CZ395492A3 - Benzopyran ltb4 antagonists and related compounds, process of their preparation, intermediates and use - Google Patents

Description

Benzopyranové LTB₄ antagonisty a sloučeniny příbuzné, způsob jejich přípravy, meziprodukty a použití.

Oblast techniky

Vynález se týká nových benzopyranových a jiných dalších benzo-kondenzovaných leukotrienových B₄ (LTB₄) antagonistů, způsobu přípravy těchto sloučenin, meziproduktů tohoto postupu přípravy, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako LTB₄ antagonistů.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu inhibují účinek LTB₄ a z tohoto důvodu jsou vhodné pro léčení onemocnění vyvolaných LTB₄, jako jsou například zánětová onemocnění, včetně revmatické artritidy, osteoartritidy, zánětového střeva, psoriázy a dalších jiných onemocnění kůže, jako je například ekzém, erytém (zarudnutí kůže), svědční a akné, dále mrtvice a další jiné formy reperfuzního poškození, odbojení (reperfuze) štěpu, onemocnění autoimunitního systému, astma a další jiné stavy, při kterých nastává infiltrace značených neutrofilů.

Leukotrienové B₄ antagonisty jsou uváděny v publikovaných evropských patentových přihláškách č.

276 064 a 292 977, ve kterých jsou popisovány difenyletherové sloučeniny, benzofenonové sloučeniny a jiné další sloučeniny obsahující fenylové skupiny a dále 7- (3-alkoxy-4-alkanoylfenoxy)alkoxybenzopyrazové deriváty.

Podstata vynálezu

Podstatou uvedeného vynálezu jsou nové sloučeniny, které projevují LTB^ antagonistické vlastnosti. Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají následující obecný vzorec I :

ve kterém znamená :

A kyslík, skupinu CH2, síru, skupinu NH nebo skupinu N-alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, n je 0, 1 nebo 2,

R* je substituent na poloze b nebo c následujícího významu : karboxyskupina; cis nebo trans - (CH2)jjj-CR^sCR^-CC^H skupina; skupina //

R' ve které m znamená 0, 1 nebo 2,

R’ znamená karboxyskupinu, tetrazolylovou skupinu nebo skupinu CH^OH, a

X znamená ..kyslík, skupinu CH₂, síru, skupinu NH nebo -skupinu N-alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

nebo skupina -(CH2)_mCR^R^R^, ve které má m stejný význam jako bylo uvedeno, '·

R⁴ a představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhl í ku, nebo jsou tyto substituenty spojené s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, a tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, r6 představuje hydroxylovou skupinu, karboxyskupinu 7 fi nebo tetrazolylovou skupinu, nebo skupinu -CONR R , fi ve které R a R představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující. 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu, R^-substituovanou fenylovou skupinu nebo hydroxyskupinu, fi s tou podmínkou, že oba substituenty R a R nemohou být oba hydroxyskupina,

R², R^, R¹^ a R¹⁶ představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje jeden nebo libovolné dva z následujících významů : fluór, chlór, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R^J představuje skupinu - (CH9) CHR^R¹², skupinu - (CH7) _nCR¹² , skupinu -0(CH₉)-.CHR^R ² nebo skupinu * i 9 θ

-0(CH2)pCR¹~, ve kterých p znamená 0, 1 nebo 2, a il je 0, 1 , 2 nebo 3,

Rl1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo -substituovanou fenylovou skupinu, ve které R^1Ě* má stejný význam jako bylo uvedeno shora,

2

R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; nebo fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, furylovou skupinu, naftylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována fenylovou skupinou, substituentem R¹^ nebo

R -substituovanou fenylovou skupinu, kde R ^J má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž do rozsahu vynálezu rovněž náleží soli a estery sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, které obsahují karboxylovou skupinu, přičemž tyto estery obsahují esterovou skupinu R¹^ vybranou ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a benzylové skupiny substituované fluórem, chlórem, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku.

Výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A představuje atom kyslíku, dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n je 1, dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ je připojen na polohu c a znamená 1-karboxyethylovou skupinu,

2- karboxy-2-propylovou skupinu, 1-karboxypropylovou skupinu,

3- karboxy-3-penrylovou skupinu, 1-karboxycyklopentylovou skupinu, 1-karboxycyklohexylovou skupinu nebo

-(5-tetrazoyl)cyklopentylovou skupinu, dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R“ představuje atom vodíku nebo monof l.uórskupinu a dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R*⁵ znamená benzylovou skupinu, 4-fluórbenzylovou skupinu, 4-fenylbenzylovou skupinu nebo

4-(4-fluorfenyl)benzylovou skupinu.

Jako konkrétní příklad sloučenin obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých A znamená atom kyslíku, n je 1, je substituent na poloze c a znamená 1-karboxyethylovou skupinu,

2- karboxy-2-propylovou skupinu, 1-karboxypropylovou skupinu,

3- karboxy-3-pentylovou skupinu, 1-karboxycyklopentylovou skupinu, 1-karboxycyklohexylovou skupinu nebo

1-(5-tetrazoyl)cyklopentylovou skupinu, R představuje atom vodíku nebo monofluórskupinu a R znamená benzylovou skupinu, 4-fluórbenzylovou skupinu, 4-fenylbenzylovou skupinu, 4-(4-fluorfenyl)benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo fenoxyskupinu.

Jako další konkrétní příklad sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých n je 1, λ znamená atom kyslíku, R¹ představuje 1-karboxycyklopentylovou skupinu v poloze c, R znamena benzylovou skupinu nebo 4-fenylbenzylovou skupinu a a přilehlá hydroxyskupina jsou v poloze trans. Jako další specifický příklad sloučenin podle vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých znamená benzylovou skupinu a R^· představuje karboxyethylovou skupinu, 2-karboxypropylovou skupinu, 1-karboxypropylovou skupinu, 3-karboxy-3-pentylovou skupinu,

-karboxycyklohexylovou skupinu nebo

-(5-tetrazolyljcyklopentylovou skupinu, dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R znamená benzylovou skupinu R znamená monofluórskupinu v poloze a, R¹ znamená 1 -karboxycyklopentylovou skupinu a R³ či přilehlá hydroxyskupina jsou v poloze Trans, a dále sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých R³ znamená fenethylovou skupinu, R“ znamena atom vodíku, R znamená 1-karboxycyklopentylovou skupinu, a R³ a přilehlá hydroxyskupina jsou v poloze cis.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž patří farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění vyvolaných LTB4, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, definovanou výše, v množství účinném pro léčení onemocnění vyvolaných LTB4 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku. Výhodnými farmaceutickými prostředky jsou prostředky, ve kterých jsou obsaženy výhodné sloučeniny obecného vzorce I.

Vynález se rovněž týká způsobu inhibování vazby LTB₄ na receptořových místech, při kterém se danému subjektu potřebujícímu toto inhibování podává sloučenina obecného vzorce I, definovaná výše.

Do rozsahu vynálezu rovněž náleží postup přípravy sloučenin obecného vzorce 11 :

R¹³0

ve kterém znamená :

A kyslík, skupinu Cli , síru, skupinu NH nebo skupinu N-alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, n j e 0, 1 nebo 2,

R“, , R¹^ a R¹^ představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje jeden nebo libovolné dva z následujících významů : fluór, chlór, alkylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující. 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, představuje skupinu -(CH₂) CHR^^R¹², skupinu -(CH2)qCR¹², skupinu -O(CH2)pCHR¹¹R^² nebo skupinu -0(CH₂)pCR¹², ve kterých p znamená 0, 1 nebo 2, a £ j e 0, 1, 2 nebo 3,

R⁴ a R^ představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jsou tyto substituenty spojené s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, a tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, rH znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R^^-substituovanou fenylovou skupinu, ve které má stejný význam jako bylo uvedeno shora,

2

R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomu uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; nebo fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, furylovou skupinu, naftylovou skupinu.

chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, py r in, j di nylovou skupinu nebo pyrazínylovou skupinu, přičemž každá z xěchxo skupin může být případně substituována fenylovou skupinou, substituentem nebo

R -substituovanou fenylovou skupinu, kde R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a 1 3

R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylaikylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a benzylovou skupinu substituovanou fluórem, chlórem, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jehož podstata spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III :

(ΠΙ)

3 ve kterém mají A, n, R a R stejný význam jako bylo uvedeno shora, s trimethylsilylketenacetalem obecného vzorce IV :

(R¹⁴)₃MO r⁴ c=c r¹³o r⁵ (IV ve kterém R⁴, ma j i

R·⁵ a stejný význam jako bylo uvedeno shora, představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, a

M znamená křemík Si nebo zinek Zn, a takto získaná sloučenina se redukuje.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce III, ve kterém znamená :

R^, R^, R¹^ _a pl6 p,-_eij_s-t_avují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje jeden nebo libovolné dva z následujících významů : fluór, chlór, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R^ představuje skupinu - (CH₂) CHR^R¹², skupinu -(CH2)qCRl2, skupinu -0(CH2)pCHR¹¹R^² nebo skupinu -O(CH2)pCR¹^, ve kterých £ znamená 0, 1 nebo 2, a g.je 0, 1, 2 nebo 3,

R^ a R^ představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jsou tyto substituenty spojené s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, a tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, rH znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R^^-substituovanou fenylovou skupinu, ve které má stejný význam jako bylo uvedeno shora,

R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomu uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 utomů uhlíku; nebo fenylovou skupinu, rhíenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, furylovou skupinu, naftylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována fenylovou skupinou, substituentem nebo R^-substituovanou fenylovou skupinu, kde R¹·⁵ má stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Výše uvedeným termínem alkylová skupina, použitým v tomto textu při definování R¹ až R¹⁴, se míní nasycený jednovazný alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, t-butylová skupina, hexylová skupina, atd. Podobně se výše uvedenými termíny cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku míní cykloalkylové skupiny obsahující tři až sedm nebo osm uhlíkových atomů, jako je například cyklopropylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklookxylová skupina, atd.

V případě, že A znamená atom kyslíku a n je 1 ve výše uvedeném obecném vzorci I, potom je možno tyto sloučeniny označit jako 3,4-dihydrobenzopyranové sloučeniny nebo chromanové sloučeniny.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají dva asymetrické uhlíkové atomy, které jsou v následujícím obecném vzorci I označeny hvězdičkou :

a N , N-di me chy1propylenmoěovi na, dále nepolární aromatická rozpouštědla, jako je například xylen, benzen, chlorbenzen a toluen a halogenovaná rozpouštědla, jako je například methylenchlorid, chloroform a d i eh.1 oretban . Ve výhodném provedení patři ke vhodným specifickým rozpouštědlům xylen a směs obsahující ekvivalentní objem ethylenglykoldimethyletheru a dimethylformamidu. Reakční teplota se při provádění této reakce pohybuje v rozmezí od -78 °C do 200 °C, což závisí na teplotě varu použitého rozpouštědla, přičemž v obvyklém provedení se tato teplota pohybuje v rozmezí od asi 80 °C do asi 150 °C.

Tuto reakci je možno provést v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid zinečnatý, chlorid hlinitý, bromid hořečnatý, chlorid cínu. a chlorid titanu.

V případě, že je tato Lewisova kyselina přítomna, potom se její množství pohybuje v rozmezí od asi 0,05 ekvivalentu do asi 2 ekvivalentů na mol sloučeniny obecného vzorce III.

Uvedená reakce se obvykle provádí za použití katalyzátoru na bázi paládia. Mezi tyto vhodné paládiové katalyzátory patří tetrakistrifenyIfosfinpaládium, bis-benzonitrilpaládiumchlorid, allylpaládiumchloridový dimer, chlorid paládia, acetát paládia, paládium na uhlíku a bisacetonitrilpaládiumchlorid. Jako konkrétní příklad katalyzátoru použitelného pro dané účely je možno uvést katalyzátor obsahující 5 % hmotnosti allylpaládiumchloridového dimeru nebo 5 % hmotnosti bis-benzonitrilpaládiumchloridu. Obvykle se používá asi 0,001 ekvivalentu až jeden ekvivalent katalyzátoru na mol substrátu.

Tyto stereoisomery je možno označit podle toho zda mají R-rotaci nebo S-rotaci podle běžných nomenklaturních pravidel. Jestliže se používá S,R nebo R,S označení potom se tím míní jednotlivá enantiomerně čistá sloučenina, přičemž označení S*,R* a R‘,S’ znamená racemickou směs. Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží rovněž uvedené racemické směsi a optické isomery sloučenin obecného vzorce I.

Podle jednoho ze specifických provedení postupu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II, která představuje jednu z konkrétních sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, ve které R¹ představuje skupinu - (CH₂)_n]CR⁴R^R^ , m je 0 a R^ představuje karboxyskupinu, nebo estery této sloučeniny připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (není znázorněna), přičemž potom následuje redukce za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

Reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV se obecně provádí v rozpouštědle. Mezi vhodná rozpouštědla k provedení této reakce patří etherová rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, diethylether, ethylenglykol, dimethylether a 1,4-dioxan, dále dipolární aprotická rozpouštědla, jako je například dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, acetonitril, dimethylsulfoxid, hexamethylfosforamid

Uvedená reakce se obvykle provádí v přítomnosti fosfi nového lígandu, jako je například trifeny1fosfin, trj-o-tolylfosfin a tri-2-furylfosfin, přičemž tento fosfi nový ]ígand se používá v množství asi 0,1 až asi 5 molárnich ekvivalentů, ve výhodném provedení 1 až 2 molárni ekvivalenty na mol použitého substrátu.

Redukce sloučeniny obecného vzorce V se provádí běžným způsobem, přičemž se k této redukci použije borohydridu sodného v alkoholovém rozpouštědle při teplotě okolí za vzniku sloučeniny obecného vzorce I .

* 3

Sloučeninu obecného vzorce III, ve kterém R představuje skupinu (CI^qCHR¹ nebo (CH₂)qR'^Í2, je možno připravit podle následujícího reakčního schéma I, přičemž se vychází ze sloučeniny obecného vzorce V.I, ve kterém A, na R^ mají stejný význam jako bylo uvedeno v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I :

Reakční schéma

(VI)

(Vil)

...(VI1IA)

... (VIIIB) (VIII)

- 15 Podle tohoto reakčního schématu se sloučenina obecného vzorce VI uvádí do reakce s anhydridein trifluormethansulfonové kyseliny (tato sloučenina je rovněž označována jako anhydrid triflové kyseliny) ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, v přítomnosti triethylaminu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce VII,

Skupinu R² , která znamená -(CH₂)„CHR^² nebo

-I

-(CH₉)_nR , je možno zavést do sloučeniny obecného vzorce z <4

VII dvoustupňovým postupem, který zahrnuje reakci s aldehydem obecného vzorce :

R¹¹R¹²CH(CH₂) _xCHO nebo ^Rl2(^CH2)_q_l^CH° za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIIIA nebo VIIIB, přičemž tato sloučenina se potom hydrogenuje. Reakce s aldehydem se potom provádí v přítomnosti pyrrolidinového katalyzátoru nebo s chlorovodíkovou kyselinou v kyselině octové jako katalyzátorem. Hydrogenace se uskuteční za použití vodíku a paládiového katalyzátoru, což se provádí běžným způsobem.

Uvedené sloučeniny obecného vzorce VII představují všeobecně dostupné látky. V případě, že nejsou dostupné, je možno je připravit metodami běžné známými z dosavadního stavu techniky. Například je možno uvést postup, při kterém se sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém A znamená kyslík a -n j“e 1, připraví ze R -substituovaného ’ , 4’-dihydroxy-3-chlorpropiofenonu (v dalším bude tato látka označována jako sloučenina 1) cyklizací v přítomnosti hydroxidu sodného. Tuto sloučeninu 1 je možno připravit ze R~-substituovaného resorcinolu a 3-chlorpropionové kyseliny v přítomnosti kyseliny, ve výhodném provedení se používá trifluormethanové kyseliny. Tyto sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých A představuje síru a ri znamená 1, je možno snadno získat ze R -substituovaného ’ - hydroxy-2’-sulfhydryl-3-chlorpropiofenonu nebo ’ - hydroxy-2’-sulihydry1-3-chlorpropiofenonu, které je možno připravit ze R-substituovaného 3-hydroxythiofenolu.

Sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých n je 2 a A znamená kyslík nebo síru, je možno připravit obdobným o způsobem reakcí R -substituovaného resorcinolu nebo

3-hydroxythiofenolu a 4-chlorbutanové kyseliny, přičemž následuje cyklizace v přítomnosti hydroxidu sodného.

Skupinu R³, která znamená -0(CH₂)„CHR¹¹R¹² nebo η 2

-O(CH₂)pR , je možno zavést do sloučeniny obecného vzorce VI a obecněji do sloučeniny obecného vzorce IX postupem znázorněným v dále uvedeném reakčním schématu II, ve kterém skupina R¹ znamená CF3SO3 :

(IX)

(X)

(XI) (Xii)

WÁW

Sloučeninu obecného vzorce IX je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce XIII (dále uvedená), ve které je skupina nahrazena vodíkem, reakcí se sloučeninou R^I, ve které R^ má stejný význam je uvedeno v reakčním schématu

III.

Sloučeninu obecného vzorce X je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce IX smícháním této sloučeniny s 20 %-ním hydroxidem draselným a přidáním fenyldiacetoxyjodidu.

Při sloučení sloučeniny obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce :

Br(CH₂)pCHR¹¹R¹² nebo :

Br(CH₂)_pR¹² se získá sloučenina obecného vzorce XI, která se převede na sloučeninu obecného vzorce XII hydrolýzou s kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková. Sloučenina obecného vzorce XII se potom redukuje, což se provede stejným způsobem jako bylo uvedeno v souvislosti s redukcí sloučeniny obecného vzorce V, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I.

Sloučeninu obecného vzorce III, ve kterém R² má stejný význam jako u sloučeniny obecného vzorce I, je možno převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená skupinu (CH₂)_mCRf=CR^-CO_?H postupem znázorněným v dále uvedeném reakčním schématu III.

Reakční schéma

R¹³O2CR⁵C = CR⁴(CH2)

(XV) (XIV)

(I)

Sloučenina obecného vzorce XIII se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce :

(CH₃)₃SnSn(CH₂)₃ v přítomnosti katalyzátoru na bázi paládia, jako je například tetrakistrifenylfosfinpaládium [Pd(PPh₃)₄] v přítomnosti fosfinového l.igandu, jak je to uváděno výše v případě reakce sloučenin obecného vzorce III a IV. Sloučenina obecného vzorce XIII se převede na sloučeninu obecného vzorce XIV reakcí se sloučeninou s chráněnou esterovou skupinou obecného vzorce

R¹³O2CR⁵C=CR⁴-(CH2)_mZ ve kterém

mají r5, R^³ a m již shora uvedený význam stejný jako u sloučeniny obecného vzorce I, a

Z znamená jód, bróm nebo skupinu CF₃SO₃.

Tato kondenzační reakce se provádí v přítomnosti paládiového katalyzátoru, jako je například bistrifenylfosfinpaládiumchlorid, stejným způsobem jako bylo uvedeno shora.

Uvedený ketonový ester obecného vzorce XIV se nejdříve redukuje odpovídající hydroxylovou sloučeninou obecného vzorce XV (tento obecný vzorec není znázorněn) a potom se tato sloučenina hydrolyzuje na odpovídající kyselinu obecného vzorce I. Tato redukce se provádí za použití borohydridu sodného. Obecně je možno uvést, že se tato redukce provádí v rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly k provedení této redukce jsou nižší alkoholy, které obsahují jeden až šest atomů'uhlíku, směsi nižších alkoholů s organickými rozpouštědly, jako je například retrahydrofuran nebo dioxan, a směsi vody a nižších alkoholů mísitelných s vodou nebo jiných organických rozpouštědel mísitelných s vodou. Tímto rozpouštědlem je ve výhodném provedení podle vynálezu nižší alkohol, jako je například methanol nebo ethanol. Reakční teplota se při provádění této reakce pohybuje obvykle v rozmezí od asi -78 °C do asi 100 °C a obyčejné je tato teplota v rozmezí od asi 0 °C do asi 25 °C.

Po provedení redukce se získá stereoisomerní směs esterových sloučenin obecného vzorce I, které mají následující strukturní vzorce :

OH , ni

R³ wwa trans

Tyto cis a trans isomery je možno oddělit běžnou sloupcovou chromatografickou metodou.

Rozštěpení enantiomerní směsi, která se získá po oddělení cis a trans isomerů, je možno provést různými metodami. Podle jedné této metody se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém substituent obsahuje karboxylovou skupinu COOH, uvede do reakce s chirální bazickou sloučeninou, jako je například efedrin, v polárním rozpouštědle, jako je například ethylester kyseliny octové, za vzniku diastereomerních solí, které se oddělí a potom se převedou na opticky čisté kyseliny zpracováním s kyselinou, jako je například vodný roztok minerální kyseliny, například vodný roztok chlorovodíku. Podlé j*iné metody se sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém substituční obsahuje esterovou skupinu karboxylovč kyseliny, uvádí do reakce s opticky aktivní kyselinou, jako je například kyselina R-mandlová nebo N-t-butoxykarbony1 - D-tryptofan, za vzniku díastereomerních esterů s hydroxylovou skupinou, které se po oddělení převedou na opticky čisté kyseliny zpracováním s bazickou látkou, jako je například hydroxid sodný v methanolu nebo ethanolu. Odstranění štěpící esterové skupiny a hydrolýza esterové skupiny karboxylové kyseliny v Rl se provede běžným způsobem za pomoci vodné bazické látky, jako je například hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do teploty varu pod zpětným chladičem nebo do teploty varu použitého rozpouštědla nebo rozpouštědlové směsi. Tuto reakci je možno provést v přítomnosti korozpouštědla, jako je například methanol, ethanol nebo tetrahydrofuran.

Sloučeninu obecného vzorce 1, ve kterém substituční znamená karboxyskupinu a substituent znamená vodík, je možno připravit z meziproduktu obecného vzorce III tak, že se nejdříve nahradí CFjSO^-skupina methoxykarbonylovou skupinou a potom se provede hydrolýza. Tato substituční reakce se provede za použití oxidu uhelnatého v přítomnosti acetátu paládia, I,I ’-bis(difenylfosfin)ferocenu (DPPF) , methanolu a triethylaminu.

Hydrolýza se provede stejným způsobem jako bylo uvedeno v souvislosti s postupem podle reakčního schématu

III.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých substituent R¹ představuje skupinu -(CH₂)_mCR⁴R~R⁶, ve kxerém m, R⁴ , a r6 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v souvislosti s definováním obecného vzorce I, jsou v tomto textu označovány jako sloučeniny obecného vzorce XXI (neznázorněn). I když se v následujícím popisu uvažuje příprava sloučenin obecného vzorce XVI, ve kterém substituent R¹ znamená skupinu -(CH₇)_mCR⁴R^R^, zejména kdy r! představuje skupinu - (O^/jjCR^R^CC^C^H^ , předpokládá se jako samozřejmé, že stejný chemický postup je možno aplikovat na sloučeniny obecného vzorce XVI s jiným významem substituentu R^ , které byly uvedeny v souvislosti s definováním sloučeniny obecného vzorce I, a který je inertní za použitých reakčních podmínek uvedených níže.

Příprava sloučeniny obecného vzorce XXI, ve kterém znamená tetrazolylovou skupinu.

Tuto sloučeninu je možno připravit postupem, při kterém se vychází ze sloučeniny obecného vzorce XVI :

CO₂C₂Hj

Podle tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce XVI nejprve uvede do reakce s t-butyldimethylsilylchloridem v přítomnosti imidazolu a dimethylformamidu za účelem chránění hydroxylové skupiny, což je proces běžně známý z dosavadního stavu techniky. Takto chráněná sloučenina se potom uvádí do reakce s amoniakem a triethylaluminiem

Reakční schéma IV

R⁴

(XVII) (XVIII)

CH₂)_mCR⁴R⁵CO,C,H₅ b

(XIX) v xylenu, přičemž účelem tohoto postupu je nahradit skupinu kyanoskupinou. Tato kyanoskupina se potom nahradí trimethylstanyltetrazolylovou skupinou reakcí s trimethyIstanylazidem v toluenu. Převedení na tetrazolylovou skupinu a odstranění silylové chránící skupiny se provede reakcí s tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu.

Uvedená výchozí sloučenina obecného vzorce XVI je identická se sloučeninou obecného vzorce II, ve kterém substituent znamená ethylovou skupinu a m je 0, pokud substituent R* je ve sloučenině obecného vzorce XVI připojen na polohu c. Postup přípravy této výchozí sloučeniny byl popsán výše.

Výchozí sloučenina obecného vzorce XVI, ve které je specifický substituent R¹ vázán na polohu b, m je 0, 1 nebo 2, n je 1 a A představuje kyslík, síru, skupinu NH nebo N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, je v následujícím schématu IV, ve kterém je ilustrován postup přípravy této sloučeniny, označována obecným vzorcem XIX.

Podle xuhoro postupu se sloučenina obecného vzorce XVII převede postupným sledem tří reakcí, při kterém nejdříve reaguje s akryloni tri lem (1), potom následuje hydrolýza (2) koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a cyklizace (3) za použití polyfosforečné kyseliny, na

-i sloučeninu obecného vzorce XVIII. Zavedení skupiny R do této sloučeniny za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce XIX se provede stejným způsobem jak to bylo popsáno v reakčním schématu I. Hydrogenace a hydrolýza sloučeniny obecného vzorce XIX se provede stejným způsobem jak to bylo popsáno v souvislosti s reakčním schématem III v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XIV na sloučeninu obecného vzorce I.

Sloučenina obecného vzorce XVII se připraví postupem, při kterém se vychází ze 3-hydroxyfenyloctové kyseliny, na kterou se zavedou skupiny R⁴ a R⁵, což se provede běžnými způsoby všeobecně známými z dosavadního stavu techniky, jak to například bude ilustrováno v dále uvedeném příkladu 2 v tomto popisu.

Výchozí sloučeninu obecného vzorce XVI, ve kterém R^· je vázán na polohu b, m je 0, 1 nebo 2, n je 0 nebo 2 a A znamená kyslík, síru, skupinu NH nebo N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou :

BrCH^CN nebo

BrCH₂CH₂CH₂CN podle reakěního stupně (1) uvedeného v reakčním schématu IV přičemž se takto získaný produkt převede na požadovanou sloučeninu stejným způsobem jako je to uvedeno na tomto reakčním schématu IV.

Výchozí sloučeninu obecného vzorce XVI, ve kterém je vázán na polohu b, A znamená skupinu CH₉, m je 0, 1 nebo 2 a n je 0, 1 nebo , je možno připravit postupem podle následujícího reakěního schéma V.

Reakční schéma V

R⁴ (CH₂)_niC-CO,C,H₅

R⁵ (2)

R⁴

(4)

R⁴

I

CH₂)_mC — CO₂C₂Hj R⁵ (5)

Podle tohoto postupu se do reakce uvádí benzenový derivát (2) s monochloridem kyseliny nebo monoesterein kyseliny malonovc, jantarové nebo glutarové v přítomnosti Fricdcl-Craftsova katalyzátoru, jako je například chlorid hlinitý. Ketonová sloučenina (3) se potom převede na odpovídající požadovanou sloučeninu zpracováním s propylendithiolem v přítomnosti fluoridu boritého jako katalyzátoru. Vzniklá sloučenina se potom redukuje Raneyovým niklem na sloučeninu (4). Potom následuje saponifikace sloučeniny (4) a uzavření kruhu účinkem polyfosforečné kyseliny, čímž se získá bicyklická sloučenina (5). Zavedení skupiny R^J se provede stejným způsobem jako je to uvedeno v reakčním schématu I.

Výchozí sloučeninu obecného vzorce XVI, ve které je R¹ vázán na polohu c, n a A mají stejný význam jako bylo uvedeno u sloučeniny obecného vzorce I a m je 1 nebo 2, je možno připravit obdobným způsobem jako bylo uvedeno výše v souvislosti s přípravou sloučeniny obecného vzorce XVI , ve kterém skupina R je navázána na polohu b.

Příprava sloučeniny obecného vzorce XXI, ve kterém znamená skupinu CO₂H.

Tuto sloučeninu je možno připravit saponifikací sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R³ znamená skupinu -(CH7)mCR⁴R^C09CH₂, přičemž postup přípravy této sloučeniny byl popsán výše.

Příprava sloučeniny obecného vzorce XXI, ve kterém R^ znamená skupinu OH.

Tuto uvedenou sloučeninu, ve které m je 0, 1 nebo 2 a

R⁴ a představují oba atom vodíku, je možno připravit běžnou hydrogenací za použití 1 ithi umal umíniumhydridu, přičemž se vychází ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ představuje skupinu -(CH₉)C0₉CH₃ a m je 0, 1 nebo 2.

Výše uvedenou sloučeninu, ve které m je 0, 1 nebo 2 a R⁴ a R⁵ představují každý alkylovou skupinu, je možno připravit reakcí odpovídající sloučeniny, ve které R⁴ a R⁵ představují atom vodíku, s jedním ekvivalentem Grignardova reakčního činidla obsahujícího skupinu R⁴, jako je například R⁴MgCl, přičemž potom následuje reakce s jedním ekvivalentem Grignardova činidla obsahujícího skupinu , jako je například R^MgCl.

Výše uvedenou sloučeninu, ve které m je 0, 1 nebo 2 a R⁴ a r5 jsou spojené a tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, je možno připravit reakcí odpovídající sloučeniny, ve které R⁴ a znamenají atom vodíku, s Grignardovým činidlem odvozeným od dihalogenalkanu obsahujícího 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například ClMg(C₃-C₇ alkanyl)MgCl.

Sloučeninu obecného vzorce XXI , ve kterém R⁴ a R·⁵ představují vodík, znamená skupinu :

R* /

-X '

ve které znamená :

R’ karboxyskupinu, tetrazolylovou skupinu nebo skupinu ch₂oh,

X je kyslík nebo síra, skupina NH nebo N-alkylová skupina obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, či m je 1 , 2 nebo 3, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce :

s triflátovou (trifluormethansulfonovou) sloučeninou obecného vzorce XIII :

CF₃SO₃CH₂(CH₂)_ro

(XIII) v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například triethylamin nebo hydrid sodný v inertním reakčním rozpouštědle.

Tuto triflátovou sloučeninu je možno připravit reakcí anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (triflová kyselina) se sloučeninou obecného vzorce XXI, ve kterém znamená 0, 1 nebo 2, R⁴ a představují atom vodíku a R znamená hydroxylovou skupinu, přičemž tento postup byl popsán výše.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém představuje • 7 skupinu.-CONR R je možno připravit z odpovídající sloučeniny; ve které představuje karboxyskupinu, reakcí s aminovou sloučeninou obecného vzorce :

NHR⁷R⁸

Soli sloučenin obecného vzorce I obsahujících karboxyskupinu je možno připravit běžným způsobem reakcí s bazickou sloučeninou, jako je například hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, nebo hydroxid kovu alkalické zeminy, například hydroxid hořečnatý. Estery sloučenin obecného vzorce I obsahujících karboxyskupinu je možno připravit běžným způsobem reakcí této kyselinové skupiny s alkoholem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například ethanol, fenylalkoholem obsahujícím v alkoholové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkanolem obsahujícím 3 až 7 atomů uhlíku, fenolem nebo fenolem substituovaným jedním až třemi atomy fluóru, chlóru, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat lidem pro léčení onemocnění vyvolaných LTB^ mnoha různými způsoby, jako je například perorální podávání, parenterální podávání nebo místní aplikace, a dále ve formě čípků a klystýrů. V případě orálního podávání se dávkované množství pohybuje v rozmezí od 0,5 miligramu/den do 1000 miligramů/den, ve výhodném provedení v rozmezí od 5 do 500 miligramů/den, ve formě jedné dávky nebo ve formě až tří rozdělených dávek. V případě intravenózního podávání se dávkované množství pohybuje v rozmezí od 0,1 miligramu/den do 500 miligramů/den, ve výhodném provedení v rozmezí od 1,0 do 100 miligramů/den. Intravenózní podávání může být převedeno nepřerušovanou kapací infúzí. Při tomto dávkování je možno provádět různé obměny a úpravy podle konkrétní situace, což závisí na věku, hmotnosti a stavu pacienta, u kterého se provádí toto léčení a na zvoleném způsobu podávání, přičemž volba těchto parametrů je pro každého odborníka pracující v tomto oboru běžně známá.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat samotné, ovšem obvykle se podávají ve směsi s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou, která se zvolí podle uvažovaného způsobu podávání a podle standardní terapeutické praxe. Například je možno uvést, že tyto sloučeniny je možno podávat perorálním způsobem ve formě tablet obsahujících různé vehikulum, jako je například škrob nebo laktóza, nebo ve formě kapslí, ve kterých jsou obsaženy buďto samotné nebo ve směsi s různými vehikuly, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících chuťové přísady nebo barvící přísady. Tyto prostředky je možno vpravovat parenterálně, například intramuskulárně, intravenóznč nebo subkutánně. V případě parenterálního podávání je nejlepší podávat je ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další rozpuštěné látky, jako je například dostatečné množství soli nebo glukózy k přípravě isotonického roztoku.

Účinnost sloučenin vůči LTB₄ je možno určit porovnáním schopnosti těchto sloučenin podle vynálezu konkurovat radioaktivně označeným LTB₄ na specifických receptorových místech LTB₄ v membránách sleziny u morčat. Membrány sleziny morčat byly k tomuto účelu připraveny postupem popsaným v publikaci : Cheng a kol. J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 232:80, 1985. Test na vazby ²H-LTB4 byl proveden ve 150 μΐ roztoku obsahujícím 50 mM Tris roztok o pH 7,3, 10 mM chloridu hořečnatého MgC^, 9 % methanolu, 0,7 nM ²H-LTB4 (NEN, přibližně 200 Ci/mmol) a 0,33 mg/ml membrán sleziny morčat . Neoznačené LTB₄ ..byly přidány o koncentraci 5 μΜ za účelem stanovení nespecifických vazeb.

Testované sloučeniny byly přidány v různých koncentracích za účelem zhodnocení účinku na ²H-LTB₄ vazby. Reakční směsi byly inkubovány při teplotě 4 °C po dobu 30 minut. Membrány . o s vazbami H-LTB₄ byly odděleny filtrací na filtrech se skleněnými vlákny, přičemž množství vazeb bylo stanoveno scintilačním čítačem. Hodnota IC^q u testovaných sloučenin vyjadřuje koncentraci, při které bylo inhibováno 50 %

O specifických H-LTB₄ vazeb.

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu, postup jejich přípravy a meziprodukty použité při tomto postupu budou blíže popsány v následujících příkladech, které jsou uvedeny pouze z ilustrativních důvodu a nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu.

Příklad 1

A. Postup přípravy 2’,4’-dihydroxy-3-chlorpropiofenonu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byla k promíchávané směsi obsahující resorcinol (v množství 200 gramů, což představuje 1,82 molu) a 3-chlorpropionovou kyselinu (v množství 200 gramů, což představuje 1,84 molu) přidána trifluormethansulfonová kyselina (1 kilogram) ve formě jednorázového přídavku. Takto připravený roztok byl potom pomalým způsobem ohřát během intervalu 45 minut na teplotu 80 C, potom byl tento roztok ochlazen na teplotu místnosti béhem intervalu 15 minut a dále byl nalit na ghloroform (4,0 litry). Organický podíl byl potom pomalým způsobem nalit do vody (4,0 litry), přičemž vzniklé vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována chloroformem (dva podíly po 2,0 litrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, usušen síranem sodným a zfiltrován, Zkoncentrováním ve vakuu byla získána polopevná oranžová látka (výtěžek 244,1 gramu), která byla potom použita jako surový produkt k provedení následujícího stupně.

NMR (300 MHz, CDC1₃) :

12,56 (1H, s),

6,37 - 6,46 (2H, m) , 3,41 (2H, t, J=6,3 Hz).

7,63 (1H, d, J=7,6 Hz) , 3,92 (2H, t, J=6,3 Hz) ,

B. Příprava 7-hydroxybenzopyran-4-onu.

Podle tohoto postupu byla k ochlazenému roztoku (na teplotu 5 °C) 2 N hydroxidu sodného (10,0 litrů) přidána sloučenina připravená podle shora uvedeného provedení A (v množství 244,1 gramu) ve formě jednorázového přídavku. Takto připravený roztok byl potom ohřát na teplotu místnosti, což probíhalo po dobu 2 hodin, za použití lázně s teplou vodou a potom byl tento roztok opětně ochlazen na teplotu 5 °C a hodnota pH byla upravena na 2 přídavkem 6 M kyseliny sírové (1,2 litru). Tato reakční’směs byla potom extrahována třemi podíly ethylesteru kyseliny octové (každý o objemu 3,0 litry), promyta solankou (jeden podíl po 2,0 litrech), usušena síranem sodným a zfiltrována.

Zkoncentrováním ve vakuu byla získána červenohnědá pevná látka. Potom byla provedena triturace s hexany, přičemž konečný produkt byl oddělen odfiltrováním

Výtěžek : 173,7 gramu, což je 58 %.

Teplota tání : 136 - 137 ’C.

C. Příprava 7-[trifluormethyisulfonyloxy]-benzopyran-4-onu .

Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou podle shora uvedeného stupně B (v množství 173,7 gramu, což představuje 1,05 molu) v methylenchloridu (3,0 litry) při teplotě -78 “C přidán triethylamin (v množství 320 gramů, což představuje 3,16 molu) a dimethylaminopyridin (v množství 2,5 gramu). Po úplném rozpuštění přítomných látek byl k této reakční směsi přidán anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (v množství 327 gramů, což představuje 1,16 molu), přičemž tento přídavek byl proveden v intervalu 20 minut a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -78 C a potom byla ohřátá na teplotu místnosti, což probíhalo po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do nasyceného roztoku chloridu amonného (2,5 litru) a vzniklé vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla potom extrahována dvěma podíly methylenchloridu (každý o objemu 2,0 litry). Organické frakce byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou (jeden podíl po 1 litru) , usušen síranem horečnatým a zfiltrován. Zkoncentrováním ve vakuu byl získán červený olej. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla získána chromatografickým zpracováním tohoto produktu na silikagelu (1 kilogram), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 8:1.

Výtěžek : 211,1 gramu, což je 69 %.

Teplota tání : 43 - 44 *C.

D. Příprava [(trifluormethylsulfonyl)oxy]-3-fenylmethylenbenzopyran-4-onu.

Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu produkt připravený podle shora uvedeného Stupně C (v množství 27 gramů, což představuje 91,2 mmolu) ve 183 mililitrech methanolu, přidán benzaldehyd (v množství 11,1 mililitru, což představuje 109 mmolů), přičemž následoval přídavek pyrrolidinu (v množství 9,1 mililitru, což je 109 mmolů). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc, potom byla ochlazena na teplotu 0 °C a zfiltrována. Pevný podíl byl promyt jednou 50 mililitry ledově chladného methanolu a potom byl produkt usušen ve vakuu, čímž byl získán požadovaný produkt.

Výtěžek : 35,2 gramu, což je 75 %.

Teplota tání : 133 - 135 °C.

NMR (300 MHz, CDC1₃) :

8,11 (1H, d, J=8,7 Hz),	7,91	(1H, bs),
7,40 - 7,51 (2H, m),	7,24	- 7,38 (3H, m),
6,97 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,4 Hz),	6,91	(1H, d, J=2,4 Hz)
5,40 (1H, bs).

E. Příprava 7-[(trifluormethylsulfonyl) oxy]-3-fenylmethylbenzopyran-4-onu.

Podle tohoto provedení bylo k roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou podle shora uvedeného provedení D (v množství 26,6 gramu, což představuje 69,2 mmolu) ve 250 mililitrech ethylesteru kyseliny octové v Parrově nádobě o objemu 500 mililitrů přidáno 10 % paládium na uhlíku jako katalyzátor (1,3 gramu). Reakční směs byla hydrogenována při tlaku 276 kPa tak dlouho dokud neustala spotřeba vodíku, což bylo asi po 3 hodinách. Takto získaná reakční směs byla zfiltrována přes celit (obchodní označení křemeliny) za účelem odstranění paládiového katalyzátoru a potom byl produkt zpracován chromatografÍGkou metodou na silikagelu (eluční činidlo hexan/ether), čímž byla získána požadovaná sloučenina.

Výtěžek : 25,1 gramu, což je 94 %.

Teplota tání : 56 - 58 °C.

^ΤΗ NMR (300 MHz, CDC1₃)

8,01	(1H,	d,	J=8,5Hz)			7,2
6,81	- 6,	96	(2H, m),
4,42	(1H,	dd	, J=ll,6	Hz,	4,4	Hz) ,
4,22	(1H,	dd	, J=ll,6	Hz,	8,7	Hz) ,
3,26	(1H,	dd	, J=14,0	Hz,	4,4	Hz) ,
2,90	- 3,	05	(1H, m),
2,70	(1H,	dd	, 1=14,0	Hz,	8,7	Hz).

Příklad 2

A. Příprava ethylesteru kyseliny 2-(3-hydroxyfenyl)propanové.

Podle tohoto postupu byla směs obsahující 100 gramů (což představuje 0,658 molu) 3-hydroxyfenyloctové kyseliny a 800 mililitrů ethanolu zahřívána pod zpětným chladičem v Soxhletově zařízení společně s 3A molekulovým sítem po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a zkoncentrována na olejový zbytek na rotačním odpařováku. Takto vzniklý zbytek byl potom přidán do směsi obsahující 500 mililitrů ledově chladného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1 litr etheru. Etherový extrakt byl potom usušen síranem horečnatým a odpařen, čímž bylo získáno 116 gramů (výtěžek 98 %) 3-hydroxyfenylacetátu ethylnatého ve formě oleje.

V dalším postupu bylo k roztoku obsahujícímu 116 gramů (což představuje 0,644 molu) výše uvedeného

3-hydroxyfenylacetútu ve 645 mililitrech diehlormethanu a 64,6 mililitrech (což představuje 0,71 molu) dihydropyranu, který byl ochlazen na teplotu 0 °C, přidáno několik krystalků monohydrátu kyseliny 4-toluensulfonové. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C a potom byla přidána do 200 mililitrů nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický extrakt byl potom usušen za pomoci síranu hořečnatého a potom byl tento podíl odpařen, čímž bylo získáno 161 gramů (výtěžek 95 %) ethylesteru kyseliny 3-[(tetrahydro-2Hpyran-2-yl)oxy]-fenyloctové.

Dále bylo do roztoku obsahujícímu 94,0 mililitrů (což představuje 0,671 molu) diisopropylaminu ve 600 mililitrech tetrahydrofuranu, který byl ochlazen na teplotu 0 °C, přidáno 268 mililitrů (což představuje 0,671 molu) 2,5 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Tento výsledný roztok byl potom ochlazen na teplotu -78 *C a potom následovalo přidávání 161 gramů (což představuje 0,610 molu) výše uvedeného ethylesteru kyseliny 3-[(tetrahydro-2Hpyran-2-yl)oxy]-fenyloctové ve 160 mililitrech tetrahydrofuranu, přičemž tento přídavek byl proveden v intervalu 30 minut. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut, načež bylo k této směsi přidáno 45,6 mililitru (což představuje 0,732 molu) methyljodidu, přičemž tento přídavek byl proveden jednorázově. Získaná reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu -15 ’C, což probíhalo po dobu dalších 20 minut. Tato reakční směs byla potom rychle zchlazena a hydrolyzována přídavkem 580 mililitrů 6 N roztoku kyseliny sírové, načež byla ohřátá na teplotu 48 °C a při této teplotě byla udržována po dobu 15 minut. Tato reakční směs -byla potom ochlazenu, a extrahována 1 litrem etheru. Etherový extrakt byl promyt 250 mililitry nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 250 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného. Tento extrakt byl potom usušen pomocí síranu horečnatého, potom byl odpařen a zbytek byl oddestilován, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví.

Výtěžek : 110 gramů (což je 93 %) .

Teplota varu (93 Pa) : 145 - 147 °C.

ΣΗ NMR (60 MHz, CDC13) :
1,19	(V ,	J=7Hz,	CH3),	1,46	(d,	J=7Hz, CH3)
3,65	(q,	J=7Hz,	CH) ,	4,14	(q,	J=7Hz, CH2)
6,02	(s,	OH) ,		6,7 -	7,	4 (m, ArH).

B. Příprava ethylesteru kyseliny 2-(3-(2-kyanoethoxy)fenyl)propanové.

Podle tohoto provedení byla směs obsahující 24,5 gramu (což představuje 0,126 molu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 2A, 61 mililitrů t-butano.lu, 24,9 mililitrů (což představuje 0,378 molu) akrylonitrilu a 490 miligramů (což představuje 8,75 mmolu) práškového hydroxidu draselného zahřívána při teplotě 70 *C po dobu 4 hodin. K této reakční směsi bylo potom přidáno dalších 15 mililitrů (což představuje 0,228 molu) akrylonitrilu a 100 miligramů (což představuje 1,79 mmolu) práškového hydroxidu draselného a tato reakční směs byla potom zahřívána po dobu jedné hodiny při teplotě 70 °C. Tato reakční směs byla ochlazena a zkoncentrována na rotačním odpařováku. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 200 mililitrech etheru a tento roztok byl promyt třemi podíly (po 200 mililitrech) 0,05 N roztoku hydroxidu sodného. Organický extrakt byl potom usušen za pomoci síranu horečnatého a odpařen, čímž bylo získáno 9,44 gramu (výtěžek 30 %) požadovaného produktu uvedeného v záhlaví Tohoto provedení ve formě oleje. Bazické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl okyselen 4 N kyselinou chlorovodíkovou, extrahován etherem, etherový extrakt byl sušen pomocí síranu horečnatého a odpařen, čímž bylo získáno 16,9 gramu surové výchozí sloučeniny, to znamená monohydrátu 2-(3-hydroxyfenyl)octové kyseliny.

Charakteristika	titulního	produktu	•
2H NMR (60 MHz,	CDC13) :
1,19 (t, J=7Hz,	ch3),	1,46	(d,	J=7Hz, CH3)
2,76 (t, J=7Hz,	ch2cn),	3,68	(q.	J=7Hz, CH),
3,95 - 4,2 (m,	2CH20),	6,7 -	7,	4 (m, ArH) ,

C. Příprava kyseliny 2-(3-(2-karboxyethoxy)fenyl)propanové.

Podle tohoto provedení byla směs obsahující 9,44 gramu (což představuje 38,2 mmolu) sloučeniny získané postupem podle příkladu 2B a 23 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6,5 hodiny. Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledu, čímž byla získána pevná látka, která byla zfiltrována a promyta vodou. Sušením ve vakuu bylo získáno 7,75 gramu surového produktu. Tento surový produkt byl potom rekrystalován z benzenu, čímž bylo získáno 3,90 gramu (což představuje 43 %) požadované titulní sloučeniny.

Teplota tání : 144 - 146 ^eC (benzen).

2H NMR (300 MHz, dg-DMSO) :
1,35 (d, J=6 Hz,	ch3).	2,69	(t, J=6 Hz, CH2COO),
3,64·(q, J=6 Hz,	CH) ,	4,14	(t, J=6 Hz, CH2COO),
6,8 (m, 3 ArH),		7,22	(dd, J=8 & 8 Hz, 1 ArH)

D. Příprava mexhylesteru kyseliny 3,4-díhydro-a-methyl4-oxo-2H- 1-benzopyran-7-octové .

Podle tohoto provedení byla směs obsahující 35,8 gramu (což představuje 0,150 molu) kyseliny 2-(3-(2-karboxyethoxy) fenyl)propanové a 440 gramů polyfosforečné kyseliny zahřívána při teplotě 70 C po dobu 45 minut. Takto získaná horká reakční směs byla potom nalita do 1,5 litru ledové vody. Takto ochlazená reakční směs byla extrahována třikrát 300 mililitry ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt jednou 300 mililitry vody, jednou 300 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného a potom byl usušen síranem hořečnatým. Odpařením tohoto podílu bylo získáno 29,9 gramu (výtěžek 90 %) pevné látky, což byla směs kyselin. Roztok této surové směsi kyselin (v množství 29,9 gramu, což představuje 0,136 molu) ve 200 mililitrech acetonu a roztok 12,9 mililitru (což představuje 0,136 molu) dimethylsulfátu ve 200 mililitrech acetonu byly potom současně přidávány během intervalu jedné hodiny do následující směsi při teplotě varu pod zpětným chladičem obsahující 22,4 gramu (což představuje 0,162 molu) uhličitanu draselného ve 180 mililitrech acetonu. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, přičemž potom následoval přídavek 1,3 mililitru (což představuje 13,7 mmolu) dimethylsulfátu. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu jedné hodiny a potom byla ochlazena a zfiltrována. Takto získaný filtrát byl odpařen na rotačním odpařováku, čímž byl získán olejový produkt. Tento olej byl přečištěn chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem (1,1 kilogramu), přičemž jako elučního činidla bylo použito 100 % dichlormethanu až 10 % směsi ether/dichlormethan, čímž bylo získáno postupným eluováním 15,3 gramu (což představuje výtěžek 48 %) požadované titulní sloučeniny ve formě pevné látky a 3,00 gramy (což je výtěžek 9 %) isomerního produktu, co znamená methylesteru kyseliny 3,4-dihydro-a-nie thy 1 -4-oxo-2H-1 benzopyran-5-octové.

Titulní produkt

3Η NMR (300 MHz, CDC13) :
1,46	(d.	J=7 Hz, CH3) ,	2,76	(t, J=6 Hz, CH2),
3,65	(s,	OCH3),	4,50	(t, J=6 Hz, 0CH2),
6,88	(d,	J=2 Hz, ArH),	6,92	(dd, J=8 & 2 Hz, C-6 ArH)
7,82	(d,	J=8 Hz, C-5 ArH).

E. Příprava methylesteru kyseliny 3,4-dihydro-a-methyl4-oxo-3-(fenylmethylen)-2H-l-benzopyran-7-octové.

Podle tohoto provedení, bylo k roztoku, který obsahoval 15,0 gramů (což představuje 64,1 mmolu) titulní sloučeniny získané postupem podle příkladu 2D a 64 mililitrů (což představuje 0,630 molu) benzaldehydu, přidáno 5,56 mililitru (což představuje 64,1 mmolu) pyrrolidinu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 4 dní a potom byla přečištěna chromatografickým způsobem v koloně naplněné 750 gramy silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 10-50 % směsi ether/hexan, a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě olej e.

Výtěžek : 19,2 gramu (což je 95 %).

2Η NMR (300 MHz, CDC13) :
1,51	(d, J=6 Hz,	ch3),	3,69	(s, OCH3),
3,74	(m,. CH) ,		5,35	(d, J=2 Hz, CH20),
6,90	(d, J=2 Hz,	C-8 ArH),.	6,99	(J=8 a 2 Hz, C-6 ArH)

7,25 - 7,55 (m, 5 ArH), 7,86 (bs, vinyl Ή) ,

7,97 (d, J=8 Hz, ArH).

F. Příprava methylesteru kyseliny 3,4-dihydro-a-methyl4-oxo-3 -fenylmethyl-2H-1-benzopyran-7-octové.

Podle tohoto provedení byla směs obsahující 19,1 gramu (což představuje 59,3 mmolu) sloučeniny získané postupem podle příkladu 2F a 250 miligramů 5 %-ního paládia na uhlíku (50 % vody) ve 150 mililitrech methanolu a 50 mililitrů tetrahydrofuranu THF hydrogenována při tlaku 310,3 kPa v Parrově zařízení po dobu 1,75 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes supercel a filtrát byl odpařen, čímž vznikl olejový produkt (v množství 19,2 gramu, což je výtěžek 100 %) . Tento materiál byl potom použit přímo pro další postup nebo je možno jej rovněž přečistit chromatografickou metodou v koloně naplněné 900 gramy silikagelu a jako elučního činidla je možno použít 50 % směsi etheru v hexanu.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : (jako směs diastereomerů)

1,50 (d, J=7 Hž, CH3),	1,51	(d, J=7 Hz, CH3),
2,6 - 2,76 (m, PhCH),	2,82	- 2,96 (m, CH),
3,18 - 3,31 (m, PhCH),	3,68	(s, PCH3),
3,61 (q, J=7 Hz, CH),	4,08	- 4,2 (m, OCH),
4,27 - 4,4 (m, OCH),	6,86	- 6,97 (m, ArH),
7,15 - 7,41 (m, ArH),	7,85	(d, J=8 Hz, ArH).

G. Příprava methylesteru kyseliny 3,4-cis a trans-3,4dihydro-4-oxo-3-fenylmethyl-2H-1-benzopyran-7-octové.

Podle tohoto provedení bylo k roztoku ochlazenému na teplotu 0 °C, který obsahoval 19,2 gramu (což představuje

59,3 mmolu) sloučeniny získané postupem podle příkladu 2F ve formě směsi diastereomerú ve 200 mililitrech methanolu a 100 mililitrech tetrahydrofuranu přidáno 3,38 gramu (což představuje 88,9 mmolu) borohydridu sodného. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom bylo přidáno 500 mililitrů nasyceného roztoku chloridu sodného. Tato ochlazená reakční směs byla potom extrahována třemi 500 mi li litrovými podíly etheru, etherové extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým a odpařen, čímž byl získán olejový produkt. Tento surový olej byl potom přečištěn chromatografickým způsobem v koloně naplněné 1 kilogramem silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 50 % etheru v hexanu, a tímto způsobem bylo postupně získáno 10,98 gramu (výtěžek 57 %) cis-isomeru a 4,9 gramu (výtěžek 24 %) traní-isomeru, oba tyto produkty ve formě směsi diastereomerú.

Cis-isomer :

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) :

1,48 (d, J=7 Hz, CH3),	2,33	(m, CH),
2,69 (m, PhCH),	2,89	(m, PhCH),
3,65 (s, OCH3),	3,66	(zakryto 3,65 s, CH)
4,09 (m, OCH2),	4,50	(d, J=3,44 Hz, OCH),
6,78 (bs, ArH),	6,82	(bd, J=8 Hz, ArH),
7,16 (d, J=8 Hz, ArH),	7,2 -	7,4 (m, 5 ArH).

Trans-isomer :

1H NMR (300 MHz, CDC13) :
1,50 2,53	(d, J=7 Hz, (dd, J=13 a	ch3), 8 Hz, PhCH),	2,21 2,71	(m, CH), (dd, J=13 a 6 Hz, PhCh)
3,67	(s, OCH3),		3,67	(zakryto 3,67 s, CH) ,
3,95	.(dd, · J = 10 a	6Hz, OCH),	«4,19.	(dd, J=10 a 2Hz, OCH),

6

4,47 (d, J=4,2S Hz, OCH), 6,86 (d, J=8 Hz, ArH),

6,79 (s, ArH),

7,15 (d, J=8 Hz, ArH) ,

7,2 - 7,4 (m , 5 ArH) .

H. Příprava diastereomerů A a B O-acetylmandelátu methylesteru kyseliny trt;n5-3,4-dihydro-4-hydroxy-amethyl-4-oxo-3-fenylmethy1-2H-1-benzopyran-7 - octové.

Podle tohoto provedení byla směs obsahující 2,58 gramu (což představuje 7,91 mmolu) tra/is-isomeru sloučeniny připravené postupem podle příkladu 2G (ve formě směsi diastereomerů), 1,84 gramu (což představuje 9,49 mmolu)

R-( - )-O-acetylmandlové kyseliny, 1,16 gramu (což představuje 9,49 mmolu) 4-N,N-dimethylaminopyridinu a 1,79 gramu (což představuje 8,70 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu v 16 mililitrech dichlormethanu promíchávána při teplotě 25 ⁰C po dobu 16 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována a filtrát byl odpařen, čímž byl získán olejový produkt. Tento surový olej byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně na plněné 800 gramy silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 1 - 1,5 % etheru v dichlormethanu. Spojením čistých frakcí a opětným chromatografickým zpracováním méně čistých frakcí bylo získáno celkově 1,52 gramu (což představuje výtěžek 39 %) méně polárního diastereomerů A a 1,52 gramu (což znamená výtěžek 39 %) diastereomerů B, přičemž každý tento produkt byl ve formě diastereomerů a u obou produktů byla čistota > 95 %.

Diastereomer A :

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) 1,44 (d, J=7 Hz, CH₃), 2,33 (m, CH),

2,15 (s, CH₃),

2,47 (dd, J=10 a 10 Hz, PhCH),

2,69	(dd	, J=l0 a 5 Hz	, PhCH),	3,65	(s,	och3),
3,65	(zakryto 3,65 s ,	CH) ,	3,93	(m ,	OCH) ,
4,08	(m ,	OCH) ,		5,61	(d.	J = 2,5	Hz, OCH)
5,79	(s ,	CH) ,		6,69	(d,	J=8 Hz	, ArH),
6,76	(s,	ArH) ,		6,80	(d.	J = 8 Hz	, ArH),
7,1 -	7,	4 (m, 5 ArH).

Diastereomer B :

:H NMR (300 MHz,	CDC13) :
1,46	(d, J=7 Hz,	CH3) ,	1,99	(m, CH),
2,19	(s, CH3),		2,36	(dd, J = 12 & 9Hz, PhCH)
2,51	(dd, J=12 a	6 Hz, PhCH),	3,68	(s, OCH3),
3,68	(zakryto 3,	68 s, CH),	3,79	(m, 0CH2),
5,69	(d, J=3,63,	OCH) ,	5,86	(s, CH),
6,79	(d, J=2 Hz,	ArH) ,	6,86	(dd, J=8 a 2Hz, ArH) ,
7,02	(d, J=8 Hz,	ArH) ,	7,1 -	7,5 (m, 5 ArH).

I. Příprava tran^-3,4-dihydro-4-hydroxy-a-methyl-4-oxo3-fenylmethyl-2H-l-benzopyran-7-octové kyseliny, diastereomer A.

Podle tohoto provedení byla směs obsahující 1,43 gramu (což představuje 2,86 mmolu) diastereomerú A připraveného postupem podle příkladu 2H, 16 mililitrů 1 N roztoku hydroxidu sodného a 16 mililitrů methanolu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Takto získaná směs byla potom ochlazena na teplotu 0 ^eC a okyselena 20 mililitry 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná reakční směs byla potom nasycena chloridem sodným a potom byla extrahována ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátový extrakt byl potom odpařen, čímž byl získán olej. Tento surový olej byl přečištěn chromatografickým způsobem v koloně naplněné 300 gramy silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 25 %-ní směsi ethylacetátu a diehlormethanu, čímž byla získána požadovaná sloučeni na.

Výtěžek : 810 miligramů (což je 91 %) . [a]22D = +25,05° (c=20,6 mg/ml, CH3OH). IR (CHC13) :
3200 (b) , 1706, 1620,	1604, 1575 a 1503 cm1.
Analýza pro	C19H20°4 :
vypočteno :	73,06 % C	6,45 % H
nalezeno :	72,66 % C	6,79 % H.
J. Příprava	trans-3,4-dihydro-4-hydroxy-a-methyl-4-oxo

3-fenylmethyl-2H-1-benzopyran-7-octové kyseliny, diastereomer B.

Podle tohoto provedení se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 21, přičemž bylo použito 1,43 gramu (což představuje 2,86 mmolu) diastereomerů B z příkladu 2H, 16 mililitrů 1 N roztoku hydroxidu sodného a 16 mililitrů methanolu a tímto způsobem bylo získáno 344 miligramů (výtěžek 39 %) požadované sloučeniny uvedené v záhlaví . [_a]²²D = -32,67° (c=20,6 mg/ml, CH-jOH).

IR (CHC1₃) :

3200 (b), 1705, 1619, 1604, 1575 a 1502 cm’¹.

Analýza pro vypočteno ; nalezeno :

^C19^H20°4 72,23 % C 72,48 % C

1/4 H₂0 : 6,51 % H

6,42 % H

K. Příprava sodné soli kyseliny trans-3,4-dihydro-4hydroxy-a-methyl-4-oxo-3-fenylmethyl-2H-1-benzopyran7-octové, diastereomer A.

Podle tohoto provedení bylo do roztoku, který obsahoval 705 miligramů (což představuje 2,26 mmolu) diastereomeru A připraveného postupem podle příkladu 21 v 50 mililitrech ethanolu, přidáno 2,26 mililitru (což představuje 2,26 mmolu) 1 N roztoku hydroxidu sodného. Získaná reakční směs byla potom odpařena na rotačním odpařováku a potom byly k této reakční směsi přidány dva další podíly 25 mililitrů ethanolu, přičemž po každém provedeném přídavku následovalo odpaření na rotačním odpařováku. Takto získaný pevný podíl byl potom triturován nejdříve dichlormethanem a potom hexanem, načež následovalo sušení za použití vakua a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina ve formě pevné látky.

Výtěžek : 642 miligramů (což je 85 %) .

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^19^19θ4^^& 66,46 % C

66,22 % C . 1/4 H₂O: 5,87 % H 5,92 % H.

L. Příprava sodné soli kyseliny trans-3,4-dihydro-4hydroxy-a-methyl-4-oxo-3-fenylmethyl-2H-l-benzopyran'7-octové kyseliny, diastereomer B.

Postup podle tohoto provedení byl prováděn stejným způsobem jako je postup podle příkladu 2K, přičemž bylo použito 292 miligramů (což představuje 0,936 mmolu) diastereomeru B získaného postupem podle příkladu 2J a 0,94 mililitru 1 N roztoku hydroxidu sodného, a tímto postupem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě pevné látky.

Výtěžek : 267 miligramů (což je 85 %) .

Analýza pro vypočteno : nalezeno

ΟχgHiyO^Na 66,46 % C 66,31 % C l/2H₉0 : 5,87 % H 5,92 % H.

Příklad 3

A. Postup přípravy N-a-t-butoxykarbonyl-D-tryptofanových esterů t rans-isom&ru sloučeniny podle příkladu 2G.

Podle tohoto provedení bylo k roztoku obsahujícímu 8,02 gramu (což představuje 24,6 mmolu) trans-isomeru získaného postupem podle příkladu 2G a 8,97 gramu (což představuje 29,5 mmolu) N-α-t-butoxykarbonyl-D-tryptofanu ve 25 mililitrech dichlormethanu přidáno 5,57 gramu (což představuje 27,0 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě 25 C, načež byla zfiltrována a filtrát byl odpařen, čímž byl získán olejový produkt. Tento surový olej byl potom přečištěn chromatografickým způsobem v koloně naplněné 2 kilogramy silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 3 - 10 % etheru v dichlormethanu. Tímto způsobem byl získán méně polární diastereomer A titulní sloučeniny (výtěžek 7,24 gramu, což představuje 48 %) a více polární diastereomer B titulní sloučeniny (výtěžek 6,97 gramu, což představuje 46 %), přičemž každý tento produkt byl ve formě smési diastereomeru.

Ester diastereomeru A : ²H NMR (300 MHz, CDC1₃)

1,42 (s, C(CH₃)₃),

2,10 (m, 2H),

3,23 (m, 1H),

3,*7 (m,' 2H zakryto 3,75

1,56 (d, J=6 Hz, CH₃), 3,1 (m, 1H),

3,75 a 3,79 (s, OCH₃), a 3,79 s),

4,66 (m , 1H),	5,07 (m, 1H),
5,55 a 5,99 (s, NH),	5,93 a 6,03 (s, NH),
6,8 (m, 2 ArH),	6,9 - 7,16 (m, 4 ArH) ,
7,25 (in, 5 ArH) ,	7,52 (bd, 1 ArH),
8,26 a 8,35 (s, 1H).
[a]25D = +68,92° (c = 24,3	mg/ml, CH-OH).
Ester diastereomeru B :
2H NMR (300 MHz, CDC13) :
1,38 (s, C(CH3)3),	1,48 (d, J=7 Hz, CH3),
1,83 (m, 2H),	2,35 - 2,6 (m, 2H) ,
3,1 - 3,4 (m, 1H),	3,69 (s, OCH3),
3,7 (m, zakryto 3,69 s, 2H)	, 4,61 (m, 1H),
5,1 (m, 1H),	5,59 (bs, NH),
6,7 - 6,85 (m, 3ArH),	7 - 7,4 (m, 8 ArH),
7,55 (m, 1 ArH),	8,10 (bs, 1H).
[a]25D = _91,05° (c = 20,8	mg/ml, CH3OH).
B. Příprava trans-3,4-dihydro-4-hydroxy-a-methyl-4-oxo

3-fenylmethyl-2H-1-benzopyran-9-octové kyseliny, diastereomer B.

Podle tohoto provedení bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 21, přičemž bylo použito 6,87 gramu (což představuje 11,2 mmolů) diastereomeru B připraveného postupem podle příkladu 3A a získáno bylo 2,52 gramu (výtěžek 69 %) diastereomeru B uvedené titulní sloučeniny ve formě směsi diastereomerů.

[_a]20_{o =} -34,53° (c = 10,8 mg/ml, CH₃OH).

¹H NMR (300 MHz, D₆-DMSO-NaOD-D₂O) :

1,23 (d, J= 7 Hz, CH₃),

2,05 (m,· CH) , .....

2,42	(dd, J=13,	7	a 8,9	Hz	. CH) ,
2,6 8	(dd, J=13,	7	a 6,2	Hz	, CH) ,
3,29	(9, 1=7 Hz		CH) ,.
3,83	(dd, 1=10,	8	a 5,1	Hz	, CH) ,
4,07	(dd, 1=10,	8	a 2,5	Hz	, CH) ,
4,23	(d, 1=4,6	Hz	, CH),	»
6,68	a 6,71 (d,	J	= 2 Hz,	. A	rH) ,
6,82	a 6,84 (dd		1 = 7 a	2 i	Hz, ArH

7,13 - 7,37 (m, 6 ArH).

C. Příprava rran.y-3,4-dihydro-4-hydroxy-a-methyl-4-oxo-3fenylmethyl-2H-1-benzopyran-7-octové kyseliny.

Podle tohoto provedení se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 21, přičemž bylo použito 7,14 gramu (což představuje 11,7 mmolu) diastereomerů A připraveného postupem podle příkladu 3B. Surový produkt byl přečištěn chromatografickým způsobem v koloně naplněné 280 gramy silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 3 % směsi kyseliny octové a chloroformu a tímto postupem bylo připraveno 2,75 gramu (výtěžek 72 %) diastereomerů A sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě směsi diastereomerů.

[_a]2b_{o =} +33,00° (c = 11,05 mg/ml, CH₃OH).

2H NMR (300 MHz,	d6-dms	O-NaOD-	d20)
1.21	(d, 1=7 Hz,	ch3) ,		2.	06	(m,	CH) ,
2,42	(dd, 1=13,6	a 8,8	Hz, CH)
2,67	(dd, 1=13,7	a 6,3	Hz, CH)	»
3,23	(q, 1 = 7 Hz,	CH) ,		3 .	83	(dd	, 1 = 11	a 5 Hz, CH)
4,06	(dd, 1=10,8	a 2,5	Hz) ,	4 ,	24	(d,	1=4,5	Hz, CH),
6,69	a 6,72 (d, J	í=2 Hz,	ArH) ,
6,82	a 6,84 (dd.	J=8 a	2 Hz, A	rH).,

7,11 - 7,33 (m, 6 ArH).

D. Příprava ír«n.$’-3,4-dihydro-4-hydroxy-a-methyl-4-oxo3 - feny lmethyl - 2H - 1 - benzop.y ran - 7-octové kyseliny , enanxiomery AI a A2.

Podle tohoto provedení byl diastereomer A získaný postupem podle příkladu 3C (v množství 812 miligramů) podroben frakční krystalizaci ze směsi aceton/hexan, přičemž bylo získáno 111 miligramů (výtěžek 14 %) diastereomeru s vyšší teplotou tání, t. zn. enantiomeru AI, a 100 miligramů (výtěžek 12 %) diastereomeru s nižší teplotou tání, t. zn. enantiomeru A2.

Enantiomer AI :

Teplo	ta	tání : 1	82 - 183,5	’C
3Η nm	R (	300 MHz,	d6-dmso)
1,32	(d,	1=7 Hz,	ch3),		2,1 (m,	CH) ,
2,42	(dd	, J=13,7	a 9,0 Hz,	CH) ,
2,71	(dd	, 1=13,7	a 6,1 Hz,	CH) ,
3,59	(q.	J=7Hz, '	CH) ,
3,86	(dd	, 1=10,9	a 5,5 Hz,	CH) ,
4,08	(dd	, 1=10,9	a 2,7 Hz,	CH) ,	4,27 (d,	1=4,7 Hz, CH),
5,47	(bs	, OH) ,			6,68 (d,	J = 2 Hz, ArH),
6,83	(dd	, J = 8 a	2 Hz, ArH)	»	7,17 - 7	,34 (m, 6 ArH).
[a]23	D =	+71,10°	(c = 20 m	g/ml,	CH3OH).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C19^H20°4 ^: 73,06 % C 72,75 % C

6,45 % H

6,42 % H.

Enantiomer A2 :

Teplota tání : 160,5 - 161,5 °C

2Η NMR (300 MHz, D6-DMSO) :
1,32	(d.	J=7 Hz, CH3),	2,1 (in, CH) ,
2,41	(dd ,	J=1,37 a 9,0 Hz, CH),
2,71	(dd,	J=13,6 a 6,1 Hz, CH),
3,59	(d,	J=7Hz, CH),
3,86	(dd ,	J = ll a 5,4 Hz, CH) ,
4,08	(dd ,	J=ll a 2,7 Hz, CH) ,	4,27	(d, J=4,6	Hz, CH)
5,46	(bs ,	OH) ,	6,68	(d, J=2 Hz	, ArH),
6,83	(dd,	J=8 a 2 Hz, ArH) ,	7,17	- 7,34 (m,	6 ArH)

[a]²³D = +5,15° (c = 20 mg/ml, CH₃OH).

Analýza pro :

vypočteno : 73,06 % C 6,45 % H nalezeno : 72,71 % C 6,33 % H.

E. Příprava kyseliny ťra/ií-3,4-dihydro-4-hydroxy-a-methyl4-oxo-3-fenylmethyl-2H-l-benzopyran-7-octové.

Podle tohoto provedení byl diastereomer B získaný postupem podle příkladu 2J (v množství 1,02 gramu) podroben frakčni krystalizaci ze směsi aceton/hexan, přičemž bylo získáno 168 miligramů (výtěžek 16 %) diastereomerů s vyšší teplotou tání, t. zn. enantiomeru B2.

Enantiomer B1 :

Teplota tání : 182 - 184 “C

NMR (300 MHz, Dg-DMSO) :
1,32	(d, J=7 Hz, CH3),	2,05	(m, CH),
2,42	(dd, J=13,7 a 9 Hz, CH),	2,71	(dd, J=13,7 a 6 Hz,	CH)
3,59	(q, .1=7 Hz, CH),	3,86	(dd, J=ll a 5,4 Hz,	CH)
4,08	(dd, J=ll a 2,7 Hz, CH) ,	4,28	(bs, CH),
5,46	(bs, OH),	6,68	(d, J=2 Hz, ArH),
6,83	(dd, J=8 a 2 Hz, ArH) ,	7,17	- 7,37 (m, 6 ArH).

D

-70,84° (c mg/ml. , CHjOH) .

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C19^H20°4 73,06 % C 72,73 % C

6,45 % H

6,43 % H.

Enantiomer B2 :

Teplota tání : 161 - 162,5 “C

1H NMR (300 MHz,	D6-DMSO) :
1,32	(d, J=7 Hz,	ch3) ,	2,05	(m, CH),
2,41	(dd, J=l,37	a 9 Hz, CH),
2,71	(dd, J=13,7	a 6,1 Hz, CH)	»
3,59	(q, J=7 Hz,	CH) ,	3,86	(dd, J=12	a 5,5 Hz
4,08	(dd, J=12 a	2,7 Hz, CH),	4,27	(d, J=4,7	Hz, CH),
5,46	(bs, OH),		6,68	(d, J=2 Hz	, ArH),
6,83	(dd, J=8 a 2 Hz, ArH),	7,17	- 7,34 (m,	6 ArH),

[a]²³D = -4,92° (c = 20 mg/ml, CH₃OH).

Analýza pro ^-Ι9^2θθ4 ’

vypočteno :	73,06	%	C	6,45	%	H
nalezeno	72,89	%	C	6,42	%	H.

Příklad 4

A. Příprava ethylesteru 2-(3-fenylmethyl-4-chromanon-7yl)cyklopentankarboxylové kyseliny.

Podle tohoto provedení byl 3-benzyl-7-trifluormethylsulfonyloxy-4-chromanon (v množství 35,0 gramů, což představuje 91,0 mmolů) rozpuštěn ve směsi dimethylformamidu (230 mililitrů) a dimethoxyethanu (230 mililitrů). K takto připravenému roztoku byly potom přidány následující látky v uvedeném pořadí : tris (2-methyi.fenyl) f osf in (v množství

6

7,48 gramu, což představuje 24,6 mmolu), chlorid bis(bcnzonitri 1)paladnatý (v množství 2,44 gramu, což představuje 6,37 mmolu), trimethylsily]ketenacetal ethylesteru kyseliny cyklopentankarboxylové (v množství 29,26 gramu, což představuje 136,5 mmolu) a 1,0 M etherický roztok chloridu zineěnatého (25 mililitrů, což představuje 25 mmolů). Takto získaný čirý žlutý roztok byl potom zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 1 hodiny. Po tomto časovém intervalu byl přidán další podíl trimethylsilylketenacetalu (v množství 9,75 gramu, což představuje 45,5 mmolu) a zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo potom prováděno dál po dobu další 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla ochlazena a zředěna vodou (1 litr) a potom byla extrahována etherem. Spojené etherové extrakty byly promyty vodou (1 litr) a usušeny za pomoci síranu horečnatého. Tento podíl extraktů byl potom zfiltrován a zkoncentrován, čímž byl získán žlutý olej, který byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 8 : 92). Tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.

Výtě	žek : 22,13 gramu	(64	%) .
Tepl	ota tání : 50 - 56	•c.
2h n:	MR (CDC13) :
1,23	(t, J=7,0 Hz, 3H)			1,75	(m,	4H) ,
1,9	(m, 2H),			2,6	(m,	2H) ,
2,70	(dd, J=10,5, 13,8	Hz,	1H) ,	2,9	(m,	1H) ,
3,26	(dd, J=4,3, 13,8	Hz,	1H) ,	4,08	(d,	J=7,0Hz, 2H),
4,15	(dd, J=8,2, 11,5	Hz,	1H) ,	4,35	(dd	, J=4,3, 11,5 Hz),
6,95	(d, J=l,7 Hz, 1H)	,		7,02	(dd	, J=l,7, 8,3Hz, 1H)
7,2	- 7,4 (m, 5H),			7,84	(d,	J=8,3 Hz, 1H).

B. Příprava ethylesteru kyseliny 2-(4-hydroxy-3-(fenylmethyl) chroraan-7-yl)cyklopentankarboxylové.

Podle tohoto provedení byla sloučenina získaná postupem podle shora uvedeného stupně A (v množství 111,99 gramu, což představuje 295,9 mmolu) rozpuštěna v ethanolu (2,5 litru) a potom byla tato reakční směs opatrně zpracována borohydridem sodným (v množství 12,3 gramu, což představuje 325,5 mmolu) pří teplotě místnosti. Po 3 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována na malý objem a zředěna etherem. Etherový podíl byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem sodným. Dále byl tento extraktový podíl zfiltrován a zkoncentrován za vzniku olejového produktu, který byl chromatograficky zpracován na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 20 : 80). Tímto postupem bylo získáno 63,4 gramu (výtěžek 56 %) vyššího produktu, to znamená ethylesteru 2-((3R*,4R*)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)chroman-7-yl)cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě oleje.

²Η NMR (CDC1₃) :

í. 15	(t, J«7,l Hz, 3H),	1,7 (m, 4H),
1,8 -	1.9 (m, 2H),	2,3 (m, 1H),
2,5 -	2,6 (m, 2H),	2,66 (dd, J=7,2, 13,6 Hz,
2,86	(dd, J=8,4, 13,6 Hz, 1H) ,	4,0 - 4,1 (m, 4H),
4,47	(brt, 1H),	6,85 (d, J=l,8, 1H),
6,88	(dd, J=l,8, 7,9 Hz, 1H),	7,12 (d, J=7,9 Hz, 1H) ,

7,1 - 7,35 (m, 5H).

Kromě toho bylo získáno 43,3 gramu (výtěžek 38 %) nižšího R^ produktu to znamená ethylesteru 2-((3S*,4R*)-4-hydroxy3-(fenylmethyl)chroman-7-yl)cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě oleje.

²Η NMR (CDC1₃)

1 , 17	(t, J=7,0 Hz, 3H),		1,7	(m, 4H),
1,8 -	1,9 (m, 2H),		2,2	(m, 1H) ,
2,52	(dd, J=9,3, 13,7 Hz,	, 1H),	2,6	(m, 2H) ,
2,70	(dd, J=6,3, 13,7 Hz,	. 1H) ,	3,95	(dd, J=3 ,	7, 11	,2 Hz,	1H)
4,07	(q, J=7,0 Hz, 2H),		4,18	(dd, J=2,	6 , 11	,2 Hz,	1H)
4,47	(brt, 1H) ,		6,88	(d, J = l,8	Hz,	1H) ,
6,94	(dd, J=l,8, 8,0 Hz,	1H),	7,15	- 7,3 (m,	6H) .

C. Příprava ethylesteru kyseliny 2-((3S*,4R*)-4-(4methoxyfenoxy)-3-(fenylmethyl) chroman-7-yl) cyklopentankarboxylové .

Podle tohoto provedení byl k ethylesteru kyseliny

2-((3R*,4R*)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)chroman-7-yl)cyklopentankarboxylové (v množství 63,4 gramu, což představuje 167 mmolů), trifenylfosfinu (v množství 65,6 gramu, což představuje 250 mmolů) a 4-methoxyfenolu (v množství 62,1 gramu, což představuje 500 mmolů) v tetrahydrofuranu (1,9 litru) přidán diethylazodikarboxylát (v množství 43,6 gramu, což představuje 250 mmolů) ve formě jednorázového přídavku, což bylo provedeno při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom ponechána 15 minut při teplotě místnosti a potom byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Potom byla tato reakční směs ochlazena a zkoncentrována za sníženého tlaku, přičemž získaný zbytkový olej byl rozpuštěn v etheru. Tento etherový podíl byl potom prornyt 0,1 N roztokem hydroxidu sodného. 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou. Získaný extrakt byl potom usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován za vzniku olejového pevného

9 zbytku. Tento produkt byl. potom zpracován ch roniatograf .i ckýrn způsobem na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexan v poměru 10 : 90), přičemž tímto shora uvedeným způsobem bylo získáno 47,7 gramu (což znamená výtěžek 58,8 %) čistého požadovaného produktu ve formě oleje.

¹H NMR (CDC1₃) :

1,19 (t, J=7,l Hz,	3H) ,	1,7	(m, 4H) ,
1,8 - 1,9 (m, 1H),		2,4	(m, 1H) ,
2,6 - 2,7 (m, 4H),		2,6	- 2,7 (m, 4H) ,
3,76 (s, 3H),		4,02	(br d, J=ll,0 Hz, 1H) ,
4,06 (d, J=7,l Hz,	2H) ,	4,28	(dd, J=2,3, 11,0 Hz, 1H) ,
4,85 (br s, 1H),		6,66	(d, J=9,l Hz, 1H) ,
6,74 (d, J=9,l Hz,	2H) ,	6,95	(m, 2H),
7,1 - 7,2 (m, 3H),		7,2	- 7,35 (m, 3H).

D. Příprava ethylesteru kyseliny 2-((3S*,4R*)-4-hydroxy3-(fenylmethyl)chroman-7-yl)cyklopentankarboxylové.

Podle tohoto provedení byla sloučenina získaná postupem podle shora uvedeného stupně C (v množství 47,7 gramu, což představuje 98,1 mmolu) rozpuštěna ve směsi acetonitrilu (3,0 litry) a vody (750 mililitrů) a potom byla tato reakční směs ochlazena na 5 ‘C. K této reakční směsi byl potom přidán dusičnan céramonný (v množství 134 gramů, což představuje 245 mmolů), přičemž tento přídavek byl přidán jednorázově, a reakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 minut při teplotě 5 °C. Potom byla tato reakční směs zředěna ethylesterem kyseliny octové a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Získaný extrakt byl potom usušen za pomoci síranu sodného, zfiltrován a zkoncentrován za vzniku olejového zbytku. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 15 : 85) , čímž bylo získáno 24,78 gramu (což znamená výtěžek 66,4 %) čistého produktu, který byl identický jako sloučenina připravená redukcí sloučeniny podle provedení A borohydridem sodným.

E. Příprava ((3S,4R)-3-benzyl-7-(1-karboethoxycyklopentyl)chroman-4-yl)-esteru N-a-t-butoxykarbonyl-D-tryptofanu

Podle tohoto provedení byla sloučenina získaná podle shora uvedeného stupně D (v množství 68,17 gramu, což představuje 179 mmolů), Ν-α-t-(butoxykarbonyl)-D-tryptofan (v množství 65,52 gramu, což představuje 215 mmolů) a 4-dimethylaminopyridin (v množství 24,1 gramu, což představuje 197 mmolu) rozpuštěny v suchém methylenchloridu (1,8 litru) a potom byla tato reakční směs zpracována jednorázovým přídavkem dicyklohexylkarbodiimidu (v množství 40,7 gramu, což představuje 197 mmolů), což bylo provedeno při teplotě místnosti. Po 12 hodinách byla získaná reakční směs zfiltrována a filtrační koláč byl promyt methylenchloridem. Získaný filtrát byl potom promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (dvakrát 400 mililitrové podíly) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (400 mililitrů). Methylenchloridový podíl byl potom usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua. Zbytkový olej byl chromatograficky zpracován na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 20 : 80), čímž byl získán požadovaný produkt.

Výtěžek : 55,30 gramu (což je 46,3 %) .

²H NMR (CDClj) :

1,25 (t, 3H) , 1,43 (s, 9H),

	1,75 (m, 4H),	2,0 (m,	2H) ,
	2,1 (m, 1H),	2,4 - 2,	7 (m, 4H)
	3,09 (dd, 1H),	3,22 (dd	, 1H) ,
	3,7 (m, 2H),	4,2 (m,	2H) ,
*	4,65 (m, 1H),	5,1 (d.	1H) ,
	5,6 (s, 1H) ,	6,9 (m,	2H) ,
*	7,0 (m, 1H),	7,1 (111,	3H) ,
	7,2 - 7,3 (m, 5H),	7,51 (d,	1H) ,

8,2 (s, 1H).

Tímto postupem byl rovněž získán nižší Rf produkt, znamená ((3R,4S)-3-benzyl-7-(l-karboethoxycyklopentyl)chroman-4-yl)ester Ν-α-τ-butoxykarbonyl-D-tryptofanu. Teplota tání : 76 - 80 “C.

¹H NMR (CDC1₃) ;

to

1,20 (t, 3H),	1,39 (s, 9H) ,
1,7 (m, 4H),	1,8 - 1,95 (m, 3H),
2,40 (dd, 1H),	2,51 (dd, 1H),
2,55 - 2,6 (m, 2H),	3,18 (dd, 1H),
3,29 (dd, 1H),	,3,29 (dd, 1H),
3,29 (dd, 1H),	3,7 (m, 3H),
4,11 (q , 2H),	4,6 (m, 1H) ,
4,98 (d, 1H),	5,58 (s, 1H) ,
6,73 (d, 1H),	6,8 - 6,85 (m, 2H) ,
7,0 - 7,3 (m, 8H),	7,53 (d, 1H),

8,06 (s, 1H).

F, Příprava 2-((3S,4R)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)chroman7-yl)cyklopentankarboxylové kyseliny.

Podle Tohoto provedení, byla titulní sloučenina získaná podle shora uvedeného provedení E (v množství 55,3 gramu, což představuje 82,9 mmolu) zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu ve směsi 1,0 N roztoku hydroxidu sodného a ethanolu v poměru 1 : 1 (1660 mililitrů) po dobu 17 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena a okyselena přídavkem 1,0 M roztoku kyseliny sírové (450 mililitrů) a potom byla tato reakční směs zředěna vodou (500 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla potom extrahována etherem (1500 mililitrů a 500 mililitrů). Jednotlivé etherové extrakty byly spojeny a spojený podíl byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl usušen síranem hořečnatým. Po zfiltrování a zkoncentrování tohoto extraktu byla získána sklovitá látka, která byla potom chromatograficky zpracována na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi kyseliny octové, ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 5 : 10 : 85). Tímto způsobem bylo získáno 24,19 gramu (což představuje výtěžek 82,8 %) požadovaného produktu, který byl potom rekrystalován ze směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové, čímž bylo připraveno 21,28 gramu (výtěžek 72,9 %) bílé pevné látky.

Teplota tání : 164 - 165 ’C.

²H NMR (CDC1₃) :

1,7 (m, 4H),	1,9 (m, 2H),
2,2 (m, 2H),	2,5 - 2,,75 (m, 3H),
3,95 (dd, J=3,8, 11,3 Hz, ÍH),	4,19 (dd, J=2,6, 11,2, ÍH)
4,47 (d, J=3,9 Hz, ÍH),	6,09 (d, J = 1,8 Hz, ÍH) ,
6,97 (dd, J=l,8, 8,0 Hz, ÍH).,	7,15 - 7,3 (m, 6H).
[a)D = 29,9°.

Příklad 5

A. Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-((3S*,4R*)-4(1 , 1-d imethylethyl)dimethyls ilyloxy-3-(fenylmethyl)chroman-7-yl)cyklopentankarboxylové.

Podle tohoto provedení byly ethylester kyseliny 2 - ( (3S *,4R’)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)chroman-7-y1)cyklopentankarboxylové (v množství 4,71 gramu, což představuje 12,9 mmolu), (2,2-dimethylethyl)dimethylsilylchlorid (v množství 2,52 gramu, což představuje 16,7 mmolu) a imidazol sloučeny v suchém dimethylformamidu DMF (64 mililitrů) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Potom byla tato reakční směs zředěna etherem, třikrát promyta vodou, usušena, zfiltrována a zkoncentrována, čímž byl získán olejový produkt, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.

¹H NMR (CDC1₃) :

0,00	(s,	2H) ,
1,18	(τ ,	3H) ,
1,9	(m ,	2H) ,
2,50	(ů,	2H) ,
3,99	(dd	, 1H)
4,26	(dd	, 1H)
6,9	(m.	2H) ,

0,82 (s, 9H),

1,7 (m, 4H),

2,05 (m, 1H),

2,6 (m, 2H),

4,10 (q, 2H),

4,39 (br s, 1H) , 7,05 - 7,3 (m, 6H).

B. Příprava 2-((3S*,4R*)-4-(1,1-dimethylethyl)dimethy1silyloxy-3-(fenylmethyl)chroman-7-y1)cyklopentankarbonitrilu.

Podle tohoto provedení byla směs obsahující trimethylaluminium (v množství 18,6 mililitru 2 M roztoku v toluenu, což představuje 37,3 inmolu) v xylenu (70 mililitrů) nasycena plynným amoniakem. K této reakční směsi byl potom přidán esterový produkt získaný postupem podle shora uvedeného provedení A (v množství 4,10 gramu, což je 9,32 mmolu) a tato reakční smčs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu tak dlouho, dokud nebyl veškerý ester spotřebován. Ochlazená reakční smčs byla potom zpracována vodou a zfiltrována za účelem odstranění vysrážených hliníkových solí. Takto získaný filtrát byl potom zředěn ethylesterem kyseliny octové, promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom byl tento podíl usušen, zfiltróván a zkoncentrován, čímž byl získán olejový zbytek. Tento olej byl potom chromatograficky zpracován, čímž byl získán požadovaný nitril v množství 1,83 gramu.

2Η NMR (CDC13) :
0,00 (s, 6H),	0,83 (s, 9H),
1,9 - 2,2 (m, 9H),	2,4 - 2,55 (m, 4H),
4,00 (dd, 1H),	4,28 (dd, 1H),
4,49 (br s, 1H),	6,93 (d, 1H),
7,02 (dd, 1H) , 7,2 - 7,3 (m, 3H).	7,1 (m, 3H),
C. Příprava 5-(l-((3S*	,4R*)-4-(l,l-dimethylethyl)dimethyl

silyloxy-3-(fenylmethyl)chromán-7-yl)cyklopent-1-yl)1-trimethylstanyltetrazolu.

Podle tohoto provedení byly n’itrilová sloučenina získaná postupem podle shora uvedeného provedení B (v množství 700 miligramů, což představuje 1,56 mmolu) a trimethylstanylazid (v množství 1,22 gramu, což představuje 5,92 mmolu) společné zahřívány při teplotě varu pod zpětným chladičem v suchém toluenu (20 mililitrů) po dobu 72 hodin. Vzniklá reakční směs byla potom ochlazena a zfiltrována, přičemž filtrát byl zkoncentrován a získaný olejový zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem, čímž bylo připraveno 620 miligramů uvedené tetrazolové sloučeniny ve formě oleje.

^XH NMR (CDC1₃) :

0,00 (s, 6H),	0,85 (s, 9H),
1,9 (m, 3H),	2,05 (m, 2H),
2,09 (s, 9H),	2,3 - 2,4 (m, 2H),
2,52 (d, 2H),	2,6 (m, 2H),
4,01 (dd, 1H),	4,28 (dd, 1H),
4,40 (br s, 1H),	6,8 - 6,9 (m, 2H),
7,1 - 7,15 (m, 3H),	7,2 - 7,35 (m, 3H)

D. Příprava 5-(l-((3S’,4R*-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)chroman-7-yl)cyklopent-1-yl)tetrazolu.

Podle tohoto provedení byly stanyltetrazolová sloučenina získaná postupem podle shora uvedeného provedení C (v množství 620 miligramů, což představuje 0,94 mmolu) a fluorid tetrabutylamonný (v množství 2,8 mililitru, ve formě 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu THF, což představuje

2,8 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (10 mililitrů) promíchávány při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zředěna ethylesterem kyseliny octové, potom byl tento podíl promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, usušen, zfiltrován a zkoncentrován. Vzniklý olej byl potom zpracován chromatografickým způsobem, čímž bylo získáno 13 miligramů destanylovaného produktu, 43 miligramů požadovaného destanylovaného a desilylovaného produktu a 286 miligramů desilylovaného produktu. Tento desilylovaný produkt byl potom rozpuštěn v tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů) a zpracován fluoridem tetrabutylamonným (2,8 mililitru, ve formě 1 M roztoku v tetrahydrofuranu, což odpovídá 2,8 mmolu). Potom byla tato reakční směs ponechána po dobu 5 dní při teplotě místnosti a potom byla zpracována stejným způsobem jako bylo uvedeno shora, přičemž získaný produkt byl přečištěn chromatografickým způsobem. Tímto způsobem bylo připraveno 87 miligramů titulní sloučeniny ve formě bílé pěny.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) :

1,9 - 2,1 (m, 6H),

2,45 (m, 2H),

2,71 (dd, J=6,5, 13,8 Hz, 4,21 (dd, J=2,6, 11,1 Hz, 6,94 (d, J=2,0 Hz, 1H),

2,2 (m, 1H),

2,51 (dd, J=9,2, 13,8 Hz, 1H),

1H), 3,98 (dd, J=4,4, 11,1 Hz, 1H),

1H), 4,49 (d, J=4,0 Hz, 1H) ,

7,08 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, 1H),

7,15 - 7,35 (m, 6H).

Příklad 6

Postup přípravy sodnokarboxylátové soli. kyseliny ((3S*,4S*)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)chroman-7-yl)dimethyloctové.

Podle tohoto příkladu se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 4F, přičemž bylo použito methylesteru kyseliny ((3S*,4S*)-4-hydroxy-3-(fenylmexhyl)-chroman7-yl)dimethyloctové (v množství 226 miligramů, což představuje 0,66 mmolu) a tímto postupem bylo získáno 212 miligramů (výtěžek 98 %) kyseliny ve formě pěny. Tento produkt byl potom zpracován ekvivalentním množstvím hydroxidu sodného v ethanolu, načež následovalo zkoncentrování produktu. Tímto způsobem bylo získáno 245 miligramů sodné soli ve formě světle oranžové pčny.

^ΊΗ NMR (D₆-Me₂SO)

1,29	(s, 6H),	2,25	(m,	1H)
2,55	(m, 1H) (značně	zakryto d^-Me^SO	pikem) ,
2,79	(dd, J=7,5, 13,4	Hz, 1H), 3,95	(m,	2H)
4,31	(br s, 1H),	5,25	(br	s ,	1H) ,
6,74	(br s, 1H),	6,74	(br	S ,	1H) ,
6,86	(br d, J=8,0 Hz,	1H), 7,02	(d,	J=8	, 0 Hz
7,1 1	>, 1H),	7,2 (m ,	3H) .

Příklad 7

Postup přípravy sodnokarboxylátové soli kyseliny ((3S*,4R*)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)chroman-7-yl)dimethyloctové.

Podle tohoto příkladu se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 4F, přičemž bylo použito methylesteru kyseliny ((3S*,4R*)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)-chroman7-yl)dimethyloctové (v množství 214 miligramů, což představuje 0,63 mmolu) a tímto postupem bylo získáno 180 miligramů (výtěžek 88 %) kyseliny ve formě oleje. Tento olej byl potom zpracován ekvivalentním množstvím hydroxidu sodného v ethanolu, načež následovalo zkoncentrování produktu. Tímto způsobem bylo získáno 212 miligramů sodné soli ve formě světle červenohnědé pěny.

NMR (D₆-Me₂SO) :

1,32	(s,	6H) ,
2,43	(dd ,	J=9,0,	13,7	Hz, 1H)
2,67	(dd,	J=6,1,	13,7	Hz, 1H)
3,82	(dd.	J=5,1,	10,8	Hz, 1H)
4,06	(dd,	J = 2,5,	10,8	Hz, 1H)

2,05 (m, 1H) ,

4,23 (d, J=4,5 Hz),

6,92 (br d, J=8,0 Hz, 1H),

6,76 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,1 - 7,5 (m, 6H) .

Příklad 8

Postup přípravy 2-((3S*,4R*)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)chroman-7 -yl) cy klopen tankarboxylové kyseliny .

V tomto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 4F, přičemž bylo jako výchozí látky použito sloučeniny podle příkladu 4B (nižší Rj? produkt, v množství 1,00 gram, což představuje 2,63 mmolu) a tímto postupem bylo po rekrystalizaci (ze směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové EtOAc) připraveno 758 miligramů (výtěžek 82 %) bílé krystalické pevné látky.

Tepl	ota tání : 153 - 155	•c.
1H N	MR (CDC13) :
1,75	(m, 4H),	1.9 1	(m, 2H),
2,2	(m, 2H),	2,51	(dd, J=9,	3, 13,7	Hz,	1H) ,
2,6	(m, 2H),	2,70	(dd, J=6,	3. 13,7	Hz,	1H) ,
3,94	(dd, J=4,2, 11,1 Hz,	1H) ,
4,18	(dd, J=2,6, 11,1 Hz,	1H) ,
4,47	(d, J =4,0 Hz, 1H),	6,90	(d, J = l,8	Hz, 1H)	»
6,98	(dd, J=l,8, 8,0 Hz,	1H) ,
7.15	- 7,35 (m, 6H).

Hmotové spektrum, m/e (relativní intenzita) :

Μ*' 352 (56), 260 (100), 215 (27), 189 (17), 161 (26),

107 (21), 91 (73).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C22^H23°4 74,80 % C 74,98 % C

6,86 % H 6,90 % H.

Příklad 9

Postup přípravy 2-( (3R* , 4R* )-4-hyd roxy-3-(fenylmethyl) chromán-7-yl)cyklopenrankarboxylove kyseliny.

V tomto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 4F, přičemž bylo jako výchozí látky použito sloučeniny podle příkladu 4B (vyšší produkt, v množství 2,35 gramu, což představuje 6,18 mmolu) a tímto postupem bylo po rekrystalizaci (ze směsí cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové EtOAc) připraveno 800 miligramů (výtěžek 37 %) bílé krystalické pevné látky.

Teplota tání : 129 - 130 *C.

²H NMR (CDC1₃) :

1,70	(m, 4H),		1,8 - 1,9 (m,	2H) ,
2,3 (	m, 2H),		2,5 - 2,6 (m,	2H) ,
2,66	(dd, J=7,	2, 13,7 Hz,	1H) ,
2,85	(dd, J=8,5, 13,7 Hz,	1H) ,
4,06	(d, J=7,9	Hz, 2H),	4,46 (d, J=3,	0 Hz,	1H) ,
6,86	(d, J=l,8	Hz, 1H),	6,90 (dd, J=1	,8, 8,0	Hz,
7,13	(d, J = 8,0	Hz, 1H),	7,2 - 7,4 (m,	5H) .
Pří	klad	10

Postup přípravy 2-((3S*,4R*)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)chroman-7-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny.

V tomto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 4F, přičemž bylo použito methanolu jako rozpouštědla a jako výchozí látky použito methylesteru kyseliny 2-((3S* ,4R*)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)chroman7-yl) cyklohexankarboxylové (v množství 543 miligramů, což představuje 1,43 mmolu) a tímto postupem bylo po rekrystalizaci (ze směsi cyklohexanu a ěthylesteru kyseliny octové EtOAc) připraveno 389 miligramů (výtěžek 74 %) bílé krystalické pevné látky.

Teplota tání : 169 - 170 °C.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) :

1,25	- 1,35 (m, 2H),		1,5	- 1,6 (m, 211),
1,6 -	- 1,8 (m, 4H),		2,2	(m, ÍH) ,
2,4 -	- 2,5 (m, 2H),		2,51	(dd, J=9,4, 1
2,70	(dd, J=6,3, 13,8	Hz,	ÍH) ,
3,95	(dd, J=4,3, 11,2	Hz,	ÍH) ,
4,17	(dd, J=2,6, 11,2	Hz,	ÍH) ,
4,47	(d, J=3,9 Hz, ÍH)	♦	6,95	(d, J = l,9 Hz,
7,03	(dd, J=l,9, 8,1 H	Iz,	ÍH) ,
7,15	- 7,35 (m, 6H).
P ř j	• k 1 a d 11

Postup přípravy 2-((3S,4R)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)chroman-7-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny.

V tomto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 4F, přičemž jako výchozí látky bylo použito ( (3S , 4R)-3-benzyl-7-(1-karbomethoxycyklohexyl)chroman4-yl)esteru Ν-α-τ-butoxykarbonyl-D-tryptofanu (v množství 7,95 gramu, což představuje 12,0 mmolů) a tímto postupem bylo po chromatografickém zpracování (jako elučního činidla bylo použito směsi kyseliny octové HOAc, ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanu v poměru 5 : 10 : 85) a rekrystalizaci (ze směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové EtOAc) připraveno 1,60 gramu (výtěžek 36 %) bílé krystalické pevné látky.

Teplota tání : 166 - 167 *C.

i. <í ] o = +6,8°

NMR (CDC1₃)

1,25	- 1,35 (m, 2H),		1 , 5	- 1,6 (m, 2H),
1,6 -	- 1,8 (m, 4H),		2 2	(ni, 1H),
2,4 -	2,5 (m, 2H),		2,51	(dd, J=9,4, 13,8 Hz,
2,70	(dd, J=6,3, 13,	8	Hz, 1H),
3,95	(dd, J=4,3, 11,	2	Hz, 1H),
4,17	(dd, J=2,6, 11,	2	Hz, 1H),
4,47	(d, J=3,9 Hz, 1	H)	6,95	(d, J=l,9 Hz, 1H),
7,03	(dd, J=l,9, 8,1	H	z, 1H),
7,15	- 7,35 (m, 6H).
P ř í	klad 12

Postup přípravy 2-((3R,4S)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)chroman-7-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny.

V tomto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 4F, přičemž jako výchozí látky bylo použito ((3R, 4S)-3-benzyl-7-(l-karbomethoxycyklohexyl)chroman4-yl)esteru N-a-t-butoxykarbonyl-D-tryptofanu (v množství 7,40 gramu, což představuje 11,1 mmolu) a tímto postupem bylo po chromatografickém zpracování (jako elučního činidla bylo použito směsi kyseliny octové HOAc, ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanu v poměru 5 : 10 : 85) a rekrystalizaci (ze směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové EtOAc) připraveno 1,19 gramu (výtěžek 29 %) bílé krystalické pevné látky.

Teplota tání : 165 - 167 °C.

[a]_D = -10,2° ¹H NMR (CDC1₃) : 1,25·- 1,35 (m, 2H) , 1,6 -1,8 (m, 4H), 2,4 - 2,5 (m, 2H),

1,5 - 1,6 (m, 2H),

2,2 (m, 1H),

2,51 (dd, J=9,4, 13,8 Hz, 1H)

2,70 (dd, J=6,3, 13,8 Hz,	1H) ,	3,95 (dd.	J=4,3, 11,2 Hz, 1H)
4,17 (dd, J=2,6, 11,2 Hz,	1H) ,	4,47 (d,	J=3,9 Hz, 1H),
6,95 (d, J=l,9 Hz, 1H),		7,03 (dd,	J=l,9, 8,1 Hz, 1H),
7,15 - 7,35 (m, 6H).

Příklad 13

Postup přípravy ethylesteru kyseliny ( (3S*,4R*)-4-hydroxy3 -(feny1methyl)chromán-7-yl)octové.

Podle tohoto příkladu bylo použito stejného postupu jako je uvedeno v příkladu 4F, přičemž jako rozpouštědla bylo použito methanolu a jako výchozí látky bylo použito methylethylesteru kyseliny ( (3S,4R)-4-hydroxy-3(fenylmethyl)chroman-7-yl)octové (v množství 181 miligramů, což představuje 0,49 mmolu) a tímto postupem bylo připraveno 57 miligramů (výtěžek 36 % kyseliny ve formě olejové pevné látky. Zpracováním tohoto produktu ekvivalentním množstvím hydroxidu sodného v ethanolu, po kterém následovalo zkoncentrování, bylo připraveno 31 miligramů sodné soli ve formě světle červenohnědé pěny.

NMR (CDC1₃) (volná kyselina) :

0,92	(τ.	J=7,3 Hz, 3H)	*		1,80	(m, 1H),
2,07	(m,	1H) ,			2,20	(m, 1H) ,
2,51	(dd,	J=9,2, 13,7	Hz,	1H) ,	2,70	(dd, J=6,3, 13,7	Hz,	1H)
3,41	(x ,	J=7,6 Hz, 1H)			3,95	(dd, J=4,3, 11,2	Hz,	1H)
4,18	(dd,	J=2,6, 11,2	Hz,	1H) ,	4,47	(d, J=4,0 Hz, Hz)	1
6,84	(d,	J=l,9 Hz, 1H)			6,9	(m, 1H),
7,15	- 7,	35 (m, 6H).
P ř j	: k i	ad 14

Postup přípravy 2-((3S*,4R*)-4-hydroxy-3-(thienylmethyl)chroman-7-yl)cyklopentankarboxylové kyseliny.

V tomto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 4F, přičemž jako výchozí látky použito methylesteru sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu (v množství 610 miligramů, což představuje 1,55 mmolů) a tímto postupem bylo po chromatografickém zpracování (jako elučního činidla bylo použito směsi kyseliny octové HOAc, ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanu v poměru 5 : 20 : 75) a po rekrystalizací (ze směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové EtOAc) připraveno 367 miligramů (výtěžek 67 %) bílé krystalické pevné látky. Teplota tání : 145 - 146 °C.

¹H NMR (CDC1₃) :

1,75	(m,	4H) ,		1,9	(m, 2H),
2,25	(m,	2H) ,		2,6	(m, 2H),
2,79	(dd	, J=8,9, 14,9 Hz	, 1H),	2,89	(dd, J=6,5,	14,9 Hz,	1H) ,
4,03	(dd	, J=4,3, 11,2 Hz	, 1H) ,	4,23	(dd, 3=2,6,	11,2 Hz,	1H) ,
4,50	(d,	J=4,0 Hz, 1H),		6,81	(d, J=3,4 Hz, 1H),
6,90	(d.	J=l,9 Hz, 1H),		6,93	(dd, J=3,4,	5,1 Hz,	1H) ,
6,98	(dd	, J=l,9, 8,0 Hz,	1H) ,	7,15	(dd, J=l,2,	5,1 Hz,	1H) ,
7,26	(d,	J=8,0 Hz, 1H).

Příklad 15

Postup přípravy ((3S,4R)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)chroman-7-yl)dimethyloctové kyseliny.

V tomto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 4F, přičemž jako výchozí látky bylo použito ( (3S,4R)-3-benzyl-7-(1-karbomethoxy-l-methýlethyl)chroman-4-yl)esteru N-α-t-butoxykarbonyl-D-tryptofanu (v množství 786 miligramů, což představuje 1,25 mmolů) a tímto postupem bylo po chromatografickém zpracování (jako elučního činidla bylo použito směsi kyseliny octové HOAc, ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanu v poměru 4 : 16 : 80) a rekrysxalizaei (ze směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové EtOAc) připraveno 282 miligramů (výtěžek 69 %) bílé krystalické pevné látky. Teplota tání : 141 - 143 °C.

[a)_D = +32,3° ¹H NMR (CDC1₃) :

1,50	(s,	6H) ,		2,15	(m,	1H),
2,45	(dd ,	J=9,l, 13,7	Hz,	1H) ,
2,71	(dd.	J=6,2, 13,7	Hz,	1H) ,
3,90	(dd,	J=4,9, 11,1	Hz,	1H) ,
4,12	(dd,	J»2,7, 11,1	Hz,	1H) ,
4,37	(d,	J=4,4, 1H),		6,79	(d,	Jel,9 Hz,
6,93	(dd ,	J=l,9 Hz, 8,	,0 Hz, 1H)	♦
7,15	- 7,	35 (m, 6H).

Příklad 16

Postup přípravy ((3R,4S)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)chroman-7-yl)dimethylocxové kyseliny.

V tomto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 4F, přičemž jako výchozí látky bylo použito ((3R, 4S) - 3 -benzyl-7- (1 -karboinethoxy- l-methylethyl)chroman-4-yl)esteru Ν-α-τ-butoxykarbonyl-D-tryptofanu (v množství 191 miligramů, což představuje 0,56 mmolu) a tímto postupem bylo po chromatografickém zpracování (jako elučního činidla bylo použito směsi kyseliny octové HOAc, ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanu v poměru 4 : 16 : 80) a rekrystalizaci (ze směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové EtOAc) připraveno 129 miligramů (výtěžek 70 %) bílých hrudkovitých krystalů požadovaného produktu.

Teplota tání : 143 - 144 ⁰C. [a]_D = -33,8° ²H NMR (CDC1₃) :

1,57	(s, 6H),			2,2 i	(>„,	1H) ,
2,52	(dd, J=9,2,	13,7 Hz,	1H) ,	2,71	(dd	, J=6,3, 13,7	Hz ,	1H)
3,95	(dd, J=3,6,	11,1 Hz,	1H) ,	4,19	(dd	, J=2,7, 11,1	Hz ,	1H)
4,48	(d, J=4,0,	1H) ,		6,91	(d,	J = l,9 Hz, 1H)

6,98 (dd, J=l,9 Hz, 8,0 Hz, 1H) ,

7,15 - 7,35 (m, 6H).

Příklad 17

A. Postup přípravy 3,3-(spiro-2-fenylcyklopropyl-7-methoxy2H-l-benzopyran-4-onu.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že k promíchávané suspenzi obsahující trimethyloxosulfoniumjodid (v množství 19,3 gramu, což představuje 87,6 mmolu) a hydrid sodný NaH (60 %, v množství 3,67 gramu, což představuje 91,7 mmolu) byl přidán dimethylsulfoxid (140 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 10 minut. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, načež byl přidán roztok 3-fenylmethylen-7-methoxy-2H-lbenzopyranu-4-onu (v množství 11,1 gramu, což představuje 41,7 mmolu) v 70 mililitrech dimethylsulfoxidu, přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách během intervalu 5 minut. Získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 4 hodin a potom byla nalita do 250 mililitrů 5 %-ního vodného roztoku chloridu amonného NH^Cl. Tato reakční směs byla extrahována třemi podíly ethylesteru kyseliny octové (po 100 mililitrech), promyta vodou a solankou a potom byl

6 tento podíl sušen za pomoci síranu hořečnatého. Po zf .i lt rování této reakční směsi a odpaření rozpouštědla ve vakuu byl získán žlutý olej, které byl umístěn do krátké kolony naplněné silikageJem a po tomto zpracování bylo získáno 11,2 gramu žluté pevné látky s nízkou teplotou tání.

NMR (300 MHz, CDC1₃) δ :

7,86	(1H,	d, J=8,8 Hz) ,		7,21	- 7,	39 (6H, m),
6,61	(1H,	dd, J=8,8, 2,4	Hz) ,	6,36	(1H,	d, J=2,4 Hz),
4,30	(1H,	d, J=ll,9 Hz),		3,92	(1H,	d, J=ll,9 Hz),
3,82	(3H,	s) ,		3,01	(1H,	dd, J=8,5, 1,6 Hz)
1,98	(1H,	dd, J=8,9, 4,8	Hz) ,	1,38	(1H,	dd, J=8,5).

B. Příprava 3-fenylethyl-7-methoxy-2H-l-benzopyran-4-onu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující sloučeninu získanou postupem podle shora uvedeného stupně A (v množství 6,0 gramu) v kyseliny octové (100 mililitrů) hydrogenován za použití paládia na uhlíku jako katalyzátoru v Parrově zařízení při teplotě 60 ’C za tlaku vodíku 380 kPa, přičemž tato hydrogenace byla prováděna po dobu 20 minut. Získaný roztok byl zfiltrován přes celit a použitá rozpouštědla byla.odstraněna, Surová pevná látka byla potom rozpuštěna ve 30 mililitrech kyseliny octové a 30 mililitrech kyseliny bromovodíkovč a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Tato reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, potom byla nalita do 200 mililitrů ledové vody a extrahována třikrát 75 mililitry chloroformu CHC1₃. Extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl prornyt vodou (třikrát.) a solankou, načež byl usušen a odpařen za vzniku černavé pevné látky. Chromatografickým zpracováním (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi

hexanu a etheru v poměru 1 ; čisté titulní sloučeniny.	1) bylo získán	o 4,26	gramu
2Η NMR (300 MHz. CDC13) δ :
7,81 (1H, d, J=8,9 Hz),	7,12 - 7,31	( 5 H , m )
6,55 (1H, dd, J=8,9, 2,4 Hz),	6,34 (1H, d,	J=2,4	Hz) ,
5,89 (1H, s),	4,46 (1H, dd	, J=ll,	4, 4,4
4,26 (1H, dd, J=ll,4, 8,4 Hz)	, 2,69 - 2,83	(1H, m)
2,62 (1H, m),	2,22 (1H, m)	♦
1,75 (1H, m).
Příklad 18

Hz)

Postup přípravy trans-3,4-dihydro-4-hydroxy-3(fenylmethyl)-7-(2-hydroxyethyl)-2H-benzopyranu.

Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahuj ícímu 3-fenylmethylen-7-methoxykarbonylmethyl2H-1-benzopyran-4-on (v množství 4,2 gramu, což představuje 14,3 mmolu) v tetrahydrofuranu THF (70 mililitrů) při teplotě 0 °C přidán lithiumaluminiumhydrid (v množství 2,16 gramu, což představuje 57,1 mmolu), přičemž tento přídavek byl proveden po částech během intervalu 10 minut. Takto připravená reakční směs byla potom pomalu ohřátá na teplotu místnosti a potom byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C, načež bylo do této reakční směsi opatrným způsobem přidáno 200 mililitrů nasyceného roztoku vínanu sodnodraselného, přičemž tento přídavek byl proveden během intervalu 10 minut. Tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc, načež byla čirá organická fáze oddělena a čirá vodná vrstva byla extrahována dvěma, .podíly etheru (po 100 mililitrech) . Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou a solankou a potom byl usušen síranem horečnatým MgSO^. Tento podíl byl zfiltróván, načež následovalo odpaření ve vakuu a chromatografické zpracování (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a etheru 2 : 1 -> 1 : 5) a tímto způsobem bylo připraveno 2,61 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví (výtěžek 64 %).

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ :

7,13	- 7,	35 (6H, m),			6,82	(1H,	dd, J=7,9,	0,6 Hz),
6,76	(1H,	d, J=0,6 Hz)	»		4,49	(1H,	t, brd) ,
4,23	(1H,	dd, J=ll,2,	2,6	Hz) ,	3,98	(1H,	dd, J=ll,2,	5,1 Hz),
3,87	(2H,	m) ,			2,83	(2H,	t) ,
2,70	(1H,	dd, J=13,6,	7,2	Hz) ,	2,52	(1H,	dd, J=13,6,	9,3 Hz),
2,14	- 2,	26 (1H, m).

Příklad 19

A. Postup přípravy trans-3,4-dihydro-4-(t-butyldimethylsiloxy)-3-(fenylmethyl)-7-(2-hydroxyethyl)-2H-1benzopyranu.

V tomto provedení se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 5A, přičemž sloučenina podle příkladu 18 (v množství 2,5 gramu, což představuje 8,7 mmolu) byla silylována 2 ekvivalenty každého z reakčních činidel.

Získaný bis-silylový derivát (v množství 3,63 gramu) byl potom rozpuštěn ve 35 mililitrech ethanolu a dále byl přidán ppTs (v množství 356 miligramů, což je 1,4 mmolu). Tato reakční smčs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua a zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem (na silikagelu, jako elučního činidla použito směsi hexanu a etheru v poměru 3:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví.

Výtěžek : 1,48 gramu.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ :

7,09	- 7,32	(6H, m)		6,78	(1H,	dd, J=7,9, 0,6 Hz),
6,74	(1H, d,	J =0,6	Hz) ,	4,41	(1H,	s, brd) ,
4,28	(1H, dd	, J=io,	8, 2,2 Hz),	3,98	(1H,	dd, J=10,8, 1,6 Hz)
3,83	- 3,91	(2H, m)		2,82	(2H,	m) ,
2,5	(2H, m) ,			2,05	(1H,	m) ,
0,86	(9H, s)	t		0,02	(6H,	s).

B. Příprava trans-3,4-dihydro-4-(t-butyldimethylsiloxy)3-(fenylmethyl)-7-[2-(3-ethoxykarbonylfenoxy)ethyl]2H-1-benzopyranu.

Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou podle shora uvedeného stupně A (v množství 720 miligramů, což představuje 18 mmolů) v tetrahydrofuranu (10 mililitrů) přidán diethylazodikarboxylát (v množství 430 μΐ, což představuje

2,5 mmolu), trifenylfosfin (v množství 7101 miligramů, což představuje 2,5 mmolu) a ethylester kyseliny

3-hydroxybenzoové (v množství 415 miligramů, což představuje

2,5 mmolu). Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 3 dní, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno za použití vakua a zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem (na silikagelu; jako elučního činidla použito směsi hexanu a etheru v poměru 3 : 1), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví.

Výtěžek.: 258 miligramů.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ

7,63	(1H,	d ,	J=7,7 Hz)
7,07	- 7 ,	38	(8H, m) ,
6,82	(1H,	s)
4,32	(1H,	d ,	brd) ,
4,02	(1H,	d ,	brd) ,
3,09	(2H,	t)
2,07	(1H,	m)
0,06	(6H,	s)

7,57	(1H,	s) ,
6,87	(1H,	d ,
4,43	,(1H,	s) ,
4,23	(2H ,	m) ,
3,981	(3H	- s)
2,55	(2H ,	m) ,
0,89	(9H,	s) ,

C. Příprava trans-3,4-dihyd 7-[2-(2-ethoxykarbonyl]f o-4-hyd.roxy-3-fenylmethylnoxy)ethyl-2H-1-benzopyranu.

V tomto provedení bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 5D, přičemž sloučenina získaná podle shora uvedeného stupně B (v množství 240 miligramů) byla desilylována, čímž bylo získáno 160 miligramů žlutého oleje Tento olej byl potom podroben zpracování stejným způsobem jako je to uvedeno v příkladu 21 za použití methanolu jako rozpouštědla, přičemž bylo získáno 141 miligramů požadované sloučeniny,

Teplota tání : 158 - 159 C (po rekrystalizaci z methanolu)

Příklad 20

A. Příprava 7-karbomethoxy-benzopyran-4-onu.

Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahuj ícímu 7-trifluormethylsulfonyloxybenzopyran-4-on (v množství 7,89 gramu, což představuje 26,6 mmolu) v dimethylformamidu DMF (54 mililitrů) přidán methanol (21,6 mililitru), acetát paladnatý (v množství 110 miligramů, což představuje 0,533 minolu) , DPPF (v množství

590 miligramů, což je 1,066 mmolu) a triethylamin (v množství 7,477 mililitru, což představuje 53,3 mmolu). Touto reakční směsí byl potom probubláván oxid uhelnatý po dobu 5 minut, načež byla tato reakční směs promíchávána při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin pod atmosférou oxidu uhelnatého o tlaku 0,1 MPa. Po ochlazení byla tato reakční směs nalita do 120 mililitrů 1 M roztoku kyseliny sírové a extrahována dvěma podíly ethylesteru. kyseliny octové (po 75 mililitrech). Organické frakce byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, usušen pomocí síranu hořečnatého MgSO^ a zfiltrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za použití vakua a potom byl zbytek zpracován chromatografickou metodou (na silikagelu; jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a etheru v poměru 1:1), přičemž tímto způsobem bylo získáno 5,19 gramu (výtěžek 94 %) požadované sloučeniny uvedené v záhlaví.

²H NMR (300 MHz, CDC1₃) :

7,96 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,60 - 7,65 (2H, m) ,

4,6 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,7 Hz).

B.

Podle tohoto provedení bylo použito stejného postupu jako v příkladu ID, přičemž bylo použito methanolu jako rozpouštědla a jako výchozí látky sloučeniny získané postupem podle shora uvedeného stupně A (v množství 6,41 gramu, což představuje 31,0 mmolů) a tímto způsobem bylo připraveno 6,44 gramu 3-fenylmethylen-7-karbomethoxybenzopyran-4-onu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání : ~ 180 °C (za rozkladu)

l.H NMR (300 MHz, CDC1₃)

8,06 (1H, d, J=8,l Hz),

7,90 (1H, s, brd).

7,79 (1H, dd, J=8,l, 1,4 Hz), 7,64 (1H, d, J=l,4 Hz),

7,298 - 7,50 (5H, m) , 5,38 (2H, s) ,

3,94 (3H, s) .

C.

Podle tohoto provedení bylo použito stejného postupu jako v příkladu 21, přičemž jako rozpouštědla bylo použito ethylesteru kyseliny octové a jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle shora uvedeného stupně B (v množství 6,44 gramu). Tato sloučeniny byla hydrogenována po dobu 2 hodin, čímž bylo získáno 6,4 gramu 3-fenylmethyl-7-karbomethoxybenzopyran-4-onu.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) :

7,96	(1H, dd,	J=8,l, 0,6 Hz),	7,65	- 7,	63 (2H,	m) ,
7,16	- 7,35 C	5H, m) ,	4,40	(1H,	dd, J =	11,6,
4,20	(1H, dd,	J=ll,6, 8,7 Hz) ,	3,82	(3H,	s) .
3,28	(1H, dd,	J=13,9, 4,5 Hz) ,	2,92	- 3,	05 (1H,	m) ,
2,72	(1H, dd,	J=13,9, 10,3 Hz)
Teplota tání	; 98 - 100 °C.

D.

Podle tohoto provedení bylo použito stejného postupu jako v příkladu 2G, přičemž jako rozpouštědla bylo použito methanolu a jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle shora uvedeného stupně C (v množství 0,85 gramu, což představuje 2,8 mmolu). Tato sloučenina byla redukována, čímž byl získán požadovaný produkt, t. zn. rr«n5-(3,4-dihydro-4-hydroxy)-3-fenylmethyl-7-karbomethoxy2H-1-benzopyran (v množství 320 miligramů).

Teplota tání : 143 - 144 ’C.

E. Příprava 4-hydroxy-3-(feny1methy1)-7-karboxy-2H-1benzopyranu.

Podle tohoto provedení bylo použito stejného postupu jako v příkladu 21, přičemž jako rozpouštědla bylo použito methanolu a jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle shora uvedeného stupně D (v množství 288 miligramů, což představuje 0,96 mmolu). Tato sloučenina byla saponifikována, čímž byl získán požadovaný produkt uvedený v záhlaví tohoto provedení (v množství 247 miligramů).

²H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) :

7,40	- 7,51 (2H, m),			7,13	- 7,	32	(6H, m),
5,58	(1H, d, brd),			4,37	(1H,	t,	brd) ,
4,15	(1H, dd, J=ll,3,	2,5	Hz) ,	3,90	(1H,	dd	, J=ll,3,	5,2	Hz) ,
3,40	- 3,55 (1H, m),			3,30	(1H,	m)	»
2,78	(1H, dd, J=13,7,	6,5	Hz) ,	2,45	(1H.	dd	, J=13,7,	9,0	Hz) ,

2,09 - 2,19 (1H, m).

Příklad 21

Postup přípravy 3-difenylmethyl-7-[(trifluormethansulfonyl)oxy]benzopyranu-4-onu.

Podle tohoto příkladu byl k suspenzi jodidu mědi (v množství 2,2 gramu, což představuje 11,6 mmolu) v tetrahydrofuranu THF (20 mililitrů) přidán dimethyisulfid (20 mililitrů). Takto získaný homogenní roztok byl potom ochlazen'na teplotu 0 ’C, načež byl přidán fenylmagneziumbromid (7,7 mililitru ve formě 3 M roztoku v diethyletheru), přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách během intervalu 5 minut. Potom byla tato reakční směs promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 20 minut, načež byla ochlazena na teplotu -30 °C a dále byl přidán

3- fenyImethylen-7-[(trifluormethansulfony1)oxy]benzopyran4- on (v množství 3,0 gramy, což představuje 7,8 mmolu) ve 25 mililitrech tetrahydrofuranu THF, přičemž tento přídavek byl proveden během intervalu 10 minut. Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu 0 °C, což probíhalo po dobu 1 hodiny a potom byla nalita na ledově chladný nasycený roztok chloridu amonného. Získaná reakční směs byla potom extrahována třemi podíly etheru (po 50 mililitrech), promyta solankou, usušena a odpařena za použití vakua. Vzniklý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (na silikagelu; jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a etheru v poměru 2 : 1), čímž bylo připraveno 750 miligramů požadovaného titulního produktu.

1H NM	R (300 MHz, CDC13) :
7,89	(1H,	d, J=8,7 Hz) ,	7,20	- 7,	42 (10H, m),
7,00	(1H,	d, J=2,3 Hz),	6,94	(dd,	J=8,7, 2,3 Hz) ,
4,55	(1H,	d, J=10,2),	4,46	(1H,	dd, J=ll,9, 3,4 Hz)
4,29	(1H,	dd, J=ll,9, 5,7 Hz),	3,53	- 3,	63 (1H, m).
Pří	k 1	ad 22

A. Příprava methylesteru kyseliny 4-hydroxy-2H-1benzopyran-7-octové.

Podle tohoto provedení byla chromanon-7-octová kyselina (v množství 10,26 gramu) esterifikována za použití diazomethanu v ethylesteru kyseliny octové, přičemž získaný surový produkt byl redukován stejným způsobem jako je to uvedeno v příkladu 2G, čímž bylo získáno 8,2 gramu (výtěžek .76 %) požadované titulní sloučeniny.

NMR (300	MHz,	CC	>ci3)
7,22	(1H, d,	, J=9	, 2	Hz) ,	6,79	(1H, dd	, J=9,2
6,71	(1H, d,	, J=0	, 6	Hz) ,	4,72	(1Η , t ,	brd) ,
4,18	- 4,27	(2H,	m)	»	3,68	(3H, s)
3,55	(3H, s) ,			2,99	- 2,18	(2H, m)

B. Příprava methylesteru kyseliny 3,4-d .i hydro-benzopyran 7 - octové.

Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu získanou podle shora uvedeného provedení A (v množství 2,26 gramu, což představuje 10,23 mmolu) v methylenchloridu (30 mililitrů) při teplotě -78 °C přidán triethylamin (v množství 3,73 mililitru, což představuje 26,5 mmolu) a DMAP (v množství 25 miligramů; katalytické množství), načež potom následoval přídavek anhydridu kyseliny triflové (trifluorinethansulfonové) v čisté formě, t. zn. bez ředění (v množství 2,1 mililitrů, což představuje 12,27 mmolu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 5 minut. Získaný žlutý roztok byl potom promícháván při teplotě -78 °C po dobu 30 minut a potom byl ohřát na teplotu místnosti, což probíhalo po dobu 1 hodiny, a nakonec byl nalit do nasyceného roztoku chloridu amonného NH^Cl. Tato reakční směs byla potom extrahována dvěma podíly (po 50 mililitrech) methylenchloridu, extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou a usušen síranem hořečnatým MgSO₄. Tato suspenze byla potom zfiltrována a odpařena za použití vakua, čímž byl získán žlutý olej. Chromatografickým zpracováním tohoto oleje (na silikagelu; jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a etheru v poměru 1 : 1) bylo připraveno 860 miligramů (výtěžek 43 %) požadovaného titulního produktu.

²Η NMR (300 MHz, CDC1₃)

6,89	(1H, d,	J = 9,2	Hz) ,	6,73	(dd, J=	9,2, 0,6 Hz)
6,18	(1H, d.	J=0,6	Hz) ,	6,39	(1H, d,	J = ll,1 Hz) ,
5,72	(1H, dt.	, J=n,	,1, 2,1 Hz),	4,75	- 4,80	(2H, m),
3,68	(3H, s),	>		3,63	(1H, s)

C. Příprava methylesteru truns-4-hydroxy-3-fenyl-2H-1benzopyran-7-octové kyseliny.

Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu získanou podle shora uvedeného stupně B (v množství 404 miligramy, což představuje 2,0 mmoly) v 50 %-ním vodném acetonu (20 mililitrů) přidán acetát paládia (v množství 448 miligramů, což představuje 2,0 mmoly), chlorid lithný (v množství 255 miligramů, což představuje 6,0 mmolů) a acetát sodný (3H₂O) (v množství 1,08 gramu, což představuje 8,0 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut, načež byl přidán fenylchlorid rtufnatý (v množství 0,626 gramu, což představuje 2,0 mmoly) a takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 6 hodin. Vzniklá černá suspenze byla zfiltrována přes celit a promyta chloroformem. Vodná vrstva byla potom promyta chloroformem (dva podíly po 25 mililitrech), organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou, usušen síranem hořečnatým MgSO^ a zfiltrován. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem (na silikagelu; jako elučního činidla bylo použito směsi etheru a hexanu v poměru 4:1), čímž bylo připraveno první elucí 60 miligramů cú-isomeru a 230 miligramů íran.v-isonieru (výtěžek 39 %).

Teplota tání : 112 - 113 °C.

1H NMR (300 MHz, 7,15 - 7,43 (6H,	CDCI3) : m) ,	6,88	(1H,	, d, J = 9,2 Hz)
6 , S (1H, s) ,		4,91	(1H,	d, J=7,l Hz)
4,14 - 4,39 (2H,	m) ,	3,69	(3H ,	s).
3,58 (2H, s),		3,05	- 3,	18 (1H, m),
2,4 (1H, s, brd)

Příklad 23

Postup přípravy rra/7ó'-3₎4-dihydro-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-propionové kyseliny.

A.

Podle tohoto provedení bylo k promíchávanému roztoku obsahuj ičímu 3-fenylmethyl-2H-1-benzopyran-4-on-7-triflát, t. zn. trifluormethansulfonát (v množství 0,352 gramu, což představuje 0,911 mmolu) ve 3,3 mililitru suchého toluenu přidán dimer allylpaládiumchloridu (v množství 11 miligramů, což představuje 0,036 mmolu), tri-o-tolylfosfin (v množství 40,4 miligramu, což představuje 0,144 mmolu) a 1,1-ethoxysiloxycyklopropan (v množství 0,191 gramu, což představuje 1,1 mmolu). Tímto roztokem byl potom probubláván dusík po dobu 5 minut, načež byla trubice, ve které byl umístěn tento roztok utěsněna a reakční směs byla zahřívána při teplotě 140 °C. Po 1 hodině byla získaná černá směs ochlazena na teplotu místnosti, zfiltrována přes celit a vrstva celitu byla promyta dichlormethanem CH2CI2· Použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (na silikagelu; jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a etheru s gradientem :

: 1 -> 1:1), přičemž tímto způsobem bylo připraveno

0,258 gramu (výtěžek 83 %) methylesteru 3-fenylmethyl2H-1-benzopyran-4-on-7-propionové kyseliny.

- 88 ^ΤΗ NMR (300 MHz, CDC1₃)

7,84	(1H,	d ,	J=7,9	Hz) ,	7,16 - 7,34 (5H, m),
6,86	(1H,	dd	, J=7,9	, 0,6 Hz) ,	6,79 (1H, d, J=0,6 Hz)
4,35	(1H,	dd	, J=4,3	, 11,5 Hz),	4,1 - 4,23 (3H, m),
3,29	(1H,	dd	, J=4,3	, 13,8 Hz),	2,82 - 2,99 (3H, m),
2,60	- 2,	78	(3H, m)	1	1,26 (3H, r).

B.

Podle tohoto provedení bylo použito stejného postupu jako v příkladu 2G, přičemž jako rozpouštědla bylo použito methanolu a postup probíhal při teplotě místnosti.

Sloučenina získaná postupem podle shora uvedeného stupně A (v množství 700 miligramů, což představuje 2,16 mmolu) byla redukována a írans-isomer methylesteru 4-hydroxy-3fenylmethyl-2H-1-benzopyran-7-propionové kyseliny byl saponifikován stejným způsobem jako v postupu podle příkladu 21, čímž byla připravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu.

Výtěžek : 210 miligramů (což je 30 %) .

Teplota tání : 161 - 162 °C.

Příklad 24

Stejným způsobem jako je postup v příkladu 21 byly následující kyseliny získány hydrolýzou ze svých odpovídajících esterů. Hodnoty NMR byly měřeny při 300 MHz v CDClj, pokud nebude výslovně uvedeno jinak.

A

R1	R3	A	Produkt
cyklopentyl- octovú kyselina	4-fenylfenylethy1	0	Teplota tání : 202 - 203 °C
cyklopentyl- octová kyselina	3-fenyl- propy1	0	7,18-7,59 (6H,m), 6,71-6,80 (2H,m), 4,51 (1H,d,J=2,6Hz) , 3,85-4,01 (2H,m), 2,60-2,71 (2H,m), 2,24-2,39 (2H,m), 1,55-1,98 (l0H,m).
cyklopentyl- octová kyselina	3-fenyl- propyl	0	(trans) 7,12-7.30 (6H,m), 6,92 (lH,d,J=7,8Hz),

6,80 (lH,s),

4,42 (1H,d,J=4,6Hz),

4,26 (1H,dd,J = 11,1;4,8Hz) , 4,02 (1H,dd,J=11,1;7,4Hz) , 2,58-2,66 (4H,m),

1,70-1,98 (10H,m).

cyklopentyl-	4-fenyl 0	(3R.4S)
octová	fenylmethyl	Teplota tání	: 167-168 °C
kyselina*		[a]22D = -22‘	± 1
cyklopentyl-	4-fenyl 0	(3S.4R)
octová	fenylmethyl	Teplota tání	: 167-168 °C
kyselina*		[a]22D = +22°	± 1

R1	R3 Λ Produkt
cyklopentyl- octová	2,4-difluor- 0 Teplota tání : 154-155 °C fenylmethyl
kyselina
cyklopentyl- octová	3-karboxy- 0 Teplota tání : 176-177 °C fenyl (za rozkladu)
kyselina	methyl 12,47 (lH,bs), 7.74- 7,85 (2H,m), 7,40-7,49 (2H,m), 7,28 (lH,d,J=8,0Hz), 6,90 (ÍH,dd,J=8,0;1,8Hz), 6,72 (lH,d,J=l,8Hz), 5,48 (lH,bs), 4,32 (lH.bs), 4,11 (lH,dd,J=ll,2;2,4Hz), 3,88 (ÍH,dd,J=11,2;5,7Hz), 3,39 (lH,bs), 2.75- 2,88 (lH,m), 2,46 (lH,m), 2,04-2,18 (lH,m), 1,55-1,88 (8H,m), (v DMSO-dg)
cyklobutyl- octová	fenyl- 0 (cis) methyl Teplota tání : 141-142 °C
kyselina
cyklobuxyl-	fenyl- 0 (trans)
octová .	methyl Teplota tání : 136-137 °C
kyselina

R1	R3	Λ	Produkt
cyklopenryl-	fenylmethyl	0	(ci.v)
octová			Teplota tání :
kyselina			152-154 “C
cyklopenryl-	fenylmethyl	0	(r rans)
octová			Teplota tání :
kyselina			137-140 °C
cykopentyl-	bisfenyl-	0	(ci.?,)
octová	methyl		7,13-7,41 (10H,m),
kyselina			7,08 (1H,d,J=7,9Hz) , 6,88-6,91 (lH,m), 4,41 (lH.bs), 3,92-4,15 (3H,m), 2,82-2,96 (lH,m), 2,52-2,61 (2H,m), 1,65-1,92 (6H,m).
cyklopenryl-	bisfenyl-	0	(trans)
octová	methyl		Teplota tání :
kyselina			208-210 eC
cyklopentyl-	fenyl- kovalentni	(cií)
octová	methyl vazba	Teplota tání :
kyselina			145-146 °C

cyklopentyl- fenyloctová methyl kyselina kovalentni vazba (trans)

Teplota tání : 141-142 °C

R1	R3	Λ	Produkt
cyklopenty1- octová kyselina	f eny1- methyl	CH2	(ci^) 7,18-7,36 (7H,m), 7,11 (lH,s,brd), 4,48 (lH,d,J=3,7Hz), 2,58-2,98 (5H,m), 1,54-1,90 (lOH,m).
cyklopentyl- octová kyselina	fenyl- methyl	ch2	(t rans) Teplota tání : 101-103 °c
2-(3- karbethoxy- fenoxy)ethyl	fenylmethyl	0	(trans} Teplota tání : 173-175 ’C

dimethyl-	cyklohexyl- 0	(Clí)
octová	methyl	7,20 (lH,d,J=8Hz),
kyselina		6,99 (1H,dd,J=8,0;1,7Hz) 6,85 (1H,d,J = 1,7Hz) , 4,55 (lH,d,J=2,8Hz), 3,90-4,04 (2H,in), 2,04-2,15 (lH,m), 1,60-1,78 (4H,m), 1,35-1,49 (2H,m), 1,10-1,36 (5H,m), 0,82-1,00 (2H,m).

R³

Λ Produkt

di methyl-	cyklohexyl- 0	(trans)
octová	methyl	7,25 (lH,d,J=8,O),
kyselina		6,91 (lH,dd,J=8,0;l,7Hz), 6,82 (lH,d,J=1,7Hz), 4,36 (1H,d,J=4,2Hz), 4,22 (1H,dd,J=ll,1;2,6Hz) 3.97 (1H,dd,J=11,1;4,6Hz) 1.98 (lH,m), 1,60-1,79 (4H,m), 1,11-1,40 (7H,m), 1,79-1,98 (2H,m).

z odpovídajícího 4-t-butoxykarbonyl-D-tryptofanu.

Příklad 25

A. Příprava methylesteru kyseliny (3-hydroxyfenyl)octové.

V tomto provedení bylo použito stejného postupu jako v příkladu 2A, přičemž jako rozpouštědla bylo použito methanolu a jako výchozí sloučeniny bylo použito (3-hydroxyfenyl)octové kyseliny (v množství 25,0 gramů, což představuje 164 mmolů) a tímto způsobem bylo připraveno 27,8 gramu (výtěžek 100 %) požadované sloučeniny ve formě olej e.

¹H NMR (CDC1₃) :

3,57 (s, 2H), 3,69 (s, 3H),

5,26 (s, 1H), 6,2 - 6,3 (m, 2H),

6,82 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 7,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H) .

B. Příprava methylesteru (3-((1,l-dimethylethyl)dimethylsilyloxy)fenyl)octové.

V tomto provedení bylo použito stejného postupu jako v příkladu 5A, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito sloučeniny získané postupem podle shora uvedeného provedení A (v množství 10 gramů, což představuje 60,2 mmolu) a tímto způsobem bylo připraveno 16,0 gramů (výtěžek 95 %) požadovaného silyletheru ve formě oleje.

NMR (CDC13) :
17 (s, 6H),	0,94	(s,	9H) ,
54 (s, 2H),	3,66	(s,	3H) ,
6 - 6,7 (m, 2H),	6,80	(ů,	J=8 Hz
10 (t, J=8 Hz, 1H).

C. Příprava methylesteru kyseliny di e thy 1 - 2-( 3 - ( (1 , Ιό imethylethy1)d imethyls i Tyloxy)feny1) octové.

Podle tohoto provedení, byl ke směsi obsahující sloučeninu získanou postupem podle shora uvedeného provedení B (v množství 5,00 gramů, což představuje 17,9 mmolu) a ethyljodid (v množství 6,96 gramu, což představuje 44,6 mmolu) v dimethylsulfoxidu (180 mililitrů) přidán hydrid sodný (v množství 2,143 gramu; ve formě 60 % suspenze v oleji, což představuje 53,6 mmolu). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin, načež byla opatrným způsobem zpracována nasyceným roztokem chloridu amonného a potom následovala extrakce ethylesterem kyseliny octové EtOAc (2x). Získaný extrakt byl usušen, zfiltrován a zkoncentrován na olejový produkt, který byl potom zpracován chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito směsi EtOAc a hexanu v poměru 5 : 95) , přičemž tímto způsobem bylo připraveno 1,045 gramu (výtěžek 17 %) požadované sloučeniny uvedené v záhlaví ve formě oleje :

NMR (CDC1₃) :

0,17 (s, 6H) ,	0,71 (t, J=7,4 Hz
0,96 (s, 9H) ,	2.,00 (m, 4H) ,
3,62 (s, 3H) ,	6,7 (m, 1H),
6,8 (m, 1H) ,	7,0 (m, 1H),
7,15 (m, 1H) ,

a 2,011 gramu (výtěžek 51 %) methylesteru kyseliny diethy1-(3-hydroxy)fenyloctové ve formě oleje :

¹H NMR (CDC1₃) :

0,71 (t, J=7,4 Hz, 6H),

2,0 (m, 4H) ,

- 96 3,63 (s, 3H) , 5,67 (br s, 1H),

6,7 - 6,75 (m, 2H), 6,8 (m, 1H),

7,16 (t , J=7,8 Hz, 1H).

D. Příprava methylesteru kyseliny diethyl((3-hydroxy)feny1)octové.

V tomto provedení bylo použito stejného postupu jako v příkladu 5D, přičemž bylo jako výchozí sloučeniny použito titulní sloučeniny získané postupem podle shora uvedeného provedení C (v množství 1,00 gramu, což představuje 2,97 mmolu) a tímto způsobem bylo připraveno 411 miligramů (výtěžek 62 0) fenolové sloučeniny ve formě oleje, jehož parametry byly stejné jako NMR hodnoty u vedlejšího produktu isolovaného ve výše uvedeném stupni C.

E. Příprava methylesteru kyseliny diethyl-((3-(2-propin-lyl)oxy)fenyl)octové.

Podle tohoto provedení byly intenzivním způsobem smíchány sloučenina získaná shora uvedeným způsobem ve stupni D (v množství 1,61 gramu, což představuje 7,20 mmolu), propargylbromid (v množství 1,2 gramu, což představuje 10 mmolů) a uhličitan draselný (v množství 1,59 gramu, cóž představuje 11,5 mmolu), načež takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Získaná reakční směs byla zkoncentrována a zbytek byl vložen do nasyceného roztoku chloridu amonného NH₄C1 a etheru. Etherová vrstva byla oddělena, usušena, zfiltrována a zkoncentrována, čímž byla získána olejovitá látka. Tento olej byl zpracován chromatografickou metodou (jako elučního .činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanu v poměru 10 : 90), čímž bylo získáno 1,39 gramu (výtěžek 74 %) požadovaného propargyletheru ve formě oleje.

1H NMR (CDCL3) :
0,71 (t, J=7,4 Hz,	6H) ,	1,9-	2,1 (m.	4H)
2,51 (t, J=2,4 Hz,	1H) ,	3,63	(s, 3H),
4,67 (d, J=2,4 Hz,	2H) ,	6,8 -	6,9 (m,	3H)
7,2 - 7,3 (m, 1H).

F. Příprava methylesteru kyseliny ((3-(3-chlor-2-propin-lyl)oxy)fenyl)diethyloctové.

Podle tohoto postupu byla sloučenina získaná postupem podle shora uvedeného stupně E (v množství 1,89 gramu, což představuje 7,27 mmolu) v tetrahydrofuranu THF (40 mililitrů) zpracována při teplotě -25 ^eC lithiumdiisopropylamidem (v množství 5,33 mililitru; ve formě 1,5 M roztoku v hexanu, což představuje 8,0 mmolů). Po 40 minutách byl k této reakční směsi přidán p-toluensulfonylchlorid (v množství 1,52 gramu, což představuje 8,0 mmolů), přičemž tento přídavek byl proveden ve formě malých podílů, načež byla tato reakční směs promíchávána při teplotě -25 ’C po dobu 4 hodin. V tomto ochlazeném stavu byla tato reakční směs zpracována nasyceným roztokem chloridu amonného a potom byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Tato reakční směs byla potom extrahována etherem a oddělená etherová vrstva byla promyta vodou, usušena, zfiltrována a zkoncentrována na olejový produkt. Tento olej byl zpracován chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanu v poměru 10 : 90) , čímž bylo získáno 1,33 gramu (výtěžek 62 %) požadované titulní sloučeniny ve formě oleje.

NMR (CDC1₃) :

0,71 (τ, J =7,4 Hz, 6H) , 1,9 - 2,1 (m, 4H),

3,64 (s, 3H), 4,67 (s, 2H),

6,8 - 6,9 (m, 3H) , 7,2 - 7,3 (m, 1H) .

G. Příprava methylesteru (4-ch.romanon-7-yl) diethyloctové kyseliny.

Podle tohoto provedení byla sloučenina připravená podle shora uvedeného stupně F (v množství 1,33 gramu, což představuje 4,5 mmolu) přidána k předem předehřátému (na teplotu 220 °C) diethylenglykolu a tato reakční směs byla zahřívána při této teplotě po dobu dalších 5 hodin. Ochlazená reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Získaný extrakt byl potom usušen, zfiltrován a zkoncentrován na olejový produkt Tento olej byl potom zpracován chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanu v poměru 10 : 90), čímž bylo připraveno 557 miligramů (výtěžek 45 %) chromanonu ve formě olej e.

²H NMR (CDC1₃) :

0,72 (t, J=7,4 Hz, 6H),	1,9 - 2,15 (m,	4H) ,
2,78 (t, J=6,4 Hz, 2H),	3,65 (s, 3H),
4,53 (t, J=6,4 Hz, 2H) ,	6,85 - 6,9 (m.	3H) ,
8,1 (d, J=8,1 Hz, 1H) .

H. Příprava methylesteru kyseliny diethyl-(3-fenylmethylen4-chromanon-7-yl)octové.

Podle tohoto provedení bylo použito stejného postupu jako v příkladu ID, přičemž jako výchozích látek bylo použito sloučeniny získané postupem podle shora uvedeného stupně G (v množství 557 miligramů, což představuje 2,0 mmoly), benzaldehydu (v množství 257 miligramů, což představuje 2,4 mmolů) a pyrrolidinu (v množství 223 miligramů, což je 2,4 mmolů) v methanolu a po chromatografickém zpracování takto získaného produktu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanu v poměru 5 : 95) bylo získáno 320 miligramů (výtěžek 37 %) kondenzačního produktu ve formě světle žlutého oleje.

²Η NMR (CDC1₃) :

0,73	(t, J=7,4 Hz,	6H) ,	1,9 -	2,1 (m, 4H) ,
3,66	(s, 3H),		5,34	(d, J=l,8 Hz,	2H) ,
6,86	(d, J=l,7 Hz,	1H) ,	6,94	(dd, J=l,7, 8	,3 Hz,
7,3 -	7,5 (m, 5H),		7,86	(br s, (t?),	1H) ,
7,95	(d, J=8,3 Hz,	1H).

I. Příprava methylesteru kyseliny diethyl-(3-fenylmethyl4-chromanon-7-yl)octové.

Podle tohoto provedení bylo použito stejného postupu jako v příkladu IE, přičemž jako rozpouštědla bylo použito ethanolu a jako výchozí látky sloučeniny získané podle shora uvedeného stupně H (v množství 860 miligramů, což představuje 2,36 mmolů) a po chromatografickém zpracování získaného produktu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanu v poměru 10 : 90) bylo připraveno 431 miligramů (výtěžek 50 %) redukované -sloučeniny ve formě oleje.

-H NMR (CDC1₃) : ...

0,72 (2t, 6H),

1,9 - 2,1 (m, 4H),

100

2,71 (dd,	J = 10,4 ,	13,8	• Hz	, 1H), 2,85 -	2,95 (m.	1H) ,
3,26 (dd,	J=4,3,	13,8	Hz ,	1H), 3,65 (;	;, 3H) ,
4,16 (dd,	J=8,4,	11,5	Hz,	1H) ,
4,35 (dd,	J=4,4,	11,5	Hz,	1H) ,
6,85 (d,	J = l,8 Hz	, 1H)		6,90 (dd.	, J=1,8, 8	,3 Hz
7,2 - 7,4	(m, 5H)	»		7,84 (d,	J=8,3 Hz,	1H) ,

J. Příprava methyl esteru kyseliny dicrhy1-((3R*,4S*)- 3fenylmethy1-4-hydroxychromán-7-yl)octové.

Podle tohoto provedení bylo použito stejného postupu jako v příkladu 2G, přičemž jako rozpouštědla bylo použito methanolu a jako výchozí látky sloučeniny získané podle shora uvedeného stupně I (v množství 381 miligramů, což představuje 1,04 mmolu) a borohydridu sodného (v množství 39 miligramů, což představuje 1,0 mmol) a po chromatografickém zpracování získaného produktu (jako elučního činidla bylo použito směsi erhylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanu v poměru 10 : 90) bylo připraveno 180 miligramů (výtěžek 47 %) methylesteru kyseliny diethyl-((3R*,4R’)-3-fenylmethyl-4-hydroxychroman-7-yl)octové ve formě oleje :

²H NMR (CDC1₃) :

0,70 (2t, 6H),

2,3 (m, 1H) ,

2,67 (dd, J=7,l, 13,7 Hz, 2,86 (dd, J=8,6, 13,6 Hz, 4,05 - 4,1 (m, 2H),

6,7 - 6,8 (m, 2H),

1,9 - 2,1 (m, 4H),

1H) ,

1H), 3,62 (s, 3H) ,

4,47 (br t, 1H) , 7,1 - 7,4 (m, 6H), a 147 miligramů (výtěžek 38 %) požadované titulní sloučeniny ve formě oleje :

101 ^ΧΗ NMR (CDC1₃)

0	72	(t, J=7,2 Hz	, 6H)			1,9-	2 ,	1 (m	, 4H) ,
2	2 (m, 1H),
2	53	(dd, J=9,3,	13,8	Hz ,	1H) ,
2	72	(dd, J=6,l,	13,8	Hz,	1H) ,	3,65	(s.	3H)	,
3	95	(dd, J=4,3,	11,2	Hz ,	1H) ,
4	18	(dd, J=2,7,	11,2	Hz,	1H) ,
4	48	(b r t , 1H) ,				6,76	(d,	J = 1	,9 Hz, 1H)
6	82	(dd, J=l,9,,	8,0	Hz ,	1H) ,	7,15	- 7	,35	(m, 6H) .

K. Příprava kyseliny diethyl-((3R*,4S*)-3-fenylmethyl-4hydroxychroman-7-yl)octové.

Podle tohoto provedení bylo použito stejného postupu jako v příkladu 21, přičemž jako rozpouštědla bylo použito methanolu a jako výchozí látky sloučeniny získané podle shora uvedeného stupně J (v množství 140 miligramů, což představuje 0,38 mmolu) a po chromatografickém zpracování tohoto produktu (jako elučního činidla bylo použito směsi kyseliny octové HOAc, ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanu v poměru 5 : 10 : 85) bylo získáno 83 miligramů (výtěžek 62 %) bílých krystalků pevné látky.

Teplota tání : 67 - 69 °C.

NMR (CDC1₃) :

0,75	(2t,	6H) ,
1,9	- 2,1	(m, 4H) ,
2,2	(m, 1H	I),
2,51	(dd.	J=9,3, 13,8	Hz, 1H),
2,72	(dd,	J=6,l, 13,8	Hz, 1H),
3,95	(dd,	J=4,3, 11,2	Hz, 1H),
4,20	(d., J	=2,7, 11,2 H	z, 1H),
- 4,4 9	(d, J	=4,0 Hz, 1H)
6,83	(d, J	=1,9 Hz, 1H)

102

6,89 (dd, J=l,9, 8,0 Hz, 1H),

7,15 - 7,35 (m, 6H).

Příklad 26

Postup přípravy ((3R*,4S*)-4-hydroxy-3-(feny]methy1)ch román - 7 - y 1) acetylmethylamí nu .

Podle tohoto příkladu byla směs obsahující ( (3R* ,4S’) -4-hydroxy-3- (fenylmethyl)chroinan-7-yl) octovou kyselinu (v množství 320 miligramů, což představuje 1,07 mmolu) a N-methylmorfolin (v množství 0,12 mililitru, což představuje 1,07 mmolu) v tetrahydrof uranu THF (5 mililitrů) přidána k ochlazenému roztoku (na teplotu -20 ^eC) isobutyIchlormravenčanu (v množství 0,14 mililitru, což představuje 1,07 mmolu) v tetrahydrofuranu (5 mililitrů). Po dalších 10 minutách byl při teplotě -20 °C tímto roztokem probubláván plynný methylamin po dobu 5 minut a takto získaná reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu 90 minut. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována a získaný zbytek byl potom vložen do ethylesteru kyseliny octové EtOAc. Výsledný roztok byl potom promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^, usušen, zfiltrován a zkoncentrován, čímž byla získána pevná bílá látka. Tato látka byla rekrystalována (ze směsi cyklohexan/EtOAc), čímž bylo získáno 124 miligramů (výtěžek 37 %) požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé krystalické pevné látky.

Teplota tání : 183 - 185 “C.

³H N.MR (CDC1₃)

2,05 (m, 1H) ,

2,31 (dd, J=9,4, 13,7 Hz, 1H),

103

2,56	-2,57 (2s,	3H), 2,60	(dd,	J=6,3	, 13,7 Hz, 1H)
3,30	(s, 2H),	3,74	(dd,	J=4,8	, 11,1 Hz, 1H)
4,05	(dd, J=2,4,	11,1 Hz, 1H)
4,2 -	4,3 (m, 2H)	6,08	(br	s, 1H)
6,58	(br s , 1H),	6,67	(dd ,	J = 1,6	, 7,6 Hz, 1H) ,
6,9 -	7,2 (m, 6H)	•
Pří	klad	27
Postu	p přípravy (	(3R*,4S*)-4-	hydr	oxy-3-	(fenylmethyl)-

chroman-7-yl)dimethylácetylmethylaminu.

Podle tohoto příkladu byla směs obsahující ((3R*,4S*)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)chroman-7-yl)dimethyloctóvou kyselinu (v množství 202 miligramů, což představuje 0,62 mmolu), hydrochlorid

1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (v množství 130 miligramů, což představuje 0,68 mmolu), methylamin (v množství 0,62 mililitru, ve formě 1,0 M roztoku v tetrahydrofuranu THF, což představuje 0,62 mmolu) v dichlormethanu CH2CI2 (5 mililitrů) promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom promyta vodou (2x), usušena, zfiltrována a zkoncentrována za vzniku olejového produktu, který byl potom podroben chromatografickému zpracování (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 25 : 75), čímž bylo připraveno 141 miligramů (výtěžek 67 %) sklovité látky.

NMR (CDCI3) :
1,54	- 1,55 (2s,	6H) ,		2,2 l	(m, 1H),
2/55	(dd, J=9,3,	13,7	Hz, 1H),	2,71	- 2,73
2,72	(dd, 1H) (značně	překryto	ch3n	pikem),
3,96	(dd, J=7,3,	11,2	Hz, 1H),

104

4,20	(dd, J=2,6, 11,2 Hz,	, 1H)
4,51	(br t, 1H),
6,88	(d, J=1,9 Hz, 1H),
6,94	(dd, J=l,9, 8,0 Hz,	1H) ,
7,15	- 7,35 (m, 6H).
Pří	klad 28

Postup přípravy ((3R*,4S*)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)chroman-7-yl)acetylpyrrolidinu.

V tomto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 27, přičemž jako výchozích látek bylo použito kyseliny ((3R*,4S*)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)-chroman-7yl)octové (v množství 490 miligramů, což představuje 1,5 mmolu), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (v množství 345 miligramů, což představuje 1,8 mmolu) a pyrrolidinu (v množství 117 miligramů, což je 1,65 mmolu) a po chromatografickém zpracování (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové EtOAc v poměru 50 : 50) bylo získáno 172 miligramů (výtěžek 30 %) pěnového produktu.

²H NMR (CDC1₃) :

1,50	(s, 6H),	1,5 -	1,7 (	m, 4H) ,
2,2 (	m, 1H) ,	2,55	(dd, J	=9,1, 13,7	Hz) ,
2,7 -	2,85 (m,	3H), 3,49	(br t,	2H) ,
3,96	(dd, J=7,3	, 11,2 Hz, 1H), 4,20	(dd, J	=2,6, 11,2	Hz, 1H),
4,49	(br τ, 1H)	6,77	(br s,	1H) .
6,80	(br d, J=7	,9 Hz, 1H), 7,15	- 7,35	(m, 6H) .
Pří	klad	29
Postu	p přípravy	. ( (3R* ,.4S * ) -4-hydroxy	-3-(fe	nylmethyl)

chroman-7-y1)dimethylácety1(4-hydroxy-l-butyl)aminu.

105

V tomto příkladu bylo použito stejného postupu jako v přikladu 27, přičemž jako výchozích látek bylo použito kyseliny ( (3R*,4S*)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)-chromán- 7yl)dimethyloctové (v množství 490 miligramů, což představuje 1,5 mmolu), hydrochloridu 1 - (3-dimethylaminopropy1)-3ethylkarbodiimidu (v množství 345 miligramů, což představuje 1,8 mmolu) a 4-hydroxy-1-butanolu (v množství 147 miligramů, což je 1,65 mmolu) a po chromatografickém zpracování (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové EtOAc v poměru 15 : 85) bylo získáno 181 miligramů (výtěžek 30 %) sklovitého produktu.

^XH NMR (CDC1₃)

1,35	- 1,55 (m,
2,2	(m, 1H),
2,73	(dd, 1H),
3,55	(m, 2H),
4,23	(dd, 1H),
5,35	(br s, 1H)
6,95	(dd, 1H),

4H), 1,58

2.55

3.15 3,98 4,51 6,90

7.15 (s, 6H), (dd, 1H),

- 3,3 (m, 2H), (dd, 1H), (br t, 1H), (d, 1H),

- 7,35 (m, 6H).

Přiklad 30

A. Příprava ethylesteru kyseliny 3-(((3R*,4S*)-4-hydroxy3- (fenylmethyl)chroman-7-yl)dimethylacetylamino)benzoové.

V tomto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 27, přičemž jako výchozích látek bylo použito kyseliny ((3R*,4S*)-4-hydroxy-3-(fenylmethyl)-chroman-7yl)dimethyloctové (v množství 816 miligramů, což představuje 2,5 mmolu), hydrochloridu 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (v množství 575 miligramů, což představuje

106

3,0 minoly) a ethylesteru kyseliny 3-am inobenzoové (v množství 413 miligramů, což je 2,5 mmolu) a po chromatografickém zpracování (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové EtOAc v poměru 80 : 20) bylo získáno 372 miligramů (výtěžek 32 %) požadovaného produktu ve formě oleje.

B. Příprava kyseliny 3-(((3R*,4S*)-4-hydroxy-3(fenylme thy1) chroman- 7 -y .1) d i mc thylučetylami no) benzoové .

V tomto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 21, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle shora uvedeného stupně A (v množství 359 miligramů, což představuje 0,76 mmolu) a po chromatografickém zpracování (jako elučního činidla bylo použito směsi kyseliny octové HOAc, ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 4 : 16 : 80) bylo získáno 1492 miligramů (výtěžek 44 %) požadované kyseliny ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání : > 200 ’C ²Η NMR (dg-DMSO) :

1,55 (s, 6H),	2,1 (m, 1H),
2,42 (dd, 1H),	2,73 (dd, 1H) ,
3,9 (m, 1H) ,	4,08 (br d, 1H)
5,45 (br s, 1H),	6,79 (br s, 1H)
6,90 (br d, 1H),	7,15 - 7,35 (m,
7,58 (d, 1H),	7,84 (d, 1H),
8,10 (s, 1H),	9,25 (s, 1H).

107

Příklad 31

Podle tohoto příkladu hylv připraveny sloučeniny uvedené v následující· tabulce, přičemž v jednotlivých provedeních bylo použito stejného postupu jako je uvedeno v této tabulce. Teploty tání jsou uvedeny ve °C. Hodnoty NMR byly měřeny v CDC1₃, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, při 300 MHz.

108

R¹

R³

Příklad Produkt

2-propi onová	fenyl-	21	(t ran	5)
kyselina	methyl		1,47	(d,	7) ,
			2,18	(m)
			2,53	(dd	, 12,	9) .
			2,72	(dd	, 12,	6)
			3,70	(9,	7)
			3,96	(dd	, 10,	4)
			4,19	(d,	10) ,
			4,48	(d,	3).
			6,84	(s)	,
			6,91	(d.	8),
			7,1 -	7,	5 (m)
2-propionová	fenyl-	21	(cis)
kyselina	methyl		1,47	(d,	7),

2,30 (m)

2,66 (dd, 12, 7), 2,86 (dd, 12, 8) 3,65 (9, 7)

4,07 (d, 7)

4,48 (d, 3),

6,79 (s),

6,81 (d, 8),

7,13 (d, 8),

7,17 - 7,26 (m).

2~ propionová kyselina (na poloze 6) fenyl- 21 methyl (cis)

Teplota tání 129-131 °C

109

R1	R3	Př í klad	Produkt
2-propionová	fenyl-	21	( t rans)
kyselina	methyl		Teplota tání :
(na poloze 6)			160-162 °C
2-propionová	2-pyridy1-	21	(cis)
kyselina	methyl		Teplota tání :
(sodná sůl)			180-185 °C
2-propionová	2-pyridyl-	21	( trans)
kyselina	methyl		Teplota tání :
(sodná sůl)			200-205 eC
2-propionová	2-pyridyl-	21	(trans, racemát,
kyselina	methyl		3S, 4R)

1.31 (d, 7),

2,33 (m) ,

2,59 (dd, 13, 7) ,

2,81 (dd, 13, 6), 3,57 (d, 7) ,

3,89 (dd, 12, 6) 4,13 (dd, 12, 2), 4,29 (d, 5),

6,65 (s) ,

6,79 (d, 8),

7,15 - 7,4 (m), 7,68 (dd, 8, 8), 8,47 (d, 5), (d₆-DMSO).

110

R~

Příklad Produkt

2-propionová kyselina

2-pyr.i.dy 1- 21 methyl ( t rans , ruccmá t,

3R,	4S)
1,31	(d, 7),
2,33	(m) .
2,58	(dd, 13, 7)
2,81	(dd, 13, 6)
3,57	(d, 7),
3,89	(dd, 10, 5)
4,12	(d, 12),
4,29	(d, 5),
6,65	(s) ,
6,79	(d, 8),
7,15	- 7,4 (m),
7,68	(dd, 8, 8),
8,47	(d. 5),

(dg-DMSO).

kyselina octová fenyl- 21 methyl ( t rans) Teplota tání 170-171 C kyselina octová fenylmethyl (trans, jeden enantiomer) Teplota tání : 163-165 °C [a]²²D = -38,94° (methanol)

1 1

R1	R3	Příklad	Produkt
kyselina octová	fenylmethyl	21	(cis, jeden enant iome r) Teplota tání : 163-165 °C [a]23D = +38,94° (methanol)
kyselina 2-propionová	m-methoxy- fenylmethyl	21	(trans) IR (CHC13): 3667, 3587, 3506, 3000 (b), 1714, 1619, 1602, 1578.
kyselina 2-propionová	m-methoxy- fenylme thyl	21	(cis) IR (CHC13): 3657, 3594, 3497, 3000 (b), 1712, 1618, 1601, 1578.
methylester kyseliny octové	m-methoxy- fenylmethyl	21	(racemát) Teplota tání : 126-127 °C
sodná sůl kyseliny octové	m-methoxy- fenylme thyl	21	(cis, racemát) Teplota tání : 244-245 °C
sodná sůl kyseliny octové	m-methoxy- fenylmethyl	21	(trans, racemát) Teplota tání : 214-216 °C

112

R1	R3	Příklad	Produkt
2-methyl-	2,4-	21	(trans, racemát)
propionová	difluor-		Teplota tání :
kyselina	fenylmet hyl		128-129,5 °C
2-methyl-	m-fluor-	21	(trans, racemát)
propionová	fenylmethyl		Teplota tání :
kyselina			171-172,5 °C
2-methyl-	2,4-	21	(cis, racemát)
propionová	difluor-		Teplota tání :
kyselina	fenylmethyl		187-188,5 °C
2-methyl-	m-fluor-	21	(cis, racemát)
propionová	fenylmethyl		Teplota tání :
kyselina			168-169,5 C
2-methyl-	3-pyridyl-	21	Teplota tání :
propionová	methyl		188-190 °C
kyselina
2-methyl-	2-pyridyl-	21	(cis)
propionová	methyl		Teplota tání :
kyselina			149-150 eC
2-methyl-	2-pyridyl-	21	(trans, racemát)
propionová	methyl		vypočteno pro
kyselina			C19H21NO4-1/4H2O:

C=68,23; H=6,26 nalezeno : C=68,23; H=6,26

113

R1	R3	Příklad	Produkt
2-methy1- propionovtí kyselina	m -1 r i f 1 u o r - fenylmethyl	21	(Cíó’) 1,46 (s) , 2,02 (m) ,

2,62 (dd, 14, 6), 2,86 (dd, 14, 8) ,

3,98 (m) ,

4,36 (d, 4) ,

6,79 (3),

6,81 (d, 8),

7,06 (d, 8) ,

7,3 - 7,5 (m).

2-methyl- propionová kyselina	p-chlorfenylmethyl	2G	(cis) Teplota tání : 143-144,5 ’C
2-methyl-	p-chlor-	2C	(trans)
propionová	fenylmethyl		Teplota tání :
kyselina			128-129,5
cyklopenryl-	fenyl-	21	(cis,racemát)
octová	methyl		Teplota tání :
kyselina			144-145 ’C
(5-fluor)
cyklopenxyl-	fenyl-	21	(trans, racemát)
octová	methyl		Teplota tání :
kyseliny			185-187 “C
(5-.fluor)

114

Příklad 32

Podle tohoto příkladu byla směs obsahující 4,28 gramu (což představuje 0,010 molu) enantiomerní směsi 3,4-dihydro4-hydroxv-3-(4-fenylbenzy .l)-2H-l-benzopyran-7-cyklopentankarboxylové kyseliny a 0,826 gramu (což představuje 0,0005 molu) (+)-efedrinu rozpuštěna ve 150 mililitrech 3 %-ního vodného roztoku ethylesteru kyseliny octové. Takto získaný roztok byl potom promícháván po dobu přes noc (20 hodin) , získaná sůl byla zfiltrována za použití vakua, opláchnuta dvěma podíly (pokaždé po 10 mililitrech) ethylesteru kyseliny octové a usušena na vzduchu. Tato sůl byla potom rekrystalována ze 3 %-ního vodného roztoku ethylesteru kyseliny octové v poměru objem (v mililitrech) : hmota (v gramech) rovném 30 : 1, přičemž postup byl opakován tak dlouho, dokud nebyl získán produkt o čistotě větší než 95 % stanovené z optické otáčivosti ([a] > +6,7°; c=l,0,

MeOH). Takto získaná sůl byla potom suspendována v ethylesteru kyseliny octové, přičemž hodnota pH byla upravena na 2 pomocí zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato směs byla potom promíchávána po dobu jedné hodiny. V dalším postupu byly jednotlivé fáze odděleny, přičemž organická fáze byla usušena síranem hořečnatým MgS0₄, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Surová kyselina byla rekrystalována z acetonitrilu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,7 gramu (výtěžek 79 %) bílé krystalické pevné látky; teplota tání : 170 - 172 ’C, což odpovídalo (3R,4S)-isomeru.

[a]²²D = -22,0° (c=l,(), MeOH).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C28^H28°4 78,48-% C 78,51 % C

6,59 % H 6,47 % H.

115

Stejným způsobem jako je uvedeno shora s tím rozdílem, že bylo použito (-)-efedrinu, byl připraven (3S,4R)-isomer ve forině bílé krystalické pevné látky.

Teplota tání [a]22D = -20,	: 169 - 171 °C.
,87° (c=l,0.	MeOH)
Analýza pro	C28H28°4 :
vypočteno :	78,48 % C	6,59 % H
nalezeno :	78,51 % C	6,53 % H

116

Claims (26)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce I ve kxerém znamená :

   A kyslík, skupinu CH₂, síru, skupinu NH nebo skupinu N-alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, n je 0, 1 nebo 2,

   R¹ je substituent na poloze b nebo c následujícího významu : karboxyskupina; cis nebo trans - (CH2)m-CR⁴=CR^-C02H skupina; skupina ve které m znamená 0, 1 nebo 2,

   R’ znamená karboxyskupinu, tetrazolylovou skupinu nebo skupinu CH₉0H, a

   X znamená kyslík, skupinu CH₉, síru, skupinu NH nebo skupinu N-alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo skupina -(CH₂)_mCR⁴R^R^, ve které má m stejný význam jako bylo uvedeno,

   R⁴ a r5 představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů

   117 uhlíku, nebo jsou tyto substituenty spojené s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, a tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, r6 představuje hydroxylovou skupinu, karboxyskupinu 7 8 nebo tetrazolylovou skupinu, nebo skupinu -CONR R ,

   7 8 ve které R' a R° představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu, R^-substituovanou fenylovou skupinu nebo hydroxyskupinu,

   7 8 s tou podmínkou, že oba substituenty R a R nemohou být oba hydroxyskupina,

   R², R^, R¹^ _a r16 pf_ecj_sxavuj£ atom vodíku nebo každý nezávisle představuje jeden nebo libovolné dva z následujících významů : fluór, chlór, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   R³ představuje skupinu -(CH2)„CHR^², skupinu -(CH2)qCR¹², skupinu -0(CH₂)pCHR¹^R^² nebo skupinu -0(CH->)pCR¹², ve kterých

   p. znamená 0, 1 nebo 2, a a je 0, 1, 2 nebo 3, rH znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R^^-substituovanou fenylovou

   118 skupinu, ve které má stejný význam jako bylo uvedeno shora,

   R znamená aíkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomu uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; nebo fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, furylovou skupinu, naftylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případné substituována fenylovou skupinou, substituentem R^ nebo

   R^-substituovanou fenylovou skupinu, kde R^ _má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a soli a estery sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I které obsahují karboxylovou skupinu, přičemž tyto estery obsahují esterovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a benzylové skupiny substituované fluórem, chlórem, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které n je 1,
3. 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které A představuje kyslík.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 3, ve které R³ představuje benzylovou skupinu, 4-fluorbenzylovou skupinu, 4-fenylbenzylovou skupinu, 4-(4-fluorfenyl)benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo fenoxyskupinu.

   119
5. 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, ve které R znamena atom vodíku nebo monofluorskupinu.
6. 6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, ve které R^ je připojen na polohu c a znamená

   1-karboxyethylovou skupinu, 2-karboxy-2-propylovou skupinu,

   1 - kar boxypropylovou skupinu, 3-karboxy-3-pentylovou skupinu, 1 -karboxycyklopentylovou skupinu, 1-karboxycyklohexylovou skupinu nebo 1-(5-tetrazoyl)cyklopentylovou skupinu.
7. 7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, ve které substituent R³ a přilehlá hydroxyskupina jsou v poloze trans.
8. 8. Sloučenina podle nároku 7, ve které absolutní stereochemické uspořádání na poloze, ke které je připojen substituent R , je S a poloha, ke které je připojena hydroxyskupina, je R a opticky čistá sůl odvozená od této sloučeniny s L-efedrinem.
9. 9. Sloučenina podle nároku 7, ve které absolutní stereochemické uspořádání na poloze, ke které je připojen substituent R³, je R a poloha, ke které je připojena hydroxyskupina, je S a opticky čistá sůl odvozená od této sloučeniny s D-efedrinem.
10. 10. Sloučenina podle nároku 2, ve které A představuje

    3 2 1 skupinu CH-}, R je benzylová skupina, R je atom vodíku, R je 1-karboxycyklopentylová skupina na poloze c a R³ a přilehlá hydroxyskupina jsou v poloze trans, nebo A znamená kyslík, R je fenethylová skupina, R znamená atom vodíku, Rl je 1-karboxycyklopentylová skupina na poloze c a R³ a přilehlá hydroxyskupina jsou v poloze cis.

    120
11. 11. Sloučenina karboxyskupinu; cis skupinu; skupinu podle nároku 1, ve které představuje nebo trans - (CH₇)_[n-CR⁴=CR³-C0₂H '(CH,)

    2⁷m+ 1 ve které m znamená 0, 1 nebo 2,

    X znamená kyslík, skupinu CH₂, síru, skupinu NH nebo skupinu N-alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo skupinu -(CH₂)_mCR⁴R³OOH, ve které má m stejný význam jako bylo uvedeno, a

    R⁴ a R³ představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jsou tyto substituenty spojené s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, a tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ve formě opticky čisté soli této sloučeniny s D-efedrinem.
12. 12. Farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění vyvolaných LTB₄, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 11.
13. 13. Sloučenina podle nároku 1 pro farmaceutické použití.
14. 14. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

    121 ve kterém znamená :

    N A kyslík, skupinu CH₂, síru, skupinu NH nebo skupinu

    N-alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, n je 0, 1 nebo 2, r! je substituent na poloze b nebo c následujícího významu : karboxyskupina; cis nebo trans - (CH₂)_m-CR⁴=CR³-C0₂H skupina; skupina ve které m znamená 0, 1 nebo 2,

    R’ znamená karboxyskupinu, tetrazolylovou skupinu nebo skupinu CH₂0H, a

    X znamená kyslík, skupinu CH₂, síru, skupinu NH nebo skupinu N-alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo skupina -(CH₂)_mCR⁴R³R^, ve které má m stejný význam jako bylo uvedeno,

    R⁴ a r5 představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jsou tyto substituenty spojené s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, a tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, r6 představuje hydroxylovou skupinu, karboxyskupinu

    122

    7 8 nebo tetrazolylovou skupinu, nebo skupinu -CONR R , ve které R a R představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje álkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu, R⁹-substituovanou fenylovou skupinu nebo hydroxyskupinu,

    7 8 s tou podmínkou, že oba substituenty R a R nemohou být oba hydroxyskupina,

    R². R⁹ r!5 _a představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje jeden nebo libovolné dva z následujících významů : fluór, chlór, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    R^ představuje skupinu -(CH₂) CHR^^R^², skupinu - (CH2)qCR¹^, skupinu -0(CH7)pCHR¹^R*² nebo skupinu -0(CH₂)pCR¹², ve kterých

    P znamená 0, 1 nebo 2, a a je 0, 1, 2 nebo 3,

    R^l znamená atom vodíku, álkylovou skupinu obsahující

    1 až 6 atomů uhlíku nebo R^^-substituovanou fenylovou skupinu, ve které R^lť* má stejný význam jako bylo uvedeno shora,

    R znamená álkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů phlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; nebo fenylovou skupinu, thienylovou skupinu,

    123 pvridylovou skupinu, furylovou skupinu, naftylovou skupinu, chi.no] vlovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována fenylovou skupinou, substituentem R^³ nebo R^l3-substituovanou fenylovou skupinu, kde R^{3 5} má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a soli a estery sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1 které obsahují karboxylovou skupinu, přičemž tyto estery obsahují esterovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylaikylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a benzylové skupiny substituované fluórem, chlórem, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XII :

    19“^

    4 ve kterém mají R , R , R , A a n stejný význam jako bylo uvedeno shora, a v případě potřeby se připraví soli nebo estery těchto sloučenin obecného vzorce I obsahujících karboxyskupinu reakcí s bazickou sloučeninou nebo alkoholem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkoholem obsahujícím v alkoholové

    124 části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkanolem obsahujícím 3 až 7 atomů uhlíku, fenolem nebo fenolem substituovaným fluorem, chlorem, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, načež se se popřípadě připraví sloučenina obecného 1 i fi vzorce I, ve kterém R znamená skupinu CONR R reakcí odpovídající sloučeniny, ve které R^ znamená karboxyskupinu s aminem obecného vzorce :

    NHR⁷R⁸

    7 8 ve kterém mají R a R stejný význam jako bylo uvedeno shora.
15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že n j e 1 .
16. 16. Způsob podle nároku 14 nebo 15,vyznačující se tím, že A představuje kyslík.
17. 17. Způsob podle nároku 14, 15 nebo 16, vyznačující se *2 tím, že R představuje benzylovou skupinu,

    4-fluorbenzylovou skupinu, 4-fenylbenzylovců skupinu,

    4-(4-fluorfenyl)benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo fenoxyskupinu.
18. 18. Způsob podle některého z nároků 14 až 17, vyznačující se tím, že R“ znamená atom vodíku nebo monofluorskupinu.
19. 19. Způsob podle některého z nároků 14 až 18, vyznačující se tím, že R^ je připojen na polohu c a znamená 1-karboxyethylovou skupinu, 2-rkarbQxy-2-propylpvou skupinu.

    125

    1-karboxypropylovou skupinu, 3-karboxy-3-pentylovou skupinu,

    1 - karboxycyklopentylovou skupinu, 1-karboxycyklohexy1ovou skupinu nebo 1-(5-tetrazoy1)cyklopentylovou skupinu.
20. 20. Způsob podle některého z nároků 14 až 19,

    O vyznačující se tím, že substituenr R a přilehlá hydroxyskupina jsou v poloze trans.
21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že absolutní stereochemické uspořádání na poloze, ke které je připojen substituent R , je S a. poloha, ke které je připojena hydroxyskupina, je R a opticky čistá sůl odvozená od této sloučeniny s L-efedrinem.
22. 22. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím , že absolutní stereochemické uspořádání na poloze, ke které je připojen substituent R^, je R a poloha, ke které je připojena hydroxyskupina, je S a opticky čistá sůl odvozená od této sloučeniny s D-efedrinem.
23. 23. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že A představuje skupinu Cl·^, R je benzylová skupina, R je atom vodíku, R¹ je l-karboxycyklopentylová skupina na poloze c a R a přilehlá hydroxyskupina jsou v poloze trans, nebo

    A znamená kyslík, R je fenethylová skupina, R znamená atom vodíku, R¹ je l-karboxycyklopentylová skupina na poloze c a R a přilehlá hydroxyskupina jsou v poloze cis.
24. 24. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že představuje karboxyskupinu; cis nebo trans

    -(CH₇)_m-CR⁴=CR^-C02H skupinu; skupinu

    126

    -(CH₂)_n„ ,Χ

    COOH ve které m znamená 0, 1 nebo 2,

    X znamená kyslík, skupinu CH₂, síru, skupinu NH nebo skupinu N-alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo skupinu - (CH₉) _mCR⁴R'⁵OOH , ve které má m stejný význam jako bylo uvedeno, a

    R⁴ a R³ představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jsou tyto substituenty spojené s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, a tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ve formě opticky čisté soli této sloučeniny s D-efedrinem.
25. 25. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II :

    ve kterém znamená :

    A kyslík, skupinu CH_?, síru, skupinu NH nebo skupinu N-alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, n je 0, 1 nebo 2,

    R² , R^, R¹^ _a r16 pf_ec]_sxavují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje jeden nebo libovolné dva

    127 z následujících významů : fluór, chlór, alkylová skupina obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupi na obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů í uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, [ R³ představuje skupinu - (CH₂)„CHR¹^R¹² , skupinu

    -(CH₂)qCR¹², skupinu -0(CH2)pCHR¹¹R^² nebo skupinu -0(CH2)pCR³², ve kterých £ znamená 0, 1 nebo 2, a g je 0, 1, 2 nebo 3,

    R^ a R³ představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jsou tyto substituenty spojené s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, a tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku,

    R·*·¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R³^-substituovanou fenylovou skupinu, ve které R^ má stejný význam jako bylo uvedeno shora,

    R ~ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů ř uhlíku; nebo fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, furylovou skupinu, naftylovou skupinu, * chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována fenylovou skupinou, substituentem R¹⁵ nebo

    R^^-substituovanou fenylovou skupinu, kde R³³ význam jako bylo uvedeno shora, a má stejný

    128 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a benzylovou skupinu substituovanou fluórem, chlórem, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III :

    ve kterém R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s trimethylsilylketenacetalem obecného vzorce IV :

    (R^I4),MO R^{4 3} \ Z c=c / \ r¹³o r⁵ (IV) ve kterém :

    R⁴ a R^ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, R^⁴ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, a

    M představuje křemík Si nebo zinek Zn, a takto získaná sloučenina se hydrogenuje.

    129
26. 26. Meziprodukt obecného vzorce III (III) ve kterém :

    R², R^, R.15 _a r!6 představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje jeden nebo libovolné dva z následujících významů : fluór, chlór, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová. skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    3 1112

    R^J představuje skupinu -(CH2)qCHR R , skupinu -(CH2)qCR^·², skupinu -0(CH2) pCHR^^R^² nebo skupinu -O(CH2)pCR¹², ve kterých

    2 znamená 0, 1 nebo 2, a cj. j e 0, 1, 2 nebo 3,

    R⁴ a R^ představují atom vodíku nebo každý nezávisle představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jsou tyto substituenty spojené s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, a tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku,

    R¹¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R²^-substituovanou fenylovou

    130 skupinu, ve které má stejný význam jako bylo uvedeno shora,

    R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomu uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; nebo fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, furylovou skupinu, naftylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isoch.inoly lovou skupinu, pyridiny lovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována fenylovou skupinou, substituentem R¹^ nebo R^^-substituovanou fenylovou skupinu, kde má stejný význam jako bylo uvedeno shora.