CZ384891A3 - 1,2,4-triazine derivatives, process of their preparation and compositions in which said derivatives are comprised - Google Patents

1,2,4-triazine derivatives, process of their preparation and compositions in which said derivatives are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ384891A3
CZ384891A3 CS913848A CS384891A CZ384891A3 CZ 384891 A3 CZ384891 A3 CZ 384891A3 CS 913848 A CS913848 A CS 913848A CS 384891 A CS384891 A CS 384891A CZ 384891 A3 CZ384891 A3 CZ 384891A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
triazine
pharmaceutical composition
alkyl
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
CS913848A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin George Baxter
Albert Reginald Elphick
Alistair Ainslie Miller
David Alan Sawyer
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10505597&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ384891(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of CZ384891A3 publication Critical patent/CZ384891A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
SV /<7 ~~~ f 7 JÍIhr.Ivan KORSČSK
Advokátní a patentová kance ť.ř £kná 25
115 04 Praha 1
Tento vynález se týká skupiny nových sloučenin, použitelných pro léčení poruch CNS, jako na příklad epilepsie, farmaceutických kompozicí, obsahujících tyto sloučeniny a způsobůjějich přípravy. > ......
I ΧΛ3Γ90v t ** *ζ* ** V»‘
Dosavadní stav techniky | vzorce ΧΙΛ ;
U.K. Patent č. 759,014 uvádí sloučeniny
vykazující aktivi- 1
I raMV tu proti bakteriálním a maláriovým infekcím u zvířat. TénfcTpatent vymezuje přesně sloučeniny, kde jak X, tak Y jsou atomy vodíku, kde X je atom vodíku a Y je 4-chlor atom a kde.X je 4-chlor atom a Y je 2-chlor a 4-chlor atom.
Rees et al, J. Med. Chem. 1972 15, 859 dokázali, že tyto sloučeniny a sloučeniny 4-chlorofenylové a 3,4-dichlorofenylové jsou aktivní vůči organismu malárie Plasmodium berghei u myší. U těchto sloučenin však bylo rovněž dokázáno, že jsou v léčebných dávkách toxické a nebyly pravděpodobně dále zkoumány v souvislosti s jejich nízkým terapeutickým poměrem. U sloučenin 2,4-dichlorofenylových byla prokázána pouze mírná protimaláriová aktivita. Terapeutický poměr sloučenin byl takový, aby se zabránilo jejich použití v humáním lékařství při léčení malárie nebo prevenci proti malárii a nebyly dále vyvíjeny.
US Patent č. 3,637,688 uvádí sloučeniny vzorce /11/ :
9
Kde R je vodík nebo fluor a R ,
R3 a R4 jsou vodík, fluor nebo
-2Λ a musí být fluoromethyl, přičemž alespoň jeden z R , fluor nebo trifluoromethyl, jako použitelné při léčení malarie. Ve-- výše zmíněném Ress-ově článku byla sfoučenina 4-trifluoromethylfenyl / II; R2= CFp R1- R^ = R^= H/ nárokována jako méně toxická než chlorofenylové sloučeniny, a při tom stále aktivní proti malarii. Jiné fluoro- a trifluoromethyl sloučeniny, uváděné v tomto článku byly podstatně méně aktivní než 4-trifluoromethyrlfenyl sloučenina.
Roeenburg a Bottiroli Proč. Soc. exp. Biol., 1964, 115,410, popsali sérii zkoušek, v nichž byly zkoušeny- tři antimalarika, chinakrin, chlorochin a hydroxychlorochin, jako antikonvulsiva. Pouze hydroxychlorochin poskytl příznivou aktivitu.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že skupina nových 3,5-diamino-6-/fenyl substituovaných/-l,2,4-triazinů je aktivní při léčení poruch CNS na příklad psychiatrických a neurologických poruch a tyto sloučeniny jsou zvláště užitečné jako antikonvulživa, na příklad při léčení epilepsie. Dále, o těchto triazinech platí názor, že jsou to látky, které nemají tlumivý účinek při vhodné úrovni terapeutické dávky a proto jsou výhodné ve srovnání s antiepileptiky,·, vykazujícími tlumivý účinek, jako na příklad fenobarbital.
Předmětem tohoto vynálezu je sloučenina vzorce XllK :
,8
Uf nebe její kyselá adiční sůl, kde Rb je chlor, brom, jod, alkyl 7 s 1 až 4 atomy C nebo trifluoromethyl., Rj je vodík, halogenalkyl s nebo trifluoromethyl, nebo R^ a
-CH=CH-, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkylem s 1 až 4 atomy C nebo trifluoromethyl skupinou.. R , je vodík, o brom, jod, alkyl s C-, . nebo fluoromethyl, R·7 je vodík, halogen, A”4· lo .
alkyl s C, . nebo trifluoromethyl, R je vodík, methyl nebo fluor a R1 je aminoskupina, C^^ acy lamino nebo disubstituovaná
R' tvoží skupinu -CH=CH
-3aminomethylarafcnc^skupina, za předpokladu, že nejvýše pouze dva z iJ - jsou jiné než vodík a? že R? - R^ nejsou všechny; vodíky, když je chlor. Alkyl s C^ skupina je výhodná methyl.
Výhodně je R atom chloru nebo bromu nebo methyl nebo trifluoromethyl^skupina, nebo je vázán na R? za tvorby -CH=* CH- CB-. CHskupiny a s výhodou je R^ atom chloru nebo bromu, nebo je vázán 7 na R‘ za tvorby -CEL·. CH- CEL· CH- skupiny.
Výhodně jsou každý R? a R$ vodík, chlor nebo brom.
Q
R je výhodně vodík nebo atom bromu.
Vhodnými substituenty pro aminomethylen^jamino^skupinu jsou alkyl skupiny a C^^nebo skupina - /CH2/2 X/CH2/n- , kde X je 0, S, NH nebo CHg skupina a n je celé číslo 1 nebo 2.
R^ je amino, acetamido nebo dimethylaminomethylenamino_skupina a výhodně je R11 amino skupina.
