CZ38298A3 - Nové imidazolin-2,4-diony obsahující v poloze 1 ortho-substituovaný ar(alk)ylový zbytek s antikonvulzním účinkem a způsob jejich přípravy - Google Patents

Nové imidazolin-2,4-diony obsahující v poloze 1 ortho-substituovaný ar(alk)ylový zbytek s antikonvulzním účinkem a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ38298A3
CZ38298A3 CZ98382A CZ38298A CZ38298A3 CZ 38298 A3 CZ38298 A3 CZ 38298A3 CZ 98382 A CZ98382 A CZ 98382A CZ 38298 A CZ38298 A CZ 38298A CZ 38298 A3 CZ38298 A3 CZ 38298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
imidazoline
dione
compound
align
formula
Prior art date
Application number
CZ98382A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Joachim Dr. Lankau
Manfred Dr. Menzer
Angelika Dr. Rostock
Klaus Dr. Unverferth
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden Gmbh filed Critical Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Publication of CZ38298A3 publication Critical patent/CZ38298A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Vynález se týká imidazolin-2,4-dionů, které obsahují v poloze 1 ortho-substituovaný ar(alk)ylový zbytek, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako farmaceutického prostředku pro ošetřování nemocí centrálního nervového systému, obzvláště různých forem epilepsie.
Dosavadní stav techniky
Jsou známé l-arylimidazol-2,4-diony, které se mohou připravit reakcí arylglycinů s močovinou [Ber. 10, 2045 (1970), Khim. Geterosikl. Soed., 87 (1978), kyanátem sodným (JP 05178802) nebo kyanátem draselným (J. Pr. Chem., 1926(113) , 233], popřípadě cyklizací N-acyluretanů [Drug Res., 1(1), 189 (1968)]. Známé způsoby vylučují přípravu imidazolin- -2,4-dionů, které v poloze 1 obsahují ortho-substituovaný arylový zbytek.
Imidazolin-2,4-diony s ortho-substituovaným fenylovým zbytkem v poloze 1 nebyly až dosud popsány.
Kromě toho je popsán (v JP 05178802) 1-aralkylimidazolin-2,4-dion, který je ortho-substituován na benzylovém zbytku methoxyskupinou. l-Aralkylimidazolin-2,4-diony se mohou získat, pokud se odpovídající aralkylglycin nebo aralkylglycinester nechá reagovat s kyanátem draselným a hned potom se cyklizuje v ledové kyselině octové obsahující • · • · • 9
- 2 chlorovodík.
Aktikonvulzní účinek pro žádnou z těchto sloučenin nebyl očekáván nebo naznačen.
Je znám velký počet antikonvulzně účinných sloučenin.
Přece však také dnes se ještě nemohou uspokojivě ošetřovat všechna epileptická onemocnění.
Vynález je také založen na úkolu dát k dispozici nové sloučeniny s příznivými farmakologickými vlastnostmi, které jsou použitelné například jako antiepilepticky účinná léčiva.
Podstata vynálezu
Předloženému vynálezu odpovídají nové sloučeniny, l-ar(alk)ylimidazol-2,4-diony obecného vzorce 1
ve kterém
X znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethyl nebo atom halogenu,
Y představuje atom vodíku nebo atom halogenu, n značí 0 nebo 1 a
- 3 m značí O, 1, 2, 3 nebo 4.
Počet methylenových skupin činí buď 0 (jde o 1-arylimidazolin-2,4-diony) nebo 1 (jde o l-aralkylimidazolin-2,4-diony).
Jako příklady sloučenin obecného vzorce 1 se jmenují:
1-(2,3-dichlorfenyl)imidazolin-2,4-dion,
1-(2,6-dichlorfenyl)imidazolin-2,4-dion,
1-(2-chlorfenyl)imidazolin-2,4-dion,
1-(4-chlor-2-methylfenyl)imidazolin-2,4-dion,
1-(2-fluorfenyl)imidazolin-2,4-dion,
1-(2-chlorbenzyl)imidazolin-2,4-dion,
1-(2,6-difluorbenzyl)imidazolin-2,4-dion a
1-(2,6-dichlorbenzyl)imidazolin-2,4-dion.
V souladu s tímto vynálezem se mohou sloučeniny obecného vzorce 1 připravit novým způsobem, reakcí sloučeniny obecného vzorce 2
X
(CH2)n-NH ch2-coor (2) ve kterém
X znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethyl nebo atom halogenu, představuje atom vodíku nebo atom halogenu, • ·
- 4 n značí Ο nebo 1, m značí 0, 1, 2, 3 nebo 4 a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, s chlorsulfonylisokyanátem.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle za teploty od -20 do 120 °C. Jako rozpouštědla přicházejí s výhodou v úvahu halogenované alifatické uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform a chlorid uhličitý. Vhodnými rozpouštědly jsou rovněž aromatické uhlovodíky, jako benzen a toluen, stejně jako ethery, jako je diethylether, tetrahydrof uran a 1,4-dioxan.
l-Aralkylimidazolin-2,4-diony se mohou připravit analogickým způsobem, jako je uveden v J. Het. Chem. , 11 (1974).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se hodí k přípravě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat jednu nebo větší počet sloučenin podle tohoto vynálezu. K přípravě farmaceutický prostředků se mohou používat obvyklé farmaceutické nosné a pomocné látky.
Léčiva mohou být používána parenterálně (například intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně) nebo perorálně.
Aplikační formy se mohou připravovat podle postupů všeobecně známých a běžných ve farmaceutické praxi.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu projevují silné antikonvulzní účinky.
Na své antikonvulzní účinky se sloučeniny podle tohoto vynálezu testují in vivo po intraperitoneální aplikaci myším podle mezinárodně obvyklých standardních postupů (tabulka 1). Například pro sloučeninu 8 [l-(2,6-difluorbenzyl)~ imidazolin-2,4-dion)] se u myši stanoví při maximálním elektrickém šoku hodnota ED50 (i.p.) 36 mg/kg, při subkutánnim pentetrazolovém testu hodnota ED50 50 mg/kg a při stanovení neurotoxicity hodnota ΝΤ^θ (i.p.) 123 mg/kg.
V porovnání k tomu působí známá antiepileptika, jako karbamazepin a kalciumvalproat, bud’ na modelu maximálního elektrického šoku nebo při pentetrazolovém testu.
• ·
Tabulka 1
Sloučenina
- - )) odpovídající log P ' příkladu Test3 > Dávka4 Účinek5)
MES 300 100
1 0,49
PTZ 300 0
MES 100 100
2 1,16
PTZ 100 100
MES 30 100
3 0,69
PTZ 100 100
MES 100 100
4
PTZ 100 100
MES 30 100
5 0,86
PTZ 30 100
MES 30 100
6 1,12
PTZ 30 100
Tabulka 1 - pokračování
Sloučenina
odpovídáj ící příkladu log P2) Test3 ) Dávka4) Účinek5^
MES 100 100
7 1,44
PTZ 100 100
MES 100 100
8 0,63
PTZ 100 100
MES 30 100
9
PTZ 30 100
Srovnávací
substance Test3) Dávka4) Účinek5)
MES 100 100
Karbamazepin
PTZ 100 0
MES 100 0
Valproat
PTZ 100 30
Poznámky k tabulce 1
1) číslování sloučenin viz příklady provedení
2) rozdělovači koeficient oktanol/voda
3) MES = maximální elektrický šok, PTZ = pentetrazol, subkutánně
4) v mg/kg
5) ochráněná zvířata, v %
Příklady provedení vynálezu
Způsob přípravy nových sloučenin podle tohoto vynálezu má být osvětlen na základě příkladů.
Obecný předpis pro způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1:
Příklady 1 až 9, podle tabulky 2
0,2 mol N-arylglycinesteru obecného vzorce 2 se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu. K roztoku se za teploty -15 až -20 °C přikape 0,25 mol chlorsulfonylisokyanátu. Po reakční době 2 hodiny se vysrážený sulfamoylchlorid oddělí (u sloučeniny s vícenásobně substituovaným arylovým zbytkem) nebo se dichlormethan oddestiluje až dosucha (u sloučeniny s monosubstituovaným arylovým zbytkem). Pevný odparek se rozmíchá se 300 ml vody za teploty 80 °C během 1 hodiny. Po ochlazení se sraženina oddělí a nakonec vaří pod zpětným chladičem se 200 ml 20% kyseliny chlorovodíkové po dobu 2 hodin. Čirý roztok se ochladí na ledové lázni a vysrážená krystalová kaše se rekrystaluje z ethanolu.
Obecný předpis pro způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1:
Příklady 6 až 9, podle tabulky 2
Analogicky jako je popsáno v J. Het. Chem., 11 (1974) se rozpustí 0,2 mol N-aralkylglycinesteru obecného vzorce 2 ve 40 ml 33% kyseliny chlorovodíkové. K vzniklému roztoku se pomalu přikape za teploty místnosti 0,25 ml kyanátu draselného, který je rozpuštěn v 50 ml vody. Po 8 hodinách se reakční směs extrahuje chloroformem, organická fáze se oddělí a chloroform se oddestiluje. Olejovitý odparek se nakonec zahřívá se 100 ml 25% kyseliny chlorovodíkové na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se tuhý surový produkt oddělí a rekrystaluje z ethanolu.
Tabulka 2
Příklad č. n X Y Teplota tání (°C) Výtěžek (%)
1 0 Cl H 186 65
2 0 Cl 3-C1 155 55
3 0 Cl 6-C1 182 43
4 0 F H 159 66
5 0 ch3 4-C1 202 61
6 1 Cl H 155 72
7 1 Cl 6-C1 164 67
8 1 F 6-F 138 69
9 1 cf3 H 165 66
- 10 • · · · · · · · · · t· · · · · · · · · ··« · · · · · · · · • ···· · · · ···· · ··· · · • · ··· · · · • · · · · · · · · · · ·

