CZ404699A3 - Způsob výroby klíčového meziproduktu - Google Patents

Způsob výroby klíčového meziproduktu Download PDF

Info

Publication number
CZ404699A3
CZ404699A3 CZ19994046A CZ404699A CZ404699A3 CZ 404699 A3 CZ404699 A3 CZ 404699A3 CZ 19994046 A CZ19994046 A CZ 19994046A CZ 404699 A CZ404699 A CZ 404699A CZ 404699 A3 CZ404699 A3 CZ 404699A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
chiral
additive
conh
unsubstituted
Prior art date
Application number
CZ19994046A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297968B6 (cs
Inventor
Cheng Yi Chen
Richard D. Tillyer
Lushi Tan
Original Assignee
Merck And Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9711599A external-priority patent/GB9711599D0/en
Priority claimed from GB9727129A external-priority patent/GB9727129D0/en
Application filed by Merck And Co., Inc. filed Critical Merck And Co., Inc.
Publication of CZ404699A3 publication Critical patent/CZ404699A3/cs
Publication of CZ297968B6 publication Critical patent/CZ297968B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Způsob výroby klíčového meziproduktu
Oblast techniky
Popisuje se účinný způsob výroby klíčového meziproduktu při syntéze inhibitoru reverzní transkriptázy (-)-6-chlor-4s cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoxazin-2onu, známého také jako DMP-266.
Dosavadní stav techniky
Klíčovým krokem při syntéze inhibitoru reverzní transkriptázy (-)io 6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-onu, známého také jako DMP-266, je chirální adice na 2-trifluormethylkarbonyi-4-chloranilin s použitím nukleofilního činidla, chirálního aditiva, nechirálního aditiva a organické sloučeniny zinku.
Syntéza DMP-266 a strukturně podobných inhibitorů reverzní transkriptázy se popisuje v US patentu 5,519,021 a odpovídající PCT mezinárodní patentové přihlášce WO 95/20389 publikované
3. srpna 1995. Navíc byla asymetrická syntéza enantiomerního benzoxazinonu vysoce enantioselektivní adicí acetylidu a cyklizační sekvence popsána v Thompson a další, Tetrahedron Letters 1995, 36,
8937 - 8940, a ve zveřejněné PCT přihlášce WO 96/37457, zveřejněné
28. listopadu 1996.
Dále bylo podáno několik přihlášek popisujících různá hlediska syntézy (-)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro2H-3,1-benzoxazin-2-onu včetně: 1) způsobu výroby chirálního alkoholu, WO 98/30543, zveřejněná 14. července 1998; 2) chirálního aditiva, WO 98/30540, zveřejněná 16. července 1998; 3) cyklizační reakce, WO 98/34928, zveřejněná 13. srpna 1999; a postup • · • ·
-.2*krystalizace s látkou snižující rozpustnost (anti-solvent) WO 98/33782, zveřejněná 16. srpna 1998.
Tvorba sekundárních alkoholů enantioselektivní adicí dialkylzinečnatých sloučenin na aldehydy je známa, viz Soai a další,
J. Org. Chem. 1991, 56: 4264 - 4268, která popisuje chirální adici dialkylzinečnatých sloučenin katalyzovanou N,N-dialkylnorefedrinem na alifatické a aromatické aldehydy za získání sekundárních alkylalkoholů s vysokou optickou čistotou. Soai a další, Chem. Rev. 1992, 92: 833 - 856 popisuje enantioselektivní adici io organozinečnatých činidel na aldehydy, přičemž se například popisuje tvorba sekundárních alkoholů enantioselektivní adicí dialkylzinečnatých sloučenin na aldehydy za katalytického působení alkaloidů cinchona a chirálních aminoalkoholů odvozených z kafru, prolinu, efedrinu a norefedrinu. Noyori a další, Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., 1991, 30: 49 - 69 popisuje alkylaci aldehydů (v principu benzaldehydů) podporovanou aminoalkoholem dialkylzinečnatými sloučeninami. Bohm a další, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35: 1657 - 1659 uvádí, že enantioselektivní alkylace 3-formylpyridinu diizopropylzinkem byla katalyzována vznikajícím izopropylovaným
2o sekundárním alkoholem; tj. asymetrickou autokatalýzou. Lůtjens a další, Tetr. Asymm. 1995, 6: 2675 - 2678 popisuje enantioselektivní výrobu acetylenových alkoholů z odpovídajícího aldehydu použitím funkcionalizovaných dialkylzinečnatých sloučenin.
Adice acetylidu lithného byly také popisovány v článku Huffman a další, J. Org. Chem. 1995, 60: 1590 - 1594, kde se popisuje enantioselektivní adice acetylidu na cyklické ketiminy. WO-A96/137457 popisuje chirální adici cyklopropylacetylidu lithného na karbonylovou skupinu v 2-trifluormethylkarbonyl-4-chloranilinu s chráněným dusíkem zprostředkovanou N-substituovaným
3o norefedrinem.
• · • · · ·
Předkládaný vynález popisuje účinný způsob chirální adice cyklopropylacetylenu na keton vzorce:
s použitím chirálního organozinečnatého komplexu za poskytnutí aminoalkoholu vzorce:
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká účinného způsobu výroby sloučeniny vzorce I:
R5
OH
I nebo jejího enantiomeru, kde
A je:
(a) Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo di-substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2i NH2i NH(Ci-C6-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2, • · • · · · • · • · · ·
CONH2, CONH(Ci-C6alkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6alkyl), NHCON(Ci-C6alkyl)2, CO2-C1-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6alkoxy;
(b) fenyl, bifenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až čtyřmi substitenty zvolenými ze skupiny R1, R2, R3, a R4;
R1, R2, R3, a R4 znamenají nezávisle:
halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6-alkyl),
N(Ci-C6-alkyl)2, CONH2, CONH(Ci-C6-alkyl), CON(CiC6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6-alkyl), NHCON(Ci-C6-alkyl)2, aryl, CO2-Ci-C6-alkyl, Ci-C6alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6-alkoxy, přičemž Ci-C6-alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl, kde aryl je definován jako fenyl, bifenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou C1-C6alkyl, Ci-C6-alkoxy, NO2 nebo halo (Cl, Br, F, I);
R5 je:
(a) H, (b) Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2i NH(Ci-C6-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2, CONH2, CONH(Ci-C6alkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6alkyl), NHCON(Ci-C6alkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6alkoxy;
(c) Ci-C4-perfluoroalkyl;
R6 je:
v.
• · • · · ·
Ci-Ce-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2i NH2i NH(Ci-C6-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2, CONH2, CONH(Ci-C6alkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6alkyl), NHCONíCt-Cealkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6alkoxy;
který zahrnuje následující kroky:
a) pomalu se přidává dialkylzinek v rozpouštědle nebo samostatně k prvnímu chirálnímu aditivu nebo alternativně ke směsi prvního chirálního aditiva a druhého aditiva, v rozpouštědle v inertní atmosféře při teplotě od přibližně -78 °C do přibližně 50 °C za vytvoření chirálního komplexu zinku nebo druhého aditiva obsahujícího chirální komplex zinku;
b) k chirálnímu komplexu zinku se přidává druhé aditivum a reakční směs se zahřívá na přibližně 10 °C až přibližně 70 °C za vytvoření druhého aditiva obsahujícího chirální komplex zinku, kde první chirální aditivum nese jeden a pouze jeden zaměnitělný proton, nebo alternativně, jestliže první chirální aditivum nese více než jeden zaměnitelný proton, nebo bylo přidáno v kroku a) druhé aditivum, tento krok přidávání se vynechá;
c) mísí se druhé aditivum obsahující chirální komplex zinku s organokovovým činidlem vzorce, R6M, kde M je: Li, Na, K, Zn, MgXi, CuXi nebo B(Xi)2i a X1 je Cl, Br, I, F nebo CF3SC>2; v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -20 °C do přibližně 60 °C za vytvoření chirálního organozinečnatého komplexu; a • · · · • · • · · ·
d) keton vzorce:
R5 popřípadě rozpuštěný v rozpouštědle, se mísí s roztokem chirálního organozinečnatého komplexu v inertní atmosféře při teplotě přibližně -20 °C až přibližně 60 °C po dobu přibližně 1 hod až přibližně 72 hod.
io Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká účinné metody výroby sloučeniny vzorce I:
I
R5
OH nebo jejího enantiomeru, kde
A je:
(a) Ci-Ce-alkyl, C2-C6-alkenyl, nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo di-substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, ON, NO2, NH2, NH(Ci-C6-alkyi), N(Ci-C6-alkyl)2, CONH2, CONH(Ci-C6alkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONHÍCrCealkyl), NHCONíCrCealkyl)2, CO^CrCe-alkyl, C3-C7-cykloalkyi nebo CrC6alkoxy;
• ·· · • · · fc·· · · · · • · ··· · · · · fcfc · fc fcfcfc fcfcfcfc fcfcfcfc _ fc· _ fcfc fcfc ·· ·· ·· (b) fenyl, bifenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až čtyřmi substitenty zvolenými ze skupiny R1, R2, R3, a R4;
R1, R2, R3, a R4 znamenají nezávisle;
halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6-alkyl),
N(Ci-C6-alkyl)2, CONH2, CONH(Ci-C6-alkyl), CON(CiC6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6-alkyl), NHCON(C-i-C6-alkyl)2, aryl, CO2-Ci-C6-alkyl, Ci-C6alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6-alkoxy, přičemž Ci-C6-alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl, kde aryl je definován jako fenyl, bifenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou C1-C6alkyl, Ci-C6-alkoxy, NO2 nebo halo (Cl, Br, F, I);
R5je:
(a) H, (b) Ci-C6-alkyl, C2-Ce-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny; halo (Cl, Br, F, I), 20 CF3, CN, NO2, NH2i NH(Ci-C6-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2,
CONH2, CONH(Ci-C6alkyl), CON(C1-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6alkyl), NHCON(Ci-C6alkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo C1-C6alkoxy;
(c) Ci-C4-perfluoroalkyl;
R6 je:
Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I),
CF3, CN, NO2, NH2, NHÍCrCe-alkyl), N(C1-C6-alkyl)2,
8··CONH2, CONHCCrCealkyl), CON(C1-C6-alkyl)2, NHCONH2i NHCONH(Ci-C6alkyl), NHCON(CrC6alkyl)2, CO2-C-i-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6alkoxy;
který zahrnuje kroky:
θ)
a)
b)
b)
C)
C)
d)
d) pomalu se přidává dialkylzinek v rozpouštědle nebo samostatně k prvnímu chirálnímu aditivu nebo alternativně ke směsi prvního chirálního aditiva a druhého aditiva, v rozpouštědle v inertní atmosféře při teplotě od přibližně -78 °C do přibližně 50 °C za vytvoření chirálního komplexu zinku nebo druhého aditiva obsahujícího chirální komplex zinku;
přidá se druhé aditivum k chirálnímu komplexu zinku a reakční směs se zahřívá na přibližně 10 °C až přibližně 70 °C za vytvoření druhého aditiva obsahujícího chirální komplex zinku, kde první chirální aditivum nese jeden a pouze jeden zaměnitělný proton, nebo alternativně, jestliže první chirální aditivum nese více než jeden zaměnitelný proton nebo druhé aditivum bylo přidáno v kroku a), tento krok přidání se vynechá;
druhé aditivum obsahující chirální komplex zinku se mísí s organokovovým činidlem vzorce, R M, kde M je: Li, Na, K, Zn, MgXi, CuXi nebo B(Xi)2; a X1 je Cl, Br, i, F nebo CF3SO2; v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -20 °C do přibližně 60 °C za vytvoření chirálního organozinečnatého komplexu; a keton vzorce:
• to ··♦· ·· to ·· · to
- 9··· ·· to to · · · · • · · * to · • · · · ·· · popřípadě rozpuštěný v rozpouštědle se mísí s roztokem chirálního organozinečnatého komplexu v inertní atmosféře při teplotě přibližně -20 °C až přibližně 60 °C po dobu přibližně 1 hod až přibližně 72 hod.