Když jsou tři ze substituentú R^- R^ jiné než vodík, je výhodné, aby R® a R^® byly vodík a R^, R? a R^ aby byly atomy halogenů dříve definovaných a zvláště atomy chloru.
Přednostně patří do sloučenin vzorce /111/ :
3, 5- diamino- 6- /2,3- dichlorofenyl/- 1, 2, 4- triazin 3, 5- diamino- 6- /2,-5- dichlorofenyl/- 1, 2, 4- triazin 3,-5- diamino- 6- /4- bromo- 2- chlorofenyl/- 1,2, 4- triazin 3, 5- diamino- 6- /5- bromo- 2- chlorofenyl/- 1, 2, 4- triazin 3, 5- diamino- 6- /2, 3, 5- trichlorofenyl/- 1, 2, 4- triazin 3, 5- diamino- 6- /2- chlor o- 6- fluorofenyl/- 1, 2, 4- triazin 3, 5- diamino- 6- /2- me thylf enyl/- 1, 2, 4- triazin 3, 5- diamino- 6- /2- t r if lu oř ome thylf enyl/- 1, 2, 4- triazin 3, 5- diamino- 6- /2- bromofenyl/- 1, 2, 4-triazin
3,5- diamino- 6- /2- jodofenyl/- 1, 2, 4- triazin 3, 5- diamino- 6- /2- bromo- 5- chlorofenyl/- 1, 2, 4- triazin 3, 5- diamino- 6- /1- naftyl/- 1, 2, 4- triazin
5- acetamido— 3- amino- 6- /2, 3- dichlorofenyl/- 1, 2, 4- triazin
3- amino- 6- /2, 3- dichlorofenyl/- 5- dimethylaminomethylenamino1, 2, 4- triazin
3, 5- diamino- 6- /2- methýl- 1- nafty.1/- 1, 2, 4- tr-azin
3, 5- diamino- 6- /3- chloro- 1- naftyl/- 1, 2, 4- triazin
Tento vynález zahrnuje rovněž první praktické lékařské použití sloučenin vzorce /111/, jak byly výše definovány. Jsou především 'JRMWBMW
-4vhodné pro léčení poruch CNS a zvláště epilepsie u lidí.
Dále jsou předmětem tohoto vynálezu farmaceutické formulace, zahrnující sloučeniny- vzorce /lilové směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem. Patří sem vhodné kyselé adiční soli sloučenin vzorce XlIlX vytvořené jak anorganickými, tak organickými kyselinami. Tyto kyselé adiční soli jsou normálně farmaceuticky přijatelné. Takže mezi výhodné soli patří takové, které byly vytvořeny z kyseliny chlorovodíkové, sírové, citrónové, vinné,, fosforečné, mléčné, pyrohroznové, octové, jantarové, šíavelové, fumarové, maleinové, oxalooctové, methansulfonové, ptoluensulf onové a benzensulfonové.
Sloučeniny vzorce /IIlX jsou přítomny v kompozicích podle.. tohoto vynálezu ve formě účinného dávkování, to jest v množství, dostatečném, aby byly účinné proti poruchám CNS in vivo.
Farmaceuticky přijatelné nosiče, přítomné v kompozicích podle tohoto vynálezu jsou materiály, doporučené pro účely podávání léků. Tyto materiály mohou být kapalné nebo pevné, které jsou jinak inertní nebo lékařsky přijatelné a jsou kompatibilní a aktivními složkami.
Tyto farmaceutické kompozice mohou být podávány perorálhě nebo parenteráln$,mohou být použity jako čípky nebo aplikovány místně jako mast, krémy nebo zásypy. Dává se ovšem přednost ústnímu nebo parenterálnímu podávání kompozic.
Při ústním podávání jsou jemné prášky nebo granule s obsahem zředovacích, dispenzačních nebo povrchově aktivních látek přítomny v doušcích vody nebo ayyupp, v kapslích nebo v sáčcích v suchém stavu nebo v nevodné suspenzi, v níž může být obsaženo suspendační činidlo nebo v suspenzi ve vodě či syrupu. Tam, kde je žádoucí nebo nutné, mohou být přidána činidla pro příchuí, konzervaci, suspendování, zahuštěni nebo emulgaci.
Když se podle tohoto vynálezu připravuje suspenze ve vodě, bude přítpmno nejméně jedno takové činidlo.
Pro. parenterální podávání mohou být sloučeniny přítomny ve sterilních vodných injekčních roztocích , které mohou obsahovat antioxidační činidle nebo pufry.
Jak bylo uvedeno výše, může být podávána volná báze nebo sůl sloučeniny ve své čisté formě bez spojení s jinými aditivy a pro tento případ jsou nejlepšími nosiči kapsle nebo sáčky.
-5Popřípadě může být aktivní sloučenina podávána v čÍ3té formě jako účinná jednotková dávka, na příklad slisovaná do tablet nebo podobně·
Z ostatních sloučenin, které mohou být obsaženy, jsou uvedeny na příklad lékařsky inertní přísady, t.j. pevná a kapalná ředidla, například laktóza, ákrob, nebo fosforečnan vápenatý pro tablety nebo kapsle, olivový olej nebo ethyloleát pro měkké kapsle a voda nebo rostlinný olej pro suspenze či emulze, mazací činidla jako na překlad mastek nebo stearát hořečnatý, želatinační činidla, jako koloidní hlinky, zahuštovadla, jako na příklad gumový tragant. nebo alginát sodný a jiné terapeuticky přijatelné a dostupné přísady, jako na příklad smáčedla, konzervační prostředky, pufry a antioxidační činidla, která jsou použitelná v těchto přípravcích jako nosiče.
Tablety nebo jiné formy, představující oddělené jednotky mohou obsahovat přiměřené množství sloučeniny vzorce XIII/,-které je účinné při tomto dávkování, anebo násobek stejného množství, na příklad, jednotky, obsahující 5 mg až 500 mg, zpravidla kolem 10 mg až 250 mg.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu se připraví smícháním sloučeniny vzorce ‘/ΙΙΙΛ s farmaceuticky přijatelným nosičem. Obvyklé farmaceutické máslové základy mohou být přimíchány podle potřeby·
Součástí tohoto vynálezu je léčení křečí u savců, zvláště pak epilepsie u lidí podáváním netoxického protikřečím účinného množství sloučeniny vzorce ΫΙΙΐ\, nebo farmaceuticky přijatelné soli anebo kompozice, jak byla výěe definována.
