JPH07503464A - ベンゾピラン及び関連ｌｔｂ↓４アンタゴニスト - Google Patents

ベンゾピラン及び関連ｌｔｂ↓４アンタゴニスト

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾビラン及び関連ＬＴＢ、アンタゴニスト本発明は新規ベンゾビラン及び他 のベンゾ縮合ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）アンタゴニスト、このような化合 物を含有する医薬組成物及びＬＴＢ、アンタゴニストとしてのこのような化合物 の使用方法に係る。
本発明の化合物はＬＴＢ４の作用を阻害し、従って、慢性関節リウマチ、変形性 関節症、炎症性腸疾患、乾癖及び他の皮膚疾患（例えば湿疹、紅斑、痒み及びざ 癒）を含む炎症性疾患、発作及び他の形態の再潅流傷害、移植拒絶、自己免疫疾 患、喘息並びに顕著な好中球浸潤が生じる他の状態のようなＬＴＢ、誘発疾患の 治療に有用である。
ロイコトリエンＢ４アンタゴニストはヨーロッパ特許公開明細書第２７６０６４ 号及び２９２９７７号に開示されており、前者はジフェニルエーテル、ベンゾフ ェノン及び２個のフェニル基を含む他の化合物、後者は７−（３−アルコキシ− ４−アルカノイルフェノキシ）アルコキシベンゾビラン誘導体に夫々言及してい る。
本発明によると、式！＝ ΔはＯ，ＣＨｚ、Ｓ、ＮＨ，又はＮ（ＣＩ−Ｃａアルキルであり、 ｎは０、１又は２であり、 Ｒ１はｂ又は０位の置換基であり、カルボキシ、シスもしくはトランス−（ＣＨ ．）−　ＣＲ’＝ＣＲ’　Ｃｏ！Ｈ。
（式中、ｍは０、１又は２であり、Ｒ’ｌｉカルボキシ、テトラゾリル又はＣ　 Ｈ　ｘＯ　Ｈであり、ＸはＯ，ＣＨｓ、Ｓ，ＮＨ又はＮ（Ｃ＋Ｃｇアルキル）で ある）　、−　（ＣＨ２）ヨＣＲ４Ｒ’Ｒ’　（式中、ｍは上記と同義であり、 Ｒ４及びＲ’ｌｉ水素であるか、各々独立してＣ，−Ｃ，アルキルであるか、又 は−緒になってこれらの基が結合した炭素と共にｃ，−Ｃ７シクロアルキルを形 成し　Ｒ１はヒドロキシル、カルボキシ又はテトラゾリルである）、又は−〇〇 ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ７及びＲ１１は水素であるか又は、各々独立して輸−０６ アルキル、Ｃ　、−　Ｃ　４ペルフルオロアルキル、ＣｔＣｓアルキルスルフィ ニル、フェニルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ・アルキルスルホニル、フェニルスルホ ニル　Ｒ１置換フェニルもしくはヒドロキシであり、但しＲ７とＲ８は同時にヒ ドロキシになり得ない）であり、 Ｒ２、Ｒ９、Ｒ’６及びＲｉｍは水素であるか又は、各々独立してフルオロ、ク ロロ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ　、−　Ｃ　４ペルフル オロアルキル、ＣＩＣ４ペルフルオロアルコキシ、ＣＩ−０６アルキルチオ、Ｃ ，−Ｃ，アルキルスルフィニルもしくはＣ，−Ｃ，アルキルスルホニルのうちの １種もしくは２種であり、 Ｒ３は　（ＣＨＩ）−ＣＨＲ目Ｒ”、−　（ＣＨり　、Ｒ１１、−〇　（ＣＨり −ＣＨＲ目Ｒ１２又は−０　（ＣＨｔ）　、Ｒ１”　（式中、ｐは０、１又は２ であり、ｑは０，１、２又は３であり、Ｒ１１は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル又は Ｒ１１＋置換フエニル（Ｒ１＠は上記と同義である）であり、ＲｉｍはＣＴＣｓ アルキル；Ｃ，−Ｃ８シクロアルキル；又は各々フェニル、ＲｉｍもしくはＲ目 置換フェニル（式中、Ｒｌｆｉは上記と同義である）により任意に置換されたフ ェニル、チェニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピ リミジニルもしくはピラジニルである）である］の化合物並びにカルボキシ基を 含む式■の化合物の塩及びエステル（エステルはＣ，−Ｃ．アルキル、フェニル （ＣＩＣＳ）アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル及び、フルオロ、クロロ、Ｃ ＴＣｓアルキル又はＣ．−Ｃ．アルコキシにより置換されたベンジルから構成さ れる群から選択されるエステル基ＲＩＩＩを含む）はＬＴＢ．拮抗特性を有する ことが判明した。
本発明の好適化合物は式■中、Ａが酸素である化合物、ｎが１である化合物、Ｒ １が０位にあって１−カルボキシエチル、２−カルボキシ−２−プロピル、１− カルボキシプロピル、３−カルボキシ−３−ペンチル、１−カルボキンシクロペ ンチル、１−カルボキシシクロヘキシル又は１−（５−テトラゾイル）シクロペ ンチルである化合物、Ｒ２が水素又はモノフルオロである化合物、及びＲ３がベ ンジル、４−フルオロベンジル、４−フェニルベンジル又は４−（４−フルオロ フェニル）ベンジルである化合物である。
式■の特定化合物はＡが酸素であり、ｎが１であり、Ｒ１がＣ位置換基であり、 １−カルボキシエチル、２−カルボキシ−２−プロピル、１−カルボキシプロピ ル、３−カルボキシ−３−ペンチル、１−カルボキシシクロペンチル、１−カル ボキシシクロヘキシル又は１−（５−テトラゾリル）シクロペンチルであり、Ｒ ２が水素又はモノフルオロであり　Ｒ３がベンジル、４−フルオロベンジル、４ −フェニルベンジル、４−（４−フルオロフェニル）ベンジル、フェネチル又は フェノキシである化合物である。
式■のより特定的な化合物はｎが１であり、Ａが０であり、Ｒ１が０位の１−カ ルボキシシクロペンチルであり、Ｒ２が水素であり　Ｒ３がベンジル又は４−フ ェニルベンジルであり、Ｒ３と隣接ヒドロキシ基がトランスである化合物である 。式Ｉの他の特定化合物は、Ｒ３がベンジルであり且つＲ１がカルボキシエチル 、２−カルボキシプロピル、１−カルボキシブロピル、３−カルボキシ−３−ペ ンチル、１−カルボキシシクロヘキシル又は１−（５−テトラゾリル）シクロペ ンチルである化合物、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ１がａ位のモノフルオロであり 、Ｒ１が１−カルボキシシクロペンチルであり且つＲ３と隣接ヒドロキシ基力（ トランスである化合物、並びにＲ３がフェネチルであり　Ｒ２力（水素であり、 ＲＩが１−カルボキシシクロペンチルであり且つＲ３と隣接ヒドロキシ基がシス である化合物である。
本発明は更に、Ｌ　Ｔ　Ｂ　４誘発疾患の治療に有効な量の上記式Ｉの化合物と 、医薬的に許容可能なキャリヤーとを含有する、ＬＴＢ４誘発疾患の治療用医薬 組成物に係る。好適組成物は式Ｉの化合物が好適化合物である組成物である。
本発明は更にＬ　Ｔ　Ｂ　４の阻害を必要とする被験体：こ上記式Ｉの化合物を 投与することによりＬＴＢ４のレセプター結合を阻害するための方法に係る。
本発明は更に式： ［式中、 ＡはＯ，ＣＨ，、Ｓ、ＮＨ，又はＮ　（ＣＩ−Ｃｓアルキル）であり、 ｎは０１１又は２であり、 Ｒ１、Ｒ＠、Ｒ１及びＲ１・は水素であるか又は、各々独立してフルオロ、クロ ロ、ブロモ、ＣＩ−Ｃ，アルキル、Ｃｌ−０６アルコキシ、Ｃ，−Ｃ４ペルフル オロアルキル、Ｃｌ−０４ペルフルオロアルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、 ｃＩ−Ｃ，アルキルスルフィニルもしくはＣ，−Ｃ，アルキルスルホニルのうち の１種もしくは２種であり、Ｒ３は−（ＣＨｚ）　＠ＣＨＲＩＩＲ”ｓ　（ＣＨ ｔ）　＠Ｒ”、−〇　（ＣＨｚ）、ＣＨＲＩＩＲ”又は−０（ＣＨｔ）　−Ｒ” 　（式中、ｐは０．１又は２であり、ｑは０．１．２又は３である）であり、 Ｒ４及びＲ５は水素であるか、各々独立してＣ，−Ｃ，アルキルであるか、又は −緒になってこれらの基が結合する炭素と共にＣ，−Ｃ，シクロアルキルを形成 し、Ｒ１１は水素、ＣｌＣｌアルキル又はＲ１＠置換フェニル（ＲＩＢは上記と 同義である）であり、 Ｒ１２はＣ＋　−Ｃｓアルキル；Ｃｓ−Ｃｓシクロアルキル；又は各々フェニル 　ＲＩ５もしくはＲ”置換フェニル（式中、ＲＩ５は上記と同義である）により 任意に置換されたフェニル、チェニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル 、イソキノリル、ピリミジニルもしくはピラジニルである）であり、 Ｒ１３はＣ，−Ｃ６アルキル、フェニル（ＣＩ　Ｃｓ）アルキル、シクロアルキ ル又は、フルオロ、クロロ、Ｃ，−Ｃ，アルキルもしくはＣ，−Ｃ，アルコキシ により置換されたベンジルである］ の化合物の製造方法を包含し、該方法は式：（式中、Ａ、ｎ５Ｒ２及びＲ３は上 記と同義である）の化合物を式： （式中、Ｒ４、Ｒ’及びＲ”Ｉｔ上記と同１！であり、Ｒ”ハｃ、−０６アルキ ル又はフェニルであり、ＭはＳｉ又はＺｎである）のトリメチルシリルケテンア セタールと反応させる段階と、形成された化合物を還元する段階とを含む。
本発明は更に、上記式■中、Ｒ１、Ｒ・、ＲＩＢ及びＲ１・が水素であるか又は 、各々独立してフルオロ、クロロ、ＣＩ−ｃｍアルキル、ＣＩ　Ｃａアルコキシ 、Ｃ，−Ｃ，ペルフルオロアルキル、ＣｌＣ４ペルフルオロアルコキシ、ｃＩ− Ｃ６アルキルチオ、ＣＴＣｓアルキルスルフィニルもしくはＣ，−Ｃ，アルキル スルホニルのうちの１種もしくは２種であり、Ｒ３が−（ＣＨｚ）、ＣＨＲ”Ｒ ”、（ＣＨｔ）−ＲＩ、０　（ＣＨｚ）、ＣＨＲ”Ｒ”又は−ｏ　（ＣＨｔ）　 、ＲＩ２（式中、ｐは０．１又は２であり、ｑは０．１．２又は３である）であ り、Ｒ４及びＲ８が水素であるか、各々独立してＣ，−Ｃ，アルキルであるか、 又は−緒になってこれらの基が結合した炭素と共にＣ５Ｃｔシクロアルキルを形 成し、ＲＩが水素、Ｃ＋−Ｃａアルキル又はＲ１＠置換フェニル（式中、Ｒ”は 上記と同義である）であり、Ｒ”がＣＩ−Ｃ，フルキル；Ｃ３−Ｃ，シクロアル キル；又は各々フェニル、ＲＩもしくはＲＩ′′置換フェニル（式中、ＲＩ８は 上記と同義である）により任意に置換されたフェニル、チェニル、ピリジル、フ リル、ナフチ／ｌｚ、キノリル、イソキノリル、ピリジニルもしくはピラジニル である化合物を含む。
本明細書中でＲ１−Ｒ１４の定義等に使用するｒｃ＋ｃｓアルキル」なる用語は 、メチル、エチル、プロピル、１−ブチル、ヘキシル等のように１〜６個の炭素 原子を有する飽和１価直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素基を意味する。同様に、Ｃ ３−Ｃ，シクロアルキル及びＣ，−Ｃ，シクロアルキルなる用語は、シクロプロ ピル、シクロヘキシル、シクロオクチル等のように夫々３〜７又は８個の炭素原 子を有するシクロアルキル基を意味する。
式１の化合物においてＡが酸素であり且っｎが１であるとき、化合物は３．４− ジヒドロベンゾピラン又はクロマンと命名し得る。
本発明の化合物は下式： 中にアステリスクにより示す１個の不斉炭素原子を有する。
立体異性体は標準命名法に従ってＲ及びＳ配置に関して指定され得る。Ｓ、Ｒ又 はＲ，Ｓと記載するときには、単一の鏡像異性的に純粋な化合物を意味し、Ｓ＊ 、Ｒ＊及びＲ＊、Ｓ＊はラセミ混合物を表す。本発明は式■のラセミ混合物及び 光学異性体を包含する。
本発明の特定方法によると、式■のより特定の化合物であり、Ｒ１が−（ＣＨｔ ）　−ＣＲ’Ｒ’Ｒ’であり、ｍがＯであり且つＲ６がカルボキシである上記式 ■の化合物又はそのエステルは、上記式■の化合物と式■の化合物を反応させて 式Ｖ（図示せず）の化合物を形成した後、還元して式■の化合物を形成すること により製造される。
化合物■及び■の反応は一般に溶剤中で実施される。適切な溶剤はエーテル溶剤 （例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチル エーテル及び１．４−ジオキサン）、双極非プロトン性溶剤（例えばジメチルホ ルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキ シド、ヘキサメチルホスホラミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピレン尿素）、非極性 芳香族溶剤（例えばキシレン、ベンゼン、クロロベンゼン及びトルエン）、及び ハロゲン化溶剤（例えば塩化メチレン、クロロホルム及びジクロロエタン）であ る。特定の適切な溶剤はキシレン、又はエチレングリコールジメチルエーテルと ジメチルホルムアミドの等景況合物である。反応温度は使用する溶剤の沸点に依 存して一７８℃〜２００℃、通常は約り０℃〜約１５０℃である。
反応は塩化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化マグネシウム、塩化錫及び塩化チタン のようなルイス酸の存在下で実施してもよい。ルイス酸が存在するとき、その量 は化合物■１モル当たり約０．０５〜約２当量である。
反応は一般にパラジウム触媒と共に実施される。適切なパラジウム触媒はテトラ キストリフェニルホスフィンパラジウム、塩化パラジウムビスベンゾニトリル、 塩化パラジウムアリルニ量体、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、炭素担持パラ ジウム及び塩化パラジウムビスアセトニトリルである。特定触媒は５重量％の塩 化パラジウムアリルニ量体又は５重量％の塩化パラジウムビスアセトニトリルを 含有する。一般に、基質１モル当たり約０．００１当量〜１当量の触媒を使用す る。
反応は一般に、使用される基質１モル当たり約０．１〜約５、好ましくは１〜２ モル当量のホスフィンリガンド（例えばトリフェニルホスフィン、トリー〇−ト リルホスフィン及びトリー２−フリルホスフィン）の存在下で実施される。
式Ｖの化合物の還元は周囲温度でアルコール溶剤中で水素化ホウ素ナトリウムを 用いて常法通りに行い、式■の化合物を形成する。
Ｒ３が（ＣＨｚ）、ＣＨＲ”Ｒ目又は（ＣＨｔ）、Ｒ”である式■の化合物は、 Ａ、ｎ及びＲ２が式■について定義したと同義である式■の化合物から反応図式 ｉに従って製造することができる。
ｃｒフｓ０コ　Ｖｌｌ＋ トリエチルアミンの存在下で塩化メチレンのような適切な溶剤中で式■の化合物 をトリフルオロメタンスルホン酸無水物（トリフリック酸無水物とも呼ぶ）と反 応させ、式■の化合物を形成する。
Ｒ３基が−（ＣＨｔ）、ＣＨＲ宜ＩＲＩｔ又は−（ＣＨｔ）−Ｒ’：として定義 される場合には、式ＲＩＩＲＩＩＣ）（（ＣＨ，）　、−ＩＣＨＯ又はＲ”　（ ＣＨＩ）−ＩＣＨＯのアルデヒドと反応させて夫々式■Ａ又は■Ｂの化合物を形 成した後、水素化することからなる２段階手順により、Ｒ１基を式■の化合物に 導入する。アルデヒドとの反応はピロリジン触媒の存在下又は酢酸中の塩酸触媒 を使用して実施される。水素化は常法通りに水素及びパラジウム触媒を用いて実 施される。
式■の化合物は一般に市販されている。市販品を入手できないとしても従来技術 の方法により得られる。例えば、Ａが酸素であり且つｎが１である式■の化合物 は、水酸化ナトリウムで環化することによりＲ１置換２’、４’　−ジヒドロキ シ−３−クロロプロピオフェノン（以下、化合物１と呼称する）から得られる。
化合物１は酸、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸の存在下でＲ１置換レ ゾルシノール及び３−クロロプロピオン酸から製造され得る。
Ａが硫黄であり且っｎが１で−ある式Ａの化合物は同様に、Ｒ１置換３−ヒドロ キシチオフェノールから得られるＲ１置換４′又は５′−ヒドロキシ−２′−ス ルフヒドリル−３−クロロプロピオフェノンから得られる。
ｎが２であり且つＡが０又はＳである式■の化合物は同様に夫々Ｒ２置換レゾル シノール又は３−ヒドロキシチオフェノールを４−クロロ酪酸と反応させ、水酸 化ナトリウムで環化することにより得られる。
Ｒ３基が一〇　（ＣＨ，）、ＣＨＲＩＩＲ”又は−０（ＣＨ意）Ｒ１１として定 義される場合には、反応図式■に要約する手順により式■の化合物、より一般に は式■の化合物にＲ３基を導入され得る。式■の化合物はＲ１がＣＦ、ＳＯ８で ある式■の化合物である。
反応図式■ 式■の化合物は、Ｒ１が図式■に関して定義したと同義であるＲ１１と反応させ ることにより、Ｒ３を水素に置換した式ＸＩ（後出）の化合物から製造すること ができる。
式Ｘの化合物は、式■の化合物を２０％水酸化カリウムと混合し、ヨウ化フェニ ルジアセトキシを加えることにより製造することができる。
式Ｘの化合物はＢ　ｒ　（ＣＨ，）、ＣＨＲ”Ｒ”又はＢｒ（ＣＨ，）、ＲＩ２ と結合すると式Ｘの化合物を形成し、塩酸のような酸で加水分解することにより 式店の化合物に変換される。式Ｖの化合物の還元について上述したように弐罵の 化合物を還元すると、式■の化合物を形成する。
Ｒ３が式Ｉについて定義したと同義である式■の化合物を、反応図式■に従って Ｒ’が（ＣＨｚ）−ＣＲ’＝ＣＲ’−Ｃ０２Ｈである式Ｉの化合物に変換する。
式ＸＩの化合物は、式■及び■の化合物の反応について上述したように、ホスフ ィンリガンドの存在下で式■の化合物を（ＣＨｓ）　ｓＳ　ｎ　Ｓ　ｎ　（ＣＨ ｓ）　ｓ及びノくラジウム触媒（例えばテトラキストリフェニルホスフインノ（ ラジウム（Ｐ　ｄ　（Ｐ　Ｐ　ｈ　ｓ）　４）と反応させることにより形成され る。
式Ｒ”０ｔＣＲ’Ｃ＝ＣＲ’　（ＣＨｍ）−Ｚ　（式中、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ１１及 びｍは式Ｉについて定義したと同義であり、Ｚはヨード、ブロモ又はＣＦ　ｓ　 Ｓ　Ｏｓである′）のエステル保護化合物と反応させることにより、式１厘の化 合物を式ＩＩＩの化合物に変換する。カップリング反応は上述のように塩化パラ ジウムビストリフェニルホスフィンのようなパラジウム触媒の存在下で実施され る。
式！■のケトンエステルをまず最初に対応するヒドロキシル化合物ＫＶ（式は示 さず）に還元した後、式■の対応する酸に加水分解する。還元は水素化ホウ素ナ トリウムを使用して実施される。一般に、還元は溶剤中で実施される。適切な溶 剤は１〜６個の炭素原子を有する低級アルコール類、低級アルコール類と有機溶 剤（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）の混合物、及び水混和性低級ア ルコール類又は他の水混和性有機溶剤と水の混合物である。溶剤は好ましくはメ タノール又はエタノールのような低級アルコールである。反応温度は一般に約− ７８℃〜約１００℃、通常は約り℃〜約２５℃である。
還元段階の結果、下記構造： を有する式■のエステル化合物の立体異性体混合物が生成される。これらのシス 及びトランス異性体は従来のカラムクロマトグラフィーにより分離され得る。
シス及びトランス異性体の分離後に生成されるエナンチオマー混合物の分割は種 々の方法により実施することができる。１つの方法によると、Ｒ１がカルボキシ ル基（Ｃ０ＯＨ）を含む式■の化合物を酢酸エチルのような極性溶剤中でエフェ ドリンのようなキラル塩基と反応させ、ジアステレオマー塩を形成し、これを分 離した後、水性無機酸（例えば塩化水素水溶液）のような酸で処理することによ り光学的に純粋な塩に変換する。別の方法によると、Ｒ＋がカルボン酸エステル 基を含む式■の化合物をＲ−マンデル酸又はＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ− トリプトファンのような光学的に活性な酸と反応させ、ヒドロキシル基を有する ジアステレオマーエステルを形成し、分離後、メタノール又はエタノール中で水 酸化ナトリウムのような塩基で処理することにより光学的に純粋な酸に変換する 。分割用エステル基の除去及びＲＩ中のカルボン酸エステル基の加水分解は、約 室温から使用される溶剤又は溶剤混合物の還流温度又は沸点の範囲の温度でアル カリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム）のような水性塩基を用いて実施す ると好都合である。反応はメタノール、エタノール又はテトラヒドロフランのよ うな補助溶剤の存在下で実施してもよい。
Ｒ１がカルボキシであり且っＲ１が水素である式■の化合物は、まず最初にＣＦ ３５Ｏ８−基をメトキシカルボニルにより置換した後、加水分解することにより 式■の中間化合物から製造することができる。置換反応は酢酸パラジウム、１． １′−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（ＤＰＰＦ）、メタノール及び トリエチルアミンの存在下で一酸化炭素を用いて実施される。
加水分解は式■について上述した通りである。
Ｒ１が−（ＣＨｚ）−ＣＲ’Ｒ’Ｒ＠（式中、ｍｓ　Ｒ’、Ｒ６及びＲ６は式！ について定義したと同義である）である式■の化合物を以下の文中では式ＸＸ！ （図示せず）の化合物と呼称スル。以下ノ化学反応ハ、Ｒ１が−（ＣＨ，）−Ｃ Ｒ４ＲＩＲ６、特４：Ｒ’が　（ＣＨ２）−ＣＲ’Ｒ’Ｃ０ｚＣｚＨｓである弐 ＸＶＩの化合物の製造に関するが、式■に関して定義されるような別のＲ１を有 しており、それが以下に明記する反応条件下では不活性な式ＸＶＩの化合物にも 同一の化学反応が適用されるものと理解されたい。
Ｒ６がテトラゾリルである式＋Ｖ 標記化合物は式： の化合物から製造することができる。この方法によると、化合物ｘ■をまず最初 にイミダゾール及びジメチルホルムアミドの存在下で塩化ｔ−ブチルジメチルシ リルと反応させ、当業者に公知のようにヒドロキシル基を保護する。保護した化 合物をキシレン中でアンモニア及びトリエチルアルミニウムと反応させ、　ＣＯ ｔｃ　ｚＨ＊基をシアノにより置換する。シアノ基をトルエン中でトリメチルス タンニルアジドと反応させることによりトリメチルスタニルテトラゾリルにより 置換する。テトラゾリルへの変換及びシリル保護基の除去はテトラヒドロフラン 中でフッ化テトラブチルアンモニウムとの反応により達せられる。
式ｘｙｔ中の特定置換基Ｒ１が０位にあるとき、式ＸＶ＋の出発物質は、Ｒ１１ がエチルであり且っｍが０である上記式■の化合物と同一である。この出発物質 の製造については上述した。