Claims (7)

1. Sloučenina obecného vzorce 1
X (1) ve kterém
X znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethyl nebo atom halogenu,
Y představuje atom vodíku nebo atom halogenu, n značí 0 nebo 1 a m značí 0, 1, 2, 3 nebo 4.
2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
1-(2,3-dichlorfenyl)imidazolin-2,4-dion,
1-(2,6-dichlorfenyl)imidazolin-2,4-dion,
1-(2-chlorfenyl)imidazolin-2,4-dion, l-(4-chlor-2-methylfenyl)imidazolin-2,4-dion,
1-(2-fluorfenyl)imidazolin-2,4-dion,
1-(2-chlorbenzyl)imidazolin-2,4-dion,
1-(2,6-difluorbenzyl)imidazolin-2,4-dion a
1-(2,6-dichlorbenzyl)imidazolin-2,4-dion.
• ·
3. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 2 (CH2)n-NH ch2-coor (2) ve kterém
X znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethyl nebo atom halogenu,
Y představuje atom vodíku nebo atom halogenu, n značí 0 nebo 1, m značí 0, 1, 2, 3 nebo 4 a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nechá reagovat s chlorsulfonylisokyanátem v organickém rozpouštědle za teploty od -20 do 120 °C.
4. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako aktivní látku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce 1 a popřípadě farmaceuticky přijatelnou nosnou látku nebo pomocnou látku.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačuj ící s e tím, že jako aktivní látku
- 12 obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 2.
6. Použiti sloučeniny obecného vzorce 1 k přípravě léčiva pro ošetřování epileptických onemocnění.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce 2 k přípravě léčiva pro ošetřování epileptických onemocnění.
CZ98382A 1995-08-10 1996-07-26 Nové imidazolin-2,4-diony obsahující v poloze 1 ortho-substituovaný ar(alk)ylový zbytek s antikonvulzním účinkem a způsob jejich přípravy CZ38298A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19529425A DE19529425A1 (de) 1995-08-10 1995-08-10 Neue, antikonvulsiv wirkende Imidazolin-2,4-dione, die in 1-Stellung einen orthosubstituierten Ar(alk)yl-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung
US08/700,876 US5817685A (en) 1995-08-10 1996-08-21 Anticonvulsive imidazoline-2,4-diones and process for making
CA002183928A CA2183928A1 (en) 1995-08-10 1996-08-22 Anticonvulsive imidazoline-2,4-diones and process for making

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ38298A3 true CZ38298A3 (cs) 1998-09-16

Family

ID=27170189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ98382A CZ38298A3 (cs) 1995-08-10 1996-07-26 Nové imidazolin-2,4-diony obsahující v poloze 1 ortho-substituovaný ar(alk)ylový zbytek s antikonvulzním účinkem a způsob jejich přípravy