Jedno provedení předkládaného vynálezu se týká účinného způsobu výroby sloučeniny (I)
R5
OH nebo jejího enantiomerů, kde
A je:
(a) CrCe-alkyl, C2-C6-alkenyl, nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6-a!kyl), N(C1-C6-alkyl)2, CONH2, CONH(Ci-C6alkyl), CON(C1-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONHCCrCealkyl), NHCON(Ci-Cealkyl)2, CO2-C1-C6-alkyl, C3-C7-cykIoalkyl nebo Ci-C6alkoxy;
(b) fenyl, bifenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až čtyřmi substitenty zvolenými ze skupiny R1, R2, R3, a R4;
R1, R2, R3, a R4 znamenají nezávisle:
halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6-alkyl), NíCrCe-alkyOa, CONH2, CONHÍCi-Ce-alkyl), CON(Cr C6-alkyi)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6-alkyl), NHCON(C1-C6-alkyl)2, aryl, CO^Cj-Ce-alkyl, Ci-Cealkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C7-cykloalkyl • · ···· • · · · · ·
nebo Ci-C6-alkoxy, přičemž Ci-C6-alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl, kde aryl je definován jako fenyl, bifenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou C1-C65 alkyl, Ch-Ce-alkoxy, NO2 nebo halo (Cl, Br, F, I);
R5 je:
(a) H, (b) Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I),
CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2, CONH2, CONHÍCrCealkyl), CONÍCi-Ce-alkyljs, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6alkyl), NHCONíCrCsalkyl)2, CO2-C1-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C615 alkoxy;
(c) Ci-C4-perfluoroalkyl;
R6je:
C-i-Ce-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I),
CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2, CONH2, CONH(Ci-C6alkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6alkyl), NHCON(Ci-C6alkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C625 alkoxy;
který zahrnuje kroky:
a) pomalu se přidává dialkylzinek v rozpouštědle nebo samostatně k prvnímu chirálnímu aditivu v rozpouštědle v inertní atmosféře při teplotě od přibližně -78 °C do 3o přibližně 50 °C za vytvoření chirálního komplexu zinku;
• ·
b) k chirálnímu komplexu zinku se přidá druhé aditivum a reakční směs se zahřívá na přibližně 10 °C až přibližně 70 °C za vytvoření druhého aditiva obsahujícího chirální komplex zinku, kde první chirální aditivum nese jeden a pouze jeden zaměnitelný proton;
c) mísí se druhé aditivum obsahující chirální komplex zinku s organokovovým činidlem vzorce, RSM, kde M je: Li, Na, K, Zn, MgX1( CuXi nebo B(X1)2; a Xi je Cl, Br, I, F nebo CF3SO2; v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -20 °C do přibližně 60 °C za vytvoření chirálního organozinečnatého komplexu; a
d) mísí se keton vzorce:
R5 popřípadě rozpuštěný v rozpouštědle, s roztokem chirálního organozinečnatého komplexu v inertní atmosféře při teplotě přibližně -20 °C až přibližně 60 °C po dobu přibližně 1 hod až přibližně 72 hod.
Další provedení předkládaného vynálezu se týká účinného způsobu výroby sloučeniny (I) nebo jejího enantiomerů, kde A je:
·· ···· ·« ··· · (a) Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2i NH2i NH(Ci-Ce-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2,
CONH2, CONH(Ci-C6alkyl), CON(C1-C6-alkyl)2,
NHCONH2, NHCONH(Ci-C6alkyl), NHCONÍCj-Cealkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6alkoxy;
(b) fenyl, bifenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až čtyřmi substitenty zvolenými ze skupiny R1, R2, R3, a R4;
R1, R2, R3, a R4 znamenají nezávisle:
halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NHÍCrCe-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2, CONH2, CONH(Ci-C6-alkyl), CON(Ci15 C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-Cs-alkyl),
NHCON(Ci-C6-alkyl)2, aryl, CO2-Ci-C6-alkyl, C1-C6alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6-alkoxy, přičemž Ci-C6-alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl, kde 2o aryl je definován jako fenyl, bifenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou C1-C6alkyl, Ci-C6-alkoxy, NO2 nebo halo (Cl, Br, F, I);
R5 je:
(a) H, (b) Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2, CONH2, CONH^-Cealkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2,
NHCONH2, NHCONHÍCrCealkyl), NHCON(Ci-C6·· ··*· ·· ···· ·· ··
- 13·-
alkyl)2, CO2-C1-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6~ alkoxy;
(c) C-|-C4-perfluoroalkyl;
R6 je:
Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2i NH2, NHÍCrCe-alkyl), NÍCi-Ce-alkyl^, CONH2, CONFKCrCealkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONHÍCvCealkyl), NHCONíCvCealkyl)2, CO2-C1-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo C1-C6alkoxy;
který zahrnuje kroky:
a) pomalu se přidává dialkylzinek v rozpouštědle nebo samostatně ke směsi prvního chirálního aditiva a druhého aditiva v rozpouštědle v inertní atmosféře při teplotě od přibližně -78 °C do přibližně 50 °C za vytvoření chirálního komplexu zinku;
b) míchá se druhé aditivum obsahující chirální komplex zinku s organokovovým činidlem vzorce R6M, kde M je: Li, Na, K, Zn, MgXn CuX-i nebo B(X1)2; a X1 je Cl, Br, I, F nebo CF3SO2; v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -20 °C do přibližně 60 °C za vytvoření chirálního organozinečnatého komplexu; a
c) míchá se keton vzorce:
R5
popřípadě rozpuštěný v rozpouštědle s roztokem chirálního organozinečnatého komplexu v inertní atmosféře při teplotě přibližně -20 °C až přibližně 60 °C po dobu přibližně 1 hod až přibližně 72 hod.
Dále se popisují způsoby uvedené výše, při kterých se používá první chirální aditivum vzorce:
·» ··«· ·· ····
nebo jeho enantiomer nebo diastereomer a substituenty jsou definovány následujícím způsobem:
R9 a R10 jsou nezávisle
OH,NH2,NHRl7 N(r17)2> nebo /
R7, R8, R11 a R12 jsou nezávisle:
(a) H, (b) CF3, (c) CN, (d) CONH2, (e) CONHÍCrCe-alkyl), (f) CON(Ci-C6-alkyl)2, (g) CO2-Ci-C6-alkyl, (h) C3-C7-cykloalkyl,
CH2 J N— CH2 • 9 99*9
9999 (i) Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituenty zvolenými ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2i NH2, NH(Ci-Cs-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2, s CONH2, CONHíCrCs-alkyl), CONfCrCe-aikylh,
NHCONH2, NHCONH(Ci-C6-alkyl), NHCONíCi-Csalkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, Ci-C6-alkoxy;
(j) R7 a R8 nebo R11 a R12 mohou spolu tvořit =0, za vytvoření skupiny ketonu, amidu, kyseliny nebo esteru;
w (k) (CH2)t AZ‘ přičemž takto může být definována jedna a pouze jedna ze skupin R7, R8, R11 nebo R12, s výjimkou, že alespoň jeden ze dvou uhlíků nesoucích skupinu R7, R8, R9, R10, R11 a R12 je chirální centrum;
R9 spolu se skupinou buď R11 nebo R12 může tvořit:
přičemž druhá ze skupin R11 nebo R12 je atom vodíku; nebo R10 spolu se skupinou buď R7 nebo R8 může znamenat:
·» ···· ·· ·»·<
ισ• 0 *0 0 · 0 0 0 0 0
0 9 0 0 0 0
0 0 β 0 00 0
00 0 * 00 0
0< 00 *·
přičemž druhá ze skupin R7 nebo R8 je atom vodíku;
R13 je: H, Ci-C6-alkyl nebo fenyl;
R14 je: H, kromě případu, že Rz nebo R8 a R14 mohou spolu znamenat vazbu uhlík-uhlík, jestliže t je 1 nebo 2 a skupina R11 nebo R12 znamená
R7 nebo R8 a R14 mohou dohromady tvořit skupinu -(CH2)S-, jestliže t je 0 a R11 nebo R12 znamená skupinu (CH2)t R15 nebo R16 je: Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaná nebo mono- nebo disubstituovaná substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2i NH2i NI-KCrCe-alkyl), N(C1-C6-aíkyI)2, CONH2, CONH(Ci-C6-alkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(CrC6-alkyl), NHCON(C1-C6-alkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, Ci-C6-alkoxy; přičemž druhá ze skupin R15 a R16 je atom vodíku;
R17 je: Ci-C6-alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl nebo aryl, kde aryl je definován jako fenyl •9 9999
9 9 · « • · 9 9
9 9 9
1Γ99
9999 99 99
9 9 · 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 *· 99 99 nebo naftyl;
Z znamená:
—(CHR13)„- , . ípudB
(CHR1J)m- , —CHR13,
(CHR13)m—, -CHR1? \ (CHR13)
(CHR X—, nebo
H
(CHR13)m—, -CHR13
znamená šestičlenný kruh, nenasycený nebo nasycený, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny N, O nebo S, popřípadě substituovaný skupinou C-i-C6-alkyl;
znamená pětičlenný kruh, nasycený nebo nenasycený, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny N, O nebo S, popřípadě substituovaný skupinou Ci'C6-alkyl;
n je 1, 2 nebo 3;
• · · · · · • ·
m je 0 nebo 1; t je 0, 1 nebo 2; a s je 1 nebo 2.
Reprezentativními příklady prvního chirálního aditiva jsou: (1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin (označovaný také v registru Chemical Abstract Registry jako [R-(R*,S*)]-3-methyl-a-fenyl-1pyrrolidinethanol), N-methylefedrin, efedrin, N,N-dibenzylnorefedrin, norefedrin, diethyltartrát, pyrrolidinmethanol, (1 R,2R)pseudoefedrin, cinchonin, (1S,2S)-N-methylpseudoefedrin.
Dialkylzinečnatá sloučenina je definována jako [Ci-C6-alkyl]2Zn, a jde s výhodou o dimethylzinek nebo diethylzinek. V uvedených příkladech byly dimethylzinek nebo diethylzinek zakoupeny jako toluenový nebo hexanový roztok, i když tato činidla mohou být použita jako taková.
Druhé aditivum je definováno jako alkohol, ROH, thiol, RSH, karboxylová kyselina, RCO2H, sulfonová kyselina, RSO3H, halogenovodík, HX, karboxamid, RCONH2, a anilin, aryl NH2 a kde R je Ci-Cealkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, a heteroaryl, kde heteroaryl je definován jako 5nebo 6-členný aromatický kruh substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny O, S, N, z nichž každý je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: NO2, Cl, Br, I, F, CF3, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, a N[C1 -C6-alkyl)2; a X je Cl, Br, I, nebo F. Výhodná druhá aditiva jsou definována jako MeOH, t-BuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH(CH3)OH, Ph3COH, CI3CCH2OH, F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4-NO2-fenol, CH3CO2H, CF3CO2H, a (CH3)CCO2H. Druhé aditivum není nutné, jestliže první chirální aditivum nese alespoň dva zaměnitelné protony. Například první chirální aditivum jako je efedrin, norefedrin, pseudoefedrin, diethyltartrát nebo ta první chirální aditiva, ve kterých
R9 a R10 nezávisle znamenají OH a NH2; mohou být použita bez přídavku druhého aditiva. Do rámce definice druhého aditiva také spadá případ, kdy může být toto aditivum rovněž chirální.
• ·· · • ·
Rozpouštědlo je definováno jako polární nebo nepolární 5 aprotické rozpouštědlo, nebo směsi těchto rozpouštědel jako je tetrahydrofuran (THF), benzen, chlorbenzen, o-, m-, p-dichlorbenzen, dichlormethan, toluen, hexan, cyklohexan, pentan, methyl t-butylether (MTBE), diethylether, N-methylpyrrolidin (NMP), nebo směsi uvedených rozpouštědel. Rozpouštědla se s výhodou volí ze skupiny tetrahydrofuran toluen a hexan.
Provedení předkládaného vynálezu popisuje způsob výroby aminoalkoholu vzorce:
kde:
R1 je:
halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6-alkyl), N(Cr C6-alkyl)2, CONH2, CONHíCvCe-alkyl), CON(C1-C6-alkyl)2, 20 NHCONH2i NHCONH(Ci-C6-alkyl), NHCON(Ci-C6-alkyl)2, aryl, CO2-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C7-cykloalkyl, nebo C-i-C6-alkoxy, přičemž C1-C6alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl, kde aryi je definován jako fenyl, bifenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Ci-C6-alkyl,
Ci-C6-alkoxy, NO2 nebo halo (Cl, Br, F, I);
R4 je:
NH2 nebo NH(Ci-C6-alkyl), přičemž Ci-C6-alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl, kde aryl • · · • ·
- 20’ je definován jako fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Ci-C6-alkyl, Ch-Ce-alkoxy, NO2 nebo halo (Cl, Br, F, I);
R6 je:
Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-Ce-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2, CONH2, CONFKCi-Ce-alkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6-alkyl), NHCON(C1-C6-alkyl)2, CO2-Ci-C6alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo CrC6-alkoxy;
který zahrnuje kroky:
a) pomalu se přidává diaikylzinek v rozpouštědle nebo samostatně k prvnímu chirálnímu aditivu nebo alternativně ke směsi prvního chirálního aditiva a druhého aditiva, v rozpouštědle v inertní atmosféře při teplotě od přibližně -78 °C do přibližně 50 °C za vytvoření chirálního komplexu zinku nebo druhého aditiva obsahujícího chirální komplex zinku;
b) přidá se druhé aditivum k chirálnímu komplexu zinku a reakční směs se zahřívá na přibližně 10 °C až přibližně 70 °C za vytvoření druhého aditiva obsahujícího chirální komplex zinku, kde první chirální aditivum nese jeden a pouze jeden zaměnitelný proton, nebo alternativně, jestliže první chirální aditivum nese více než jeden zaměnitelný proton nebo druhé aditivum bylo přidáno v kroku a), tento krok přidání se vynechá;
c) mísí se druhé aditivum obsahující chirální komplex zinku s organokovovým činidlem vzorce, R6M, kde M je: Li, Na, K, Zn, MgXi, CuXi nebo B(Xi)2; a X1 je ČI, Br, I,
F nebo CF3SO2; v rozpouštědle za vytvoření chirálního organozinečnatého komplexu; a
d) mísí se keton vzorce:
CF, popřípadě rozpuštěný v rozpouštědle s roztokem chirálního organozinečnatého komplexu v inertní atmosféře při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 60 °C po dobu přibližně 1 hod až přibližně 72 hod.