Jak bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny vzorce /IIIAvšeobecně užitečné při léčení těchto poruch a podávají se ústně nebo injekčně / i.p. nebo s.c.Z.
Sloučeniny vtorce χΐΙΙ/χ se normálně podávají ústně v dávkách od 0,1--mg/kg do.30 mg/kg za den. Rozsah dávky pro dospělého člověka je obecně od 8 mg do 2^00 mg/den a výhodně 35 až 1,050 mg/den. Vzhledem ke skutečnosti, že sloučeniny vzorce /111?^ mají neobyčejně dlouhodobý účinek, je mnohdy výhodné podávat výchozí dávku první den v hodnotě 70 až 2,400 mg a následující dny nižší dávku v hodnotě 20 až 1^200 mg.
—6—
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způaob přípravy sloučeniny vzorce ΧΙΙΙΛ» který zahrnuje cyklizaci sloučeniny vzorce /IVA :
NH
NNH. CNH, ftcN /IV/ kde - β^θ jeou stejné .jak bylo výěe definováno a dále^ kde požadovaná substituce «níng^akupiny, sousedící a fenylovým jádrem poskytne skupinu R kde R11 je, jak bylo výáe definováno, >psa« struk· jiná než amin? běžným postupem.
Tato cyklizační reakce se normálně provádí refluxováním v a lkáno lu, výhodně v alkaholu a jako na příklad v methanolu nebo ethanolu v přítomnosti silné báze, na příklad hydroxidu draselného·
Příprava sloučenin vzorce je analogická přípravě, po] né v literatuře,’ t.j. U.S. Patent č. 3,637,688, týkající se s< turně příbuzných sloučenin.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu a jejich CNS aktivitu.
Příklad 1
Příprava 3,5-diamino-6-/2,3-dichlorofenyl/-l,2,4-triazinu.
2,3-Dichlorbenzoová kyselina
Roztok 2,3-úi chlor jod benzenu /37,3 g, 0,14-íí/ v etheru /300 ml/ euáenémaodíkem byl přidán po kapkách k hořečnatým pilinám /3,65 g,
0,15 fflTAtm/ a krystalu jodu se zahřátim tak, jako při tvorbě
Grignardova činidla.
-ΊSměs byle míchána a refluxována po dobu 2 hodin, potom ochlazena a po kapkách přenesena pod dusíkem do.míchané směsi etheru /250 ml/ sušeného sodíkem, obsahujícího kys^íéhik uhličitý /cca 100 g/· Směs byla míchána po dobu 2 hodin, ponechána přes noc pro vyhřát! na teplotu místnosti, pak se na ni působilo ledem /cca 150 g/ a 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové / 75 ml/ a produkt byl extrahován etherem / 200, 100 a 50 ml/.
Spojené etherové extrakty byly promyty vodou /2 x 40 ml/, potom opakovaná extrahovány 2N vodným roztokem hydroxidu eodného /100, a 50 ml/· Tyto zásadité roztoky byly spojeny, míchány s aktivním uhlím /2js/ po dobu 10 minut, filtrovány a ochlazený filtrát byl okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou /25 ml/ při teplotě ÍO^C. Výsledná pevná látka byla odfiltrována, pramyta vodou / 2 x 20 ml/ a sušena ve vakuu. Výtěžek 20,76 g /77,6^/, >g.t. 167 - 16sf°C. /nekorigováno/.
2.3- Lichlarbenzo.vlchIorid
Směs 2r3-dichlorbenzoové kyseliny /39,4 g 0,2M/ a thionylchloridu -100 ml/ byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 21/2 hodiny. Ochlazený roztok byl odpařen ve vakuu a.destilován pod dusíkem. Výtěžek 35,5 g /85%/, Λ^ν. 146 -Ι4δ)°θ při tlaku 31 mm Hg.
2.3- Dichlorbenzoylkyanid
Směs kyanidu mědného /36,9 g, 0,41M/, jodidu draselného /68,5 g, 0,4114/ a xylenu /400 ml/ byla ref luxována v dusíkové atmosféře pod Dean a Stark lapačem po dobu 24 hodin tak, aby se odstranily veškeré stopy vody.
Roztok 2,3-dichlorbenzoylchloridu /35,5 g, 0,17M/ v xylenu /130 ml/ aušeném sodíkem byl po kapkách přidáván k výše uvedené směsi suchého kyanidu mědného a xylenu. Výsledná směs byla míchána a zahřívána pod zpětným chladičem po dobu dalších 72 hodin, ochlazená směs byla filtrována a pevná látka dobře promyta xylenem /200 ml/ vysušeným sodíkem, filtrát a výplachy byly spojeny a odpařeny ve vakuu za tvorby oleje. Výtěžek j2 g /94^/·
3,5-Diamino-·-/ 2, j-dichlorf enyl/-l ,2,4-triazin
Roztok 2,j-dichlorbenzoylkyanidu /23 g, O,lXld/ v dimetlylsul—8 £ oxidu /80 ml/ byl po kapkách přidán k míchané suspenzi aminoguanidinbikarbonátu /81,67 g, 0,6 M/, který byl opracován 8N vodným roztokem kysliny dusičné /400 ml/ při teplotě přibližně 251°C.
Směs byla míchána po dobu 3 hodin, poté ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 7 dní. Ochlazená směs byla míchána a alkalizována 0,880 vodným amoniakem /400 ml/ při teplotě 20^0, potom míchána za chlazení ledem po dobu 30 minut, filtrována a výsledná pevná látka byla důkladně promyta vodou a nakonec vysušena ve vakuu.