特定置換基Ｒ′がｂ位にあり、ｍが０１１又は２であり、ｎが１であり、ＡがＯ ，Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ＋　Ｃｓ）アルキルであるとき、出発物質ＸＶ＋は下記反 応図式■中で式ｘ■を有しており、反応図式■の手順に従って製造することがで きる。
反応図式■ 式Ｘ■の化合物を（１）アクリロニトリルとの反応、（２）濃塩酸による加水分 解、及び（３）ポリリン酸による環化により変換し、式ＸＩの化合物を形成する 。反応図式ｌについて上述した通りにＲ３基を導入し、式ｘ■の化合物を形成す る。式Ｘｆｆの化合物の水素化及び加水分解については化合物Ｘｆｆから化合物 Ｉへの変換で反応図式■に関して記載した通りである。
式Ｘ■の化合物は、例えば下記製造例２に説明するように公知方法によりＲ４及 びＲ８基を導入することにより３−ヒドロキシフェニル酢酸から製造することが できる。
Ｒ１がｂ位にあり、ｍが０．１又は２であり、ｎが０又は２であり、Ａが０ＳＳ ＳＮＨ又はＮ（Ｃ＋Ｃｓ）アルキルであるとき、出発物質ＸＶ＋は、反応図式■ の段階（１）で式Ｘ■の化合物をＢｒＣＨｚＣＮ又はＢ　ｒＣＨＩＣＨＩＣＨＩ ＣＮと反応させ、反応図式■について記載したように更に変換することにより製 造することができる。
Ｒ１がｂ位にあり、ＡがＣＨ，であり、ｍが０．１又は２であり、ｎが０，１又 は２であるとき、出発物質ｘｖｌは反応図式Ｖに示すように製造することができ る。
ベンゼン誘導体（２）を塩化アルミニウムのようなフリーデル−クラフッ触媒の 存在下でマロン酸、コハク酸又はグルタル酸のモノ酸塩化物モノエステルと反応 させる。ケトン（３）をプロピレンジチオール及び三フフ化ホウ素触媒を用いて 対応するプロピレンジチオールに変換する。形成された化合物をラネーニッケル で化合物（４）に還元する。化合物（４）を鹸化し、ポリリン酸で閉環後、２環 式化合物（５）が形成される。反応図式！に記載したようにＲ３基を導入する。
Ｒ１が０位にあり、ｎ及びＡが式■について定義したと同義であり、ｍが１又は ２であるとき、出発物質０１はＲ１がｂ位にある化合物Ｘｖｌについて上述した と同様に製造することができる。
Ｒ６がＣ０２Ｈである式ＸＸＩ 標記化合物は上述したように製造されるＲ１が−（ＣＨｔ）、ＣＲ’Ｒ’Ｃ０ｚ ＣＨ３である式■の化合物の鹸化により製造することができる。
Ｒ＠がＯＨである式ＸＭ ｍが０１１又は２であり且つＲ４及びＲ６が各々水素である標記化合物は、Ｒ１ が−（ＣＨｚ）−ＣＯ＊ＣＨｓ（式中、ｍは０．１又は２である）である式■の 化合物を常法で水素化リチウムアルミニウムで水素化することにより製造するこ とができる。
ｍが０．１又は２であり且つＲ４及びＲ６が各々アルキルである標記化合物は、 Ｒ４及びＲ５が水素である対応する化合物を、Ｒ４基を含むグリニヤール試薬（ 例えばＲ４ＭｇＣ１）１当量と反応させた後、Ｒ８基を含むグリニヤール試薬（ 例えばＲ４ＭｇＣ１）１当量と反応させることにより製造することができる。
ｍが０．１又は２であり且つＲ４及びＲ３が一緒になってＣ３−Ｃ，シクロアル キルを形成する標記化合物は同様に、Ｒ４及びＲ５が水素である対応する化合物 を、Ｃ，−Ｃ，ジハロアルカンから誘導されるグリニヤール試薬（例えばＣＩＭ ｇ（Ｃ，−Ｃ，アルカニル）ＭｇＣ＋）と反応させることにより製造することが できる。
Ｒ４及びＲ５が水素であり、Ｒ６が （式中、Ｒ′はカルボキシ、テトラゾリル又はＣＨ！ＯＨであり、ＸはＯ又はＳ 、ＮＨ又はＮＨ（Ｃ＋−Ｃｓアルキル）である）であり、ｍが１．２又は３であ る式ｘＴｉの化合物は、式： の化合物を反応不活性溶剤中でトリエチルアミン又は水素化ナトリウムのような 塩基の存在下で式：のトリフラート化合物と反応させることにより製造すること ができる。
トリフラートはトリフリック酸無水物を、上記のように合成されるｍが０．１又 は２であり、Ｒ４及びＲ６が水素であり、Ｒ６がヒドロキシルである式ｘ冨の化 合物と反応させることにより製造することができる。
Ｒ’が−ＣＯＮＲ’Ｒａでｊ５る式Ｉ（７）化合物１；！、式ＮＨＲ？Ｒ８のア ミンと反応させることによりＲＩがカルボキシである対応する化合物から製造す ることができる。
カルボキシ基を含む式■の化合物の塩は、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化 ナトリウム）又はアルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化マグネシウム）のよ うな塩基との反応により従来通りに製造することができる。カルボキシ基を含む 化合物■のエステルは、酸基をＣ，−Ｃ，アルコール（例えばエタノール）、フ ェニル（Ｃ＋−Ｃｓ）アルコール、Ｃｓ−Ｃｔシクロアルカノール、フェノール 又は、フルオロ、クロロ、Ｃ，−Ｃ，アルキルもしくはＣ，−Ｃ，アルコキシの １〜３個により置換されたフェノールと反応させることにより従来通りに製造す ることができる。
本発明の化合物は経口、非経口及び局所経路並びに座薬及び浣腸剤の使用を始め とする種々の経路によりＬＴＢ４誘発疾患の治療のためにヒトに投与することが できる。経口投与では約０．５〜１０００ｍｇ７日、有利には約５〜５００ｍｇ ／日を１回又は３回に分けて投与する。静脈内投与では投与量は約０．１〜５０ ０ｍｇ／日、有利には約１．０〜１００ｍｇ／日である。静脈内投与は持続点滴 を含み得る。当業者に公知の通り、治療する被験体の年齢、体重及び状態並びに 選択する特定の投与経路に依存して投与量を変えることが必要である。
本発明の化合物は単独で投与してもよいが、一般には所期投与経路及び標準製薬 プラクティスに鑑みて選択した医薬キャリヤーとの混合物として投与する。例え ば経口投与の場合には、澱粉もしくはラクトースのような賦形剤を含むタブレッ ト形態、単独もしくは賦形剤と組み合わせたカプセル、又は香味剤もしくは着色 剤を含むエリキシル剤もしくは懸濁液とする。非経口経路では、例えば筋肉内、 静脈内又は皮下注射することができる。非経口投与では他の溶質、例えば溶液を 等張にするために十分な塩又はグルコースを含有し得る滅菌水溶液として使用す ると最適である。
本発明の化合物のＬＴＢ４活性は、モルモット牌膜上の特定ＬＴＢ４レセプター 部位で放射性標識ＬＴＢ４に競合する本発明の化合物の能力を比較することによ り決定することができる。モルモット牌膜はＣｈｅｎｇら（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　２ ３２：８０．　１９８５）により記載されているように調製した。５０ｍＭＴｒ ｉＳ　ｐｏ７．ａ、　１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２．　９％メタノール、０　、　７　 ｎ　Ｍ　”　Ｈ−Ｌ　Ｔ　Ｂ　４　（Ｎ　Ｅ　Ｎ　、約２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ） 及び０．３３ｍｇ／ｍ１−ｔ−ルモー、ト牌膜を含有する１５０μｌ中でＩＨ− ＬＴＢ４結合アッセイを行った。
濃度５μＭで非標識ＬＴＢ、を加え、非特異的結合を決定した。実験化合物を種 々の濃度で加え、”　Ｈ−Ｌ　Ｔ　Ｂ　ａ結合に及ぼす効果を評価した。反応物 を４℃で３０分間インキュベートした。膜結合’Ｈ−ＬＴＢ、をガラス繊維フィ ルターで濾取し、シンチレーション計数により結合量を決定した。
実験化合物のＩＣ，。値は特異的ｊＨ−ＬＴＢ、結合の５０％が阻害される濃度 である。
以下の実施例は本発明の化合物の製造を説明するものでレゾルシノール（２００ ｇ、１．８２ｍｏ　Ｉ）及び３−クロロプロピオン酸（２００ｇ、１．８４ｍｏ 　Ｉ）の撹拌混合物にトリフルオロメタンスルホン酸（１ｋｇ）を一度に加えた 。溶液を４５分間かけて８０℃までゆっくりと加熱した後、１５分間かけて室温 まで冷却し、クロロホルム（４，ＯＬ）に注いだ。有機部分をゆっくりと水（４ ，ＯＬ）に注ぎ、層を分離した。水層をクロロホルム（２Ｘ２゜ＯＬ）で抽出し た。有機層を合わせてブラインで洗い、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。減 圧下に濃縮し、オレンジ色の半固体（２４４，１ｇ）を得、次段階でそのまま使 用した。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ｍ）：　１２゜５６　（ＩＨ，ｓ）、　 ７．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　６．３７−６．４６　（２Ｈ，ｍ ）、　３．９２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　３．４１　（２Ｈ，ｔ。
Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
８．７−ヒトロキシベンゾビランー４−オン２Ｎ水酸化ナトリウム（１０，ＯＬ ）の冷却（５℃）溶液にステップＡ　（２４４，１ｇ）の化合物を一度に加えた 。
温水浴を使用して溶液を２時間かけて室温まで昇温させ、５℃に再冷却し、６Ｍ 硫酸（１，２Ｌ）でｐＨを２に調整した。混合物を酢酸エチル３Ｘ３．ＯＬで抽 出し、ブライン（１ｘ２．ＯＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。
減圧下に濃縮し、淡褐色固体を得た。ヘキサンを加えて摩砕し、濾過し、標記化 合物１７３．７ｇ　（５８％収率）を得た。ｍ、ｐ、１３６℃−１３７℃。
−７８℃の塩化メチレン（３，ＯＬ）中のステップＢの化合物（１７３，７ｇ、 １．０５ｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（３２０ｇ、３．１６ｍｏ　１ ）及びジメチルアミノピリジン（２，５ｇ）を加えた。完全に溶解後、トリフル オロメタンスルホン酸無水物（３２７ｇ、１．１６ｍｏｌ）を２０分間かけて滴 下し、材料を一７８℃で３０分間撹拌した後、２時間かけて室温まで昇温させた 。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２，５Ｌ）に注ぎ、層を分離した。
水層を塩化メチレン２ｘ２．ＯＬで抽出した。有機フラクションを合わせて水洗 （ＩＸｌ、０Ｌ）Ｌ、、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。減圧下に濃縮し 、赤色油状物を得た。（８：　１）ヘキサン：酢酸エチルを溶離剤としてシリカ ゲル（１ｋｇ）上でクロマトグラフィーにかけ、溶剤除去後に標記生成物２１１ ．１ｇ（収率６９％）を得た。ｍ、ｐ、４３−４４℃。
Ｄ、７−　［（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ］−３−フェニルメチレ ンベンゾビラン−４−オンメタノール１８３ｍＬ中のステップＣの生成物（２７ ｇ。
９１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にベンズアルデヒド（１１゜ｉｎＬ、１０９ｍｍ ｏ　１）　、次いでピロリジン（９，ｉｎＬ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合 物を室温で一晩撹拌し、０℃に冷却して濾過した。固体を水冷メタノール５０ｍ Ｌで１回洗った後、減圧下に脱水した。標記生成物３５゜２ｇ（収率７５％）を 回収した。ｍ、ｐ、１３３−１３５℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　８．１１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ）、　７．９１　（ＩＨ，ｂｓ）、　７．４０−７．５１　（２Ｈ，ｍ）、 　７．２４−７゜３８　（３Ｈ，ｍ）、　６．９７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、　６．９１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、　５．４０ 　（ＩＨ，ｂｓ）。
Ｅ、７−［（１−リフルオロメチルスルホニル）オキシ］−３−フェニルメチル ベンゾビラン−４−オンステップＤの化合物（２６゜６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ） の酢酸エチル（２５０ｍＬ）溶液を５００ｍＬ容Ｐａｒｒ振盪フラスコに入れ、 炭素に担持した１０％パラジウム触媒（１，３ｇ）を加えた。約３時間後に水素 の取り込みが停止するまで混合物を４０ｐｓｉで水素化した。混合物をセライト （珪藻土の商品名）で濾過し、パラジウム触媒を除去し、シリカゲル（ヘキサン −エーテル）上でクロマトグラフィーにかけ、標記生成物２５．１ｇ（収率９４ ％）を得た。ｍ、ｐ、５６−５８℃。
重ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　：　８．　０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８ ．５Ｈｚ）、　７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ）、　６．８１−６．９６　（２ Ｈ，ｍ）、　４゜４２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．６．４．４Ｈｚ）、　４゜２ ２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、８．７Ｈｚ）。
３．２６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．０．４．４Ｈｚ）。
２．９０−３．０５　（ＩＨ，ｍ）、　２．７０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．０ ．８．７Ｈｚ）。
３−ヒドロキシフェニル酢酸１００ｇ　（０，６５８ｍ。
ｌ）、濃硫酸６．０ｍｌ及びエタノール８００ｍ１の混合物を３Ａ分子篩により ソックスレーで３時間還流した。反応物を冷却し、回転蒸発器で濃縮し、油状物 を得た。残渣を水冷飽和重炭酸ナトリウム５００ｍ１及びエーテルＩＬに加えた 。エーテル抽出物を硫酸マグネシウムで脱水して蒸発させ、３−ヒドロキシフェ ニル酢酸エチル１１６ｇ（９８％）を油状物として得た。
ジクロロメタン６４５ｍ１及びジヒドロビラン６４．６ｍｌ　（０，７１ｍｏ＋ ）中の上記３−ヒドロキシフェニル酢酸塩１．１６ｇ　（０，６４４ｍｏ　１） の０℃溶液にトルエンスルホン酸・１水和物の数個の結晶を加えた。反応物を３ 時間Ｏ℃で撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム２００ｍ１に加えた。有機抽出物 を硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させ、３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン −２−イル）オキシ］フェニル酢酸エチルエステル１６１ｇ（９５％）を油状物 として得た。
テトラヒドロフラン６００ｍ１中のジイソプロピルアミン９４．０ｍｌ　（０， ６７１ｍｏりの０℃溶液に２．５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２６８ｍ １　（０゜６７１ｍｏｌ）を加えた。形成された溶液を一７８℃に冷却した後、 テトラヒドロフラン１６０ｍ１中の上記３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン− ２−イル）オキシ］フェニル酢酸エチルエステル１６１ｇ　（０，６１０ｍｏｌ ）を３０分かけて加えた。反応混合物を１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル４５ ．６ｍｌ　（０，７３２ｍｏ　Ｉ）を一度に加えた。反応物を更に２０分間かけ て一１５℃に昇温させた。６Ｎ硫酸５８０ｍ１を加え、反応混合物の反応を停止 し、４８℃に１５分間加熱することにより加水分解した。
反応物を冷却し、エーテル１リツトルで抽出した。エーテル抽出物を飽和重炭酸 ナトリウム２５０ｍ１及び飽和塩化ナトリウム２５０ｍ１で洗った。抽出物を硫 酸マグネシウムで脱水し、蒸発させ、残渣を蒸留し、標記生成物１１０’ＨＮＭ Ｒ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　１．１９（ｔ、Ｊ＝７Ｈ２，ＣＨｓ）、　１ ．４６　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨｓ）、　３．６５　（Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ） 。
４．１４　（ｑ、Ｊ＝７Ｈ２，ＣＨり、６．０２　（Ｓ。
ＯＨ）及び６．７−７、４　（ｍ、　ＡｒＨ）。
パン酸エチルエステル 実施例２Ａの化合物２４．５ｇ　（０，１２６ｍｏｌ）、ｔ−ブタノール６１ｍ １．アクリロニトリル２４．９ｍ１（０，３７８ｍｏ　Ｉ）及び粉末水酸化カリ ウム４９０ｍｇ（８，７５ｍｍｏ　１）の混合物を４時間７０℃に加熱した。
更にアクリロニトリル１５ｍ１　（０，２２８ｍｏｌ）及び粉末水酸化カリウム １００ｍｇ　（１，７９ｍｍｏ　１）を加え、反応物を１時間７０℃に加熱した 。反応物を冷却し、回転蒸発器で濃縮した。残渣をエーテル２００ｍ１に溶解し 、０．５Ｎ水酸化ナトリウム３Ｘ２００ｍｌで洗った。
有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させ、標記生成物９．４４ｇ　（ ３０％）を油状物として得た。塩基性抽出物を４Ｎ塩酸で酸性化し、エーテルで 抽出し、エーテル抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、粗出発化合物２−（３− ヒドロキシフェニル）酢酸・１水和物１６．９ｇを得た。
標記生成物： ’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　１．１９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨｓ ）、　１．４６　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨｓ）、　２．７６　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ 、ＣＨｔＣＮ）。
３．６８　（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ）、　３．９５−４゜２　（ｍ、２ＣＨ！Ｏ ）及び６．７−７．４　（ｍ、ＡｒＨ）。
実施例２Ｂの化合物９．４４ｇ　（３８，２ｍｍｏ　Ｉ）　及び濃塩酸２３ｍ１ の混合物を還流下に６．５時間加熱した。
反応物を水冷し、得られた固体を濾過及び水洗した。減圧下に脱水し、粗生成物 ７．７５ｇを得た。粗生成物をベンゼンから再結晶させ、標記生成物３．９０ｇ 　（４３％）を得た。
ｍ、ｐ、１４４　１４６℃（ベンゼン）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ、−ＤＭＳＯ）：　１゜３５　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ 、ＣＨ３）、　２．６９　（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨｚＣＯＯ）、　３．６４　（ Ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ。
ＣＨ）、　４．１４　（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ２Ｃ００）。
６．８　（ｍ、３ＡｒＨ）及び７．　２２　（ｄｄ、Ｊ＝８＆　８Ｈｚ、　ＩＡ ｒＨ）。
２−　（３−（２−カルボキシエトキシ）フェニル）プロパン酸３５．８ｇ　（ ０，１５−Ｏｍｏ　ｌ）及びポリリン酸４４０ｇの混合物を４５分間７０℃に加 熱した。熱反応混合物を氷水１．５Ｌに注いだ。反応停止した混合物を、酢酸エ チル３Ｘ３００ｍｌで抽出した。有機層を合わせて水３００ｍ１で１回、飽和塩 化ナトリウム３００ｍ１で１回洗い、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。蒸発 させ、固体２９．９ｇ　（９０％）を酸混合物として得た。アセトン（２００ｍ ｌ）中の酸のこの粗混合物（２９，９ｇ、０゜１３６ｍｏｌ）の溶液及びアセト ン２００ｍ１中のジメチル硫酸１２．９ｍｌ　（０，１３６ｍｏｌ）の溶液を１ 時間かけて１８０ｍ１アセトン中の炭酸カリウム２２．４ｇ（０，１６２ｍｏｌ ）の還流スラリーに同時に加えた。得られた混合物を１時間還流した後、ジメチ ル硫酸１．３ｍｌ　（１３，７ｍｍｏ　１）を加えた。反応物を更に１時間撹拌 した後、冷却及び濾過した。濾液を回転蒸発器で蒸発させ、油状物を得た。１０ ０％ジクロロメタン→１０％ニーチル−ジクロロメタンを溶離剤としてシリカゲ ル１．１ｋｇ上でこの油状物をカラムクロマトグラフィー精製した処、固体とし て標記生成物的１５．３ｇ　（４８％）及び異性体生成物３，４−ジヒドロ−α −メチル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−５−酢酸メチルエステル３． ＯＯｇ（９％）が順に溶出した。
標記生成物： ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　１．４６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ ｓ）、　２．７６　（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨｚ）、　３．６５　（Ｓ、０ＣＨｓ ）、　４．５０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、０ＣＨｚ）、　６．８８　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ 、ＡｒＨ）、　６．９２　（ｄｄ、Ｊ＝８　＆　２Ｈｚ。