Dále se popisuje způsob uvedený výše, kde první chirální aditivum má vzorec:
R7 R12
nebo jeho enantiomer nebo diastereomer, kde substituenty jsou 20 definovány jako:
R9 a R10 jsou nezávisle:
CH?) N—CH2
OH, NH2, NHR17, N(R17)2, nebo 7 R7, R8, R11 a R12jsou nezávisle:
(a) H, • · · · · · • · (b) CF3, (c) CN, (d) CONH2, (e) CONFKCrCe-alkyl), (f) CON(Ci-C6-alkyl)2, (g) CO2-C1-C6-alkyl, (h) C3-C7-cykloalkyl, (i) Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyi, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2i NH2, NHÍCrCe-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2, CONH2, CONH(Ci-C6-alkyl), CON(C1-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-Ce-alkyi), NHCONíCrCsalkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyi, C-i-C6-alkoxy;
(j) R7 a R8 nebo R11 a R12 mohou společně znamenat =0, za vytvoření skupiny ketonu, amidu, kyseliny nebo esteru;
(k) (CH2)t přičemž jedna a pouze jedna ze skupin
R7, R8, R11 nebo R12 může být takto definována s výjimkou, že alespoň jeden ze dvou atomů uhlíku nesoucích R7, R8, R9, R10, R11 a R12 je chirální centrum;
spolu se skupinou buď R11 nebo R12 může tvořit:
R11 nebo nebo R12 přičemž druhá ze skupin R11 nebo R12 je atom vodíku;
nebo
R10 spolu se skupinou buď R7 nebo Rs může znamenat:
R nebo R
R7 nebo R8 přičemž druhá ze skupin R7 nebo R8 je atom vodíku;
R13 je: H, Ci-C6-alkyl nebo fenyl;
R14 je: H, kromě případu, že R7 nebo R8 a R14 mohou spolu znamenat vazbu uhlík-uhlík, jestliže t je 1 nebo 2 a skupina R11 nebo R12 znamená <CH2)t 1 R’4 nebo
R7 nebo R8 a R14 mohou dohromady tvořit skupinu -(CH2)s-. jestliže t je 0 a R11 nebo R12 znamená
R15 nebo R16 je: Ci-C6-alkyl, C2-Cg-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, i),
CF3, CN, NO2, NH2, NHÍCx-Ce-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2
CONH2, CONH(Ci-C6-alkyl), CON(CrC6-alkyl)2,
NHCONH2, NHCONH(C-i-C6-alkyl), NHCON(C1-C6-alkyl)2,
CO^Ci-Ce-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, Ci-C6-alkoxy; přičemž druhá ze skupin R15 a R16 je atom vodíku;
r17 je; Ci-C6-alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl nebo aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl;
Z znamená:
-24-'
nasycený, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny N, O nebo S, popřípadě substituovaný skupinou Ci-C6-alkyl;
• · 9 ♦ · « ·· 9 99 9 • · · · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 _· ·· · · ·· · 9 9 9 9
- 25*- ·· ·· ·· ·· ·· znamená pětičlenný kruh, nasycený nebo nenasycený, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny N, O nebo S, popřípadě substituovaný skupinou Ci'C6-alkyl;
n je 1, 2 nebo 3;
m je 0 nebo 1; t je 0, 1 nebo 2; a s je 1 nebo 2.
io Dále se popisuje způsob uvedený výše, kde dialkylzinek je definován jako [C-ι-Ce-alkyljaZn.
Dále se popisuje způsob uvedený výše, kde druhé aditivum je definováno jako: ROH, RSH, RCO2H, RSO3H, HX, RCONH2 nebo ArNH2; kde R je Ci-C6-alkyl, Ar, heteroaryl a CF3 a Ar je aryl, který je definován jako fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou NO2, Cl, Br, I, F, CF3, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy; a X je Cl, Br, I nebo F.
Dále se popisuje způsob uvedený výše, kde rozpouštědlo je definováno jako polární nebo nepolární aprotické rozpouštědlo.
Dále se popisuje způsob uvedený výše, kde první chirální aditivum je zvoleno ze skupiny: (1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin, Nmethylefedrin, efedrin, Ν,Ν-dibenzylnorefedrin, norefedrin, diethyltartrát, pyrrolidinmethanol, (1R,2R)-pseudoefedrin, cinchonin, (1S,2S)-N-methylpseudoefedrin.
Dále se popisuje způsob uvedený výše, kde dialkylzinek je diethylzinek nebo dimethylzinek.
Dále se popisuje způsob uvedený výše, kde druhé aditivum je zvoleno ze skupiny: MeOH, t-BuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH(CH3)OH, Ph3COH, CI3CCH2OH, F3CCH2OH,
CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4-NO2-fenol, • · ♦ ··· • · · · · · • 9 9 99 · ·*··
9*9 99 9 9999 ·· 9999 999 99 9 •999 999 9 999 9 . 26 .............
CH3CO2H, CF3CO2H a (CH3)CCO2H.
Rozpouštědlo je definováno jako polární nebo nepolární aprotické rozpouštědlo nebo směsi těchto rozpouštědel, jako je tetrahydrofuran (THF), benzen, chlorbenzen, o-, m-, p-dichlorbenzen, dichlormethan, toluen, hexan, cyklohexan, pentan, methyl t-butylether (MTBE), diethylether, N-methylpyrroiidin (NMP) nebo směsi uvedených rozpouštědel. S výhodou je rozpouštědlo (rozpouštědla) voleno ze skupiny tetrahydrofuran, toluen a hexan.
Dále se popisuje způsob uvedený výše, kde organokovové činidlo je R6M, a R6 znamená C2-C6-alkinyl; M znamená: Li nebo MgX-i; a Xi znamená: Cl, Br, I, F nebo CF3SO2.
Další provedení vynálezu je způsob výroby aminoalkoholu
který zahrnuje kroky:
a) pomalu se přidává dimethylzinek nebo diethylzinek v toluenu nebo samotný k (1R,2S)-Npyrrolidinylnorefedrinu v tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku při teplotě přibližně -20 °C až přibližně 0 °C za vytvoření chirálního zinečnatého komplexu;
b) přidá se alkohol, kde alkohol je neopentylalkohol nebo
2,2,2-trifluorethanol, k chirálnímu zinečnatému komplexu a směs se zahřívá za vytvoření chirálního zinečnatého komplexu s obsahem alkoholu;
c) chirální zinečnatý komplex s obsahem alkoholu se míchá se sloučeninou vzorce ·-· · ·· · ·· ···· • · · • · · • · ·
[>—ΞΞ-MgCI v tetrahydrofuranu za vytvoření chirálního organozinečnatého komplexu; a
d) míchá se keton vzorce:
s roztokem chirálního organozinečnatého komplexu v inertní atmosféře při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 20 °C po dobu přibližně 2 hod až přibližně 48 hod za získání aminoalkoholu.
Další provedení vynálezu je způsob výroby aminoalkoholu vzorce:
který zahrnuje kroky:
a) pomalu se přidává dimethylzinek nebo diethylzinek v toluenu nebo samotný k (1R,2S)-Npyrrolidinylnorefedrinu a alkoholu, kde alkohol je neopentylalkohol nebo 2,2,2-trifluorethanol, v tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku při teplotě přibližně -20 °C až přibližně 0 °C za vytvoření chirálního zinečnatého komplexu s obsahem alkoholu;
·· ·· ff · · « ff · ff 4
b) chirální zinečnatý komplex s obsahem alkoholu se míchá se sloučeninou vzorce > = Mgci ff· ···· ff· ···· v tetrahydrofuranu za vytvoření chirálního organozinečnatého komplexu; a
c) míchá se keton vzorce:
s roztokem chirálního organozinečnatého komplexu v inertní atmosféře při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 20 °C po dobu přibližně 2 hod až přibližně 48 hod za získání aminoalkoholu.
Termínem inertní atmosféra se rozumí atmosféra argonu nebo dusíku, s výhodou dusíku. Pod pokojovou teplotou se rozumí rozmezí teplot od 20 °C do přibližně 35 °C.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají asymetrická 20 centra a předkládaný vynález zahrnuje všechny jejich optické izomery a jejich směsi.
Jak se zde používá, termín alkyl zahrnuje alkylové skupiny s uvedeným počtem atomů uhlíku v přímé, rozvětvené nebo cyklické konfiguraci. Příklady skupin „alkyl“ zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, sek- a terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykiohexyi, cykloheptyi, norbornyl apod. Skupina alkoxy znamená alkylovou skupinu s uvedeným počtem atomů uhlíku připojenou přes kyslíkový můstek, jako například methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy a pentoxy.
• · φ φ ·
- 2δ' φ φ « (•a ·· ϊ:
Alkenyl a alkinyl znamenají uhlovodíkové řetězce s uvedeným počtem atomů uhlíku v přímém nebo rozvětveném uspořádání s alespoň jednou dvojnou nebo trojnou vazbou, která se může vyskytnout v jakémkoli místě podél řetězce. Příklady skupin alkenyl zahrnují ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, dimethylpentenyl, apod. a patří sem, pokud jsou použitelné, E a Z formy. Mezi příklady skupin alkinyl patří ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl a dimethylpentinyl.
Označení halogen, jak se zde používá, znamená fluor, chlor, brom a jod.
Termín aryl je definován jako fenylový, bifenylový nebo naftylový kruh, který je popřípadě substituován substituenty uvedenými výše u jakýchkoliv dostupných atomů uhlíku. Skupina aryl může také být substituována fúzovaným 5-, 6- nebo 7-členným kruhem obsahujícím jeden nebo dva atomy kyslíku, kde zbývající atomy kruhu jsou atomy uhlíku, kde fúzovaný 5-, 6- nebo 7-členný kruh je zvolený ze skupiny: dioxolanyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl a dioxanyl.
Termín heteroaryl, jak se zde používá, zahrnuje následující 5nebo 6-členný aromatický kruh substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny O, S, N a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: Br, Cl, F, I, (Ci-C6)-alkoxy, kyano, nitro, hydroxy, CHO, CO2H, COCrCg-alkyl, CO2Ci-C6-alkyl, CONR1R2, NR1R2, NR1COCi-C6-alkyl, kde jakékoli dva sousední substituenty mohou být spojeny za vytvoření 5-, 6- nebo 7-členného fúzovaného kruhu, kde uvedený kruh obsahuje jeden nebo dva atomy kyslíku a zbývající atomy uhlíku, nebo mohou být dva sousední substituenty vzájemně spojeny za vytvoření benzenově fúzovaného kruhu. Heteroarylové skupiny v rámci rozsahu této definice zahrnují bez omezení: akridinyl, karbazolyl, cinnolinyl, chinoxalinyl, pyrrazolyl, indolyl, benzotriazolyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl a pyrrolyl, které jsou substituované ♦ · ···· • · · · · ·····
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 * · · ·
- 30*1..........
nebo nesubstituované, jak bylo uvedeno výše.
Schéma 1 znázorňuje klíčové kroky při syntéze (-)-6-chlor-4cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2onu (DMP-266). Krok chirální adice dovoluje enantioselektivní adici cyklopropylacetylidu k trifluoromethylketonu vzorce 1. Aminoalkohol chráněný skupinou p-methoxybenzyl (PMB) 2, vyrobený v tomto kroku, se potom zbaví ochranné skupiny za poskytnutí aminoalkoholu 3. Aminoalkohol se potom cyklizuje s použitím chloroformátu a báze za získání DMP-266.
9494 • ·
49 4
Schéma 1
4 4 4 4 9 4
4 · 9 9 4 4
4 9 4 9 9 4 · • · · · · · · · • 4 ·· ·· 9·
Schéma 2 znázorňuje výrobu DMP-266 postupem podle předkládaného vynálezu, který je založen na reakci chirální adice.
• · *·« « • · • · · • · • · · · • · • · • ·
Nová chirální adiční reakce umožňuje vynechat sekvenci navázání odstranění ochranné skupiny, jak je znázorněno ve schématu 1.
- 32·-,
Schéma 2
Schéma 3 reakce I popisuje proces probíhající v předkládaném vynálezu tak jak souvisí se syntézou chirálního meziproduktu použitého při výrobě látky DMP-266. Bylo ukázáno, že tato reakce probíhá s použitím přibližně 1,2 ekvivalentu cyklopropylacetylenu a chirálního aditiva, což je mnohem méně než u předcházejících způsobů. Byla testována četná chirální aditiva a bylo zjištěno, že poskytují vysoké výtěžky s komerčně dostupným chirálním ligandem, • to tototo · • « to·* · • · · to · · · to · to • · · · to to totototo toto «to·· ······ ···· · · · · · · · · . 33*·..........
jako je N-methylefedrin a N-pyrrolidinylnorefedrin. Obecná reakce chirální adice je ukázána na reakci II tohoto schématu. Tento způsob poskytuje účinnou metodu pro zavedení chirálního alkoholu s požadovanou konfigurací, jestliže se vytvoří příslušný chirální organozinečnatý komplex.
Předkládaný vynález popisuje způsob vytvoření chirálního organozinečnatého komplexu, který obsahuje zvolené nukleofilní činidlo, R6M. Toto činidlo, které se tvoří in šitu, potom reaguje s prochirálním ketonem za vytvoření chirálního alkoholu.
Příprava alkoholu 3 vyžaduje použití přibližně 1,0 až přibližně 1,5 ekvivalentů chirálního aditiva a nukleofilního činidla; nebo s výhodou přibližně 1,2 ekvivalentu chirálního aditiva a přibližně 1,0 ekvivalentu nukleofilního činidla.
Reakce může probíhat při teplotě od přibližně -78 °C do přibližně 70 °C a s výhodou při teplotě od přibližně -20 °C do přibližně 60 °C oproti nízkým teplotám (-65 °C), které používaly předcházející metody. Dialkylzinek se typicky přidává při teplotě přibližně -20 °C až přibližně 0 °C. Druhé aditivum se typicky přidává přibližně při pokojové teplotě a směs se potom zahřívá na přibližně 60 °C pro uskutečnění tvorby chirální organozinečnaté sloučeniny. Organokovové činidlo (R6M) se přidává k chirálnímu organozinečnatému komplexu přibližně při pokojové teplotě. K tomuto komplexu chirální nukleofilní činidlo/organozinečnatý komplex se přidá prochirální keton při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 20 °C.
Tvorbu chirálního organozinečnatého komplexu je možno uskutečnit pomalým přidáváním dialkylzinku ke směsi prvního chirálního aditiva a druhého aditiva nebo alternativně pomalým přidáváním dialkylzinku prvnímu chirálnímu aditivu a potom přidáním druhého aditiva k roztoku chirálního komplexu zinku.
Výhodné provedení způsobu podle předkládaného vynálezu zahrnuje pomalé přidávání roztoku dialkylzinku k roztoku obsahujícímu ·· ···· • ·· ·
- 34' první chirální aditivum a druhé aditivum tak, aby se reakční teplota udržela mezi 0 °C a 30 °C. Po přibližně 1 hod se připraví organokovové činidlo jako například cyklopropylacetylidmagnesiumchlorid a přidá se k chirálnímu organozinečnatému komplexu. Potom se k tomuto roztoku chirálního komplexu nukleofilní činidlo - organozinečnatá sloučenina přidá při teplotě přibližně -10 °C ketoanilin. Reakční směs se míchá po dobu přibližně 35 hod při teplotě přibližně 0 °C až přibližně -10 °C, ohřeje se na pokojovou teplotu, míchá se další 3 hodiny a potom se reakce ukončí bází.
io Navíc bylo ukázáno, že pokud se použije katalytické množství chirálního aditiva, poskytuje tento způsob katalytickou metodu pro výrobu požadovaného chirálního alkoholu.
Schéma 3
rozpouštědlo li
M-R6
->
první chirální aditivum, druhé aditivum, organozinečnatá sloučenina, rozpouštědlo
R6 R6 A^OH
Cyklizace aminoalkoholů vzorce 3 za vytvoření 1,4-dihydro-2H3,1-benzoxazin-2-onu vzorce 4 je znázorněna ve schématu 4 níže.
«00« ·« 0000 • · 0 *0 0 0000
0 0 000 0000
0000 00000 0
Q C · 00 0 0 00 0 0 00 0 “ O*J ”0 0 00 00 ·· ·· ··
Reakce může být prováděna jako jednostupňový proces nebo alternativně jako dvoustupňový proces s možnou izolací meziproduktu, karbamátu vzorce 5 v závislosti na použitém chloroformátu. Bylo ukázáno, že arylchloroformáty tvoří méně stabilní karbamáty, takže pokud se přidává vodný roztok báze, cykíizují na produkt vjednom kroku. Alkylchloroformát alternativně poskytuje aikylkarbamát, což je klíčový meziprodukt, který je možno před provedením kroku cyklizace izolovat a purifikovat. Na základě stability alkylkarbamátů byl vyvinut použitelný dvoustupňový způsob DMP-266, který zahrnuje tvorbu io alkylkarbamátového meziproduktu vzorce 5 a následnou cyklizaci karbamátu za poskytnutí požadovaného produktu vzorce 4. Navíc bylo ukázáno, že může být použito také fosgenu.
Schéma 4
vodná báze
Y znamená OR nebo CL, a R znamená alkyl nebo aryl může být izolována, jestliže R znamená alkyl φφ φφφφ ♦ · φφφ φ φ φ φ φφ φ φφφφ • · * φφ φ φφφφ • · φφφφ φφφφφφ ·♦·· φφφφ φφφφ
- 36 .............
Následující příklady jsou míněny jako ilustrativní a nemají být považovány za omezující rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Mh 9 ml nmol ekv.
Keton vzorce 1a 323,58 4,48 20 1
(1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin 205,30 9,58 48 2,4
Cyklopropylacetylen 66,0 2,64 40 2
n-BuLi (2,5 M v hexanu) 64,06 16 40 2
MeOH (4,94 M v toluenu) 9,72 48 2,4
ZnMe2 (2,0 M v toluenu) 32,01 24 48 2,4
Toluen 80
1 M kyselina citrónová 45
·· ·4·4 ·· 44 ♦
•· 4444 • 4 ·
4 4 • 4 · 4 • 4 · ·
- 37 -·* ’· • 4 4 • 44 • · 4 4
4 4 4
44
4 4
4 4
4 4
4 4 • 4 «4
Do suchého toluenu (40 ml) se přidá (1R,2S)-Npyrrolidinylnorefedrin (9,85 g, 48 mmol) a dimethylzinek (2,0 M v toluenu) pod dusíkem. Směs se míchá 1 hod. Přidá se methanol (9,72 ml, 48 mmol). Po 0,5 hod se směs převede do připravené kaše n-butyllithia (2,5 M, 16 ml) a cyklopropylacetylenu (2,64 g, 40 mmol) v toluenu (40 ml) pomocí jehly. Po 0,5 hod se přidá roztok ketonu vzorce 1a (4,48 g 20 mmol). Směs se míchá 7 hod. Zpracováni ve vodném prostředí a krystalizace poskytne 4,8 g bílé pevné látky (83 % io izolovaný výtěžek a 83 % enantiomerní přebytek).
Podle způsobu popsaného v příkladu 1 výše se použije namísto prvního chirálního aditiva (1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrinu aditivum uvedené v následující tabulce za získání následujících výtěžků a enantiomerních přebytků.
• ·
První chirální aditivum Výtěžek Enantiomerní přebytek
N-methylefedrin 90 83
Efedrin 94 28,2
N,N-dibenzylnorefedrin 95 10,4
Norefedrin 25,5 41,6
Diethyltartrát 26,2 - 4
Pyrrolidinmethanol 30 16,8
(1 R,2R)-pseudoefedrin 63,3 29,8
Cinchonin 90 - 11,2
(1S,2S)-N-methylpseudoefedrin 28,6 - 43
Podle postupu popsaného v příklad 1 výše s použitím prvního 10 chirálního aditiva (1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrinu a druhých aditiv uvedených níže namísto methanolu byly získána následující procenta enantiomerního přebytku:
Druhé aditivum Enantiomerní přebytek
EtOH 55
i-PrOH 69
CF3CO2H 76,2
• ·
Příklad 4
Způsobem popsaným v příkladu 1 výše při použití prvního chirálního aditiva (1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrinu, n-butylio magnesiumchloridu namísto n-butyllithia a druhého aditiva uvedeného níže a provádění reakce při pokojové teplotě byl vytvořen chirální aminoalkohol s následujícími procenty enantiomerního přebytku:
Druhé aditivum Enantiomerní přebytek
MeOH 87
t-BuOH 89,8
(CH3)3CCH2OH 95,6
(CH3)3CCH2OH 94*
(CH3)3CCH(CH3)OH 89
Ph3COH 74,4
CI3CCH2OH 96
f3cch2oh 95,7
ch2=chch2oh 90
PhCH2OH 89
- 40 • ·· ·
9 9
Druhé aditivum Enantiomerní přebytek
(CH3)2NCH2CH2OH 78,2
4-NO2-fenol 89
CH3CO2H 82
cf3co2h 89,4
(CH3)CCO2H 71,6
* Bylo použito reakční teploty 40 °C.
Příklad 5
io Bylo použito postupu popsaného v příkladu 4 výše s použitím (1S,2S)-N-methylefedrinu jako prvního chirálního aditiva namísto (1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrinu a jako druhé aditivum bylo použito (CH3)3CCH2OH,' chirální aminoalkohol byl vyroben v enantiomerním přebytku 65,8 %.
1a
- 41 Postupem popsaným v příkladu 4 výše s použitím kovu uvedeného v následující tabulce namísto lithia byly získány následující výtěžky a enantiomerní přebytky:
Kov Výtěžek Enantiomerní přebytek
MgCI 96 87
MgBr 95 53,6
Mgl 76,6 50,6
Příklad 7
Materiály Množství mmol Mh
Keton vzorce 1a 18,63 g 83 323,58
(1R, 2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin 24,64 g 120 205,30
Cyklopropylacetylen vzorce 2 6,70 g 100 66,10
n-BuMgCI (2,0 M v THF) 50 ml 100
Neopentylalkohol (99 %) 7,12 g 80 88,15
ZnMe2 (2,0 M v toluenu) 50 ml 100
THF 100 ml
1 M kyselina citrónová 200 ml
• · · · • · · ·
Do baňky vysušené v sušárně byl přidán THF (100 ml) vysušený molekulovými síty a (1 R,2S)-N-pyrroiidinylnorefedrin (24,64 g, 120 mmol) pod dusíkem. Směs byla ochlazena na -20 °C a pomalu byl přidáván dimethylzinek (2,0 M v toluenu, 50 ml, 100 mmol) pro udržení teploty pod 0 °C. Po 30 min při pokojové teplotě byl přidáneopentylalkohol (7,12 g, 80 mmol). Směs byla zahřívána při 60 °C 1 hod a ochlazena na pokojovou teplotu. V další suché baňce byl připraven roztok cyklopropylacetylidmagnesiumchloridu reakcí w cyklopropylacetylenu (6,70 g, 100 mmol) a n-butylmagnesiumchloridu (2,0 M v THF, 50 ml, 100 mmol). Roztok byl potom převeden jehlou k zinečnatému činidlu. Po 20 min byl přidán ketoanilin vzorce 1a (18,63 g, 8,33 mmol). Reakční směs byla zředěna hexanem (100 ml) a reakce byla ukončena po 7 hod 1 N kyselinou citrónovou (200 ml).
Vytvořené dvě vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla uchována pro zpětné získání norefedrinu. Organická vrstva byla koncentrována na objem ~ 50 ml a byl přidán toluen (100 ml). Roztok byl opět koncentrován na ~ 50 ml pro odstranění veškerého THF. Pomalu byl přidán heptan (80 ml). Pevná látka byla oddělena filtrací a promyta heptanem (30 ml) za získání 22,62 g (94 % výtěžek, 96% ee) látky vzorce 3 jako bílé pevné látky.
Příklad 8
1a
- 43 • 9 9 · • ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · 9 9« 9
Materiály Množství mmol Mh
Keton vzorce 1a 9,32 g 41,7 323,58
(1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin 12,32 g 60 205,30
Cyklopropylacetylen 3,31 g 50 66,10
n-BuMgCI (2,0 M v THF) 25 ml 50
Neopentylalkohol (99 %) 3,56 g 40 38,15
ZnMe2 (2,0 M v toluenu) 25 ml 50
THF 50 ml
1 M kyselina citrónová 100 ml
Do baňky vysušené v sušárně byl vložen THF (50 ml) vysušený molekulovými síty a (1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin (12,32 g, 60 mmol) pod dusíkem. Směs byla ochlazena na -20 °C a pomalu byl přidáván dimethylzinek (2,0 M v toluenu, 25 ml, 50 mmol) pro udržení teploty pod 0 °C. Neopentylalkohol (3,56 g, 40 mmol) byl potom po 30 min přidán při pokojové teplotě. Směs byla zahřívána při 60 °C 1 hod a ochlazena na pokojovou teplotu. V další suché baňce byl připraven roztok cyklopropylacetylidmagnesiumchloridu reakcí io cyklopropylacetylenu (3,31 g, 50 mmol) a n-butylmagnesiumchloridu (2,0 M v THF, 25 ml, 50 mmol). Roztok byl potom převeden jehlou do zinečnatého činidla. Po 20 min byl roztok ochlazen na 0 °C a byl přidán ketoanilin vzorce 1a (9,32 g, 41,7 mmol). Reakční směs byla zředěna hexanem (50 ml) a reakce byla ukončena 1 N kyselinou citrónovou (100 ml) po 48 hod. Vytvořené dvě vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla uchována pro zpětné získání norefedrinu. Organická vrstva byla zakoncentrována na - 25 ml a byl přidán toluen (50 ml). Roztok byl znovu zakoncentrován na ~ 25 ml pro odstranění veškerého THF. Pomalu byl přidán heptan (35 ml). Pevná podíl byl oddělen filtrací a promyt heptanem (10 ml) za získání 11,3 g (94% • · · ··· « · · • · ·«·· ♦♦*»·»
- ·· ·· ·· ·· ·· ·· výtěžek, >99 % ee) sloučeniny vzorce 3 jako bílé pevné látky.
1H NMR (CDCIs, 300 MHz); δ 7,52 (1H), 7,12 (1H), 6,61 (1H), 4,70 (1H), 4,39 (2H), 1,39 (1H), a 0,85 (4H). 13C NMR (CDCI3, 75,5 MHz) δ 143,21, 130,44, 130,04, 123,94, 123,93 (q), 121,11, 120,81, s 93,51, 74,80 (q), 70,58, 88,59, a -0,85.
Příklad 9
Materiály Množství mmol Mh
Keton vzorce 1a 0,93 g 4,2 323,58
(1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin 1,2 g 6,0 205,30
5-chlorpentin 3,31 g 5,0 66,10
n-BuMgCI (2,0 M v THF) 2,5 ml 5,0
Neopentylalkohol (99 %) 0,35 g 4,0 88,15
ZnMe2 (2,0 M v toluenu) 2,5 ml 5,0
THF 5 ml
1 M kyselina citrónová 20 ml
Do baňky vysušené v sušárně byl vložen THF usušený molekulovými síty a (1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin pod dusíkem.
Směs byla ochlazena na -20 °C a pomalu byl přidáván dimethylzinek
- 45 • · · ·· pro udržení teploty pod 0 °C. Potom byl přidán po 30 min při pokojové teplotě neopentyialkohol. Směs byla zahřívána při 60 °C 1 hod a ochlazena na pokojovou teplotu. V další baňce byl připraven roztok chloromagnesium 5-chloropentinidu reakcí 5-chloropentinu a nbutylmagnesiumchloridu. Roztok byl potom převeden k zinačnatému činidlu jehlou. Po 20 min byl přidán ketoanilin vzorce 1a. Reakční směs byla zředěna hexanem (10 ml) a reakce byla ukončena 1 N kyselinou citrónovou (20 ml) po 7 hod. Dvě vytvořené vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla koncentrována na ~ 3 ml a byl přidán toluen (10 ml). Roztok byl opět koncentrován na ~ 3 ml pro odstranění veškerého THF. Potom byl pomalu přidán heptan (6 ml). Pevný podíl byl oddělen filtrací a promyt heptanem (2 ml) za poskytnutí 1,27 g (93 % výtěžek, 95 % ee) látky vzorce 3 jako bílé pevné látky.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,52 (1H), 7,12 (1H), 6,62 (1H), 4,69 (br, 3H), 3,69 (2H), 2,57 (2H), a 2,06 (2H). 13C NMR (CDCI3, 75,5 MHz) δ 143,18, 130,37, 130,28, 124,18, 122,16, 121,10, 88,49, 77,78, 74,74, 43,42, 30,62, a 16,18.
Příklad 10
>
1a •Li
- 46 • · ··♦·
Materiály Množství mmol Mh
Keton vzorce 1a 1,68 g 7,0 323,58
(1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin 0,18 g 0,88 205,30
Cyklopropylacetylen 0,66 g 10 66,10
n-BuMgCI (2,5 M v hexanu) 4,0 ml 10
Methanol 0,81 ml 20 32,01
ZnMe2 (2,0 M v toluenu) 5,0 ml 10
Toluen 5 ml
1 M kyselina citrónová 20 ml
Do suchého toluenu se přidá methanol a toluen. Směs byla ochlazena na -78 °C a pod dusíkem byl přidán dimethylzinek. Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána 1 hod. Byl přidán (1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin. Po 0,5 hod byla směs smísena s předem připravenou kaší n-butyllithia a cyklopropylacetylenem v toluenu (40 mi) pomocí jehly. Po 0,5 hod byl přidán keton vzorce 1. Směs se míchá 7 hod a reakce se ukončí io nadbytkem 1 M kyseliny citrónové. Analýza organického roztoku ukázala 83 % výtěžek a 20 % ee.
1a
Materiály Množství mol Mh
Keton vzorce 1a 1,00 kg 4,47 223,58
(1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin 1,35 kg 6,58 205,30
Cyklopropylacetylen 361,9 g 5,74 66,10
n-BuMgCI (2,0 M v THF) 2,68 I 5,37
2,2,2-trifluorethanol (99 %) 429,5 g 4,29 100,04
ZnEt2 (0,892 M v hexanu) 6,02 I 5,37
THF 9,36 I
30 % K2CO3 550 ml
30 % kyselina citrónová 2,0 I
Toluen (pro krystalizací', 2 ml/g látky vzorce 4) 2,6 I
Heptan (pro krystalizací, 4 ml/g látky vzorce 4) 5,2 I
K roztoku trifluoroethanolu a (1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrinu vTHF (9 I) pod dusíkem byl přidán roztok diethylzinku v hexanu při teplotě 0 °C tak pomalu, aby se teplota udržela pod 30 °C. Směs se míchá při pokojové teplotě 0,5 ~ 1 hod. V další suché baňce se připraví roztok cyklopropylacetylidmagnesiumchloridu následujícím způsobem: do čistého cyklopropylacetylenu při 0 °C se přidá roztok nbutylmagnesiumchloridu dostatečně pomalu, aby se udržela vnitřní io teplota na < 30 °C. Roztok se míchá při 0 °C po dobu ~40 min a převede se jehlou k zinečnatému činidlu s použitím 0,36 I THF pro promytí. Směs se ochladí na -10 °C a přidá se ketoanilin vzorce 1a. Směs se míchá při -2 až -8 °C 35 hod, ohřeje se na pokojovou teplotu, míchá se ještě 3 hodiny a reakce se ukončí 30 % uhličitanem « » ··« · · · · draselným během 1,5 hod. Směs se míchá 4 hod a pevná látka se odstraní filtrací a promyje se THF (dvojnásobný objem koláče. Mokrá pevná látka stále ještě obsahuje ~ 18 % hmotnostních pyrrolidinylnorefedrinu a uchová se pro další studie. Filtrát a promývací roztok se spojí a přidá se 30 % kyselina citrónová. Vytvořené dvě vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou (1,5 I). Spojené vodné vrstvy se extrahují 2,5 I toluenu a uchovají pro zpětné získání norefedrinu. Toluenový extrakt se spojí s organickým roztokem a zakoncentruje se na ~ 2,5 I. Toluen se kontinuálně přidává io při probíhající destilaci, až není při analýze GC detekovatelný THF. Konečný objem se udržuje 3,9 I. V průběhu 1 hod se přidá heptan (5,2 I). Kaše se ochladí na 0 °C, ponechá se zrát 1 hod a filtruje se. Pevná látka se promyje heptanem (dva objemy koláče) a suší se za poskytnutí 1,234 kg (95,2 % výtěžek) aminoalkoholu vzorce 3 jako bílé krystalické látky. Materiál má čistotu 99,8 A% a 99,3 % ee.
Příklad 12
1a • φφ φ •φ φφφ· • ♦
Φ φφ φ · · · · φ φ φ φφφφ • ΦΦ φ · » · φφ · φ ΦΦΦ· φφφφ
Materiály Množství mmol Mh
Keton vzorce 1a 10,00 g 44,7 223,58
(1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin 13,5 g 65,7 205,30
Cyklopropylacetylen vzorce 2 36,2 g 54,8 66,10
n-BuLi (2,5 M v hexanu) 21,5 ml 53,8 64,06
2,2,2-trifluorethanol (99 %) 4,3 g 43,0 100,04
ZnMe2 (1,0 M v hexanu) 53,7 ml 53,7
THF 150 ml
Κ roztoku trifluorethanolu (1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin v THF (60 ml) se pod dusíkem přidá roztok diethylzinku v hexanu při 0 °C dostatečně pomalu pro udržení teploty pod 30 °C. Směs se míchá při pokojové teplotě 0,5 ~ 1 hod. V další suché baňce se připraví roztok cyklopropylacetylidu lithného následujícím způsobem: k roztoku cyklopropylacetylenu v THF (80 ml) při 0 °C se přidá roztok nbutyllithia dostatečně pomalu pro udržení vnitřní teploty < 30 °C. Směs io se míchá při 0 °C po dobu ~ 40 min. Zínečnaté činidlo se potom převede do kalného roztoku acetylidu lithného jehlou s 10 ml THF pro promytí. Směs se ponechá zrát 0,5 hod a přidá se ketoanilin vzorce 1. Směs se míchá při pokojové teplotě 15,5 hod. HPLC analýza tohoto roztoku ukázala výtěžek přibližně 74 % a 89 % ee.
φ φ φ φφ φ · ♦ φ ♦ • φφ φφφ φφφ· φ φ ·♦·· φφφφ
Mh 9 ml mmol ekv.
aminoalkohol vzorce 3 289 100 346 1
4-nitrofenylchloroformát 201,6 73,2 363 1,05
KHCO3 100 45 450 1,3
2 N KOH 56 346 692 2,0
H2O 654
MTBE 500
Do trojhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, přívodem dusíku a termočlánkem byl vložen pevný aminoalkohol vzorce 3, MTBE (500 ml) a vodný roztok KHCO3 (45 g v 654 ml H2O). Byl přidán pevný 4-nitrofenylchloroformát ve čtyřech dávkách při 25°C. V průběhu přidávání bylo monitorováno pH roztoku. Hodnota pH byla udržována při reakci mezi 8,5 a 4 a na konci reakce byla až 8,0. Směs byla míchána 2 hod při 20 - 25 °C. V průběhu 20 min byl přidáván vodný KOH (2N), dokud pH vodného roztoku nestouplo na 11,0.
Vrstvy byly odděleny a do vrstvy MTBE bylo přidáno 500 ml roztoku soli. Byla přidávána 0,1 N kyselina octová, dokud pH nedosáhlo hodnoty 6 - 7. Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta roztokem soli (500 ml). V tomto místě bylo změněno rozpouštědlo směsi na EtOH/IPA a byla provedena krystalizace jak je • · t ·· · ·· ·· • · · ·· · * · « « • · · » · ♦ tt·· • · · · ♦ · ♦···♦· ···· 4 4 4 9 4 4 4 4
9 9 94 9 9 4 9 49 uvedeno v příkladech 16 a 17.
Příklad 14
Mh g ml mmol ekv.
aminoalkohol vzorce 3 289 100 346 1
fosgen (20 % hmotn. v toluenu) 99 41 216 415 1,2
KHCO3 100 86,5 865 2,5
H2O 500
Toluen 500
Do tříhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, přívodem dusíku a termočlánkem byl přidán pevný aminoalkohol vzorce 3a, toluen (500 ml) a vodný KHCO3 (86,5 g v 500 ml H2O). Při 25 °C byl přidán roztok fosgenu v toluenu a směs byla míchána při 20
- 25 °C 2 hodiny.
Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta roztokem soli (500 ml). V tomto místě bylo rozpouštědlo směsi změněno na EtOH/IPA a byla provedena krystalizace jak je uvedeno v příkladech 16 a 17.
** ·«·<
9999
Mh g ml mmol ekv.
aminoalkohol vzorce 3a 289 100 346 1
fosgen (plyn) 99
KHCO3 100 86,5 865 2,5
H2O 500
MTBE 500
Do tříhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, 10 přívodem dusíku a termočlánkem, byl přidán pevný aminoalkohol vzorce 3a, MTBE (500 ml) a vodný roztok KHCO3 (86,5 g v 500 ml H2O). Roztokem byl pomalu probubláván plynný fosgen při 25 °C až do ukončení reakce.
Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta roztokem 15 soli (500 ml). V tomto místě bylo rozpouštědlo směsi změněno na EtOH/IPA a krystalizace byla provedena jak je uvedeno v příkladech a 17.
φφ φφ φ · φ φ φ * φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • · φφφφ
- 53-**
Φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ ··
Příklad 16
Krystalizace DMP-266 z 30 % 2-propanolu ve vodě s použitím poměru ml rozpouštědla na gram DMP-266 s použitím látky snižující rozpustnost (antisolventu) v měřítku 400 g
400 g výchozího DMP-266 se rozpustí v 1,8 I 2-propanolu. Roztok se zfiltruje pro odstranění nerozpuštěných látek. K roztoku se v průběhu 30 až 60 min přidává 1,95 I deionizované (Dl) vody. K roztoku se přidá 10 g až 20 g očkovacích krystalů DMP-266 (forma II mokrého koláče). Lože z očkovací látky se ponechá zrát 1 hod. Pro míchání kaše je výhodné použití míchadel Intermig. V případě potřeby (přítomnost extrémně dlouhých krystalů nebo husté kaše) se kaše za mokra mele 15 až 60 s. V průběhu 4 až 6 hod se přidává ke kaši 2,25 I Dl vody. V případě potřeby (přítomnost extrémně dlouhých krystalů nebo husté kaše) se kaše opět mele v průběhu přidávání 15 až 60 s. Kaše se ponechá zrát 2 až 16 hod, dokud koncentrace produktu v supernatantu nezůstane konstantní. Kaše se filtruje pro izolaci krystalického mokrého koláče. Mokrý koláč se promyje jedním až dvěma objemy lože 30 % 2-propanolem ve vodě a potom dvakrát jedním objemem lože Dl vodou. Promytý mokrý koláč se suší ve vakuu při 50°C.
Příklad 17
Krystalizace DMP-266 z 30 % 2-propanolu ve vodě s použitím poměru ml rozpouštědla na gram DMP-266 400 g použitím semikontinuálního procesu v měřítku 400 g
400 g výchozího DMP-266 se rozpustí v 1,8 I 2-propanolu. Základní kaše se připraví mícháním 20 g DMP-266 forma II v 0,3 I 30 % (objem/objem) 2-propanolu ve vodě nebo uchováním části kaše z předchozí krystalizace v krystalizátoru. Rozpuštěná šarže a 4,2 I Dl vody se současně přivádějí do základní kaše při konstantních •ff ·«·· ·· ff ff ··· ·
rychlostech v průběhu 6 hod pro zachování konstantního složení rozpouštědla v krystalizátoru. Výhodné je použití míchadel Intermig v průběhu krystalizace. Při přidávání se kaše mele za mokra, jestliže délka krystalů nadměrně vzroste nebo kaše příliš zhoustne. Kaše se ponechá zrát 2 až 16 hod, dokud koncentrace produktu v supernatantu nezůstane konstantní. Kaše se filtruje pro izolaci krystalického mokrého koláče. Mokrý koláč se promyje jedním až dvěma objemy lože 30 % 2-propanolem ve vodě a potom dvakrát jedním objemem lože Dl vodou. Promytý mokrý koláč se suší ve vakuu při 50 °C.
Příklad 18
Výroba aminoalkoholu vzorce 3 a způsob zvýšení ee
Cl
1a
•4 4444 ···· • 4 4 «4 4 4444
4 4 44 4 4444
4444 44444 4
4444 4 · · 4 4444
- 55 -............
Materiály Množství mol Mh
Keton vzorce 1 1,00 kg 4,47 223,58
(1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin 1,35 kg 6,58 205,30
Cyklopropylacetylen 361,9 g 5,47 66,10
n-BuMgCI (2,0 M v THF) 2,68 I 5,37
Trifluorethanol (99 %) 429,5 g 4,29 100,04
ZnEt2 (0,892 M v hexanu) 6,02 I 5,37
THF 9,36 I
30 % K2CO3 1,2 I
1 M kyselina citrónová 3,5 I
Heptan 12 I
Izopropylacetát (IPAc) 40 I
12 N HCI 405 ml 4,88
řerc-butylmethylelther (MTBE) 6 I
Toluen 6,25 I
Na2CO3 1,2 kg 11,25
Roztok diethylzinku v hexanu byl přidán k roztoku trifluorethanolu (429,5 g, 4,29 mol) a (1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrinu (1,35 kg, 6,58 mol) v THF (9 I), pod dusíkem, při 0 °C. Získaná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu přibližně 30 min. V další baňce byl připraven cyklopropylacetylidmagnesiumchlorid následujícím způsobem. K roztoku n-butylmagnesiumchloridu v THF (2 M, 2,68 I, 5,37 mol) byl přidán čistý cyklopropylacetylen při 0 °C při udržování io teploty < 25 °C. Roztok byl míchán při 0 °C 1 ~ 2 hod. Potom byl roztok cyklopropylacetylidmagnesiumchloridu ohřát na pokojovou * · ···· ·« *···
teplotu a jehlou byl v průběhu 5 min převeden do zinečnatého činidla s následným vypláchnutím nádoby 0,36 l THF. Získaná směs byla ponechána zrát při ~ 30 °C 0,5 hod a potom byla ochlazena na 20 °C. V jednom podílu byl přidán pevný ketoanilin vzorce 1 (1,00 kg, 4,47 mol) a získaná směs byla míchána při 20 - 28 °C 3 hod.
Reakce byla zastavena 30 % vodným roztokem uhličitanu draselného (1,2 I) a směs byla ponechána zrát 1 hod. Pevné podíly byly odfiltrovány a koláč byl promyt THF (tři objemy koláče). Filtrát a promývací rozpouštědlo byly spojeny a rozpouštědlo bylo změněno na IPAc. .
RoztokIPAc produktu vzorce 3 a pyrrolidinylnorefedrinu byl promyt kyselinou citrónovou (3,5 I) a vodou 1,5 I). Spojené vodné vrstvy byly extrahovány IPAc (2 I) a uchovány pro zpětné získání norefedrinu. Ke spojeným organickým vrstvám byla přidána12N HCI (405 ml, 4,88 mol) za vytvoření řídké kaše HCI soli aminoalkoholu. Směs byla ponechána zrát 30 min při 25 °C a potom byla azeotropně sušena.
Kaše byla ponechána zrát při 25 °C 30 min a byla zfiltrována. Koláč byl promyt 2,5 I IPAc a sušen při 25 °C ve vakuu/dusíku 24 hod za poskytnutí 1,76 kg mokré HCI soli.
Sůl byla rozpuštěna ve směsi MTBE (6 I) a vodného Na2CO3 (1,18 kg v 6,25 I vody). Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta 1,25 I vody. Organická vrstva byla potom převedena do toluenu.
V průběhu 1 hod byl přidán heptan (5 I) při 25 °C. Kaše byla ochlazena na 0 °C, ponechána zrát 1 hod a byla zfiltrována. Pevná látka byla promyta heptanem (dva objemy koláče) a sušena za získání 1,166 kg (90 % celkový výtěžek) aminoalkoholu vzorce 3 jako bílé krystalické pevné látky.
- 57-- ·· • to toto·· • to · · · · • toto ··♦ toto tototo· · ·· · · to to
Zpětná izolace norefedrinu
Vodný roztok byl zalkalizován na pH 13 s použitím 50 % vodného roztoku NaOH a extrahován heptanem (2 I). Roztok heptanu byl promyt vodou (1 I) a koncentrován pro odstranění zbytkového IPAc 5 a vody. Konečný objem byl nastaven na přibližně 3 I. Heptanový roztok byl ochlazen na -20 °C, ponechán zrát 2 hod a nakonec byl zfiltrován. Pevná látka byla promyta chladným heptanem (jeden objem koláče) a sušena za získání 1,269 kg pevné látky (výtěžek zpětné izolace 94 %).

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Způsob výroby sloučeniny vzorce I:
    nebo jejího enantiomerů, kde w A je:
    (a) CrCe-aikyl, C2-C6-alkenyl, nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo di-substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2i NFKCrCs-alkyl), NíCvCe-alkyljs,
    15 CONH2, CONH(Ci-C6alkyl), CON^-Ce-alkylh,
    NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkyi), NHCONÍC^Cealkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalky! nebo Υ-Οβalkoxy;
    (b) fenyl, bifenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo
  2. 2o substituovaný jedním až čtyřmi substitenty zvolenými ze skupiny R1, R2, R3, a R4;
    R1, R2, R3, a R4 znamenají nezávisle:
    halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6-alkyl), N(CrC6-alkyl)2, CONH2, CONH(Ci-C6-alkyl), CON(Ci25 C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-Cs-alkyl),
    NHCON(Ci-C6-alkyl)2, aryl, CO2-Ci-C6-alkyl, Ci-C6alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyi, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6-alkoxy, přičemž Ci-C6-alkyl je
    99 99 • * 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    59-·· ·· ·· ··. *· ·· ·· ···· nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl, kde aryl je definován jako fenyl, bifenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou C1-C6alkyl, Ci-C6-alkoxy, NO2 nebo halo (Cl, Br, F, I);
    5 R5je:
    (a) H, (b) Cx-Ce-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I),
    10 CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2,
    CONH2, CONH(Ci-C6alkyl), CON^x-Ce-alkylb, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6alkyl), NHCON(Ci-C6alkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6alkoxy;
    15 (c) Ci-C4-perfluoroalkyl;
    R6 je:
    Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), 20 CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6-alkyl), NíCx-Ce-alkylh,
    CONH2, CONH(Ci-C6alkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6alkyl), NHCON(Ci-C6alkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6alkoxy;
    25 vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    a) pomalu se přidává dialkylzinek, v rozpouštědle nebo samostatně, k prvnímu chirálnímu aditivu nesoucímu jeden nebo více zaměnitelných protonů nebo 3o alternativně ke směsi prvního chirálního aditiva φφ φφφφ ·· ···· φφ φφ φφ φ φφ φ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφφφ φφφφφφ φφφφ φφφφ φφφφ
    60 ** ** ** ** ** ** nesoucího jeden a pouze jeden zaměnitelný proton a druhého aditiva, v rozpouštědle v inertní atmosféře při teplotě od přibližně -78 °C do přibližně 50 °C za vytvoření chirálního komplexu zinku nebo druhého aditiva obsahujícího chirální komplex zinku;
    b) k chirálnímu komplexu zinku se přidá druhé aditivum a reakční směs se zahřívá na přibližně 10 °C až přibližně 70 °C za vytvoření druhého aditiva obsahujícího chirální komplex zinku, kde první chirální aditivum nese jeden a pouze jeden zaměnitělný proton, nebo alternativně, jestliže první chirální aditivum nese více než jeden zaměnitelný proton nebo druhé aditivum bylo přidáno v kroku a), tento krok přidání se vynechá;
    c) druhé aditivum obsahující chirální komplex zinku se mísí s organokovovým činidlem vzorce, R6M, kde M je: Li, Na, K, Zn, MgXi, CuX-ι nebo B(Xi)2; a Xt je Cl, Br, I, F nebo CF3SO2; v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -20 °C do přibližně 60 °C za vytvoření chirálního organozinečnatého komplexu; a
    d) keton vzorce:
    popřípadě rozpuštěný v rozpouštědle se mísí s roztokem chirálního organozinečnatého komplexu v inertní atmosféře při teplotě přibližně -20 °C až přibližně 60 °C po dobu přibližně 1 hod až přibližně 72 hod. 2
    2. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1
    Rj r5'
    A^OH í
    5 nebo jejího enantiomerů, kde
    A je:
    (a) Ci-C6-aikyl, C2-C6-alkenyl, nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), o CF3, CN, NO2, NH2, NHíCrCe-alkyl), N^-Cs-alkyl^,
    CONH2, CONH(CrC6alkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6alkyl), NHCON(Ci-C6alkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6alkoxy;
    5 (b) fenyl, bifenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až čtyřmi substitenty zvolenými ze skupiny R1, R2, R3, a R4;
    R1, R2, R3, a R4 znamenají nezávisle:
    halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6-a!kyl), >0 N(C1-C6-alkyl)2, CONH2, CONH(C^-C6-alkyi), CON(Cr
    C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-Cs-alkyl), NHCON(CrC6-alkyl)2, aryl, CO^C^Ce-alkyl, C^Cealkyl, C2-C6-alkenyl, C2-O6-alkinyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Cj-Ce-alkoxy, přičemž C-i-C6-alkyl je
    25 nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl, kde aryl je definován jako fenyl, bifenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Ci-Cealkyl, Ci-C6-alkoxy, NO2 nebo halo (Cl, Br, F, I);
    R5 je:
    • · · · · · • · (a) Η, (b) Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I),
    5 CF3, CN, NO2, NH2i NHíCvCe-alkyl), N^-Ce-alkyl^,
    CONH2, CONH(Ci-C6alkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONHíCrCealkyl), NHCON^-Cealkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6alkoxy;
    10 (c) C1-C4-perfluoroalkyl;
    R6 je:
    Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I),
    15 CF3, CN, NO2, NH2i NH(Ci-Ce-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2,
    CONH2, CONH(Ci-C6alkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6alkyl), NHCON(Ci-Cealkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6alkoxy;
    2o vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    a) pomalu se přidává dialkylzinek v rozpouštědle nebo samostatně k prvnímu chirálnímu aditivu v rozpouštědle v inertní atmosféře při teplotě od přibližně -78 °C do
    25 přibližně 50 °C za vytvoření chirálního komplexu zinku;
    b) k chirálnímu komplexu zinku se přidá druhé aditivum a reakční směs se zahřívá na přibližně 10 °C až přibližně 70 °C za vytvoření druhého aditiva obsahujícího chirální komplex zinku, kde první chirální 3o aditivum nese jeden a pouze jeden zaměnitělný proton;
    - 63 -*·
    c) mísí se druhé aditivum obsahující chirální komplex zinku s organokovovým činidlem vzorce R6M, kde M je: Li, Na, K, Zn, MgX^ CuXt nebo B(X1)2; a Xi je Cl, Br, I, F nebo CF3SO2; v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -20 °C do přibližně 60 °C za vytvoření chirálního organozinečnatého komplexu; a
    d) mísí se sloučenina obsahující karbonylovou skupinu vzorce:
    popřípadě rozpuštěná v rozpouštědle, s roztokem chirálního organozinečnatého komplexu v inertní atmosféře při teplotě přibližně -20 °C až přibližně 60 °C po dobu přibližně 1 hod až přibližně 72 hod.
  3. 3. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1
    R7 R nebo jejího enantiomeru, kde
    A je:
    (a) C-i-Ce-alkyl, C2-C6-aikenyl, nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2i NH2, NH(Ci-C6-alkyl), NíCrCe-alkyQz, CONH2, CONH(Ci-C6alkyl), CON(C1-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-Csalkyl), NHCON(Ci-C625
    9 9
    9 9 alkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6alkoxy;
    (b) fenyl, bifenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až čtyřmi substitenty zvolenými ze
    5 skupiny R1, R2, R3, a R4;
    R1, R2, R3, a R4 znamenají nezávisle:
    halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2, CONH2, CONH(Ci-C6-alkyl), CON(CiC6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONHÍCj-Ce-alkyl), io NHCON(C-|-C6-alkyl)2, aryl, CO2-C-j-C6-alkyl, C-|-C6alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C7-cykloalkyl nebo C-i-C6-alkoxy, přičemž C^Ce-alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl, kde aryl je definován jako fenyl, bifenyl nebo naftyl,
    15 nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou C-i-C6alkyl, C-i-C6-alkoxy, NO2 nebo halo (Cl, Br, F, I);
    R5 je:
    (a) H, (b) C^-Ce-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl,
    20 nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2, CONH2, CONH(Ci-Csalkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6alkyl), NHCON^-Cs25 alkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo C1-C6alkoxy;
    (c) Ci-C4-perfluoroalkyl;
    R6 je:
    Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl,
    3o nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný • · · · • · • · • · · substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6-alkyl), N^-Ce-alkyOz, CONH2, CONH(C1-C6alkyl), CON(Ci-C6-alkyi)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6alkyl), NHCON^-Cealkyl)2, CO2-C1-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo Ci-C6alkoxy;
    vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    a) pomalu se přidává dialkylzinek v rozpouštědle nebo samostatně ke směsi prvního chirálního aditiva a druhého aditiva, v rozpouštědle v inertní atmosféře při teplotě od přibližně -78 °C do přibližně 50 °C za vytvoření chirálního komplexu zinku;
    b) míchá se druhé aditivum obsahující chirální komplex zinku s organokovovým činidlem vzorce R6M, kde M je: Li, Na, K, Zn, MgXi, CuXi nebo B(Xi)2; a Xi je Cl, Br, I, F nebo CF3SO2; v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -20 °C do přibližně 60 °C za vytvoření chirálního organozinečnatého komplexu; a
    c) míchá se keton vzorce:
    popřípadě rozpuštěný v rozpouštědle s roztokem chirálního organozinečnatého komplexu v inertní atmosféře při teplotě přibližně -20 °C až přibližně 60 °C po dobu přibližně 1 hod až přibližně 72 hod.
    to···
    - 66*• to to • to · • · · • toto to • to · to • · · • · · • to
  4. 4. Způsob výroby podle nároku 1, při ktrém se používá první chirální aditivum vzorce:
    R7 R12
    Rs’^—^-r11 R9 R10 nebo jeho enantiomer nebo diastereomer, a substituenty jsou definovány následujícím způsobem:
    R9 a R10 jsou nezávisle
    OH, ΝΉ2, NHR17, N(R17)2, nebo cx7
    N-CH.
    R7, R8, R11 a R12jsou nezávisle:
    (a) H, (b) CF3, (c) CN, (d) CONH2, (e) CONHÍCvCe-alkyl), (f) CON(Ci-C6-alkyl)2, (g) CO2-Ci-C6-alkyl, (h) C3-C7-cykloalkyl, (i) CrCg-alkyl, C2-C6-alkenyi nebo C2-Cg-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituenty zvolenými ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C-i-C6-alkyl), NíC^Cg-alky^, CONH2, CONH(Ci-C6-alkyl), CON(C1-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C-i-Cg-alkyl), NHCON(Ci-C6alkyl)2, CO2-C1-Cg-a)kyl, C3-C7-cykloalkyl, Ci-C6-alkoxy;
    • 4»
    - 67 (j) R7 a R8 nebo R11 a R12 mohou spolu tvořit =0, za vytvoření skupiny ketonu, amidu, kyseliny nebo esteru;
    (k) přičemž takto může být definována jedna a pouze jedna ze skupin R7, R8, R11 nebo R12, s výjimkou, že alespoň jeden ze dvou uhlíků nesoucích skupinu R7, R8, R9, R10, R11 a R12 je chirální centrum;
    R9 spolu se skupinou buď R11 nebo R12 může tvořit:
    R11 nebo R12
    R1Acr16
    K \ R1' nebo R1 přičemž druhá ze skupin R11 nebo R12 je atom vodíku; nebo R10 spolu se skupinou buď R7 nebo R8 může znamenat:
    >12 přičemž druhá ze skupin R7 nebo R8 je atom vodíku; R13 je: H, Ci-C6-alkyl nebo fenyl;
    • · · ·· · • · · « • · · · • · · · ·· ·· • · · * « « · ·
    R14 je: H, kromě případu, že R7 nebo R8 a R14 mohou spolu znamenat vazbu uhlík-uhlík, jestliže t je 1 nebo 2 a skupina R11 nebo R12 znamená
    R7 nebo R8 a R14 mohou dohromady tvořit skupinu (CH2)S-, jestliže t je 0 a R11 nebo R12 znamená skupinu
    R15 nebo R16 je: Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituované nebo mono- nebo disubstituovaná substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Ci, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C-i-Ce-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2, CONH2, CONH(CvC6-aikyl), CON(CrC6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONHíCrCe-alkyl), NHCON(Ci-C6-alkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C-i-C6-alkoxy; přičemž druhá ze skupin R15 a R16 je atom vodíku;
    R17 je: Ci-Ce-alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl, nebo skupinou aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl;
    Z znamená:
    ϊ ! · · · · ···« • · · · · » «»···· _ · ·· · · ·· · « · · ,
    - 69 i’ ·· ·· ·· ·· ··
    -CHR (CHR13)m—, —CHR1 (CHR13) (CHR13)m—, nebo znamená šestičlenný kruh, nenasycený nebo nasycený, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny N, O nebo S, popřípadě substituovaný skupinou Cj-Ce-alkyl;
    znamená pětičlenný kruh, nasycený nebo nenasycený, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny N, O nebo S, popřípadě substituovaný skupinou Ci'C6-alkyl;
    n je 1, 2 nebo 3; m je 0 nebo 1; t je 0, 1 nebo 2; a s je 1 nebo 2.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e jako dialkylzinečnatá sloučenina se použije [C1-C6-alkyl]2Zn • ♦» · • · · · • ·
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e jako druhé aditivum se použije ROH, RSH, RCO2H, RSO3H, HX, RCONH2 nebo aryl-NH2 a kde R je CrCealkyl, C2C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, a heteroaryl, kde heteroaryl je definován jako 5nebo 6-členný aromatický kruh substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny O, S, N, z nichž každý je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny: NO2, Cl, Br, I, F, CF3, Ci-C6-alkyl, C-1-Ce-alkoxy, a N[Ci-Cs-alkyl]2; a X je Cl, Br, I, nebo F.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, ž e jako rozpouštědlo se použije polární nebo nepolární aprotické rozpouštědlo nebo směsi uvedených rozpouštědel.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, ž e jako první chirální aditivum se použije látka ze skupiny: (1R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin, N-methylefedrin, efedrin, N,Ndibenzylnorefedrin, norefedrin, diethyltartrát, pyrrolidinmethanol, (1R,2R)pseudoefedrin, cinchonin a (1S,2S)-N-methylpseudoefedrin.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e jako dialkylzinečnatá sloučenina se použije dimethylzinek nebo diethylzinek.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, ž e jako druhé aditivum se použije MeOH, t-BuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH(CH3)OH, Ph3COH, CI3CCH2OH,
    F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4NO2-fenol, CH3CO2H, CF3CO2H, a (CH3)CCO2H.
    ·» 4444
    5
  11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, ž e jako rozpouštědlo se použije tetrahydrofuran (THF), benzen, chlorbenzen, o-, m-, p-dichlorbenzen, dichlormethan, toluen, hexan, cyklohexan, pentan, methyl t-butylether (MTBE), diethylether, N-methylpyrrolidin (NMP), nebo směsi uvedených io rozpouštědel.
  12. 12. Způsob výroby aminoalkoholu vzorce:
    halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-Cg-alkyl), N(Cr C6-aikyl)2, CONH2, CONH^-Cg-alkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2, NHCONHz, NHCONH(Ci-C6-alkyl), NHCON(Ci-C6-alkyl)2, aryl, CO2-Ci-Cg-alkyl, Ci-C@-alkyl, C2-Cgalkenyl, C2-Cgalkinyl, C3-C7-cykloalkyl, nebo Ci-Cg-alkoxy, přičemž Ci-C6alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl, kde aryl je definován jako fenyl, bifenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxy, NO2 nebo halo (Cl, Br, F, I);
    R4 je:
    • · · ·» · • *
    72· ·· ·# • ♦ · 9 • » 9 ♦ • · · · • 4 9 <
    ·· ··
    ΝΗ2 nebo NH^-Ce-alkyl), přičemž Ci-C6-alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, NO2 nebo s halo (Cl, Br, F, I);
    R6 je:
    Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, l), CF3, io CN, NO2, NH2i NH(Ci-C6-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2, CONH2,
    CONHÍCrCe-alkyl), CON(CrC6-alkyi)2, NHCONH2,
    NHCONHÍCrCe-alkyi), NHCON(Ci-C6-alkyl)2, CO2-Ci-C6alkyl, C3-C7-cykloalkyl nebo C1-C6-alkoxy;
    vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
    15 a) pomalu se přidává diaikylzinek v rozpouštědle nebo samostatně k prvnímu chirálnímu aditivu nesoucímu jeden nebo více zaměnitelných protonů nebo alternativně ke směsi prvního chirálního aditiva nesoucího jeden a pouze jeden zaměnitelný proton a
    20 druhého aditiva, v rozpouštědle v inertní atmosféře při teplotě od přibližně -78 °C do přibližně 50 °C za vytvoření chirálního komplexu zinku nebo druhého aditiva obsahujícího chirální komplex zinku;
    b) k chirálnímu komplexu zinku se přidá druhé aditivum
    25 a reakční směs se zahřívá na přibližně 10 °C až přibližně 70 °C za vytvoření druhého aditiva obsahujícího chirální komplex zinku, kde první chirální aditivum nese jeden a pouze jeden zaměnitelný proton, nebo alternativně, jestliže první chirální aditivum nese
    30 více než jeden zaměnitelný proton nebo druhé aditivum bylo přidáno v kroku a), tento krok přidání se vynechá;
    ·· »·· ·
    - 73*
    c) mísí se druhé aditivum obsahující chirální komplex zinku s organokovovým činidlem vzorce, RSM, kde M je: Li, Na, K, Zn, MgXi, CuX4 nebo B^h; a ΧΊ je Cl, Br, I, F nebo CF3SO2; v rozpouštědle za vytvoření chirálního
    5 organozinečnatého komplexu; a
    d) mísí se keton vzorce:
    CF3 popřípadě rozpuštěný v rozpouštědle s roztokem chirálního organozinečnatého komplexu v inertní atmosféře při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 60 °C po dobu přibližně 1 hod až přibližně 72 hod.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím ž e jako první chirální aditivum se použije sločenina vzorce:
    R7 R12 r»V-Vr11
    20 R9 R10 nebo její enantiomer nebo diastereomer, kde substituenty jsou definovány jako:
    R9 a Rwjsou nezávisle:
    n-ch2
    OH, NH2, NHR17, N(R17)2, nebo • · ♦ 4 · 4 ♦ · 4 * · 4 • · 4 • *4 «
    -4 4 44 •4 4 4 4 4 ♦ · 4 ·
    4 4 4 «
    4 4 4 4 ♦ 4 4 4 • · 4 4
    R7, R8, R11 a R12 jsou nezávisle:
    (a) H, (b) CF3, (c) CN, (d) CONH2, (e) CONH(C-i-C6-alkyl), (f) CON(CrC6-alkyl)2, (g) CO2-C1-C6-alkyl, (h) C3-C7-cykloalkyl, (i) C-i-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkinyi, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Ci, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2, CONH2, CONH(CrC6-alkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(Ci-C6-alkyl), NHCON(Ci-Csalkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C-i-C6-alkoxy;
    (j) R7 a R8 nebo R11 a R12 mohou společně znamenat =0, za vytvoření skupiny ketonu, amidu, kyseliny nebo esteru;
    (k) přičemž jedna a pouze jedna ze skupin nebo R12 může být takto definována s výjimkou, že alespoň jeden ze dvou atomů uhlíku nesoucích R7, R8, R9, R10, R11 a R12 je chirální centrum;
    R9 spolu se skupinou buď R11 nebo R12 může tvořit:
    • · · 9
    9 9 9 9 • · 9 9 9
    9 9 9 9 9 * ····
    99 99
    9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 ’ · ♦ · · 9 9 „ · *. · · · · · »· ·· ·* ..
    R11 nebo R12 ,12 X R11 nebo R1 přičemž druhá ze skupin R11 nebo R12 je atom vodíku; nebo
    R10 spolu se skupinou buď R7 nebo R8 může znamenat:
    R1-5R
    R7 nebo R
    R15
    R16 \ R7 nebo R8 přičemž druhá ze skupin R7 nebo R8 je atom vodíku;
    R13 je: H, C-j-Ce-alky I nebo fenyl;
    R14 je: H, kromě případu, že R7 nebo R8 a R14 mohou spolu znamenat vazbu uhlík-uhlík, jestliže t je 1 nebo 2 a skupina R11 nebo R12 znamená (CH2)t
    R nebo
    R7 nebo R8 a R14 mohou dohromady tvořit skupinu -(CH2)s-, jestliže t je 0 a R11 nebo R1Z znamená (CH2)t 1 .R14 • * · ·· 9 • · · • · 9 » ♦ · 9 _»· 99
    R15 nebo R16 je: Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyi nebo C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný substituentem zvoleným ze skupiny: halo (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2i NFKCrCe-alkyl), NCC^Ce-alkylJz, CONH2, CONH(CrC6-alkyl), CON(Ci-C6-alkyl)2, NHCONH2, NHCONH(C-|-C6-alkyl), NHCON(Ci-C6-alkyl)2, CO2-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, Ci-Ce-alkoxy; přičemž druhá ze skupin R15 a R16 je atom vodíku;
    R17 je: Ci-C6-alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou aryl nebo aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl;
    znamena:
    )13\
    -(CHR d)n—, (CHR13) —CHR13 , (CHR13) —CHR1?
    nasycený, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny N, O nebo S, popřípadě substituovaný skupinou C-t-Ce-alkyl;
    ·· ···· • · · • · · • · ·
    -}-} · · · · t l -·· ·· ·· ··»· ·· ·.
    * · » · · · · • · · · · · « • ·. i*· ·· · / H \ znamená pětičfenný kruh, nasycený nebo nenasycený, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny N, O nebo S, popřípadě substituovaný skupinou C<C6-alkyl;
    n je 1, 2 nebo 3; m je 0 nebo 1; t je 0, 1 nebo 2; a s je 1 nebo 2.
  14. 14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, ž e jako dialkylzinek se použije sloučenina vzorce [Ci-C6alkyl]2Zn.
  15. 15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, ž e jako druhé aditivum se použije: ROH, RSH, RCO2H, RSO3H, HX, RCONH2 nebo aryl-NH2; kde R je Ci-C6-alkyl, C1C6-alkenyl, Ci-C6-alkinyl, aryl, kde aryl je definován jako fenyl nebo naftyl, a heteroaryl, kde heteroaryl je definován jako 5nebo 6-členný aromatický kruh substituovaný jedním nebo více heteroatomy zvolenými ze skupiny O, S, N, a každý z nich je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny NO2, Cl, Br, I, F, CF3, Ci-C6alkyl, Ci-C6-alkoxy; a X je Cl, Br, I nebo F.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, ž e jako rozpouštědlo se použije polární nebo nepolární aprotické rozpouštědlo nebo směsi uvedených rozpouštědel.
    ΦΦ φφφφ > φ φ
    ΦΦ ΦΦ * Φ Φ 4 » Φ Φ 4 ι φ φ a » φ φ φ φφ φφ
    Φ 4
    78·* » Φ Φ 4 ΦΦ ΦΦ
  17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, ž e jako první chirální aditivum se použije látka ze skupiny: (1 R,2S)-N-pyrrolidinylnorefedrin, N-methylefedrin, efedrin, N,N5 dibenzylnorefedrin, norefedrin, diethyltartrát, pyrrolidinmethanol, (1 R,2R)-pseudoefedrin, cinchonin, (1S,2S)-N-methylpseudoefedrin.
  18. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, io že jako dialkylzinek se použije diethylzinek nebo dimethylzinek.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, ž e jako druhé aditivum se použije MeOH, t-BuOH,
    15 (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH(CH3)OH, Ph3COH, CI3CCH2OH,
    F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4NO2-fenol, CH3CO2H, CF3CO2H a (CH3)CCO2H.
  20. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, 2o že jako rozpouštědlo se použije: tetrahydrofuran (THF), benzen, chlorbenzen, o-, m-, p-dichlorbenzen, dichlormethan, toluen, hexan, cyklohexan, pentan, methyl t-butylether (MTBE), diethylether, N-methylpyrrolidin (NMP) nebo směsi uvedených rozpouštědel.
  21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, ž e jako organokovové činidlo se použije R6M, a R6 znamená C2-C6-alkinyl; M znamená: Li nebo MgXi; a Xi znamená: Cl, Br, I, F nebo CF3SO2.
    ·· · »» ·
    - — ·· · · • 1 I .· · · · · . . í : ·. , * · · · • * · * · · · fc • · • ♦ • fc • fc fcfcfcfc
    - 79 »· • fc • fc ·
  22. 22. Způsob výroby aminoalkoholu vzorce:
    vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
    a) pomalu se přidává dimethylzinek nebo diethylzinek v toluenu nebo samotný k (1R,2S)-Npyrrolidinylnorefedrinu v tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku při teplotě přibližně -20 °C až přibližně 0 ’C za vytvoření chirálního zinečnatého komplexu;
    b) přidá se alkohol, kde alkohol je neopentylalkohol nebo
    2,2,2-trifluorethanol, k chirálnímu zinečnatému komplexu, a směs se zahřívá za vytvoření chirálního zinečnatého komplexu s obsahem alkoholu;
    c) chirální zinečnatý komplex s obsahem alkoholu se míchá se sloučeninou vzorce |>—^=—MgCI v tetrahydrofuranu za vytvoření organozinečnatého komplexu; a
    d) míchá se keton vzorce:
    chirálního s roztokem chirálního organozinečnatého komplexu v ·· ·«··
    80 ff · • ff ·· • ff ► · • · · • ff ·» • · · · 1 * · * · 1 • · · · · í » · · · « inertní atmosféře při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 20 °C po dobu přibližně 2 hod až přibližně 48 hod za získání aminoalkoholu.
  23. 23. Způsob výroby aminoalkoholu vzorce:
    vyznačuj a)
    b) i se tím, že zahrnuje kroky:
    pomalu se přidává dimethylzinek nebo diethylzinek v toluenu nebo samotný k (1R,2S)-Npyrrolidinylnorefedrinu a alkoholu, kde alkohol je neopentylalkohol nebo 2,2,2-trifluorethanol, v tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku při teplotě přibližně -20 °C až přibližně 0 °C za vytvoření chirálního zinečnatého komplexu s obsahem alkoholu;
    chirální zinečnatý komplex s obsahem alkoholu se míchá se sloučeninou vzorce •MgCI
    C) v tetrahydrofuranu za vytvoření chirálního organozinečnatého komplexu; a míchá se keton vzorce:
    Ci ·· φφφφ φ* φφφφ • · • φ • · φ φφφ • φ · φ * φ · • Φ φφ φφ Φ· φ φ · φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ · φ «φ φφ s roztokem chirálního organozinečnatého komplexu v inertní atmosféře při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 20 °C po dobu přibližně 2 hod až přibližně 48 hod za získání aminoalkoholu.
CZ0404699A 1997-05-16 1998-05-12 Zpusob výroby klícového meziproduktu CZ297968B6 (cs)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4671397P 1997-05-16 1997-05-16
GB9711599A GB9711599D0 (en) 1997-06-05 1997-06-05 Efficient enatioselective addition reation using an organozinc reagent
US5788497P 1997-09-03 1997-09-03
GB9727129A GB9727129D0 (en) 1997-12-22 1997-12-22 Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent
US8352598P 1998-04-29 1998-04-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ404699A3 true CZ404699A3 (cs) 2000-07-12
CZ297968B6 CZ297968B6 (cs) 2007-05-09

Family

ID=27547294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0404699A CZ297968B6 (cs) 1997-05-16 1998-05-12 Zpusob výroby klícového meziproduktu

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6015926A (cs)
EP (1) EP0981520B1 (cs)
JP (1) JP3273615B2 (cs)
KR (1) KR100566683B1 (cs)
CN (1) CN1106389C (cs)
AR (1) AR011731A1 (cs)
AT (1) ATE270666T1 (cs)
AU (1) AU739250B2 (cs)
BR (1) BR9809628A (cs)
CA (1) CA2289206C (cs)
CZ (1) CZ297968B6 (cs)
DE (1) DE69824958T2 (cs)
DK (1) DK0981520T3 (cs)
EA (1) EA002192B1 (cs)
ES (1) ES2224396T3 (cs)
HR (1) HRP980266B1 (cs)
HU (1) HU226881B1 (cs)
NZ (1) NZ500526A (cs)
PL (1) PL193448B1 (cs)
PT (1) PT981520E (cs)
RS (1) RS49860B (cs)
SI (1) SI0981520T1 (cs)
SK (1) SK285446B6 (cs)
TW (1) TWI221833B (cs)
UA (1) UA59396C2 (cs)
WO (1) WO1998051676A1 (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6201158B1 (en) * 1998-06-22 2001-03-13 Merck & Co., Inc. Process for making intermediate aldehydes
EP1756072A2 (en) 2004-04-27 2007-02-28 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators
US20090163601A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 The Regents Of The University Of California (r)-2-methyl-(2,5-dimethylphenyl)propanol and (s)-(2-methyl-2,5-dimethylphenyl)propanol
ZA200806473B (en) * 2008-01-31 2009-04-29 Aptuit Laurus Pvt Ltd An efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds
US9073817B2 (en) 2008-01-31 2015-07-07 Laurus Labs Private Limited Efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds
WO2009133538A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of efavirenz
US8604189B2 (en) * 2008-05-30 2013-12-10 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of Efavirenz
KR100878436B1 (ko) * 2008-08-18 2009-01-13 주식회사 지씨에이치앤피 금은화 추출물을 포함하는 소화성 궤양 치료 또는 예방용 약학조성물
US20110172419A1 (en) * 2009-04-09 2011-07-14 Aleksander Warm Process for the synthesis of cyclic carbamates
WO2010115638A2 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Lonza Ltd. Autocatalytic process for the synthesis of chiral propargylic alcohols
WO2010115639A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Lonza Ltd Process for the synthesis of a propargylic alcohol
US20120046462A1 (en) * 2009-04-09 2012-02-23 Aleksander Warm Process for the synthesis of chiral cyclic carbamates
WO2011000532A2 (de) 2009-07-03 2011-01-06 Archimica Gmbh Verfahren zur enantioselektiven addition von organometallischen kohlenstoffnukleophilen an trifluormethylketone und verwendung des verfahrens in der synthese von hiv reverse transcriptase inhibitoren
US8080655B2 (en) * 2009-07-20 2011-12-20 Apotex Pharmachem Inc. Methods of making efavirenz and intermediates thereof
EP2447247A1 (en) 2010-10-14 2012-05-02 Lonza Ltd. Process for the synthesis of chiral propargylic alcohols
EP2441759A1 (en) 2010-10-14 2012-04-18 Lonza Ltd. Process for the synthesis of cyclic carbamates
EP2447255A1 (en) 2010-10-14 2012-05-02 Lonza Ltd. Process for the synthesis of cyclic carbamates
WO2012079235A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Lonza Ltd Process for preparing efavirenz
CN103254087B (zh) * 2013-06-07 2015-03-18 郑州大学 依非韦伦中间体的制备方法
CN105330554B (zh) 2015-02-15 2017-07-11 上海迪赛诺药业股份有限公司 手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法
DE202015104551U1 (de) 2015-08-27 2015-12-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Reaktoren für die Herstellung von Efavirenz sowie Zwischenprodukte
NL2018412B1 (en) 2017-02-23 2018-09-17 Univ Nelson Mandela Metropolitan Method for the manufacture of efavirenz
CN106946718A (zh) * 2017-04-27 2017-07-14 武汉工程大学 一种合成依非韦伦中间体的方法
CN121085799A (zh) * 2025-11-07 2025-12-09 赤峰艾克制药科技股份有限公司 一种盐酸麻黄碱的高效合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665720A (en) * 1992-08-07 1997-09-09 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
WO1995020389A1 (en) * 1994-01-28 1995-08-03 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5663467A (en) * 1995-01-23 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Synthesis of cyclopropylacetylene
US5633405A (en) * 1995-05-25 1997-05-27 Merck & Co., Inc. Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one
EP0973737A4 (en) * 1997-01-10 2000-04-26 Merck & Co Inc EFFICIENT SYNTHESIS OF A CHIRAL MEDIATOR
HU229087B1 (en) * 1997-02-05 2013-07-29 Merck Sharp & Dohme Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent
HRP980056A2 (en) * 1997-02-12 1998-12-31 Edward J.J: Grabowski Efficient synthesis of a 1,4-dihidro-2h-3,1-benzoxazin-2-one

Also Published As

Publication number Publication date
DE69824958D1 (de) 2004-08-12
JP2000513746A (ja) 2000-10-17
HUP0003404A3 (en) 2003-06-30
HU226881B1 (en) 2010-01-28
SK285446B6 (sk) 2007-01-04
BR9809628A (pt) 2000-07-04
NZ500526A (en) 2001-07-27
SK156299A3 (en) 2000-07-11
CA2289206A1 (en) 1998-11-19
EP0981520B1 (en) 2004-07-07
KR20010012650A (ko) 2001-02-26
UA59396C2 (uk) 2003-09-15
CZ297968B6 (cs) 2007-05-09
HUP0003404A2 (hu) 2000-12-28
YU58299A (sh) 2001-12-26
KR100566683B1 (ko) 2006-04-03
EA199901040A1 (ru) 2000-04-24
JP3273615B2 (ja) 2002-04-08
ES2224396T3 (es) 2005-03-01
SI0981520T1 (en) 2004-10-31
AU739250B2 (en) 2001-10-04
ATE270666T1 (de) 2004-07-15
HRP980266A2 (en) 1999-02-28
WO1998051676A1 (en) 1998-11-19
CN1106389C (zh) 2003-04-23
HRP980266B1 (en) 2002-10-31
US6015926A (en) 2000-01-18
AR011731A1 (es) 2000-08-30
TWI221833B (en) 2004-10-11
CN1255919A (zh) 2000-06-07
PL336717A1 (en) 2000-07-03
CA2289206C (en) 2008-02-05
EP0981520A1 (en) 2000-03-01
RS49860B (sr) 2008-08-07
DK0981520T3 (da) 2004-11-01
DE69824958T2 (de) 2005-07-14
AU7470798A (en) 1998-12-08
PT981520E (pt) 2004-10-29
EA002192B1 (ru) 2002-02-28
PL193448B1 (pl) 2007-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ404699A3 (cs) Způsob výroby klíčového meziproduktu
CA3212491A1 (en) Synthesis of omecamtiv mecarbil
JP2001519810A (ja) 新規中間体を経由するベンゾオキサジノン類の不斉合成
AU744536B2 (en) Process for enhancing the optical purity of 2R-(1-hydroxy- 1-trifluoromethyl- 3-cyclopropylpropyn-2YL) -4-chloroaniline
CZ2000801A3 (cs) Způsob zvýšení optické čistoty
EP0968197B1 (en) Efficient synthesis of a 1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-one
MXPA00002220A (en) Process for enhancing the optical purity of 2r-[1-hydroxy- 1-trifluoromethyl- 3 -cyclopropylpropyn- 2yl]-4-chloroaniline
WO2011061675A1 (en) Process for enantioselective preparation of nitroketone, an intermediate of protease inhibitors
CZ286999A3 (cs) Způsob výroby l,4-dihydro-2H-3,lbenzoxazin-2-onu
KR20220028206A (ko) (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180512