Výše uvedená pevná látka byla přidána k lCjfc roztoku granulí hydroxidu draselného v methanolu /400 ml/ a roztok byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 11/2 hodiny. Po ochlazení byl roztok odpařen ve vakuu, opracován ledovou vodou /800 ml/, potom míchán po dobu 30 minut a filtrován. Zbytek byl vysušen a rekrystalizován xJ izopropanolu a poskytl 3,5-diamino-6-/2,3-dic ny 1/-1,2,4-triazin. Výtěžek 6,8 g /15,&/, tf.t. 216 -218 korigovaný/.
hlorfe'c /nePříklaai 2
Postupem analogickým postupu, popsanému v Příkladu 1, byly připraveny sloučeniny, jejichž seznam je uveden v Tabulkách 1 a 2 :
Tabulka 1
nh2
V ř R £ 11, t./nekorigovaný/ % Výtěžku /z kyseliny/
2,5 - Cl2 228 - 230^0 2
2 - Cl, 4 -Br 223 225PC 6
2 - Cl, 5 -Br 238 - 240fc 2
2 - CF^ 177-178^0 0,4
2 - Cl, 6 -P - . 226 - 228^0 14, 5
2 - Me 181 - 183?°C 25
2 - Br 204 - 2.07(¾ 34
2-1 21S - 222^0 7
2 - Br, 5 -Cl 255 - 256Γ0 1,2
Tabulka7. 2
Μ,
J
R
νη2
ΝΗχ
VI ; a ‘t^.t ./nekorigováno/ íbVýtěžku /z kyseliny
H. 215 - 216 °C 7,5
2 - Me 131 - 134 °C 0,3
3 - Cl 285 - 286 °C 1,0
Příklad 3
Příprava 3»5-diamino-6-/2,3,5-trichlorfenyl/-l,2,4-triazinu
2,3,5-trichlořbenzoová kyselina
Práškovitý·dusičnan sodný /37,0 g, 0,54 M/ byl přidán po částech do koncentrované kyseliny sírové '270 ml/, která byla míchána v atmosféře dusíku· Teplota směsi nesměla vystoupit nad 70 C. Mezitím byla rozpuštěna 3-amčno-2,5-dichlorbenzoová kyselina /100 g, 0,45 M/v horké ledové kyselině octové /1^200 ml/, získaný roztok
-10byl rychle ochlazen na teplotu místnosti a po kapkách přidáván do výše uvedené míchané a ochlazené směsi kyseliny dusité tak, že vnitřní teplota nesměla přestoupit Roztok, vytvořeny po přidání byl ponechán při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, pak byl pomalu přidán do míchaného roztoku chloridu mědného /37 g, 0,97 M/ v koncentrované kyselině chlorovodíkové /970 ml/· Výsledná směs byla míchána dokud neustal vývoj dusíku a potom byla ponechána přes noc. Pevná látka byla odfiltrována, dobře promyta vodou a vysuáena vakuu. Výtěžek 90,1 g /89%/, ^.t. - 165 °C /nekorigováno/.
ve
2,3 , 5-trichlorbenzoylchlorid
Směs 2,3,5-trichlorbenzoové kyseliny /90 g, 0,4 M/ a dimethylformamidu /1 ml/ v thionylchloridu /200 ml/ byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Ochlazený roztok byl odpařen ve vakuu a zbytek destilován pod dusíkem. Výtěžek 89,2 g /9C^/, b.v. 158 - 160^0 při tlaku 30 mm Hg.
2,3 »5- Trichloraminobenzoylkyanid
Směs kyanidu mědného /89 g, 0,9M/, jodidu draselného a xylenu /800 ml/ byla zahřívána pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku s a Stark lapačem po dobu 24 hodin.
K výše uvedené suspenzi byl přidán roztok 2,3,5-trichlorbenzoylchloridu /89 g, Q,36M/ v xylenu /lOOmi/ sušeném sodíkem. Výsledná směs byla míchána a zahřívána pod zpětným chladičem po dobu dalších 72 hodin. Ochlazená směs byla zfiltrována a pevný podíl byl dobře průmyt xylenem /2óo ml/ sušeném sodíkem. Filtrát a výluhy byly spojeny a odpařeny ve vskuu za. tvorby oleje. Výtěžek 76 g /9^/.
3,5-Diamino-6-/2,3,5-trichlorf eny 1/-1,2,4-tri azin
Roztok 2,3»5-trichlorbenzoylkyanidu /38,5 g, 0,16 M/ v dimethy lsulf Oxidu /80 ml/ byl po kapkách přidáván do míchané suspenze aminoguanidin bikarbonátu /65,76 g, 0,32 M/, který byl opracován 8N vodnou kyselinou dusičnou /560 nfl./ Směs byla míchána po dobu 3 hodin a poté byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 21 dní. Pevný podíl byl odfiltrován, promyt vodou /2 x 100 ml/ a sušen ve vakuu. Suspenze vysušené auché látky v 10%. roztoku i granulí hydroxidu draselného v methanolu /320 ml/ byla· zahřívána
TOlWWWiWIlíMI
-lípal Opětným chladičem po dobu 1 hodiny, směs byle ochlazena a odpařena ve vakuu. Zbytek byl vyjmut směsí led/voda- /200 ml/, výsledná pevná látka byla odfiltrována a vysušena ve vakuu . Tento vysušený pevný podíl byl vložen na vrchol suché kolony /25 mm průměr, 200 g MFC silikagelu/ a eluovén roztokem ethylacetát/ methanol/kyselina octová /90 : 2,5 : 2,5/. Frakce 50 až 80 / 900 kapek na frakci/ byly shromážděny, spojeny a odpařeny ve vakuu. Výsledný pevný podíl byl rekrystalizován z izopropanolu a byl získán 3,5-diamino-6-/2,3,5-trichlorfenyl/-l,2,4-triazin. Výtěžek 0,77 g /1,6%/, p.t. 232 - 235 °C /nekorigováno/.
Příklad 4
Př í pra va 5—acetamid o—3 -amino- 6-/2,3-dich lorf eny l/-l,2,4-triazinu.