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5817685A (cs)
EP (1) EP0850226A1 (cs)
CN (1) CN1192736A (cs)
AU (1) AU699802B2 (cs)
BG (1) BG102238A (cs)
CA (1) CA2183928A1 (cs)
CZ (1) CZ38298A3 (cs)
DE (1) DE19529425A1 (cs)
IL (1) IL123296A0 (cs)
LT (1) LT4457B (cs)
NO (1) NO980309L (cs)
NZ (1) NZ315625A (cs)
PL (1) PL327452A1 (cs)
WO (1) WO1997006149A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19540027A1 (de) * 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
CA2443906A1 (en) * 2001-04-16 2002-10-24 University Of Virginia Patent Foundation Novel oral general anesthetics and metabolitically resistant anticonvulsants
CN101255136B (zh) * 2008-03-11 2011-08-17 武汉大学 5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用
ES2374237T3 (es) * 2009-10-23 2012-02-15 Gruppo Cimbali S.P.A. Una máquina de café con regulación de presión de dispensación y procedimiento correspondiente.
CN101863839B (zh) * 2010-06-04 2012-02-15 武汉大学 N-3-芳酰胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB997037A (en) * 1962-03-19 1965-06-30 Ici Ltd New hydrantoin derivatives
JPH05178802A (ja) * 1991-12-27 1993-07-20 Sumitomo Seika Chem Co Ltd Ｎ−ベンジルグリシンおよびその誘導体の製造方法
TW297813B (cs) * 1993-09-24 1997-02-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
LT4457B (lt) 1999-02-25
EP0850226A1 (de) 1998-07-01
NZ315625A (en) 1999-01-28
AU6737696A (en) 1997-03-05
CN1192736A (zh) 1998-09-09
AU699802B2 (en) 1998-12-17
BG102238A (en) 1998-09-30
IL123296A0 (en) 1998-10-30
LT98030A (en) 1998-09-25
DE19529425A1 (de) 1997-02-13
PL327452A1 (en) 1998-12-07
NO980309D0 (no) 1998-01-23
CA2183928A1 (en) 1998-02-23
NO980309L (no) 1998-01-23
US5817685A (en) 1998-10-06
WO1997006149A1 (de) 1997-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69212346T2 (de) Diazotierte heterocyclische Derivate aus Stickstoff, substituiert durch eine Biphenylgruppe, ihre Herstellung, und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CH665417A5 (fr) Derives du benzimidazole, procede pour leur preparation et agents anti-ulceres contenant ces derives.
UA74385C2 (uk) Похідні фенілаланіну
EP0518731A1 (fr) Dérivés hétérocycliques de 2-acylamino-5-thiazoles substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
SE464559B (sv) Farmaceutisk komposition innehaallande 4-aroylimidazol-2-oner med antihypertensiv, kardioton och antitrombotisk verkan
FR2475548A1 (fr) Nouveaux derives de quinazoline, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CS264300B2 (cs) Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů
EP1529041B1 (de) Neue prodrugs von 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(n -2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2656609A1 (fr) Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
HUT62576A (en) Process for producing substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU176533B (en) Process for preparing o-alkylated hydroxylamines
HU191316B (en) Process for producing (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo /2,1-b/ quinazoline)-oxy-lakyl-amides and pharmacutical compositions containing them
CZ38298A3 (cs) Nové imidazolin-2,4-diony obsahující v poloze 1 ortho-substituovaný ar(alk)ylový zbytek s antikonvulzním účinkem a způsob jejich přípravy
US7566788B2 (en) Crystalline forms
CS225816B2 (en) The production process of the alkoxyphenylpyrrolidone with the cyclic substituents and with the nitrogen on the end of the aliphatic chain
US4075409A (en) Benzophenone derivatives
EP0220653B1 (en) 3-aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US4395409A (en) Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepines and medicaments containing these compounds
US4142051A (en) Arylaminoimidazoline derivatives
CZ66198A3 (cs) Nové antikonvulzně účinné 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-ony a způsob jejich přípravy
HUT64311A (en) Process for production propenoyl-imidazole derivatives and pharmaceutical prepartions having these compounds
Kadam et al. Application of green chemistry principle in synthesis of phenytoin and its biogical evaluation as anticonvulsant agents
SK15798A3 (en) Novel imidazoline-2,4-diones with an ortho-substituted ar(alk)yl radical in position 1, having an anti-convulsive effect, and process for their production
HU206090B (en) Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4772720A (en) Process for the preparation of intermediates useful for making herbicidal sulfonamides derived from substituted 2-amino-1,2,4-triazolo(1,5-A)pyrimidines