Ｃ−６ＡｒＨ）及び７．８２　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ−５Ａｒ）（）。
実施例２Ｄの標記化合物１５．０ｇ　（６４，１ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒ ド６４ｍ１　（０，６３０ｍｏ　＋）の溶液にピロリジン５．５６ｍ１　（６４ ，１ｍｍｏ　ｌ）を加えた。反応物を４日間撹拌した後、１０−５０％エーテル −ヘキサンを溶離剤としてシリカゲル７５０ｇ上でカラムクロマトグラフィーに より精製し、標記化合物１９．２ｇ（９５％）を油状物として得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：　１．５１　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、 ＣＨｓ）　、３．６９　（Ｓ、０ＣＨｓ）、　３．７４　（ｍ、ＣＨ）、　５． ３５　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ。
ＣＨｓＯ）、　６．９０　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｃ８ＡｒＨ）、　６．９９　（ｄ ｄ、Ｊ＝８　＆　２Ｈｚ、Ｃ−６ＡｒＨ）、　７．２５−７．５５　（ｍ、５Ａ ｒＨ）、　７゜８６（ｂｓ、　ビニルＨ）及び７．９７　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。
−フェニルメチルー２Ｈ−１−ベンゾビラン−７−酢酸メチルエステル 実施例２Ｅの化合物１９．１ｇ　（５９，３ｍｍｏ　１）及び炭素に担持した５ ％パラジウム（５０％水）２５０ｍｇの混合物をメタノール１５０ｍ１及びテト ラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍｌに溶解し、Ｐａｒｒ装置で４５ｐｓ　ｉ水素 で１．７５時間水素化した。反応物をスーパーセルで濾過し、蒸発させ、油状物 （１９，２ｇ、　１００％）を得た。この物質を直接使用してもよいし、５０％ エーテル−ヘキサンを溶離剤としてシリカゲル９００ｇ上でカラムクロマトグラ フィーにより精製してもよい。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）ジアステレオマーの混合物として：　 １．５０　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨｓ）、　１．５１　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ ｓ）、　２．６−２．７６　（ｍ、ＰｈＣＨ）、　２．８２−２．９６　（ｍ。
ＣＨ）、　３．１８−３．３１　（ｍ、ＰｈＣＨ）、　３゜６８　（ｓ、０ＣＨ ｓ）　、３．６１　（Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ）、　４．０８−４．２　（ｍ、０ ＣＨ）、　４．２７−４．４　（ｍ、０ＣＨ）、　６．８６−６．９７　（ｍ、 ＡｒＨ）、７．１５−７．４１（ｍ、ＡｒＨ）及び７．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈ，Ａ ｒＨ）。
メタノール２００ｍ１及びテトラヒドロフラン１００ｍ１にジアステレオマーの 混合物としての実施例２Ｆの化合物１９．２ｇ　（５９，３ｍｍｏｌ）を溶解し てなる０℃溶液に水素化ホウ素ナトリウム３．３８ｇ　（８８，９ｍｍ。
ｌ）を加えた。反応混合物を３０分間Ｏ℃で撹拌した後、飽和塩化ナトリウム５ ００ｍ１に加えた。反応を停止した混合物を、エーテル３Ｘ５００ｍｌで抽出し 、エーテル抽出物をあわせて硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて油状物を得 た。５０％エーテル−ヘキサンを溶離剤としてシリカゲル１ｋｇ上でカラムクロ マトグラフィーによりこの粗油状物を精製した処、いずれもジアステレオマーの 混合物として＞７．異性体１０．９８ｇ　（５７％）及びトランス異性体４．９ ｇ　（２４％）が順に溶出した。
シス異性体： ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　１．４８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ ｓ）、　２．３３　（ｍ、ＣＨ）。
２．６９　（ｍ、ＰｈＣＨ）、　２．８９　（ｍ、ＰｈＣＨ）、　３．６５　（ ｓ、ＯＣＨ，）、　３．６６　（３，６５ｓにより不明瞭、　ＣＨ）、　４．０ ９　（ｍ、０ＣＨｓ）。
４．５０　（ｄ、Ｊ＝３．４４Ｈｚ、０ＣＲ）、　６．７８　（ｂｓ、ＡｒＨ） 、　６．８２　（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ）、　７．１６　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ 、ＡｒＨ）及び７゜２−７．４　（ｍ、５ＡｒＨ）。
トランス異性体： ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　１．５０（ｄ、Ｊ＝’ｒＨｚ、Ｃ Ｈｓ）、２．２１　（ｍ、ＣＨ）。
２．５３　（ｄｄ、Ｊ＝１３　＆　８Ｈｚ、ＰｈＣＨ）。
２、　７１　（ｄｄ、Ｊ＝１３　＆　６Ｈｚ、ＰｈＣＨ）。
３．６７　（ｓ、０ＣＨｓ）、３．６７　（３，６７ｓにより不明瞭、ＣＨ）、 　３．９５　（ｄｄ、Ｊ＝１０　＆６Ｈｚ、０ＣＨ）、　４．　１９　（ｄｄ、 Ｊ＝１０　＆　２Ｈｚ、０ＣＲ）、　４．　４７　（ｄ、Ｊ＝４．　２８Ｈｚ、 ０ＣＲ）、　６．　７９　（ｓ、ＡｒＨ）、　６．　８６　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、 ＡｒＨ）、　７．　１５　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ）及び７．２−７．４　（ ｍ、　５ＡｒＨ）。
（ジアステレオマーの混合物としての）実施例２Ｇの化合物のトランス異性体２ ．５８ｇ　（７，９１ｍｍｏｌ）、Ｒ−（−）−０−アセチルマンデル酸１．８ ４ｇ　（９，４９ｍｍｏ　ｌ）　、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン１゜１ ６ｇ　（９，４９ｍｍｏｌ）及びジシクロへキシルカルボジイミド１．７９ｇ　 （８，７０ｍｍｏ　１）の混合物をジクロロメタン１６ｍ１に溶解し、２５℃で １６時間撹拌した。
反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、油状物を得た。１−１．５％エーテル− ジクロロメタンを溶離剤としてシリカゲル８００ｇ上でカラムクロマトグラフィ ーによりこの粗油状物をを精製した。高純度フラクションを合わせ、低純度フラ クションを再クロマトグラフィーにかけ、各々ジアステレオマーの混合物として いずれも純度〉９５％の低極性ジアステレオマーＡ１．５２ｇ　（３９％）及び 高極性ジアステレオマーＢ１．５２ｇ　（３９％）を得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）：　１．４４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ ｓ）、　２．１５　（ｓ、ＣＨｓ）　。
２．３３　（ｍ、ＣＨ）、２．４７　（ｄｄ、Ｊ＝１０及び１０Ｈｚ、ＰｈＣＨ ）、２．６９　（ｄｄ、Ｊ＝１０及び５Ｈｚ、ＰｈＣＨ）、３．６５　（ｓ、０ ＣＨｓ）。
３．６５　（３，６５ｓにより不明瞭、ＣＨ）、３．９３（ｍ、０ＣＨ）、　４ ．０８（ｍ、０ｃＨ）、　５．６１（ｄ、Ｊ＝２．５７Ｈｚ、０ＣＲ）、　５． ７９　（ｓ、ＣＨ）、　６．６９　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ）、　６．７６　 （ｓ、ＡｒＨ）、　６．８０　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ）及び７．　１−７． ４　（ｍ、　５ＡｒＨ）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　：　１．　４６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、 ＣＨｓ）−１，９９（ｍ、ＣＨ）　。
２、　１９　（ｓ、ＣＨｓ）、　２．　３６　（ｄｄ、Ｊ＝１２及び９Ｈｚ、Ｐ ｈＣＨ）、２．５１　（ｄｄ、Ｊ＝１２及び６Ｈｚ、ＰｈＣＨ）、３．６８　（ ｓ、０ＣＨｓ）。
３．６８　（３，６８ｓにより不明瞭、ＣＨ）、　３．７９（ｍ、０ＣＨｚ）、 　５．　６９　（ｄ、Ｊ＝３．６３．０ＣＨ）、　５．　８６　（ｓ、ＣＩ）、 　６．　７９　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８６　（ｄｄ、Ｊ＝８及び２ Ｈｚ。
ＡｒＨ）、　７．０２　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ）及び７゜］、−７，５（ｍ 、５Ａｒｌ［）　。
１、）ランス−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−α−メチル−４−オキソ− ３−フェニルメチル−２８−１−ベンゾピラン−７−酢酸、ジアステレオマーＡ 実施例２ＨからのジアステレオマーＡ１．４３ｇ　（２゜８６ｍｍｏ　Ｉ）　、 ＩＮ水酸化ナトリウム１６ｍ１及びメタノール１６ｍ１の混合物を還流下に９０ 分間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＩＮ塩酸２０ｍ１で酸性化した。
得られた混合物を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル 抽出物を蒸発させ、油状物を得た。
２５％酢酸エチル−ジクロロメタンを溶離剤としてシリカゲル３００ｇ上でカラ ムクロマトグラフィーにより粗油状物を精製し、標記化合物８１０ｍｇ（９１％ ）を得た。
［α］　”’ｏ−＋　２５．０５６　（ｃ＝２０．６ｍｇ／ｍｌ。
ＣＨ３０Ｈ）。
ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）：　３２００（ｂ）、　１７０６゜１６２０、１６０４．　 １５７５及び１５０３ｃｍ”。
元素分析：Ｃ１゜Ｈ７゜０４の計算値Ｃ７３，０６，Ｈ６，４５；　実測値Ｃ７ ２，６６、Ｈ６，７９゜Ｊ、ｌ−ランス−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ− α−メチル−４−オキソ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−７− 酢酸、ジアステレオマーＢ実施例２Ｉの方法を使用して、実施例２Ｈからのジア ステレオマーＢ１．４３ｇ　（２，８６ｍｍｏ　１）、ＩＮ水酸化ナトリウム１ ６ｍ１及びメタノール１６ｍ１から標記化合物３４４ｍｇ　（３９％）を得た。
［α］ｌ１１２２°＝−３２．６７°　（ｃ＝２０．６ｍｇ／ｍｌ。
ＣＨＩＯＨ）。
ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）：　３２００（ｂ）、　１７０５゜１６１９、１６０４．　 １５７５及び１５０２ｃｍ”。
元素分析＋　ＣＩＩＩＨＩ。０４・１　／　５　Ｈ，０の計算値Ｃ７２゜２３、 Ｈ６，５１；　実測値Ｃ７２，４８，６，４２゜Ｋ、）ランス−３，４−ジヒド ロ−４−ヒドロキシ−α−メチル−４−オキソ−３−フェニルメチル−２８−１ −ベンゾビラン−７−酢酸ナトリウム塩、ジアステレオマー実施例２１のジアス テレオ？−Ａ７０５ｍｇ　（２，２６ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍ１に溶解し てなる溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム２．２６ｍ１　（２，２６ｍｍｏ　Ｉ）を加 えた。反応物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、更に２ｘ２５ｍｌ容量の エタノールを加え、各添加後悔にロータリーエバポレーターで蒸発させた。次に 、得られた固体にまずジクロロメタン、次いでヘキサンを加えて摩砕し、減圧下 に脱水し、標記化合物６４２ｍｇ　（８５％）を固体として得た。
元素分析：　Ｃ＋ｅＨ＋＊０４Ｎａ　・１／２ＨｚＯの計算値Ｃ６６，４６，Ｈ ５，８７；　計算値Ｃ６６，２２，Ｈ−メチル−４−オキソ−３−フェニルメチ ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−酢酸ナトリウム塩、ジアステレオマー実施例 ２にの方法を使用して実施例２ＪのジアステレオマーＢ２９２ｍｇ　（０，９３ ６ｍｍｏｌ）及びＩＮ水酸化ナトリウム０．９４ｍ１から標記化合物２６７ｍｇ 　（８５％）を固体として得た。
元素分析：　Ｃ＋＊Ｈ＋＊０４Ｎａ・１／２Ｈ１０の計算値Ｃ６６，４６，Ｈ５ ，８７；　計算値Ｃ６６，３１，Ｈ−ブトキシカルボニル−Ｄ−トリプトファン エステル実施例２Ｇのトランス異性体８．０２ｇ　（２４，６ｍｍ０１）及びＮ −α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−）リブトファン８．９７ｇ　（２９，５ｍ ｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍ１に溶解してなる溶液にジシクロへキシルカル ボジイミド５．５７ｇ　（２７，０ｍｍｏ　１）を加えた。次に反応混合物を２ ５℃で３時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発させ、油状物を得た。３−１０％エー テル−ジクロロメタンを溶離剤としてシリカゲル２ｋｇ上でカラムクロマトグラ フイーによりこの粗油状物を精製し、各々標記化合物のジアステレオマーの混合 物として低極性ジアステレオマーＡ　（７，２４ｇ、　４８％）及び高極性ジア ステレオマーＢ　（６，９７ｇ、　４６％）を得た。
ジアステレオマーＡエステル ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：　１．４２　（ｓ、Ｃ（ＣＨｘ） ｓ）、　１．５６　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。
ＣＨｓ）、　２．１０　（ｍ、ＣＨ）、　２．５　（ｍ、２Ｈ）、　３．１　（ ｍ、ＩＨ）、　３．２３　（ｍ、ＩＨ）、　３゜７５及び３．　７９　（ｓ、　 ０ＣＨｓ）　、３．　７　（ｍ、　３゜７５及び３．７９ｓにより不明瞭、２Ｈ ）、　４．６６（ｍ、ＩＨ）、５．０７　（ｍ、ＩＨ）、５．５５及び５．９９ 　（ｓ、ＮＨ）、　５．９３及び６．０３　（ｓ、ＮＨ）、　６．８　（ｍ、２ ＡｒＨ）、　６．９−７．１６（ｍ、４ＡｒＨ）、　７．２５　（ｍ、５ＡｒＨ ）、　７゜５２　（ｂｄ、ＩＡｒＨ）並びに８．２６及び８．３５　（ｓ。
ＩＨ）。
［α］　”’ｏ＝＋６８．９２°　（ｃ＝２４．３ｍｇ／ｍｌ。
ＣＨ３０Ｈ）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｍ）　：　１．　３８　（ｓ、Ｃ（ＣＨ ｓ）ｓ）、　１．　４８　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。
ＣＨｓ）、　１．８３　（ｍ、ＣＨ）、　２．３５−２．６（ｍ、２Ｈ）、　３ ．　１−３．４　（ｍ、２Ｈ）、　３．６９　（ｓ、０ＣＨｓ）、　３．７　（ ｍ、３．６９ｓにより不明瞭、２Ｈ）、　４．６１　（ｍ、ＩＨ）、５．１　（ ｍ。
ＩＨ）、　５．　５９　（ｂｓ、ＮＨ）、　６．　７−６．８５（ｍ、３ＡｒＨ ）、　７−７．４　（ｍ、８ＡｒＨ）、　７゜５５　（ｍ、ＩＡｒＨ）及び８． １０　（ｂｓ、ＩＨ）。
［（Ｚ］　”’。＝−９１，０５°　（ｃ＝２０．８ｍｇ／ｍｌ。
ＣＨ２Ｏ８）。
Ｂ、）ランス−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−α−メチル−４−オキソ− ３−フェニルメチル−２８−１−ベンゾビラン−９−酢酸−ジアステレオマーＢ 実施例２■の方法を使用して実施例３ＡのジアステレオマーＢ６．８７ｇ　（１ １，２ｍｍｏｌ）からジアステレオマーの混合物として標記化合物のジアステレ オマー８２゜５２ｇ　（６９％）を得た。
［α］　”’、＝−３４，５３°　（ｃ＝１０．８ｍｇ／ｍｌ。
ＣＨ，ＯＨ）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　Ｄ、−ＤＭＳＯ−ＮａＯＤ−ＤｘＯ）　：　１． 　２３　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨｓ）。
２、　０５　（ｍ、ＣＨ）、　２．　４２　（ｄｄ、Ｊ＝１３．　７＆　８．　 ９Ｈｚ、ＣＨ）、　２．　６８　（ｄｄ、Ｊ−１３゜７　＆　６．　２Ｈｚ、Ｃ Ｈ）、　３．　２９　（９，Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ）、　３．　８３　（ｄｄ、Ｊ＝ １０．　８　＆　５゜１Ｈｚ、ＣＨ）、　４．　０７　（ｄｄ、Ｊ−１０，８＆ ２、　５Ｈｚ、ＣＨ）、　４．　２３　（ｄ、Ｊ＝４．　６Ｈｚ。
ＣＨ）、６．６８及び６．７１　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８２及び６ ．８４（ｄｄ、Ｊ＝７　＆　２Ｈｚ、ＡｒＨ）及び７．１３−７．３７　（ｍ、 ６ＡｒＨ）。
実施例２Ｉの方法を使用して実施例３ＢのジアステレオマーＡ７．１４ｇ　（１ １，７ｍｍｏ＋）から粗生成物を得、３％酢酸−クロロホルムを溶離剤としてシ リカゲル２８０ｇ上でカラムクロロホルムにより精製し、ジアステレオマーの混 合物として標記化合物のジアステレオマーＡ２．７５ｇ（７２％）を得た。
［ａ］　”’ｏ＝＋３３．００’　（ｃ＝１１．０５ｍｇ／ｍ１、ＣＨ３０Ｈ） 　。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄａ−ＤＭＳＯ−ＮａＯＤＤ！Ｏ）：　１．２１　 （ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨｓ）、　２゜０６　（ｍ、ＣＨ）、２．４２　（ｄｄ、 Ｊ＝１３．６及び８．８Ｈｚ、ＣＨ）、２．６７　（ｄｄ、Ｊ＝１３．７及び６ ．３Ｈｚ、ＣＨ）、３．２３　（Ｑ、Ｊ＝７Ｈ２，ＣＨ）、３．８３　（ｄｄ、 Ｊ＝１１及び５Ｈｚ、ＣＨ）。
４．０６　（ｄｄ、Ｊ＝１０．８及び２．５Ｈｚ）、　４゜２４　（ｄ、Ｊ＝４ ．５Ｈｚ、ＣＩ）、６．６９及び６゜７２　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＡｒＨ）、６． ８２及び６．８４　（ｄｄ、Ｊ＝３及び２Ｈｚ、ＡｒＨ）及び７．１１−７゜３ ３　（ｍ、６　Ａ　ｒ　Ｈ）　。
Ｄ、）ランス−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−α−メチル−４−オキソ− ３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−酢酸−エナンチオマーＡ１ 及びＡ２実施例３ＣのジアステレオマーＡ　（８１２ｍｇ）をアセトン−ヘキサ ンから分別結晶させ、高融点ジアステレオマーであるエナンチオマーＡｔ　１１ １ｍｇ　（１４％）及び低融点ジアステレオマーであるエナンチオマーＡ２　１ ０Ｏｍｇ（１２％）を得た。
エナンチオマーＡ１ ｍ、ｐ、＝１８２−１８３．５℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄｓ　ＤＭＳＯ）＋　１゜３２　（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ 、ＣＨｓ）、　２．１　（ｍ、ＣＨ）。
２．４２　（ｄｄ、Ｊ＝１３．７　＆　９．０Ｈｚ、ＣＨ）、２．７１　（ｄｄ 、Ｊ＝１３．７及び６．１Ｈｚ、ＣＨ）、　３．５９　（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ ）、　３．８６　（ｄｄ、Ｊ＝１０．９　＆　５．５Ｈｚ、ＣＨ）、　４．０８ （ｄｄ、Ｊ＝１０．９　＆　２．７Ｈｚ、ＣＨ）、　４゜２７　（ｄ、Ｊ＝４． ７Ｈｚ、ＣＨ）、　５．４７　（ｂｓ。
ＯＨ）、　６．６８　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＡｒＨ）、　６゜８３　（ｄｄ、Ｊ＝ ８　＆　２Ｈｚ、ＡｒＨ）及び７．１７−７．３４　（ｍ、６ＡｒＨ）。
［α］　”’Ｄ＝＋７１．１０°　（ｃ＝２０ｍｇ／ｍ１．ＣＨｊＯＨ）。
元素分析：Ｃ１曾Ｃ！。０４の計算値Ｃ７３，０６，Ｈ６，４５；　実測値Ｃ７ ２，７５，Ｈ６，４２゜エナンチオマーＡ２ ｍ、Ｉ）、＝１６０．５−１６１．５℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　Ｄ＠　ＤＭＳＯ）：　１゜３２　（ｄ、Ｊ＝７Ｈ ｚ、ＣＨｓ）、　２．１　（ｍ、ＣＨ）。
２．４１　（ｄｄ、Ｊ＝１．３７　＆　９Ｈｚ、ＣＨ）。
２．７１　（ｄｄ、Ｊ＝１３．６　＆　６．１Ｈｚ、ＣＨ）、　３．　５９　（ ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ）、　３．　８６　（ｄｄ、Ｊ＝１１　＆　５．４Ｈｚ、 ＣＨ）、　４．０８　（ｄｄ、Ｊ−１１＆　２．７Ｈｚ、ＣＨ）、　４．２７（ ｄ。
Ｊ＝４．　６Ｈｚ、ＣＨ）、　５．　４６　（ｂｓ、ＯＨ）。
６、　６８　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＡｒＨ）、　６．　８３　（ｄｄ。
Ｊ＝８　＆　２Ｈ，ＡｒＨ）及び７．　１７−７、３４　（ｍ。
６ＡｒＨ）　。
［ｆｆ］　”Ｄ＝＋５．　１５°　（ｃ＝２０ｍｇ／ｍ１．ＣＨ３０Ｈ）。
元素分析：Ｃ１゜Ｈ８゜０４の計算値Ｃ７３，０６，Ｈ６，４５；　実測値Ｃ７ ２，７１，Ｈ６，３３゜トン−ヘキサンから分別結晶させ、高融点ジアステレオ マーであるエナンチオマーＢ２　１６８ｍｇ　（１６！％）　をｌた。
エナンチオマーＢ１ ｍ、ｐ、＝１８２−１８４℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄａ　ＤＭＳＯ）：　１゜３２　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ 、ＣＨｓ）、　２．０５　（ｍ、ＣＨ）、　２．４２　（ｄｄ、Ｊ＝１３．７　 ＆　９Ｈｚ、ＣＨ）。
２．７１　（ｄｄ、Ｊ＝１３．７　＆　６Ｈｚ、ＣＨ）。
３．５９　（Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ）、　３．８６　（ｄｄ。
Ｊ＝１１及び５．４Ｈｚ、ＣＨ）、４．０８　（ｄｄ、Ｊ＝１１　＆　２．７Ｈ ｚ、ＣＨ）、　４．２８　（ｂｓ、ＣＨ）、　５．４６　（ｂｓ、ＯＨ）、　６ ．６８　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＡｒＨ）、　６．８３　（ｄｄ、Ｊ＝８　＆　２Ｈ ｚ、ＡｒＨ）及び７．１７−７．３７　（ｍ、６ＡｒＨ）。
［α］　”’ｏ＝−７０．８４°　（ｃ＝２０ｍｇ／ｍｌ、ＣＨ３０Ｈ）。
元素分析二０１．Ｈ２１１０４の計算値Ｃ７３，０６，Ｈ６，４５；　実測値Ｃ ７２，７３，Ｈ６，４３゜エナンチオマーＢ２ ｍ、ｐ、＝１６１−１６２．５℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄｓ　ＤＭＳＯ）７　１゜３２　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ 、ＣＨｓ）、　２．０５　（ｍ、ＣＨ）、　２．４１　（ｄｄ、Ｊ＝１３．７　 ＆　９Ｈｚ、ＣＨ）。
２．７１　（ｄｄ、Ｊ＝１３．７　＆　６、ＩＨｚ、ＣＨ）、　３．５９　（Ｑ 、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ）、　３．８６　（ｄｄ、Ｊ−１２＆　５．５Ｈｚ、ＣＨ） 、　４．０８　（ｄｄ、Ｊ＝１２　＆　２．７Ｈｚ、ＣＨ）、　４．２７（ｄ。
Ｊ＝４．　７Ｈｚ、ＣＨ）、　５．　４６　（ｂｓ、ＯＨ）。
６、　６８　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＡｒＨ）、　６．　８３　（ｄｄ。
Ｊ　＝８　＆　２Ｈｚ、ＡｒＨ）、　７．１７−７．３４（ｍ、６ＡｒＨ）　。
［α］　”’ｏ＝−４，９２°　（ｃ＝２０ｍｇ／ｍ１．ＣＨｓＯＨ）　。
元素分析：Ｃ１゜Ｈ２゜０４の計算値Ｃ７３，０６，Ｈ６，４５；　実測値Ｃ７ ２，８９，Ｈ６，４２゜３−ベンジル−７−ドリフルオロメチルスルホニルオキ シー４−クロマノン（３５、Ｏｇ、　９１．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミ ド（２３０ｍＬ）とジメトキシエタン（２３０ｍＬ）の混合物に溶解した。この 溶液にトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（７，４８ｇ、２４゜５ｍｍｏ 　Ｉ）　、塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ｎ）（２，４４ｇ、６．３ ７ｍｍｏｌ）、シクロペンタンカルボン酸エチルのトリメチルシリルケテンアセ タール（２９，２６ｇ、１３６．５ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛の１゜０Ｍエーテル 溶液（２５ｍＬ、２５ｍｍｏ　１）をこの順で加えた。得られた真黄色の溶液を １時間還流させた。別途トリメチルシリルケテンアセタール（９，７５ｇ、４５ ゜５ｍｍｏｌ）をこの時点で加え、還流を更に１時間続けた。
冷却した混合物を水（ＩＬ）で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を 合わせ、水洗（ＩＬ）後、硫酸マグネシウムで脱水した。抽出物を濾過及び濃縮 して黄色い油状物を得、シリカゲル上でクロマトグラフィー（８：９２−酢酸エ チル／ヘキサン）にかけた。こうして白色固体２２．１３（６４％）を得た。ｍ 、ｐ、＝５０−５６℃。
ＩＨＮＭＲＣＣＤＣＩ３）：　１．２３　（ｔ、Ｊ＝７゜０Ｈｚ、３Ｈ）、　１ ．７５　（ｍ、４Ｈ）、　１　９　（ｍ。
２Ｈ）、　２．６　（ｍ、２Ｈ）、　２．７０　（ｄｄ、Ｊ＝１０、　５．　１ ３．　８Ｈｚ、ＩＨ）、　２．　９　（ｍ、ＬＨ）。
３、　２６　（ｄｄ、Ｊ＝４．　３．　１３．　８Ｈｚ、ＩＨ）。
４、　０８　（ｄ、Ｊ＝７．　０Ｈｚ、２Ｈ）、　４．　１５（ｄｄ、Ｊ＝８． 　２．　１１．　５Ｈｚ、ＩＨ）、　４．　３５（ｄｄ、Ｊ＝４．　３．　１１ ．　５Ｈｚ）、　６．　９５　（ｄ。
Ｊ＝１．　７Ｈｚ、ＩＨ）、　７．　０２（ｄｄ、Ｊ＝１．　７゜８、　３Ｈｚ 、ＩＨ）、　７．　２−７．　４　（ｍ、５Ｈ）。
７、　８４　（ｄ、Ｊ＝８．　３Ｈｚ、ＩＨ）　。
８．２−（４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）クロマン−７−イル）シク ロペンタンカルボン酸エチルステップへの化合物（１１１，９９ｇ、２９５．９ ｍｍ０１）をエタノール（２，５Ｌ）に溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム （１２，３ｇ、３２５．５ｍｍｏｌ）で慎重に処理した。３時間後、反応混合物 を小容量に濃縮し、エーテルで希釈した。エーテルを飽和重炭酸ナトリウム溶液 で洗い、硫酸ナトリウムで脱水した。抽出物を濾過し、濃縮して油状物を得、シ リカゲル上でクロマトグラフィーにかけた（２０：８０−　酢酸エチル／ヘキサ ン）。こうして高Ｒ，生成物である２−（（３Ｒ＊、４Ｒ＊）−４−ヒドロキシ −３−（フェニルメチル）クロマン−７−イル）シクロペンタンカルボン酸エチ ル６３．４ｇ　（５６％）を油状物として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．１５　（ｔ、Ｊ＝７゜１Ｈｚ、３Ｈ）、　１ ．７　（ｍ、４Ｈ）、　１．８−１゜９　（ｍ、２Ｈ）、　２．３　（ｍ、ＩＨ ）、　２．５−２゜６　（ｍ、２Ｈ）、　２．６６　（ｄｄ、Ｊ＝７．２，１３ ゜６Ｈｚ、ＩＨ）、　２．８６　（ｄｄ、Ｊ＝８．４．１３゜６Ｈｚ、ＩＨ）、 　４．０−４．１　（ｍ、４Ｈ）、　４゜４７　（ｂｒ　ｔ、ＩＨ）、　６．８ ５　（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、ＩＨ）、　６．８８　（ｄｄ、Ｊ＝１．８．７．９ Ｈｚ。
ＩＨ）、　７．１２　（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ）、　７゜１−７．３５　（ ｍ、５Ｈ）。
他方、低Ｒ，生成物である２−（（３Ｓ＊、４Ｒ＊）−４−ヒドロキシ−３−（ フェニルメチル）クロマン−７−イル）シクロペンタンカルボン酸エチル４３． ３ｇ　（３８％）を油状物として得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．１７（ｔ、Ｊ＝７゜０Ｈｚ、３Ｈ）、　１． ７　（ｍ、４Ｈ）、　１．８−１゜９　（ｍ、２Ｈ）、　２．２　（ｍ、ＩＨ） 、　２．５２　（ｄｄ、Ｊ＝９．３，１３．７Ｈｚ、ＩＨ）、　２．６　（ｍ。
２Ｈ）、　２．　７０　（ｄｄ、Ｊ＝６．　３．　１３．　７Ｈｚ。
ＩＨ）、　３．　９５　（ｄｄ、Ｊ＝３．　７．　１１．　２Ｈｚ。
ＩＨ）、　４．　０７　（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、　４゜１８　（ｄｄ、 Ｊ＝２．　６．　１１．　２Ｈｚ、ＬＨ）、　４゜４７　（ｂｒ、ｔ、ＩＨ）、 　６．　８８　（ｄ、Ｊ＝１．　８Ｈｚ、ＩＨ）、　６．　９４　（ｄｄ、Ｊ＝ １．　８．　８．　０．　ＩＨ）、　７．　１５−７．　３　（ｍ、６Ｈ）　。
２−　（（３Ｒ＊、４Ｒ＊）−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）クロマ ン−７−イル）シクロペンタンカルボン酸エチル（６３，４ｇ、１６７ｍｍｏ　 ｌ）　、）リフェニルホスフィン（６５，６ｇ、２５０ｍｍｏ　１）及び４−メ トキシフェノール（６２，１ｇ、５００ｍｍｏ　１）のテトラヒドロフラン（１ ，９Ｌ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（４３，６ｇ、２５０ｍｍｏ　１）を 室温で一度に加えた。室温で１５分後、反応混合物を１時間還流した。その後、 冷却した混合物を減圧下に濃縮し、残渣油状物をエーテルに溶解した。エーテル を０．ＩＮ水酸化ナトリウム溶液、１．ＯＮ塩酸及び水で洗った。抽出物を硫酸 マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、油状固体を得た。シリカゲル上でクロ マトグラフィー（１０：　９０−酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、純粋な生成物 ４７．７ｇ　（５８，８％）を油状物として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　１．１９　（ｔ、Ｊ＝７゜１Ｈｚ、３Ｈ）、　１ ．７　（ｍ、４Ｈ）、　１．８−１゜９　（ｍ、ＩＨ）、　２．４　（ｍ、ＩＨ ）、　２．６−２゜７　（ｍ、４Ｈ）、　３．７６　（ｓ、３Ｈ）、　４．０２ （ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、ＩＨ）、　４．０６　（ｄ。
Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、　４．２８　（ｄｄ、Ｊ＝２．３゜１１、Ｏ，ＩＨ） 、　４．８５　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　６゜６６　（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ ）、　６．７４　（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、　６．９５　（ｍ、２Ｈ）、 　７゜１−７．２　（ｍ、３Ｈ）、　７．２−７．３５　（ｍ、３Ｈ）（フェニ ルメチル）クロマン−７−イル）シクロペンクンカルボン酸エチル ステップＣの化合物（４７，７ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）をア七ト二トリル（３， ０１，）と水（７５０ｍＬ）の混合物に溶解し、５℃に冷却した。硝酸アンモニ ウムセリウム（１３４ｇ、２４５ｍｍｏ　ｌ）を一度に加え、混合物を５℃で２ ０分間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液及 び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗った。次に抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、 濾過及び濃縮し、油状物を得た。これをシリカゲル上でクロマトグラフィー（１ ５：８５−酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、ステップＡの化合物を水素化ホウ素 ナトリウムで還元することにより調製される化合物に一致する純粋な生成物２４ ゜７８ｇ　（６６，４％）を得た。
トキシシクロベンチル）クロマン−４−イル）エステルステップＤの化合物（６ ８，１７ｇ、１７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−α−ｔ−ＢＯＣ（ブトキシカルボニル）− 〇−）リプトファン（６５，５２ｇ、２１５ｍｍｏ＋）及び４−ジメチルアミノ ピリジン（２４，１ｍｍｏ　１，１９７ｍｍｏ　ｌ）を乾燥塩化メチレン（１， ８Ｌ）に溶解し、室温でジシクロへキシルカルボジイミド（４０，７ｇ、１９７ ｍｍｏｌ）で一度に処理した。１２時間後、反応物を濾過し、フィルターケーキ を塩化メチレンで保持した。濾液をＩＮ塩酸（２Ｘ４００ｍＬ）及び飽和重炭酸 ナトリウム溶液（４００ｍＬ）で洗った。次に塩化メチレンを硫酸マグネシウム で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣油状物をシリカゲル上でクロマトグ ラフィー（２０：８０−酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、標記生成物５５．３０ ｇ　（４６，３％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．２５　（ｔ、３Ｈ）。
１．４３　（ｓ、９Ｈ）、　１．７５　（ｍ、４Ｈ）、　２゜０　（ｍ、２Ｈ） 、　２．１　（ｍ、ＩＨ）、　２．４−２゜７　（ｍ、４Ｈ）、　３．０９　（ ｄｄ、ＩＨ）、　３．２２（ｄｄ、ＩＨ）、　３．７　（ｍ、２Ｈ）、　４．２ 　（ｍ。
２Ｈ）、　４．６５　（ｍ、ＩＨ）、　５．１　（ｄ、ＩＨ）。
５．６　（ｓ、ＩＨ）、　５．９　（ｓ、ＩＨ）、　６．９（ｍ、２Ｈ）、　７ ．０　（ｍ、ＩＨ）、　７．１　（ｍ、３Ｈ）、　７．２−７．３　（ｍ、５Ｈ ）、　７．５１　（ｄ。
ＩＨ）、　８．２　（ｓ、ＩＨ）。
他方、低Ｒ１生成物であるＮ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−トリプトファ ン（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジル−７−（１−カルボエトキシシクロペンチル ）−クロマン−４−イル）エステル４８．５６ｇ　（４０，７％）を得た。ｍ、 ｐ、７６−８０℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．２０　（ｔ、３Ｈ）。
１．３９　（ｓ、９Ｈ）、　１．７　（ｍ、４１（）、　１゜８−１．９５　（ ｍ、３Ｈ）、　２．４０　（ｄｄ、ＩＨ）。
２．５１　（ｄｄ、ＩＨ）、　２．５５−２．６　（ｍ、２Ｈ）、　３．１８　 （ｄｄ、ＩＨ）、　３．２９　（ｄｄ、ＩＨ）、　３．７　（ｍ、３Ｈ）、、４ ．１１　（Ｑ、２Ｈ）。
４．６　（ｍ、ＩＨ）、　４．９８　（ｄ、ＩＨ）、　５゜５８　（ｓ、ＩＨ） 、　６．７３　（ｄ、ＩＨ）、　６．８−６．８５　（ｍ、２Ｈ）、　７．０− ７．３　（ｍ、８Ｈ）。
７．５３　（ｄ、ＩＨ）、　８．０６　（ｓ、ＩＨ）。
ステップＥの標記化合物（５５，３ｇ、８２．９ｍｍ。
１）を１．ＯＮ水酸化ナトリウムとエタノール（１６６０ｍＬ）の１：１混合物 中で１７時間還流した。冷却混合物を１．０Ｍ硫酸（４５０ｍＬ）で酸性化した 後、水（５０ＯｍＬ）で希釈した。この混合物をエーテル（１５００ｍＬ、５０ ０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物をあわせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗い 、硫酸マグネシウムで脱水した。抽出物を濾過及び濃縮してガラス状物を得、シ リカゲル上でクロマトグラフィー（５：１０：８５−酢酸／酢酸エチル／ヘキサ ン）にかけた。こうして生成物２４．１９ｇ（８２，８％）を得、シクロヘキサ ン／酢酸エチルから再結晶させ、白色固体２１．２８ｇ　（７２，９％）を得た 。ｍ、ｐ、１６４−１６５℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．７　（ｍ、４Ｈ）。
１．９　（ｍ、２Ｈ）、　２．２　（ｍ、２Ｈ）、　２．５−２．７５　（ｍ、 ３Ｈ）、　３．９５　（＜ｌｄ、Ｊ＝３．８゜１１．３Ｈｚ、ＩＨ）、　４．１ ９　（ｄｄ、Ｊ＝２．６゜１１．２Ｈｚ、ＩＨ）、　４．４７　（ｄ、Ｊ＝３． ９Ｈｚ。
ＩＨ）、　６．０９　（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、ＩＨ）、　６゜９７　（ｄｄ、Ｊ ＝１．８．８．０Ｈｚ、ＩＨ）、　７．１５−７．３　（ｍ、６Ｈ）。
［α］　、’　＝２９．９’。
実施例５ Ａ、２−　（（３Ｓ＊、４Ｒ＊）−４−（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ リルオキシ−３−（フェニルメチル）クロマン−７−イル）シクロペンタンカル ボン酸エチル２−　（（３Ｓ＊、４Ｒ＊）−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメ チル）クロマン−７−イル）シクロペンタンカルボン酸エチル（４，７１ｇ、１ ２．９ｍｍｏｌ）、塩化（２゜２−ジメチルエチル）ジメチルシリル（２，５２ ｇ、１６゜７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１，１０ｇ、１６．７ｍｍｏ　ｌ） を乾燥ＤＭＦ　（６４ｍＬ）中で混合して室温で２４時間撹拌した。混合物をエ ーテルで希釈し、３回水洗し、脱水し、濃縮して油状物を得、そのまま使用した 。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　０．００　（ｓ、６Ｈ）。
０．８２　（ｓ、９Ｈ）、　１．１８　（ｔ、３Ｈ）、　１゜７　（ｍ、４Ｈ） 、　１．９　（ｍ、２Ｈ）、　２．０５　（ｍ。
ＩＨ）、　２．５０　（ｄ、２Ｈ）、　２．６　（ｍ、２Ｈ）。
３．９９　（ｄｄ、ＩＨ）、　４．１０　（ｑ、２Ｈ）。
４．２６　（ｄｄ、ＩＨ）、　４．３９　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。
６．９　（ｍ、２Ｈ）、　７．０５−７．３　（ｍ、６Ｈ）。
８．２−　（（３Ｓ＊、４Ｒ＊）−４−（１，１−ジメチルシリル（７０ｍＬ） 中のトリメチルアルミニウム（１８，６ｍＬ、）ルエン中２．０Ｍ、３７．３ｍ ｍｏ　１）ｔＤ混合物をアンモニウムガスで飽和した。ステップＡのエステル（ ４，Ｌｏｇ、９．３２ｍｍｏ　１）を加え、エステルが消費されるまで混合物を 還流した。冷却混合物の反応を水で停止し、濾過し、沈殿したアルミニウム塩を 除去した。
濾液を酢酸エチルで希釈し、ＩＮ　ＨＣＩ及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い 、脱水、濾過及び濃縮して油状物を得た。油状物をクロマトグラフィーにかけ、 所望のニトリル１．８３ｇを得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　０．００　（ｓ、６Ｈ）　。
０．８３　（ｓ、９Ｈ）、　１．９−２．２　（ｍ、９Ｈ）。
２．４−２．５５　（ｍ、４Ｈ）、　４．００　（ｄｄ、ＩＨ）、　４．２８　 （ｄｄ、ＩＨ）、　４．４９　（ｂｒ　ｓ。
ＩＨ）、　６．９３　（ｄ、ＩＨ）、　７．０２　（ｄｄ、ＩＨ）、７．１　（ ｍ、３Ｈ）、　７．２−７．３（ｍ、３Ｈ）。
Ｃ，５−（１−（（３Ｓ＊、４Ｒ＊）−４−（１，１−ジメチルエチル）ジメチ ルシリルオキシ−３−（フェニルメチル）クロマン−７−イル）シクロベント− １−イル）−１−トリメチルスタンニルテトラゾールステップＢのニトリル（７ ００ｍｇ、１．５６ｍｍｏ　Ｉ）及びトリメチルスタンニルアジド（１，２２ｇ 、５．９２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２０ｍＬ）中で同時に７２時間還流した 。冷却反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得、クロマトグラフィーに かけ、テトラゾール６２０ｍｇを油状物として得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　０１００　（ｓ、６Ｈ）。
０．８５　（ｓ、９Ｈ）、　１．９　（ｍ、３Ｈ）、　２゜０５　（ｍ、２Ｈ） 、　２．０９　（ｓ、９Ｈ）、　２．３−２．４　（ｍ、２Ｈ）、　２．５２　 （ｄ、２Ｈ）、　２．６（ｍ、２Ｈ）、　４．０１　（ｄｄ、ＩＨ）、　４．２ ８（ｄｄ、ＩＨ）、　４．４０　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　６゜８−６．９　（ｍ 、２Ｈ）、　７．１−７．１５　（ｍ、３Ｈ）、　７．２−７．３５　（ｍ、３ Ｈ）。
シト−１−イル）テトラゾール ステップＣのスタンニルテトラゾール（６２０ｍｇ、０゜９４ｍｍｏｌ）及び弗 化テトラブチルアンモニウム（２゜８ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．８ｍｍｏ　 りを乾燥ＴＨＦ　（１０ｍＬ）に溶解し、室温で７２時間撹拌した。混合物を酢 酸エチルで希釈し、ＩＮ　ＨＣＩで洗い、脱水、濾過及び濃縮した。得られた油 状物をクロマトグラフィーにかけ、脱スタンニル化生成物１３ｍｇ、所望の脱ス タンニル化且つ脱シリル化物質４３ｍｇ及び脱シリル化生成物２８６ｍｇを得た 。脱シリル化生成物をＴＩＦ　（１０ｍＬ）に溶解し、弗化テトラブチルアンモ ニウム（２，８ｍＬ。
ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．８ｍｍｏ　Ｉ）で処理した。室温で５日後、混合物を上 述のように操作し、クロマトグラフィーにかけ、標記化合物８７ｍｇを白色泡状 物として得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．９　２．１　（ｍ、６Ｈ）、　２．２　（ ｍ、ＩＨ）、　２．４５　（ｍ、２Ｈ）。
２．５１　（ｄｄ、Ｊ＝９．２，１３．８Ｈｚ、ＩＨ）。
２．７１　（ｄｄ、Ｊ＝６．５．１３．８Ｈｚ、ＩＨ）。
３．９８　（ｄｄ、Ｊ＝４．４．１１．１Ｈｚ、ＩＨ）。
４．２１　（ｄｄ、Ｊ＝２．６．１１．１Ｈｚ、ＩＨ）。
４．４９　（ｄ、Ｊ＝４．０Ｉ＝Ｉｚ、ＩＨ）、　６．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈ ｚ、ＩＨ）、　７．０８　（ｄｄ、Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ、ＩＨ）、　７．１ ５−７．３５　（ｍ。
（（３Ｓ＊、４Ｒ＊）−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）クロマン−７ −イル）ジメチル酢酸ナトリウムカルボン酸塩 実施例４Ｆの方法を使用して（（３Ｓ＊、４Ｒ＊）−４−ヒドロキシ−３−（フ ェニルメチル）クロマン−７−イル）ジメチル酢酸メチル（２２６ｍｇ、０．６ ６ｍｍｏ　ｌ）から酸２１２ｍｇ（９８％）を泡状物として得た。これをエタノ ール中の等量の水酸化ナトリウムで処理した後、濃縮し、ナトリウム塩２４５ｍ ｇを薄いオレンジ色の泡状物として得た。
宜ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＭｅｚＳＯ）　：　１．　２９　（ｓ、　６Ｈ）、　２．２ ５　（ｍ、ＩＨ）、　２．５５　（ｍ、ＩＨ）（ｄ、−ＭｅｌＳＯピークにより 極めて不明瞭）、２．７９　（ｄｄ、Ｊ＝７．５，１３．４Ｈｚ、ＩＨ）、　３ ．９５　（ｍ、２Ｈ）、　４．３１　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　５．２５　（ｂｒ 　ｓ、ＩＨ）、　６．７４　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。
６．８６　（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＩＨ）、　７゜０２　（ｄ、　Ｊ＝８ ．０Ｈｚ、　ＩＨ）、７．１　（ｍ、　ＩＨ）、　７．　２　（ｍ、３Ｈ）　。
実施例７ （（３Ｓ＊、４Ｒ＊）−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）クロマン−７ −イル）ジメチル酢酸カルボン酸ナトリウム塩 実施例４Ｆｃ７）；１４使用して（（３Ｓ＊、４Ｒ＊）−４−ヒドロキシ−３− （フェニルメチル）クロマン−７−イル）ジメチル酢酸メチル、（２１４ｍｇ、 ０．６３ｍｍｏ　Ｉ）から酸１８０ｍｇ　（８８％）を油状物として得た。これ をエタノール中の等量の水酸化ナトリウムで処理した後、濃縮し、ナトリウム塩 ２１２ｍｇを薄い黄褐色の泡状物として得た。
’Ｈ、ＮＭＲ（ｄｓ　ＭｅｚＳＯ）：　１．３２　（ｓ、６Ｈ）、　２．０５　 （ｍ、ＩＨ）、　２．４３　（ｄｄ、Ｊ＝９．０．１３．７Ｈｚ、ＩＨ）、　２ ．６７　（ｄｄ、Ｊ＝６．１，１３．７Ｈｚ、ＩＨ）、　３．８２　（ｄｄ、Ｊ ＝５．１，１０．８Ｈｚ、ＩＨ）、　４．０６　（ｄｄ、Ｊ＝２．５．１０．８ Ｈｚ、ＩＨ）、　４．２３　（ｄ、Ｊ＝４゜５Ｈｚ）、　６．７６　（ｄ、Ｊ＝ １．５Ｈｚ、ＩＨ）。
６．９２　（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＩＨ）、　７．１−７．５　（ｍ、６ Ｈ）。
実施例８ ２−　（（３Ｓ＊、４Ｒ＊）−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）クロマ ン−７−イル）シクロペンタンカルボ」 実施例４Ｆの方法を使用し、実施例４Ｂの標記化合物（低Ｒ，生成物１．ＯＯｇ 、２．６３ｍｍｏ　１）から出発して再結晶（シクロヘキサン−酢酸エチル（Ｅ ｔＯＡｃ））後、白色結晶固体７５８ｍｇ　（８２％）を得、た。ｍ、ｐ。
１５３−１５５℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．７５　（ｍ、４Ｈ）。
１、！ｊ（ｍ、２Ｈ）、　２．２　（ｍ、２Ｈ）、　２．５１　（ｄｄ、Ｊ＝９ ．３．１３．７Ｈｚ、ＩＨ）、　２．６（ｍ、２Ｈ）、　２．７０　（ｄｄ、Ｊ ＝６．３．１３．７Ｈｚ、ＩＨ）、　３．９４　（ｄｄ、Ｊ＝４．２．１１．１ Ｈｚ、ＩＨ）、　４．１８　（ｄｄ、Ｊ＝２．６，１１．１Ｈｚ、ＩＨ）、　４ ．４７　（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、ＩＨ）。
６、　９０　（ｄ、Ｊ＝１．　８Ｈｚ、ＩＨ）、　６．　９８（ｄｄ、Ｊ＝１． 　８．　８．　０Ｈｚ、ＩＨ）、　７．　１５−７、　３５　（ｍ、６Ｈ）　。
質量スペクトルｍ／ｅ（相対強度）：　Ｍ“３５２（５６）、　２６０　（１０ ０）、２１５　（２７）、　１８９（１７）、　１６１（２６）、　１０７（２ １）、９１（７３）。
元素分析：　ＣｘｘＨｔａｏ　４の計算値Ｃ７４，８０，Ｈ６，８６；　実測値 Ｃ７４，９８，Ｈ６，９０゜実施例９ ２−　（（３Ｓ＊、４Ｒ１−４−ヒドロキシ−３−（フエ実施例４Ｆの方法を使 用し、実施例４Ｂの標記化合物（高Ｒ，生成物２−　３５ｇ、６．１８ｍｍｏ　 １）から出発して再結晶（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ）後、白色結晶固体８０ ０ｍｇ　（３７％）を得た。ｍ、ｐ、１２９−１３０℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．７０　（ｍ、４Ｈ）。
１．８−１．９　（ｍ、２Ｈ）、　２．３　（ｍ、２Ｈ）。
２．５−２．６　（ｍ、２Ｈ）、　２．６６　（ｄｄ、Ｊ＝７．２．１３．７Ｈ ｚ、１）（）、　２．８５　（ｄｄ、Ｊ＝８．５．１３．７Ｈｚ、ＩＨ）、　４ ．０６　（ｄ、Ｊ＝７゜９Ｈｚ、２Ｈ）、　４．４６　（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、 ＩＨ）、　６．８６　（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、ＩＨ）、　６．９０（ｄｄ、Ｊ＝ １．８，８．０Ｈｚ、ＩＨ）、　７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＩＨ）、　７ ．２−７．４　（ｍ。
２−　（（３Ｓ＊、４Ｒ＊）−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）クロマ ン−７−イル）シクロヘキサンカルボＺ！ メタノールを溶剤として実施例４Ｆの方法を使用し、２−　（（３Ｓ＊、４Ｒ＊ ）−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）クロマン−７−イル）シクロヘキ サンカルボン酸メチル（５４３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）から出発して再結晶（ シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ）後、白色結晶固体３８９ｍｇ　（７４％）を得た 。叱　ｐ、１６９−１７０℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．２５　１．３５　（ｍ。
２Ｈ）　、１．５−１．６　（ｍ、　２Ｈ）　、１．６−１゜８　（ｍ、４Ｈ） 、　２．２　（ｍ、ＬＨ）、　２．４−２゜５　（ｍ、２Ｈ）、　２．５１　（ ｄｄ、Ｊ＝９．４．１３゜８Ｈｚ、ＩＨ）、　２．７０　（ｄｄ、Ｊ＝６．３． 　１３゜８Ｈｚ、ＩＨ）、　３．９５　（ｄｄ、Ｊ＝４．３．１１゜２Ｈｚ、Ｉ Ｈ）、　４．１７　（ｄｄ、Ｊ＝２．６．１１゜２Ｈｚ、ＩＨ）、　４．４７　 （ｄ、Ｊ＝３．９１（ｚ、ＩＨ）、　６．　９５　（ｄ、　Ｊ＝１．　９Ｈｚ、 　ＩＨ）、　７．　０３（ｄｄ、Ｊ＝１．９．８．　１Ｈｚ、ＩＨ）、　７．　 １５−７、　３５　（ｍ、６Ｈ）　。
実施例１１ ２−　（（３Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）クロマン− ７−イル）シクロヘキサンカルボン酸 実施例４Ｆの方法を使用し、Ｎ−α−１−ブトキシカルボニル−Ｄ−）リプトフ ァン（（３Ｓ、４Ｒ）−３−ベンジル−７−（１−カルボメトキシシクロヘキシ ル）クロマン−４−イル）エステル（７，９５ｇ、１２．０ｍｍｏ　Ｉ）から出 発してクロマトグラフィー（５：１０：８５−酢酸（ＨＯＡｃ）：ＥｔＯＡｃ： ヘキサン）及び再結晶（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ）後、白色結晶固体１．６ ０ｇ（３６％）を得た。ｍ、ｐ、１６６−１６７℃。
［α］Ｄ＋６．８°　。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．２５−１．３５　（ｍ。
２Ｈ）　、１．５−１．６　（ｍ、　２Ｈ）　、１．６−１゜８　（ｍ、　４Ｈ ）　、２．２　（ｍ、　ＩＨ）　、２．４−２゜５　（ｍ、２Ｈ）、　２．５１ 　（ｄｄ、Ｊ＝９．４．１３゜８Ｈｚ、ＩＨ）、　２．７０　（ｄｄ、Ｊ＝６． ３，１３゜８Ｈｚ、ＩＨ）、　３．９５　（ｄｄ、Ｊ＝４．３．１１゜２Ｈｚ、 ＩＨ）、　４．１７　（ｄｄ、Ｊ＝２．６．１１゜２Ｈｚ、ＩＨ）、　４．４７ 　（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｂ）、６．９５　（ｄ、　Ｊ＝１．９Ｈｚ、　ＩＨ ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．９．８．１Ｈｚ、ＩＨ）、　７．１５−７、　３ ５　（ｍ、６Ｈ）。
実施例１２ Ｌ二りぢりし」」ユニに旦旦王を辷づヒニに」三色リコαｌ兄り次ゴニエ土り召 ツ公ま１乙妃す型酵 実施例４Ｆの方法を使用し、Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−トリプトフ ァン（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジル−７−（１−カルボメトキシシクロヘキシ ル）クロマノー４−イル）エステル（７，４０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）から出発 してクロマトグラフィー（５：　１０　：　８５−ＨＯＡｃ：ＥｔＯＡｃ：ヘキ サン）及び再結晶（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ）後、白色結晶固体１．１９ｇ 　（２９％）を得た。ｍ、Ｉ）、１６５−１６７℃。
［α］、−１０，２°。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり：　１．２５−１．３５　（ｍ。
２Ｈ）、　１．５−１．６　（ｍ、２Ｈ）、　１．６−１゜８　（ｍ、　４Ｈ） 　、２．２　（ｍ、　ＩＨ）　、２．４−２゜５　（ｍ、　２Ｈ）、２．５１　 （ｄｄ、　Ｊ＝９．４．１３゜８ｌ−１ｚ、ＩＨ）、　２．７０（ｄｄ、Ｊ＝６ ．３，１３゜８Ｈｚ、ＩＨ）、　３．９５　（ｄｄ、Ｊ−４，３，１１゜２）１ ｚ、ＩＨ）、　４．１７　（ｄｄ、Ｊ＝２．６，１１゜２Ｈｚ、ＩＨ）、　４． ４７　（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、ＩＨ）、　６．９５　（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、Ｉ Ｈ）、　７．０３（ｄｄ、　Ｊ＝１．９．８．１Ｈｚ、　ＬＨ）、７．１５−７ ．３５　（ｍ、６Ｈ）。
実施例１３ と１づ工りぜ−↓影リす↓二１姐土とづ二工し壬ムムシ■ｌ豆二ヒニニエ９コ１ メタノールを溶剤として実施例４Ｆの方法を使用し、（（３Ｓ、４Ｒ）−４−ヒ ドロキシ−３−（フェニルメチル）クロマン−７−イル）酢酸メチルエチル（１ ８１ｍｇ。
０．４９ｍｍｏｌ）から酸５７ｍｇ　（３６％）を油状固体として得た。これを エタノール中の等量の水酸化ナトリウムで処理した後、濃縮し、ナトリウム塩３ １ｍｇを淡褐色泡状物として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）（遊離酸）：　０．９２（ｔ。
Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、　１．８０　（ｍ、ＩＨ）、　２゜０７　（ｍ、　Ｌ Ｈ）　、２．２０　（ｍ、　ＩＨ）　、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．２．１３．７ Ｈｚ、１１（）、　２．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．３．１３．７Ｈｚ、ＩＨ）、　３ ．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＩＨ）、　３．９５　（ｄｄ、Ｊ＝４．３，１１ ．２Ｈｚ、ＩＨ）、　４．１８　（ｄｄ、Ｊ＝２．６，１１．２Ｈｚ、ＩＨ）、 　４．４７　（ｄ、Ｊ＝４゜０Ｈｚ）、　６．８４　（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、Ｌ Ｈ）。
６．９　（ｍ、ＩＨ）、　７．１５−７．３５　（ｍ、６Ｈ）。
カルボン酸 実施例４Ｆの方法を使用し、標記化合物のメチルエステル（６１０ｍｇ、１．５ ５ｍｍｏｌ）から出発してクロマトグラフィー（５：　２０　：　７５−ＨＯＡ ｃ　：　Ｅ　ｔＯＡｃ　：ヘキサン）及び再結晶（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ ）ｔＪｔ、白色結晶固体３６７ｍｇ　（６７％）を得た。ｍ、ｐ、１４５−１４ ６℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：　１．７５　（ｍ、４Ｈ）。
１．９　（ｍ、２Ｈ）、　２．２５　（ｍ、２Ｈ）、　２゜６（ｍ、２Ｈ）、　 ２．７９　（ｄｄ、Ｊ＝８．９，１４゜９Ｈｚ、ＩＨ）、　２．８９　（ｄｄ、 Ｊ＝６．５，１４゜９Ｈｚ、ＩＨ）、　４．０３　（ｄｄ、Ｊ＝４．３，１１゜ ２Ｈｚ、ＩＨ）、　４．２３　（ｄｄ、Ｊ＝２．６．１１゜２Ｈｚ、ＩＨ）、　 ４．５０　（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１ｔｌ）、　６．８１　（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈ ｚ、ＩＨ）、　６．９０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、ＩＨ）、　６．９３　（ｄｄ、 Ｊ＝３．４．５．１Ｈｚ、ＩＨ）、　６．９８　（ｄｄ、Ｊ＝１゜９．８．０Ｈ ｚ、ＩＨ）、　７．１５　（ｄｄ、Ｊ±１，２゜５．１Ｈｚ、ＩＨ）、　７．２ ６　（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ。
ＩＨ）。
実施例１５ （（３Ｓ、４Ｒ）　−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）クロマン−７− イル）ジメチル酢酸実施例４Ｆに記載したと同一の手順を使用し、Ｎ−α−ｔ− ブトキシカルボニル−Ｄ−）リプトファン（（３８゜４Ｒ）−３−ベンジル−７ −（１−カルボメトキシ−１−メチルエチル）クロマン−４−イル）エステル（ ７８６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から出発してクロマトグラフィー（４：１６　 ：　８Ｏ−ＨＯＡｃ　：　ＥｔＯＡｃ　：ヘキサン）及び再結晶（シクロヘキサ ン−ＥｔＯＡｃ）後、白色結晶固体２８２ｍｇ　（６９％）を得た。ｍ、ｐ、１ ４１−１４３℃。
［α］ｌ、＋３２．３’　。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：　１．５０　（ｓ、６８）。
２．１５　（ｍ、ＩＨ）、　２．４５　（ｄｄ、Ｊ＝９．１゜１３．７Ｈｚ、Ｉ Ｈ）、　２．７１　（ｄｄ、Ｊ＝６．２゜１３．７Ｈｚ、ＩＨ）、　３．９０　 （ｄｄ、Ｊ＝４．９゜１１．１Ｈｚ、ＩＨ）、　４．１２　（ｄｄ、Ｊ＝２．７ ゜１１．１Ｈｚ、ＩＨ）、　４．３７　（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈ２゜ＩＨ）、　６． ７９　（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、ＩＨ）、　６゜９３　（ｄｄ、Ｊ＝１．９，８． ０Ｈｚ、ＩＨ）、　７．　１５−７．　３５　（ｍ、６Ｈ）　。
実施例１６ （（３Ｒ，４８）−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）クロマン−７−イ ル）ジメチル酢酸実施例４Ｆに記載したと同一の手順を使用し、Ｎ−α−ｔ−ブ トキシカルボニル−Ｄ−トリプトファン（（３Ｒ。
４Ｓ）−３−ベンジル−７−（１−カルボメトキシ−１−メチルエチル）クロマ ン−４−イル）エステル（１９１ｍｇ、０．５６ｍｍｏりから出発してクロマト グラフィー（４：１６　：　８Ｏ−ＨＯＡｃ　：　ＥｔＯＡｃ　：ヘキサン）及 び再結晶（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ）後、白色塊状結晶１２９ｍｇ　（７０ ％）を得た。ｍ、ｐ、１４３−１４４℃。
［α］、−３３，８°。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．５７　（ｓ、６Ｈ）。
２．２　（ｍ、ＩＨ）、　２．５２　（ｄｄ、Ｊ＝９．２゜１３．７Ｈｚ、ＩＨ ）、　２．７１　（ｄｄ、Ｊ＝６．３゜１３．７Ｈｚ、ＩＨ）、　３．９５　（ ｄｄ、Ｊ＝３．６゜１１．１Ｈｚ、ＩＨ）、　４．１９　（ｄｄ、Ｊ＝２．７゜ １１、　１Ｈｚ、ＩＨ）、　４．−４８　（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ。
ＩＨ）、　６．９１　（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、ＩＨ）、　６゜９８　（ｄｄ、Ｊ ＝１．９，８．０Ｈｚ、ＩＨ）、　７．１５−７．　３５　（ｍ、６Ｈ）　。
−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン）ヨウ化トリメチルオキソスル ホニウム（１９，３ｇ、８７．６ｍｍｏり及びＮａＨ（６０％、　３．６７ｇ、 　９１゜７ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーにジメチルスルホキシド（１４０ｍｌ）を １０分間かけて滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ジメチルスルホキ シド７０ｍＩ中の３−フェニルメチレン−７−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾビラ ン−４−オン（１１，１ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下した 。混合物を４時間撹拌し、５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液２５０ｍ１に注いだ。混合物を 酢酸エチル３Ｘ１００ｍｌで抽出し、水及びブラインで洗った後、ＭｇＳＯ４で 脱水した。濾過及び溶剤を減圧下に蒸発させて黄色い油状物を得、シリカゲルの 短カラムに通し、黄色い低融点固体１１．２ｇを得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　ｇ）　６７．８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝８ ．　８Ｈｚ）、　７．　２１−７．３９（６Ｈ，ｍ）、　６．　６１　（ＩＨ， ｄｄ、Ｊ＝８．　８．　２゜４Ｈｚ）、　６．　３６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．　 ４Ｈｚ）。
４、　３０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、　３．　９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ １１．９Ｈｚ）、　３．８２　（３Ｈ，ｓ）、　３．　０１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝８．　５．　１．　６Ｈｚ）。
１、　９８　（ＩＨ，ｄｄ、８．　９．　４．　８Ｈｚ）、　１゜３８　（ＩＨ ，ｄｄ、Ｊ＝８．　５）　。
ステップＡの化合物（６，０ｇ）の酢酸（１００ｍｌ）溶液を５５ｐｓ　ｉ水素 下、６０℃でＰａｒｒ振盪フラスコ中でパラジウム／炭素触媒上で２０時間水素 化した。溶液をセライトで濾過し、溶剤を除去した。粗面体を酢酸３０ｍ！及び ＨＢｒ３０ｍ１に溶解し、１８時間還流した。混合物を室温に冷却し、氷水２０ ０ｍ１に注ぎ、ＣＨＣ１３３ｘ７５ｍｌで抽出した。抽出物を合わせて水（３× ）及びブラインで洗った後、脱水及び蒸発させ、黒味がかった固体を得た。クロ マトグラフィー（シリカゲル、に１ヘキサン：エーテル）にかけ、純粋な標記化 合物４．２６ｇを得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　７．８１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８． ９Ｈｚ）、　７．１２−７．３１（５Ｈ，ｍ）、　６．５５　（１１１，ｄｄ、 Ｊ＝８．９Ｈｚ。
２．４Ｈｚ）、　６．３４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
５．８９　（ＩＨ，ｓ）、　４．４６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．４．４．４Ｈ ｚ）、　４．２６　（ＩＨ，ｄｄ、１１゜４．８．４Ｈｚ）、　２．６９−２． ８３　（２Ｈ，ｍ）。
２．６２　（ＩＨ，ｍ）、　２．２２　（ＩＨ，ｍ）、　１゜７５　（ＩＨ，ｍ ）。
実施例１８ トランス−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）−７− （２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ベンゾビラン ３−フェニルメチレン−７−メドキシカルポニルメチルー２Ｈ−１−ベンゾビラ ン−４−オン（４，２ｇ、１４゜３ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ　（７０ｍｌ）撹 拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（２，１６ｇ、５７．１ｍｍｏ　Ｉ）を１ ０分間かけて少量ずつ加えた。混合物をゆっくりと室温まで昇温させた後、還流 下に５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、飽和酒石酸ナトリウム−カリウム 溶液２０９ｍ１を１０分間かけて慎重に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、透 明な有機相を分離し、透明な水層をエーテル２Ｘ１００ｍｌで抽出した。有機層 を合わせて水及びブラインで洗つた後、Ｍｇ５Ｏ，で脱水した。濾過後、減圧下 に蒸発及びクロマトグラフィー（シリカゲル、２二１→１：５ヘキサン：エーテ ル）にかけ、標記化合物２．６１ｇ（収率６４％）を得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　７．１３−７．３５　（６Ｈ，ｍ ）、　６．８２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．９，０．６Ｈｚ）、６．７６　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝０゜６Ｈｚ）、　４．４９　（ＩＨ，ｔ＋　ｂｒｄ）、　４．２３（ ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．２，２．６Ｈｚ）、　３．９８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１ ．２，５．１Ｈｚ）、　３．８７（２Ｈ，ｍ）、　２．８３　（２Ｈ，ｔ）、　 ２．７０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ）、　２．５２　（ＩＨ， ｄｄ、Ｊ＝１３．６，９．３Ｈｚ）、　２．１４−２゜２６　（ＩＨ，ｍ）。
Ａ、トランス−３，４−ジヒ下ロー４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３− （フェニルメチル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−２８−１−ベンゾビラン 実施例５Ａの手順を使用して実施例１８の化合物（２゜５ｇ、８．７ｍｍｏｌ） を各試薬２当量でシリル化した。
粗ビスシリル誘導体（３，６３ｇ）をエタノール３５ｍ１に溶解し、ｒ）ｐＴｓ 　（３５６ｍｇ、ｉ、４ｍｍｏ　１）を加えた。混合物を室温部２４時間撹拌し 、溶剤を減圧下に蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１ヘ キサン：エーテル）にかけ、標記化合物（１，４８ｇ）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：　７．０９−７．３２　（６Ｈ， ｍ）、　６．７８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．９．　０．６Ｈｚ）、　６．７４　 （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝０゜６Ｈｚ）、　４．４１　（ＬＨ，ｓ、ｂｒｄ）、　４．２ ８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．８．２．２Ｈｚ）、　３．９８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ １０．８，１．６Ｈｚ）、　３．８３−３．９１　（２Ｈ，ｍ）、　２．８２　 （２Ｈ，ｍ）、　２゜５　（２Ｈ，ｍ）、　２．０５　（ＩＨ，ｍ）、　Ｏ，， ８６（９Ｈ，ｓ）、　０．０２　（６Ｈ，ｓ）。
Ｂ、）ランス−３，４−ジヒドロ−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３− （フェニルメチル”）−７−［２−（３−エトキシカルボニルフェノキシ）エチ ルステップＡの化合物（７２０ｍｇ、１８ｍｍｏ　１）のテトラヒドロフラン（ １０ｍｌ）撹拌溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（４３０μｌ、２．５ｍ ｍｏｆ）、トリフェニルホスフィン（７１０ｍｇ、２．５ｍｍｏ　Ｉ）及び３− ヒドロキシ安息香酸エチル（４１５ｍｇ、２．５ｍｍ０１）を加えた。混合物を ３日間還流し、溶剤を減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル 、３：１ヘキサン：エーテル）にかけ、標記化合物２５８ｍｇを得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　７．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７． ７Ｈｚ）、　７．５７　（ＩＨ，ｓ）。
７．０７−７．３８　（８Ｈ，ｍ）、　６．８７　（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝８．　１Ｈｚ）、　６．８２　（ＩＨ，ｓ）、　４゜４３　（ＩＨ，ｓ ）、　４．３２　（ＩＨ，ｄ、ｂｒｄ）。
４．２３　（２Ｈ，ｍ）、　４．０２　（ＩＨ，ｄ、ｂｒｄ）。
３．９８１　（３Ｈ，ｓ）、　３．０９　（２Ｈ，ｔ）。
２．５５　（２Ｈ，ｍ）、　２．０７　（ＩＨ，ｍ）、　Ｏ。
８９　（９Ｈ，ｓ）、　０．０６　（６Ｈ，ｓ）。
ｃ、トランス−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−７− ［２−（２−エトキシカルボニルフェノキシ）エチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン 実施例５Ｄの手順を使用し、ステップＢの化合物（２４０ｍｇ）を脱シリル化し 、黄色い油状物１６０ｍｇを得た。
メタノールを溶剤として使用して実施例２Ｉの手順を油状物に実施し、標記化合 物１４１ｍｇを得た。メタノールで再結晶後、融点は１５８−１５９℃であった 。
７−ドリフルオロメチルスルホニルオキシベンゾビランー４−オン（７，８９ｇ 、２６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５４ｍｌ）撹拌溶液にメタノール（２１，６ｍ １）、酢酸パラジウム（１１０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏ　１）　、ＤＰＰＦ　（ ５９０ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（７，４７７ｍ１，５ ３．３ｍｍｏ　ｌ）を加えた。
−酸化炭素ガスを溶液に５分間発泡し、混合物をＣＯ１気圧下に５０℃で３時間 撹拌した。冷却後、混合物をＩＭ硫酸１２０ｍ１に注ぎ、酢酸エチル２８７５ｍ １で抽出した。
有機フラクシヨンを合わせてブラインで洗い、Ｍｇ５Ｏ。
で脱水し、濾過した。溶剤を減圧下に蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲ ル、１：１へキサン：エーテル）にかけ、標記化合物５．１９ｇ（収率９４％） を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　７．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９． ２Ｈｚ）、　７．６０−７．６５（２Ｈ，ｍ）、　４．６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６ ．７Ｈｚ）。
２．８８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
Ｂ、メタノールを溶剤として実施例ＩＤの手順を使用し、ステップＡの化合物（ ６，４１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）から３−フェニルメチレン−７−カルポメトキ シベンゾビランー４−オン６．４４ｇを白色固体として得た。ｍ、ｐ。
〜１８０℃（分解）。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　８．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８． １Ｈｚ）、　７．９０　（ＩＨ，ｓ。
ｂｒｄ）、　７．７９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１．１．４Ｈｚ）、　７．６４ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、　７゜２９８＝−７，５０（５Ｈ，ｍ）、　 ５．３８　（２Ｈ，ｓ）、　３．９４　（３Ｈ，ｓ）。
Ｃ２酢酸エチルを溶剤として実施例２■の手順を使用し、ステップＢの化合物（ ６，４４ｇ）を２時間水素化し、３−フェニルメチル−７−カルポメトキシベン ゾビランー４−オン６．４ｇを得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｍ）：　７．９６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８ ．１．０．６Ｈｚ）、　７．６５−７．６３　（２Ｈ，ｍ）、　７．１６−７． ３５　（５Ｈ，ｍ）、　４．４０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．６．４．３Ｈｚ） 。
４．２０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．６．８．７Ｈｚ）。
３．８２　（３Ｈ，ｓ）、　３．２８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３．９，４．５Ｈ ｚ）、　２．９２−３．０５　（ＩＨ。
ｍ）、　２．７２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３．９．１０．３Ｈｚ）、ｍ、ｐ、９ ８−１００℃。
Ｄ、メタノール中で実施例２Ｇの手順を使用し、ステップＣの化合物（０，８５ ｇ、２．８ｍｍｏ　１）を還元し、トランス（３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキ シ）−３−フェニルメチル−７−カルポメトキシー２Ｈ−１−ベンゾビラン（３ ２０ｍｇ）を得た。ｍ、ｐ、１４３−１４４℃。
Ｅ、４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）−７−カルボキシ−２Ｈ−１−ベ ンゾビラン メタノールを溶剤として実施例２■の手順を使用し、ステップＤの化合物（２８ ８ｍｇ、０．９６ｍｍｏ　Ｉ）を鹸化し、標記化合物（２４７ｍｇ）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）：　７．４０−７．５１（２Ｈ， ｍ）、　７．１３−７．３２（６Ｈ。
ｍ）、　５．５８　（ＩＨ，ｄ、ｂｒｄ）、　４．３７　（ＩＨ，ｔ、ｂｒｄ） 、　４．１５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１゜３．２．５Ｈｚ）、　３．９０　（Ｉ Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１１゜３．５．２Ｈｚ）、　３．４０−３．５５　（ＩＨ，ｍ） 。
３．３０　（ＩＨ，ｍ）、　２．７８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３．７，６．５Ｈ ｚ）、　２．４５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３．７．９．０Ｈｚ）、　２．０９− ２．１９　（ＩＨ。
３−ジフェニルメチル−７−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ベン ゾビランー４−オンＴＨＦ　（２０ｍｌ）中のヨウ化銅（２，２ｇ、１１．６ｍ ｍｏｌ）のスラリーに硫化ジメチル（２０ｍｌ）を加えた。均質溶液を０℃に冷 却し、臭化マグネシウムフェニル（７，７ｍｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を５ 分間かけて滴下した。０℃で２０分間撹拌後、混合物を一３０℃に冷却し、ＴＨ Ｆ２５ｍｌ中の３−フェニルメチレン−７−［（トリフルオロメタンスルホニル ）オキシ］ベンゾビランー４−オン（３，０ｇ、　７．８ｍｍｏ　１）を１０分 間かけて加えた。混合物を０℃まで１時間かけて昇温させた後、水冷飽和塩化ア ンモニウムに注いだ。混合物をエーテル３Ｘ５０ｍｌで抽出し、ブラインで洗い 、脱水及び減圧下に蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ヘキ サン：エーテル）にかけ、標記化合物７５０ｍｇを得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　７．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ）、　７．２０−７．４２（ＩＯＨ，ｍ）、　７．００　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ ２．３Ｈｚ）、　６．９４　（ｄｄ、Ｊ＝８．７．２．３Ｈｚ）、　４゜５５　 （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、　４．４６　（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ＝１１．９．３．４Ｈｚ）、　４．２９　（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ＝１１．９，５．７Ｈｚ）、　３．５３−３．６３　（ＩＨ，ｍ）。
酢酸エチル中のジアゾメタンを使用してクロマノンー７−酢酸（１０，２６ｇ） をエステル化し、粗生成物を実施例２Ｇの手順を使用して還元し、標記化合物（ ８，２ｇ。
収率７６％）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ）：　７．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９． ２Ｈｚ）、　６．７９　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝９．２．０．６Ｈｚ）、　６．７１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ）、　４ ．７２　（ＩＨ，ｔ、ｂｒｄ）、　４゜１８−４．２７　（２Ｈ，ｍ）、　３． ６８　（３Ｈ，ｓ）。
３．５５）（２Ｈ，ｓ）、　２．９９−２．１８　（２Ｈ。
−７８℃の塩化メチレン（３０ｍｌ）中のステップＡの化合物（２，２６ｇ、１ ０．２３ｍｍｏ　１）の撹拌溶液にトリエチルアミン（３，７３ｍ１．２６．５ ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ　（２５ｍｇ、触媒）を加えた後、トリフリック酸無水 物（そのまま、２．１ｍｌ、１２．２７ｍｍｏ　１）を５分間かけて滴下した。
黄色い溶液を一７８℃で３０分間撹拌した後、１時間かけて室温まで昇温させ、 飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注いだ。混合物を塩化メチレン２ｘ５Ｑｍｌで抽出し、抽 出物を合わせてブラインで洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で脱水した。スラリーを濾過 及び減圧下に蒸発させ、黄色い油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル 、１：１ヘキサン：エーテル）にかけ、標記化合物８６０ｍｇ（収率４３％）を 得た。
’Ｈ−−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　６．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９ ．２Ｈｚ）、６．７３　（ｄｄ、Ｊ＝９．２，０．６Ｈｚ）、６．１８　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝０゜６Ｈｚ）、　６．３９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）。
５．７２　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１１．１，２．１Ｈｚ）。
４．７５−４．８０　（２Ｈ，ｍ）、　３．６８　（３Ｈ。
ｓ）、　３．６３　（ＩＨ，ｓ）。
Ｃ，トランス−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−７− 酢酸メチルエステル５０％アセトン水溶液（２０ｍｌ）中のステップＢの化合物 （４０４ｍｇ、２．０ｍｍｏ　１）の撹拌溶液に酢酸パラジウム（４４８ｍｇ、 ２．０ｍｍｏ　り　、塩化リチウム（２５５ｍｇ、６．０ｍｍｏ　Ｉ）及び酢酸 ナトリウム・３ＨｚＯ（１，０８ｇ、８．０ｍｍｏ　１）を加えた。混合物を１ ５分間撹拌した後、塩化フェニル水銀（０，６２６ｇ。
２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間撹拌した。黒色スラリーをセライトで 濾過し、クロロホルムで洗った。水層をクロロホルム２％２５ｍ１で抽出し、有 機層を合わせてブラインで洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜で脱水し、濾過した。減圧下 に溶剤を除去し、クロマトグラフィー（シリカゲル、４：１エーテル：ヘキサン ）にかけた処、まず最初にシス異性体６０ｍｇが溶出し、次いでトランス異性体 ２３０ｍｇ（収率３９％）が溶出した。ｍ、ｐ、＝１１２−１１３℃。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　７．１５−７．４３　（６Ｈ， ｍ）、　６．８８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９゜２Ｈｚ）、　６．８　（ＩＨ，ｓ）、 　４．９１　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　４．１４−４．３９　（２Ｈ，ｍ）。
３．６９　（３Ｈ，ｓ）、　３．５８　（２Ｈ，ｓ）、　３゜０５−３．１８　 （ＩＨ，ｍ）、　２．４　（ＩＨ，ｓ、ｂｒｄ）。
Ａ、乾燥トルエン３．３ｍｌ中の３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン −４−オン−トリフラート（０，３５２ｇ、０．９１１ｍｍｏ　１）の撹拌溶液 に塩化パラジウムアリルニ量体（ｌ１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）　、）ジ−０ −トリルホスフィン（４０，４ｍｇ、０．１４４ｍｍ０１）及び１．１−エトキ シシロキシシクロプロパン（０゜１９１ｇ、１．１ｍｍｏ＋）を加えた。窒素を 溶液に５分間発泡した後、圧力管を密封し、混合物を１４０℃に加熱した。１時 間後、黒色混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、パッドをＣＨ＊ＣＩ　 ２で洗つた・。減圧下に溶剤を除去し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５： １→１：１ヘキサン：エーテル、勾配）にかけ、３−フェニルメチル−２Ｈ−１ −ベンゾビラン−４−オン−７−ブロビオン酸メチルエステル０．２５８ｇ（収 率８３％）を得た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　７．８４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ）、　７．１６−７．３４（５Ｈ，ｍ）、　６．８６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ ７．９．０゜５Ｈｚ）、６．８６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．９，０．６Ｈｚ）、 　６．７９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ）、　４゜３５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ ４．３．１１．５Ｈｚ）、　４゜１−４．２３　（３Ｈ，ｍ）、　３．２９　（ ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．３．　１３．８Ｈｚ）、　２．８２−２．９９　（３Ｈ。
ｍ）、　２．６０−２．７８　（３Ｈ，ｍ）、　１．２６（３Ｈ，ｔ）　。
Ｂ、室温でメタノールを溶剤として実施例２Ｇの手順を使用し、ステップＡの化 合物（７００ｍｇ、２．１６ｍｍ。
Ｉ）を還元し、実施例２■の手順を使用してトランス異性体４−ヒドロキシ−３ −フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−プロピオン酸メチルエステル を鹸化し、標記化合物（２１０ｍｇ、収率３０％）を得た。ｍ、ｐ、＝１６１− １６２℃。
実施例２４ 実施例２■に従い、対応するエステルから加水分解により下記酸を得た。ＮＭＲ データは特に指定しない限り、ＣＤＣ１ｊ中３００ＭＨｚで測定した。
実施例２５ メタノールを溶剤として実施例２人の手順を使用し、（３−ヒドロキシフェニル ）酢酸（２５，Ｏｇ、１６４ｍｍｏｌ）から油状物２７．８ｇ　（１００％）を 得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　３．５７　（ｓ、２Ｈ）。
３．６９　（ｓ、３Ｈ）、　５．２６　（ｓ、ＩＨ）、　６゜２−６．３　（ｍ 、２Ｈ）、　６．８２　（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ）、　７．１８　（ｔ、Ｊ ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ）。
実施例５Ａに記載したと同一の手順を使用して、ステップＡの化合物（１０，Ｏ ｇ、６０．２ｍｍｏ　１）からシリルエーテル１６．０ｇ　（９５％）を油状物 として得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：　０．１７　（ｓ、６Ｈ）。
０．９４　（ｓ、９Ｈ）、　３．５４　（ｓ、２Ｈ）、　３゜６６　（ｓ、３Ｈ ）、　６．６−６．７　（ｍ、２Ｈ）、　６゜８０　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ） 、　７．１０　（ｔ、Ｊ＝８ジメチルシリルオキシ）フェニル）酢酸メチルステ ップＢの化合物（５，０Ｈｇ、１７．９ｍｍｏ＋）とヨウ化エチル（６，９６ｇ 、４４．６ｍｍｏ　ｌ）の混合物をジメチルスルホキシド（１８０ｍｌ）に溶解 し、水素化ナトリウム（２，１４３ｇ、油中６０％、５３゜５ｍｍｏｆ）を加え た。室温で４８時間撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で慎重に反応停 止し、ＥｔＯＡｃ　（２×）で抽出した。抽出物を脱水、濾過及び濃縮して油状 物を得、クロマトグラフィー（５：　９５−ＥｔＯＡｃ二ヘキサン）にかけ、標 記化合物１．０４５ｇ　（１７％）を油状物として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　０．１７　（ｓ、６Ｈ）。
０．７１　ｃｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）、　０．９６（ｓ、９Ｈ）、　２．０ ０　（ｍ、４Ｈ）、　３．６２　（ｓ。
３Ｈ）、　６．７　（ｍ、ＩＨ）、　６．８　（ｍ、ＩＨ）。
７．０　（ｍ、ＩＨ）、　７．１５　（ｍ、ＩＨ）。
他方、ジエチル（３−ヒドロキシ）フェニル酢酸メチル２．０１１ｇ　（５１％ ）を油状物として得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　０．７１　（ｔ、Ｊ＝７゜４Ｈｚ、６Ｈ）、　 ２．０　（ｍ、４Ｈ）、　３．６３　（ｓ。
３Ｈ）、　５．　６７　（ｂｒｓ、１）（）、　６．　７−６、　７５　（ｍ、 ２Ｈ）、　６．　８　（ｍ、ＩＨ）、　７．　１６　（ｔ。
Ｊ＝７．　８Ｈｚ、ＩＨ）　。
Ｄ、ジエチル（（３−ヒドロキシ）フェニル）酢酸メチル実施例５Ｄに記載した と同一の手順を使用し、ステップＣの標記化合物（１，ＯＯｇ、２．９７ｍｍｏ 　ｌ）から出発し、ステップＣで副生物として単離されたと同一のＮＭＲデータ を有する油状物としてフェノール４１１ｍｇ（６２％）を得た。
ステップＤの化合物（１，６１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（１ ，２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１，５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を 室温で４８時間激しく撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮＨ、ＣＩ溶 液及びエーテルで抽出した。エーテル層を分離、脱水、濾過及び濃縮し、油状物 を得た。この油状物をクロマトグラフィー（１０：　９Ｏ−ＥｔＯＡｃ　：ヘキ サン）にかけ、所望のプロパルギルエーテル１．３９ｇ　（７４％）を油状物と して得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　０．７１　（ｔ、Ｊ＝７゜４Ｈｚ、６Ｈ）、　 １．９−２．１　（ｍ、４Ｈ）、　２゜５１　（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、ＩＨ）、 　３．６３　（ｓ、３Ｈ）、　４．　６７　（ｄ、Ｊ＝２．　４Ｈｚ、２Ｈ）、 　６゜８−６．９　（ｍ、３Ｈ）、　７．２−７．３　（ｍ、ＩＨ）。
Ｆ、（（３−（３−クロロ−２−プロピン−１−イル）オキシ）フェニル）ジエ チル酢酸メチル −２５℃のＴＨＦ（４０ｍｌ）中のステップＥの化合物（１，８９ｇ、７．２７ ｍｍｏ　＋）をリチウムイソプロピルアミド（５，３３ｍ１．　ヘキサン中１． ５Ｍ、８．０ｍｍｏｌ）で処理した。４０分後、ｐ−トルエンスルホニルクロリ ド（１，５２ｇ、８．０ｍｍｏ　Ｉ）を少量ずつ加え、その後、混合物を一２５ ℃で４時間撹拌した。冷温の間に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止し、室温まで 昇温させた。
混合物をエーテルで抽出し、エーテル層を分離し、水洗、脱水、濾過及び濃縮し 、油状物を得た。この油状物をクロマトグラフィー（１０：　９０−Ｅ　ｔＯＡ ｃ　：ヘキサン）ニかけ、標記化合物１．３３ｇ　（６２％）を油状物として得 た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　０．７１　（ｔ、Ｊ＝７゜４Ｈｚ、６Ｈ）、　 １．９−２．１　（ｍ、４Ｈ）、　３゜６４　（ｓ、３Ｈ）、　４．６７　（ｓ 、２Ｈ）、　６．８−６、９　（ｍ、　３Ｈ）　、７．２−７．３　（ｍ、　Ｉ Ｈ）。、Ｇ、（４−クロマノン−７−イル）ジエチル酢酸メチル予熱（２２０℃ ）したジエチレングリコールにステップＦの化合物（１，３３ｇ、４．５ｍｍｏ 　１）を加え、５時間加熱を続けた。冷却混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽 出した。抽出物を脱水、濾過及び濃縮し、油状物を得た。
この油状物をクロマトグラフィー（１０：　９Ｏ−ＥｔＯＡＣ：ヘキサン）にか け、クロマノン５５７ｍｇ　（４５％）を油状物として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　０．７２　（ｔ、Ｊ−７゜４Ｈｚ、６Ｈ）、　１ ．９−２．１５　（ｍ、４Ｈ）、　２゜７８　（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、 　３．６５　（ｓ、３Ｈ）、　４．５３　（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、　６ ゜８５−６．９　（ｍ、３Ｈ）、　８．１　（ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ実施例ＩＤの手 順を使用し、メタノール中のステップＧの化合物（５５７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ ）、ベンズアルデヒド（２５７ｍｇ、２．４ｍｍｏ　ｌ）及びピロリジン（２２ ３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から出発してクロマトグラフィ（５：９５−ＥｔＯＡ ｃ：ヘキサン）後に縮合産物３２０ｍｇ　（３７％）を薄黄色油状物として得た 。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　０．７３　（ｔ、Ｊ＝７゜４Ｈｚ、６Ｈ）、　 １．９−２．１　（ｍ、４Ｈ）、　３゜６６　（ｓ、３Ｈ）、　５．３４　（ｄ 、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、　６．８６　（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、ＩＨ）、　６ ゜９４　（ｄｄ、Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ、ＩＨ）、　７．３−７．５（ｍ、５ Ｈ）、　７．８６（ｂｒ　ｓ　（ｔ？）。
ＩＨ）、　７．９５　（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＩＨ）。
エタノールを溶剤として実施例ＩＥの手順を使用し、ステップＨの化合物（８６ ０ｍｇ、２．３６ｍｍｏりから出発してクロマトグラフィー（１０：　９Ｏ−Ｅ ｔＯＡｃ　：ヘキサン）後、還元化合物４３１ｍｇ（５０％）を油状物として得 た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　０．７２　（２ｔ、６Ｈ）。
１、　９−２．　１　（ｍ、４Ｈ）、　２．　７１　（ｄｄ、Ｊ＝１０、　４． 　１３．　８Ｈｚ、ＩＨ）、　２．　８５−２．　９５（ｍ、ＩＨ）、　３．　 ２６　（ｄｄ、Ｊ＝４．　３．　１３．　８Ｈｚ、ＩＨ）、　３　６５　（ｓ、 ３Ｈ）、　４．　１６　（ｄｄ、Ｊ＝８．　４．　１１．　５Ｈｚ、ＩＨ）、　 ４、３５　（ｄｄ、Ｊ＝４．　４．　１１．　５Ｈｚ、ＩＨ）、　６．　８５　 （ｄ。
Ｊ＝１．　８Ｈｚ、ＩＨ）、　６．　９０　（ｄｄ、Ｊ＝１．　８゜８、　３Ｈ ｚ、ＩＨ）、　７．　２−７．　４　（ｍ、５Ｈ）。
７、　８４　（ｄ、Ｊ＝８．　３Ｈｚ、ＩＨ）　。
メタノールを溶剤として実施例２Ｇの手順を使用し、ステップ■の化合物（３８ １ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（３９ｍｇ、１．０ｍ ｍｏ　１）から出発し、クロマトグラフィー（１０：９Ｏ−ＥｔＯＡｃ：ヘキサ ン）後、ジエチル（（３Ｒ＊、４Ｓ＊）　−３−フェニルメチル−４−ヒドロキ シクロマン−７−イル）酢酸メチル１８０ｍｇ　（４７％）を油状物として得た 。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　０．７０　（２ｔ、６Ｈ）。
１．９−２．１　（ｍ、４Ｈ）、　２．３　（ｍ、ＩＨ）。
２．６７　（ｄｄ、Ｊ＝７．１．　１３．７Ｈｚ、ＩＨ）。
２．８６　（ｄｄ、Ｊ＝８．６．　１３．６Ｈｚ、ＩＨ）。
３．６２　（ｓ、３Ｈ）、　４．０５−４．１　（ｍ、２Ｈ）、　４．４７　（ ｂｒ　ｔ、ＩＨ）、　６．７−６．８　（ｍ。
２Ｈ）、　７．　１−７．４　（ｍ、６Ｈ）。
他方、標記化合物１４７ｍｇ　（３８％）を油状物として得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　０．７２　（ｔ、Ｊ−７゜２Ｈｚ、６Ｈ）、　 １．９−２．１　（ｍ、４Ｈ）、　２゜２　（ｍ、ＩＨ）、　２．５３　（ｄｄ 、Ｊ＝９．３，１３゜８Ｈｚ、ＩＨ）、　２．７２　（ｄｄ、Ｊ＝６．１，１３ ゜８Ｈｚ、ＩＨ）、　３．６５　（ｓ、３Ｈ）、　３．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．３ ，１１．２Ｈｚ、ＩＨ）、　４．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ、ＩＨ ）、　４．４８（ｂｒ　ｔ、ＩＨ）、　６．７６　（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ。
ＩＨ）、　６．８２　（ｄｄ、Ｊ＝１．９，８．０Ｈｚ、ＩＨ）、　７．１５− ７．３５　（ｍ、６Ｈ）。
Ｋ、ジエチル（（３Ｒ＊、４Ｓ＊）−３−フェニルメチル−４−ヒＦｏキシクロ マン−７−イル）酢酸メタノールを溶剤として実施例２１の手順を使用し、ステ ップＪの標記化合物（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏ　１）から出発し、クロマト グラフィー（５：　１０　：　８５−ＨＯＡｃ：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）後、白 色結晶固体８３ｍｇ（６２％）を得た。ｍ、ｌ）、６７−６９℃。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　０．７５　（２ｔ、６Ｈ）。
１．９−２．１　（ｍ、４Ｈ）、　２．２　（ｍ、ＩＨ）。
２．５１　（ｄｄ、Ｊ−９，３，１３，８Ｈｚ、ＩＨ）。
２．７２　（ｄｄ、Ｊ＝６．１．１３．８Ｈｚ、ＩＨ）。
３．９５　（ｄｄ、Ｊ＝４．３．１１．２Ｈｚ、ＩＨ）。
４．２０　（ｄ、Ｊ＝２．７．１１．２Ｈｚ、ＩＨ）。
４．４９　（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、ＩＨ）、　６．８３　（ｄ。
Ｊ＝１．９Ｈｚ、ＩＨ）、　６．８９　（ｄｄ、Ｊ＝１．９゜８．０Ｈｚ、ＩＨ ）、　７．１５　７．３５　（ｍ、６Ｈ）。
ＴＨＦ　（５ｍｌ）中の（（３Ｒ＊、４Ｓ＊）　−４−ヒドロキシ−３−（フェ ニルメチル）クロマン−７−イル）酢酸（３２０ｍｇ、１．０７ｍｍｏ　Ｉ）及 びＮ−メチルモルホリン（０，１２ｍ１，１．０７ｍｍｏ＋）の混合物をＴＨＦ 　（５ｍｌ）中のクロロギ酸イソブチル（０，１４ｍ１゜１．０７ｍｍｏ　１） の冷却（−２０℃）溶液に加えた。−２０℃で更に１０分後、メチルアミンガス を溶液に５分間発泡し、その後、混合物を室温まで昇温させ、９０分間撹拌した 。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに抽出した。
得られた溶液をＩＮ　ＨＣｌ及び飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液で洗い、脱水、濾過 及び濃縮し、白色固体を得た。これを再結晶（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）さ せ、標記化合物１２４ｍｇ　（３７％）を白色結晶固体として得た。ｍ、ｐ。
１８３−１８５℃。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　２．０５　（ｍ、ＬＨ）。
２．３１　（ｄｄ、Ｊ＝９．４．１３．７Ｈｚ、ＩＨ）。
２．５６／２．５７　（２ｓ、３Ｈ）、　２．６０（ｄｄ。
Ｊ＝６．３．１３．７Ｈｚ、ＩＨ）、　３．３０　（ｓ、２Ｈ）、　３．７４　 （ｄｄ、Ｊ＝４．８，１１．１Ｈｚ、ＩＨ）、　４．０５　（ｄｄ、Ｊ＝２．４ ．１１．１Ｈｚ、ＩＨ）、　４．２−４．３（ｍ、２Ｈ）、　６．０８（ｂｒｓ 、ＩＨ）、　６．５８　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　６．６７　（ｄｄ、Ｊ＝１．６ ，７．６Ｈｚ、ＩＨ）、　６．９−７．２　（ｍ、６Ｈ）。
実施例２７ （（３Ｒ＊、４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）クロマン−７ −イル）ジメチルアセチルメチルア股 ＣＨｚＣＩ！（５ｍｌ）中の（（３Ｒ＊、４Ｓ＊）　−４−ヒドロキシ−３−（ フェニルメチル）クロマン−７−イル）ジメチル酢酸（２０２ｍｇ、０．６２ｍ ｍｏ　１）　、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏ　ｌ）　、メチルアミン（０，６２ｍ１ ．ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６２ｍｍ。
りの混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、混合物を水洗（２Ｘ）、脱水、 濾過及び濃縮して油状物を得、クロマトグラフィー（２５ニア５−ヘキサン：Ｅ ｔＯＡｃ）にかけ、ガラス状物１４１ｍｇ（６７％）を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　１．５４／１．５５　（２ｓ、　６Ｈ）　、２ ．２　（ｍ、　ＩＨ）　、２．５５　（ｄｄ。
Ｊ＝９．３．１３．７Ｈｚ、ＩＨ）、　２．７１／２．７３　（２ｓ、３Ｈ）、 　２．７２　（ｄｄ、ＩＨ）（ＣＨＩＮピークにより極めて不明瞭）、３．９６ 　（ｄｄ、Ｊ＝７゜６、　１１．　２Ｈｚ、ＩＨ）、　４．　５１　（ｂｒ　ｔ 、ＩＨ）、　５．　２９　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　６．　８８　（ｄ、Ｊ＝１、 　９Ｈｚ、ＩＨ）、　６．　９４　（ｄｄ、Ｊ＝１．　９．　８゜０Ｈｚ、ＩＨ ）、　７．　１５−７．　３５　（ｍ、６Ｈ）　。
実施例２７と同一の手順を使用し、（（３Ｒ＊、４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−３ −（フェニルメチル）クロマン−７−イル）酢酸（４９０ｍｇ、１．５ｍｍｏ　 Ｉ）　、１−　（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩（３４５ｍｇ、１．８ｍｍｏ　１）及びピロリジン（１１７ｍｇ、１．６５ ｍｍｏ　１）から出発し、りｏｖトゲラフイー（５０：５０−ヘキサン：ＥｔＯ Ａｃ）後、泡状物１７２ｍｇ　（３０％）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：　１．５０　（ｓ、６Ｈ）。
１．５−１．７　（ｍ、４Ｈ）、　２．２　（ｍ、ＩＨ）。
２．５５　（ｄｄ、Ｊ＝９．１，１３．７Ｈｚ）、　２゜７−２．８５　（ｍ、 ３Ｈ）、　３．４９　（ｂｒ　ｔ、２Ｈ）、３．９６　（ｄｄ、Ｊ＝７．３．１ １．２Ｈｚ、ＩＨ）。
４、　２０　（ｄｄ、Ｊ＝２．　６．　１１．　２Ｈｚ、ＩＨ）。
４、　４９　（ｂｒ　ｔ、ＩＨ）、　６．　７７　（ｂｒ　ｓ。
ＩＨ）、　６．　８０　（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝７．　９Ｈｚ、ＩＨ）。
７、　１５−７．　３５　（ｍ、６Ｈ）　。
実施例２７の手順を使用し、（（３Ｒ＊、４８＊）−４−ヒドロキシ−３−（フ ェニルメチル）クロマン−７−イル）ジメチル酢酸（４９０ｍｇ、１．５ｍｍｏ 　１）　、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩（３４５ｍｇ、１．８ｍｍｏ　Ｉ）及び４−ヒドロキシ−１−ブタノール（ １４７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から出発し、クロマトグラフィー（１５：８５ −ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）後、ガラス状物１８１ｍｇ（３０％）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１．３５　１．５５　（ｍ。
４Ｈ）、　１．５８　（ｓ、６Ｈ）、　２．２　（ｍ、ＩＨ）。
３、　１５−３．　３　（ｍ、２Ｈ）、　３．　５５　（ｍ、２Ｈ）、　３．　 ９８　（ｄｄ、ＩＨ）、　４．　２３　（ｄｄ、ＩＨ）。
４、　５１　（ｂｒ　ｔ、ＩＨ）、　５．　３５　（ｂｒ　ｓ。
ＩＨ）、　６．　９０　（ｄ、ＩＨ）、　６．　９５　（ｄｄ、ＩＨ）、７．１ ５−７．　３５　（ｍ、６Ｈ）　。
実施例２７の手順を使用し、（（３Ｒ＊、４Ｓ＊）−４−ヒドロキシ−３−（フ ェニルメチル）クロマン−７−イル）ジメチル酢酸（８１６ｍｇ、２．５ｍｍｏ 　Ｉ）　、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩（５７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ安息香酸エチル（４１３ｍ ｇ、２．５ｍｍｏ　Ｉ）から出発し、クロマトグラフィ＝（８０：２０−ヘキサ ン：ＥｔＯＡｃ）後、標記化合物３７２ｍｇ　（３２％）を油状物とルアミノ） 安息香酸 実施例２■に従い、ステップＡの標記化合物（３５９ｍｇ、０．７６ｍｍｏ　１ ）から出発してクロマトグラフィー（４：１６　：　８Ｏ−ＨＯＡｃ　：酢酸エ チル：ヘキサン）後、酸１４９ｍｇ　（４４％）を白色固体として得た。叱　ｐ 。
〉２００℃。
ＩＨ−ＮＭＲ（ｄｓ−ＭｅｔＳＯ）：　１．５５　（８，６８）、　２．１　（ ｍ、ＩＨ）、　２．４２　（ｄｄ、ＩＨ）。
２．７３　（ｄｄ、ＩＨ）、　３．９　（ｍ、ＩＨ）、　４゜０８　（ｂｒ　ｄ 、ＩＨ）、　４．８　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。
５．４５　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　６．７９　（ｂｒ　ｓ。
ＩＨ）、　６．９０　（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）、　７．１５−７゜３５　（ｍ、９Ｈ ）、　７．５８　（ｄ、ＩＨ）、　７．８４（ｄ、ＩＨ）、　８．１０　（ｓ、 ＩＨ）、　９．２５　（ｓ。
指定した実施例の方法に従って以下の化合物を調製した。
融点は℃で表す。ＮＭＲデータは特に指定しない限り、ＣＤＣｌ、中３００ＭＨ ｚで測定シタ。
実施例３２ ３．４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニルベンジル）−２Ｈ−１ −ベンゾビラン−７−シクロペンタンカルボン酸４．２８ｇ　（０，０１０，ｍ ｏ　１）及び（＋）−エフェドリン０．８２６ｇ　（０，００５ｍｏｌ）の混合 物を３％酢酸エチル水溶液１５０ｍ１に溶解した。溶液を一晩（２０時間）撹拌 し、塩を減圧下に濾過し、酢酸エチル２Ｘ１０ｍｌで濯ぎ、風乾した。比旋光度 により決定した純度が〉９５％（［ａ］　”ｏ＞＋６．７．ｃ＝１．０゜ＭｅＯ Ｈ）となるまで、塩を３０：１［容量（ｍｌ）：質量（ｇ）比］の３％酢酸エチ ル水溶液から再結晶させた。
塩を酢酸エチルでスラリー化し、ｐＨを希ＨＣＩで２に調節した。混合物を１時 間撹拌した。相を分離し、有機相をＭｇ５Ｏ，で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮 した。粗酸をアセトニトリルから再結晶させ、（３Ｒ，４Ｓ）異性体に対応する 白色結晶固体１．７ｇ（７９％）を得た。ｍ、ｐ。
１７０′−１７２℃。　゛ ［（！］　”ｏ＝　２２．０　（ｃ＝１．０．ＭｅＯＨ）。
元素分析：　ＣｚａＨ＊＊Ｏａの計算値Ｃ７８，４８，Ｈ６゜上記手順で（−） −エフェドリンを使用すると、白色結晶固体として（３Ｓ、４Ｒ）異性体が得ら れる。ｍ、ｐ、１６９−１７１℃。
［αｌ　”ｏ＝−２０，８７（ｃ＝１．０．ＭｅＯＨ）。
元素分析：　ＣｚｓＨｔ、ｏ　ａの計算値Ｃ７８，４８，Ｈ６゜５９；実測値Ｃ ７８，５１，Ｈ６，５３゜補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の ８）平成６年７月２２日

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼．．．Ｉ［式中、 ＡはＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、 ｎは０、１又は２であり、 Ｒ１はｂ又はｃ位の置換基であり、カルボキシ、シスもしくはトランス−（ＣＨ ２）ｍ−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｃ０２Ｈ、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０、１又は２であり、Ｒ′はカルボキシ、テトラゾリル又はＣＨ２ ＯＨであり、ＸはＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である） 、−（ＣＨ２）ｍＣＲ４Ｒ５Ｒ６（式中、ｍは上記と同義であり、Ｒ４及びＲ５ は水素であるか、各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又は一緒になって これらの基が結合した炭素と共にＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し、Ｒ６はヒ ドロキシル、カルボキシ又はテトラゾリルである）、又は−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式 中、Ｒ７及びＲ８は水そ素であるか又は、各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ １−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、フェニルス ルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、Ｒ９置換フ ェニルもしくはヒドロキシであり、但しＲ７とＲ８は同時にヒドロキシになり得 ない）であり、 Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１５及びＲ１６は水素であるか又は、各々独立してフルオロ、ク ロロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロア ルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１− Ｃ６アルキルスルフィニルもしくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルのうちの１種 もしくは２種であり、 Ｒ３は−（ＣＨ２）ｑＣＨＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｑＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２ ）ｐＣＨＲ１１Ｒ１２又は−Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ１２（式中、ｐは０、１又は２で あり、ｑは０、１、２又は３であり、Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＲ １６置換フェニル（Ｒ１６は上記と同義である）であり、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６ア ルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；又は各々フェニル、Ｒ１５もしくはＲ１５ 置換フェニル（式中、Ｒ１５は上田と同義である）により任意に置換されたフェ ニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリ ミジニルもしくはピラジニルである）である］の化合物並びにカルボキシ基を含 む式Ｉの化合物の塩及びエステル（エステルはＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル（ Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル並びに、フルオロ、クロロ、 Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシにより置換されたフェニル及びペ ンジルから構成される群から選択されるエステル基を含む）。
  2. ２．ｎが１である請求項１に記載の化合物。
  3. ３．Ａが酸素である請求項１又は２に記載の化合物。
  4. ４．Ｒ３がベンジル、４−フルオロベンジル、４−フェニルベンジル、４−（４ −フルオロフェニル）ベンジル、フェネチル又はフェノキシである請求項１から ３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ５．Ｒ２が水素又はモノフルオロである請求項１から４のいずれか一項に記載の 化合物。
  6. ６．Ｒ１がｃ位にあり、１−カルボキシェチル、２−カルボキシ−２−プロピル 、１−カルボキシプロピル、３−カルボキシ−３−ペンチル、１−カルボキシシ クロペンチル、１−カルボキシシクロヘキシル又は１−（５−テトラゾイル）シ クロペンチルである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ７．Ｒ３と隣接ヒドロキシ基がトランスである請求項１から６のいずれか一項に 記載の化合物。
  8. ８．Ｒ３が結合した位置の絶対立体化学がＳであり且つヒドロキシ基が結合した 位置がＲである請求項７に記載の化合物及びＬ−エフェドリンとの光学的に純粋 なその塩。
  9. ９．Ｒ３が結合した位置の絶対立体化学がＲであり且つヒドロキシ基が結合した 位置がＳである請求項７に記載の化合物及びＤ−エフェドリンとの光学的に純粋 なその塩。
  10. １０．ＡがＣＨ２であり、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１がｃ 位の１−カルボキシシクロペンチルであり且つＲ３と隣接ヒドロキシ基がトラン スであるか、又はＡがＯであり、Ｒ３がフェネチルであり、Ｒ２が水素であり、 Ｒ１がｃ位の１−カルボキシシクロペンチルであり且つＲ３と隣接ヒドロキシ基 がシスである請求項２に記載の化合物。
  11. １１．Ｒ１がカルボキシ、シスもしくはトランス−（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ４＝ＣＲ ５−ＣＯ２Ｈ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０、１又は２であり、ＸはＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ ６）アルキルである）、又は−（ＣＨ２）ｍＣＲ４Ｒ５ＯＯＨ（式中、ｍは上記 と同義であり、Ｒ４及びＲ５は水素であるか、各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル であるか、又は一緒になってこれらの基が結合した炭素と共にＣ３−Ｃ７シクロ アルキルを形成する）であり、ｄ−エフェドリンとの光学的に純粋な塩の形態で ある請求項１に記載の化合物。
  12. １２．請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含有するＬＴＢ４誘発 疾患の治療用医薬組成物。
  13. １３．医薬用として使用される請求項１に記載の化合物。
  14. １４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼．．．Ｉ［式中、 ＡはＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、 ｎは０、１又は２であり、 Ｒ１はｂ又はｃ位の置換基であり、カルボキシ、シスもしくはトランス−（ＣＨ ２）ｍ−ＣＲ４＝ＣＲ５−ＣＯ２Ｈ、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０、１又は２であり、Ｒ′はカルボキシ、テトラゾリル又はＣＨ２ ＯＨであり、ＸはＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である） 、−（ＣＨ２）ｍＣＲ４Ｒ５Ｒ６（式中、ｍは上記と同義であり、Ｒ４及びＲ５ は水素であるか、各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又は一緒になって これらの基が結合した炭素と共にＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し、Ｒ８はヒ ドロキシル、カルボキシ又はテトラゾリルである）、又は−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式 中、Ｒ７及びＲ８は水素であるか又は、各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１ −Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、フェニルスル フィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、Ｒ９置換フェ ニルもしくはヒドロキシであり、但しＲ７とＲ８は同時にヒドロキシになり得な い）であり、 Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１５及びＲ１６は水素であるか又は、各々独立してフルオロ、ク ロロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロア ルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１− Ｃ６アルキルスルフィニルもしくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルのうちの１種 もしくは２種であり、 Ｒ３は−（ＣＨ２）ｑＣＨＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｑＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２ ）ｐＣＨＲ１１Ｒ１２又は−０（ＣＨ２）ｐＲ１２（式中、ｐは０、１又は２で あり、ｑは０、１、２又は３であり、Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＲ １６置換フェニル（式中、Ｒ１６は上記と同義である）であり、Ｒ１２はＣ１− Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；又は各々フェニル、Ｒ１５もしくは Ｒ１５置換フェニル（式中、Ｒ１５は上記と同義である）により任意に置換され たフェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル 、ピリミジニルもしくはピラジニルである）である］の化合物並びにカルボキシ 基を含む式Ｉの化合物の塩及びエステル（エステルはＣ１−Ｃ６アルキル、フェ ニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル並びに、フルオロ、ク ロロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシにより置換されたフェニル 及びベンジルから構成される群から選択されるエステル基を含む）の製造方法で あって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びｎ は上記と同義である）の化合物を還元する段階と、必要に応じて塩基、Ｃ１−Ｃ ６アルコール、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルカナ ール、フェノール又は、フルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１− Ｃ６アルコキシにより置換されたフェノールと反応させることによりカルボキシ 基を含む式Ｉの化合物の塩又はエステルを形成する段階と、必要に応じてＲ１が カルボキシである対応する化合物を式ＮＨＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は上記 と同義である）のアミンと反応させることにより、Ｒ１がＣＯＮＲ１Ｒ８である 式Ｉの化合物を形成する段階とを含むことを特徴とする方法。
  15. １５．ｎが１であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
  16. １６．Ａが酸素であることを特徴とする請求項１４又は１５に記載の方法。
  17. １７．Ｒ３がベンジル、４−フルオロベンジル、４−フェニルベンジル、４−（ ４−フルオロフェニル）ベンジル、フェネチル又はフェノキシであることを特徴 とする請求項１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. １８．Ｒ２が水素又はモノフルオロであることを特徴とする請求項１４から１７ のいずれか一項に記載の方法。
  19. １９．Ｒ１がｃ位にあり、１−カルボキシエチル、２−カルボキシ−２−プロピ ル、１−カルボキシプロピル、３−カルボキシ−３−ペンチル、１−カルボキシ シクロペンチル、１−カルボキシシクロヘキシル又は１−（５−テトラゾイル） シクロペンチルであることを特徴とする請求項１４から１８のいずれか一項に記 載の方法。
  20. ２０．Ｒ３と隣接ヒドロキシ基がトランスであることを特徴とする請求項１４か ら１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. ２１．Ｒ３が結合した位置の絶対立体化学がＳであり且つヒドロキシ基が結合し た位置がＲである化合物及びＬ−エフェドリンとの光学的に純粋なその塩を製造 する請求項２０に記載の方法。
  22. ２２．Ｒ３が結合した位置の絶対立体化学がＲであり且つヒドロキシ基が結合し た位置がＳである化合物及びＤ−エフェドリンとの光学的に純粋なその塩を製造 する請求項２０に記載の方法。
  23. ２３．ＡがＣＨ２であり、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１がｃ 位の１−カルボキシシクロペンチルであり且つＲ３と隣接ヒドロキシ基がトラン スであるか、又はＡが０であり、Ｒ３がフェネチルであり、Ｒ２が水素であり、 Ｒ１がｃ位の１−カルボキシシクロペンチルであり且つＲ３と隣接ヒドロキシ基 がシスである請求項１５に記載の方法。
  24. ２４．Ｒ１がカルボキシ、シスもしくはトランス−（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ４＝ＣＲ ５−ＣＯ２Ｈ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０、１又は２であり、ＸはＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ ６）アルキルである）、又は−（ＣＨ２）ｍＣＲ４Ｒ５ＯＯＨ（式中、ｍは上記 と同義であり、Ｒ４及びＲ５は水素であるか、各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル であるか、又は一緒になってこれらの基が結合した炭素と共にＣ３−Ｃ７シクロ アルキルを形成する）であり、ｄ−エフェドリンとの光学的に純粋な塩の形態の 化合物を製造する請求項１４に記載の方法。
  25. ２５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、 ＡはＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、 ｎは０、１又は２であり、 Ｒ２、Ｒ１５及びＲ１６は水素であるか又は、各々独立してフルオロ、クロロ、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル 、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ア ルキルスルフィニルもしくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルのうちの１種もしく は２種であり、 Ｒ３は−（ＣＨ２）ｑＣＨＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｑＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２ ）ｐＣＨＲ１１Ｒ１２又は−（ＣＨ２）ｐＲ１２（式中、ｐは０、１又は２であ り、ｑは０、１、２又は３である）であり、 Ｒ４及びＲ５は水素であるか、各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又は 一緒になってこれらの基が結合した炭素と共にＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成 し、Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＲ１６置換フェニル（Ｒ１５は上記 と同義である）であり、 Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；又は各々フェニル、 Ｒ１５もしくはＲ１５置換フェニル（式中、Ｒ１５は上記と同義である）により 任意に置換されたフェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル 、イソキノリル、ピリジニルもしくはピラジニルであり、Ｒ１３はＣ１−Ｃ６ア ルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は、フ ルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシにより置換 されたフェニルもしくはベンジルである］の化合物の製造方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｒ２及びＲ３は上記と同義で ある）の化合物を式：▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、Ｒ４及び Ｒ５は上記と同義であり、Ｒ１４はＣ１−Ｃ６・アルキル又はフェニルであり、 ＭはＳｉ又はＺｎである）のトリメチルシリルケテンアセタールと反応させる段 階と、形成された化合物を水素化する段階とを含む方法。
  26. ２６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、 Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１５及びＲ１６は水素であるか又は、各々独立してフルオロ、ク ロロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロア ルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１− Ｃ６アルキルスルフィニルもしくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルのうちの１種 もしくは２種であり、 Ｒ３は−（ＣＨ２）ｑＣＨＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｑＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２ ）ｐＣＨＲ１１Ｒ１２又は−Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ１２（式中、ｐは０、１又は２で あり、ｑは０、１、２又は３である）であり、 Ｒ４及びＲ５は水素であるか、各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又は 一緒になってこれらの基が結合した炭素と共にＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成 し、Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＲ１６置換フェニル（式中、Ｒ１６ は上記と同義である）であり、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロ アルキル；又は各々フェニル、Ｒ１５もしくはＲ１５置換フェニル（Ｒ１５は上 記と同義である）により任意に置換されたフェニル、チエニル、ピリジル、フリ ル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリジニルもしくはピラジニルである ］の中間化合物。
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