CH665417A5 - Derives du benzimidazole, procede pour leur preparation et agents anti-ulceres contenant ces derives. - Google Patents
Derives du benzimidazole, procede pour leur preparation et agents anti-ulceres contenant ces derives. Download PDFInfo
- Publication number
- CH665417A5 CH665417A5 CH3709/85A CH370985A CH665417A5 CH 665417 A5 CH665417 A5 CH 665417A5 CH 3709/85 A CH3709/85 A CH 3709/85A CH 370985 A CH370985 A CH 370985A CH 665417 A5 CH665417 A5 CH 665417A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- compound
- benzimidazole
- nmr
- hydrogen atom
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 title claims description 6
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 8
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- BLKLDWQFHUIMPR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanylmethyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CSC1=NC2=CC=CC=C2N1 BLKLDWQFHUIMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- -1 2-aminobenzyl Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 4
- JVIHSTYYPRUSFG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 JVIHSTYYPRUSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- IJINDUSMSVDESS-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1SCC1=CC=CC=C1 IJINDUSMSVDESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- VOBSIAVREZZSNT-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-benzimidazol-2-ylsulfanylmethyl)-N,N,3-trimethylaniline Chemical compound CN(C1=C(CSC=2NC3=C(N2)C=CC=C3)C(=CC=C1)C)C VOBSIAVREZZSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCVNBNZGDZWNML-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanylmethyl)-n,n-diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1CSC1=NC2=CC=CC=C2N1 MCVNBNZGDZWNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSLKTMFOYIAAKO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanylmethyl)-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1CSC1=NC2=CC=CC=C2N1 VSLKTMFOYIAAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIDRTFCKVZQFTK-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanylmethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CSC1=NC2=CC=CC=C2N1 VIDRTFCKVZQFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKAJHHLUKNOBFB-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 DKAJHHLUKNOBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INGIXPMMNAFVHF-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 INGIXPMMNAFVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVMJQEIKYMPLRN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-piperidin-1-ylphenyl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1SCC1=CC=CC=C1N1CCCCC1 DVMJQEIKYMPLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNCFJTCLEAAISA-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-piperidin-1-ylphenyl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=C1N1CCCCC1 FNCFJTCLEAAISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVABKKHWAAELQW-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfinyl-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=C1 FVABKKHWAAELQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UZNORZYEAOXIAO-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2-[(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]aniline Chemical compound CN(C1=C(CSC=2NC3=C(N2)C=CC=C3C)C=CC=C1)C UZNORZYEAOXIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- NDGRHDGMNRMJOP-UHFFFAOYSA-N [2-(chloromethyl)phenyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC=CC=C1CCl NDGRHDGMNRMJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 231100000668 minimum lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- DVCQNMAKXHNXAH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[(4-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]aniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=C(C)C=CC=C2N1 DVCQNMAKXHNXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FARSPAVQUKTXLF-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=NC2=C1 FARSPAVQUKTXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYHVRYDRJGJTLD-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-benzimidazol-2-ylsulfanylmethyl)aniline hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=C(CSC=2NC3=C(N2)C=CC=C3)C=CC=C1 KYHVRYDRJGJTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXJVOOMBCUXMAO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n,n,3-trimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C)=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 YXJVOOMBCUXMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSXUBLNOGFVJRX-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n,n-diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSXUBLNOGFVJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSKOIZNBFDCVAN-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-N,N,3-trimethylaniline hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C1=C(CCl)C(=CC=C1)C)C DSKOIZNBFDCVAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRAHSJIMVVFIE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-n,n-diethylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)C1=CC=CC=C1CCl WZRAHSJIMVVFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFJQMUQRTCGSFC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CCl JFJQMUQRTCGSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPUCSYOOOKPCR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylphenyl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1CSC1=NC2=CC=CC=C2N1 CBPUCSYOOOKPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICJZQAGBAOZSTB-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1SCC1=CC=CC=C1N(C)C ICJZQAGBAOZSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEACPNJGCWYTPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=CC=CC=C1N(C)C XEACPNJGCWYTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDQCDDZBBZNIFA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NC(=S)N2 UDQCDDZBBZNIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 108010074725 Alpha,alpha-trehalose phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHNXQJZUIGFMP-UHFFFAOYSA-N Cl.CNC1=C(CSC=2NC3=C(N2)C=CC=C3)C=CC=C1 Chemical compound Cl.CNC1=C(CSC=2NC3=C(N2)C=CC=C3)C=CC=C1 ODHNXQJZUIGFMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 241001433070 Xiphoides Species 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;chloroform Chemical compound CC#N.ClC(Cl)Cl ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- UNTBPXHCXVWYOI-UHFFFAOYSA-O azanium;oxido(dioxo)vanadium Chemical compound [NH4+].[O-][V](=O)=O UNTBPXHCXVWYOI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080428 lactose 200 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091028838 miR-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002417 xiphoid bone Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DESCRIPTION
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés du benzimidazole, plus particulièrement à des dérivés du benzimidazole représenté par la formule générale (I)
r s-ch
2
h dans laquelle Rj est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle, phényle ou aralkyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou encore Ri et R2 pris ensemble forment un cycle avec l'atome d'azote adjacent, et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle,- alkyle inférieur, alcoxy inférieur, al-coxycarbonyle inférieur ou amino. L'invention se rapporte également à un procédé pour la préparation de ces dérivés et à des agents antiulcères contenant ces dérivés.
Il est connu dans l'art antérieur auquel se rapporte la présente invention que le H+ +K+ATPase joue un rôle déterminant dans le mécanisme de la sécrétion finale d'acide gastrique au niveau des cellules de l'estomac [Scand. J. Gastroenterol., 14,131-135 (1979)].
Le bromure de norinium est connu comme étant une substance exerçant une activité inhibitrice de H++K+ATPase [Proceeding of the Society for Expérimental Biology and Medicine, 172, 308-315 (1983)].
D'autre part, le 2-[2-(3,5-diméthyl-4-méthoxy)-pyridylméthylsul-finyl]-(5-méthoxy)-benzimidazole [Omeprazole] a été proposé comme agent antiulcères exerçant une activité inhibitrice sur H++K+ATPase [Am. J. of Physiol., 245, G64-71 (1983)].
Il existe de ce fait un besoin aigu pour des composés pouvant exercer une activité inhibitrice de H+ +K+ATPase encore plus marquée.
Dans le cadre de la présente invention, les inventeurs ont mené des recherches approfondies et ont trouvé que les dérivés de benzimidazole de formule (I) présentaient d'excellents effets suppressifs vis-à-vis des sécrétions gastriques, étant donné leur action inhibitrice spécifique de H++K+ATPase alliée à une action cytoprotectrice.
C'est pourquoi l'un des objets de la présente invention est de proposer des dérivés de benzimidazole de formule (I) utiles à des fins
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
665 417
de traitement thérapeutique des ulcères. Un autre objet de l'invention est de proposer un procédé nouveau pour la préparation de ces dérivés de benzimidazole. Un autre objet de l'invention est de proposer des agents antiulcères contenant de tels dérivés de benzimidazole à titre de composant thérapeutiquement actif.
Selon la première mise en œuvre de l'invention, il est proposé un dérivé de benzimidazole représenté par la formule (I)
R
S-CH
2
H
dans laquelle R! est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle, phényle ou aralkyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou encore Ri et R2 pris ensemble forment un cycle avec l'atome d'azote adjacent, et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, al-coxycarbonyle inférieur ou amino.
Selon une seconde mise en œuvre de l'invention, il est proposé un procédé pour la préparation des dérivés de benzimidazole définis ci-dessus, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2-mercaptobenzimid-azole représenté par la formule (II)
R
S H
H
dans laquelle R3 est défini comme ci-dessus, avec un composé 2-ami-nobenzyl représenté par la formule (III)
XH-.C
dans laquelle R1; R2 et R4 sont définis comme ci-dessus et X est un groupe réactif, pour former un composé représenté par la formule (IV)
R
3
H
^-S-CH
dans laquelle R1( R2, R3 et R4 sont définis ci-dessus, et en ce qu'on oxyde ensuite le composé de formule (IV).
Selon une troisième mise en œuvre de l'invention, il est proposé un agent antiulcères comprenant à titre de composant thérapeutiquement actif un dérivé de benzimidazole tel que défini ci-dessous.
Un dérivé de benzimidazole de formule (I) peut être préparé, par exemple, en faisant réagir un 2-mercaptobenzimidazole de formule (II) avec un 2-aminobenzyle de formule (III) pour former un composé de formule (IV) et d'oxyder ensuite le composé de formule (IV), selon le schéma réactionnel suivant
R
s h
H
(III)
R
H
(IV)
a)
Dans le schéma ci-dessus, X représente un groupe réactif et R! à R4 sont définis comme indiqué précédemment.
Les composés de départ (II) utilisés dans le procédé de l'invention sont des composés connus. Le composé (II) peut être préparé, par exemple, au moyen du procédé décrit dans Org. Synth., 30, 56. Le groupe réactif X dans l'autre composé de départ (III) peut être un atome d'halogène tel le chlore ou le brome, ou un groupe sulfon-yloxy tel que méthylsulfonyloxy ou toluènesulfonyloxy. Le composé (III) comportant un atome de chlore en guise de groupe réactif X peut être préparé, par exemple, au moyen du procédé décrit dans J. Chem. Soc., 98-102 (1942). Ces deux composés de départ peuvent également se présenter sous forme de sels.
La réaction entre les composés (II) et (III) ou entre leurs sels respectifs peut être effectuée en mélangeant ceux-ci dans un solvant inerte tel que le toluène, le benzène, l'éthanol ou l'acétone, à une température allant de la température ambiante à la température de reflux, pour une période allant de 30 minutes à 24 heures. Dans de tek cas, il est préférable de conduire la réaction en présence d'un composé alcalin tel que NaOH, KOH, K2C03 ou NaHC03 afin que l'acide résultant soit neutralisé.
Le composé (IV) peut être converti en composé oxo correspondant par toute méthode connue dans l'art. Cette conversion peut être, par exemple, effectuée en oxydant le composé (IV) à l'aide d'un agent d'oxydation tel, par exemple, un peracide organique comme l'acide m-chlorperbenzoïque, le peroxyde d'hydrogène, l'hypochlo-rite de sodium ou le métaperiodate de sodium. La réaction peut être conduite dans un solvant inerte tel que le chloroforme, le dichloro-méthane, le méthanol ou l'acétate d'éthyle, à une température de —30 à + 50° C, de préférence de — 15 à + 5° C.
Les effets pharmacologiques ont été déterminés pour certains composés caractéristiques de l'invention. Les résultats des tests effectués sont donnés ci-dessous.
1) Effets inhibiteurs de«H+ +K+A TPase»
Suivant la méthode de Forte et al. [J. Applied Physiol., 32, 714-717 (1972)] des cellules sécrétrices d'acide gastrique ont été isolées de la muqueuse gastrique de lapins et les vésicules contenant la «H+ +K+ATPase» ont été obtenues par centrifugation des cellules dans un Ficoll à gradient de densités discontinu. Après incubation de l'enzyme à température ambiante durant 25 minutes dans 0,5 ml d'une solution contenant 5 mmoles de tampon imidazole (pH 6,0) et 2 x 10~4 mole du composé testé, le mélange a été chauffé à 37° C et
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
665 417
4
maintenu 5 minutes à cette température. A ce mélange a été ensuite ajouté 0,5 ml d'une solution contenant 4 mmoles de chlorure de magnésium, 80 mmoles de tampon imidazole (pH 7,4), 20 mmoles de chlorure de potassium et 4 mmoles d'adénosine triphosphate (ATP). Le mélange résultant a été mis ensuite à réagir durant 15 minutes à 37° C, 1 ml d'une solution à 24% d'acide trichloroacé-tique étant ensuite ajouté pour terminer la réaction. Le phosphore inorganique libéré a été dosé par la méthode de Taussky et Shorr [J. Biol. Chem., 202,675-685 (1953)]. L'activité de l'adénosinetriphos-phatase dépendante de K+ a été déterminée par soustraction de l'activité mesurée en absence de chlorure de potassium dans le mélange.
5 Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 dans lequel les composés selon l'invention 1 à 19 ont été préparés selon les exemples 1 à 26. Le composé témoin a été préparé selon l'exemple de référence N° 1.
Tableau 1
E
Composé testé
r r3
r4
h++k+ATPase effet inhibiteur (%)
Composé témoin h
h h
0
Composé 1
nh2
h h
88,2 -
nhch3
h h
100
N(CH3)2
h h
100
N(CHj)2
5-OCH3
h
100
N(CH3)2
5-COOCH3
h
97,9
N(CH3)2
5-CH3
h
100
N(CH3)2
5-C1
h
100
N(CH3)2
5-CF3
h
100
Composé 9
N(CH3)2
4-CH3
h
100
Composé 10
N(CH3)2
h
6-CH3
100
Composé 11
N(CH3)2
h
4-C1
100
Composé 12
N(CH3)2
h
5-OCH3
100
Composé 13
N(CH3)2
h
5-CH3
100
Composé 14
1
Ö
h
H
82,3
Composé 15
-nh-(h)
H
H
100
Composé 16
h h
100
Composé 17
-N<®
ch3
H
H
66,7
Composé 18
ch3
h h
77,9
Composé 19
ch^ch(ch. )0
-n( 2 j 2
ch3
h h
100
5
665417
2) Effet inhibiteur vis-à-vis de la sécrétion d'acide gastrique
On a utilisé des rats mâles Donryu présentant un poids de 200 à 250 g mis à la diète durant 24 heures, bien qu'ayant libre accès à l'eau, selon les méthodes usuelles [Shay, H. et al., Gastroentorologie, J, 43-61 (1945)]. Sous anesthésie, on a procédé à la ligature du pylore et le composé testé a été administré par voie intraduodénale. Quatre heures après administration, les rats ont été tués et leur estomac a été ôté afin d'en extraire le suc gastrique. L'effet inhibiteur a été déterminé en mesurant l'acide libéré par titration (jusqu'à pH 7,0) avec une solution du NaOH 0,1N et en comparant cette valeur à la valeur correspondante obtenue chez un rat auquel on a seulement administré le véhicule du composant actif. Les résultats obtenus figurent dans le tableau 2.
Tableau 2
Composé testé
Dose (mg/kg)
Effet suppressif vis-à-vis de la sécrétion gastrique (%)
Composé témoin
100
44
Cimétidine
100
80,3
30
59,1
10
25,3
Composé 3
100
99,3
30
94,3
10
62,9
Composé 7
100
77,5
Composé 9
100
95,7
Composé 10
100
98,7
Composé 11
100
72,8
Composé 13
100
97,9
Composé 15
100
91,5
30
71,7
10
48,8
3) Effet inhibiteur vis-à-vis de quatre lésions types
Quatre différents modèles de lésions gastriques ont été provoqués chez des rats mâles Donryu pesant de 180 à 240 g, privés de nourriture durant 24 à 48 heures précédant l'expérience, mais ayant libre accès à l'eau.
a) Ulcères de Shay
Sous anesthésie à l'éther, l'abdomen de chaque rat soumis à la diète pour 48 heures a été incisé, et le pylore ligaturé. 14 heures après l'opération, l'animal a été tué et l'estomac examiné quant à la présence d'ulcères dans sa partie antérieure. Chaque composé testé, ou le véhicule seul, a été administré par voie intraduodénale à raison de 0,2 ml de solution pour 100 g de poids corporel, immédiatement après la ligature du pylore.
b) Erosions induites par stress sous immersion dans l'eau
Des rats soumis au préalable à la diète durant 24 heures ont été entravés dans des cages exiguës. Les animaux ont ensuite été immergés verticalement jusqu'à hauteur de l'appendice xiphoïde, durant 7 heures dans de l'eau à 21° C et finalement tués. L'estomac de chaque rat a ensuite été excisé puis gonflé par injection de 10 ml d'une solution de formaline à 1 %, afin de fixer les couches internes et externes des parois gastriques. Le traitement à la formaline a été pratiqué pour toutes les expériences subséquentes. Par la suite, l'estomac a été incisé selon sa plus grande ligne de courbure et examiné quant à la présence d'érosions dans sa partie glandulaire. Chaque composé testé a été administré par voie orale, 10 minutes avant le stress.
3) Erosions induites par l'indométhacine
De l'indométhacine en suspension dans une solution à 0,2% de CMC a été administrée par voie sous-cutanée à raison de 25 mg par kilo de poids corporel, à des rats soumis durant 24 heures à la diète préalablement à l'expérience. 7 heures après administration, chaque animal a été tué et l'estomac examiné quant à la présence d'érosions dans sa portion glandulaire. Chacun des composés testés, ou le véhicule seul, a été administré par voie orale, 10 minutes avant le traitement à l'indométhacine.
d) Erosions induites par HCl-EtOH
Une solution d'acide chlorhydrique dans l'alcool éthylique (150 mmoles HCl à 60%) a été administrée par voie orale, à raison de 1 ml pour 200 g de poids corporel, à des rats préalablement soumis à la diète durant 24 heures. Une heure plus tard, chaque animal a été tué et l'estomac examiné quant à la présence d'érosions dans sa portion glandulaire. Chacun des composés testés, ou le véhicule seul, a été administré par voie orale 30 minutes avant le traitement à l'éthanol acide.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans les tableaux 3-A à 3-D.
Tableau 3-A
a) Ulcères de Shay
Composé testé
mg/kg id
Inhibition (%)
Composé 3
3
28
10
68
30
69
Cimétidine
100
-29
300
44
Tableau 3-B b) Erosions induites par stress sous immersion
Composé testé
mg/kg po
Inhibition (%)
Composé 3
30
69
100
97
Composé 4
30
27
100
95
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
665 417
6
Composé testé
mg/kg po
Inhibition (%)
Composé 10
30
39
100
91
Composé 12
30
41
100
74
Composé 13
30
64
100
88
Cimétidine
60
49
200
87
Tableau 3-C
c) Erosions induites par l'indométhacine
Composé testé
mg/kg po
Inhibition (%)
Composé 3
30
7,0
100
88
Cimétidine
30
39
100
76
Tableau 3-D d) Erosions induites par HCl-EtOH
Composé testé
mg/kg po
Inhibition (%)
Composé 3
10
89
30
100
30
4) Toxicité aiguë
A des rats mâles Wistar pesant de 80 à 90 g on a administré par voie intrapéritonéale des suspensions de certains des composés de l'invention (suspension dans une solution saline de CMC à 0,2%). Les rats ont été mis en observation durant 7 jours et les résultats obtenus rassemblés dans le tableau 4.
Tableau 4
Composé
ld50
10
600 mg/kg ou plus
12
500-600 mg/kg
13
600 mg/kg ou plus
18
300 mg/kg ou plus
19
300 mg/kg ou plus
A côté de cela, le composé 3 selon l'invention a été administré à des souris mâles ICR pesant de 23 à 26 g, par voie orale, et les souris mises en observation durant 3 jours. La dose létale minimale (MLD) déterminée était de 1000 mg ou plus par kg de poids corporel.
Les composés (I) de la présente invention peuvent être administrés soit par voie orale, soit par voie parentérale. Des préparations pour administration par voie orale peuvent comprendre, par exemple, des tablettes, des capsules, des poudres, des granulés, des sirops et produits analogues. Des préparations pour administration par voie parentérale peuvent comprendre des préparations injectables et produits analogues. Pour l'élaboration de telles préparations, on peut utiliser des excipients, des désintégrants, des liants, des lubrifiants, des pigments, des diluants et produits analogues employés communément dans l'art. Les excipients peuvent comprendre le dextrose, le lactose et autres. L'amidon, la carboxymétylcellulose et autres peuvent être utilisés comme désintégrants. Le stéarate de magnésium, le talc et autres peuvent être utilisés comme lubrifiants. Les liants peuvent être l'hydroxypropylcellulose, la gélatine, la polyvi-nylpyrrolidone et autres.
La dose efficace usuelle peut être comprise entre 1 et 50 mg environ par jour dans le cas d'une préparation injectable et entre 10 et 500 mg environ par jour dans le cas d'une administration par voie orale, la dose étant prévue pour une personne adulte. Cette dose peut être soit augmentée, soit diminuée en fonction de l'âge ou d'autres conditions.
Les exemples ci-après sont destinés à illustrer la présente invention, sans pour autant la limiter.
Exemple de référence
1. 2-Benzylthiobenzimidazole
A 1,47 g de NaOH en solution dans un mélange de 5 ml d'eau et 50 ml d'éthanol, on a ajouté 5 g de 2-mercaptobenzimidazole et 4,2 g de chlorure de benzyle, et la solution résultante a été chauffée durant 1 heifre à reflux. Le mélange rêactionnel a ensuite été versé sur de la glace et les cristaux ainsi précipités recueillis par fîltration (7,7 g de cristaux bruts; rdt 96%). Le produit obtenu a été recristallisé dans l'éthanol pour donner 5,9 g de 2-benzylthiobenzimidazole sous forme d'aiguilles incolores, F. 184° C.
2. Composé témoin: 2-benzylsulfinylbenzimidazole
4,5 g de 2-benzylthiobenzimidazole ont été dissous dans 30 ml de chloroforme, puis 4,6 g d'acide m-chloroperbenzoïque (pureté 70%) y ont été ajoutés graduellement, à une température inférieure à 0° C. Le mélange a été agité durant 20 minutes et les cristaux obtenus recueillis par fîltration. Le filtrat a été successivement lavé avec une solution saturée en NaHC03, une solution de thiosulfate de sodium puis avec de la saumure saturée, et finalement séché sur Na2S04. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour donner 4,3 g de cristaux bruts. Ceux-ci ont été recristallisés dans i l'éthanol pour donner 2,0 g de 2-benzylsulfinylbenzimidazole sous forme de cristaux incolores, F. 169-170° C.
Exemple 1
1) 2-(2- Aminobenzylthio) benzimidazole
Dans 40 ml d'éthanol ont été dissous 1,8 g de chlorhydrate de chlorure de 2-aminobenzyle et 1,5 g de 2-mercaptobenzimidazole. Sous abri de la lumière, la solution résultante a été agitée durant 23 heures à température ambiante et le précipité obtenu a été recueilli par fîltration. Après avoir été successivement lavée à l'éthanol 60 et à l'éther, la poudre obtenue a été recristallisée dans un mélange de méthanol et d'éther pour donner 1,8 g de chlorhydrate de 2-(2-ami-nobenzylthio)benzimidazole sous forme de granulés cristallins incolores, F. 207° C (décomposition).
65 2) 2-(2-Aminobenzylsulfinyl)benzimidazole (= composé 1)
1 g de chlorhydrate de 2-(2-aminobenzylthio)benzimidazole a été dissous dans de l'eau glacée, puis la solution neutralisée avec 512 mg de NaHC03 et finalement extraite au chloroforme. L'extrait organi-
55
7
665 417
que a été lavé avec de la saumure saturée, séchée sur Na2S04 anhydre et le solvant éliminé par distillation sous pression réduite, à température ambiante. 0,5 g du 2-(2-aminobenzylthio)benzimidazole ainsi obtenu a été dissous dans un mélange de 30 ml de CHC13 et 3 ml de méthanol et la solution résultante refroidie à —10° C avant d'être additionnée progressivement de 0,4 g d'acide m-chloroperben-zoïque (pureté 70%). Le mélange de réaction a été agité durant 10 minutes à cette température et la poudre jaune pâle précipitée recueillie par fîltration. Après lavage à l'éther, la poudre obtenue a été recristallisée dans un mélange de méthanol et d'éther pour donner 0,33 g de 2-(2-aminobenzylsulfinyl)benzimidazole sous la forme d'une poudre cristalline blanche, F. 150° C (décomposition).
ICRr
IRv cm"1: 3200,1440,1400,1260, 1035 max
O
1H-NMR(DMSO-d6)S: j
4,40 et 4,64 (chacun d, 2H, J= 14 Hz, -SCH2-),
6,24-7,80 (m, 8H, protons aromatiques)
Exemple 2
1) 2-(2-Méthylaminobenzylthio)benzimidazole
Du 2-mercaptobenzimidazole (1,8 g) et du chlorhydrate de chlorure (2,5 g) dans 10 ml d'éthanol ont été agités durant 30 minutes à température ambiante. 10 ml d'éther ont ensuite été ajoutés et les cristaux précipités recueillis par fîltration, puis lavés à l'éther pour donner 3,5 g de chlorhydrate de 2-(2-méthylaminobenzylthio)benz-imidazole (rdt 85%). Les cristaux obtenus ont été suspendus dans l'acétate d'éthyle et neutralisés à l'aide d'une solution de NaHC03. Après lavage avec de la saumure, l'extrait organique a été séché sur Na2S04 anhydre. Après distillation du solvant sous pression réduite, le résidu obtenu a été recristallisé dans l'acétonitrile pour donner 1,87 g de 2-(2-méthylaminobenzylthio)benzimidazole sous forme de cristaux incolores, F. 107-108° C.
2) 2- (2-Mëthylaminobenzylsulfinyl) benzimidazole ( = composé 2)
De 2-(2-méthylbenzylthio)benzimidazole (1,0 g) a été dissous dans 20 ml de chloroforme. Après refroidissement de la solution à —10° C, 0,87 g d'acide m-ehloroperbenzoïque (pureté 70%) y sont ajoutés progressivement. Après avoir été agité à cette température durant 10 minutes, le mélange réactionnel a été successivement lavé avec une solution saturée de NaHC03, de la saumure saturée et finalement séché sur Na2S04 anhydre.
Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu obtenu a été recristallisé dans l'acétonitrile pour donner 0,43 g de 2-(2-méthylaminobenzylsulfinyl)benzimidazole sous forme de poudre cristalline blanche, F. 122,5-124° C.
T7"Dr
IRv cm"1: 3220,1600,1500,1435,1400,1305,1265,1045 max
*H-NMR (CDC13) S :
2,52 (s, 3H, -NCH3), 4,36 et 4,60 (chacun d, 2H, J = 16 Hz,
O î
-SCH2-),
6,30-7,80 (m, 8H, protons aromatiques)
Exemple 3
1 ) 2-(2-Diméthylaminobenzylthio ) benzimidazole
4,73 g de 2-mercaptobenzimidazole ont été dissous dans 150 ml d'éthanol, puis additionnés de 6,18 g de chlorure de 2-diméthylami-nobenzyle. Le mélange a été agité durant 30 minutes et les cristaux précipités recueillis par fîltration. Après addition d'une solution saturée de NaHC03 aux cristaux recueillis, la phase aqueuse a été extraite au chloroforme, la couche organique lavée avec de la saumure saturée et finalement séchée sur Na2S04 anhydre. Le solvant a été distillé sous pression réduite et le résidu obtenu recristallisé dans un mélange CHC13 et acétonitrile pour donner 5,39 g de 2-(2-diméthylaminobenzylthio)benzimidazole sous forme de cristaux incolores, F. 164° C.
2) 2-(2-DiméthyIaminobenzylsulfinyl)benzimidazole(= composé 3)
a) 4,8 g de 2-(2-diméthylaminobenzylthio)benzimidazole ont été dissous dans un mélange de 40 ml de CHC13 et 5 ml de méthanol. Après refroidissement à 0° C, 3,86 g d'acide m-chloroperbenzoïque (pureté 70%) y ont été ajoutés progressivement. 10 minutes après addition, une solution saturée de NaHC03 a été ajoutée au mélange de réaction et celui-ci a été extrait au chloroforme. La phase organique a été lavée avec une saumure saturée, séchée sur Na2S04 anhydre et le solvant distillé sous pression réduite. Le résidu obtenu a été recristallisé dans un mélange de CHC13 et d'éther pour donner 2,97 g de 2-(2-diméthylaminobenzylsulfinyl)benzimidazole sous forme dé cristaux incolores, F. 112° C (décomposition).
T/D-
IRv cm"1: 3170,1485, 1435, 1400,1260,1040 max
'H-NMR (CDC13) 5:
2,62 (s, 6H, > N(CH3)2), 4,47 et 4,87 (chacun d, 2H, J= 14 Hz,
O
t
— SCH2—),
6,70-7,90 (m, 8H, protons aromatiques), 12,16 (br., 1H, >NH)
b) 400 g de 2-(2-diméthylaminobenzylthio)benzimidazole ont été dissous dans un mélange de 1,06 1 de CH2C12 et 1,061 de méthanol. 212 ml d'acide acétique ont été ajoutés à la solution et le mélange agité jusqu'à dissolution totale du solide. Après refroidissement de la solution à 2 à 5° C, 182 ml de peroxyde d'hydrogène, 123 ml d'eau et 8,83 g de métavanadate d'ammonium y ont été ajoutés et le mélange agité à 2 à 5° C durant 9 heures. La réaction a été stoppée par addition d'une solution de NaHC03 à 20% et la phase organique lavée avec une solution aqueuse de Na2S203, puis de la saumure saturée et finalement séchée sur Na2S04 anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite et recristallisation du résidu dans l'acétonitrile, on a obtenu 317 g de 2-(2-diméthylaminobenzylsulfinyl)-benzimidazole sous forme de cristaux incolores.
c) 10 g de 2-(2-diméthylaminobenzylthio)benzimidazole ont été dissous dans 30 ml de NaOH à 20% dans l'eau et 120 ml d'acétate d'éthyle. Après refroidissement de la solution dans l'eau glacée, on a ajouté goutte à goutte un mélange de 70 ml de NaCIO à 12% et
30 ml de NaOH à 20%, à une température de 3 à 5° C, sur une période de 80 minutes, et le mélange de réaction a été agité durant 1 heure à cette température. La réaction a été interrompue par addition d'une solution de Na2S203 à 10%, puis la phase organique lavée avec de la saumure saturée et finalement séchée sur Na2S04 anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite et recristallisation du résidu dans l'acétonitrile, on a obtenu 7,9 g de 2-(2-diméthylaminobenzylsulfinyl)benzimidazole sous forme de cristaux incolores.
Exemple 4
1) 2-(2-Diméthylaminobenzylthio ) benzimidazole
2,70 g de 2-mercàpto-5-méthoxybenzimidazole ont été dissous dans 60 ml d'éthanol, puis additionnés de 3,09 g de chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylaminobenzyle et le mélange résultant a été agité durant 30 minutes à température ambiante. Les cristaux précipités ont été recueillis par fîltration, additionnés d'une solution saturée de NaHC03 puis extraits au chloroforme. La phase organique a été lavée avec de la saumure saturée, séchée sur Na2S04 anhydre puis le chloroforme a été distillé sous pression réduite. On a ainsi recueilli 3,85 g de 2-(2-diméthylaminobenzylthio)-5-méthoxy-benzimidazole sous la forme d'une huile incolore.
2) 2,43 g du composé obtenu ci-dessus ont été dissous dans un mélange de 25 ml de CHC13 et 2 ml de méthanol, puis refroidis à
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
665 417
8
0e C. On y a ensuite ajouté 3,86 g d'acide m-chloroperbenzoïque (pureté 70%), progressivement, d'une solution saturée de NaHC03 étant ajoutée au mélange de réaction 10 minutes après addition. Après extraction avec CHC13, lavage de la phase organique avec de la saumure saturée et élimination du solvant par distillation sous pression réduite, le résidu obtenu a été purifié par Chromatographie sur gel de silice (éluant: CHCl3/méthanol 50:1). Après recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, on a obtenu 1,50 g de 2-(2-diméthylaminobenzylsulfinyl)-5-méthoxybenzimidazole sous forme de cristaux jaune pâle, F. 105° C (décomposition).
IRv cm'1: 3270, 1625, 1485,1390,1205, 1175, 1030 max
'H-MNR (CDC13) 5:
2,63 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,81 (s, 3H, -OCH3), 4,48 et 4,85 (chacun d, 2H, J= 15 Hz, ^
t
-SCH2-),
6,60-7,80 (m, 7H, protons aromatiques), 12,16 (br., 1H, >NH) Exemple 5
1 ) 2-( 2-Dièthylaminobenzylthio ) benzimidazole
50,0 g de 2-mercaptobenzimidazole en suspension dans 500 ml d'éthanol ont été additionnés de 77,9 g du chlorhydrate de chlorure de 2-diéthylaminobenzyle, et le mélange réactionnel agité durant 30 minutes à température ambiante. Les cristaux précipités ont été recueillis par fîltration, additionnés d'une solution saturée de NaHC03 puis extraits à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée avec de la saumure saturée, séchée sur Na2S04 anhydre et le solvant éliminé par distillation sous pression réduite. Après dissolution dans l'éthanol, le résidu a été traité au charbon actif, ce dernier étant ensuite filtré et le solvant éliminé par distillation sous pression réduite. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, on a obtenu 88,7 g de 2-(2-diéthylaminobenzylthio)benz-imidazole sous forme de cristaux légèrement brunâtres, F. 134-135° C.
2) 2- ( 2-Dièthylaminobenzylsulfinyl) benzimidazole
84,0 g du composé obtenu ci-dessus ont été dissous dans un mélange de 600 ml de ch2c12 et 150 ml de méthanol. Après refroidissement à 0° C, on y a ajouté peu à peu 79,8 g d'acide m-chloroperbenzoïque (pureté 60%) puis, 10 minutes plus tard, on a ajouté une solution saturée de NaHC03 et le mélange de réaction a été extrait avec CH2C12. La phase organique a été séchée sur Na2S04 anhydre, le solvant éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu obtenu soumis à Chromatographie sur gel de silice (280 g; éluant: acétone/hexane 1:2 en volumes). L'éluat a été dissous dans un mélange 1:8 (volumes) d'éthanol et d'hexane et les cristaux précipités recueillis par fîltration. Après concentration du filtrat sous pression réduite et recristallisation deux fois dans l'éther isopropyli-que, on a obtenu 32,3 g de 2-(2-diéthylaminobenzylsulfinyl)benz-imidazole sous forme de cristaux incolores, F. 110,5-112°C (décomposition).
\C Rr
IRv cm"': 3200, 2980, 1490, 1400, 1270,1015, 765, 750 max
1H-NMR(CDC13)5:
1,01 (t, 6H, J = 7 Hz, -CH2CH3 x 2), 3,00 (q, 4H, J = 7 Hz, -CH2CH3 x 2), 4,46 et 4,97 (chacun d, 2H, J= 13 Hz,
O t
-SCH2-),
6,80-7,90 (m, 8H, protons aromatiques), 12,41 (br., 1H, >NH) Exemple 6
1) 2- ( 2-Diméthylaminobenzylthio )-4-méthylbenzimidazole :
1,26 g de chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylaminobenzyle a
été ajouté à 1,0 g de 2-mercapto-4-méthylbenzimidazole en suspension dans 10 ml d'éthanol et le mélange résultant a été agité durant 2 heures à température ambiante. Les cristaux précipités ont été récoltés par fîltration, successivement lavés avec de l'éthanol et de l'eau et finalement dissous dans CHC13. La solution de CHC13 a été neutralisée avec une solution saturée de NaHC03, lavée avec de la saumure saturée, séchée sur Na2S04 anhydre et le solvant finalement éliminé par distillation sous pression réduite. Après addition d'éther au résidu obtenu, les cristaux précipités ont été récoltés par fîltration pour donner 13,8 g de 2-(2-diméthylaminobenzylthio)-4-méthylbenzimidazole sous forme de poudre cristalline blanche.
!H-NMR (CDC13) 5: 2,52 (s, 3H), 2,84 (s, 6H), 4,36 (2, 2H), 6,8-7,6 (m, 7H)
2) 2- ( 2-Diméthylaminobenzylsulfinyl) -4-méthylbenzimidazole ( = composé 9)
1,1 g du composé obtenu ci-dessus a été dissous dans 15 ml de CHC13 puis progressivement additionné de 0,8 g d'acide m-chloroperbenzoïque (pureté 80%), sous refroidissement à 0° C. Après agitation à cette température durant 10 minutes, le mélange résultant a été successivement lavé avec une solution saturée de NaHC03 puis de la saumure saturée et finalement séché sur Na2S04 anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu obtenu recristallisé dans l'acétonitrile pour donner 0,81 g de 2-(2-di-méthylaminobenzylsulfinyl)-4-méthylbenzimidazole sous forme de cristaux jaune pâle, F. 112-114° C (décomposition).
IRvKBrcm-': 3200, 1480, 1440,1420, 1290,1040, 750 max
XH-NMR (CDC13) 5:
2,2-2,8 (br., 3H), 2,60 (s, 6H), 4,52 et 4,84 (chacun d, J= 13 Hz, 2H), 6,7-7,6 (m, 7H)
Exemple 7
1) 2-(2-Diméthylamino-6-mêthylbenzylthio ) benzimidazole:
4,41 g de chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylamino-6-méthylbenzyle ont été dissous dans 40 ml d'acétone puis additionnés de 3,64 g de 2-mercaptobenzimidazole, 10 g de K2C03 et 4 ml d'eau et le mélange résultant agité durant 1 heure à température ambiante. Après addition de CHC13 et d'eau au mélange réactionnel, la phase organique a été séparée, lavée avec de la saumure saturée et séchée sur Na2S04 anhydre. Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu brut a été recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'hexane et les cristaux recueillis par fîltration pour donner 4,68 g de 2-(2-diméthylamino-6-méthylbenzylthio)benzimidazole sous la forme d'une poudre légèrement brunâtre.
■H-NMR (CDC13) : 2,42 (s, 3H), 2,84 (s, 6H), 4,42 (s, 2H), 6,8-7,6 (m, 7H)
2) 2- ( 2-Diméthylamino-6-mèthylbenzylsulfinyl) benzimidazole (= composé 10)
2,97 g du composé obtenu ci-dessus ont été dissous dans un mélange de 30 ml de CHC13 et 3 ml de méthanol, puis refroidis à 0° C. 2,18 g d'acide m-chloroperbenzoïque (pureté 80%) y ont été ajoutés progressivement et le mélange résultant agité à cette température durant 10 minutes. Après lavage avec une solution saturée de NaHC03, de la saumure saturée puis séchage sur Na2S04 anhydre, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été recristallisé dans un mélange de CHC13 et d'éthanol pour donner 0,75 g de 2-(2-diméthyl-6-méthylbenzylsulfinyl)-benzimidazole sous forme de poudre cristalline blanche, F. 141-142° C (décomposition).
T7D-
IRv cm"1: 3230, 1435, 1400, 1270,1040, 740 max
^-NMR (CDCI3)5:
2,31 (s, 3H), 2,61 (s, 6H), 4,68 et 4,92 (chacun d, J= 13 Hz, 2H), 6,8-7,8 (m, 7H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
665 417
Exemples 8 à 19
De manière identique à celle décrite aux exemples 6 et 7,12 composés selon la présente invention ont été préparés. Les caractéristiques des composés obtenus sont données dans le tableau 5.
Tableau 5
Exemple N°
ri r2
r3
r4
Intermédiaire (X=S)
Composé final (X=SO)
8
Composé 5
ch3
ch3
5-COOCH3
H
NMR (CDC13) 8 ppm: 2,88 (s, 6H) 3,88 (s, 3H) 4,36 (s, 2H) 6,9-8,1 (m, 7H)
m.p. 147-148°C (déc.) (acétonitrile)
T£T3r
IRv cm"': 3175,1725,1490,1425,1290,
maX 1080, 1040 NMR (CDC13) 8 ppm:
2,62 (s, 6H)
3,94 (s, 3H)
4,48 et 4,88 (chacun d,
J= 13 Hz, 2H)
6,8-8,0 (m, 7H)
9
Composé 6
ch3
ch3
5-CH3
H
NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,38 (s, 3H) 2,80 (s, 6H) 4,34 (s, 2H) 6,7-7,5 (m, 7H)
m.p. 94-95° C (déc.) (acétonitrile)
ktlr
IRv cm"': 3200, 1480,1440, 1065, 1040,
maX 935,750 NMR (CDC13) 8 ppm:
2,46 (s, 3H)
2,60 (s, 6H)
4,45 et 4,84 (chacun d,
J=13Hz, 2H)
6,7-7,6 (m, 7H)
10
Composé 7
ch3
ch3
5-C1
H
NMR (CDC13) 5 ppm: 2,88 (s, 6H) 4,36 (s, 2H) 6,9-7,5 (m, 7H)
m.p. 130,5-131,5°C (déc.) (éthanol-hexane) krr
IRv cm-': 3200, 1490, 1400, 1045, 1040,
maX 760 NMR (CDC13) 8 ppm:
2,66 (s, 6H)
4,49 et 4,83 (chacun d, J= 13 Hz, 2H)
6,7-7,8 (m, 7H)
11
Composé 8
ch3
ch3
5-CF3
h
NMR (CDC13) 6 ppm: 2,92 (s, 6H) 4,38 (s, 2H) 7,0-7,7 (m, 7H)
m.p. 148° C (déc.) (acétonitrile) NMR (CDC13) 8 ppm:
2,66 (s, 6H)
4,50 et 4,88 (chacun d, J= 13 Hz, 2H)
6,8-8,1 (m, 7H)
12
ch3
ch3
5-NH2
h
NMR (CDC13) 8 ppm: 2,86 (s, 6H) 4,34 (s, 2H) 6,4-7,5 (m, 7H)
m.p. 146-148°C (déc.) (éthanol-éther)
IRv cm"': 3200, 1620,1490,1400, 1205,
maX 1050,760 NMR (CD3OD) 5 ppm:
2,57 (s, 6H)
4,54 et 4,79 (chacun d, J= 13 Hz, 2H)
6,6-7,4 (m, 7H)
13
Composé 11
ch3
ch3
h
4-C1
NMR (CDC13) 8 ppm: 2,80 (s, 6H) 4,40 (s, 2H) 6,8-7,6 (m, 7H)
m.p. 139-140°C (déc.) (acétonitrile)
T/tJ-
IRv cm-': 1585,1425,1400,1260,1060,
maX 950,740 NMR (CDCI3) 8 ppm:
2,58 (s, 6H)
4,42 et 4,78 (chacun d, J= 13 Hz, 2H)
6,7-7,8 (m, 7H)
665 417
10
Tableau 5 (suite)
ȧX>-xc"2^ '
,miR2
Exemple N°
R.
R2
Ra r4
Intermédiaire (X = S)
Composé final (X=SO)
14
Composé 12
ch3
ch3
H
5-OCH3
NMR (CDC13) S ppm: 2,84 (s, 6H) 3,72 (s, 3H) 4,32 (s, 2H) 6,6-7,6 (m, 7H)
m.p. 115-116°C (déc.) (éthylacétate)
IRvKBrcm_I: 3200,1495,1400,1280,1245,
maX 1150,1020 NMR (CDC13) S ppm:
2,60 (s, 6H)
3,50 (s, 3H)
4,47 et 4,87 (chacun d,
J= 13 Hz, 2H)
6,6-7,8 (m, 7H)
15
Composé 13
ch3
ch3
H
5-Me
NMR (CDC13) 5 ppm: 2,24 (s, 3H) 2,32 (s, 6H) 4,30 (s, 2H) 6,8-7,5 (m, 7H)
m.p. 141,5-142,5° C (éthanol-hexane) KTVr
IRv cm"1: 3220, 1500, 1410,1270,1045,
maX 820,740 NMR (CDC13) 8 ppm:
2,09 (s, 3H)
2,62 (s, 6H)
4,45 et 4,84 (chacun d,
J= 13 Hz, 2H)
6,9-7,8 (m, 7H)
16
ch3
ch3
H
3-Me
NMR (CDC13) 5 ppm: 2,80 (s, 3H) 2,84 (s, 6H) 4,52 (s, 2H) 6,8-7,7 (m, 7H)
m.p. 155-156°C (déc.) (acétone-hexane) tctvr
IRv cm"1: 3160, 1430,1400,1260, 1075,
maX 1035, 860, 830 NMR (CDC13) 8 ppm:
2,35 (s, 3H)
2,86 (s, 6H)
4,38 et 4,85 (chacun d,
J= 13 Hz, 2H)
6,8-8,0 (m, 7H)
17
ch3
ch3
H
4-F
NMR (CDC13) s ppm: 2,76 (s, 6H) 4,38 (s, 2H) 6,5-7,6 (m, 7H)
m.p. 118-119°C (déc.) (méthylènechloride-
acétonitrile)
krr
IRv cm"1: 3170,1605,1580,1490,1210,
m o v ' 7 3 ' 7
1035,980, 760 NMR (CDC13) 5 ppm:
2,60 (s, 6H)
4,44 et 4,88 (chacun d, J = 13 Hz, 2H)
6,4-7,7 (m, 7H)
18
ch3
ch3
5-OCH3
6-CH3
NMR (CDC13) 5 ppm: 2,44 (s, 3H) 2,88 (s, 6H) 3,80 (s, 3H) 4,40 (s, 2H) 6,6-7,4 (m, 6H)
m.p. 143-144°C (déc.) (acétone-éther)
r/p-
IRv cm"1: 3220, 1440, 1190,1140,1035, max 790
NMR (CDC13) 5 ppm:
2,34 (s, 3H)
2,63 (s, 6H)
3,84 (s, 3H)
4,38 et 4,86 (chacun d,
J= 13 Hz, 2H)
6,8-7,7 (m, 6H)
11 665417
Tableau 5 (suite)
tmi R2
Exemple N°
ri r2
ra r4
Intermédiaire (X=S)
Composé final (X=SO)
19
CH3
ch3
5-C1
5-OCH3
NMR (CDC13) 8 ppm: 2,88 (s, 6H) 3,74 (s, 3H) 4,28 (s, 2H) 6,6-7,5 (m, 6H)
m.p. 161-162°C(déc.) (acétone)
IRvKBrcm-': 3210,1495,1395,1285,1250,
max 1040,1025, 810 NMR (CDC13) 8 ppm:
2,61 (s, 6H)
3,58 (s, 3H)
4,40 et 4,82 (chacun d,
J= 13 Hz, 2H)
6,6-7,8 (m, 6H)
Exemple 20
1) 2-(2-Pipèridinobenzylthio ) benzimidazole
A 1,42 g du chlorhydrate de chlorure de 2-pipéridinobenzyle dans 35 ml d'éthanol, on a ajouté 0,87 g de 2-mercaptobenzimidazole et 0,5 g de NaOH et le mélange résultant agité durant 5 heures à température ambiante. Après distillation du solvant sous pression réduite et addition d'eau au résidu, le mélange a été extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été successivement lavée avec une solution de NaOH à 10%, de la saumure saturée, séchée sur Na2S04 anhydre et le solvant éliminé par distillation sous pression réduite. Après lavage du résidu à l'éther, on a obtenu 1,0 g de 2-(2-pipéridinobenzylthio)benzimidazole sous la forme d'une poudre jaune, F. 165° C.
NMR (CDCI3) 8:1,4-2,1 (m, 6H), 2,8-3,1 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 6,9-7,6 (m, 8H)
2) 2- (2-Pipéridinobenzylsulfinyl) benzimidazole (= composé 14)
0,70 g du produit obtenu ci-dessus ont été dissous dans un mélange de 50 ml de CHC13 et 2 ml de méthanol, puis progressivement additionnés de 1,3 g d'acide m-chloroperbenzoïque (pureté 80%), après refroidissement à 0° C, et le mélange résultant a ensuite été successivement lavé avec une solution saturée de NaHC03, de la saumure saturée et séchée sur Na2S04. Après élimination du solvant sous pression réduite et recristallisation du résidu dans l'éther, on a obtenu 0,45 g de 2-(2-pipéridinobenzylsulfinyl)benzimidazole sous forme de poudre blanche. F. 158° C (décomposition).
KBr
IRvmax cm"': 3160> 1435,1325,1215,1030, 920, 740
JH-NMR (DMSO-d6) 8: 1,3-1,8 (m, 6H), 2,6-2,8 (m, 4H), 4,41-4,74 (chacun d, J= 12 Hz, 2H), 6,8-7,8 (m, 8H)
Exemples 21 à 26
De manière analogue à celle décrite dans l'exemple 20, les six composés suivants ont été préparés et leurs caractéristiques données dans le tableau 6.
(Voir page suivante)
Exemple 27
Préparation de tablettes
Chacune des tablettes préparées (220 mg) contient les ingrédients suivants:
Composé actif selon l'invention 50 mg
Lactose 103 mg
30 Amidon 50 mg
Stéarate de magnésium 2 mg
Hydroxypropylcellulose 15 mg
Exemple 28
Préparation de capsules
Chacune des capsules de gélatine préparées (350 mg) contient les ingrédients suivants:
Composé actif selon l'invention 40 mg
40 Lactose 200 mg
Amidon 70 mg
Polyvinylpyrrolidone 5 mg
Cellulose cristallisée 35 mg
45 Exemple 29
Préparation de granulés
Chacun des granulés préparés (1 g) contient les ingrédients suivants:
50 Composé actif selon l'invention 200 mg
Lactose' 450 mg
Amidon de maïs 300 mg
Hydroxypropylcellulose 50 mg
55 Exemple 30
Préparation de tablettes entëriques enrobées
Chacune des tablettes enrobées contient les ingrédients figurant à l'exemple 27.
665 417
12
Tableau 6
<ì
Exemple N°
ri r2
r3
r*
Intermédiaire (X = S)
Composé final (X=SO)
21
Composé 15
H
H
H
NMR (CDCI3) 5 ppm: 0,8-2,1 (m, 10H) 3,0-3,4 (br, 1H) 4,48 (s, 2H) 6,4-7,6 (m, 8H)
m.p. 89-92° C (déc.) (acétonitrile) KRr
IRv cm-1: 2940, 1605, 1510, 1430,1310,
maX 1270, 1050, 750 NMR (CDCI3) 5 ppm:
0,7-2,1 (m, 10H)
2,9-3,3 (m, 1H)
4,35 et 4,64 (chacun d, J = 14 Hz, 2H)
6,3-7,9 (m, 8H)
22
Composé 16
H
H
H
NMR (CDCI3) 8 ppm: 4,48 (s, 2H) 6,6-7,5 (m, 13H)
m.p. 89-92° C (déc.) (chloroforme-éther)
ir-pr
IRv cm"1: 3360, 1600,1495, 1410, 1305,
maX 1050,750 NMR (CDCI3) 5 ppm:
4,47 et 4,78 (chacun d, J= 14 Hz, 2H)
6,5-8,0 (m, 13H)
23
Compose 17
CH3
H
H
NMR (CDC13) S ppm: 3,18 (s, 3H) 4,40 (s, 2H) 6,4-7,6 (m, 13H)
m.p. 168-169°C (déc.)
(chloroforme-acétonitrile)
KRr
IRv cm"': 3050,1590, 1485, 1400,1260,
maX 1055,740 NMR (CDCI3) 8 ppm:
3,18 (s, 3H)
4,32 et 4,62 (chacun d, J=13 Hz, 2H)
6,3-7,8 (m, 13H)
24
Composé 18
-c"2-<5>
ch3
H
H
NMR (CDCI3) 8 ppm: 2,66 (s, 3H) 4,04 (s, 2H) 4,56 (s, 2H) 6,9-7,5 (m, 13H)
m.p. 137° C (déc.) (acétonitrile)
IRvKBrcm-': 3170,1440, 1400,1260,1025,
maX 940,740 NMR (CDC13) 8 ppm:
2,52 (s, 3H)
4,00 (s, 2H)
4,52 et 4,92 (chacun d,
J= 12 Hz, 2H)
6,7-7,9 (m, 13H)
25
-(CH2)sCH3
ch3
H
H
NMR (CDCI3) 8 ppm: 0,90 (d, J = 7 Hz, 6H)
1.8-2,2 (m, 1H)
2,68 (d, J=8 Hz, 2H) 2,80 (s, 3H) 4,40 (s, 2H)
6.9-7,8 (m, 8H)
m.p. 121°C(déc.) (chloroforme-hexane) NMR (CDC13) 8 ppm:
0,92 (d, J=7 Hz, 6H) 1,5-2,0 (m, 1H)
2,62 (d, J = 8 Hz, 2H) 2,64 (s, 3H)
4,52 et 4,90 (chacun d, J=14 Hz, 2H)
6,8-7,9 (m, 8H)
26
Composé 19
— CH2CH(CH3)2
ch3
H
H
NMR (CDC13) 8 ppm: 0,6-2,0 (m, 11 H)
2.7-3,1 (m, 2H) 2,80 (s, 3H) 4,42 (s, 2H)
6.8-7,7 (m, 8H)
m.p. 90-92.5° C (déc.) (chloroforme-hexane) NMR (CDCI3) 8 ppm:
0,7-1,7 (m, 11H)
2,64 (s, 3H)
2,7-3,0 (m, 2H)
4,48 et 4,89 (chacun d, J= 12 Hz, 2H)
6,7-8,0 (m, 8H)
Claims (2)
1. Dérivé de benzimidazole représenté par la formule (I)
R
s-ch
2
k dans laquelle R, est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle, phényle ou aralkyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou encore R! et R2 pris ensemble forment un cycle avec l'atome d'azote adjacent, et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, al-coxycarbonyle inférieur ou amino.
2. Procédé pour la préparation d'un dérivé de benzimidazole représenté par la formule (I)
R
n
^.-s-ch n*
k dans laquelle R, est un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle, phényle ou aralkyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou encore Rj et R2 pris ensemble forment un cycle avec l'atome d'azote adjacent, et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, al-coxycarbonyle inférieur ou amino, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2-mercaptobenzimidazole représenté par la formule (II)
r s h a
dans laquelle R3 est défini comme ci-dessus, avec un composé 2-ami-nobenzyl représenté par la formule (III)
(III)
dans laquelle R,, R2 et R4 sont définis comme ci-dessus et X est un groupe réactif, pour former un composé représenté par la formu le (IV)
R
3
dans laquelle Rj, R2, R3 et R4 sont définis ci-dessus, et en ce qu'on oxyde ensuite le composé de formule (IV).
3. Agent antiulcères comprenant à titre de composant thérapeu-tiquement actif un dérivé de benzimidazole représenté par la formule (I)
r k
"2
dans laquelle Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle, phényle ou aralkyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou encore Rx et R2 pris ensemble forment un cycle avec l'atome d'azote adjacent, et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, al-coxycarbonyle inférieur ou amino.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59182400A JPS6160660A (ja) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 |
| JP60061194A JPH068283B2 (ja) | 1985-03-26 | 1985-03-26 | ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 |
| JP60061195A JPH0764826B2 (ja) | 1985-03-26 | 1985-03-26 | ベンズイミダゾール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH665417A5 true CH665417A5 (fr) | 1988-05-13 |
Family
ID=27297422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH3709/85A CH665417A5 (fr) | 1984-08-31 | 1985-08-29 | Derives du benzimidazole, procede pour leur preparation et agents anti-ulceres contenant ces derives. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR920004936B1 (fr) |
| AR (1) | AR242195A1 (fr) |
| AU (3) | AU4640985A (fr) |
| BE (1) | BE903128A (fr) |
| BR (1) | BR8504252A (fr) |
| CH (1) | CH665417A5 (fr) |
| DE (1) | DE3531487C2 (fr) |
| ES (1) | ES8703142A1 (fr) |
| FR (1) | FR2569691B1 (fr) |
| GB (1) | GB2163747B (fr) |
| IT (1) | IT1189601B (fr) |
| MX (1) | MX159807A (fr) |
| NL (1) | NL8502384A (fr) |
| SE (1) | SE500669C2 (fr) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8417194D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| EP0174717B1 (fr) | 1984-07-06 | 1992-01-22 | FISONS plc | Benzimidazoles, et leur préparation, formulation et application comme inhibiteur de sécrétion d'acide gastrique |
| GB2161160B (en) * | 1984-07-06 | 1989-05-24 | Fisons Plc | Heterocyclic sulphinyl compounds |
| US5869513A (en) * | 1985-05-24 | 1999-02-09 | G. D. Searle & Co. | 2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl!benzenamines |
| AU5768886A (en) * | 1985-05-24 | 1986-11-27 | G.D. Searle & Co. | 2-((1-h-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl)benzenamines |
| US4824856A (en) * | 1985-08-14 | 1989-04-25 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Method of protecting gastrointestinal tract |
| EP0232399A1 (fr) * | 1985-08-21 | 1987-08-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Nouvelles amines, leur procede de fabrication, leur utilisation, et medicaments les contenant |
| AR243167A1 (es) | 1985-08-24 | 1993-07-30 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de toluidinas sustituidas. |
| AU619444B2 (en) * | 1986-06-02 | 1992-01-30 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives |
| EP0251536A1 (fr) * | 1986-06-24 | 1988-01-07 | FISONS plc | Benzimidazoles, leur préparation, formulation et utilisation comme inhibiteurs de sécrétion d'acide gastrique |
| US4687775A (en) * | 1986-07-17 | 1987-08-18 | G. D. Searle & Co. | 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles |
| US4772619A (en) * | 1986-07-17 | 1988-09-20 | G. D. Searle & Co. | [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines |
| US4721718A (en) * | 1986-08-18 | 1988-01-26 | G. D. Searle & Co. | 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers |
| DE3639926A1 (de) * | 1986-11-22 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazoltoluidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
| IT1222412B (it) * | 1987-07-31 | 1990-09-05 | Chiesi Farma Spa | Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| JP2614756B2 (ja) * | 1988-08-10 | 1997-05-28 | 日本ケミファ株式会社 | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 |
| JPH06298611A (ja) * | 1993-04-16 | 1994-10-25 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 抗菌剤 |
| SE9301489D0 (sv) | 1993-04-30 | 1993-04-30 | Ab Astra | Veterinary composition |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| US5708017A (en) * | 1995-04-04 | 1998-01-13 | Merck & Co., Inc. | Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors |
| HRP960232A2 (en) * | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
| CN1093855C (zh) * | 1995-09-21 | 2002-11-06 | 帕斯医药股份有限公司 | 新的含有对酸不稳定的奥美拉唑的组合物及其制备方法 |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| US6380222B2 (en) | 1996-10-11 | 2002-04-30 | Astrazeneca Ab | Use of an H+, K+-atpase inhibitor in the treatment of nasal polyps |
| US6303644B1 (en) | 1997-07-25 | 2001-10-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Proton pump inhibitor in therapeutic combination with antibacterial substances |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| WO2000009092A1 (fr) | 1998-08-12 | 2000-02-24 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Forme d'administration orale des pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazoles - |
| WO2000027841A1 (fr) * | 1998-11-06 | 2000-05-18 | Dong-A Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de preparation de derives de sulfure |
| TWI243672B (en) | 1999-06-01 | 2005-11-21 | Astrazeneca Ab | New use of compounds as antibacterial agents |
| JP4980527B2 (ja) | 1999-06-07 | 2012-07-18 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 酸に不安定な活性化合物を含有する新規の製剤および投与形 |
| SE9903831D0 (sv) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Astra Ab | Formulation of substituted benzimidazoles |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| SE0101379D0 (sv) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| MXPA04009968A (es) | 2002-04-09 | 2004-12-13 | Flamel Tech Sa | Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de principio (s) activo (s). |
| DE60323474D1 (de) | 2002-04-09 | 2008-10-23 | Flamel Tech Sa | Orale pharmazeutische formulierung in form einer wässrigen suspension von mikrokapseln zur modifizierten freisetzung von amoxicillin |
| SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
| EP2112920B1 (fr) | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Capsules contenant un inhibiteur de la pompe a protons comprenant des unites secondaires differemment structurees permettant une liberation retardee de l'ingredient actif |
| US8246986B2 (en) | 2003-09-26 | 2012-08-21 | Alza Corporation | Drug coating providing high drug loading |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| WO2007112581A1 (fr) | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Isa Odidi | Dispositif d'administration à libération commandée comprenant un enrobage organosol |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| US9233092B2 (en) | 2006-07-25 | 2016-01-12 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with PPI |
| NZ598728A (en) | 2006-12-22 | 2013-09-27 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders |
| EA201100313A1 (ru) | 2008-09-09 | 2011-10-31 | Астразенека Аб | Способ доставки фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом |
| CA2764963C (fr) | 2009-06-25 | 2016-11-01 | Astrazeneca Ab | Procede pour le traitement d'un patient a risque de developer un ulcere associe a nsaid |
| WO2011080500A2 (fr) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | Nouvelle forme pharmaceutique destinée au traitement de troubles liés à l'acide gastrique |
| WO2011080502A2 (fr) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | Nouvelle forme pharmaceutique destinée au traitement de troubles liés à l'acide gastrique |
| WO2011080501A2 (fr) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | Nouvelle forme pharmaceutique destinée au traitement de troubles liés à l'acide gastrique |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| EP2601947A1 (fr) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar | Combinaison à dose fixe pour le traitement de maladies associées à Hélicobacter pylori |
| BR112014016085A8 (pt) | 2011-12-28 | 2017-07-04 | Pozen Inc | composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico |
| CA2898362C (fr) | 2013-01-15 | 2020-09-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Forme posologique orale a liberation prolongee a retention gastrique d'un agent sequestrant d'acide biliaire |
| EP2801565B1 (fr) | 2013-05-06 | 2015-07-22 | King Saud University | Composés destinés à être utilisés en tant qu'agent antiulcéreux et/ou agent anti-helicobacter pylori et leurs compositions pharmaceutiques |
| US20180015118A1 (en) | 2015-02-03 | 2018-01-18 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| EP0174717B1 (fr) * | 1984-07-06 | 1992-01-22 | FISONS plc | Benzimidazoles, et leur préparation, formulation et application comme inhibiteur de sécrétion d'acide gastrique |
-
1985
- 1985-08-19 AU AU46409/85A patent/AU4640985A/en not_active Abandoned
- 1985-08-27 ES ES546445A patent/ES8703142A1/es not_active Expired
- 1985-08-27 BE BE0/215506A patent/BE903128A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-29 CH CH3709/85A patent/CH665417A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-29 GB GB08521493A patent/GB2163747B/en not_active Expired
- 1985-08-30 NL NL8502384A patent/NL8502384A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-08-30 IT IT67743/85A patent/IT1189601B/it active
- 1985-08-30 MX MX206462A patent/MX159807A/es unknown
- 1985-08-30 BR BR8504252A patent/BR8504252A/pt unknown
- 1985-08-30 KR KR1019850006307A patent/KR920004936B1/ko not_active Expired
- 1985-08-30 FR FR858512961A patent/FR2569691B1/fr not_active Expired
- 1985-08-30 AR AR85301474A patent/AR242195A1/es active
- 1985-08-30 SE SE8504048A patent/SE500669C2/sv unknown
- 1985-08-30 DE DE3531487A patent/DE3531487C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-09-11 AU AU41271/89A patent/AU4127189A/en not_active Abandoned
-
1992
- 1992-11-27 AU AU29750/92A patent/AU647978B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2975092A (en) | 1993-01-28 |
| BE903128A (fr) | 1985-12-16 |
| GB2163747A (en) | 1986-03-05 |
| FR2569691A1 (fr) | 1986-03-07 |
| GB8521493D0 (en) | 1985-10-02 |
| BR8504252A (pt) | 1986-06-17 |
| AU4640985A (en) | 1986-03-06 |
| GB2163747B (en) | 1989-02-08 |
| AU4127189A (en) | 1989-12-21 |
| DE3531487C2 (de) | 1995-08-17 |
| SE8504048L (sv) | 1986-03-01 |
| KR860001793A (ko) | 1986-03-22 |
| ES546445A0 (es) | 1986-11-16 |
| AR242195A1 (es) | 1993-03-31 |
| KR920004936B1 (ko) | 1992-06-22 |
| IT8567743A0 (it) | 1985-08-30 |
| FR2569691B1 (fr) | 1989-08-04 |
| NL8502384A (nl) | 1986-03-17 |
| AU647978B2 (en) | 1994-03-31 |
| SE8504048D0 (sv) | 1985-08-30 |
| SE500669C2 (sv) | 1994-08-08 |
| MX159807A (es) | 1989-08-31 |
| ES8703142A1 (es) | 1986-11-16 |
| IT1189601B (it) | 1988-02-04 |
| DE3531487A1 (de) | 1986-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2569691A1 (fr) | Derives de benzimidazole, procede pour les preparer et agents anti-ulcereux les contenant | |
| EP0557171B1 (fr) | Azaindoles, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| EP0506532B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole, procédé de préparation et médicaments les contenant | |
| FR2643903A1 (fr) | Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux | |
| BE851310A (fr) | Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b | |
| FR2555584A1 (fr) | Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives | |
| EP0611766A1 (fr) | Dérivés de 2-amido-thiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament | |
| FR2705095A1 (fr) | Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP0109866B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la sulfonylurée, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0117771B1 (fr) | Imino-2 pyrrolidines, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| EP0533827B1 (fr) | Nouveaux derives de l'oxazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2691461A1 (fr) | Dérivés de cycloheptimidazole, procédé pour les préparer et composition pharmaceutique et agents thérapeutiques les contenant. | |
| HU194244B (en) | Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof | |
| EP0084993A2 (fr) | Nouveaux dérivés de benzodioxine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0638568B1 (fr) | Pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2491064A1 (fr) | Quinolones, leurs procedes de preparation et composition therapeutique les contenant | |
| RU2069212C1 (ru) | Производные имидазола | |
| CA2010529A1 (fr) | Derives de la 1-arylsulfonyl 2-piperidinone, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| LU85780A1 (fr) | Nouveaux esters enoliques precurseurs de medicaments et composition pharmaceutique les contenant | |
| MC1347A1 (fr) | Derives de pyridazopyridazine | |
| EP0613470B1 (fr) | Nouveaux derives de cinnolinones-4, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0002401B1 (fr) | Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP2816974B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| EP0705261A1 (fr) | Naphtyridines antiproliferatives | |
| EP0412014A1 (fr) | Dérivés benzothiaziniques, leur préparation et leurs applications comme médicaments ou comme intermédiaires de synthèse de médicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |