PL193448B1 - Sposób wytwarzania chiralnego związku oraz sposoby wytwarzania chiralnego aminoalkoholu - Google Patents
Sposób wytwarzania chiralnego związku oraz sposoby wytwarzania chiralnego aminoalkoholuInfo
- Publication number
- PL193448B1 PL193448B1 PL98336717A PL33671798A PL193448B1 PL 193448 B1 PL193448 B1 PL 193448B1 PL 98336717 A PL98336717 A PL 98336717A PL 33671798 A PL33671798 A PL 33671798A PL 193448 B1 PL193448 B1 PL 193448B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- c6alkyl
- chiral
- formula
- additive
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 title claims description 71
- 239000011701 zinc Substances 0.000 title claims description 71
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 65
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title claims description 21
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 96
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 94
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 55
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 40
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 40
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- FZVHJGJBJLFWEX-YPMHNXCESA-N (1r,2r)-1-phenyl-2-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound C1([C@@H](O)[C@@H](C)N2CCCC2)=CC=CC=C1 FZVHJGJBJLFWEX-YPMHNXCESA-N 0.000 claims description 28
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 25
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- -1 (CH3) 3CCH2OH Chemical compound 0.000 claims description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims description 20
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 19
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 15
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 15
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 14
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FMCGSUUBYTWNDP-GXSJLCMTSA-N (+)-N-methylpseudoephedrine Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-GXSJLCMTSA-N 0.000 claims description 6
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 claims description 6
- FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N N-Methylephedrine Natural products CN(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940073569 n-methylephedrine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims description 6
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DFOXKPDFWGNLJU-UHFFFAOYSA-N pinacolyl alcohol Chemical compound CC(O)C(C)(C)C DFOXKPDFWGNLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 abstract description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- UVJTYQWKRZPINB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-nitroso-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC=C1N=O UVJTYQWKRZPINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 34
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 17
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical group C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 15
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N nitrosobenzene Chemical compound O=NC1=CC=CC=C1 NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- OSXAEVZRGCKZLH-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethynylcyclopropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[C-]#CC1CC1 OSXAEVZRGCKZLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical class C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- GUFUWKKDHIABBW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylmethanol Chemical compound OCN1CCCC1 GUFUWKKDHIABBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOKSRMDODJGCPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-chlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C(F)(F)F NOKSRMDODJGCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJASWWFHVAFXPM-UHFFFAOYSA-N lithium;ethynylcyclopropane Chemical compound [Li+].[C-]#CC1CC1 MJASWWFHVAFXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC=C2COC(=O)NC2=C1 SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- FOSCDBCOYQJHPN-UHFFFAOYSA-M Cl[Mg] Chemical compound Cl[Mg] FOSCDBCOYQJHPN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005844 autocatalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011437 continuous method Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- FRLYMSHUDNORBC-UHFFFAOYSA-N diisopropylzinc Chemical compound [Zn+2].C[CH-]C.C[CH-]C FRLYMSHUDNORBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- MJDDHOXHJDDWBP-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical compound [C-]#CC1CC1 MJDDHOXHJDDWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania chiralnego zwi azku o wzorze I: lub jego enancjomeru, w którym: A oznacza: (a) C 1 -C 6 alkil, C 2 -C 6 alkenyl lub C 2 -C 6 alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy sk ladaj acej si e z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF 3 , CN, NO 2 , NH 2 , NH(C 1 -C 6 alkil), N(C 1 -C 6 alkil) 2 , CONH 2 , CONH(C 1 -C 6 alkil), CON(C 1 -C 6 alkil) 2 , NHCONH 2 , NHCONH(C 1 -C 6 alkil), NHCON-(C 1 -C 6 alkil) 2 , CO 2 -C 1 -C 6 alkilu, C 3 -C 7 cykloalkilu lub C 1 -C 6 alkoksylu; (b) fenyl, bifenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech podstawników wybranych z R 1 , R 2 , R 3 i R 4 ; R 1 , R 2 , R 3 i R 4 niezale znie oznaczaj a: chlorowiec (Cl, Br, F, I), CF 3 , CN, NO 2 , NH 2 , NH(C 1 -C 6 alkil), N(C 1 -C 6 alkil) 2 , CONH 2 , CONH(C 1 -C 6 alkil), CON(C 1 -C 6 alkil) 2 , NHCONH 2 , NHCONH(C 1 -C 6 alkil), NHCON(C 1 -C 6 alkil) 2 , aryl, CO 2 -C 1 -C 6 alkil, C 1 -C 6 alkil, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkinyl, C 3 -C 7 cykloalkil lub C 1 -C 6 alkoksyl, gdzie C 1 -C 6 alkil jest niepodstawiony lub podstawiony arylem, a aryl oznacza fenyl, bifenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony C 1 -C 6 alkilem, C 1 -C 6 alkoksylem, NO 2 lub chlorowcem (Cl, Br, F, I); ………………………………………………………………………………………............... PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Kluczowym etapem w syntezie inhibitora odwrotnej transkryptazy, (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu, znanego także pod nazwą INN efavirenz i pod symbolem DMP-266, jest chiralna addycja do 2-trifluorometylokarbonylo-4-chloroaniliny przy użyciu nukleofila, chiralnego dodatku, nie chiralnego dodatku i związku cynkoorganicznego.
Syntezę efavirenz'u i strukturalnie podobnych inhibitorów odwrotnej transkryptazy opisano w opisie patentowym USA nr 5519021 i odpowiadającym międzynarodowym zgłoszeniu PCT nr WO95/20389, opublikowanym 3 sierpnia 1995. Ponadto, synteza asymetryczna enancjomerycznego benzoksazynonu na drodze sekwencji wysoce enancjoselektywnej addycji acetylidku i cyklizacji została opisana przez Thompson i współpr. w Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937-8940, oraz w publikacji PCT nr WO96/37457, opublikowanej 28 listopada 1996.
Ponadto, zgłoszono szereg zgłoszeń patentowych, ujawniających różne aspekty syntezy (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu, obejmujące:
1) sposób wytwarzania chiralnego alkoholu, zgłoszenie WO98/30543, opublikowane 14 lipca 1998;
2) chiralny dodatek, zgłoszenie WO98/30540, opublikowane 16 lipca 1998;
3) reakcję cyklizacji, zgłoszenie WO98/34928, opublikowane 13 sierpnia 1998; oraz procedurę krystalizacji z antyrozpuszczalnika, zgłoszenie WO98/33782, opublikowane 16 sierpnia 1998.
Wytwarzanie alkoholi drugorzędowych przez enancjoselektywną addycję dialkilocynków do aldehydów jest znane. Soai i współpr. w J. Org. Chem., 1991, 56: 4264-4268 ujawniają katalizowaną chiralną N,N-dialkilonorefedryną addycję dialkilocynków do aldehydów aromatycznych i alifatycznych z wytworzeniem drugorzę dowych alkoholi alkilowych o wysokiej czystoś ci optycznej. Soai i współ pr. w Chem. Rev. 1992, 92: 833-856 opisują enancjoselektywną addycję reagentów cynkoorganicznych do aldehydów, ujawniając na przykład enancjoselektywną addycję dialkilocynków do aldehydów, katalizowaną przez alkaloidy cynchoniny lub przez chiralne aminoalkohole pochodzące od kamfory, proliny, efedryny i norefedryny. Noyori i współpr. w Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 49-69, opisują promowane aminoalkoholem alkilowanie aldehydów (głównie benzaldehydów) związkami dialkilocynkowymi. Bohm i współpr. w Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35:1657-1659 ujawniają, że enancjoselektywne alkilowanie 3-formylopirydyny diizopropylocynkiem jest katalizowane przez wytworzony drugorzędowy alkohol izopropylowy; jest to autokataliza asymetryczna. Lutjens i współpr. Tetr. Asymm. 1995, 6, 2675-2678 ujawniają enancjoselektywne wytwarzanie alkoholi acetylenowych z odpowiadających aldehydów przy użyciu funkcjonalizowanych dialkilocynków.
Ze stanu techniki znane są także addycje acetylidku litu. Huffman i współpr. w J. Org. Chem. 1995, 60: 1590-1594 ujawniają enancjoselektywną addycję acetylidku do cyklicznych ketimin. W WO96/137457 ujawniono przebiegającą z udziałem chiralnej N-podstawionej norefedryny addycję cyklopropyloacetylidku litu do grupy karbonylowej w 2-trifluorometylokarbonylo-4-chloroanilinie z zabezpieczonym atomem azotu.
Niniejszy wynalazek ujawnia efektywną metodę chiralnej addycji cyklopropyloacetylenu do ketonu o wzorze:
z zastosowaniem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego, z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze:
PL 193 448 B1
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania chiralnego związku o wzorze I:
lub jego enancjomeru, w którym:
A oznacza:
(a) C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
(b) fenyl, bifenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech podstawników wybranych z R1, R2, R3 i R4;
R1, R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają:
chlorowiec (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, aryl, CO2-C1-C6alkil, C1-C6alkil, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C7cykloalkil lub C1-C6alkoksyl, gdzie C1-C6alkil jest niepodstawiony lub podstawiony arylem, a aryl oznacza fenyl, bifenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony C1-C6alkilem, C1-C6alkoksylem, NO2 lub chlorowcem (Cl, Br, F, I);
R5 oznacza:
(a) H, (b) C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2- C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
(c) C1-C4perfluoroalkil;
R6 oznacza:
C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
obejmujący etapy:
a) dodanie dialkilocynku o wzorze [C1-C6alkil]2Zn w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika, do pierwszego chiralnego dodatku, noszącego jeden lub więcej niż jeden wymienialny proton, albo alternatywnie, do mieszaniny pierwszego chiralnego dodatku noszącego tylko jeden wymienialny proton i drugiego dodatku, w rozpuszczalniku w atmosferze obojętnej w temperaturze od -78°C do 50°C, z wytworzeniem, odpowiednio, chiralnego kompleksu cynku albo chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek;
b) dodanie drugiego dodatku do chiralnego kompleksu cynku i ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury od 10°C do 70°C z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek, kiedy pierwszy chiralny dodatek posiada tylko jeden wymienialny proton, albo alternatywnie, ten etap dodawania pomija się, jeśli pierwszy chiralny dodatek posiada więcej niż jeden wymienialny proton, albo gdy drugi dodatek był dodany w etapie a);
c) mieszanie chiralnego kompleksu cynku lub chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek z reagentem metaloorganicznym o wzorze R6M, gdzie M oznacza Li, Na, K, Zn, MgX1, CuX1 lub B(X1)2, zaś X1 oznacza Cl, Br, I, F lub CF3SO2; w rozpuszczalniku w temperaturze w zakresie od -20°C do 60°C z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego; i
d) mieszanie związku zawierającego grupę karbonylową o wzorze:
PL 193 448 B1 w którym A i R5 maj ą znaczenia takie jak podano dla wzoru I, ewentualnie rozpuszczonego w rozpuszczalniku, z roztworem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego w atmosferze oboję tnej w temperaturze od -20°C do 60°C przez okoł o 1 godzinę do 72 godzin, przy czym jako drugi dodatek stosuje się: ROH, RSH, RCO2H, RSO3H, HX, RCONH2, lub arylNH2, gdzie R oznacza C1-C6alkil, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl lub aryl, gdzie aryl oznacza fenyl, naftyl lub heteroaryl, gdzie heteroaryl oznacza 5- lub 6-członowy pierścień aromatyczny, z jednym lub dwoma heteroatomami wybranymi z O, S, N, i każdy z nich jest niepodstawiony lub podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z: NO2, Cl, Br, I, F, CF3, C1-C6alkilu, C1-C6alkoksylu i N[C1-C6-alkil]2; zaś X oznacza Cl, Br, I lub F.
Jedno z wykonań niniejszego wynalazku dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze I:
lub jego enancjomeru, w którym:
A oznacza:
(a) C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
(b) fenyl, bifenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech podstawników wybranych z R1, R2, R3 i R4;
R1, R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają:
chlorowiec (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, aryl, CO2-C1-C6alkil, C1-C6alkil, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C7cykloalkil lub C1-C6alkoksyl, gdzie C1-C6alkil jest niepodstawiony lub podstawiony arylem, a aryl oznacza fenyl, bifenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony C1-C6alkilem, C1-C6alkoksylem, NO2 lub chlorowcem (Cl, Br, F, I);
R5 oznacza:
(a) H, (b) C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
(c) C1-C4perfluoroalkil;
R6 oznacza:
C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
obejmującego etapy:
a) dodanie dialkilocynku o wzorze [C1-C6alkil]2Zn w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika, do pierwszego chiralnego dodatku w rozpuszczalniku w atmosferze obojętnej w temperaturze od -78°C do 50°C, z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynku;
b) dodanie drugiego dodatku do chiralnego kompleksu cynku i ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury od 10°C do 70°C z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek, kiedy pierwszy chiralny dodatek posiada tylko jeden wymienialny proton;
c) mieszanie chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek z reagentem metaloorganicznym o wzorze R6M, gdzie M oznacza Li, Na, K, Zn, MgX1, CuX1 lub B(X1)2, zaś X1 oznacza Cl, Br, I, F lub CF3SO2; w rozpuszczalniku w temperaturze w zakresie od -20°C do 60°C z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego; i
PL 193 448 B1
d) mieszanie związku zawierającego grupę karbonylową o wzorze:
w którym A i R5 maj ą znaczenia takie jak podano dla wzoru I, ewentualnie rozpuszczonego w rozpuszczalniku, z roztworem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego w atmosferze oboję tnej w temperaturze od -20°C do 60°C przez okoł o 1 godzinę do 72 godzin.
Inne wykonanie niniejszego wynalazku dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze I:
lub jego enancjomeru, w którym:
A oznacza:
(a) C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
(b) fenyl, bifenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech podstawników wybranych z R1, R2, R3 i R4;
R1, R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają:
chlorowiec (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, aryl, CO2-C1-C6alkil, C1-C6alkil, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C7cykloalkil lub C1-C6alkoksyl, gdzie C1-C6alkil jest niepodstawiony lub podstawiony arylem, a aryl oznacza fenyl, bifenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony C1-C6alkilem, C1-C6alkoksylem, NO2 lub chlorowcem (Cl, Br, F, I);
R5 oznacza:
(a) H, (b) C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
(c) C1-C4perfluoroalkil;
R6 oznacza:
C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
obejmujący etapy:
a) dodanie dialkilocynku o wzorze [C1-C6alkil]2Zn w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika, do mieszaniny pierwszego chiralnego dodatku posiadającego tylko jeden wymienialny proton i drugiego dodatku, w rozpuszczalniku w atmosferze obojętnej w temperaturze od -78°C do 50°C, z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek;
b) mieszanie chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek z reagentem metaloorganicznym o wzorze R6M, gdzie M oznacza Li, Na, K, Zn, MgX1, CuX1 lub B(X1)2, zaś X1 oznacza Cl, Br, I, F lub CF3SO2; w rozpuszczalniku w temperaturze w zakresie od -20°C do 60°C z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego; i
c) mieszanie związku zawierającego grupę karbonylową o wzorze:
PL 193 448 B1 5 w którym A i R5 maj ą znaczenia takie jak podano dla wzoru I, ewentualnie rozpuszczonego w rozpuszczalniku, z roztworem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego w atmosferze oboję tnej w temperaturze od -20°C do 60°C przez około 1 godzinę do 72 godzin.
W powyższych sposobach korzystnie stosuje się pierwszy chiralny dodatek o wzorze:
R7 R1* r8Ą-ς-R
R9 R10 lub jego enancjomer lub diastereoizomer, przy czym podstawniki są zdefiniowane następująco: R9 i R10 niezależnie oznaczają OH, NH2, NHR17, N(R17)2 lub grupę o wzorze:
n-ch2 /
8 11 12
R7, R8, R11 i R12 niezależnie oznaczają:
(a) H, (b) CF3, (c) CN, (d) CONH2, (e) CONH(C1-C6alkil), (f) CON(C1-C6alkil)2, (g) CO2-C1-C6alkil, (h) C3-C7cykloalkil, (i) C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkil, C3-C7cykloalkil lub C1-C6alkoksyl;
(j) R7 i R8 lub R11 i R12 wzięte razem mogą oznaczać =O, tworząc grupę ketonową, amidową, kwasową lub estrową;
(k) grupę o wzorze:
8 11 12 której to definicji może odpowiadać tylko jeden z R7, R8, R11 i R12, z wyjątkiem tego że co najmniej jeden z dwóch węgli noszących grupy R7, R8, R9, R10, R11 i R12 jest centrum chiralnym;
11 12
R10 wzięty razem z R11 albo R12 może oznaczać grupy o wzorach:
gdzie drugi z R11
lub R12 oznacza atom wodoru; lub
PL 193 448 B1
7 8
R wzięty razem z R lub R moż e oznaczać grupy o wzorach:
gdzie drugi z R7 lub R8 oznacza atom wodoru;
R13 oznacza H, C1-C6-alkil lub fenyl;
R14 oznacza H, z wyjątkiem tego że R7 lub R8 i R14 wzięte razem mogą oznaczać wiązanie węgiel-węgiel, kiedy t oznacza 1 lub 2 i R11 lub R12 oznacza grupę o wzorze:
albo R7 lub R8 i R14 wzięte razem, mogą oznaczać razem -(CH2)s-, kiedy t oznacza 0 i R11 lub R12 oznacza grupę o wzorze:
R15 lub R16 oznacza: C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu; a drugi z R15 i R16 oznacza atom wodoru;
R17 oznacza: C1-C6alkil, niepodstawiony lub podstawiony arylem, lub aryl, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl;
Z oznacza grupy o wzorach:
PL 193 448 B1
oznacza pierścień sześcioczłonowy, nienasycony lub nasycony, ewentualnie z jednym lub dwoma heteroatomami wybranymi z N, O lub S, ewentualnie podstawiony grupą C1-C6alkilową;
oznacza pierścień pięcioczłonowy, nienasycony lub nasycony, ewentualnie z jednym lub dwoma heteroatomami wybranymi z N, O lub S, ewentualnie podstawiony grupą C1-C6alkilową;
n oznacza 1, 2 lub 3; m oznacza 0 lub 1; t oznacza 0, 1 lub 2; i s jest równe 1 lub 2.
Reprezentatywnymi przykładami pierwszego chiralnego dodatku są: (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryna (nazwa wg Chemical Abstracts: [R-(R*,S*)]-e-metylo-a-fenylo-1-pirolidynoetanol), N-metyloefedryna, efedryna, N,N-dibenzylonorefedryna, norefedryna, winian dietylu, pirolidynometanol, (1R,2R)-pseudoefedryna, cynchonina i (1S,2S)-N-metylopseudoefedryna.
Korzystnie jako dialkilocynk o wzorze [C1-C6alkil]2Zn stosuje się zwłaszcza dimetylocynk lub dietylocynk. W przedstawionych przykładach dimetylocynk lub dietylocynk stosowano tak jak zostały nabyte, w postaci roztworów w toluenie lub w heksanie, jednakże reagent ten może być stosowany bez rozpuszczalnika.
Jako drugi dodatek korzystnie stosuje się: MeOH, t-BuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH(CH3)OH, Ph3COH, Cl3CCH2OH, F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4-NO2-fenol,
CH3CO2H, CF3CO2H i (CH3)3CCO2H. Drugi dodatek jest opcjonalny, gdy pierwszy chiralny dodatek nosi co najmniej dwa wymienialne protony. Na przykład, pierwszy chiralny dodatek taki jak efedryna, norefedryna, pseudoefedryna, winian dietylu, lub te pierwsze chiralne dodatki w których R9 i R10 niezależnie oznaczają OH i NH2, mogą być stosowane bez drugiego dodatku. Definicja drugiego dodatku obejmuje także chiralne drugie dodatki.
Stosuje się polarny lub niepolarny rozpuszczalnik aprotonowy lub mieszaninę takich rozpuszczalników, takie jak tetrahydrofuran (THF), benzen, chlorobenzen, o-, m-, p-dichlorobenzen, dichlorometan, toluen, heksan, cykloheksan, pentan, eter metylowo-t-butylowy (MTBE), eter dietylowy, N-metylopirolidyna (NMP) lub mieszaniny tych rozpuszczalników. Korzystnie stosuje się rozpuszczalnik(i) wybrany(e) z grupy składającej się tetrahydrofuranu, toluenu i heksanu.
Odmianą wynalazku jest sposób wytwarzania chiralnego aminoalkoholu o wzorze:
w którym:
R1 oznacza: chlorowiec (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, aryl, CO2-C1-C6alkil, C1-C6alkil, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C7cykloalkil lub C1-C6alkoksyl, gdzie C1-C6alkil jest niepodstawiony lub podstawiony arylem, gdzie aryl oznacza fenyl, bifenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony C1-C6alkilem, C1-C6alkoksylem, NO2 lub chlorowcem (Cl, Br, F, I);
R4 oznacza: NH2 lub NH(C1-C6alkil), który to C1-C6alkil jest niepodstawiony lub podstawiony arylem, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony C1-C6alkilem, C1-C6-alkoksylem, NO2 lub chlorowcem (Cl, Br, F, I);
R6 oznacza: C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
obejmujący etapy:
PL 193 448 B1
a) dodanie dialkilocynku o wzorze [C1-C6alkil]2Zn w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika, do pierwszego chiralnego dodatku noszącego jeden lub więcej niż jeden wymienialny proton, albo alternatywnie, do mieszaniny pierwszego chiralnego dodatku noszącego tylko jeden wymienialny proton i drugiego dodatku, w rozpuszczalniku w atmosferze oboję tnej w temperaturze od -78°C do 50°C, z wytworzeniem odpowiednio chiralnego kompleksu cynku albo chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek;
b) dodanie drugiego dodatku do chiralnego kompleksu cynku i ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury od 10°C do 70°C z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek, kiedy pierwszy chiralny dodatek posiada tylko jeden wymienialny proton, albo alternatywnie, ten etap dodawania pomija się gdy pierwszy chiralny dodatek posiada więcej niż jeden wymienialny proton, lub gdy drugi dodatek dodano w etapie a);
c) mieszanie chiralnego kompleksu cynku lub chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek z reagentem metaloorganicznym o wzorze R6M, gdzie M oznacza Li, Na, K, MgX1, ZnX1, CuX1 lub B(X1)2, zaś X1 oznacza Cl, Br, I, F lub CF3SO2; w rozpuszczalniku z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego; i
d) mieszanie ketonu o wzorze:
w którym R1 i R4 mają znaczenia podane powyż ej, ewentualnie rozpuszczonego w rozpuszczalniku, z roztworem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego w atmosferze obojętnej w temperaturze od 0°C do 60°C przez około 1 godzinę do 72 godzin.
Korzystnie w powyższej odmianie stosuje się pierwszy chiralny dodatek o wzorze:
R7 R1* rbĄ—ς-R r9 R10 lub jego enancjomer lub diastereoizomer, przy czym podstawniki są zdefiniowane następująco: R9 i R10 niezależnie oznaczają OH, NH2, NHR17, N(R17)2 lub grupę o wzorze:
n-ch2 /
8 11 12
R7, R8, R11 i R12 niezależnie oznaczają:
(a) H, (b) CF3, (c) CN, (d) CONH2, (e) CONH(C1-C6alkil), (f) CON(C1-C6alkil)2, (g) CO2-C1-C6alkil, (h) C3-C7cykloalkil, (i) C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkil, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
(j) R7 i R8 lub R11 i R12 wzięte razem mogą oznaczać =O, tworząc grupę ketonową, amidową, kwasową lub estrową;
PL 193 448 B1 (k) grupę o wzorze:
8 11 12 której to definicji może odpowiadać tylko jeden z R7, R8, R11 i R12, z wyjątkiem tego że co najmniej jeden z dwóch węgli noszących grupy R7, R8, R9, R10, R11 i R12 jest centrum chiralnym;
R10 wzięty razem z R11 albo R12 może oznaczać grupy o wzorach:
12 gdzie drugi z R11 lub R12 oznacza atom wodoru; lub
R9 wzięty razem z R7 lub R8 może oznaczać grupy o wzorach:
gdzie drugi z R7 lub R8 oznacza atom wodoru;
R13 oznacza H, C1-C6-alkil lub fenyl;
7 8 14
R14 oznacza H, z wyjątkiem tego że R7 lub R8 i R14 wzięte razem mogą oznaczać wiązanie węgiel-węgiel, kiedy t oznacza 1 lub 2 i R11 lub R12 oznacza grupę o wzorze:
8 14 11 12 albo R7 lub R8 i R14 wzięte razem, mogą oznaczać razem -(CH2)s-, kiedy t oznacza 0 i R11 lub R12 oznacza grupę o wzorze:
R15 lub R16 oznacza: C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH-(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6-alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu; a drugi z R15 i R16 oznacza atom wodoru;
R17 oznacza: C1-C6alkil, niepodstawiony lub podstawiony arylem, lub aryl, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl;
PL 193 448 B1
Z oznacza grupy o wzorach:
oznacza pierścień sześcioczłonowy, nienasycony lub nasycony, ewentualnie z jednym lub dwoma heteroatomami wybranymi z N, O lub S, ewentualnie podstawiony grupą C1-C6alkilową;
oznacza pierścień pięcioczłonowy, nienasycony lub nasycony, ewentualnie z jednym lub dwoma heteroatomami wybranymi z N, O lub S, ewentualnie podstawiony grupą C1-C6alkilową; n oznacza 1, 2 lub 3;
m oznacza 0 lub 1; t oznacza 0, 1 lub 2; i s jest równe 1 lub 2.
Korzystnie jako drugi dodatek stosuje się: ROH, RSH, RCO2H, RSO3H, HX, RCONH2, aryloNH2, gdzie R oznacza C1-C6alkil, Ar, heteroaryl i CF3, gdzie Ar oznacza aryl, który jest zdefiniowany fenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z: NO2, Cl, Br, I, F, CF3, C1-C6alkilu, C1-C6alkoksylu, zaś X oznacza Cl, Br, I lub F.
Korzystnie stosuje się polarny lub niepolarny rozpuszczalnik aprotonowy.
Korzystnie stosuje się pierwszy chiralny dodatek wybrany z grupy składającej się z: (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryny, N-metyloefedryny, efedryny, N,N-dibenzylonorefedryny, norefedryny, winianu dietylu, pirolidynometanolu, (1R,2R)-pseudoefedryny, cynchoniny i (1S,2S)-N-metylo-pseudoefedryny.
Korzystnie jako dialkilocynk stosuje się dimetylocynk lub dietylocynk.
Szczególnie korzystnie jako drugi dodatek stosuje się: MeOH, t-BuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH(CH3)OH, Ph3COH, Cl3CCH2OH, F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4-NO2-fenol, CH3CO2H, CF3CO2H i (CH3)3CCO2H.
Jako rozpuszczalnik stosuje się polarny lub niepolarny rozpuszczalnik aprotonowy lub mieszaninę takich rozpuszczalników, taki jak tetrahydrofuran (THF), benzen, chlorobenzen, o-, m-, p-dichlorobenzen, dichlorometan, toluen, heksan, cykloheksan, pentan, eter metylowo-t-butylowy (MTBE), eter
PL 193 448 B1 dietylowy, N-metylopirolidyna (NMP) lub mieszaniny tych rozpuszczalników. Korzystnie stosuje się rozpuszczalnik(i) wybrany(e) z grupy składającej się tetrahydrofuranu, toluenu i heksanu.
Korzystnie stosuje się reagent metaloorganiczny R6M, w którym R6 oznacza C2-C6-alkinyl, a M oznacza Li lub MgX1, gdzie X1 oznacza Cl, Br, I, F lub CF3SO2.
Następną odmianą wynalazku jest sposób wytwarzania chiralnego aminoalkoholu o wzorze:
obejmujący etapy:
a) dodanie dimetylocynku lub dietylocynku w toluenie lub bez rozpuszczalnika do (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryny w tetrahydrofuranie w atmosferze azotu w temperaturze od -20°C do 0°C z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynku;
b) dodanie alkoholu, którym jest alkohol neopentylowy lub 2,2,2-trifluoroetanol, do chiralnego kompleksu cynku i ogrzewanie do wytworzenia chiralnego kompleksu cynku zawierającego alkohol;
c) zmieszanie chiralnego kompleksu cynku zawierającego alkohol ze związkiem o wzorze:
w tetrahydrofuranie z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego; i
d) mieszanie ketonu o wzorze:
z roztworem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego w atmosferze oboję tnej w temperaturze od 0°C do 20°C przez około 2 godziny do około 48 godzin z wytworzeniem aminoalkoholu.
W nastę pnej odmianie przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania chiralnego aminoalkoholu o wzorze:
obejmujący etapy:
a) dodanie dimetylocynku lub dietylocynku w toluenie lub bez rozpuszczalnika do mieszaniny (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryny i alkoholu, którym jest alkohol neopentylowy lub 2,2,2-trifluoroetanol, w tetrahydrofuranie w atmosferze azotu w temperaturze od -20°C do 0°C z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynku zawierającego alkohol;
b) zmieszanie chiralnego kompleksu cynku zawierającego alkohol ze związkiem o wzorze:
PL 193 448 B1 w tetrahydrofuranie z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego; i
d) mieszanie ketonu o wzorze:
z roztworem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego w atmosferze oboję tnej w temperaturze od 0°C do 20°C przez około 2 godziny do około 48 godzin z wytworzeniem aminoalkoholu.
Określenie atmosfera obojętna należy rozumieć jako atmosferę argonu lub azotu, korzystnie azotu. Określenie temperatura otoczenia należy rozumieć jako zakres temperatur od 20°C do około 35°C.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają centra asymetryczne i wynalazek obejmuje wszystkie izomery optyczne i ich mieszaniny.
Określenie „alkil” obejmuje grupy alkilowe o określonej liczbie atomów węgla o konfiguracji prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej. Przykłady grup alkilowych obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sec- i tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, norbornyl i podobne.
Określenie „alkoksyl” oznacza grupę alkilową o wskazanej liczbie atomów węgla, przyłączoną poprzez mostek tlenowy, taką jak metoksyl, etoksyl, propoksyl, butoksyl i pentoksyl.
Określenia „alkenyl” i „alkinyl” obejmują łańcuchy węglowodorowe o określonej liczbie atomów węgla o konfiguracji prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej, i co najmniej jednym wiązaniu podwójnym lub potrójnym, które mogą występować w dowolnym miejscu łańcucha. Przykłady grup „alkenylowych” to etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, dimetylopentenyl i podobne, co obejmuje formy E i Z, tam gdzie to ma zastosowanie. Przykłady grup „alkinylowych” to etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl i dimetylopentynyl. Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom i jod.
Określenie „aryl” oznacza pierścień fenylowy, bifenylowy lub naftylowy, który jest ewentualnie podstawiony podstawnikami wymienionymi powyżej przy dowolnym dostępnym atomie węgla. Aryl może być także podstawiony skondensowanym pierścieniem 5-, 5- lub 7-członowym, zawierającym jeden lub dwa tleny, a pozostałe atomy pierścienia stanowią atomy węgla, który to pierścień 5-, 6lub 7-członowy jest wybrany z grupy składającej się z dioksolanylu, dihydrofuranylu, dihydropiranylu i dioksanylu.
Określenie „heteroaryl” oznacza 5- lub 6-członowy pierścień aromatyczny, podstawiony jednym lub dwoma heteroatomami wybranymi z O, N, S i niepodstawiony lub podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z Br, Cl, F, I, (C1-C6)alkoksylu, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy hydroksylowej, CHO, CO2H, COC1-C6alkilu, CO2C1-C6alkilu, CONR1R2, NR1R2, NR1COC1-C6alkilu, przy czym każde dwa sąsiadujące podstawniki mogą być połączone tworząc pierścień skondensowany 5-, 6- lub 7-członowy zawierający 1 lub 2 atomy tlenu, a pozostałe atomy węgla lub dowolne dwa sąsiadujące podstawniki mogą być połączone razem tworząc pierścień benzoskondensowany. Definicja ta obejmuje swoim zakresem następujące podstawniki, nie ograniczając się do nich: akrydynyl, karbazolil, cynnolinyl, chinoksalinyl, pirazolil, indolil, benzotriazolil, furanyl, tienyl, benzotienyl, benzofuranyl, chinolinyl, izochinolinyl, pirazynyl, pirydazynyl, pirydynyl, pirymidynyl i pirolil, które są niepodstawione lub podstawione jak opisano powyżej.
Schemat 1 przedstawia kluczowe etapy syntezy (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu (efavirenz). Etap addycji chiralnej umożliwia enancjoselektywną addycję cyklopropyloacetylidku do trifluorometyloketonu 1. Wytworzony aminoalkohol 2 zabezpieczony grupą p-metoksybenzylową (PMB) jest następnie odbezpieczany, dając aminoalkohol 3. Aminoalkohol jest następnie cyklizowany za pomocą chloromrówczanu i zasady z wytworzeniem efavirenz'u.
PL 193 448 B1
Schemat 2 przedstawia wytwarzanie efavirenz'u przy użyciu sposobu według wynalazku, który jest reakcją chiralnej addycji. Nowa reakcja addycji chiralnej pozwala na wyeliminowanie sekwencji zabezpieczanie-odbezpieczanie, przedstawionej na schemacie 1.
PL 193 448 B1
Schemat 3, reakcja I, przedstawia sposób według wynalazku w zastosowaniu do syntezy chiralnego związku pośredniego stosowanego do wytwarzania efavirenz'u. Wykazano, że reakcja ta przebiega przy użyciu około 1,2 równoważników cyklopropyloacetylenu i chiralnego dodatku, znacznie mniej niż w sposobach znanych ze stanu techniki. Przebadano liczne chiralne dodatki i stwierdzono, że dają wysokie wydajności z dostępnymi w handlu ligandami chiralnymi, takimi jak N-metyloefedryna i N-pirolidynylonorefedryna. Reakcję addycji chiralnej przedstawiono ogólnie w reakcji II z tego schematu. Sposób ten jest skuteczną metodą wprowadzenia chiralnego alkoholu o żądanej konfiguracji kiedy utworzy się odpowiedni chiralny kompleks związku cynkoorganicznego.
W niniejszym zgłoszeniu ujawniono sposób wytwarzania chiralnego kompleksu związku cynkoorganicznego, który zawiera nukleofil z wyboru, R6M. Ten reagent, który jest generowany in situ, reaguje następnie z prochiralnym ketonem z wytworzeniem chiralnego alkoholu. Wytwarzanie alkoholu 3 wymaga stosowania od około 1,0 do około 1,5 równoważników chiralnego dodatku i nukleofila; lub korzystnie około 1,2 równoważnika chiralnego dodatku i około 1,0 równoważnika nukleofila.
Reakcja może być prowadzona w temperaturze od około -78°C do około 70°C, a korzystnie w temperaturze od około -20°C do około 60°C, w przeciwieństwie do niskotemperaturowych warunków (-65°C) wymaganych przez sposoby ze stanu techniki. Dialkilocynk typowo dodaje się w temperaturze od około -20°C do około 0°C. Drugi dodatek typowo dodaje się w temperaturze około temperatury otoczenia, następnie mieszaninę ogrzewa się do około 60°C w celu przeprowadzenia tworzenia chiralnego kompleksu cynkoorganicznego. Reagent metaloorganiczny (R6M) dodaje się do chiralnego kompleksu związku cynkoorganicznego w temperaturze około temperatury otoczenia. Do tego chiralnego kompleksu nukleofil-związek cynkoorganiczny dodaje się prochiralny keton w temperaturze od około 0°C do około 20°C.
PL 193 448 B1
Tworzenie chiralnego kompleksu związku cynkoorganicznego można przeprowadzić przez powolne dodawanie dialkilocynku do mieszaniny pierwszego chiralnego dodatku i drugiego dodatku, albo alternatywnie przez powolne dodawanie dialkilocynku do pierwszego chiralnego dodatku, a następnie dodawanie drugiego dodatku do roztworu chiralnego kompleksu cynku.
Korzystna realizacja sposobu według wynalazku polega na powolnym dodawaniu roztworu dialkilocynku do roztworu zawierającego chiralny dodatek i drugi dodatek tak aby utrzymać temperaturę reakcji między 0°C a 30°C. Po około 1 godzinie przygotowuje się związek metaloorganiczny, taki jak cyklopropyloacetylidek chloromagnezowy i dodaje się go do chiralnego kompleksu związku cynkoorganicznego. Następnie do tego roztworu kompleksu nukleofll-związek cynkoorganiczny dodaje się ketoanilinę w temperaturze okoł o -10°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 35 godzin w okoł o 0°C do około -10°C, ogrzewa do temperatury pokojowej, miesza przez około 3 godziny i następnie przerywa reakcję zasadą.
Wykazano ponadto, że sposób ten może mieć zastosowanie jako katalityczna metoda wytwarzania żądanego chiralnego alkoholu, w której stosuje się katalityczną ilość chiralnego dodatku.
SCHEMAT 3
II
M-R6 pierwszy chiralny dodatek drugi dodatek związek cynkoorganiczny rozpuszczalnik
Cyklizację aminoalkoholu 3 z wytworzeniem 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onu 4 przedstawiono na schemacie 4 poniżej. Reakcja może być prowadzona jako proces jednoetapowy, albo alternatywnie proces dwuetapowy z ewentualnym wyodrębnieniem pośredniego karbaminianu 5, zależnie od zastosowanego chloromrówczanu. Wykazano, że chloromrówczany arylowe są karbaminianami mniej stabilnymi, tak że gdy są one traktowane wodnym roztworem zasady, to ulegają cyklizacji do produktu w procesie jednoetapowym. Chloromrówczan alkilowy, alternatywnie, daje karbaminian alkilowy, kluczowy związek pośredni nadający się do wyodrębniania i oczyszczania przed przeprowadzeniem etapu cyklizacji. W oparciu o stabilność karbaminianów alkilowych, opracowano dwuetapowy sposób wytwarzania efavirenz'u, który obejmuje tworzenie pośredniego karbaminianu alkilowego 5, a nastę pnie cyklizację karbaminianu do żądanego produktu 4. Ponadto wykazano, ż e mo ż e być takż e stosowany fosgen.
PL 193 448 B1
Poniższe przykłady zamieszczono w celu zilustrowania wynalazku. Nie stanowią one ograniczenia istoty wynalazku.
P r z y k ł a d 1
PL 193 448 B1
| C.cz. | g | ml | mmole | równ. | |
| Keton 1a | 323,58 | 4,48 | 20 | 1,0 | |
| (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryna | 205,30 | 9,85 | 48 | 2,4 | |
| Cyklopropyloacetylen | 66,10 | 2,64 | 40 | 2,0 | |
| n-BuLi (2,5M roztwór w heksanie) | 64,06 | 16,00 | 40 | 2,0 | |
| MeOH (4,94M roztwór w toluenie) | 9,72 | 48 | 2,4 | ||
| ZnMe2 (2,0M roztwór w toluenie) | 32,01 | 24,00 | 48 | 2,4 | |
| Toluen | 80,00 | ||||
| 1M kwas cytrynowy | 45,00 |
Do suchego toluenu (40 ml) wprowadzono pod azotem (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedrynę (9,85 g, 48 mmoli) i dimetylocynk (2,0M roztwór w toluenie). Mieszaninę mieszano przez 1 h. Dodano metanol (9,72 ml, 48 mmoli). Po 0,5 h mieszaninę przeniesiono do przygotowanej wcześniej zawiesiny n-butylolitu (2,5M, 16 ml) i dodano przez kaniulę cyklopropyloacetylen (2,64 g, 40 mmoli) w toluenie (40 ml). Po 0,5 h dodano roztwór ketonu 1a (4,48 g, 20 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 7 h. Po obróbce wodą i krystalizacji otrzymano 4,8 g białego osadu (83% wydajności wyodrębnionej, nadmiar enancjomeryczny 83%).
P r z y k ł a d 2
Postępując zgodnie z procedurą opisaną w powyższym przykładzie 1 i stosując zamiast (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryny pierwszy chiralny dodatek wymieniony poniżej, otrzymano następujące wydajności oznaczone i nadmiary enancjomeryczne.
| Pierwszy chiralny dodatek | Wydajność oznaczona | Nadmiar enancjomeryczny |
| N-metyloefedryna | 90,0 | 83,0 |
| efedryna | 94,0 | 28,2 |
| N,N-dibenzyloefedryna | 95,0 | 10,4 |
| norefedryna | 25,5 | 41,6 |
| winian dietylu | 26,2 | -4,0 |
| pirolidynylometanol | 30,0 | 16,8 |
| (1 R,2R)-pseudoefedryna | 63,3 | 29,8 |
| cynchonina | 90,0 | -11,2 |
| (1S,2S)-N-metylopseudoefedryna | 28,6 | -43,0 |
PL 193 448 B1
Postępując zgodnie z procedurą przedstawioną w powyższym przykładzie 1 i stosując jako pierwszy chiralny dodatek (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedrynę i zamiast metanolu drugi dodatek wymieniony poniżej, otrzymano następujące nadmiary enancjomeryczne w %.
| Drugi dodatek | Nadmiar enancjomeryczny |
| EtOH | 55,0 |
| i-PrOH | 69,0 |
| CF3CO2H | 76,2 |
Postępując zgodnie z procedurą przedstawioną w powyższym przykładzie 1 i stosując jako pierwszy chiralny dodatek (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedrynę, chlorek n-butylomagnezu zamiast n-butylolitu i drugie dodatki wymienione poniż ej, prowadzą c reakcję w temperaturze pokojowej, otrzymano chiralny aminoalkohol z następującymi nadmiarami enancjomerycznymi w %.
| Drugi dodatek | Nadmiar enancjomeryczny |
| 1 | 2 |
| MeOH | 87,0 |
| t-BuOH | 89,8 |
| (CH3)3CCH2OH | 95,6 |
| (CH3)3CCH2OH | 94,0* |
| (CH3)3CCH(CH3)OH | 89,0 |
| Ph3COH | 74,4 |
| CL3CCH2OH | 96,0 |
| F3CCH2OH | 95,7 |
PL 193 448 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 |
| CH2=CHCH2OH | 90,0 |
| PhCH2OH | 89,0 |
| (CH3)2NCH2CH2OH | 78,2 |
| 4-NO2H | 89,0 |
| CH3CO2H | 82,0 |
| CF3CO2H | 89,4 |
| (CH3)CCO2H | 71,6 |
*Temperatura reakcji 40°C
Postępując zgodnie z procedurą przedstawioną w powyższym przykładzie 4 i stosując jako pierwszy chiralny dodatek (1S,2S)-N-metyloefedrynę zamiast (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryny, i jako drugi dodatek (CH3)3CCH2OH, otrzymano chiralny aminoalkohol z nadmiarem enancjomerycznym 65,8%.
P r z y k ł a d 6
Postępując zgodnie z procedurą przedstawioną w powyższym przykładzie 4 i wskazane poniżej metale zamiast litu, otrzymano następujące wydajności oznaczone i nadmiary enancjomeryczne.
| M | Wydajność oznaczona | Nadmiar enancjomeryczny |
| MgCl | 96,0 | 87,0 |
| MgBr | 95,0 | 53,6 |
| MgI | 76,6 | 50,6 |
PL 193 448 B1
| Materiały | Ilość | mmole | c.cz. |
| Keton 1a | 18,63 g | 83 | 323,58 |
| (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryna | 24,64 g | 120 | 205,30 |
| Cyklopropyloacetylen 2 | 6,70 g | 100 | 66,10 |
| n-BuMgCl (2,0M roztwór w THF) | 50 ml | 100 | |
| Alkohol neopentylowy (99%) | 7,12 g | 80 | 88,15 |
| ZnMe2 (2,0M roztwór w toluenie) | 50 ml | 100 | |
| THF | 100 ml | ||
| 1M kwas cytrynowy | 200 ml |
Do wysuszonej w piecu kolby pod azotem wprowadzono THF wysuszony nad sitami molekularnymi (100 ml) i (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedrynę (24,64 g, 120 mmoli). Mieszaninę ochłodzono do -20°C i dodano powoli dimetylocynk (2,0M roztwór w toluenie, 50 ml, 100 mmoli), utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Następnie po 30 minutach w temperaturze pokojowej dodano alkohol neopentylowy (7,12 g, 80 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 1 h i ochłodzono do temperatury pokojowej. W drugiej suchej kolbie sporządzono roztwór cyklopropyloacetylidku chloromagnezowego przez reakcję cyklopropyloacetylenu (6,70 g, 100 mmoli) i chlorku n-butylomagnezowego (2,0M w THF, 50 ml, 100 mmoli). Następnie roztwór przeniesiono do reagenta cynkowego poprzez kaniulę. Po 20 minutach dodano ketoanilinę 1a (18,63 g, 8,33 mmoli). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono heksanem (100 ml) i po 7 h przerwano reakcję 1N kwasem cytrynowym (200 ml). Rozdzielono dwie warstwy. Warstwę wodną zachowano w celu odzyskania norefedryny. Warstwę organiczną zatężono do ~50 ml i dodano toluen (100 ml). Roztwór zatężono ponownie do ~50 ml w celu usunięcia całego THF. Dodano powoli heptan (80 ml). Osad zebrano przez filtrację i przemyto heptanem (30 ml), otrzymując 22,62 g związku 3 (wydajność 94%, ee 96%) w postaci białego ciała stałego.
P r z y k ł a d 8
PL 193 448 B1
| Materiały | Ilość | mmole | c.cz. |
| Keton 1a | 9,32 g | 41,7 | 323,58 |
| (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryna | 12,32 g | 60 | 205,30 |
| Cyklopropyloacetylen | 3,31 g | 50 | 66,10 |
| n-BuMgCl (2,0M roztwór w THF) | 25 ml | 50 | |
| Alkohol neopentylowy (99%) | 3,56 g | 40 | 88,15 |
| ZnMe2 (2,0M roztwór w toluenie) | 25 ml | 50 | |
| THF | 50 ml | ||
| 1M kwas cytrynowy | 100 ml |
Do wysuszonej w piecu kolby pod azotem wprowadzono THF wysuszony nad sitami molekularnymi (50 ml) i (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedrynę (12,32 g, 60 mmoli). Mieszaninę ochłodzono do -20°C i dodano powoli dimetylocynk (2,0M roztwór w toluenie, 25 ml, 50 mmoli), utrzymują c temperaturę poniżej 0°C. Następnie po 30 minutach w temperaturze pokojowej dodano alkohol neopentylowy (3,56 g, 40 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 1 h i ochłodzono do temperatury pokojowej. W drugiej suchej kolbie sporządzono roztwór cyklopropyloacetylidku chloromagnezowego przez reakcję cyklopropyloacetylenu (3,31 g, 50 mmoli) i chlorku n-butylomagnezu (2,0M roztwór w THF, 25 ml, 50 mmoli). Następnie roztwór przeniesiono do reagenta cynkowego poprzez kaniulę. Po 20 minutach roztwór ochłodzono do 0°C i dodano ketoanilinę 1a (9,32 g, 41,7 mmoli). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono heksanem (50 ml) i po 48 h przerwano reakcję 1N kwasem cytrynowym (100 ml). Rozdzielono dwie warstwy. Warstwę wodną zachowano w celu odzyskania norefedryny. Warstwę organiczną zatężono do ~25 ml i dodano toluen (50 ml). Roztwór zatężono ponownie do ~25 ml w celu usunięcia całego THF. Dodano powoli heptan (35 ml). Osad zebrano przez filtrację i przemyto heptanem (10 ml), otrzymując 11,3 g związku 3 (wydajność 94%, ee >99%) w postaci białego ciała stałego.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,52 (1H), 7,12 (1H), 6,61 (1H), 4,70 (1H), 4,39 (2H), 1,39 (1H) i 0,85 (4H).
13C NMR (CDCl3, 75,5 MHz): δ 143,21, 130,44, 130,04, 123,94, 123,93, (q), 121,11, 120,81, 93,51, 74,80 (q), 70,58, 88,59 i ~0,85.
P r z y k ł a d 9
| Materiały | Ilość | mmole | c.cz. |
| Keton 1a | 0,93 g | 4,2 | 323,58 |
| (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryna | 1,2 g | 6,0 | 205,30 |
| 5-chloropentyn | 3,31 g | 5,0 | 66,10 |
| n-BuMgCl (2,0M roztwór w THF) | 2,5 ml | 5,0 | |
| Alkohol neopentylowy (99%) | 0,35 g | 4,0 | 88,15 |
| ZnMe2 (2,0M roztwór w toluenie) | 2,5 ml | 5,0 | |
| THF | 5 ml | ||
| 1M kwas cytrynowy | 20 ml |
PL 193 448 B1
Do wysuszonej w piecu kolby pod azotem wprowadzono THF wysuszony nad sitami molekularnymi i (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedrynę. Mieszaninę ochłodzono do -20°C i dodano powoli dimetylocynk, utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Następnie po 30 minutach w temperaturze pokojowej dodano alkohol neopentylowy. Mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 1 h i ochłodzono do temperatury pokojowej. W drugiej suchej kolbie sporządzono roztwór 5-chloropentynidku chloromagnezowego przez reakcję 5-chloropentynu i chlorku n-butylomagnezowego. Następnie roztwór przeniesiono do reagenta cynkowego poprzez kaniulę. Po 20 minutach dodano ketoanilinę 1a. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono heksanem (10 ml) i po 7 h przerwano reakcję 1N kwasem cytrynowym (20 ml). Rozdzielono dwie warstwy. Warstwę organiczną zatężono do ~3 ml i dodano toluen (10 ml). Roztwór zatężono ponownie do ~3 ml w celu usunięcia całego THF. Dodano powoli heptan (6 ml). Osad zebrano przez filtrację i przemyto heptanem (2 ml), otrzymując 1,27 g związku 3 (wydajność 93%, ee 95%) w postaci białego ciała stałego.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,52 (1H), 7,12 (1H), 6,62 (1H), 4,69 (br, 3H), 3,69 (2H), 2,57 (2H) i 2,06 (2H).
13C NMR (CDCl3, 75,5 MHz): δ 143,18, 130,37, 130,28, 124,18, 122,16, 121,10, 88,49, 77,78, 74,74, 43,42, 30,62 i 16,18.
P r z y k ł a d 10
| Materiały | Ilość | mmole | c.cz. |
| Keton 1a | 1,68 g | 7,0 | 323,58 |
| (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryna | 0,18 g | 0,88 | 205,30 |
| Cyklopropyloacetylen 2 | 0,66 g | 10 | 66,10 |
| n-BuLi (2,0M roztwór w heksanie) | 4,0 ml | 10 | |
| Metanol | 0,81 g | 20 | 32,01 |
| ZnMe2 (2,0M roztwór w toluenie) | 5,0 ml | 10 | |
| Toluen | 5 ml | ||
| 1M kwas cytrynowy | 10 ml |
Do suchego toluenu wprowadzono metanol i toluen. Mieszaninę ochłodzono do -78°C i pod azotem dodano dimetylocynk. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 h. Dodano (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedrynę. Po 0,5 h mieszaninę zmieszano z uprzednio przygotowaną zawiesiną n-butylolitu i cyklopropyloacetylenu w toluenie (40 ml) poprzez kaniulę. Po 0,5 h dodano keton 1. Mieszaninę mieszano przez 7 h i przerwano reakcję nadmiarem 1M kwasu cytrynowego. Oznaczenie w roztworze organicznym wskazało na wydajność 83% i ee 20%.
PL 193 448 B1
P r z y k ł a d 11
| Materiały | Ilość | mole | c.cz. |
| Keton 1a | 1,00 kg | 4,47 | 223,58 |
| (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryna | 1,35 kg | 6,58 | 205,30 |
| Cyklopropyloacetylen | 361,9 g | 5,47 | 66,10 |
| n-BuMgCl (2,0M roztwór w THF) | 2,68 ml | 5,37 | |
| 2,2,2-trifluoroetanol (99%) | 429,5 g | 4,29 | 100,04 |
| ZnEt2 (0,892M roztwór w toluenie) | 6,02 l | 5,37 | |
| THF | 9,36 l | ||
| 30% K2CO3 | 550 ml | ||
| 30% kwas cytrynowy | 2,0 l | ||
| Toluen (do krystalizacji, 2 ml/g związku 4) | 2,6 l | ||
| Heptan (do krystalizacji, 4 ml/g związku 4) | 5,2 l |
Do roztworu trifluoroetanolu i (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryny w THF (9 l) pod azotem dodano roztwór dietylocynku w heksanie w temperaturze 0°C na tyle powoli aby utrzymać temperaturę poniżej 30°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5~1h. W drugiej suchej kolbie sporządzono roztwór cyklopropyloacetylidku chloromagnezowego w sposób następujący: do cyklopropyloacetylenu w 0°C dodano roztwór chlorku n-butylomagnezu na tyle powoli aby utrzymać temperaturę wewnętrzną <30°C. Roztwór mieszano w 0°C przez ~40 minut i przeniesiono do reagenta cynkowego poprzez kaniulę, stosując 0,36 THF do przemycia. Mieszaninę ochłodzono do -10°C i dodano ketoanilinę 1a. Mieszaninę mieszano w temperaturze -2 do -8°C przez 35 h, ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 3 h i przerwano reakcję 30% roztworem węglanu potasu w ciągu 1,5 h. Mieszaninę mieszano przez 4 h, substancję stałą odsączono i przemyto THF (2 objętości placka filtracyjnego). Wilgotny osad ciągle zawierał ~18% wagowych pirolidynylonorefedryny i zachowano go do dalszych badań. Przesącz i przemywaki połączono i zadano 30% kwasem cytrynowym. Rozdzielono dwie warstwy. Warstwę organiczną przemyto wodą (1,5 l). Połączone warstwy wodne ekstrahowano 2,5 l toluenu i zachowano do odzyskania norefedryny. Ekstrakt toluenowy połączono z roztworem organicznym i zatężono do ~2,5 l. Toluen w sposób ciągły doprowadzano i oddestylowywano do momentu gdy THF przestał być wykrywalny metodą GC. Końcowa objętość wynosiła 3,9 l. Dodano heptan (5,2 l) w ciągu 1 h. Zawiesinę ochłodzono do 0°C, starzono przez 1 h i odsączono. Osad przemyto heptanem (2 objętości placka) i wysuszono, otrzymując 1,234 kg (wydajność 95,2%) aminoalkoholu 3 w postaci białych kryształów. Czystość substancji wynosiła 99,8% powierzchni, a ee 99,3%.
PL 193 448 B1
P r z y k ł a d 12
| Materiały | Ilość | mmole | c.cz. |
| Keton 1a | 10,0 g | 44,7 | 223,58 |
| (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryna | 13,5 g | 65,7 | 205,30 |
| Cyklopropyloacetylen 2 | 36,2 g | 54,8 | 66,10 |
| n-BuLi (2,5M roztwór w heksanie) | 21,5 ml | 53,8 | 64,06 |
| 2,2,2-trifluoroetanol (99%) | 4,3 g | 43,0 | 100,04 |
| ZnMe2 (1,0M roztwór w heksanie) | 5,37 ml | 53,7 | |
| THF | 150 ml |
Do roztworu trifluoroetanolu i (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryny w THF (60 ml) pod azotem dodano roztwór dietylocynku w heksanie w 0°C na tyle powoli aby utrzymać temperaturę poniżej 30°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5~1 h. W drugiej suchej kolbie sporządzono roztwór cyklopropyloacetylidku litu w sposób następujący: do roztworu cyklopropyloacetylenu w THF (80 ml) w 0°C dodano roztwór n-butylolitu na tyle powoli aby utrzymać temperaturę wewnętrzną <30°C. Mieszaninę mieszano w 0°C przez ~40 min. Następnie reagent cynkowy przeniesiono do mętnego roztworu acetylidku litu poprzez kaniulę, przepłukując 10 ml THF. Mieszaninę starzono przez 0,5 h i dodano ketoanilinę 1. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15,5 h. Analiza HPLC tego roztworu wykazała wydajność około 74% i ee 89%.
P r z y k ł a d 13
| C.cz. | g | ml | mmole | równow. | |
| aminoalkohol 3 | 289 | 100 | 346 | 1 | |
| chloromrówczan 4-nitrofenylu | 201,6 | 73,2 | 363 | 1,05 | |
| KHCO3 | 100 | 45 | 450 | 1,3 | |
| 2N KOH | 56 | 346 | 692 | 2,0 | |
| H2O | 654 | ||||
| MTBE | 500 |
PL 193 448 B1
Do okrągłodennej kolby trójszyjnej, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, linię azotową i termoparę, wprowadzono stały aminoalkohol 3, MTBE (500 ml) i wodny roztwór KHCO3 (45 g w 654 ml H2O). Dodano stały chloromrówczan 4-nitrofenylu w 4 partiach w 25°C. Podczas dodawania monitorowano pH roztworu. pH w trakcie reakcji utrzymywano między 8,5 a 4, kończąc reakcję przy pH 8,0. Mieszaninę mieszano w 20-25°C przez dwie godziny. Dodawano wodny roztwór KOH (2N) w ciągu 20 minut aż do osiągnięcia pH warstwy wodnej 11,0.
Warstwy oddzielono i dodano 500 ml solanki do warstwy MTBE. Dodawano 0,1N roztwór kwasu octowego aż do pH 6-7. Warstwy rozdzielono, i warstwę wodną przemyto solanką (500 ml). W tym punkcie mieszaninę przeniesiono do EtOH/IPA i krystalizowano tak jak opisano w przykładach 16 i 17.
P r z y k ł a d 14
| C.cz. | g | ml | mmole | równow. | |
| aminoalkohol 3a | 289 | 100 | 346 | 1 | |
| fosgen (20% w toluenie) | 99 | 41 | 216 | 415 | 1,2 |
| KHCO3 | 100 | 86,5 | 865 | 2,5 | |
| H2O | 500 | ||||
| toluen | 500 |
Do okrągłodennej kolby trójszyjnej, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, linię azotową i termoparę, wprowadzono stały aminoalkohol 3a, toluen (500 ml) i wodny roztwór KHCO3 (86,5 g w 500 ml H2O). Dodano roztwór fosgenu w toluenie w 25°C i mieszaninę mieszano w 20-25°C przez dwie godziny.
Warstwy oddzielono i fazę organiczną przemyto solanką (500 ml). W tym punkcie mieszaninę przeniesiono do EtOH/IPA i krystalizowano tak jak opisano w przykładach 16 i 17.
P r z y k ł a d 15
PL 193 448 B1
| C.cz. | g | ml | mmole | równow. | |
| aminoalkohol 3a | 289 | 100 | 346 | 1 | |
| fosgen (gazowy) | 99 | ||||
| KHCO3 | 100 | 86,5 | 865 | 2,5 | |
| H2O | 500 | ||||
| MTBE | 500 |
Do okrągłodennej kolby trójszyjnej, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, linię azotową i termoparę, wprowadzono stały aminoalkohol 3a, MTBE (500 ml) i wodny roztwór KHCO3 (86,5 g w 500 ml H2O). Gazowy fosgen przepuszczano powoli do roztworu w 25°C aż do zakończenia reakcji.
Warstwy oddzielono i fazę organiczną przemyto solanką (500 ml). W tym punkcie mieszaninę przeniesiono do EtOH/IPA i krystalizowano tak jak opisano w przykładach 16 i 17.
P r z y k ł a d 16
Krystalizacja efavirenz'u z 30% 2-propanolu w wodzie przy stosunku 15 ml rozpuszczalnika na gram efavirenz'u metodą kontrolowanego dodawania anty-rozpuszczalnika w skali 400 g.
400 g efavirenz'u rozpuszczono w 1,8 l 2-propanolu. Roztwór odsączono w celu usunięcia substancji stałych. Do roztworu dodano w ciągu 30 do 60 minut 1,95 l dejonizowanej wody. Do roztworu dodano 10 g do 20 g zarodków efavirenz'u (mokry placek filtracyjny formy II). Złoże zarodkowe starzono przez 1 godzinę. Do mieszania zawiesiny korzystne jest stosowanie mieszadeł Intermix. W razie potrzeby (obecność wyjątkowo długich kryształów lub gęstej zawiesiny) zawiesinę mielono na mokro przez 15-60 sekund. Do zawiesiny dodawano w ciągu 4 do 6 godzin 2,25 l wody dejonizowanej. W razie potrzeby (obecność wyjątkowo długich kryształów lub gęstej zawiesiny) zawiesinę podczas dodawania mielono na mokro przez 15-60 sekund. Zawiesinę starzono przez 2 do 16 godzin aż do stałego stężenia produktu w supernatancie. Zawiesinę przesączono, wyodrębniając mokry krystaliczny placek filtracyjny. Mokry placek przemyto 1 do 2 objętościami złoża 30% 2-propanolu w wodzie i następnie dwukrotnie 1 objętością złoża wody dejonizowanej za każdym razem. Przemyty mokry placek wysuszono pod próżnią w 50°C.
P r z y k ł a d 17
Krystalizacja efavirenz'u z 30% 2-propanolu w wodzie przy stosunku 15 ml rozpuszczalnika na gram efavirenz'u metodą półciągłą w skali 400 g.
400 g efavirenz'u rozpuszczono w 1,8 l 2-propanolu. Wytworzono zawiesinę podkładkową przez zmieszanie 20 g formy II efavirenz'u w 0,3 l 30% (v/v) 2-propanolu w wodzie lub zatrzymując w krystalizatorze część zawiesiny z poprzedniej krystalizacji. Rozpuszczoną partię i 4,2 l wody dejonizowanej załadowywano jednocześnie do zawiesiny podkładkowej ze stałymi szybkościami w ciągu 6 godzin, utrzymując stały skład rozpuszczalników w krystalizatorze. Do mieszania zawiesiny korzystne jest stosowanie mieszadeł Intermix. Podczas tego dodawania zawiesinę mielono na mokro gdy kryształy stawały się zbyt długie lub gdy zawiesina stawała się zbyt gęsta. Zawiesinę starzono przez 2 do 16 godzin aż do stałego stężenia produktu w supernatancie. Zawiesinę przesączono, wyodrębniając mokry krystaliczny placek filtracyjny. Mokry placek przemyto 1 do 2 objętościami złoża 30% 2-propanolu w wodzie i następnie dwukrotnie 1 objętością złoża wody dejonizowanej za każdym razem. Przemyty mokry placek wysuszono pod próżnią w 50°C.
P r z y k ł a d 18
PL 193 448 B1
| Materiały | Ilość | mole | c.cz. |
| Keton 1 | 1,00 kg | 4,47 | 223,58 |
| (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryna | 1,35 kg | 6,58 | 205,30 |
| Cyklopropyloacetylen | 361,9 g | 5,47 | 66,10 |
| n-BuMgCl (2,0M roztwór w THF) | 2,68 l | 5,37 | |
| 2,2,2-trifluoroetanol (99%) | 429,5 g | 4,29 | 100,04 |
| ZnEt2 (0,892M roztwór w heksanie) | 6,02 l | 5,37 | |
| THF | 9,36 l | ||
| 30% K2CO3 | 1,2 l | ||
| 1M kwas cytrynowy | 3,5 l | ||
| Heptan | 12 l | ||
| Octan izopropylu (IPac) | 40 l | ||
| 12N HCl | 405 ml | 4,88 | |
| Eter tert-butylowo metylowy (MTBE) | 6 l | ||
| Toluen | 6,25 l | ||
| Na2CO3 | 1,2 kg | 11,25 |
Do roztworu trifluoroetanolu (429,5 g, 4,29 moli) i (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryny (1,35 kg, 6,58 moli) w THF (9 l) pod azotem dodano w temperaturze 0°C roztwór dietylocynku w heksanie. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez około 30 minut. W drugiej suchej kolbie sporządzono roztwór cyklopropyloacetylidku chloromagnezu w sposób następujący: do roztworu chlorku n-butylomagnezu w THF (2M, 2,68 l, 5,37 moli) dodano cyklopropyloacetylen w 0°C, utrzymując temperaturę <25°C. Roztwór mieszano w 0°C przez 1~2 h. Następnie roztwór cyklopropyloacetylidku chloromagnezu ogrzano do temperatury pokojowej i przeniesiono do reagenta cynkowego poprzez kaniulę w ciągu 5 minut, po czym przepłukano naczynie 0,36 l THF. Uzyskaną mieszaninę starzono przez 0,5 h w ~30°C i następnie ochłodzono do 20°C. Stałą ketoanilinę 1 (1,00 kg, 4,47 moli) dodano w jednej porcji i mieszano uzyskaną mieszaninę w 20-28°C przez 3 h.
Reakcję przerwano 30% wodnym roztworem węglanu potasu (1,2 l) i starzono przez 1 h. Osad odsączono i przemyto placek filtracyjny THF (3 objętości placka). Przesącz i przemywki połączono i zmieniono rozpuszczalnik na IPAc.
Roztwór w IPAc produktu 3 i pirolidynylonorefedryny przemyto kwasem cytrynowym (3,5 l) i wodą (1,5 l). Połączone warstwy wodne ekstrahowano IPAc (2 l) i zachowano w celu odzyskania norefedryny. Do połączonych warstw organicznych dodano 12N HCI (405 ml, 4,88 moli), otrzymując gęstą zawiesinę soli HCI aminoalkoholu. Mieszaninę starzono przez 30 minut w 25°C, po czym wysuszono azeotropowo.
Zawiesinę starzono w 25°C przez 30 minut i odsączono. Placek przemyto 2,5 l IPAc i wysuszono w 25°C pod próżnią/azotem przez 24 h, otrzymując 1,76 kg mokrej soli HCI.
Sól rozpuszczono w mieszaninie MTBE (6 l) i wodnego roztworu Na2CO3 (1,18 kg w 6,25 l wody). Warstwy rozdzielono i przemyto warstwę organiczną 1,25 l wody. Warstwę organiczną następnie zmieniono na toluen.
W ciągu 1 h w 25°C dodano heptan (5 l). Zawiesinę ochłodzono do 0°C, starzono przez 1 h i odsączono. Osad przemyto heptanem (2 objętości placka) i wysuszono, otrzymując 1,166 kg (wydajność całkowita 90%) aminoalkoholu 3 w postaci białego, krystalicznego osadu.
Odzyskiwanie norefedryny.
Roztwór wodny zalkalizowano do pH 13 za pomocą 50% wodnego roztworu NaOH i ekstrahowano heptanem (2 l). Roztwór heptanowy przemyto wodą (1 l) i zatężono w celu usunięcia pozostałości IPAc i wody. Końcową objętość ustalono na około 3 l. Roztwór heptanowy ochłodzono do ~20°C, starzono przez 2 h i odsączono. Osąd przemyto zimnym heptanem (1 objętość placka) i wysuszono, otrzymując 1,269 kg osadu (odzysk 94%).
Claims (20)
1. Sposób wytwarzania chiralnego związku o wzorze I:
lub jego enancjomeru, w którym:
A oznacza:
(a) C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
(b) fenyl, bifenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech podstawników wybranych z R1, R2, R3 i R4;
R1, R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają:
chlorowiec (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, aryl, CO2-C1-C6alkil, C1-C6alkil, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C7cykloalkil lub C1-C6alkoksyl, gdzie C1-C6alkil jest niepodstawiony lub podstawiony arylem, a aryl oznacza fenyl, bifenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony C1-C6alkilem, C1-C6alkoksylem, NO2 lub chlorowcem (Cl, Br, F, I);
R5 oznacza:
(a) H, (b) C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
(c) C1-C4perfluoroalkil;
R6 oznacza:
C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
obejmujący etapy:
a) dodanie dialkilocynku o wzorze [C1-C6alkil]2Zn w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika, do pierwszego chiralnego dodatku, noszącego jeden lub więcej niż jeden wymienialny proton, albo alternatywnie, do mieszaniny pierwszego chiralnego dodatku noszącego tylko jeden wymienialny proton i drugiego dodatku, w rozpuszczalniku w atmosferze obojętnej w temperaturze od -78°C do 50°C, z wytworzeniem, odpowiednio, chiralnego kompleksu cynku albo chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek;
b) dodanie drugiego dodatku do chiralnego kompleksu cynku i ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury od 10°C do 70°C z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek, kiedy pierwszy chiralny dodatek posiada tylko jeden wymienialny proton, albo alternatywnie, ten etap dodawania pomija się, jeśli pierwszy chiralny dodatek posiada więcej niż jeden wymienialny proton, albo gdy drugi dodatek był dodany w etapie a);
c) mieszanie chiralnego kompleksu cynku lub chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek z reagentem metaloorganicznym o wzorze R6M, gdzie M oznacza Li, Na, K, Zn, MgX1, CuX1 lub B(X1)2, zaś X1 oznacza Cl, Br, I, F lub CF3SO2; w rozpuszczalniku w temperaturze w zakresie od -20°C do 60°C z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego; i
d) mieszanie związku zawierającego grupę karbonylową o wzorze:
PL 193 448 B1 w którym A i R5 maj ą znaczenia takie jak podano dla wzoru I, ewentualnie rozpuszczonego w rozpuszczalniku, z roztworem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego w atmosferze oboję tnej w temperaturze od -20°C do 60°C przez okoł o 1 godzinę do 72 godzin, przy czym jako drugi dodatek stosuje się: ROH, RSH, RCO2H, RSO3H, HX, RCONH2, lub aryl NH2, gdzie R oznacza C1-C6alkil, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl lub aryl, gdzie aryl oznacza fenyl, naftyl lub heteroaryl, gdzie heteroaryl oznacza 5- lub 6-członowy pierścień aromatyczny, z jednym lub dwoma heteroatomami wybranymi z O, S, N, i każdy z nich jest niepodstawiony lub podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z: NO2, Cl, Br, I, F, CF3, C1-C6alkilu, C1-C6alkoksylu i N[C1-C6-alkil]2; zaś X oznacza Cl, Br, I lub F.
2. Sposób według zastrz. 1, do wytwarzania związku o wzorze I:
lub jego enancjomeru, w którym:
A oznacza:
(a) C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
(b) fenyl, bifenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech podstawników wybranych z R1, R2, R3 i R4;
R1, R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają:
chlorowiec (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, aryl, CO2-C1-C6alkil, C1-C6alkil, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C7cykloalkil lub C1-C6alkoksyl, gdzie C1-C6alkil jest niepodstawiony lub podstawiony arylem, a aryl oznacza fenyl, bifenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony C1-C6alkilem, C1-C6alkoksylem, NO2 lub chlorowcem (Cl, Br, F, I);
R5 oznacza:
(a) H, (b) C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
(c) C1-C4perfluoroalkil;
R6 oznacza:
C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub di- podstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkil, C3-C7cykloalkil lub C1-C6alkoksyl;
obejmujący etapy:
a) dodanie dialkilocynku o wzorze [C1-C6alkil]2Zn w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika, do pierwszego chiralnego dodatku w rozpuszczalniku w atmosferze obojętnej w temperaturze od -78°C do 50°C, z wytworzeniem, odpowiednio, chiralnego kompleksu cynku;
b) dodanie drugiego dodatku do chiralnego kompleksu cynku i ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury od 10°C do 70°C z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek, kiedy pierwszy chiralny dodatek posiada tylko jeden wymienialny proton;
c) mieszanie chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek z reagentem metaloorganicznym o wzorze R6M, gdzie M oznacza Li, Na, K, Zn, MgX1, CuX1 lub B(X1)2, zaś X1 oznacza Cl, Br, I, F lub CF3SO2; w rozpuszczalniku w temperaturze w zakresie od -20°C do 60°C z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego; i
PL 193 448 B1
d) mieszanie związku zawierającego grupę karbonylową o wzorze:
w którym A i R5 maj ą znaczenia takie jak podano dla wzoru I, ewentualnie rozpuszczonego w rozpuszczalniku, z roztworem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego w atmosferze oboję tnej w temperaturze od -20°C do 60°C przez okoł o 1 godzinę do 72 godzin.
3. Sposób według zastrz. 1, do wytwarzania związku o wzorze I:
lub jego enancjomeru, w którym:
A oznacza:
(a) C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
(b) fenyl, bifenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech podstawników wybranych z R1, R2, R3 i R4;
R1, R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają:
chlorowiec (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, aryl, CO2-C1-C6alkil, C1-C6alkil, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C7cykloalkil lub C1-C6alkoksyl, gdzie C1-C6alkil jest niepodstawiony lub podstawiony arylem, a aryl oznacza fenyl, bifenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony C1-C6alkilem, C1-C6alkoksylem, NO2 lub chlorowcem (Cl, Br, F, I);
R5 oznacza:
(a) H, (b) C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
(c) C1-C4perfluoroalkil;
R6 oznacza:
C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
obejmujący etapy:
a) dodanie dialkilocynku o wzorze [C1-C6alkil]2Zn w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika, do mieszaniny pierwszego chiralnego dodatku posiadającego tylko jeden wymienialny proton i drugiego dodatku, w rozpuszczalniku w atmosferze obojętnej w temperaturze od -78°C do 50°C, z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek;
b) mieszanie chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek z reagentem metaloorganicznym o wzorze R6M, gdzie M oznacza Li, Na, K, Zn, MgX1, CuX1 lub B(X1)2, zaś X1 oznacza Cl, Br, I, F lub CF3SO2; w rozpuszczalniku w temperaturze w zakresie od -20°C do 60°C z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego; i
c) mieszanie związku zawierającego grupę karbonylową o wzorze:
PL 193 448 B1 5 w którym A i R5 maj ą znaczenia takie jak podano dla wzoru I, ewentualnie rozpuszczonego w rozpuszczalniku, z roztworem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego w atmosferze oboję tnej w temperaturze od -20°C do 60°C przez około 1 godzinę do 72 godzin.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się pierwszy chiralny dodatek o wzorze:
R7 R1* r8Ą-ς-R
R9 R10 lub jego enancjomer lub diastereoizomer, przy czym podstawniki są zdefiniowane następująco: R9 i R10 niezależnie oznaczają OH, NH2, NHR17, N(R17)2 lub grupę o wzorze:
n-ch2 /
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że stosuje się polarny lub niepolarny rozpuszczalnik aprotonowy lub mieszaninę takich rozpuszczalników.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się pierwszy chiralny dodatek wybrany z grupy składającej się z: (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryny, N-metyloefedryny, efedryny, N,N-dibenzylonorefedryny, norefedryny, winianu dietylu, (1R,2R)-pseudoefedryny, i (1S,2S)-N-metylopseudoefedryny.
7 8 14 11 12 albo R7 lub R8 i R14 wzięte razem, mogą oznaczać razem -(CH2)s-, kiedy t oznacza 0 i R11 lub R12 oznacza grupę o wzorze:
R15 lub R16 oznacza: C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH-(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6-alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu; a drugi z R15 i R16 oznacza atom wodoru;
R17 oznacza: C1-C6alkil, niepodstawiony lub podstawiony arylem, lub aryl, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl;
PL 193 448 B1
Z oznacza grupy o wzorach:
oznacza pierścień sześcioczłonowy, nienasycony lub nasycony, ewentualnie z jednym lub dwoma heteroatomami wybranymi z N, O lub S, ewentualnie podstawiony grupą C1-C6alkilową;
oznacza pierścień pięcioczłonowy, nienasycony lub nasycony, ewentualnie z jednym lub dwoma heteroatomami wybranymi z N, O lub S, ewentualnie podstawiony grupą C1-C6alkilową; n oznacza 1, 2 lub 3;
m oznacza 0 lub 1; t oznacza 0, 1 lub 2; i s jest równe 1 lub 2.
7 8 11 12 której to definicji może odpowiadać tylko jeden z R7, R8, R11 i R12, z wyjątkiem tego że co najmniej jeden z dwóch węgli noszących grupy R7, R8, R9, R10, R11 i R12 jest centrum chiralnym;
7 8 11 12
R7, R8, R11 i R12 niezależnie oznaczają:
(a) H, (b) CF3, (c) CN, (d) CONH2, (e) CONH(C1-C6alkil), (f) CON(C1-C6alkil)2, (g) CO2-C1-C6alkil, (h) C3-C7cykloalkil, (i) C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
(j) R7 i R8 lub R11 i R12 wzięte razem mogą oznaczać =O, tworząc grupę ketonową, amidową, kwasową lub estrową;
(k) grupę o wzorze:
PL 193 448 B1
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako dialkilocynk stosuje się dimetylocynk lub dietylocynk.
7 8 14 11 12 albo R7 lub R8 i R14 wzięte razem, mogą oznaczać razem -(CH2)s-, kiedy t oznacza 0 i R11 lub R12 oznacza grupę o wzorze:
R15 lub R16 oznacza: C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH-(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6-alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu; a drugi z R15 i R16 oznacza atom wodoru;
R17 oznacza: C1-C6alkil, niepodstawiony lub podstawiony arylem, lub aryl, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl;
Z oznacza grupy o wzorach:
PL 193 448 B1 oznacza pierścień sześcioczłonowy, nienasycony lub nasycony, ewentualnie z jednym lub dwoma heteroatomami wybranymi z N, O lub S, ewentualnie podstawiony grupą C1-C6alkilową;
oznacza pierścień pięcioczłonowy, nienasycony lub nasycony, ewentualnie z jednym lub dwoma heteroatomami wybranymi z N, O lub S, ewentualnie podstawiony grupą C1-C6alkilową; n oznacza 1, 2 lub 3;
m oznacza 0 lub 1; t oznacza 0, 1 lub 2; i s jest równe 1 lub 2.
7 8 11 12 której to definicji może odpowiadać tylko jeden z R7, R8, R11 i R12, z wyjątkiem tego że co najmniej jeden z dwóch węgli noszących grupy R7, R8, R9, R10, R11 i R12 jest centrum chiralnym;
7 8 11 12
R7, R8, R11 i R12 niezależnie oznaczają:
(a) H, (b) CF3, (c) CN, (d) CONH2, (e) CONH(C1-C6alkil), (f) CON(C1-C6alkil)2, (g) CO2-C1-C6alkil, (h) C3-C7cykloalkil, (i) C1-C6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
(j) R7 i R8 lub R11 i R12 wzięte razem mogą oznaczać =O, tworząc grupę ketonową, amidową, kwasową lub estrową;
(k) grupę o wzorze:
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako drugi dodatek stosuje się: MeOH, t-BuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH(CH3)OH, Ph3COH, Cl3CCH2OH, F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4-NO2-fenol, CH3CO2H, CF3CO2H i (CH3)3CCO2H.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran (THF), benzen, chlorobenzen, o-, m-, p-dichlorobenzen, dichlorometan, toluen, heksan, cykloheksan, pentan, eter metylowo-t-butylowy (MTBE), eter dietylowy, N-metylo-pirolidynę (NMP) lub mieszaniny tych rozpuszczalników.
9 7 8
R9 wzięty razem z R7 lub R8 może oznaczać grupy o wzorach:
gdzie drugi z R7 lub R8 oznacza atom wodoru;
R13 oznacza H, C1-C6-alkil lub fenyl;
10 11 12
R10 wzięty razem z R11 albo R12 może oznaczać grupy o wzorach:
10. Sposób wytwarzania chiralnego aminoalkoholu o wzorze:
w którym:
R1 oznacza: chlorowiec (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON(C1-C6alkil)2, aryl, CO2-C1-C6alkil, C1-C6alkil, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C7cykloalkil lub C1-C6alkoksyl, gdzie C1-C6alkil jest niepodstawiony lub podstawiony arylem, gdzie aryl oznacza fenyl, bifenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony C1-C6alkilem, C1-C6alkoksylem, NO2 lub chlorowcem (Cl, Br, F, I);
R4 oznacza: NH2 lub NH(C1-C6alkil), który to C1-C6alkil jest niepodstawiony lub podstawiony arylem, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl, niepodstawiony lub podstawiony C1-C6alkilem, C1-C6-alkoksylem, NO2 lub chlorowcem (Cl, Br, F, I);
R6 oznacza: C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl, niepodstawione lub mono- lub dipodstawione podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: chlorowca (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, CONH2, CONH(C1-C6alkil), CON(C1-C6alkil)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6alkil), NHCON-(C1-C6alkil)2, CO2-C1-C6alkilu, C3-C7cykloalkilu lub C1-C6alkoksylu;
obejmujący etapy:
a) dodanie dialkilocynku o wzorze [C1-C6alkil]2Zn w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika, do pierwszego chiralnego dodatku noszącego jeden lub więcej niż jeden wymienialny proton, albo alternatywnie, do mieszaniny pierwszego chiralnego dodatku noszącego tylko jeden wymienialny proton i drugiego dodatku, w rozpuszczalniku w atmosferze obojętnej w temperaturze od -78°C do 50°C, z wytworzeniem odpowiednio chiralnego kompleksu cynku albo chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek;
b) dodanie drugiego dodatku do chiralnego kompleksu cynku i ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury od 10°C do 70°C z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynku zawierającego
PL 193 448 B1 drugi dodatek, kiedy pierwszy chiralny dodatek posiada tylko jeden wymienialny proton, albo alternatywnie, ten etap dodawania pomija się gdy pierwszy chiralny dodatek posiada więcej niż jeden wymienialny proton, lub gdy drugi dodatek dodano w etapie a);
c) mieszanie chiralnego kompleksu cynku lub chiralnego kompleksu cynku zawierającego drugi dodatek z reagentem metaloorganicznym o wzorze R6M, gdzie M oznacza Li, Na, K, MgX1, ZnX1, CuX1 lub B(X1)2, zaś X1 oznacza Cl, Br, I, F lub CF3SO2; w rozpuszczalniku z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego; i
d) mieszanie ketonu o wzorze:
w którym R1 i R4 mają znaczenia podane powyżej, ewentualnie rozpuszczonego w rozpuszczalniku, z roztworem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego w atmosferze obojętnej w temperaturze od 0°C do 60°C przez około 1 godzinę do 72 godzin.
10 11 12
R10 wzięty razem z R11 albo R12 może oznaczać grupy o wzorach:
gdzie drugi z R11 lub R12 oznacza atom wodoru; lub
PL 193 448 B1
11 12 gdzie drugi z R11 lub R12 oznacza atom wodoru; lub
R9 wzięty razem z R7 lub R8 może oznaczać grupy o wzorach:
gdzie drugi z R7 lub R8 oznacza atom wodoru;
R13 oznacza H, C1-C6-alkil lub fenyl;
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się pierwszy chiralny dodatek o wzorze:
R7 R1*
R10
R8')
R9 lub jego enancjomer lub diastereoizomer, przy czym podstawniki są zdefiniowane następująco:
NHR17, N(R17)2 lub grupę o wzorze:
R9 i R10 niezależnie oznaczają OH, NH2
CH?) n-ch2 /
12. Sposób według zastrz. 10 albo 11, znamienny tym, że stosuje się polarny lub niepolarny rozpuszczalnik aprotonowy lub mieszaninę takich rozpuszczalników.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się pierwszy chiralny dodatek wybrany z grupy składającej się z: (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryny, N-metyloefedryny, efedryny, N,N-dibenzylonorefedryny, norefedryny, winianu dietylu, (1R,2R)-pseudoefedryny, i (1S,2S)-N-metylopseudoefedryny.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako dialkilocynk stosuje się dimetylocynk lub dietylocynk.
14 7 8 14
R14 oznacza H, z wyjątkiem tego że R7 lub R8 i R14 wzięte razem mogą oznaczać wiązanie węgiel-węgiel, kiedy t oznacza 1 lub 2 i R11 lub R12 oznacza grupę o wzorze:
14 7 8 14
R14 oznacza H, z wyjątkiem tego że R7 lub R8 i R14 wzięte razem mogą oznaczać wiązanie węgiel-węgiel, kiedy t oznacza 1 lub 2 i R11 lub R12 oznacza grupę o wzorze:
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że jako drugi dodatek stosuje się: MeOH, t-BuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH(CH3)OH, Ph3COH, Cl3CCH2OH, F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4-NO2-fenol, CH3CO2H, CF3CO2H i (CH3)3CCO2H.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran (THF), benzen, chlorobenzen, o-, m-, p-dichlorobenzen, dichlorometan, toluen, heksan, cykloheksan, pentan, eter metylowo-t-butylowy (MTBE), eter dietylowy, N-metylo-pirolidynę (NMP) lub mieszaniny tych rozpuszczalników.
PL 193 448 B1
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że stosuje się reagent metaloorganiczny R6M, w którym R6 oznacza C2-C6-alkinyl, a M oznacza Li lub MgX1, gdzie X1 oznacza Cl, Br, I, F lub CF3SO2.
18. Sposób wytwarzania chiralnego aminoalkoholu o wzorze:
obejmujący etapy:
a) dodanie dimetylocynku lub dietylocynku w toluenie lub bez rozpuszczalnika do (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryny w tetrahydrofuranie w atmosferze azotu w temperaturze od -20°C do 0°C z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynku;
b) dodanie alkoholu, którym jest alkohol neopentylowy lub 2,2,2-trifluoroetanol, do chiralnego kompleksu cynku i ogrzewanie do wytworzenia chiralnego kompleksu cynku zawierającego alkohol;
c) zmieszanie chiralnego kompleksu cynku zawierającego alkohol ze związkiem o wzorze:
w tetrahydrofuranie z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego; i
d) mieszanie ketonu o wzorze:
z roztworem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego w atmosferze oboję tnej w temperaturze od 0°C do 20°C przez około 2 godziny do około 48 godzin z wytworzeniem aminoalkoholu.
19. Sposób wytwarzania chiralnego aminoalkoholu o wzorze:
obejmujący etapy:
a) dodanie dimetylocynku lub dietylocynku w toluenie lub bez rozpuszczalnika do mieszaniny (1R,2S)-N-pirolidynylonorefedryny i alkoholu, którym jest alkohol neopentylowy lub 2,2,2-trifluoroetanol, w tetrahydrofuranie w atmosferze azotu w temperaturze od
-20°C do 0°C z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynku zawierającego alkohol;
b) zmieszanie chiralnego kompleksu cynku zawierającego alkohol ze związkiem o wzorze:
PL 193 448 B1 w tetrahydrofuranie z wytworzeniem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego; i
d) mieszanie ketonu o wzorze:
z roztworem chiralnego kompleksu cynkoorganicznego w atmosferze oboję tnej w temperaturze od 0°C do 20°C przez około 2 godziny do około 48 godzin z wytworzeniem aminoalkoholu.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4671397P | 1997-05-16 | 1997-05-16 | |
| GB9711599A GB9711599D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-06-05 | Efficient enatioselective addition reation using an organozinc reagent |
| US5788497P | 1997-09-03 | 1997-09-03 | |
| GB9727129A GB9727129D0 (en) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent |
| US8352598P | 1998-04-29 | 1998-04-29 | |
| PCT/US1998/008888 WO1998051676A1 (en) | 1997-05-16 | 1998-05-12 | Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL336717A1 PL336717A1 (en) | 2000-07-03 |
| PL193448B1 true PL193448B1 (pl) | 2007-02-28 |
Family
ID=27547294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98336717A PL193448B1 (pl) | 1997-05-16 | 1998-05-12 | Sposób wytwarzania chiralnego związku oraz sposoby wytwarzania chiralnego aminoalkoholu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6015926A (pl) |
| EP (1) | EP0981520B1 (pl) |
| JP (1) | JP3273615B2 (pl) |
| KR (1) | KR100566683B1 (pl) |
| CN (1) | CN1106389C (pl) |
| AR (1) | AR011731A1 (pl) |
| AT (1) | ATE270666T1 (pl) |
| AU (1) | AU739250B2 (pl) |
| BR (1) | BR9809628A (pl) |
| CA (1) | CA2289206C (pl) |
| CZ (1) | CZ297968B6 (pl) |
| DE (1) | DE69824958T2 (pl) |
| DK (1) | DK0981520T3 (pl) |
| EA (1) | EA002192B1 (pl) |
| ES (1) | ES2224396T3 (pl) |
| HR (1) | HRP980266B1 (pl) |
| HU (1) | HU226881B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ500526A (pl) |
| PL (1) | PL193448B1 (pl) |
| PT (1) | PT981520E (pl) |
| RS (1) | RS49860B (pl) |
| SI (1) | SI0981520T1 (pl) |
| SK (1) | SK285446B6 (pl) |
| TW (1) | TWI221833B (pl) |
| UA (1) | UA59396C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998051676A1 (pl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6201158B1 (en) * | 1998-06-22 | 2001-03-13 | Merck & Co., Inc. | Process for making intermediate aldehydes |
| EP1756072A2 (en) | 2004-04-27 | 2007-02-28 | Wyeth | Purification of progesterone receptor modulators |
| US20090163601A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | The Regents Of The University Of California | (r)-2-methyl-(2,5-dimethylphenyl)propanol and (s)-(2-methyl-2,5-dimethylphenyl)propanol |
| ZA200806473B (en) * | 2008-01-31 | 2009-04-29 | Aptuit Laurus Pvt Ltd | An efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds |
| US9073817B2 (en) | 2008-01-31 | 2015-07-07 | Laurus Labs Private Limited | Efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds |
| WO2009133538A1 (en) * | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of efavirenz |
| US8604189B2 (en) * | 2008-05-30 | 2013-12-10 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of Efavirenz |
| KR100878436B1 (ko) * | 2008-08-18 | 2009-01-13 | 주식회사 지씨에이치앤피 | 금은화 추출물을 포함하는 소화성 궤양 치료 또는 예방용 약학조성물 |
| US20110172419A1 (en) * | 2009-04-09 | 2011-07-14 | Aleksander Warm | Process for the synthesis of cyclic carbamates |
| WO2010115638A2 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Lonza Ltd. | Autocatalytic process for the synthesis of chiral propargylic alcohols |
| WO2010115639A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Lonza Ltd | Process for the synthesis of a propargylic alcohol |
| US20120046462A1 (en) * | 2009-04-09 | 2012-02-23 | Aleksander Warm | Process for the synthesis of chiral cyclic carbamates |
| WO2011000532A2 (de) | 2009-07-03 | 2011-01-06 | Archimica Gmbh | Verfahren zur enantioselektiven addition von organometallischen kohlenstoffnukleophilen an trifluormethylketone und verwendung des verfahrens in der synthese von hiv reverse transcriptase inhibitoren |
| US8080655B2 (en) * | 2009-07-20 | 2011-12-20 | Apotex Pharmachem Inc. | Methods of making efavirenz and intermediates thereof |
| EP2447247A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-05-02 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of chiral propargylic alcohols |
| EP2441759A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-18 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of cyclic carbamates |
| EP2447255A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-05-02 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of cyclic carbamates |
| WO2012079235A1 (en) * | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Lonza Ltd | Process for preparing efavirenz |
| CN103254087B (zh) * | 2013-06-07 | 2015-03-18 | 郑州大学 | 依非韦伦中间体的制备方法 |
| CN105330554B (zh) | 2015-02-15 | 2017-07-11 | 上海迪赛诺药业股份有限公司 | 手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法 |
| DE202015104551U1 (de) | 2015-08-27 | 2015-12-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Reaktoren für die Herstellung von Efavirenz sowie Zwischenprodukte |
| NL2018412B1 (en) | 2017-02-23 | 2018-09-17 | Univ Nelson Mandela Metropolitan | Method for the manufacture of efavirenz |
| CN106946718A (zh) * | 2017-04-27 | 2017-07-14 | 武汉工程大学 | 一种合成依非韦伦中间体的方法 |
| CN121085799A (zh) * | 2025-11-07 | 2025-12-09 | 赤峰艾克制药科技股份有限公司 | 一种盐酸麻黄碱的高效合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5665720A (en) * | 1992-08-07 | 1997-09-09 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
| WO1995020389A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
| US5663467A (en) * | 1995-01-23 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of cyclopropylacetylene |
| US5633405A (en) * | 1995-05-25 | 1997-05-27 | Merck & Co., Inc. | Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one |
| EP0973737A4 (en) * | 1997-01-10 | 2000-04-26 | Merck & Co Inc | EFFICIENT SYNTHESIS OF A CHIRAL MEDIATOR |
| HU229087B1 (en) * | 1997-02-05 | 2013-07-29 | Merck Sharp & Dohme | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
| HRP980056A2 (en) * | 1997-02-12 | 1998-12-31 | Edward J.J: Grabowski | Efficient synthesis of a 1,4-dihidro-2h-3,1-benzoxazin-2-one |
-
1998
- 1998-05-11 AR ARP980102177A patent/AR011731A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-11 US US09/075,476 patent/US6015926A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 AU AU74707/98A patent/AU739250B2/en not_active Expired
- 1998-05-12 HU HU0003404A patent/HU226881B1/hu unknown
- 1998-05-12 PT PT98922084T patent/PT981520E/pt unknown
- 1998-05-12 ES ES98922084T patent/ES2224396T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 WO PCT/US1998/008888 patent/WO1998051676A1/en not_active Ceased
- 1998-05-12 BR BR9809628-1A patent/BR9809628A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-12 KR KR1019997010611A patent/KR100566683B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 DE DE69824958T patent/DE69824958T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 DK DK98922084T patent/DK0981520T3/da active
- 1998-05-12 CA CA002289206A patent/CA2289206C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 JP JP54926798A patent/JP3273615B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 EA EA199901040A patent/EA002192B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-12 CN CN98805059A patent/CN1106389C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 RS YUP-582/99A patent/RS49860B/sr unknown
- 1998-05-12 SK SK1562-99A patent/SK285446B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-12 EP EP98922084A patent/EP0981520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 PL PL98336717A patent/PL193448B1/pl unknown
- 1998-05-12 NZ NZ500526A patent/NZ500526A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-12 SI SI9830670T patent/SI0981520T1/xx unknown
- 1998-05-12 AT AT98922084T patent/ATE270666T1/de active
- 1998-05-12 CZ CZ0404699A patent/CZ297968B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 TW TW087107486A patent/TWI221833B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 HR HR980266A patent/HRP980266B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-05 UA UA99126738A patent/UA59396C2/uk unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193448B1 (pl) | Sposób wytwarzania chiralnego związku oraz sposoby wytwarzania chiralnego aminoalkoholu | |
| CA3212491A1 (en) | Synthesis of omecamtiv mecarbil | |
| JP2001519810A (ja) | 新規中間体を経由するベンゾオキサジノン類の不斉合成 | |
| AU2014220865B2 (en) | Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide | |
| RS58299B1 (sr) | Sistem i postupak za povećanje kapaciteta konverzije teških ulja | |
| JP4157272B2 (ja) | ２ｒ−［１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−３−シクロプロピルプロピン−２−イル］−４−クロロアニリンの光学純度を高める方法 | |
| US5952528A (en) | Process for enhancing the optical purity | |
| CZ2000801A3 (cs) | Způsob zvýšení optické čistoty | |
| MXPA00002220A (en) | Process for enhancing the optical purity of 2r-[1-hydroxy- 1-trifluoromethyl- 3 -cyclopropylpropyn- 2yl]-4-chloroaniline | |
| JPH03176496A (ja) | フェロセニル誘導体及びその利用 |