JEioztok 3»5-diamino-6-/2,3-dichlorfenyV-l,2,4-triazinu /2 gm, 8 mM/ a acetanhydridu /10 ml/ v kyselině octové /20 ml/ byl míchán a zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Roztok byl pak ochlazen a odpařen ve vakuu. Zbytek byl podroben působení vodného 0,880 amoniaku /100 ml/ a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin. Pevný podíl byl oddělen filtrací, vysušen a rekrysta* lizován z izopropanolu, získán byl 5-acetamido-3-amino-6/2,3-dichlorfenyl/-l,2,4-triazin. Výtěžek 1,0 g /42%/, /Ct. 250252 °C /nekorigováno/.
Příklad 5
Příprava 3—smino-6-/2,3-dichlorfenyΙΖ-5-dimethy 1 aminomethylenamino 1,2,4-triazinoxalátu,
Dimethylformamid dimethylacetal /1 ml/ byl po kapkách přidáván do míchané směsi 3,5-diamino-6-/2,3-dichlorf eny 1/-1,2,4-triazinu /1 g, 4 mM/ v suchém dimethylformamidu /20 ml/ v dusíkové atmosféře. Směs byla míchána a zahřívána na 120^0 po dobu 2 hodin, výsledný roztok byl ochlazen a odpařen ve vakuu. Zbytkový olej byl promyt jednou vodou /20 ml/, potom rozpuštěn v roztoku kyseliny šiavelové /1 gm/ v methanolu /20 mí/. Ether /100 ml/vysrážel olej, který pomalu krystalizoval. Zbytek byl rekrys ta li z ován z vodného izopropanolu a poskytl 3-am?too-6-/2,3-dichlorfenyl/-5-dimethylamino· methylenanuijjo-l,2,4-triazinoxalát. Výtěžek 0,1¼ g /14%/,Λϊ. 172 175 °C Bee. /nekorigováno/.
Příklad 6
Farmakologické aktivita sloučenin podle vynálezu v Tabulkách 3 a 4. Protikřečové aktivita určitých sloučenin podle tohoto vynálezu byla stanoven® standardní zkouškou maximálního elektrošoku, kterou popsal L.A. Voodbury a V.D. Davenport, Arch. Int. Pharmacodyn. : 1952, 92, 97.
Tabulka 3
-nh2
VII i H1 VII. ί R myši,mg/kg, p.o.
2,3 - Cl., NH2 2,4
2,5 - Clé nh2 3,3
2. - tte , ' nh2 15,3
2-Cl, 4-Br nh2 12,8
2-Cl, 5-Br nh2 6,0
2 - CF nh2 20,0
2-C1, 6-F nh2 12,2
2,3,5-Cl NHg 0,65
2- Br nh2 8,5
2- 1 nh2 11,8
2-Br, 5-C1 nh2 4,6
2,3- Cl NHCOCH-j 5
2,3- Cl N-CHNMe2 5
NH
-13—
VIII fi ed50, mes myši, mg/kg, p.o.
H 2,9
2-tte 16,5
3-Cl 6,5
LDj-q hodnoty / vyjádřeno v mgAg, p.o./ 3,5-diamino-6-/2,3-dichlorof eny 1/-1,2,4-triazinu a 3,5-diamino-6-/2,5-dichlorf eny 1/-1,2,4-triazinu byly stanoveny na myších a krysách. Popsaná LD^q j® dávka, při níž 50 % živočichů přežije 10 dní po. podání sloučeniny.
Til R1 fi ^yši Krysy
2.3-C12 nh2 250 640
2,5-Cl2 NH2 708 640
3>5-Diamino-6-/2,3-dichlorofenyl/-l,2,4-triazin
Laktosa
Kukuřičný škrob
Polyvinylpyrrolidon
Steaarát hořečnatý
150 mg
200 mg
50 mg
4 mg
4 mg
obsahy na tabletu
Léčivo bylo smícháno s laktosou a škrobem a granulováno pomoci' polyvinylpyrrolidonu ve vodě. Výsledné granule byly vysušeny, smíchány; se stearátem hořečnatým s slisovány do tablet o průměrné hmotnosti 408 mg.

Claims (16)

  1. Ρ Α ϊ Ξ Ν T O V É NÁROKY c
    Λ q j<aj'r l^c1?1'·^·adiční strir, kde R° je chlor, brom, jod, Cn A alkyl • 7 *** * nebo tnfluoromethyl, R' je vodík, halogen, C^-4 ηθ^ο tnfluoromethyl nebo R^ a R? tvoří skupinu -CH=CH-CH=CH-, výhodně substituovanou atomem halogenu nebo alkylem nebo trifluoromethyl^skupinou, R? je vodík, brom, jod, C·^ alkyl nebo trifluoromethyl, R^ je vodík, halogen, C·, . alkyl nebo triflupro1C —4 η η methyl , R je vodík, methyl nebo fluor a R je amino^skupina, C-, . acylamino skupina nebo disubstituovaná aminomethylenaminog> skupina, přičemž nejvýše dva z R - R jsou jiné než vodík a když Rw je chlor^nejsou všechny substituenty R' - R vodík řP 'τ^'·
  2. 2. Sloučenina vzorce <111/ podle -bednil a-její kyselá~sdičhí·· g 7 soli-, kde R je atom chloru nebo bromu, R je vodík, atom chlog n ru nebo bromu, nebo je R vázán na R' za tvorby skupiny -CH=CHQ g
    -CK=CH-, R ce vodík, atom chloru nebo bromu, R je vodík nebo atom bromu a R^^ je amino skupina^ Λχ Srd'.
  3. 3· 3,5-Ciamino-ó-/2,3dichlorofenyl/-l,2,4-triazin a jeho kyše- , lé adiční soli.
  4. 4. Kyselá adiční sůl sloučeniny podle kteréhokoli z btrťů 1 až 3.
  5. 5. farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl sloučeniny oodle kteréhokoli z bodu 1 až 3.
  6. 6. Kyselá adičr.í sůl 3,5-diamir.o-c-/2 3-dichlorofeny1/-1,2, triazinu.
  7. 7. farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl 3,5-diamino-o-/2,3· -dichlorofeny1/-1,2,4-triazinu.
  8. 8. 3,5-fiaminc-6-/2,3-dichlorofenyl/-l,2,4-triazin.’
    -159. Farmaceutická kompozice, obsahující sloučeninu podle kteréhckoli z .bsěů 1 až 3 nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl v-· směsi s jejím farmaceuticky přijatelným nosičem.
    IC. Famaceutická kompozice, obsahující farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl 3,5-diamir.o-6-/2,3-di chlorof enyl/-triazinu ve směsi s jejím farmaceuticky přijatelným nosičem.
  9. 11. Farmaceutická kompozice,, obsahující 3,5-diaminc-o-/2,3-di-. chlorofenyl/-i,2,4-triazin ve směsi s. při jat elným nosičem. '
  10. 12. Farmaceutická kompozice podle beéů 5 až 11 v·., formě jednotné dávky.
  11. 13. Farmaceutická kompozice parenterální aplikaci.
  12. 14. Farmaceutická kompozice orální aplikaci.
    a podle bode* 9 až 12 podle -be-áčr 3 až 12 upravená pro upravená pro
  13. 15* Farmaceutická kompozice podle bědu- 14· ve formě kapslí.
  14. 16. Farmaceutická kompozice podle beéu 14 ve formě tablet.
  15. 17. Způsob přípravy farmaceutické kompozice rodle-eedů 1 až 16, vyznačující se tím, že složky se smíchají.
  16. 18. Způsob přípravy sloučeniny vzorce podle bo4a 1 nebo její kyselé soli, vyznačující se cyklizaci sloučeniny
    ΝΝΉ
    COT kde R5 až R1C /17/ mají význam, definovaný v bodu 1 a dále je
    Dadně amino skupina, sousedící s fenylovým kruhem substituována za tvorby skupiny R , kde R má význam, definovaný v brá/1
    -16jiný než amino, pomocí běžných metod a následné příslušné konverze produktu na volnou bázi nebo její kyselou adiční sůl.
    15. Způsob podle-bedtr 18 pro přípravu 3,5-diaminc-S-/2,3-dichlorofeny1/-1,2,4-triazinu nebo jeho kyselé adiční soli.
CS913848A 1979-06-01 1991-12-17 1,2,4-triazine derivatives, process of their preparation and compositions in which said derivatives are comprised CZ384891A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7919257 1979-06-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ384891A3 true CZ384891A3 (en) 1993-10-13

Family

ID=10505597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913848A CZ384891A3 (en) 1979-06-01 1991-12-17 1,2,4-triazine derivatives, process of their preparation and compositions in which said derivatives are comprised

Country Status (30)

Country Link
US (2) US4486354A (cs)
EP (2) EP0059987B1 (cs)
JP (2) JPS5625169A (cs)
AR (1) AR227521A1 (cs)
AT (1) AT370097B (cs)
AU (2) AU530999B2 (cs)
BG (1) BG60427B2 (cs)
CA (1) CA1112643A (cs)
CS (1) CS234018B2 (cs)
CZ (1) CZ384891A3 (cs)
DD (1) DD151309A5 (cs)
DK (1) DK153787C (cs)
ES (1) ES491998A0 (cs)
FI (1) FI67844C (cs)
GE (1) GEP19960470B (cs)
GR (1) GR68380B (cs)
HU (1) HU182086B (cs)
IE (1) IE49823B1 (cs)
IL (1) IL60201A (cs)
IT (1) IT1147087B (cs)
MX (1) MX9202962A (cs)
MY (1) MY8500062A (cs)
NL (1) NL950007I2 (cs)
NZ (1) NZ193890A (cs)
PL (1) PL124029B1 (cs)
SU (1) SU1055331A3 (cs)
UA (1) UA5576A1 (cs)
YU (1) YU145680A (cs)
ZA (1) ZA803250B (cs)
ZW (1) ZW12980A1 (cs)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3069556D1 (en) * 1979-08-16 1984-12-06 Wellcome Found Solid pharmaceutical formulation containing substitued phenyl-triazines
GB8328757D0 (en) * 1983-10-27 1983-11-30 Wellcome Found Chemical compounds
DE3600891A1 (de) * 1986-01-15 1987-07-16 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel
GB8613183D0 (en) * 1986-05-30 1986-07-02 Wellcome Found Triazine salt
US4972496A (en) * 1986-07-25 1990-11-20 Grid Systems Corporation Handwritten keyboardless entry computer system
FI895821A7 (fi) * 1988-12-07 1990-06-08 The Wellcome Foundation Ltd Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
GB9012312D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
GB9012311D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
SK282072B6 (sk) * 1991-01-30 2001-10-08 The Wellcome Foundation Limited Tableta s obsahom lamotrigínu dispergovateľná vo vode a spôsob jej prípravy
GB9124807D0 (en) * 1991-11-22 1992-01-15 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
GB9203483D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
HRP930964B1 (en) * 1992-06-12 2000-06-30 Wellcome Found Therapeutic triazine compounds and the use thereof
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
FR2699077B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
US6133299A (en) * 1993-02-25 2000-10-17 Warner-Lambert Company Methods for treating neurodegenerative diseases and disorders using N-(2,6-disubstituted aromatic)-N'-pyridinyl ureas and other anticonvulsant compounds
GB9305692D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wellcome Found Therapeutic triazine compounds and use
GB9305693D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wellcome Found Therapeutic triazine compounds and use
US5866597A (en) * 1993-03-19 1999-02-02 Glaxo Wellcome Inc. Use of triazine compounds for the treatment of memory and learning disorders
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
GB9317146D0 (en) * 1993-08-18 1993-10-06 Wellcome Found Therapeutic combinations
GB9424766D0 (en) * 1994-12-07 1995-02-08 Wellcome Found Pharmaceutical composition
EP0800520B1 (en) * 1994-12-30 2002-06-19 The Wellcome Foundation Limited Process for the preparation of lamotrigine
GB9426448D0 (en) * 1994-12-30 1995-03-01 Wellcome Found Process
GB9512854D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Wellcome Found Novel formulation
GB9518027D0 (en) * 1995-09-05 1995-11-08 Wellcome Found Pharmacologically active compound
FR2741879A1 (fr) * 1995-12-05 1997-06-06 Esteve Labor Dr Derives de fluorophenyl-triazines et pyrimidines, leur preparation et leur application en tant que medicament
US6202491B1 (en) 1997-07-22 2001-03-20 Skf Condition Monitoring, Inc. Digital vibration coupling stud
GB9726987D0 (en) * 1997-12-22 1998-02-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US6124500A (en) * 1998-03-09 2000-09-26 Rohm And Haas Company Process for synthesizing benzoic acids
GB9812413D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Compound and its use
EP1140872B1 (en) * 1998-12-14 2003-09-17 Torrent Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
IN183150B (cs) * 1998-12-14 1999-09-25 Torrent Pharmaceuticals Ltd
US20020055177A1 (en) * 1999-03-10 2002-05-09 Glaxo Wellcome Inc. Compound and its use
DE60022333T2 (de) * 1999-04-09 2006-07-06 Euro-Celtique S.A. Natrium kanalblocker zusammensetzungen und deren verwendung
GB9907965D0 (en) * 1999-04-09 1999-06-02 Glaxo Group Ltd Medical use
GB2372988B (en) * 2000-01-03 2004-04-07 Rpg Life Sciences Ltd A process for the preparation of 6-(2,3-Dichlorophenyl)-1,2,4- Triazine-3,5-Diamine, commonly known as Lamotrigine
IL134730A (en) * 2000-02-25 2003-10-31 Chemagis Ltd Process for preparing substituted benzoyl cyanide amidinohydrazones
EP1337272A2 (en) 2000-11-30 2003-08-27 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
BR0115783A (pt) 2000-11-30 2003-09-16 Pfizer Prod Inc Combinação de agonistas de gaba e inibidores de sorbitol desidrogenase
WO2002068398A1 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New crystal forms of lamotrigine and processes for their preparations
IL160523A0 (en) 2001-09-03 2004-07-25 Newron Pharm Spa PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING GABAPENTIN OR AN ANALOGUE THEREOF AND AN alpha-AMINOAMIDE AND ITS ANALGESIC USE
CA2366521C (en) 2001-12-24 2007-03-06 Brantford Chemicals Inc. A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
WO2003090693A2 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing lamotrigine particles of defined morphology
US7939102B2 (en) * 2002-06-07 2011-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release formulation of lamotrigine
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
HU225667B1 (en) 2002-09-20 2007-05-29 Richter Gedeon Nyrt Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
ES2209639B1 (es) 2002-10-31 2005-08-01 Vita Cientifica, S.L. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio.
EP1603889A1 (en) * 2003-03-17 2005-12-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of lamotrigine
US7504516B2 (en) 2003-03-27 2009-03-17 Hetero Drugs Limited Crystalline forms of candesartan cilexetil
WO2004100992A2 (en) 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
WO2004103340A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Water dispersible tablets of lamotrigine
GB2395483A (en) * 2003-07-03 2004-05-26 Jubilant Organosys Ltd Crystalline lamotrigine and its monohydrate
US20050176680A1 (en) 2003-12-11 2005-08-11 Sepracor, Inc. Combination of sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
WO2005082372A1 (en) * 2004-01-29 2005-09-09 Pfizer Products Inc. COMBINATION OF γ-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT 1B RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2005102366A2 (en) * 2004-04-19 2005-11-03 Philip Maxwell Satow Lithium combinations, and uses related thereto
ATE471147T1 (de) * 2004-09-10 2010-07-15 Newron Pharm Spa Verwendung von (r)-(halogenbenzyloxy)-benzylamino-propanamiden als natrium- und/oder calciumkanal- selektive modulatoren
US7825151B2 (en) * 2005-09-23 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US8378096B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US8378117B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
WO2007035945A1 (en) 2005-09-23 2007-03-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydro-cyclopentyl pyrazole cannabinoid modulators
PT1931335E (pt) * 2005-09-23 2010-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores canabinóides de hexa-hidrociclooctil-pirazole
PL1937259T3 (pl) * 2005-09-23 2012-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Heksahydrocykloheptapirazolowe modulatory receptora kanabinoidowego
US20070117858A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Mingde Xia Substituted 5-heteroaryl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US7526911B2 (en) * 2006-02-03 2009-05-05 Rolls-Royce Corporation Gas turbine engine fuel system with fuel metering valve
US7795294B2 (en) * 2006-02-14 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-2H-indazole pyrazole cannabinoid modulators
US20070254911A1 (en) * 2006-03-27 2007-11-01 Mingde Xia Tetrahydro-Pyrazolo[3,4-c]Pyridine Cannabinoid Modulators
US8012957B2 (en) * 2006-03-27 2011-09-06 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene cannabinoid modulators
WO2007122638A2 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Ratnamani Bio-Chemicals & Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for preparation of lamotrigine intermediates
DE602007003830D1 (de) * 2006-05-31 2010-01-28 Calaire Chimie Sas Verfahren zur herstellung von lamotrigin und dessen zwischenprodukt 2,3-dichlorbenzoylchlorid
GB0613836D0 (en) 2006-07-13 2006-08-23 Univ Greenwich New medical use of triazine derivatives
US20120142919A1 (en) 2006-08-02 2012-06-07 Medichem, S.A. Method for synthesizing lamotrigine
WO2008019798A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Lonza Ag A process for the preparation of lamotrigine
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US20090076010A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched lamotrigine
US8486927B2 (en) * 2007-11-09 2013-07-16 Thar Pharmaceuticals Crystalline forms of lamotrigine
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
US20100190752A1 (en) 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
US8772479B2 (en) 2009-05-13 2014-07-08 Nektar Therapeutics Oligomer-containing substituted aromatic triazine compounds
EP2263657B1 (en) 2009-05-20 2013-07-17 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release lamotrigine formulations
GB2471713A (en) 2009-07-08 2011-01-12 Univ Greenwich 1,2,4-triazine derivatives and their use as sodium channel blockers
GB2471729A (en) 2009-07-08 2011-01-12 Univ Greenwich 1,2,4-triazine derivatives and their use as sodium channel blockers
US20110052686A1 (en) * 2009-09-03 2011-03-03 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release lamotrigine tablets
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
WO2013183985A1 (en) 2012-06-05 2013-12-12 Erasmus University Medical Center Rotterdam Method of treating cognitive impairment and compounds for use therein
WO2015092819A2 (en) * 2013-12-21 2015-06-25 Nektar Therapeutics (India) Pvt. Ltd. Derivatives of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin-5- amine
CA3021424C (en) * 2015-06-12 2023-03-21 University Of Greenwich Triazine derivatives as interferon-gamma inhibitors
CN110072521B (zh) 2016-12-16 2022-11-29 爱杜西亚药品有限公司 包含t型钙通道阻断剂的药物组合
TWI826531B (zh) 2018-09-21 2023-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物
GB2641294A (en) 2024-05-24 2025-11-26 Novumgen Ltd An orodispersible tablet of Lamotrigine and its process of preparation
US12605388B2 (en) * 2024-09-25 2026-04-21 Azurity Pharmaceuticals Ireland Limited Lamotrigine salts, co-crystals, and compositions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB759014A (en) * 1952-02-26 1956-10-10 Wellcome Found Improvements in triazines and their manufacture
AT190941B (de) * 1954-09-22 1957-07-25 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Guanylhydrazone
US2952677A (en) * 1956-10-01 1960-09-13 Ici Ltd Aminoguanadine compounds
BE663481A (cs) * 1964-05-05
DE1802364C3 (de) * 1967-10-12 1975-03-20 Shell Internationale Research Maatschappij B.V., Den Haag (Niederlande) Arzneimittel mit thymeretischer Wirkung
GB1223491A (en) * 1967-10-13 1971-02-24 American Home Prod Guanidines
US3637688A (en) * 1970-01-09 1972-01-25 American Home Prod 6-(fluoro and trifluoromethyl phenyl)-3 5-diamino - 1 2 4 - triazines and substituted - 6 - phenylalkyl-3,5-diamino-1 2 4-triazines
DE3069556D1 (en) * 1979-08-16 1984-12-06 Wellcome Found Solid pharmaceutical formulation containing substitued phenyl-triazines

Also Published As

Publication number Publication date
US4486354A (en) 1984-12-04
NZ193890A (en) 1984-07-06
DK153787C (da) 1989-01-16
EP0059987A1 (en) 1982-09-15
ES8104993A1 (es) 1981-05-16
BG60427B2 (bg) 1995-03-31
EP0059987B1 (en) 1985-08-14
AR227521A1 (es) 1982-11-15
IT8048848A0 (it) 1980-05-30
DK153787B (da) 1988-09-05
IL60201A0 (en) 1980-07-31
FI801758A7 (fi) 1980-12-02
AU566870B2 (en) 1987-11-05
ZA803250B (en) 1982-01-27
ES491998A0 (es) 1981-05-16
ZW12980A1 (en) 1982-01-06
GR68380B (cs) 1981-12-28
CS234018B2 (en) 1985-03-14
PL124029B1 (en) 1982-12-31
AU5890680A (en) 1980-12-04
MX9202962A (es) 1992-07-01
IL60201A (en) 1984-05-31
ATA289680A (de) 1982-07-15
IE49823B1 (en) 1985-12-25
AU530999B2 (en) 1983-08-04
UA5576A1 (uk) 1994-12-28
DD151309A5 (de) 1981-10-14
JPH0144179B2 (cs) 1989-09-26
NL950007I2 (nl) 1997-02-03
IE801126L (en) 1980-12-01
FI67844C (fi) 1985-06-10
AT370097B (de) 1983-02-25
EP0021121A1 (en) 1981-01-07
JPS6133163A (ja) 1986-02-17
US4602017A (en) 1986-07-22
IT1147087B (it) 1986-11-19
CA1112643A (en) 1981-11-17
JPS5625169A (en) 1981-03-10
MY8500062A (en) 1985-12-31
SU1055331A3 (ru) 1983-11-15
DK233880A (da) 1980-12-02
HU182086B (en) 1983-12-28
PL224633A1 (cs) 1981-02-13
FI67844B (fi) 1985-02-28
GEP19960470B (en) 1996-08-29
EP0021121B1 (en) 1983-05-11
YU145680A (en) 1983-02-28
JPH0144706B2 (cs) 1989-09-29
NL950007I1 (nl) 1995-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ384891A3 (en) 1,2,4-triazine derivatives, process of their preparation and compositions in which said derivatives are comprised
SK279988B6 (sk) Pyrimidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prost
JPH0316344B2 (cs)
IL26686A (en) 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidines and process for their preparation
HU209576B (en) Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US4649139A (en) 1,2,4-triazines
CZ298805B6 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
US4560687A (en) Substituted aromatic compounds
HUT60726A (en) Process for producing 3,5-diamino-6-(4-aminochlorophenyl)-1,2,4-triazine derivatives acting on central nervous system, and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4758567A (en) 7-(4-amino-piperazinyl)- or 7-(4-chloro-piperazinyl)quinolinone and azaquinolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4311701A (en) Treatment of convulsions with triazines
CA1133938A (en) Substituted aromatic compounds
US4596818A (en) Amidines
HU184791B (en) Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole
US3984560A (en) Composition for and method of treating disease caused by protozon
US3367931A (en) 1-(2-hydroxy-3-methoxypropyl)-3-(5-nitrofurfurylideneamino)-2-imidazolidinone
US3892860A (en) 4,6-Diaryl-pyrimidin-2(1H)-ones as sleep-inducers
JPH0154351B2 (cs)
US3445465A (en) 3-(2-fluorophenyl)-1,2,3-benzotriazin-4-one
CZ689889A3 (cs) Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
CZ287351B6 (cs) 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidin, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek