniklá reakční směs se 24 hodin zahřívá na teplotu 150°C, zahustí se ve vakuu a rozdělí do diethyletheru a 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se oddělí, suší se a zahustí za vzniku 0,85 g žlutohnědé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 158 - 159°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 65.81; H 6.78; N 3.49; S 7,99; Nalezeno: C 65.63; H 7.04; N 3.32; S 7.74.
1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.72 - 0.85 (6H, m); 1.07 - 2.05 (8H, m);
2.58 (1H, d); 3.46 (2H, q); 5.85 (1H, d); 6.83 (1H, s); 7.34 - 7.47(5H, m); 7.70 (1H, s); 10.25 (1H, s); 11.33 (1H, broad s).
Příklad 17 Příprava (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-515 fenyl-1,4-benzothiazepin-8-thiol 1,1-dioxidu
Výsledná sloučenina z příkladu 11 se zpracuje podle postupu uvedeného v částech i) až k) příkladu 1. Vznikne bílá pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě tání 108-110°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 64.75; H 6.99; N 3.60; S 16.46 so Nalezeno: C 64.83; H 7.03; N 3?56; S 16.54 1 H NMR(DMSO-dg) δ: 0.70 - 0.81 (6H, m); 1.05 - 2.06 (8H, m);
2.54 (1H, d); 3.37 (2H, q); 5.85 (1H, d); 6.06 (1H, broad s); 6.40 (1H, d); 7.26 - 7.40 (6H, m); 7.90 (1H, s).
Příklad 18 Příprava 1,1-dioxidu kyseliny (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-sulfonové
-51 Ve 13 ml DMSO se rozpustí 5,3 g výsledné sloučeniny z příkladu 17, a pak se přidá 0,3 ml vody a 0,2 ml 48% roztoku bromovodíku. Reakční směs se zahřívá na teplotu 120°C a během 4 hodin se odebírá destilát. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs zředí 1N roztokem hydroxidu sodného a filtruje se skleněnou nálevkou se sintrem. Filtrát se okyselí přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, pevný podíl se oddělí filtrací a suší se za vzniku 1,6 g béžové pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání vyšší než 295°C.
io Elementární analýza* Vypočteno: C 57.64; H 6.22; N 3.20; S 14.65 Nalezeno: C 57.48; H 6.19; N 3.25; S 14.73
1H NMR (DMSO-dg) δ: 0.82 - 0.95 (6H, m); 1.32 - 2.06 (8H, m);
2.54 (1H, d); 3.93 (2H, q); 4.70 (1H, broad s); 6.23 (1H, s); 6.93 (1H, d); 7.60 (6H, broad s); 7.84 (1H, d); 8.30 (1H, s).
Příklad 19 Příprava (7R,9R)-7-butyl-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-9fenyl-1,3-dioxolo(4,5-H)(1,4)-benzothiazepin 5,5-dioxidu
V 5 ml DMF se rozpustí 0,74 g výsledného produktu příkladu 7. Po přidání 0,50 g uhličitanu draselného a 0,47 g bromchlorethanu se
2o vzniklá reakční směs 2 hodiny míchá při teplotě 110°C. 'Reakční směs se filtruje přes celit, promyje se ethylacetátem a filtrát se suší a zahustí za vzniku oleje. Chromatografií na silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 vznikne 0,68 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 71-73°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 65.81; H 6.78; N 3.49; S 7.99;
Nalezeno: C 65.89; H 6.80; N 3.50; S 8.08.
- 52 1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.71 - 0.85 (6H, m); 1.05 - 2.12 (8H, m);
2.49 (1H, d); 3.25 (2H, q); 3.42 (2H, s); 5.91 (1H, d); 6.06 (1H, s); 7.27 - 7.41 (6H, m).
Příklad 20 Příprava (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8,9-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1 -dioxidu (a) 2-Hydroxy-3,4-methoxybenzaldehyd
Do ledově chladného roztoku 22,1 g benzoylchloridu a 25,0 g
1,2,3-trimethoxybenzenu ve 250 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 21,8 g io chloridu hlinitého. Vzniklá reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě 0-5°C, a pak se zahřívá 2 hodiny pod refluxem. Směs se vlije do 100 ml směsi ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se 30 minut a extrahuje se diethyletherem. Organický podíl se oddělí, suší a zahustí za vzniku 23,0 g pevné látky, která se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí toluenu a ethylacetátu v poměru 9:1 za vzniku 18,0 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 127-128°C. Výsledky NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(b) -Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8,9-dimethoxy-5-fenyl-1,420 benzothiazepin 1,1-dioxid
Výsledná sloučenina z kroku a) se zpracuje podle postupu uvedeného v částech a) až I) příkladu 10. Vznikne bílá pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě tání 142 - 144°C.
Elementární analýza: Vypočteno: C 66.16; H 7.48; N 3.35; S 7.68;
Nalezeno: C 66.03; H 7.53; N 3.28; S 7.77.
- 53 1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.64 (3H, t); 0.81 (3H, t); 0.87 - 2.08 (8H,
m); 2.42 (1H, d); 3.73 (2H, q); 3.75 (3H, s); 3.79 (3H, s); 5.50 (1H, d); 6.05 (1H, d); 6.97 (1H, d); 7.27 - 7.41 (5H, m).
Příklad 21 Příprava (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5tetrahydro-7,8-dimethoxy-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1dioxidu (a) 2-Hydroxy-4,5-dimethoxy-4’-fluorbenzofenon z*
Do roztoku 16,8 mi 4-fluorbenzoylchloridu ve 200 ml benzenu se io přidá 142 ml 1,0 M roztoku chloridu boritého v dichlormethanu. Po přidání roztoku 20,0 g 3,4-dimethoxyfenolu ve 100 ml benzenu se vzniklá reakční směs 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, vlije se na ledově chladnou vodu a 15 minut se míchá. Po přidání 500 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové se směs 17 hodin míchá při teplotě is místnosti. Směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetát se oddělí, zahustí a suší za vzniku 41,7 g oranžové pevné látky výsledné sloučeniny. Výsledky 1 H NMR odpovídají výsledné sloučenině.
(b) (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-5-(4-fluorfenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,820 dimethoxy-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1-dioxid
Výsledná sloučenina z kroku a) se zpracuje podle postupu uvedeného v částech a) až o) příkladu 1 a v příkladě 2. Vznikne bílá pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě tání 170-171 °C.
Elementární analýza: C 61.18; H 6.70; N 3.10; S 7.10;
Nalezeno: C 61.28; H 6.78; N 2.99; S 7.27.
- 54 1H NMR(DMSO-dg) δ: 0.75 - 0.85 (6H, m); 1.07 - 2.04 (8H, m);
3.35 (2H, q); 3.42 (3H, s); 3.81 (3H, s); 6.07 (1H, s); 6.33 (1H, s); 7.22 (2H, t); 7.39 (1H, s); 7.40 - 7.50 (2H, m); 7.69(1 H, s).
s Příklady 22 - 54
Všechny následující příklady byly připraveny způsobem analogickým s příkladem 1, některým z dalších v příkladech definovaných způsobů nebo odborníkům v oboru známými chemickými postupy. Ve všech případech odpovídaly výsledky 1H NMR a ío elementární analýzy navrhované struktuře.
(22) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl1.4- benzothiazepin-7-methanol S,S-dioxid, teplota tání 122-123 °C (23) (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7-nitro-5fenyl-1,4- benzothiazepin 1,1-dioxid 0, 40 hydrát, teplota tání 122-123 °C (24) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethy|--2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-720 (methoxymethyl)-5- fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1 -dioxid, teplota tání 118-119 °C (25) (+-)-Trans-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl1.4- benzothiazepin-8-ol 1,1 -dioxid 0, 40 hydrát, teplota tání 137-138 °C
- 55 (26) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-5fenyl-1,4- benzothiazepin 1,1-dioxid, teplota tání 169-170 °C (27) (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,45 benzothiazepin-7,8-diyl diacetát 1,1-dioxid, teplota tání 79-81 °C (28) (8R, 10R)-8-Butyi-8-ethyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-10-1,4dioxono(2,3-H)(1,4)-benzothiazepin 6,6-dioxid, teplota tání 82 °C io (29) (3R,5R)-3-butyl-7,8-diethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid 0, 20 hydrát, teplota tání 110-111 °C (30) (+-)-Trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid, teplota tání 45-54 °C (31) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-(methylthio)-5fenyl-1,4- benzothiazepin 1,1-dioxid hydrochlorid, teplota tání 194-197 °C .
(32) (+-)-T rans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid hydrochlorid, teplota tání 178-181 °C (33) (+-)-T rans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,425 benzothiazepin-8-karbaldehyd 1,1-dioxid, teplota tání 165-170 °C
-56 (34) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-yl aspartát (35) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,45 benzothiazepin-1,1- dioxid, teplota tání 163-164 °C (36) 3,3-Diethyl-5-(4-fluorofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-1,4benzothiazepin 1,1 -dioxid, teplota tání 101-103 °C /» io (37) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 132-133 °C (38) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4,8diol-1,1 -dioxid, teplota tání 225-227 °C (39) (RS)-3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-5 fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid, teplota tání 205-206 °C (40) (+-)-Trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl2o 1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1-dioxid, teplota tání 149-150 °C (41) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5fenyl-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1 -dioxid, teplota tání 109-115 °C (42) (+-)-T rans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-5 fenyl-1,4- benzothiazepin-4-ol 1,1-dioxid, teplota tání 84-96 °C
- 57 (43) (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazpin-4,7,8-triol 1,1-dioxid, teplota tání 215-220 °C (44) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4,7,8-trimethoxy-5 5 fenyl-1,4- benzothiazepin 1,1-dioxid, teplota tání 169-187 °C (45) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimethoxy-1,4-benzothiazepin-4-yl acetát S,S-dioxid, teplota tání 154 156 °C (46) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol
1,1 -dioxid, teplota tání 177-178 °C (47) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,415 benzothiazepin-8-ol 1,1-dioxid (48) 3,3-Dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol
1,1-dioxid (49) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl1,4- benzothiazepin-8-yl hydrogensulfát, teplota tání 196,5-200 °C (50) (+-)-T rans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl1,4- benzothiazepin-8-yl dihydrogenfosfát (51) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-yl hydrogensulfát
- 58 (52) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8- yl dihydrogenfosfát (53) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenylI, 4-benzothiazepin-8-yl aspartát
Biologická měření
Inhibice absorpce žlučové kyseliny in vivo io Inhibice střevní absorpce žlučové kyseliny sekvestranty žlučové kyseliny nebo chirurgicky částečným střevním bypasem je účinným způsobem pro snížení koncentrace LDL-cholesterolu v plazmě. Jiný přístup používá ke snížení absorpce žlučové kyseliny inhibice aktivního střevního transportního systému absorpce žlučové kyseliny, is Bylo ukázáno, že tato inhibice, měřeno fekálním vylučováním žlučových kyselin, má za následek hypocholesterolemickou aktivitu1.
(1) Lewis, M.C.; Brieaddy, L.E.; and Root, C. Effects of 2164U90 on lleal Bíle Acid Absorption and Sérum Cholesterol in Rats and Mice.
J. Lipid. Research., 1995, 36, 1098-1105.
Fekální vylučování žlučových kyselin
Samci krys Spraque-Dawley o hmotnosti 220-260 g byli umístěni jednotlivě v klecích a krmeny normální stravou. Krysy byly rozděleny do 6 skupin s 10 až 12 krysami ve skupině. Krysám byly dávkovány žaludeční sondou (1 ml/100 g tělesné hmotnosti) testované sloučeniny ve formě suspenze v 0,5% methylcelulóze v 9:00 and 15:30 hodin po dobu dvou dnů. Kontrolní skupina dostávala 0,5% methylcelulózu. Druhý den dvě hodiny po ranní dávce bylo krysám orálně podáno
- 59 stopové množství (1.3 nmol) of 23,25-75Se- taurin homocholové kyseliny (75SeHCAT) v 1,0 ml fyziologického roztoku. 75SeHCAT, syntetický analog žlučové kyseliny, vyzařující gama záření, který je absorbován střevním systémem absorpce žlučových kyselin podobně jako kyselina taurocholová, byl klinicky používán jako měřítko střevní absorpce žlučových kyselin1,2. Výkaly byly shromažďovány v průběhu 24 hodin po podání 75SeHCAT. Fekální obsah 75SeHCAT byl určován pomocí gama čítače Packard Auto-Gamma 5000. Výsledná data jsou uvedena v tabulce 1. jako % inhibice 75SeHCAT.
io (1) Galatolí G.; Jazrawi, R. P., Bridges, C.; Joseph, A. E. A.
a Northfield, T. C.: Direct Measurement of First-Pass lleal Clearance of a Bíle Acid in Humans. Gastroenterology .1991,100,1100-1105.
(2) Ferraris, R.; Galatoa, G.; Barlotta, A; Pellerito, R.; Fracchia, M.; Cottino, F. a De La Pierre, M., Measurement of Bile Acid
Haif Life Using [75Se]HCAT v Health and Intestinal Diseases. Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 225-232.
Tabulka 1 (% inhibice 75SeHCAT)
Sloučenina z příkladu Dávka (mg/kg)
1,0 0,3 0,1
1 51 54
7 65 72
9 80 70
10 53 33
11 72 71
14 56 41
16 44 34
18 39 12
24 49 24
45 26 6
- 60 Ve srovnání se sloučeninami podle vynálezu způsobovaly sloučeniny z mezinárodní patentové přihlášky WO 93/16055 v tomto testu při koncentraci 1,0 mg/kg 9 % inhibici 75SeHCAT.
Příklady farmaceutických prostředků
V následujících příkladech může být aktivní sloučeninou jakákoliv sloučenina vzorce (I) a/nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát. Aktivní sloučeninou je s výhodou (3R,5R)-3.-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5io fenyl-1,4-benzothiazpin 1,1-dioxid nebo jedna ze sloučenin příkladů 2 až 53.
(i) Složení tablet
Následující prostředky A a B mohou být připraveny mokrou granulací složek (a) až (c) a (a) až (d) s roztokem povidonu, následovanou přídavkem stearanu hořečnatého a stlačením.
Prostředek A
mg/tabletu mg/tabletu
(a) Aktivní složka 250 250
(b) Laktóza B.P. 210 26
(c) Glykolát sodného škrobu 20 12
(d) Povidon B.P. 15 9
(e) Stearan hořečnatý 5 3
500 300
Prostředek B
mg/tabletu mg/tabletu
(a) Aktivní složka 250 250
(b) Laktóza 150 150 -
(c) Avicel PH 101 60 26
(d) Glykolát sodného škrobu 20 12
(e) Povidon B.P. 15 9
(7) Stearan hořečnatý 5 3
500 500
Prostředek C mg/tabletu
Aktivní složka 100
Laktóza 200
Škrob 50
Povidon 5
Stearan hořečnatý 4
359
Následující prostředky D a E mohou být připraveny přímým
stlačením smíšených složek. Laktóza, použitá v prostředku E, je typu,
určeného pro přímé stlačení.
Prostředek D mg/tabletu
Aktivní složka 250
Stearan hořečnatý 4
Předželatinizovaný škrob NF15 146
400
Prostředek E mg/tabletu
Aktivní složka 250
Stearan hořečnatý 5
Laktóza 145
Avicel 100
500
-62 Prostředek F
mg/tabletu
(a) Aktivní složka 500
(b)Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel K4M Prémium) 112
(c) Laktóza B.P. 53
(d) Povidon B.P.C. 28
(e) Stearan hořečnatý 7 700
Prostředky mohou být připraveny mokrou granulaci složek (a) až (c) s roztokem povidonu, následovanou přídavkem stearanu hořečnatého a stlačením
Prostředek G (enterosolventní tableta)
Enterosolventní tablety prostředku C je možno připravit povlékáním tablet vhodnými polymery, jako je ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy nebo aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové (Eudragit L) v množství 25 mg / tabletu. Mimo Eudragitu L by tyto polymery měly také zahrnovat 10 % (hmotnostních na množství použitého polymeru) plastifikátoru, aby se zabíánilo praskání povlaku během podávání nebo skladování. Vhodné plastifikátory zahrnují diethylftalát, tributyicitrát a triacetin.
Prostředek H (enterosolventní tableta s řízeným uvolňováním)
Enterosolventní tablety prostředku F je možno připravit povlékáním tablet vhodnými polymery, jako je ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy nebo aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny
- 63 methakrylové (Eudragit L) v množství 50 mg / tabletu. Mimo Eudragitu L by tyto polymery měly také zahrnovat 10 % (hmotnostních na množství použitého polymeru) plastifikátoru, aby se zabránilo praskání povlaku během podávání nebo skladování. Vhodné plastifikátory zahrnují diethylftalát, tributylcitrát a triacetin.
(ii) Prostředky v kapslích Prostředek A
Kapsle mohoirbýt připraveny míšením složek výše uvedeného io prostředku D a plněním dvoudílných tvrdých želatinových kapslí výslednou směsí. Protředek B (infra) může být připraven podobným způsobem.
Prostředek B
mg/kapsli
(a) Aktivní složka 250
(b) Laktóza B.P. 143
(c) Glykolát sodného škrobu 25
(d) Stearan hořečnatý 2 420
Prostředek C
mg/kapsli
(a) Aktivní složka 250
(b) Macrogol 4000 BP 350 600
ís Kapsle mohou být připraveny tavením Macrogolu 4000 BP, dispergováním aktivní složky v tavenině a naplněním dvoudílných tvrdých želatinových kapslí výslednou směsí.
-64Prostředek D
Aktivní složka mg/kapsli 250
Lecitin 100
Podzemnicový olej 100
450
Kapsle je možno připravit dispergováním aktivní složky v lecithinu a podzemnicovém oleji a naplněním měkkých, elastických želatinových kapslí touto disperzí.
Prostředek E (kapsle s řízeným uvolňováním)
(a) Aktivní složka mg/kapsli 250
(b) Mikrokrystalická celulóza 125
(c) Laktóza BP 125
(d) Ethylcelulóza 13
513
Prostředek v kapslích s řízeným uvolňováním může být připraven extrudováním smíšených složek (a) až (c) s použitím extrudéru, potom zakulacením a sušením extrudátu. Usušené kuličky se potahují povlakem, který řídí uvolňování (d) a plní do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
Prostředek F (enterosolventní kapsle)
(a) Aktivní složka mg/kapsli 250
(b) Mikrokrystalická celulóza 125
(c) Laktóza BP 125
(d) Acetát ftalát celulózy 50
(e) Diethylftalát 5
555
-65 Prostředek v enterosolventních kapslích může být připraven extrudováním smíšených složek (a) až (c) s použitím extrudéru, potom zakulacením a sušením extrudátu. Usušené kuličky se potahují enterickým povlakem (d) s obsahem změkčovadla (e) a plní do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
Prostředek G (enterosolventní kapsle s řízeným uvolňováním)
Enterosolventní kapsle prostředku E mohou být připraveny potahováním kuliček~se řízeným uvolňováním polymery, jako je ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinyiacetátu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy nebo aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové (Eudragit L) v množství 50 mg / kapsli. Mimo Eudragitu L by tyto polymery měly také zahrnovat 10 % (hmotnostních na množství použitého polymeru) plastifikátoru, aby se zabránilo praskání povlaku během podávání nebo skladování. Vhodné plastifikátory zahrnují diethylftalát, tributylcitrát a triacetin.
(iii) Prostředek pro intravenózní injekci
Aktivní složka 0,200 g
Sterilní, apyrogenní fosfátový . do 10 ml pufr (pH 9,0)
Aktivní složka se rozpustí ve většině fosfátového pufru při 35 2o 40 °C, doplní na potřebný objem a filtruje sterilním mikroporézním filtrem do sterilních 10 ml skleněných lahviček (typ 1), které se uzavřou sterilními uzávěry a krytkami.
-66 (iv) Prostředek pro intramuskulární injekci
Aktivní složka 0,20 g
Benzylalkohol 0,10 g
Glykofurol 75 1,45 g
Voda pro injekce do 3,00 ml
Aktivní složka se rozpustí v glykofurolu. Potom se přidá a rozpustí benzylalkohol a doplní se voda na objem 3 ml. Směs se filtruje sterilním mikroporézním filtrem a uzavírá se do sterilních 3 ml skleněných lahviček (typ 1).
(v) Syrup
Aktivní složka 0,25 g
Sorbitolový roztok 1,50 g
Glycerol 1,00 g
Benzoan sodný 0,005 g
Ochucovací látky 0,0125 ml
Čištěná voda do 5,0 ml
Benzoan sodný se rozpustí v části čištěné vody a přidá se roztok sorbitolu. Přidá se a rozpustí aktivní složka. Výsledný roztok se io smíchá s glycerolem a doplní čištěnou vodou na požadovaný objem.
(vi) Čípek mg/čípek
Aktivní složka 250
Hard Fat, BP (Whitepsol H15- 1770
Dynamit NoBel)
2020
Jedna pětina tuku Whitepsol H15 se roztaví v pánvi s parním pláštěm při maximálně 45 °C. Aktivní složka se proseje sítem 200 Im a
-67 přidá se do roztaveného základu za míchání Silversonovým míchadlem s řezací hlavou, dokud není dosaženo hladké disperze. S udržováním teploty na 45 °C se za stálého míchání k suspenzi přidá zbylý tuk. Suspenze se potom protlačí nerezovým sítem 250 Im a za stálého míchání nechá ochladit na 40 °C. Při teplotě 38 - 40 °C se podíly směsi o hmotnosti 2,02 g plní do vhodných plastikových forem a čípky se nechají vychladit na teplotu místnosti.
(vii) Pesar mg/pesar
Aktivní složka (63 Im) 250
Bezvodá dextróza 380
Bramborový škrob 363
Stearan hořečnatý 7 1000
io Uvedené složky přímo smíchají a pesary se připraví stlačením výsledné směsi.
(viii) Transdermální prostředek
Aktivní složka 200 mg
Alkohol USP 0,1 ml
Hydroxyethylcelulóza
Aktivní složka a alkohol USP se gelují s hydroxyethylcelulózou a is balí do transdermálního aplikátoru s povrchovou plochou 10 cm2.

Claims (4)

  1. Sloučeniny obecného vzorce (I):
    (l)
    JAiOINiSVIA
    OH 9Λ 01S AW OBd avy o
    L 6 ’ΛΪ '£ 2 οι§οα
    1 8 Z I f. o •f-g je Cí -6 alkylová skupina s přímým řetězcem;
    R2 je Ct .6 alkylová skupina s přímým řetězcem;
    R3 je atom vodíku nebo skupina OR11, ve které R11 je atom vodíku, popřípadě substituovaná Cí .6 alkylová nebo
    Ci -6 alkylkarbonylová skupina;
    R4 je pyridyl nebo popřípadě substituovaný fenyl;
    R5, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné, zvolené vždy ze skupiny vodík, halogen, kyano, R15-acetylid, OR15, popřípadě substituovaný Ci .s alkyl, COR15, CH(OH)R15, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3i OCN, SCN, NHCN, CH2OR15, CHO, (CH2)PCN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, co2r15, nhcocf3, nhso2r15, och2or15, OCH=CHR1S, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)PSO3R15, O(CH2)PNR12R13 a O(CH2)PN+R12R13R14 kde p je celé číslo od 1 do 4, n je celé číslo od O do 3 a R12, R13. R14 a R15 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku a popřípadě substituované Ci -6 alkylové skupiny; nebo R6 a R7 jsou spojeny za vytvoření skupiny
    -O (CR12R13)m
    -O
    - 69 kde
    R12 a R13 jsou jak je definováno výše a m je 1 nebo 2; a R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a každá z nich je atomem vodíku nebo Ci-6 alkylem; za předpokladu, že jestliže R3 5 je atom vodíku, buď R7 není atom vodíku nebo alespoň dvě ze skupin R5, R5, R7a R8 nejsou atomy vodíku; a jejich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce (II) kde
    R1 až R10 jsou jak definováno výše a
    15 R7a je zvolena ze skupin halogen, kyano, R15-acetylid, OR15, popřípadě substituovaný Ci .6 alkyl, COR15, CH(OH)R15, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3i OCN, SCN, HNCN, CH2OR15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, COzR15, nhcocf3, nhso2r?5, och2or15,
    20 OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)PSO3R15,
    O(CH2)PNR12R13 a O(CH2)pN+R12R13R14 , kde η, p a R12 až R1S mají stejný význam, jak je uvedeno výše;
    a jejich soli, solváty nebo fyziologicky účinné deriváty.
    - 70 3. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce (III)
    5 kde
    R1 až R10 jsou jak definováno v nároku 1; a jejich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.
    4. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce (IV) kde
    R1 až R10 jsou jak definováno v nároku 1; ís a jejich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.
    5. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce (IVa) kde
    R1 až R10 jsou jak definováno v nároku 1; a jejich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.
    -71 6. Sloučeniny podle nároku 1, kde:
    R1 a R2 znamenají Ci .6 alkyl s přímýrrljřetězcern;
    R3 znamená atom vodíku nebo hydroxyl;
    R4 znamená nesubstituovaný fenyl;
    5 R5 znamená atom vodíku;
    R9 a R10 znamenají oba atomy vodíku; a buď
    R7 je zvolena ze skupin halogen, hydroxy, Ci .6 alkoxy, popřípadě substituovaný Ci .6 alkyl, -S(O)nR15, -OC(O)R15 a -CH2OR15, kde R15 znamená atom vodíku nebo Ci .6 io alkyl; a
    R6 a R8 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku a skupiny, uvedené v definici skupiny R7; nebo
    R8 znamená atom vodíku a R6 a R7 jsou spojeny za vytvoření skupiny -O-(CH2)m-O-, kde m je 1 nebo 2;
    is a jejich soli, solváty a fyziologicky účinné deriváty.
    7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde obě skupiny R6 a R7 znamenají methoxy.
    2o 8. Sloučenina, zvolená ze skupiny:
    (3R,5R)-3~butyl-3-ethyl-2;3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid;
    (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5fenyl-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1 -dioxid;
    25 (+-)-trans-3-butyl-3-ethyi-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid;
    (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5fenyl-1,4,-benzothiazepin 4-ol 1,1-dioxid;
    (3R,5R)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy
    5-fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1 -dioxid;
    (3R,5R)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy 5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1 -dioxid;
    5 (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-7,8-diol 1,1- dioxid;
    (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl1.4- benzothiazepin-7-ol 1,1-dioxid;
    (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenylio 1,4-benzothiazepin-8-ol 1,1-dioxid;
    (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl
    1.4- benzothiazepin 1,1-dioxid;
    (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-oi 1,1-dioxid;
    is (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-4,8-diol;
    (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl
    1.4- benzothiazepin-7-karbaldehyd 1,1 -dioxid;
    (+-)-trans-2-((3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-52o fenyl-1,4-benzothiazepin-7-yl)methoxy) ethanol S,Sdioxid;
    (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-5-fenyl1.4- benzothiazepin-7- karbaldehyd 1,1-dioxid;
    (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,425 benzothiazepin-8-thiol 1,1-dioxid;
    - 73 1,1 -dioxid kyseliny (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro 5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-sulfonové ;
    (7R,9R)-7-butyl-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-9-fenyl-1,3dioxolo(4,5-H) (1,4)-benzothiazepin 5,5-dioxid;
    5 (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8,9-dimethoxy-5fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid;
    (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-5-(4-fluorofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimethoxy-1,4- benzothiazpin-4-ol 1,1-dioxid;
    (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenylio 1,4-benzothiazepin-7-methanol S,S-dioxid;
    (3R,5R)-3-butyi-3-ethyi-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7-nitro-5fenyl-1,4- benzothiazepin-1,1-dioxid;
    (+-)-trans-3-butyl-3-ethyi-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7(methoxymethyl)-5-fenyi-1,4- benzothiazepin 1,1-dioxid;
    15 (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-7,8-diyi diacetát 1,1-dioxid;
    (8R, 10R)-8-butyl-8-ethyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-10-1,4dioxono(2,3-H)(1,4)_-benzothiazepin 6,6-dioxid;
    (3R,5R)-3-butyl-7,8-diethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,420 benzothiazepin 1,1-dioxid;
    (+-)-trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl1,4-benzothiazepin-1,1- dioxid;
    (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5fenyl-1,4- benzothiazepin 1,1-dioxid hydrochlorid;
    - 74 (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-karbaldehyd-1,1 -dioxid;
  3. 3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid;
    5 3,3-diethyl-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-1,4benzothiazepin 1,1- dioxid;
    3.3- diethyt-2,3,4,5 tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin 1,1-dioxid;
    <-»
    3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazpin-4,8-diol io 1,1-dioxid;
    (RS)-3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-5fenyl-1,4-benzothiazepin1,1 -dioxid;
    (+-)-trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl1,4-baizothiazepin-4-oi 1,1-dioxid;
    15 (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5fenyl-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1 -dioxid;
    (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-5fenyi-1,4-benzothiazepin-4-ol 1,1-dioxid; * (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,42o benzothiazpin-4,7,8-triol 1,1-dioxid;
    (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4,7,8-trimethoxy-5fenyl-1,4- benzothiazepin 1,1-dioxid;
    (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimethoxy-1,4-benzothiazepin-4-yl acetát S,S-dioxid;
    -75 3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8ol-1,1-dioxid;
    3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-oi 1,1-dioxid;
    s 3,3-dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol
    1,1-dioxid;
    (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyi1.4- benzothiazepin-8-yl hydrogensulfát;
    (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenylio 1,4-benzothiazepin-8-yi dihydrogenfosfát;
    3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-yl hydrogensulfát;
    3.3- diethyi-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-yl-dihydrogenfosfát;
    is (+-)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl1.4- benzothiazepin-8-yl aspartát; a
    3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4benzothiazepin-8-yl- aspartát.
    20 9. (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy5-fenyl-1,4-benzothiazepin 1,1-dioxid, nebo jeho sůl solvát nebo fyziologicky účinný derivát.
    co
    O o
    Czx
    I ·
  4. 4 ·
    76 až 78
    10. Sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení klíníc kých stavů, při nichž je indikován inhibitor absorpce žlučové kyseliny.
    11. Sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty pro použití při výrobě farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení hyperlipidemických stavů.
    12. Sloučeniny obecného vzorce I pro použití podle nároku 11, při němž je hyperlipidemickým stavem arteriosklerosa.
    13. Sloučeniny obecného vzorce I pro použití podle g
    nároku 11 nebo 12, při němž se užijí látky, v nichž R a 7
    R znamenají methoxyskupinu.
    14. Farmaceutický prostředek, vyznačující tím, že obsahuje sloučeninu vzorce (I) ,2 (i)
    - 79 10
    R1 je Cí -s alkylová skupina s přímým řetězcem;
    R2 je Cí -e alkylová skupina s přímým řetězcem;
    R3 je atom vodíku nebo skupina OR11, ve které R11 je atom vodíku, popřípadě substituovaná Cí .6 alkylová nebo Cí -6 alkylkarbonylová skupina;
    R4 je pyridyl nebo popřípadě substituovaný fenyl;
    R5, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné, zvolené vždy ze skupiny vodík, halogen, kyano, R15-acetylid, OR15, popřípadě substituovaný Cí .6 alkyl, COR15, CH(OH)R15, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3i OCN, SCN, NHCN, ch2or15 CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, CO2R15, NHCOCFa, NHSO2R15, OCH2OR15, OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)PSO3R15, O(CH2)pNR12R13 a O(CH2)pN+R12R13R14 kde p je celé číslo od 1 do 4, n je celé číslo od O do 3 a R12, R13, R14 a R15 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku a popřípadě substituované Cí. 6 alkylové skupiny;
    nebo R6 a R7 jsou spojeny za vytvoření skupiny -O (CR12R13)m
    -O kde
    R12 a R13 jsou jak je definováno výše a m je 1 nebo 2; a R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a každá z nich je atomem vodíku nebo Cí -6 alkylem; za předpokladu, že jestliže R3 j e atom vodíku, buď R7 není atom vodíku nebo alespoň dvě ze skupin R5, R6, R7a R8 nejsou atomy vodíku;
    nebo jejich soli, solváty nebo fyziologicky účinné deriváty,
    - 80 alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě jeden nebo více dalších fyziologicky účinných prostředků.
    15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyzná5 čující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce (I), kde obě skupiny R6 a R7 znamenají -OCH3.
    R1 je Cí -6 alkylová skupina s přímým řetězcem;
    R2 je Cí .6 alkylová skupina s přímým řetězcem;
    is R3 je atom vodíku nebo skupina OR11, ve které R11 je atom vodíku, popřípadě substituovaná Cí . 6 alkylová nebo Ct -6 alkylkarbonylová skupina;
    R4 je pyridyl nebo popřípadě substituovaný fenyl;
    R5, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo rozdílné, zvolené vždy ze sku2o piny vodík, halogen, kyano, R15-acetylid, OR15, popřípadě substituovaný Cí .6 alkyl, COR15, CH(OH)R15, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3i OCN, SCN, NHCN, CH2OR15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, CO2R15, NHCOCFa, NHSO2R15, OCH2OR15,
    25 OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)PSO3R15,
    O(CH2)pNR12R13 a O(CH2)PN+R12R13R14 kde p je celé číslo od 1 do 4, n je celé číslo od 0 do 3 a R12, R13, R14 a R15 sou nezávisle zvoleny z atomu vodíku a popřípadě
    - 81 ubstituované Cí .6 alkyiové skupiny; nebo R6 a R7 jsou spojeny za vytvoření skupiny
    -O
    -O kde
    R12 a R13 jsou jak je definováno výše a m je 1 nebo 2; a
    R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a každá z nich je atomem vodíku nebo Cí .6 alkylem; za předpokladu, že jestliže R3 je atom vodíku, buď R7 není atom vodíku nebo alespoň dvě ze skupin R5, R6, R7a R8 nejsou atomy vodíku;
    a jejich solí, solvátů nebo fyziologicky účinných derivátů, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) jestliže R3 je atom vodíku, oxidaci sloučeniny vzorce (V):
    kde
    R1 až R10 jsou jak je definováno výše a I = 0 nebo’1;
    (b) jestliže R3 je skupina OH, oxidaci sloučeniny vzorce (I) kde R3 je atom vodíku; a popřípadě (c) rozdělení takto získané směsi izomerů a/nebo přeměna takto vytvořené sloučeniny (I) na odpovídající sůl, solvát nebo její fyziologicky účinný derivát.
    - 82 10
    17. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 9, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo její fyziologicky účinný derivát pro použití v lékařství.
    18. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 9, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo její fyziologicky účinný derivát pro použití při prevenci a léčení klinických stavů, pro které je indikován inhibitor absorpce žlučové kyseliny.
    ^4-9-.-—Roužití s1mrčen1iiyn7zprcg~tf) podle některého-znárphů 1 až 9, nebo její farmaceuticky přijateln^solh-solvatu nebo její fyziologicky účinného dejjyáttrXro^použití při prevenci a léčení klinických stavů;pro které je indikován inhibitor absorpce
CZ97373A 1994-08-10 1995-08-09 1,4 benzothiazepine-1,1-dioxides, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof CZ37397A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28852794A 1994-08-10 1994-08-10
PCT/GB1995/001884 WO1996005188A1 (en) 1994-08-10 1995-08-09 Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ37397A3 true CZ37397A3 (en) 1997-08-13

Family

ID=23107516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97373A CZ37397A3 (en) 1994-08-10 1995-08-09 1,4 benzothiazepine-1,1-dioxides, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5910494A (cs)
EP (2) EP1203769A1 (cs)
JP (1) JP2935756B2 (cs)
KR (1) KR100354288B1 (cs)
CN (1) CN1059673C (cs)
AP (1) AP720A (cs)
AT (1) ATE226946T1 (cs)
AU (1) AU696073B2 (cs)
BG (1) BG62048B1 (cs)
BR (1) BR9508586A (cs)
CA (1) CA2197099A1 (cs)
CZ (1) CZ37397A3 (cs)
DE (1) DE69528704T2 (cs)
DK (1) DK0775126T3 (cs)
EE (1) EE9700028A (cs)
ES (1) ES2185711T3 (cs)
FI (1) FI970531A0 (cs)
HU (1) HUT77129A (cs)
IL (1) IL114877A (cs)
IS (1) IS4418A (cs)
MX (1) MX9700890A (cs)
NO (1) NO308131B1 (cs)
NZ (1) NZ290911A (cs)
OA (1) OA10597A (cs)
PL (1) PL184512B1 (cs)
PT (1) PT775126E (cs)
RU (1) RU2156245C2 (cs)
SK (1) SK17797A3 (cs)
WO (1) WO1996005188A1 (cs)
ZA (1) ZA956647B (cs)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6107494A (en) * 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
GB9423172D0 (en) * 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
GB9704208D0 (en) * 1997-02-28 1997-04-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE242258T1 (de) * 1997-03-14 2003-06-15 Aventis Pharma Gmbh Hypolipidemische 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxide
GB9800428D0 (en) 1998-01-10 1998-03-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
ES2189529T3 (es) 1998-12-23 2003-07-01 Searle Llc Combinaciones de inhiidores para el transporte de acidos biliares en el ileon y agentes complejantes para indicaciones cardiovasculares.
ATE242009T1 (de) 1998-12-23 2003-06-15 Searle Llc Kombinationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
PT1140185E (pt) 1998-12-23 2003-10-31 Searle Llc Combinacoes de inibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo com agentes sequestrantes de acido biliar para indicacoes cardiovasculares
BR9916565A (pt) 1998-12-23 2002-01-29 Searle Llc Combinações de inibidores do transporte ácido da bile ileal e derivados do ácido fìbrico para indicações cardiovasculares
CA2356422C (en) 1998-12-23 2008-09-16 G.D. Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
ES2201822T3 (es) 1998-12-23 2004-03-16 G.D. Searle Llc Combinaciones de inhibididores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de derivados de acido nicotinico para indicaciones cardiovasculares.
EP1155007A2 (en) * 1999-02-12 2001-11-21 G.D. Searle LLC 1,2-benzothiazepines for the treatment of hyperlipidemic diseases
DE19916108C1 (de) * 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
GB9914745D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Knoll Ag Therapeutic agents
FR2796070B1 (fr) * 1999-07-06 2003-02-21 Lipha Derives de benzodiazepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparation
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6794544B2 (en) 2000-03-10 2004-09-21 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7312044B2 (en) 2003-03-07 2007-12-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Type 1 ryanodine receptor-based methods
US20020183307A1 (en) * 2000-07-26 2002-12-05 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002053548A1 (fr) * 2000-12-27 2002-07-11 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de la benzothiazepine
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MY131995A (en) 2001-09-08 2007-09-28 Astrazeneca Ab Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with illeal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia
JP2005518347A (ja) 2001-11-02 2005-06-23 ジー．ディー． サール エルエルシー 頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（ａｓｂｔ）およびタウロコール酸塩取り込みの阻害剤としての新規一および二フッ化ベンゾチエピン化合物
BR0306643A (pt) 2002-01-17 2004-10-19 Pharmacia Corp Novos compostos de hidroxi alquil/aril ou ceto tiepina como inibidores do transporte co-dependente de ácido biliar-sódio apical
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7312208B2 (en) 2002-08-28 2007-12-25 Asahi Kasei Pharma Corporation Quaternary ammonium compounds
US7544678B2 (en) 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
GB0304194D0 (en) * 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
CN102293773A (zh) * 2004-02-27 2011-12-28 旭化成制药株式会社 含有苯并硫氮杂卓和苯并虑平化合物的药物
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
EP2367554A4 (en) * 2008-11-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid reflux inhibitor for the treatment of obesity and diabetes
JO3131B1 (ar) 2010-04-27 2017-09-20 Glaxosmithkline Llc مركبات كيميائية
EP3593802A3 (en) 2010-05-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
EP3777864A1 (en) 2010-11-04 2021-02-17 Albireo AB Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
KR101890960B1 (ko) 2010-11-08 2018-09-28 알비레오 에이비 Ⅰｂａｔ 억제제 및 담즙산 바인더를 포함하는 약학적 조합물
JP2015003861A (ja) * 2011-10-18 2015-01-08 株式会社カネカ （ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールの製造法
SG10201903512SA (en) 2011-10-28 2019-05-30 Lumena Pharmaceuticals Inc Bile Acid Recycling Inhibitors For Treatment Of Pediatric Cholestatic Liver Diseases
US20130109671A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile Acid Recycling Inhibitors for Treatment of Pediatric Cholestatic Liver Diseases
CA2907230A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
CA2907214A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
WO2015199147A1 (ja) 2014-06-25 2015-12-30 味の素株式会社 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法
KR20170039195A (ko) * 2014-08-05 2017-04-10 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 벤조티아제핀의 합성
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CN108601744B (zh) 2016-02-09 2022-01-04 阿尔比里奥公司 口服考来烯胺制剂及其用途
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
WO2017138878A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2019032027A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE TABLETS, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
JP2020530448A (ja) 2017-08-09 2020-10-22 アルビレオ・アクチボラグ コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3100113A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
IL279464B2 (en) 2018-06-20 2025-12-01 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
SMT202300020T1 (it) 2019-02-06 2023-03-17 Albireo Ab Composti di benzotiadiazepine e loro uso come modulatori degli acidi biliari
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CN118834175A (zh) 2019-02-06 2024-10-25 阿尔比里奥公司 苯并硫氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
BR112021015815A2 (pt) 2019-02-12 2022-01-18 Mirum Pharmaceuticals Inc Métodos para tratar colestase
AR120682A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar
TWI867107B (zh) 2019-12-04 2024-12-21 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
BR112022010505A2 (pt) 2019-12-04 2022-09-06 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e seu uso como moduladores do ácido biliar
EP4069247B1 (en) 2019-12-04 2025-03-26 Albireo AB Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120674A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar
CN114761080B (zh) 2019-12-04 2024-07-23 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120676A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar
WO2021110883A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4069359B1 (en) 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
ES3002777T3 (en) 2020-08-03 2025-03-07 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
KR20230106651A (ko) 2020-11-12 2023-07-13 알비레오 에이비 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트
WO2022101379A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
CN116583504A (zh) 2020-12-04 2023-08-11 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2023237728A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
AU2023304672A1 (en) 2022-07-05 2025-01-02 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US20240173333A1 (en) 2022-11-03 2024-05-30 Albireo Ab Treating Alagille Syndrome (ALGS)
KR20250110930A (ko) 2022-12-09 2025-07-21 알비레오 에이비 신장 질병 치료용 asbt 억제제
WO2025093760A1 (en) 2023-11-03 2025-05-08 Albireo Ab Treating pfic2 with odevixibat
WO2025146508A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2025146507A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362962A (en) * 1964-01-24 1968-01-09 Hoffmann La Roche Certain benzothiazepine derivatives
US4564612A (en) * 1983-04-22 1986-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed, seven-membered ring compounds and their use
US4689326A (en) * 1985-10-17 1987-08-25 Research Corporation Process for controlling hyperlipidemia
GB9111376D0 (en) * 1991-05-25 1991-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9203347D0 (en) * 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
US5276025A (en) * 1992-09-09 1994-01-04 Merck & Co., Inc. Heterobicyclic sulfonamides
IL108634A0 (en) * 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
IL108633A (en) * 1993-02-15 1998-07-15 Wellcome Found History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
PT781278E (pt) * 1994-09-13 2001-08-30 Monsanto Co Novas benzotiepinas com actividade inibidora do transporte de acido biliar ileal e da remocao do taurocolato
GB9423172D0 (en) * 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
BG62048B1 (bg) 1999-01-29
NO970585D0 (no) 1997-02-07
NO970585L (no) 1997-04-07
FI970531L (fi) 1997-02-07
IL114877A (en) 1999-07-14
HK1003936A1 (en) 1998-11-13
PL184512B1 (pl) 2002-11-29
IS4418A (is) 1997-01-24
CN1161035A (zh) 1997-10-01
AU696073B2 (en) 1998-09-03
FI970531A7 (fi) 1997-02-07
CA2197099A1 (en) 1996-02-22
HUT77129A (hu) 1998-03-02
PL318496A1 (en) 1997-06-23
FI970531A0 (fi) 1997-02-07
US5910494A (en) 1999-06-08
ATE226946T1 (de) 2002-11-15
DE69528704T2 (de) 2003-06-12
CN1059673C (zh) 2000-12-20
EP0775126A1 (en) 1997-05-28
AU4426096A (en) 1996-03-07
SK17797A3 (en) 1997-09-10
MX9700890A (es) 1997-04-30
IL114877A0 (en) 1995-12-08
RU2156245C2 (ru) 2000-09-20
EP1203769A1 (en) 2002-05-08
NO308131B1 (no) 2000-07-31
DE69528704D1 (de) 2002-12-05
EP0775126B1 (en) 2002-10-30
JPH10504035A (ja) 1998-04-14
ES2185711T3 (es) 2003-05-01
KR100354288B1 (ko) 2003-01-06
WO1996005188A1 (en) 1996-02-22
OA10597A (en) 2002-08-22
AP720A (en) 1999-01-08
DK0775126T3 (da) 2003-03-03
BR9508586A (pt) 1998-07-14
PT775126E (pt) 2003-02-28
NZ290911A (en) 1998-07-28
ZA956647B (en) 1997-02-10
AP9700920A0 (en) 1997-01-31
BG101209A (bg) 1997-08-29
EE9700028A (et) 1997-08-15
JP2935756B2 (ja) 1999-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ37397A3 (en) 1,4 benzothiazepine-1,1-dioxides, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US5663165A (en) Hypolipidaemic benzothiazepine compounds
EP0683773B1 (en) Hypolipidaemic condensed 1,4-thiazepines
AU706325B2 (en) Hypolipidemic benzothiazepines
US5723458A (en) Hypolipidaemic compounds
MXPA97003546A (en) Benzotiazepinas hipolipidemi
HK1003936B (en) Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1, 1-dioxides
HK1004217B (en) Hypolipidaemic benzothiazepine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic