CZ388097A3 - Použití sloučenin 2-aryl-3-aroylbenzo[b]thiofenu pro přípravu léčiva určeného k způsobu modulace kalciových kanálů ve vaskulární a kardiální tkáni - Google Patents

Použití sloučenin 2-aryl-3-aroylbenzo[b]thiofenu pro přípravu léčiva určeného k způsobu modulace kalciových kanálů ve vaskulární a kardiální tkáni Download PDF

Info

Publication number
CZ388097A3
CZ388097A3 CZ973880A CZ388097A CZ388097A3 CZ 388097 A3 CZ388097 A3 CZ 388097A3 CZ 973880 A CZ973880 A CZ 973880A CZ 388097 A CZ388097 A CZ 388097A CZ 388097 A3 CZ388097 A3 CZ 388097A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperidino
vascular
alkyl
group
thiophene
Prior art date
Application number
CZ973880A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ288547B6 (cs
Inventor
Nancy Louise Bowling
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ388097A3 publication Critical patent/CZ388097A3/cs
Publication of CZ288547B6 publication Critical patent/CZ288547B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/56—Preparation of melamine
    • C07D251/58—Preparation of melamine from cyanamide, dicyanamide or calcium cyanamide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)

Description

Použití sloučenin 2-aryl-3-aroylbenzo[b]thiofenu pro přípravu léčiva určeného k způsobu modulace kalciových kanálů ve vaskulárni a kardíální tkáni.
Oblast techniky
Vynález se týká aroylbenzo[b]thiofenu pro způsobu modulace kalciových tkáni.
použití přípravu kanálů ve sloučenin léčiva vaskulárni se
2-aryl-3určeného k a kardiálni
Týká se objevu, aroylbenzo[b]thiofenů je kanálů tím, že zvyšuje skupina > účinná pro modulaci hustotu kalciových že
2-aryl-3kalciových kanálů ve vaskulárni (cévní) a kardiálni (srdeční) tkáni beze změn inotropní nebo tlakové odezvě.
Dosavadní stav techniky
Je obecně známo, že náhradní terapie estrogenem má příznivé účinky na kardiovaskulární systém u žen v menopauze.
Viz Knopt,
OBSTET. Gynecol., 72, str. 23s-30s (1988). U žen v menopauze, které přijímají estrogen, je poměr kardiovaskulární mortality redukován o asi 30 % až asi 50 % a poměr cerebrovaskulární mortality je redukován o asi
%.
Stampfer a kol., N. Engl. J. Med.,
325, 756-762 zahrnovat domněnku, vaskulárni
Gisclard když tyto příznivé změny lipidového že estrogen může kardiovaskulární účinky mohou profilu, mít také odezvu atherosklerotických
J.
Pharmacol.
nová data nabízí příznivý účinek na věnčitých tepen. Viz and
Experimenta 1 • ·
Therapeutics, 244, 19-22 (1988); Williams a kol., Circulation, 81, 1680-1687 (1990), Gangar a kol., Lancet, 388, 839-842 (1991); a Williams a kol., JACC, 20, 452-457 (1992). Byly popsány jak endotheliálně nezávislé tak i endotheliálně závislé účinky estrogenu na vaskulárni tkáň. Viz Jiang a kol., Br. J. Pharmacol., 104, 1033-1037 (1991); Jiang a kol., Američan Journal of Physiology, 32, H271-H275 (1992); Cheng a Gruetter, European Journal of Pharmacol., 215, 171-176 (1992); Mugge a kol., Cardiovas. Res., 27, 1939-1942 (1993); Salaš a kol., European Journal of Pharmacol., 258, 47-55 (1994); Williams a kol., Circulation, 81, 1680-1687 (1990); Cheng a kol., Life Sciences, 10, 187191 (1994); Gilligan a kol., Circulation, 89, 2545-2551 (1994); a Reisa kol., Circulation, 89, 52-60 (1994). Několik zpráv také neznačilo, že vasodilatačni účinky estradiolu a/nebo jeho schopnost zeslabit kontraktilni odezvy může být zprostředkována inhibici kalciového přítoku prostřednictvím napěťově závislých kalciových kanálů. Viz Jiang a kol., Br. J. Pharmacol., 104, 1033-1037 (1991); Jiang a kol., Američan Journal of Physiology, 32, H271-H275 (1992); Collins a kol., Lancet, 341, 1264 (1993); Muck a kol., Med. Sci. Res., 22, 19 (1994); a Salaš a kol., European Journal of Pharmacol., 258, 47-55 (1994). Další autoři postulovali, že estradiol může zvýšit obsah cyklického AMP nebo cyklického GMP, nebo zvýšit ATP-senzitivní draslíkové kanály. Viz Mugge a kol., Cardiovas. Res., 27, 1939-1942 (1993); Sudhir a kol., Am. Heart J. , 129, 726-732.
Podstata vynálezu
2-aryl-3-aroylbenzo[b]thiofenové sloučeniny, které jsou užívány způsobem podle předkládaného vynálezu, byly poprvé vyvinuty Jonesem a Suarezem jako anti-fertilitní látky. Viz • · · · · » e · »
U.S. Patent č. 4,133,814 (vydán 9. ledna 1979). Tyto sloučeniny jsou obecně užívány pro potlačení růstu nádorů prsních žláz. Janoš později objevil, že skupina těchto sloučenin je obzvláště užitečná pro antiestrogenní a antiandrogenní terapii, obzvláště při léčení nádorů prsních žláz a prostaty. Viz U.S. Patent č. 4,418,068 (vydán 29. listopadu 1983). Jedna z těchto sloučenin, 6-hydroxy-2-(4hydroxy-fenyl)-3-[4- (2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, byl klinicky zkoumán jako lék pro rakovinu prsu. Tato sloučenina se nazývá raloxifen, dříve keoxifen.
Podstatou předloženého vynálezu je použití sloučenin 2aryl-3-aroylbenzo[b]thiofenu pro přípravu léčiva určeného k způsobu modulace kalciových kanálů ve vaskulární ..a kardiální tkáni.
Tento způsob modulace kalciových kanálů, zvyšuje hustotu kalciových kanálů v cévní (vaskulární) a srdeční (kardiální) tkáni beze změn v inotropní nebo tlakové odezvě (změně tlaku), zahrnuje podávání účinného množství látky následujícího obecného vzorce(I) teplokrevným živočichům, kteří vykazují její potřebu:
(I) • · · • · · · · · • · · · · * « * · · · · · t * • · · · · * · • t · · · ·· «·
- 4 kde skupiny R1 a R3 představuji nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu CO-Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující jeden až šest atomů uhlíku, skupinu -CH2Ar nebo skupinu -CO-Ar, kde Ar představuje fenyl nebo substituovaný fenyl;
skupina R2 je zvolena ze souboru zahrnujícího pyrrolidino, hexamethylenimino a piperidino;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Předkládaný vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí k výrobě léků pro modulaci kalciových kanálů ve vaskulární a kardiální tkáni.
• ·
Předložený vynález se týká aryl-3-aroylbenzo[b]thiofenů obecného vzorce I, je a zvyšuje hustotu kardiální tkáni beze účinná objevu, že vybraná skupina 2(benzo[b]thiofenů) , sloučenin při modulaci kalciových kanálů kalciových kanálů změn v inotropní proto poskytuje vaskulární a kardiální tkáni.
Předkládaný vynález kalciových kanálů předmětů vynálezu ale neomezujících angíny, nestabilní myokardu a arytmie. cerebrovaskulárních ve je se ve vaskulární a a tlakové odezvě.
způsob modulace
Jedním z léčba kardiálních poruch, zahrnujících, póze na varianty angíny, exertionalní angíny, ischemia-reperfušního zranění Jiný předmět vynálezu je způsob léčby onemocnění, zahrnujících, ale na cerebrální (mozkový) vasospasmus, artérie, mrtvici a migrénové bolesti léčby ledvinových způsobené zpomaleni léčby ale vynálezu je ledvinové neomezujících se způsobený prasknutím hlavy. Jiný předmět onemocnění zvýšením zvýšením průtoku krve poruchy ledvin. Další gastrointestinálních neomezujících se na ledvinami, jako způsob průchodnosti použitelný pro předmět vynálezu je způsob onemocnění, zahrnujících, onemocnění související s průjmem, *· · · ···· ·· · «
• i «·
jsou IBS a IBD, převažujicně průjmové.
Terapeutické působení podle předloženého vynálezu, je dosahováno podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I a nebo její farmaceuticky přijatelné soli teplokrevným živočichům, kteří ji potřebují.
Ve výše uvedeném vzorci výraz „alkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku” představuje přímý, cyklický nebo rozvětvený alkylový řetězec s jedním až šesti atomy uhlíku. Typické alkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně. Výraz „alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkyloyý řetězec, obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku. Alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku zahrnuje methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, isobutyl a t-butyl.
Výraz „Ar” v obecném vzorci I zahrnuje skupiny jako jsou fenyl a substituovaný fenyl. Výraz „substituovaný fenyl, jak je zde používán, představuje fenylovou skupinu, substituovanou jendním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, sestávajícího z atomu halogenu, hydroxy skupiny, kyano skupiny, nitro skupiny, alkylové skupiny obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, acetylu, formylu, trichlormethylu nebo trifluoromethylu. Příklady substituované fenylové skupiny zahrnuji 4-chlorofenyl, 2,6dichlorofenyl, 2,5-dichlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 3chlorofenyl, 3-bromofenyl, 4-bromofenyl, 3,4-dibromofenyl, 3-chloro-4-fluorofenyl, 2-fluorofenyl, 4-hydroxyfenyl, 3hydroxyfenyl, 2,4-dihydroxyfenyl, 3-nitrofenyl, 4nitrofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methylfenyl, 4-ethylfenyl, 4methoxyfenyl, 4-propylfenyl, 4-n-butylfenyl, 4-t-butylfenyl,
3-fluoro-2-methylfeny1,
2,3-difluorofenyl,
2,6difluorofenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2-fluoro-5-methylfenyl, 2,4,6-trifluorofenyl, 2-trifluoromethylfenyl, 2-chloro-5trifluoromethylfenyl, 3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl, 2methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, 4-hydroxy3-methylfenyl, 3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl, 2-methyl-4nitrofenyl, 4-methoxy-2-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl a podobně. Výraz „alkoxyskupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku představuje skupiny jako jsou methoxy, ethoxy, npropoxy, isopropoxy, n-butoxy, t-butoxy a podobně. Výraz „halogen představuje skupiny fluoro, chloro, bromo a jodo.
Výraz „farmaceuticky účinné množství je zde používán, aby představoval množství sloučeniny obecného vzorce I, které je schopné zvýšení hustoty kalciových kanálů ve yaskulární a kardiální tkáni. Konkrétní dávky sloučeniny obecného vzorce I budou pochopitelně určeny konkrétními okolnostmi daného případu, které zahrnují podávanou sloučeninu, způsob podáváni sloučeniny, konkrétní léčený stav a podobné další podmínky.
Výraz „modulace, tak jak je používán v tomto popisu, představuje zvýšení hustoty kalciových kanálů ve vaskulární a kardiální tkáni beze změn v inotropní a tlakové odezvě.
Výraz „teplokrevný živočich, jak je používán v tomto popisu, zahrnuje člověka; doprovázeící zvířata jako jsou psi a kočky; a domácí zvířata, jako jsou koně, hovězí dobytek, ovce, prasata, kozy a drůbež. Výhodně je teplokrevným živočichem člověk a doprovázející zvířata. Nejvýhodněji je teplokrevným živočichem člověk.
I když jsou všechny sloučeniny obecného vzorce I užitečné pro modulaci kalciových kanálů ve vaskulární a kardiální tkáni, jisté sloučeniny jsou výhodné. Skupiny R1 a R2 jsou • · · výhodně nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, -CO-Alk, kde Alk je alkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku nebo benzyl a skupina R2 představuje výhodně skupinu piperidino nebo pyrrolidino.
Představitelé výhodných sloučenin z této skupiny jsou
6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, methoxyfenyl)-3- [4- (2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, acetoxyfenyl)-3-[4-(2 pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen a
6-methoxy-2-(46-acetoxy-2-(46-benzyloxy-2(4-benzyloxyfenyl)-3-[4-(2 piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen.
Ještě výhodněji skupiny R1 a R3 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a skupina R2 je skupina piperidino nebo pyrrolidino.
Představiteli této ještě výhodnější skupiny
2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2 pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, hydroxyfenyl)-3-[4-(2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, methoxyfenyl)-3-[4-(2 pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen a jsou 6-hydroxy6-hydroxy-2-(46-methoxy-2-(46-methoxy-2-(4methoxyfenyl)-3-[4-(2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen. Nejvýhodněji jsou skupiny R1 a R3 představovány atomem vodíku a skupina R2 je skupina piperidino. Nejvýhodnější sloučenina je 6-hydroxy-2 (4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen.
Sloučeniny obecného vzorce I, použité ve způsobu podle předloženého vynálezu, mohou být vyrobeny použitím známých procedur, jako jsou způsoby popsané v U.S. patentech č. 4,133,814, 4,418,068 a 4,380,635, které jsou všechny zde • * · · · · · · · « · · fc ··· ·· ♦ ··· • · · · · · · · · · ·· · · · · · « ···<
• · ♦ ···· · · ····· · · «· · » ·· citovány jako reference. Obecně způsob výroby vychází z 6 hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofenu. Tato výchozí sloučenina je chráněna, acylována v poloze C-3 skupinou 4(2-aminoethoxy)benzoyl a popřípadě zbavena ochrany, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I. Příklady výroby takových sloučenin jsou podány v U.S. patentech uvedených výše.
Sloučeniny, použité ve způsobu podle předloženého vynálezu tvoří farmaceuticky přijatelné sole a v případě, že skupina R1 a/nebo skupina R3 je atom vodíku, bázické adiční sole, s množstvím organických a anorganických kyselin a bází, v to počítaje fyziologicky přijatelné sole, které jsou často používány ve farmaceutickém průmyslu. Typické příklady anorganických kyselin, užívaných k vytvoření takovýchto solí jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, fosforičitá a podobně. Mohou být používány i sole odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenylem substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Takovéto farmaceuticky přijatelné sole tedy zahrnují acetáty (octany), fenylacetáty, trifluoroacetáty, akryláty, askorbáty, benzoáty, chlorobenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, methylbenzoáty, o-acetoxybenzoáty, naftalen-2-benzoáty, bromidy, isobutyráty, fenylbutyráty a β-hydroxybutyráty, butin-1,4-dioáty, hexin-1,6-dioáty, kapriany, kaprylany, chloridy, cinnamáty (s kořicany), citronany, formiáty (mravenčany) , fumarany, glykoáty, heptanoáty, dekanoáty, hippurany, laktáty (mléčnany) , maláty ( jablečnany) , maleinany, hydroxymaleinany, malonany, mandlany, mesylany, nikotinany, isonikotinany, dusičnany, oxaláty (šťavelany), ftalany, tereftalany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, metafosforečnany, pyrofosforečnany (dvoj fosforečnany) , • · • · · t • ·
- 9 propiolany, propionany, fenylpropionany, salicylany, sebakany, jantarany, korkany, sírany, kyselé sírany, pyrosírany, siřičitany, benzensulfonáty, chlorobenzensulfonáty, hydroxyethansulfonáty, kyselé siřičitany, sulfonáty, p-bromofenylsulfonáty, ethansulfonáty, 2methansulfonáty, naftalen-1 sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty, p-toluensulfonáty, xylensulfonáty, vínany a podobně. Nejvýhodnější sole jsou sole kyseliny chlorovodíkové.
Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční sole jsou tpicky vytvářeny reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolárním nebo přebytečným množstvím kyseliny. Reakční složky jsou obecně spojovány v organickém rozpouštědle, jako je methanol, diethylether nebo benzen. Sůl normálně, precipituje z roztoku v průběhu doby od asi jedné hodiny do deseti dní a může být isolována filtrací a nebo může být rozpouštědlo odstraněno obvyklými prostředky.
Báze obvykle používané pro tvorbu soli zahrnují hydroxid amonný, karbonáty a hydroxidy alkalických kovů, prvků alkalických zemin, uhličitany, stejně tak jako alifatické primární, sekundární a terciální aminy a alifatické diaminy. Báze obvzláště užitečné pro přípravu adičních solí zahrnují hydroxid amonný, uhličitan draselný, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin. Tyto sole jsou obecně připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve které skupina R1 a/nebo skupina R3 představují atom vodíku, s jednou z výše jmenovaných bází v organickém rozpouštědle jako je methanol, diethylether nebo benzen. Soli se isolují způsoby popsanými v předchozím odstavci.
Tyto farmaceuticky přijatelné sole mají obecně zvýšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, ze které byly odvozeny a jsou tedy často vhodnější pro přípravu ve formě • · • · · · • · • · · · · · * · β · · • · ·«· · · « ···· · ♦ ·· · · · · ··« • ·· · · «· a· ·» «» jako jsou tekutiny nebo emulze.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou před podáváním výhodně zpracovány do farmaceutické formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient. Tyto farmaceuticky přijatelné formy se připraví známými způsoby z dobře známých a dostupných složek. Při vytváření těchto kompozic se aktivní složka obvykle smíchá s nosičem, zředí se ředidlem a nebo se obklopí nosičem, který může být ve formě kapsle, sáčku, papíru nebo nasič jiného druhu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může být představován pevným, polopevným a nebo tekutým materiálem, který slouží jako vehikulum, excipient nebo médium pro aktivní složku. Kompozice mohou být ve tvaru tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, oplatkpk, elixírů, suspensí, emulsí, roztoků, syrupů, aerosolů, olejových přípravků obsahujících například až do 10 % hmotnostních aktivní látky, měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí, kožních náplastí, čípků, sterilních injektovatelných roztoků a sterilně balených pudrů.
Příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel zahrnují laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbit, mannit, škroby, gumu, klovatinu, fosforečnan vápenný, algináty, tragakanthu, želatinu, křemičitan vápenný, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, celulózu nebo jejich deriváty, vodní syrup, methylcelulózu, methyl a propyl hydroxybenzoáty, talek, stearát hořečnatý a minerální oleje. Tyto formy mohou navíc obsahovat lubrifikační činidla, smáčecí činidla (například povrchově aktivní činidla), emulsifikační a suspensní činidla, desintegrační činidla, ochranná činidla, sladidla a ochucovací činidla. Kompozice podle vynálezu mohou být formulovány tak, aby poskytovaly rychlé, trvalé nebo zpožděné uvolňování aktivní složky po podání pacientovi,
• · · · · · ·· ·· • · · · · * · • · · · »- · · • · · · ···· · • · · · · · · • · · · · · ·· užívajíce při tom způsoby známé ze stavu techniky.
Konkrétní dávkování sloučeniny obecného vzorce I, potřebné pro dosaženi modulace kalciových kanálů ve vaskulární a kardiální tkáni podle předloženého vynálezu bude záviset na naléhavosti podmínek, způsobu podávání a souvisejících faktorech, které budou určeny ošetřujícím lékařem. Obecně jsou účinné dávky v rozmezí od asi 0,1 do asi 1000 mg/den a obvykleji od asi 10 do asi 100 mg/den. Takovéto dávky budou subjektu, majícímu jejich potřebu, podávány od jednou do asi třikrát za den nebo častěji, jak je tomu třeba k účinnému ošetření stavu nebo symptomu.
Obvykle je výhodné podávat látku obecného vzorce I v podobě její kyselé adiční sole, jak je obvyklé ptři podávání farmaceutických látek nesoucích bázickou skupinu, jako je piperidino skupina. Pro takové účely jsou použitelné níže uvedené orální dávky popsané v příkladové části.
Příklady provedeni vynálezu
V dávkování popsaném níže výraz „účinná složka znamená sloučeninu obecného vzorce I.
Dávkováni 1: Želatinové kapsle
Byly připraveny tvrdé želatinové kapsle následujícího složení:
Složka
Množství (mg/kapsle) • · • ·
··· ·· · ··· • · · · · · · · -· ·« • · · to · · · · ···· ··· · · · « ··
- 12 - • to ♦ · to · · · · ·· · t
Účinná složka 0,1 - 1000
Škrob, NF Škrobový tekutý prášek 0 - 650 0 - 650
Silikonová tekutina 350 centistokes 0-15
Ingredienty byly smíchány, protlačeny sítem s mřížkou č. 45 U.S. a plněny do želatinových kapslí.
Příklady specifických kapslových dávkování raloxifenu, které
byly provedeny zahrnují následující příklady:
Dávkování 2: Raloxifenové kapsle
Složka Množství (mg/kapsle)
Raloxifen 1
Škrob, NF Škrobový tekutý prášek 112 225, 3
Silikonová tekutina 350 centistokes 1,7
Dávkování 3: Raloxifenové kapsle
Složka Množství (mg/kapsle)
Raloxifen 5
Škrob, NF 108
Škrobový tekutý prášek Silikonová tekutina 350 centistokes 225,3 1,7
Dávkování 4: Raloxifenové kapsle
Složka Množství (mg/kapsle)
Raloxifen 10
Škrob, NF Škrobový tekutý prášek 103 225,3
Silikonová tekutina 350 centistokes 1,7
• · • ·
Dávkování 5: Raloxifenové kapsle
Složka Množství (mg/kapsle)
Raloxifen 50
Škrob, NF 150
Škrobový tekutý prášek 397
Silikonová tekutina 350 centistokes 3,0
Specifické formy dávkováni popsané výše mohou být změněny v
souladu s nutností úměrných změn.
Byly připraveny tablety následujícího složení:
Dávkování 6: Tablety
Složka Množství (mg/kapsle)
Účinná složka 0,1 - 1000
Mikrokrystalická celulóza 0 - 650
kysličník křemičitý, („fumed) 0 - 650
kyselý stearan 0-15
Složky byly smíchány a lisovány do tvaru tablet.
Alternativně byly připraveny tablety obsahující každá 0,1 1000 mg účinné složky následujícím způsobem:
Dávkování 7: Tablety
Složka
Účinná složka
Škrob
Mikrokrystalická celulóza
Polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě)
Množství (mg/kapsle)
0,1.......- 1000..................................................................
Sodná karboxymethyl celulóza
Stearan horečnatý
Talek
4,5
0,5
Účinná složka, škrob a celulóza byly protlačeny sítem s mřížkou č. 45 U.S. a pečlivě míchány. Roztok polyvinylpyrrolidonu se míchal s výsledným práškem a protlačoval se sítem s mřížkou č. 14 U.S. Výsledné granule byly sušeny při 50 - 60°C a protlačeny sítem s mřížkou č. 18 U.S. Sodný karboxymethyl škrob, stearan hořečnatý a talek, které byly předtím protlačeny sítem s mřížkou č. 60 U.S. byly přidány ke granulím, které byly po míšení lisovány na tabletovacím stroji, čímž byly získány tablety.
Suspenze obsahující každá 0,1
100 mg účinné sl-pžky na 5 ml dávky byly připraveny následujícím způsobem:
Dávkování 8: Suspense
Složka Množství (mg/5 ml)
Účinná složka 0,1 - 1000 mg
Sodná karboxymethyl celulóza 50 mg
Sirup 1,25 mg
Roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
Chuťové činidlo q. v.
Kolorant q. v.
Purifikovaná voda do 5 ml
Účinná složka byla protlačena sítem s mřížkou č. 45 U.S. a smíchána se sodnou karboxymethyl cellulózou a sirupem, čímž se vytvořila jemná pasta. Roztok kyseliny benzoové, chuťové činidlo a kolorant byly zředěny trochou vody a za mícháni přidány ke směsi. Poté bylo přidáno množství vody dostatečné k získáni požadovaného objemu.
• ·
Následující tabulka 1 pro ilustraci podává sloučeniny, které mohou být použity ve způsobu podle vynálezu:
Tabulka 1
Sloučenina č. R1 a RJ R2 Druh
1 -C (0)—F piperidino báze
2 -C (0)—F piperidino HC1
3 -C(O)— piperidino báze
4 -C(O)— piperidino HC1
5 -C (0) CH2CH2CH3 piperidino báze
6 -C (0) CH2CH2CH3 piperidino HC1
7 -C(O)C(CH3)3 piperidino báze
8 -C(O)C(CH3)3 piperidino HC1
9 -C(O)CH2C(CH3)3 piperidino báze
10 -C(O)CH2C(CH3)3 piperidino HC1
11 -c (0)—©-CH3 piperidino HC1
12 -C(0)-@ piperidino báze
13 H piperidino báze
14 H piperidino HC1
15 H piperidino báze
16 H piperidino HC1
17 H hexamethyienimino HC1
18 ch3 piperidino HC1
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I je ilustrována positivním působením, které vykazují v alespoň jednom z níže popsaných experimentů.
• · • · · ·
Materiály a metody
Selekce krys jsou popsali a podávané dávky jsou v
Sáto a kol. Sáto a kol., zásadě takové, jaké
Bone and Minerál
J.
Research,
9,
715-724 (1994) .
Stručně shrnuto, ovariektomované krysí samičky (6
6, rozdělených mg/kg/den p.o.)
p.o.). Čtvrtá (s vyjmutým měsíců staré) takto: ovex, a raloxifene vaječníkem) (ovex) byly rozděleny do 3 ethinyl estradiol (sloučenina 14, 1,0 panenské skupin po (EE2, 0,1 mg/kg/den skupina předstíraně operovaných samic („sham) sloužila jako kontrolní skupina. D^vky EE2 a sloučeniny 14 byly zvoleny tak, aby bylo dosaženo srovnatelných účinků na hustotu kostí (Sáto a kol.); shodou okolností dávaly stejně významné (P.O. 05 vs ovex) účinky na snižování celkového cholesterolu (36±2 a 38±4 mg/dl, EE2 a sloučenina 14, ve srovnání s 85±7 a 87±7 mg/dl pro ovex a kontrolní skupinu) . Kontrolní skupině a ovex krysám bylo podáváno vehikulum (100 pg/g tělesné hmotnosti 20 % hydroxypropyl-S-cyklodextrinu). Zvířata byla dávkována po 35 dní a zabita přebytkem CO2 Byla provedena pečlivá disekce srdcí a aort, které byly rychle zmraženy a uchovávány při teplotě -70°C, pokud membrány nebyly preparovány okamžitě. Z 3-4 g rozsekaných srdcí a aort z každé skupiny byly izolovány mikrosomální membránové vesikuly, způsobem, který popsal Jones a kol., J. Biol. Chem., 254, 530-535 (1979). Preparace byly uchovávány v 0,25 M sacharose/ 30 mM histidinu při -70°C. Byly provedeny studie vazeb, používající rostoucích koncentraci ligandu kalciových kanálů [3H] PN200-110 (0,01 - 4,0 nM) ve
skleněných trubicích 12x75 mm (celkový objem 500 μΐ) při 23°C po dobu 2 hodin s použitím 100 (srdce) nebo 200 (aorty) μς proteinu na jednu trubici. Pokusy byly ukončeny rychlou filtrací na filtračním papíru Whatman GF/C. Pufr použitý při pokusech a při promývání 50 mM Tris/HCl (pH 7,3), 1 mM EDTA a 12 mM MgC12Nespecifická vazba byla definována jako vazba přetrvávající v přítomnosti 1 μΜ nifedipinu.
Radioligační vazebná afinita a receptorová hustota byly určeny ze saturačních isotermických dat použitím nelineární regresní analýzy programem LUNDON-1. Lundeen a Gordon, v Receptor Binding in Drug Research, 31-49, 1986.
Kardiovaskulární hemodynamické parametry v závislosti na BAY k 8644 byly určeny pro krysy zabité propíchnutím míchy z každé ze čtyř skupin (kontrolní, ovex, EE2 a sloučenina 14), jak bylo posáno Hayesem a Bowlingem s následujícícmi modifikacemi: Látka byla podávána femorální (stehenní) žílou; a přímé měření levého ventrikulárního (komorového) systolického krevního tlaku bylo dosaženo vsunutím malé sekce trubice PE 90, připojené k tlakovému převaděči, přímo do levé komory. Hayes a Bowling, J. Pharmacol. and. Exp. Ther.., 241, 861-869 (1987). Byla získána měření středního, systolického a diastolického krevního tlaku, tepu, levého ventrikulárního systolického tlaku a levého ventrikulárního dP/dt.
Výsledky
Působení EE2 a sloučeniny 14 na Ca2+ kanálové vazby ( [3H] PN200-110) v srdeční a aortové tkáni a na in vivo hemodynamické odezvy k BAY k 8644 byly určeny a porovnány se skupinou ovex a kontrolní skupinou. Zatímco velká afinita dihydropyridinových vazebných míst (Bmax) v srdeční a aortové tkáni byla významně zesílena u krys ošetřených EE2 a sloučeninou 14 ve srovnání s ovex krysami, vazebná afinita (Kd) nebyla významně odlišná mezi skupinami vzhledem k srdeční a aortové tkáni.
Skupina chol srdeční [JH] aortové *p<0,05
ošetření mg/dl Bmax PN200-100 Bmax proti ovex
(fmol/mg) Kd (pM) (fmol/mg) Kd (nM)
ovex (n=5-7) 8517 296151 200119 61115 1,0+0,3
kontrolní (n=4-6) 8717 385176 188132 46+14 2,510,6
EE2 (n=5-7) 3612* 525165* 204+21 133126* 2,510,6
Ralox (n=4-5 38+4* 535180* 171118 124+18* 2,3+0,6
I přes vzrůst Ca2+ kanálového Bmax nebyly in vivo kontraktilní odezvy srdečního tepu a změny tlaku k BAZ k 8644 u krys ošetřených EE2 zvýšeny ve srovnání s hodnotami u ovex nebo kontrolních krys. Vzrůst Ca2+ kanálové hustoty tedy nevede k citlivější odezvě agonistů kalciových kanálů.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučenin obecného vzorce (I) (I) ve kterém skupiny R1 a R3 představují nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, CO-Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující jeden až šest atomů uhlíku, -CH2Ar nebo -CO-Ar, kde Ar představuje fenyl nebo substituovaný fenyl;
    skupina R2 je zvolena ze souboru zahrnujícího pyrrolidin, hexamethylenimino a piperidino;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva určeného k způsobu modulace kalciových kanálů ve vaskulární a kardiální tkáni.
  2. 2. Použití podle nároku 1, ve kterém skupiny R1 a R3 představují nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu -CO-Alk, kde Alk představuje alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku ·· · · »· • · nebo benzyl a skupina R2 představuje skupiny piperidino nebo pyrrolidino.
  3. 3. Použiti podle nároku 2 ve kterém skupiny R1 a R3 ! představuji nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a skupina R2 představuje skupiny piperidino nebo pyrrolidino.
  4. 4. Použití podle nároku 3 ve kterém skupiny R1 a R3 představují vodík a skupina R2 představuje skupiny piperidino nebo pyrrolidino.
  5. 5. Použití podle nároku 4 ve kterém skupina R2 představuje skupinu piperidino.
  6. 6. Použití podle nároku 5 ve kterém farmaceuticky přijatelná sůl je sůl hydrochloridu.
  7. 7. Použití podle nároku 4 ve kterém skupina R2 představuje skupinu pyrrolidino.
  8. 8. Použiti podle nároku 7 ve kterém farmaceuticky přijatelná sůl je sůl hydrochloridu.
CZ19973880A 1995-06-07 1996-06-04 Léčivo k modulaci kalciových kanálů ve vaskulární a kardiální tkáni CZ288547B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/485,317 US5532254A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Modulation of calcium channels using benzothiophenes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ388097A3 true CZ388097A3 (cs) 1998-06-17
CZ288547B6 CZ288547B6 (cs) 2001-07-11

Family

ID=23927688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973880A CZ288547B6 (cs) 1995-06-07 1996-06-04 Léčivo k modulaci kalciových kanálů ve vaskulární a kardiální tkáni

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5532254A (cs)
EP (1) EP0873051B1 (cs)
JP (1) JPH11506787A (cs)
KR (1) KR19990022365A (cs)
CN (1) CN1094758C (cs)
AT (1) ATE272315T1 (cs)
AU (1) AU692400B2 (cs)
CA (1) CA2222739A1 (cs)
CZ (1) CZ288547B6 (cs)
DE (1) DE69633070D1 (cs)
EA (1) EA000873B1 (cs)
HU (1) HUP9900860A3 (cs)
IL (1) IL122282A (cs)
NO (1) NO975738D0 (cs)
NZ (1) NZ310177A (cs)
PL (1) PL323930A1 (cs)
RO (1) RO117892B1 (cs)
UA (1) UA42837C2 (cs)
WO (1) WO1996039833A1 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840747A (en) * 1995-06-07 1998-11-24 Eli Lilly And Company Calcium channel antagonists
US5846983A (en) † 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US6458811B1 (en) 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
EA001257B1 (ru) * 1996-03-26 2000-12-25 Эли Лилли Энд Компани Бензотиофены, содержащие их фармацевтические композиции и способы лечения патологических состояний с их использованием
EP0980366B1 (en) 1997-04-30 2004-06-09 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2288224A1 (en) 1997-04-30 1998-11-05 Mary George Johnson Antithrombotic agents
EP0973517A4 (en) 1997-04-30 2002-07-24 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
EP0980367A4 (en) * 1997-04-30 2003-03-19 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
US5760030A (en) * 1997-06-30 1998-06-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and methods of use
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
PT997460E (pt) * 1998-10-28 2003-03-31 Lilly Co Eli Compostos benzotiofenos como agentes antitromboticos e seus intermediarios
EP1533295A1 (en) * 2003-11-24 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Cyclopentyl Derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
CN1058390C (zh) * 1993-10-15 2000-11-15 伊莱利利公司 苯并噻吩类化合物的用途
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y

Also Published As

Publication number Publication date
RO117892B1 (ro) 2002-09-30
EP0873051B1 (en) 2004-08-04
CZ288547B6 (cs) 2001-07-11
IL122282A (en) 2001-08-08
CN1094758C (zh) 2002-11-27
AU6091896A (en) 1996-12-30
EA000873B1 (ru) 2000-06-26
EA199800019A1 (ru) 1998-06-25
HUP9900860A3 (en) 1999-11-29
NO975738L (no) 1997-12-05
KR19990022365A (ko) 1999-03-25
HUP9900860A2 (hu) 1999-09-28
NZ310177A (en) 2000-06-23
AU692400B2 (en) 1998-06-04
EP0873051A1 (en) 1998-10-28
CN1192121A (zh) 1998-09-02
US5532254A (en) 1996-07-02
PL323930A1 (en) 1998-04-27
JPH11506787A (ja) 1999-06-15
EP0873051A4 (en) 1999-01-07
ATE272315T1 (de) 2004-08-15
DE69633070D1 (de) 2004-09-09
IL122282A0 (en) 1998-04-05
NO975738D0 (no) 1997-12-05
WO1996039833A1 (en) 1996-12-19
CA2222739A1 (en) 1996-12-19
UA42837C2 (uk) 2001-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001317B1 (ru) Комбинированная терапия для лечения психозов
CZ388097A3 (cs) Použití sloučenin 2-aryl-3-aroylbenzo[b]thiofenu pro přípravu léčiva určeného k způsobu modulace kalciových kanálů ve vaskulární a kardiální tkáni
CZ321894A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting symptoms of pre-menstruation syndrome/after luteal phase disphoric derangement
CN1231176A (zh) 治疗心力衰竭的方法
CZ284881B6 (cs) Derivát isoxazolu pro ošetřování syndromu střevního podráždění a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JPH07149644A (ja) 血管形成および血管形成性疾患を抑制する方法
CZ322594A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting problems of central neural system of a postmenopausal woman
CZ322194A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome
EA001911B1 (ru) Способы увеличения продуцирования окиси азота
CN110963957B (zh) N-芳香酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN114349745B (zh) 一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法
JPH08231397A (ja) 喫煙関連性骨損失治療用製剤
US5840747A (en) Calcium channel antagonists
CZ321394A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting woman hirsutism and alopecia
MXPA97009542A (en) Modulation of cal calc
MXPA97009467A (en) Pharmaceutical compositions to minimize loss or
JPWO2003068263A1 (ja) 高血圧症治療薬
CZ52297A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030604