RS49860B - Efikasna enantioselektivna adiciona reakcija uz upotrebu organskog cink reagensa - Google Patents

Description

OSNOVA PRONALASKA

Ključni stupanj u sintezi inhibitora reverzne transkriptaze, (-) -6T-hlor-4-ciklopropiletinil-4-tri-f luorometil-1, 4-đihidro-2H-3, l^benzoksazin-2-ona,

takođje poznatog kao DMP-266, je hiralna adicija na 2-trif luorometilkarbonil-4-hloranilin upotrebljavajući nukleofil, hiralni aditiv, ne^hiralni aditiv i organsko jedinjenje cinka.

Sinteza DMP-266 i strukturno sličnih, inhibitora reverzne transkriptaze je opisana u US Patentu 5,519,021

i odgovarajućoj PGT Internacionalnoj Patentnoj Prija vi WO95/20389., koja je publikovana 3 avgusta 1995.. Pored toga, asimetrična sinteza enantiomernog benzoksazinona pomoću visoko enantioselektivne acetilidne ađicije i ciklizacione sekvence je opisana od strane Thompsona, i sarad., Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937-8940, kao i u PCT publikaciji, WO 96/37457, koja je publikovana 28 novembra 1996.

Pored toga, ispunjeno je nekoliko prijava koje opisuju različite aspekte sinteze (-)-6-hlor-4-ciklo-propiletinil-4-trif luorometil-1, 4-dihidro^2H-3 ,1-benz-oksazin-2-ona uključujući: 1) postupak za dobijanje hiralnog alkohola, W0 9S/30543, objavljeno 14 jula 1998;

2) hiralni aditiv , wo 98/30540, objavljeno 16 jula 1998,

3) ciklizacionu reakciju, WO 98/34928, objavljeno 13

avgusta 1999; i postupak anti-rastvarač kristalizacije,

WO 98/33782, objavljeno 16 avgusta 1998.

Obrazovanje sekundarnih alkohola enantioselektivnom adicijom dialkilcinka na aldehide je poznato. Soai i sarad., J. Org. Chem. 19-91, 56: 4264-4268 opisuju da hiralna N,N-đialkilnorefeđrin-katalizovana adicija dialkilcinka na alifatične i aromatične aldehide obezbedjuje sekundarne alkil alkohole visoke optičke čistođe. Soai i sarad.,

Chem. Rev. 1992, 92: 833-856 opisuju enantioselektivnu adiciju organskog cink reagensa na aldehide, opisujuđi, na primer, obrazovanje sekundarnih alkohola pomoću enantioselektivne adicije dialkilcinka na aldehide katalizovano pomoću cinhona alkaloida i pomoću kamfor-, prolin-, efedrin-, i norefedrin- izvedenih hiralnih amino alkohola;Noyori i sarad., Agev. Chem, Int. Ed. Engl. 1991, 30: 49-69 opisuju amino alkoholom izazvano alkilovanje aldehida (uglavnom benzaldehida) sa dialkilcink jedinjenjima. Bohm i sarad., Angew.Chem. Int.Ed,Engl. 1996, 3_5: 1657-1659, opisuju da je enantioselektivno alkilovanje 3*- formilpiridina sa di-izopropilclnkom katalizovano dobijenim izopropil sekundar-nim alkoholom; tj . , asimetričnom autokatalizom, L'iitjens i sarad,, Tetr, Asymm, 19.95, 6: 2675^2678 opisuju enantio^-selektivno dobijanje acetilenskih alkohola iz odgovarajućeg aldehida upotrebljavajući fvinkcionalizovana dialkilcink jedinjenja,

Takodje su opisane litijum acetilid adicije u članku Huffman-^, i sarad., J. Org. Chem. 1995, 60: 1590-1594, opisuju enantioselektivnu adiciju acetilida na ciklične ket-imine. WO-A-96/137457 opisuje hiralnuN-supstituisanu norefedrin izazvanu adiciju litijum ciklopropil acetilida na karbonilnu grupu u 2-trifluorometilkarbonil-4-hlor-anilinu sa zaštičenim azotom.

Ovaj pronalazak opisuje efikasan postupak za hiralnu adiciju ciklopropilacetilena na keton formule:

hiralnog alkohola, U.S.S.N. 60/035,462, podnete 14 januara 1997; 2) hiralni aditiv, U.S.S.N. 60/034,926, podnete 10 januara 1997; 3) ciklizacionu reakciju, U.S.S.N. 60/037,059, podnete 12 februara 1997; 1 postupak anti-rastvarač kristalizacije, U.S.S.N. 60/037,385 podnete 5 februara 1997 i U.S.S.N. 60/042,807 podnete 8 aprila 1997.

Ovaj pronalazak opisuje efikasan postupak za hiralnu adiciju ciklopropilacetilena na keton formule: upotrebljavajuđi hiralni organski kompleks cinka, pri čemu se dobija alkohol formule

PREGLED PRONALASKA,

Ovaj pronalazak se odnosi na efikasan postupak za dobijanje jeđinjenja formule I:

ili njegovog enantiomera, u kome

A je:

(a) CjL-Cg-alkil, C2-C6-alkenil, ili C2-Cg*-alkinil,

nesupstituisan ili mono- ili đ±-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji ođihalogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02r NH2, NHCCi-Cg-alkila), N(C]:*"Cg»-alkila) 2, CONH2, CONHCCj^-Cg-alkila^ CON(C1-Cg-a"lkila) 2 ,NHCONH2, NHCONHCC1-C6-alkila) , NHCONCC^Cg*-alkila)2, C<0>2<->C1-Cg-alkila, C3*-C7-cikloalkila, ili Cj^-Cg'-alkoksl;

(b) fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do četiri supstituenta

1 2 *3 4

odabrana od R , R , JR , i R i

12 3 4

r, R , R , i R su nezavisno:

halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CNfN02, NH2, NlKC^Cg-alkil) , NCC1»-c6^alkil)2lCONH2fCONlUC-^Cg-alkil) , CON(Cj'-Cg-alkil) 2, NHCONH2 , NHCONH(C1-C6-alkil), NHCON(C1-Cg-alkil)2„ aril, C02-C1r.c6^alkil,<C>j-Cg-alkil, C2^Cg-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C7-cikloalkil, ili C1-<C>6~ alkoksi, tako da je C-^Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa ariilora, a aril je definisankao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa C^Cg-alkilom, Cj^-Cg-alkoksi N02, ili halogenom (Cl, Br, F, I){

R<5>je:

(a) H,

(b) C-L-Cg-alkil, C2-<C>6-alkenil, ili C2^Cg-alkinil,

nesupstituisan ili mono- ili đi-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se

sastoji od. halogena (Cl, BrfF, I), CH3, CN, N02, NH2, NH(C1-C6-alkila), N (Cj-Cg-alkila)2, CONH2, CONH(C1-C6-alkila), CON (C^Cg-alkila) 2, NHCONH2, NHCONlKCj-Cg-alkila) , NHCONtt^-Cg-alkila)2,C02«-C1-Cg-alkilafC3-C7*-cikloalkila, ili Cj^Cg-alkoksif

(c) Cj^-C^j-perfluoroalkilj

R<6>je:

Cj-Cg-alkil,<C>2<-C>g-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NQ2, NH2, NlKCj-Cg-alkila) , NtCj-Cg-alkila)2, CONH2, CONH(C1-Cg-alkila), CON(C1-Cg-alkila)2^

NHO0NH2, NHCONH^-Cg-alkila) , NHCONfC^Cg-alkila)2, Co2~cl~C6 alkiiafC3^C7^cikloalkila, ili Cj^-Cg'-alkoksi;

koji obuhvata stupnjeve:

(a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču ili čistog, u prvi hiralni aditiv, ili alternativno, u smešu prvog hiralnog aditiva i drugog aditiva, u rastvaraču u inertnoj atmosferi na temperaturi od oko -78°C do oko 50°C, pri čemu se obrazuje hiralni cink kompleks ili drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks; (b) dodavanje drugog aditiva u hiralni cink kompleks,

i zagrevanje reakcije do oko 10°C do oko 70°C pri čemu se obrazuje drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks, gde prvi hiralni aditiv nosi jedan i samo jedan proton koji se može razmenjivati, ili alternativno, tamo gde prvi hiralni aditiv nosi više od jednog protona koji se može razmenjivati, ili se drugi aditiv dodaje u stupnju a), tada se ovaj stupanj adicije ieos-tavlja;

Cc) mešanje drugog aditiva koji sadrži hiralni cink kompleks sa organskim jedinjenjem metala kao reagensom formule, R^M, u kojoj je M: Li, Na, K, Zn,McfXlr CuXltili B( X1) 2i a<X>j je Cl, Br, I, F, ili CF3SO2u rastvaraču na temperaturnoj oblasti od -20°C do oko 60°Crpri čemu se obrazu* je hiralni organski cink kompleks;X

(d) mešanje ketčna formule:

opciono rastvorenog u rastvaraču sa rastvorom hlralnog oraanskog cink kanpleksa pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko «-20°Cdo oko 60°C oko 1 sat do oko 72 sata.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na efikasan postupak za dobijanje jedinjenja formule i:

ili njegovog enantiomera, u kome

A je:

Ca) Cj-Cg-alkil, C2-C6~alkenil, ili C2-c6-alkinil,

nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan

sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl,Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NHCCj-Cg-alkila), N(C^Cg- alkila) 2, CONH2, CONHCCj-Cg-alkilal CON (Cj^Cg-alkUa) 2, NHCONH2 1 NHCONHtCj-Cgalkila), NHCON(C1-Cg-alkila)2, CO^Ci-Cg-alkila,<C>3-C7-cikloalkila, ili CjL-Cg-alkoksi«

Cb) fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do četiri supstituenta odabranih od R<1>, R<2>,R<3>, iR<4>'12 3 4

R , R , R , i R su nezavisno:

halogen CC1, Br, F,I),CF3, CN, N02,NH2(NHCCj-Cg^alkil) ,N(Ci-C6--alkil)2, CONfi^, CONHCCj-Cg-alkil), CON(Ci-Cg-alkil)2, NHC0NH2, NHCONHCCi-Cg-alkil) , NHC0N(C2*"Cg-alk.il) 2 , aril,O^K^-Cg-alki<l>, C^Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C7-cikloalkil, ili Oi-Cg-alkoksi, tako da je Cj-Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa aril, a aril je definisan kao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa C^Cg-alkUom, C^Cg-alkoksi N02, ili halogenom (Cl, Br, F, I);

R<5>je:

(a) H,

(b) CjL-Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C^C^alkinll,

nesupstituisan ili mono- ili di-supstitu±san sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NH(C1-Cg-alkila) , NCC^-Cg-alkila) 2,C0NH2, CONH^r-Cg-alkila), CON(C^-Cg^alkila) 2, NHC0NH2, NHCONH(C1-Cg-alkila) , NHCON CC^-Cg-alkila)2fC02-C1-Cg-alkila, C3r-C7-cikloalkilaf

ili<C>j-Cg-alkoksi«

(c) C1-C4-perfluoroalkil,

R<6>je:

C^-Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, 111 C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di--supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji ođthalogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NHtCj^-Cg-alkila), N^Cj-Cg-alkila) 2, CONH2, CONH^C-j-Cg-alkila), CON(C1-Cg-alkila)2, NHCONH2, NHCONHCCj^-Cjjalkila) , NHCON(Cj^-Cg-alkila)2, CO^Cj-Cg-alkil<a>, C3-C7-cikloalkila ili CjL-Cg-alkoksi;

koji obuhvata stupnjeve:

(a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču ili čistog, u prvi hiralni aditiv, ili alternativno, u smešu prvog hiralnog aditiva i drugog aditiva, u rastvaraču pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -78°C do oko 50°C»pri čemu se obrazuje hiralni kompleks cinka ili drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks;

Cb) dodavanje drugog aditiva u hiralni cink kompleks,

i zagrevanje reakcije do oko 10°C do oko 70°C, pri čemu se obrazuje drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks, gde prvi hiralni aditiv nosi jedan i samo jedan proton koji se može razmenjivati, ili alternativno, gde prvi hiralni aditiv nosi više od jednog protona koji se može razmenjivati, ili je drugi aditiv dodat u stupnju a), tada se ovaj stupanj adicije izostavlja;

Cc) mešanje drugog aditiva koji sadrži hiralni cink kompleks sa organskim jedinjenjem metala kao reagensom formule, R^M, u kojoj je M: Li, Na,K, Zn, M<gX>x, CuX2iliB(<X>1)2<f>a X? je Cl,Br, I, F, ili CF3SO2Ju rastvaraču na temperaturnoj oblasti od -20°C do oko 60°C, pri čemu seobra-zuje hiralni organski cink kompleks; i

Cd) mešanje ketona formule:

0

A?RS

opciono rastvorenog u rastvaraču sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -20°C do oko 60°C oko 1 sat do oko 72 sata.

Jedna realizacija ovog pronalaska se odnosi na efikasan postupak za dobijanje jedinjenja formule i:

V

A^OH

I

ili njegovog enantiomera, u kome

A je:

Ca) Cj-Cg-alkil, C2-C6-alkenil, ili C2-C6<^alkinil, ne supstituisan ili mono- ili disupstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena(Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02fNH2, NH(C1-C5-alkila), N (C^Cg-alkila) 2, CONH2, CONHCCj^-Cg-alkila) , CONCC1-Cg-alkila) 2 , NHCONH2, NHCONHCCj^-Cg-alkila) , NHCON(Cj-Cg-alkila)2, C<0>2<->C1-Cg*-alkila, C3-C7<-cikloalkila, ili Cj-Cg-alkoksi;

(b) fenil, difenil, ili naftil, nesupštituišan ili supstituisan sa jednim do četiri supstituenta

12 3 4

odabrana od R , R , R i R;

12 3 4

R , R , R , i R su nezavisno:

halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NH(C1-Cg-alkil) , N^j-C<g>-alkil)2, CONH2, CONHCGi-Cg-alkil) , CON^-Cg-alkil) 2 , NHCONH2, NHCONHCCi-Cg-alkil), NHCON(Cj-Cg-alkil)2, aril, C02-C1'-Cgr.alkil, C1-C6-alkil, C2-Cg-alkenil, C2-Cg-alkinil, C3*-C7-cikloalkil, ili Cj-Cg-alkoksi, tako da je C^-Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa arilom, a aril je definisan kao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa Cj-Cg-alkilom, Cj-Cg-alkoksi, N02, ili halogenom (Cl, Br, F, I) ;

R:e:

(a) H,

(b) Cj^-Cg-alkil, C2*-Cg*-alkenil, ili C2-Cg-alkinil,

nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NH(C1-<C>6-alkila), N(Cj-<C>g^<a>lkila)2, CONH2, CONH(.C1*-C6-alkila) , CON (C^-Cg-alkila) 2 , NHC0NH2, NHCONH(C1-Cg-alkila) , NHCON (.Cj^Cg-alkila)2, CO<-C1-Cg'-alkilaC3-C7^cikloalkila)!

ili Cj-Cg-alkoksi-

(c) Cj-C^-perfluoroalkil,

R<6>je:

C]-Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, iliCj-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili đi-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF-j, CN, N02, NH2, NlHCj-Cg-alkila) , N^-Cg-alkila) 2 , CONH2, CONHCCj-Cg-alkila), CON(C^-Cg-alkila)2, NHCONH2, NHCONH(C1-Cg-alkila) , NHCONU^-Cg)2alkila)2, COj-Cji-Cg-alkila, C3~C7-cikloalkila ili Cj-Cg-alkoksi;

koji obuhvata stupnjeve:

(a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču ili čistog, u prvi hiralni aditiv u rastvaraču pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -78°C do oko 50°C, pri čemu se obrazuje hiralni cink kompleks; (b) dodavanje drugog aditiva u hiralni cink kompleks,

i zagrevanje reakcije do oko 10°C do oko 70°C, pri čemu se obrazuje drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks, gde prvi hiralni aditiv nosi jedan i samo jedan proton koji se može razmenjivati;

(c) mešanje drugog aditiva koji sadrži hiralni cink kompleks sa organskim jedinjenjem metala kao reagensom formule, R^M, u kojoj je M: Li, Na K, Zn, M<gX>x, CuX1#ili B(X1)2:, a<X>1je Cl,Br, I, F, ili CF3S02; u rastvaraču na temperaturnoj oblasti od -20°C do oko 60^<*>0, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks; i

Cd) mešanje ketona formule:

opclono rastvorenog u rastvaraču sa rastvorom hiraInog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -20°C do oko 6Q°C / oko 1 sat do oko 72 sata.

Jedna druga realizacija ovog pronalaska odnosi se na efikasan postupak za dobijanje jedinjenja formule I:

ili njegovog enantiomera, u kome

A je:

Ca) Cj^r-Cg^alkil, C2*-Cg-alkenil, ili C2~Cg-alkinil,

nesupstituisan ili mono-ili di-supstltuisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji ođJhalogena (Cl, Br, F, I) , CF3fCN N02, NH2, NHCCi-Cg-alkila) , NCC^-Cg-alkila)2CONH2, CONH(C1-C6-alkila) , CON'C^-Cg-alkila) 2 . NHCONH2, NHCGNHCCj^-Cg-alklla) , NHCO CC1-Cg-alkila)2, C02*-C1-Cg-alkila, C3-C7-cikloalktla, ili Cj-Cg-alkoksi;

(b) fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do četiri supstituenta

odabrana od R<1>, R<2>fR<3>, i R<4>?12 3 4

R / R , R , i R su nezavisno:

halogen (Cl, Br, F, I), CF<3>, CN, N02, NH2, NH(C1-Cg-alkil), N(C^-Cg-alkll)2, CONH2, CONHCCj^-Cg-alkil) , CON (C^-Cg-alkil) 2, NHCONH2 , NHCONHCCj-Cg-alkil) , NHCON(Cj-Cg-alkil)2, aril, C<0>2<->C1-Cg'-alkil, Cj^-Cg alkil,<C>2-Cg-alkenil, C2-<C>6-alkinil, C3-C7-cikloalkil, ili Cj-Cg-alkoksi, tako da je Cj^-Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa arilom, a aril je definisan kao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa Cj-Cg-r-alkilom, C-^Cg-alkoksi, N02, ili halogenom (Cl, Br, F, I);

R<5>je

(a) H,

Cb) Cj-Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil,

nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NHCC1-C6-alkila) , N(C1-Cgr.alkila) 2, CONH2, CONRtCj^Cg-alkila), CON(C^—Cg-alkila)2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-alkila) , NHCON ^-Cg-alkila)2, C02-C1-Cg-alkila,<C>3-C7-cikloalkila, ili Cj-Cg-alkoksi ;

(c) C1-CJ|'-perfluoroalkil,

R<6>je:

C-^Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2^Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN,

N<0>2rNH2, NH(C1-c6-alkila) , NCCj^Cg-alkila) 2, CONH2, CONHCCj-Cg-alkila), CONCCj-Cg-alkila)2, NHCONH2, NHCONHCCi-Cg-alkila), NHCON(C1-Cg-alkila)2, CC^-C^Cg-alkila, C3-C7-cikloalkilafili Cj-Cg-alkoksi;

koji obuhvata stupnjeve:

(a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču ili čistog, u smešu prvog hiralnog aditiva i drugog aditiva, u rastvaraču pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -78°C do oko 50°c, pri čemu se obrazuje drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks} (b) mešanje drugog aditiva koji sadrži hiralni cink kompleks sa organskim jedinjenjem metala kao reagensom formule, R M, u kojoj je M: Li, Na, K, Zn, MgX2, CuX1# ili B^)^ aX±je Cl, Br, P, I, ili CF3S02*u rastvaraču na temperaturoj oblasti od *-20°C do oko 60°C, pri čemu se obrazuje organski cink kompleksj i

(c) mešanje ketona formule:

opciono rastvorenog u rastvaraču sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -20°C do oko 60°C za oko 1 sat do oko 72 sata.

Postupci kao što su izloženi gore, u kojima prvi hiralni aditiv ima formulu:

ili njegov enantiomer ili diastereoizomer, a supstituenti

su definisani kao:

q jn

rri R su nezavisno:

OH, NH2, NHR<17>, NCR<17>)2ili 7 „8 „U „12 .

R , R , R i R su nezavisno:

Ca)H,

Cb) CF3,

Cc) CN,

Cd) CONH2,

Ce) CONHCC1--C6*-alkil) ,

Cf) CONCCj-Cgr-alkil)^

Cg)<C0>2-C1-C6-alkil,

Ch)C3-C7-cikloalkil,

C±) Cj-Cg-alkil, C2-C6-alkenil, ili C2-C6~alkinil,

nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena CC1, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NlU^-Cg-alkila) ^NCC^Cg-alkila^fC0NH2fCONHCC1-C6-alkila)fCOtfC^-C<g>-alkila)2, NHCONH2 , NHCONH(C1*-C6-alkilal , NHCON (C1-Cg-alkila) 2, C02-C1-C6-alkila, C3-C7-cikloalkila, Cj-Cg-alkoksij

(j) r<7>i R<8>ili R<11>i R<12>uzeti zajedno mogu da predstavljaju -O, obrazujući keton, amid, kiselinu ili estarsku grupu:

tako da jedan i samo jedan od r7,R<8>, R<11>, ili R<12>može da nosi ovu definiciju, osim što je najmanje jedan od dva ugljenika koji nosiR<7>, R<8>, R<9>, R<1>0,R1<1>i R<12>hiralni centar-9 11 12 r uzet zajedno sa R ili R može da predstavlja: 11 12 tako da je onaj drugi R ili R vodonik; ili r uzet zajedno sa R ili R može da predstavlja: 7 8 tako da je onaj drugi od R i R vodonik; r<13>je: H, C^Cg-alkil, ili fenil; 14 7 ft 1A r je: H, osim kada R ili R° i R<x*>uzeti zajedno mogu da predstavljaju ugljenik ugljenik vezu, kada je t?-l ili 2 iR<11>iliR<12>predstavljaju R 7 ili R 8 iR 14uzeti zajedno mogu da predstavljaju -CCH2)g- , kada je t« 0 iR<11>ili R<12>predstav ljaju R<15>ili R<16>je: Cj^Cg-alkll, C2-cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NHCCj-Cg-alkila), N(Cj-Cg-alkila) 2, CONH2, CONH (Cj-Cg-alkila) , CON(CI-Cg-alkila)2, NHCONH2, NHCONH(C^-Cg-alkila),NHCON(C1-Cg-alkila)2, C02-C]L-Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila, C^-Cfi-alkoksi; tako da je onaj drugi R1^

16

ili R vodonik;

R 17 je: Cj-Cg-alkil, nesupstituisan ili supstituisan

sa aril, ili aril, gde je aril definisan kao

fenil ili naftil;

Z predstavlja:

V / predstavlja šeste*- Člani prsten, nezasićen ili zasićen, opciono supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana odN, 0, ili S, opciono supstituisan sa C1-Cg-alkilom;

N/ predstavlja peto-clani prsten, nezasićen ili zasićen, opciono supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana od N, 0, ili S,opciono supstituisan sa Cj-Cg-alkilomr n je 1, 2, ili 3;

m je 0, ili19

t je 0, 1, ili 2-i

s je 1 ili 2.

Reprezentativni primeri prvog hiralnog aditiva su: (1R,2S) *-N-pirol±đinil norefedrin (takodje naveden u Re<g>istru Chemical Abstract-a kao /R-(R<*>,S<*>)/-p>metil- ^ - fenil-l-pirolidin-etanol), N-metilefedrin, efedrinrN,N-dibenzilnorefeđrin, norefedrin, dietil tartarat, pirolidin-metanol, ClR,2R)-pseudoefeđrin, cinhonin, (1S,2S)-N-metil-pseudoefedrin.

Dialkil cink je definisan kao /C1-Cg-alkil/2Zn, i prvenstveno, dimetilcink ili dietilcink. U prikazanim primerima, dimetilcink ili dietilcink se nabavlja kao rastvor u toluolu, ili heksanu, medjutim reagensmože da se koristi cist.

Drugi aditiv je definisan kao alkohol, ROH, tiol, RSH, karboksilna kiselina, RCOjH, sulfo kiselina, RSO-jH, halogeno vodonik, HX, karboksiamid, RCONH2, i anilin, aril-NH2i R je Cj^-Cg-alkil, C2*-c6-alkenil,C2-C6-alkinil, aril, gde je aril definisan kao fenil ili naftil, i heteroaril, gde je heteroaril definisan kao 5 ili 6«"člani aromatični prsten supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana od O, S, N, i od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od: N02, Cl, Br, I, F, CF3, C^Cgr-alkila, C1-C&-alkoksi, i N/C1-C6-alkila/2 ; i X je Cl, Br, I, ili F. Prvenstveni druai aditivi su definisani kao MeOH, tBuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCH(CH3)OH, Ph3C0H, Cl3CCH2OH, F3CCH20H,

CHj^CHCHjOH, PhCH2OH, tCH3)2NCH2CH20H, 4-N02-fen61,

CH3C02H, CP3C02H i (C<H>3)C002H. Drugi aditiv je opcioni,

kada prvi hiralni aditiv nosi najmanje dva razmenljiva protona. Na primer, prvi hiralni aditiv kao što je efeđrin, norefedrin, pseudoefeđrin, dietil taratarat, ili oni prvi hiralni aditivi gde R i R nezavisno predstavljaju OH i NH2j mogu se upotrebiti bez dodatka drugog aditiva. Takodje

u okviru obima definicijedrucrog aditiva je činjenica da taj aditiv može isto tako da bude hiralni.

Rastvarač je definisan kao polarni ili ne-polarni aprotonski rastvarač ili smeše ovih rastvarača, kao što su tetrahidrofuran (TRT) , benzol, hlorbenzol, o«-, m-, p^đihlor*-benzol, dihlormetan, toluol, heksan, cikloheksan, pentan, metil-t-butil etar (MTBE), dietil etar, N-metilpirolidin(NMP) fili smeše navedenih rastvarača. Prvenstveni rastvarač(i) je (su) odabrani iz grupe koja se sastoji od tetrahidrofurana, fcoluola i heksana.

Jedna realizacija pronalaska opisuje postupak za dobijanje amino alkohola formule:

u kome:

R<1>je:

halogen (Cl, Br, P, I), CF3, CN, NCV nh2NlUC^g-alkll) ,N(C1-C6-alkil)2, CONH2 , CONH (C1-C6*-alkil) , CON(C1-C6-alkil)2, NHC0NH2, NHCONH£C1*-C6^alkil) ,NHCON(C^Cg^alk'il)^' aril,' CC^H<Z->j^g^alkil', C-j-Cg-alkil ,

C2~c6-alkenilfC^-Cg-alkinil, C3~<C>7<c>ikloalkil, ili Cj-Cg-alkoksi, tako đa je Ci^Cg-alkil nesupstitu san ili supstituisan sa aril, a aril je definisan kao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa -Cg-alkilom, Cj-Cg-alkoksi, N02, ili halogenom (Cl, Br, F, I);

R<4>je:

NH2ili NHfCj-Cg-alkil), tako da je Cj-Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa arilom, a aril je definisan kao fenil ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa C^-Cg-alkilom, Cj-Cg-alkoksi, N02, ili halogenom (Cl, Br, F, I)

R<6>je:

Cj^-Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastojiod:halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NHCCj-Cg-alklla), N(C^-Cg-alkila)2, CONH2, CONHCCi-<C>g-alkila), CON(C^-<C>g-<a>lkila)2,<N>HCONH2, NHCONH(C1-Cg-alkila) , NHCON (C^—Cg-alkila) 2, C02-C1-Cg-alkila, C3-<C>7-cikloalkila, iliCj-<C>g-alkoksi;

koji obuhvata stupnjeve:

(a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču ili čistog, u prvi hiralni aditiv, ili alternativno, u smešu prvog hiralnog aditiva i drugog aditiva, u rastvarač^pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -7 8°C do oko 50°C, pri čemu se obrazuje hiralni cink kompleks ili drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks;

(b) dodavanje drugog aditiva u hiralni cink kompleks,

i zagrevanje reakcije do oko 10°C do oko 70°C, pri cerau se obrazuje drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks, gđe prvi hiralni aditiv nosi jedan i samo jedan razmenljivi proton, ili alternativno, gde prvi hiralni aditiv nosi više od jednog razmenljivog protona, ili se drugi aditiv dodaje u stupnju a) tada se ovaj stupanj adicije izostavlja;

Cc) mešanje drugog aditiva koji sadrži hiralni cink kompleks sa organskim jedinjenjem metala kao reagensom formule r^m, u kojoj M predstavlja:

Na, K, Li, M<g>X1# ZnXirCuXlfili B(X1)2'i Xx

je Cl, Br, I, F, ili CF3S02; u rastvaraču, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks; i

(d) mešanje ketona formule

opciono rastvorenog u rastvaraču sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko 0°C do oko60°C oko 1 sat do oko 72 sati.

Postupak kao što je izložen gore, u kome prvi hiralni aditiv ima formulu

ili njegovog enantfcomera ili điastereoizoroera,fa. supstituenti su đefinisani kao: 9 10.

R J R su nezavisno:

OH, NH.2(rNHR<17>, NCR<17>)2rili

7 8 X X X 2

r f R fR i R su nezavisno:

Ca)H,

Cb) CFg?

Cc) CN,

(d) CONH2f

Ce)CONHCCi-Cg-alkilJf

(f) CON CCi-Cg-alkilO 2 (

Cg) co<2-C1->c6r.aikil,

Ch) C-j-C^-ncikloalkil,

Ci) C-^Cg^alkil, C2-c6-alkenilf ili C2-C&-alkinil,

nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena CC1, Br, F, I) , CF3rCN, N02, NH2r NKCCj-Cg^alkila) ,NlC1«C&''alkila)2fC0NH2f

CONHCCj^-Cg-alklla) , CONCC1-C6.^aiklla) 2 , NttC0NH:2, NHCONHCCi-Cg-alkila) , NHCON CC1«C6-alkila)2, C02-d-Cc-alkila-Cj-C-j-cikloalkila, C,-Cc-alkoksi: 7 8 1112 f l 6 r (j) R i R ili R i R uzeti zajedno mogu da

predstavljaju =0, obrazujući keton, amid, kiselinu

ili estarsku grupu;

(k)

7 8 tako da jedan i %mo jedan od R , R ,

R i R može da nosi ovu definiciju,osim

kada ie najmanje jedan od dva ugljenika koji nosiR<7>, R ,R<9>, R10,R1<1>i R<12>hiralni centar

9 11 12

Ruzet zajedno sa ili R ili R može da predstavlja:

tako da je drugi od R<11>iliR<12>vodonik; ili R10uzet 7 8 zajedno sa ili R ili R moSe da predstavlja:

7 8

tako da je drugi od R ili R vodonik;

13

R je: HfCj-Cg-alkil, ili fenil-

i 4 7 ft 1A

R je: H, osim kada R ili R i R uzeti zajedno mogu da predstavljaju ugljenik ugljenik vezu, kada je t= 1 ili 2, iR<11>ili R<12>predstavljaju

R<7>iliR<8>i R<14>uzeti zajedno mogu da predstavljaju_(CR^Jg- , kada je t: 0 i R<11>ili R<12>predstavljaju<:>

R1<5>ili R<16>je: C^Cg-alkll,<C>2-C6-alkenilfili C2-Cg-alkinil nesupstituisan ili mono ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3»CN, N02, NH2, NH^-Cg-alkila) , N^-Cg-alkHa) 2, CONH2 , CONH(C1-C6-alkila) , CON^-Cg-alkila) 2, NHCONR2, NHCONHCCj-Cg-alkila), NHCON (Cj-Cg-alkila)2, CC^-Cj^Cg-alkila, C3-C7-cikloalklla, C1-Cg-alkoksi;

tako da je onaj drugi od R<15>iR<16>vodonik;

17

R je: Cj-Cg-alkil, nesupstituisan ili supstituisan sa aril, ili aril, gde je aril definisan kao fenil ili naftil;

Z predstavlja:

(")

predstavlja Sesto-člani prsten, nezasićen ili zasićen, opciono supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana od N, 0, ili S, opciono supstituisan sa C^-Cg^alkilom^

predstavlja peto-člani-prsten, nezasićen ili zasićen, opciono supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana od N, 0, ili S, opciono supstituisan sa Cj-Cg-alkilom;

n je 1, 2, ili 3;

m je 0, ili 1}

t je 0, 1, ili 2; i

s je 1 ili 2:

Postupak kao što je izložen gore u kome je dialkil cink definisan kao /C1-Cg-alkil/2Zn.

Postupak kao što je izložen gore, u kome je drugi aditiv definisan kao: ROH, RSH, RC02H, RS03h, HX, RCONH2, ili ArNH2?gde je R, Cj^Cg-alkil, Ar, heteroaril, i CF3, i Ar je aril koji je definisan kao fenil ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa N02, Cl, Br, I, F, CF3,<C>^<-Cg->alkil, Cj^C<g>r-alkoksi, i X je Cl, Br, I, ili F.

Postupak kao što je izložen gore, u kome je rastvarač definisan kao polarni ili ne-polarni aprotonski rastvarač.

Postupak kao šta je izložen gore, u kome je prvi hiralni aditiv odabran iz grupe koja se sastoji od: (1R,2S)-N-pirolidinil norefedrina, N-metilefedrina, efedrina, N,N-dibenzilnorefedrina, norefedrina, dietil tartarata pirolidin-metanola, (1R,2R)-pseudoefedrina, cinhonina, (1S,2S)-N-metilpseudoefedrina.

Postupak kao što je izložen gore, u kome je dialkil cink dietilcink ili diemtilcink.

Postupak kao što je izložen gore, u kome je drugi aditiv odabran iz grupe koja se sastoji od: MeOH, t<-BuOH, (CH3)3CCH2OH, (CH3)3CCHCCH3)OH, Ph3COH, Cl3CCH2OH, F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, CCH3)2NCH2CH2OH, 4-N02-fenola, CH3C02H, CF3C02H, i CCH3)CC02H.

Rastvarač je definisan kao polarni ili ne-polarni aprotonski rastvarač, ili smeše ovih rastvarača, kao što je tetrahidrofuran (THF), benzol, hlorbenzol, o-, m-, p-dihlor-benzol, dihlormetan, toluol, heksan, cikloheksan, pentan, metil t-butil etar (MTBE), dietil etar, N-metilpirolidin

(NMP), ili smeše navedenih rastvaraSa, Prvenstveno rastvarač( je (su) odabrani iz grupe koja se sastoji od tetrahidrofurana toluola i heksana.

Postupak kao što je izložen gore, u kome je organski metalni reagens,R<6>M, i R<6>predstavlja C2-C6-alkinil; M predstavlja: Li, ili MgX?? iX1predstavlja: Cl, Br, I, F ili CF3S02.

Dalja realizacija ovog pronalaska je postupak za dobijanje amino alkohola formule:

koji obuhvata stupnjeve:

a) sporo dodavanje dimetilcinka ili dietilcinka u tbluolu ili čistog u (1R,2S)-Nr-pirolidinil norefedrin u tetrahidrofuranu pod atmosferom azota na temperaturi od oko -2 0°C do oko Q°C, pri čemu se obrazuje hiralni cink kompleksj.b) dodavanje alkohola, gde je alkohol neopentil alkohol ili 2,2,2-trifluoroetanol, u hiralni cink komplek i zagrevanje, pri čemu se obrazuje alkohol koji sadrži hiralni cink kompleks; c) mešanje alkohola koji sadrži hiralni cink kompleks sa

u tetrahidrofuranu, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks?i

đ) mešanje ketona formule:

sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa<pod>inertnom atmosferom na temperaturi od oko 0°C do oko 20°C u toku oko 2 sata do oko 48 sati, pri čemu se dobija amino alkohol.

Dalja realizacija pronalaska je postupak za dobijanje amino alkohola formule:

koji obuhvata stupnjeve:

a) sporo dodavanje dimetilcinka ili dietilcinka u toluolu ili čistog u (1R,2S) -N-piroliđinil norefedrin i alkohola, gde je alkohol neopentil alkohol ili 2, 2,2*-trif luoroetanol, u tetrahidrofuranu pod atmosferom azota na temperaturi od oko*-20°C do oko 0°c, pri čemu se obrazuje alkohol koji sadrži hiralni cink kompleks; b) mešanje alkohola koji sadrži hiralni cink kompleks sa

u tetrahidrofuranu, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks; i

c) mešanje ketona formule:

sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa

pod inertnom atmosferom na temperaturi od okoa<Đ>C do oko 20°C u toku oko 2n.sata do oko 48 sati, pri cemu se dobija amino alkohol,

Izraz inertna atomosfera podrazumeva atmosferu argona ili azota, prvenstveno azota, Podrazumeva se da sobna temperatura predstavlja temperaturnu oblast ođ 20°C do oko 35°C.

Jedinjenja prema ovom pronalasku imaju asimetrične cente i ovaj pronalazak obuhvata sve optičke izomere i njihove smeše.

Kao što je upotrebljen ovde, izraz "alkil" obuhvata one alkil grupe naznačenog broja ugljenikovih atoma bilo normalne, razgranate, ili ciklične konfiguracije, Primeri "alkila" obuhvataju metil, etil, propil, izopropil, butil, sek- i terc-butil, pentil, heksil, heptil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbornil, i slične. "Alkoksi" predstavlja alkil grupu naznačenog broja ugljenikovih atoma vezanih preko kiseoničnog mosta kao što su metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i pentoksi.

"Alkenil" i"alkinil" je namenjeno do obuhvati ugljovodonične nizove naznačenog broja ugljenikovih atoma bilo normalne«- ili razgranate- konfiguracije i sa najmanje jednom dvostrukom ili trostrukom vezom, koja može da se javi na bilo kojoj tačci duž niza. Primeri "alkenil" obuhvataju etenil, propenil, butenil, pentenil, dimetil pentenil,

i slične, i obuhvataju E i Z oblike,gdesu primenljivi. Primeri "alkinil" obuhvataju etinil, propinil, butinil, pentinil, i dimetil pentinil.

"Halogen", kao što je upotrebijan ovde, znači fluor, hlor, brom i jod.

Izraz "aril" je definisan kao fenil, difenil, ili naftil prsten koji je opciono supstituisan sa supstituentima nabrojanim gore na bilo kojim raspoloživim ugljenikovim atomima. Aril može da bude supstituisan sa kondenzovan&m 5-, 6-, ili 7-mo članim prstenom koji sadrži jedan ili dva kiseonika a preostali atomi prstena su ugljenik, kondenzovani 5-, 6-, ili 7-mo člani prsten je odabran iz grupe koja se sastoji od: dioksolanila, dihidrofuranila, dihidropiranila, i dioksanila.

Izraz "heteroaril" kao što je upotrebljan ovde je namenjen da obuhvati sledeđi 5- ili 6-člani aromatični prsten supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana od 0, S, N, i on je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od: Br, Cl, F, I, (C^-Cg)-alkoksi, cijano, nitro, hidroksi, CHO, C00H, COC,-Cc-alkila, C0oCi-C^-alkila,

1212 21 16 '216 ' CONR R , NR R , NR COCj^-Cg alkila, bilo koja dva susedna supstituenta mogu da budu spojena tako da obrazuju 5-, 6-

ili 7-člani kondenzovani prsten, a navedeni prsten sadrži 1 ili 2 atoma kiseonika i preostali ugljenikovi atomi, ili bilo koja dva susedna supstituenta mogu da se spoje zajedno tako da obrazuju benzo-kondenzovani prsten. Heteroaril grupe u okviru ove definicije obuhvataju, ali nisu ograni-čene na: akridinil, karbazolil, cinolinil, hinoksalinil, pirazolil, indolil, benzotriazolil, furanil, tienil, benzo-tienil, benzofuranil, hinolinil, izohinolinil, pirazinil, piridazinil, piridinil, pirimidinil, i pirolil koji su supstituisani ili nesupstituisani kao što je đefinisano gore.

Šema 1 ocrtava ključne stupnjeve u sintezi (-)-6-hlor-4-ciklopropiletinil-4*-trif luorometil-1,4-đihidro-2H-3,l-benzoksazin-2-ona (DMP-266), Hiralni adicioni stupanj dopušta enantioselektivnu adiciju ciklopropilacetilida preko tifluorometilketona 1, p-metoksibenzil (PMB)-zaštićen: amino alkohol 2, koji se dobi ja se tada oslobadja zaštite, pri čemu se dobi ja amino alkohol, 3. Amino alkohol se tada ciklizuje upotrebljavajući hlorformijat i bazu, pri čemu se dobija DMP-266.

Šema 2 ocrtava postupak za dobijanje DMP-266 upotreb-ljavajući postupak prema ovom pronalasku koji je hiralna ađiciona reakcija. Nova hiralna ađiciona reakcija dopušta eliminaciju sekvence zaštite - oslobadjanja od zaštite kao što je izloženo u šemi 1.

Šema 3, reakcija I opisuje postupak prema ovom pronalasku koji se odnosi na sintezu hiralnog intermeđija-ra koji se upotrebljava u dobijanju DMP-266. Prikazano je da ova reakcija funkcioniše upotrebijavajuđi oko 1.2 ekvivalenata ciklopropilacetilena i hiralni aditiv, mnogo manje od ranijih postupaka. Isprobani su mnogobrojni hiralni aditivi i dali su visoke prinose sa komercijalno dostupnim hiralni Ugandom, kao što je N-metil efedrin i N-pirolidinil norefedrin. Opšta hiralna ađiciona reakcija je zabeležena u reakciji II u ovoj šemi. Postupak obezbedjuje efikasan postupak za uvodjenje hiralnog alkohola željene konfiguracije kada se obrazuje poaodan hiralni organski cink kompleks.

Ovaj pronalazak opisuje postupak za obrazovanjehiralnog organskog cink kompleksa koji sadrži nukleofil prema izboru-, R^M. Ovaj reagens koji se dobi ja in situ zatim reaguje sa prohiralnim ketonom, pri čemu se obrazuje hiralni alkohol.

Dobijanje alkohola 3, zahteva upotrebu od oko 1.0-do oko 1.5 ekvivalenata hiralnog aditiva i nukleofil; ili prvenstveno oko 1.2 ekvivalenata hiralnog aditiva i oko 1.0 ekvivalenata nukleofila.

Reakcija može da se izvodi na temperaturi<p>d oko -78°C do oko 7CL°C, a prvenstveno na temperaturi od oko -20°Cdo oko 60°C, nasuprot uslovima niske temperature (-65°C) koji su zahtevani u ranijem postupku. Dialkilcink se tipično dodaje na temperaturi od oko -20°C do oko 0°C, Drugi aditiv se tipično dodaje na oko sobnoj temperaturi, smeša se zatim zagreva do oko 60°C da bi se ostvarilo obrazovanje hiralnog organskog cink kompleksa. Organsko jedinjenje metala kao reagens(R&M) se dodaje u hiralni organski cink kompleks na oko sobnoj temperaturi, U ovaj hiralni nukleofilni organski cink kompleks se dodaje prohiralni keton na oko 0°C do oko 20°C.

Obrazovanje hiralnog organskog cink kompleksa

-može da se izvrši sporim dodavanjem dialkilcinka u smešu prvog hiralnog aditiva i drugog aditiva, ili alternativno sporim dodavanjem dialkilcinka u prvi hiralni aditiv, a zatim dodavanjem dialkilcinka u prvi hiralni aditiv, i zatim dodavanjem drugog aditiva u rastvor hiralnog organskog cink kompleksa.

Prvenstvena realizacija postupka prema ovom pronalasku obuhvata sporo dodavanje rastvora dialkilcinka u rastvor koji sadrži hiralni aditiv i drugi aditiv, tako da se održi reakciona temperatura na izmedju 0°C i 30°C. Posle oko jednog sata,priprema se reagens, organsko jedinjenje metala, kao što je organski magnezijum ciklopropil-acetilid, i dodaje se u hiralni organski cink kompleks.

Zatim se dodaje ketoanilin na oko -10°C u rastvor ovog hiralnog nukleofilnog^-organskog cink kompleksa. Reakcija se meša oko 35 sati na oko 0°C do oko -10°C, zagreva se do sobne temperature, meša oko 3 sata, i zatim se zaustavlja sa bazom.

Dodatno, demonstrirano je da ovaj postupak obezbedjuje katalitički postupak za dobijanje željenog hiralnog alkohola, u kome se koristi katalitička količina hiralnog aditiva.

Ciklozacija amino alkohola, 3 da bi se dobio if4rdihidro-2B>3 ,l-srbenzoksazin-2-on, 4 je izložena u šemi 4 niže. Reakcija može da se izvodi kao postupak u jednom stupnju, ili alternativno kao postupak u dva stupnja sa potencijal-nim izolovanjem intermedijarnog karbamata, _5 u zavisnosti od korišđenja hlorformijata,Prikazano je da aril hlorformi-jati obrazuju manje stabilne karbamate, tako da kada se oni tretiraju sa vodenom bazom oni se ciklizuju u proizvod, u postupku u jednom stupnju. Alkil hlorformijat, alternativno, obezbedjuje alkil karbamat, ključni intermedijar koji se može izolovati i prečistiti pre izvodjenja stupnja ciklizacije. Na osnovu stabilnosti alkil karbamata, razvijen je plodonosan postupak u dva stupnja za dobijanje DMP-266 koji obuhvata obrazovanje alkil karbamata intermeđijara, 5, praćeno ciklizacijom karbamata, pri čemu se dobi ja željeni proizvod, 4^Dodatno, prikazano je da se fozgen takodje može upotrebiti

Sledeđi primeri su namenjeni da budu ilustrativni za ovaj pronalazak. Ovi primeri su izneti i služe kao primer pronalaska i ne treba da se protumače kao ograniče-nje obima pronalaska.

PRIMER 1

U suvi toluol C40. ml) šaržira se (lR,2S)-N-pirolidinil norefedrin C9.85 g, 48 mmola) i dimetilcink (2,OM u toluolu) pod atmosferom ažota, Smeša se meša 1 sat. Dodaje se metanol C9.72 ml, 48 mmola). Posle 0.5 sati, smeša se prebacuje u prethodno pripremljenu suspenziju n*-buti 1 litijuma

(2.5M, 16 ml) i ciklopropilacetilena (2.64 g, 40 mmola) u toluolu (40 ml) kroz cevđicu. Posle 0.5 sati dodaje se rastvor ketona la (4.48 g, 20 mmola), Smeša se meša 7 sati. Obrada vodom i ciklizacija daju 4.8 g bele čvrste supstance (83% izolovanog prinosa i 83% enantiomernog viška).

PRIMER 2

Radeđi prema postupku iznetom u Primeru 1 gore upotrebljavajući prvi hiralni aditiv naveden niže umesto (1R,2S)-N-piroliđinil norefedrina, dobijeni su sledeđi analitički prinosi i enentiomerni viškovi:

Radeći prema postupku iznetom u Primeru 1 gore, upotrebljavajući kao prvi hiralni aditiv, C1R,2S)-N-pirolidinil norefedrin, sa drudim aditivima navedenim niže umesto metanola, dobijeni su sledeći % enantiomernih viškova:

Radeći prema postupku iznetom u Primeru 1 gore upotrebljavajući prvi hiralni aditiv, (1R,2S)-N-piroli-đinil norefedrin, n-butil magnezijum hlorid umesto n-butil litijuma, i drugi aditiv naveden niže sa reakcijom koja se izvodi na sobnoj temperaturi, dobija se hiralni amino alkohol u sledećem % enantiomernog viška:

Radeđi prema postupku iznetom u Primeru 4 gore upotrebljavajući US,2S)-N-metil efedrin kao prvi hiralni aditiv umesto C1R,2S)-N-pirolidinil norefedrina, idrugi aditivje CCH3)3CCH2OHvhiralni amino alkohol se dobija u enantiomernom višku od 65.8%,

Radeđi prema postupku iznetom u Primeru 4 gore upotrebljavajući metal naveden niže umesto litiJuma, đohljaju se sleđeći analitički prinosi i enantiomerni viškovi:

U balon koji je osušen u sušnici, šaržira. se sitima osušen TRT Cl00 ml) i UR, 2S)-N-piroliđinil norefedrin C24.64 <j, 12a mmola) pod atmosferom azota, Smeša se hladi do -20°C i dodaje se dimetilcink C2.0 M u toluolu, 50. ml, 10X1. mmola*) tako sporo da se održi temperatura ispod 0°C, Zatim se posle 30 minuta dodaje na sobnoj temperaturi heopentil alkohol (7,12 g, 80 mmola). Smeša se zagreva na 60°C 1 sat i ohladi do sobne temperature, U drugom suvom balonu priprema se rastvor hlormagnezijum ciklopropil acetilida, reakcijom ciklopropil acetilena ($.70 g, 100 mmola) i n-butilmagnezijum hlorida (2,0 M u THF, 50 ml,

100 mmola). Rastvor se zatim prebacuje pomoću cevćice u cink reagens. Posle 20 minuta dodaje se ketoanilin la (18.63 g, 8.33 mmola). Reakciona smeša se razblaSuje sa heksanom (.100 ml) i zaustavlja sa 1N limunskom kiselinom (200 ml) posle 7 sati. Odvajaju se dva sloja. Vodeni sloj se sačuva radi regeneracije norefedrina. Organski sloj se koncentruje do <-t>5o ml i dodaje se toluol (100 ml) . Rastvor se ponovo koncentruje do o~>50 ml da bi se uklonio sav THF. Lagano se dodaje heptan (80 ml). Čvrsta supstanca se sakuplja filtracijom i pere se sa heptanom (30 ml)/ pri čemu se dobija 22.62 g (94% prinos, 96% ev) jedinjenja 3_ kao bela čvrsta supstanca.

U balon koji je osušen u sušnici, šaržira se sitima osušen THF (.50 ml) i UR, 2S) -N-pirolidinil norefedrin (12,32 g 60 mmola) pod atmosferom azota, Smeša se hladi do -20°C i dodaje se dimetilcink C2.0M u toluolu, 25 ml, 50 mmola) tako sporo da se održi temperatura ispod 0°C. Zatim se posle 30 minuta dodaje na sobnoj temperaturi neopentil alkohol (3.56 g, 40 mmola). Smeša se zagreva na 60°C 1 sat i ohladi se do sobne temperature. U drugom suvom balonu priprema sa rastvor hlormagnezijum ciklopropil acetilida, reakcijom ciklopropil acetilena (3.31 g , 50 mmola) i n-butilmagnezijum hlorida (2.OM u THF, 25 ml, 50 mmola). Rastvor se zatim prebacuje pomoću cevćice u cink reagens. Posle 20 minuta rastvor se ohladi do 0°C i dodaje se ketoanilin la (9,32 g, 41,7 mmola), Reakciona smeša se razblažuje sa heksanom (50 ml) i zaustavlja se sa 1N limunskom kiselinom (100 ml) posle 48 sati, Odvajaju se dva sloja. Vodeni sloj se sačuva radi regeneracije norefedrina. Organski sloj se koncentruje do a/ 2 5 ml, i dodaje se toluol (50 ml), Rastvor se ponovo koncentruje dor/ 25ml da bi se uklonio sav THF,Lagano se dodaje heptan (35 ml), Čvrsta supstanca se sakuplja filtracijom i pere se sa heptanom (10 ml), pri cemu se dobija 11.3 g (94% prinos >99% ev) jedinjenja_3_ kao bela čvrsta supstanca.<I>H NMR (CDCI3,300 MHz):57.52 (1H), 7.12 (1H), 6.61 (1H), 4.70 (1H), 4.39 (2 H), 1.39 (1H), and 0.85 (4 H). ?C NMR (CDCI3,75.5 MHz) 8 143.21,130.44,130.04,123.94,123.93 (q), 121.11,120.81,93.51,74.80 (q), 70.58,88.59, 1 -0.85.

U balon koji je osušen u sušnici, šaržira se sitima, osušen THJF i ClR, 2S)-N-rpirilidinil norefedrin pod atmosferom azota, Smeša se ohladi do -20°C i dodaje se sporo dimetil*-cink tako da se održi temperatura ispod 0 oC, Zatim se posle 30. minuta dodaje na sobnoj temperaturi neopentll alkohol. Smeša se zagreva na 60°C 1 sat i ohladi se do sobne temperature. U drugom suvom balonu priprema se rastvor 5-hlormagnezijum 5-hlorpentinida, reakcijom 5-hlorpentina i n-butilmagnezijum hlorida. Rastvor se zatim prebacuje pomoću cevćice u cink reagens. Posle 20 minuta dodaje se ketoanilin laff Reakciona smeša se razblažuje sa heksanom (10 ml) i zaustavlja se sa 1 N limunskom kiselinom (20 ml) posle 7 sati. Odvajaju se dva sloja. Organski sloj se koncentruje do ej 3 ml i dodaje se toluol CIO ml). Rastvor se koncentruje ponovo do^3 ml da bi se uklonio sav THF. Lagano se dodaje heptan (6 ml). ĆVrsta supstanca se sakuplja filtracijom i pere se sa heptanom C2 ml), pri cemu se dobija 1,27 g (93% prinos, 95% ev) jedinjenja 3_ kao bela čvrsta supstanca,

<I>H NMR (CDCI3,300 MHz): 8 7.52 (1H), 7.12 (1H), 6.62 (1H), 4.69 (br, 3 H), 3.69 (2 H), 2.57 (2 H), and 2.06 (2 H).<13>C NMR (CDCI3, 75.5 MHz) 5 143.18,130.37,130.28,124.18,122.16,121.10,88.49,77.78,74.74,43.42, 30.62,<i>16.18.

U suv toluol šaržira sa metanol i toluol, Smeša

se ohladi do *-78°C i dodaje se dimetilcink pod atmosferom azota. Smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša se 1 sat. Dodaje se (lR,2S)-N*-pirolidinil norefedrin. Posle 0.5 sati smeša se meša sa prethodno pripremlje-nom suspenzijom n-=-butillitijuma i ciklopropilacetilena u toluolu (40. ml) preko cevđice. Keton _1_ se dodaje posle 0,5 sati, Smeša se meša 7 sati i zaustavlja se sa viškom 1 M limunske kiseline. Analiza organskog rastvora pokazuje 83% prinos i 20 % ev„

U rastvor trifluoretanola iClRf 2$) -N-pirolidinilnorefedrina i THF C9 litara) pod atmosferom azotaf dodaje se rastvorđletilcinka u heksanu na 0°C dovoljno sporo da se održi temperatura ispod 30°C, Smeša se meša na sobnoj temperaturi CL.5 do oko 1 sata. U jednom drugom suvom balonu pripremi se rastvor hlormagnezijum ciklopropil acetilida na sledećl način: U čist ciklopropil acetilen na 0°C dodaje se rastvor n-butilmagnezijum hlorida dovoljno sporo tako da se održi unutrašnja temperatura na - 30 C. Rastvor se meša na Q°Cr* > 40minuta i prebaci u cink reagens pomoću cevćice sa 0.36 litara THF kao sredstva za ispiranje, Smeša se ohladi do -10°C i dodaje se ketoanilin la. Smeša se meša na -2 do -8°C 35 sati, zagreva do sobne temperature, meša 3 sata i zaustavija;sa30% kalijum karbonata u toku . 1.5 sati. Smeša se meša 4 sata i čvrsta supstanca se uklanja nja filtracijom i pere se sa THF C2 zapremine filter kola-^ čal. Vlažna čvrsta supstanca još uvek sadrži /wl8 tež% pirolidinil norefedrina i sačuva se za dalju obradu. Filtrat i rastvori od pranja se sjeđinjavaju i tretiraju sa 30% limunskom kiselinom. Odvajaju se dva sloja. Organski sloj se pere sa vodom (1,5 litara). Sjedinjeni vodeni slojevi se ekstrahuju sa 2.5 litara toluola i sačuvaju se za regene-raciju norefedrina. Toluolski ekstrakti se sjedinjavaju sa organskim rastvorom i koncentruju do^2.5 litara,Toluol se kontinualno šaržira i destiliše sve dok se THF ne može detektovati pomoću GC. Krajnja zapremina se kontroliše na 3,9 litara. U toku 1 sata dodaje se heptan (5.2 litara). Suspenzija je ohladi do 0°C, ostavi da stari 1 sat, i filtrira. Čvrsta supstanca se pere sa heptanom (2 zapremine filter kolaca) i suši, pri cemu se dobij a 1.234 kg (95.2% prinos) amino alkohola J2. kao bela kristalna supstanca. Materijal je 99.8 A% čistoće i 99.3% ev.

PRIMER 12

U rastvor trifluoretanola, (1R,2S)-N-piroliđinil norefedrina u THF (60 ml) pod atmosferom azota, dodaje se rastvor dietilcinka u heksanu na 0°C dovoljno sporo da se temperatura održi ispod 30°C, Smeša se meša na sobnoj temperaturi 0.5 »-^1sat, U drugom suvom balonu se priprema rastvor litijum ciklopropil acetilida na sledeđi način:

U rastvor ciklopropil acetilena u THF (80 ml) na 0°C

dodaje se rastvor n-butillitijuma dovoljno sporo da se odr-ži unutrašnja temperatura na < 30°C Smeša se meša na 0°C oko 40 minuta. Cink reagens se tada prebacuje u zamučen rastvor litijum acetilida, preko cevđice sa 10 ml THF kao sredst-vom za pranje. Smeša se ostavi da stari 0.5 sati i dodaje se ketoanilin1±Smeša se meša na sobnoj temperaturi 15.5 sati. HPLC analiza ovog rastvora pokazuje oko 74% prinos i 89% ev.

PRIMER 13

U tobgrli balon sa okruglim dnom, snabđeven sa mehaničkom mešalicom, vodom za azot, i termoelementom, šaržira se čvrst amino alkohol JL/ MTBE (500 ml), i vodeni rastvor KHCO3(45 g u 654 ml H2o), U četiri šarže se dodaje čvrst 4-nitrofenil hlorformiijat, na 25°C. Tokom dodavanja prati se pH rastvora. pH se održava izmedju 8.5 i 4 tokom reakcije i završava se na 8.0. Smeša se meša na 20-25°C dva sata. U toku 20 minuta dodaje se vodeni rastvor KOH (2N), sve dok pH vodenog sloja ne dostigne 11,0*

Odvoje se slojevi i u MTBE sloj se dodaje slani rastvor. Dodaje se 0,1 N sirđetna kiselina sve dok pH ne bude 6-7. Odvoje se slojevi i organska faza se pere sa slanim rastvorom (500 ml). U ovom,trenutku prelazi se kod smeše na rastvarač EtOH/IPA i kristališe se kao što je izloženo u Primerima 16 i 17.

PRIMER 14

U trogrli balon sa okruglim dnom, snabdevenim sa mehanifikom mešalivom, vodom za azot, i termoelementom, šaržira se Čvrst amino alkohol 3a, toluol (500 ml) , i vodeni rastvorKHCO3(86.5 g u 500 ral H20). Rastvor fozgena u toluolu dodaje se na 25°C, i smeša se meša na 20-25°C dva sata.

Odvoje se slojevi i organska faza se pere sa slanim rastvorom (500 ml). U ovom trenutku se prelazi kod smeše na rastvarač EtOH/IPA i kristališe se kao što je izloženo u Primerima 16 i 17.

PRIMER 15

U trogrli balon sa okruglim dnom, snabdeven sa mehaničkom mešalicom, vodom za azot i termoelementom, šaržira se čvrst amino alkohol 3a_, MTBE (500 ml) i vodeni rastvorKHCO3(86.5 g u 500 ml R^O). Pozgen kao gas se sporo provodi u rastvor na 25°c, sve dok se ne završi reakcija.

Odvoje se slojevi i organska faza se pere sa slanim rastvprom C500 ral) u ovom trenutku se prelazi kod smeše na rastvarač EtOH/IPA i kristališe se kao što je izloženo u Primerima 16 i 17.

PRIMER 16

Kristalizacija DMP-266 iz 30% 2-propanola u vodi upotrebljavajući odnos od 15 ml rastvarača na gram DMP-266 upotrebljavajući kontrolisano anti-rastvarač dodavanje na 400 g skali.

400. g DMP<*266 polaznog materijala se rastvara u 1.8 litara 2^-propanola. Rastvor se profiltrira da bi se uklo-nili strani materijali. U rastvor se dodaje u toku 30 do 60 minuta 1.9.5 litara dejonizovane (Dl) vode. U rastvor se dodaje 1Q g do 20 g DMP-266 klica kristala (Oblik II vlažnog kolača). Sloj klica kristala se ostavi da stoji 1 sat. Za mešanje suspenzije prvenstvena je upotreba

'Intermig /imešalica. Ako je potrebno (u prisustvu ekstremno dugih kristala ili guste suspenzije),suspenzija sa vlažno melje 15-60. sekundi. 2.25 litara Dl vode se dodaje u suspenziju u toku 4 do 6 sati. Ako je potrebno (u prisustvu

ekstremno dugih kristala ili guste suspenzije), suspenzija se vlažno melje 15 - 60 sekundi tokom dodavanja. Suspenzije se ostavi da stoji 2 do 16 sati sve dok koncentracija proizvoda u gornjem sloju tečnosti ne ostane konstantna. Suspenzije se filtrira da bi se izolovao kristalan mokri filter kolač. Mokri filter kolač se pere sa 1 do2

zapremine 30% 2-propanola u vodi od zapremine sloja mokrog filter kolaca i zatim dva puta svaki put sa po 1 zapreminom sloja sa Dl vodom. Oprani mokri kolač se suši pod vakuumom na 50°C,

PRIMER 17

Kristalizacija DMP-266 iz 30% 2-propanola u vodi upotrebija vajuđi odnos od 15 ml rastvarača na gram DMP-266 upotreblja vajuđi polu-kontinualni postupak na 400 skali

400 g DMP-266, polaznog materijala se rastvari u 1.8 litara 2-propanola. Dobija se kosa suspenzija mešanjem 20 g oblika IIDMP-266 u 0.3 litara 30% (zap/zap) 2-propanola u vodi ili zadržavanjem jednog dela suspenzije iz pret hodne kristalizacije u kristalizatoru. Rastvorena šarža od 4.2 litaraDl vode se jednovremeno Šaržira u kosu suspenziju pri konstantnim brzinama u toku 6 sati, tako da se održi konstantan sastav rastvarača u kristalizatoru. Prvenstvena je upotreba Intermig mešalica tokom kristalizacije. Tokom ovog dodavanja suspenzija se mokro-rmelje kada dužine kristala postanu prekomerno dugačke ili suspenzija postane suviše gusta. Suspenzija se ostavi da stari 2 do 16 sati sve dok koncentracija proizvoda u gornjem sloju tečnosti ne ostane konstantna , Suspenzija se filtrira da bi se izolovao kristalni mokar filter kolač. Mokar filter kolač se pere sa 1 do 2 zapremine 30% 2-propanola u vodi. od zapremine sloja filter kolača i zatim dva puta sa po 1 zapreminom sloja sa Dl vodom. Oprani mokri kolač se suši pod vakuumom na 50°C,

PRIMER 18

Dobijanje amino alkohola 3 1 ee poboljšavanje celokupnog procesa

Rastvor dietilcinka u heksanu se dodaje u rastvor trifluoretanola (429.5 g) 4.29 mola) i (1R,2S7-N-piroliđinil norefedrina (1.35 kg,. 6,58 mola) u THF (9 litara), pod atmosferom azota, na 0°C. Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi približno 30 minuta. U jednom drugom suvom balonu priprema se rastvor hlormagnezijum-ciklopropil acetilida na sledeđi način. U rastvor n-butilmagnezijum hlorida uTHF(2M, 2.68 litara, 5.37 mola) dodaje se čist ciklopropilacetilen na 0°c održavajući temperaturu na"S25 C. Rastvor se meša na 0°G1 r* >2 sata. Zatim se zagreje do sobne temperature rastvor hlormagnezijumciklopropilaceti-lida i prebaci se u cink reagens pomoću cevćice u toku 5 minuta i zatim se posuda ispere sa 0.36 litara THF. Dobijena smeša se ostavi da stari na ^ 30°C 0.5 sati i zatim se ohladi do 20°c.Ketoanilin 1_ t1«00 k<? t 4«47 mola) se dodaje u jednoj porciji kao čvrsta supstanca, i dobijena smeša se meša na 20r-28°C 3 sata.

Reakcija se zaustavlja sa 30% vodenim rastvorom kalijum karbonata (1.2 litara) i ostavi se da stari 1 sat Čvrsti otpadni materijal se filtrira i filter kolač se pere sa THF (3 zapremine filter kolača). Filtrat i rastvori od pranja se sjedinjavaju i rastvarač se zamenjuje sa IPAc«

IPAc rastvor proizvoda 3_ i pirolidinil norefedrina se pere sa limunskom kiselinom (3.5 litara) i sa vodom (.1.5 litara). Sjedinjeni vodeni slojevi se ekstrahuju sa IPAc C2 litra) i sačuvaju se za regenereciju norefedrina.

U sjedinjene organske slojeve se dodaje 12 N HC1 (405 ml, 4.88 mola), pri čemu se obrazuje retka suspenzija amino alkohol-rHCl so. Smeša se ostavi da stari 30 minuta na 25°C

i zatim se suši azeotropno.

Suspenzija se ostavi da stari na 25°C 30 minuta i filtrira. Filter kolač se pere sa 2.5 litara IPAc i suši sena25°C pod vakuumom/azotom 24 sati, pri čemu se dobija 1.76 kg mokre HCl soli.

So se rastvara u smeši MTBE (6 litara) i vodenom rastvoru Na2C03Cl-18 kg u 6.25 litara vode). Odvoje se slojevi i organski sloj se pere sa 1.25 litara vode. Organski sloj zatim zamenjuje rastvarao sa toluolom

U toku 1 sata dodaje se heptan C5 litara) na 25°C Suspenzija se ohladi do 0°C i ostavi da stari 1 sat, i filtrira. Čvrsta supstanca se pere sa heptanom (2 zapremine filter kolača) i sufii se pri čemu se dobija 1.1-66 kg C9-0% celokupni prinos) amino alkohola _3 kao bela kristalna čvrsta supstanca.

Regeneracija norefedrina

Vodeni rastvor se zaalkališe do pH 13 upotrebijava-juđi 50% vodeni rastvor NaOH, i ekstrahuje se sa heptanom (2 litra). Heptanski rastvor se pere sa vodom Cl litar)

i koncentruje da bi se uklonio preostali IPAc i voda. Krajnja zapremina se podesi na oko 3 litra, Heptanski rastvor se ohladi do -20°C, ostavi da stari 2 sata, i filtrira. Čvrsta supstanca se pere sa hladnim heptanom (1 zapremina filter kolača) i suši se, pri čemu se dobija 1.269 kg čvrs-te supstance (914% regeneracija) .

Claims (23)

1.Postupak za dobijanje jedinjenja formule I: ili njegovog enantiomera,ukome A je: ta) C^Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN,N02, NH2, NH(C1-C6-alkila) , N (C^-Cg-alkila) ^ , CONH2, CONH(C1-C6-alkila) , CON(C^-Cg-alkila) 2, NHCONH2, NHCONH(C1-C6-alkila) , NHCONCCj-<C>g-alkila)2, CO^j-Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila, ili Cj^-Cg-alkoksi; (b) fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do četiri supstituenta odabrana od R<1>, R<2>, R<3>, iR<4>;12 3 4 R , R , R , i R su nezavisno: halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NHtej^Cgr-alkil) , N(C1-Cg-<a>lkil)2rCONH2, CONHfcj-Cg-alkil), CON(C1-Cg-alkil) 2 , NRCONH2 ,NHCONHCCi-Cg-alkil), NHCONCC1-Cg-alkil)2 , aril C<0>2<->C1-Cg-alkil, C^Cg-alkil, C2-Cg-alkenil,C2-Cg^alkinil, C3-C7-cikloalkil, ili C^-Cg-alkoksi, tako da je C1-Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa arilom, a aril je definisan kao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa C-^-Cg-alkilom C^-Cg-alkoksi, N02, ili halogenom (Cl, Br, F,I)j R<5>je: (a) RT, Cb) CJL'-Cg''alkil,<C>2<-C>6-alkenil, iliC2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NHCC-^Cg-alkila), N(C1-Cg-alkila) 2 , CONH2, CONlUC^-Cg-alkila) , CON-f^-Cg-alkila) 2NHCONH2, NHCONH^-Cg-alkila) , NHCONCC-^Cg-alkila)2, CC^-C^Cg-alkila,<C>3<->C7-cikloalkila, ili Cj^Cg-alkoksi; Cc)C2~C4_perfluoroalkil, R<6>je: cl"c6'T"alki1' c2"C6""alkeni1'' Hi C2<-C>6-<a>lkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odbranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN,N02, NH2, NHC^-C<g>-alkila) , NCj^-Cg-alkila) 2 , CONH2, CONHCC^-Cg-alkila), CC-NC^-Gg-alkUa)2, NHCONH2, NHCONHCCi-Cg-alkila) , NHCONCCj-<C>g-alkila)2, CC^-C^-Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila, ili C-^-Cg-alkoksi ; koji obuhvata stupnjeve: a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču ili čistog, u prvi hiralni aditiv,koji nosi jedan ili više protona koji se mogu razmenjivati, ili alternativno, u smešu prvog hiralnog aditiva koji nosi jedan i samo jedan proton koji se može razmenjivati i drugog aditiva, u rastvaraču pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -78°C do oko 50°C, pri čemu se obrazuje hiralni cink kompleks ili drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks; b) dodavanje drugog aditiva u hiralni cink kompleks, i zagrevanje reakcije do oko 10°C do oko 70°C, pri čemu se obrazuje drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks, gde prvi hiralni aditiv nosi jedan i samo jedan proton koji se može razmenjivati, ili alternativno, izostavljanje ovog stupnja adicije., gđ,e prvi hiralni aditiv nosi više od jednog protona koji se može razmenjivati ili se drugi aditiv dodaje u stupnju a;c)mešanje hiralnog cink kompleksa ili drugog aditiva koji sadrži hiralni cink kompleks sa organskim iretalirim reagenscm formule, R<6>M, u kojoj je M: Li, Na, K, Zn, MgXx,CuX1,Hi B(X1)2; ixxje Cl,Br, I, F, ili CF3SO2?u rastvaraču na temperaturnoj oblasti od -20°C do oko 60°C, pri čemu se dobija hiralni organski cink kompleks; i d) mešanje jedinjenje koje sadrži karbonil, formule: opciono rastvorenog u rastvaraču sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -20°C dc oko 60°C oko 1 sat do 0^0 72 sati.

2. Postupak kao što je izložen u zahtevu 1, za dobijanje jedinjenja formule I: ili njegovog enantiomera, u kome A je: Ca)C.j-Cg-alkil,<C>2<->Cg-alkenil, ili C-j-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (.Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NR*2 , NH(C1- C6-alkila) , N^-Cg-alkila) 2 , CONH2, CONH^jL-Cg-alkila) , CON(Cj-Cgf alkila) 2 , NHCON<H>2, NHCONH(C1-Cg-alkila) ,NHCONCCj^-<C>g alkila)2,CO^^-Cg-alkila,<C>3<->C7-cikloalkila, ili C^Cg-alkoksi; (b) fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan se jednim do četiti supstituenta 12 3 4 odabranih od R , R , R i R ; 1 2 3 4 R , R , R , i R su nezavisno: halogen (Cl, Br, F, I), CF,3, CN, N02, NH2, NHCCi^-Cg-alkil) , N CC^-Cg-alkil) 2, C0NHl2jrCONH iC1- C6 -alkil) ,CON CC-j^Cgralkil) 2 , NHEONEL, NHCONH(Ci-Cg-alkil) , NHCON CC^-Cfr-alkil) 2'ari ' C02-C1-C6-alkil, Cj-Cg-alkil, C2-Cg^alfcenil,C2-Cg-alkini:l, C3"c7-cikloalkilrili C-^Cg-alkoksi, tako da je C-^-Cg^alkil nesupstituisan ili supstituisan sa aril, a aril je. definisan kao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa Cj-Cg-alkilom, C-^CgT-alkoksi, N02, ili halogenom CClfBr, F, I), R<5>je: (a) H, Cb) Cj^Cg-alkil,<C>2-C6-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od; halogena CC1, Br, F, I), CF3, CN, N<0>2,NH2, NHCCj-Cg-alkila) , N"(Ca*-C6-alkila) 2r CONH2rCONH(.C1-Cg-alkila), CON(C^Cg^alkila) 2,NHCONH2, NHCONHCCj-Cg-alkila) % NHCONCCi-Cg-alkila)2, C02-C1-Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila, ili Cj^-Cg-alkoksi; Cc) CjL-C^perfluoroalkil, R<6>je: Cj^-Cg-alkil, c2-Cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2 , NHC^-Cg-alkila) , N (C-^-Cg-alkila) 2, CONH2, CONHCCi-Cg-alkila), CONCC^-Cg-alkila)2, NHCONH2, NHCONHCCj^-Cg-alkila) , NHCON CC-^Cg-alkila)2, C02-C1-Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila, ili Cj-Cg-alkoksi; koji obuhvata stupnjeve: (a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču ili čistog, pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -78°C do oko 50°c, pri čemu se obrazuje hiralni cink kompleks? Cb) dodavanje drugog aditiva u hiralni cink kompleks, i zagrevanje reakcije do oko 10°C do oko 70°C, pri čemu se obrazuje drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks, gde prvi hiralni aditiv nosi jedan i samo jedan proton koji se, može raz- menj ivati; Cc) mešanje drugog aditiva, koji sadrži hiralni cink kompleks sa organskim jedinjenjem metala kao reagensom formule R^m, u kojoj je M: Li, Na, K, Zn, MgXlfCnXirili BCKj^r i<X>j_ je Cl,Br, I, P, ili CF3SO2?u rastvaraču na temperaturnoj oblasti od -20°C do oko 60°C, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks; i Cd) mešanje ->eđinjenja koja sadrži karbonil, formule opciono rastvorenog u rastvaraču sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -20°C do oko 60.°c oko 1 sat do oko 72 sati.

3. Postupak kao što je izložen u zahtevu 1, za dobijanje jedinjenja formule I: ili njegovog enantiomera, u kome A je: Ca)CjL-Cg-alkil, C2-Cg-alkenil,ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02fNH2, NHCCj-Cg-alkila), NCCj-Cg-alkila) 2,CONH2, CONH(C1-C6-alkila) , CONfC^Cg-alkila) 2, NHCONH2, NHCONH(C1-Cg-alkila) , NHCON(C1"Cg-alkila)2, C02-<C>1-<C>6-alkila, C3-C7-cikloalkila, ili Cj-Cg-alkoksi; (b) fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do četiri supstituenta 1 2 3 4 odabrana od R , R , R , i R ? 12 3 4 R , R , R , i R su nezavisno: halogen (.Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NHCCi-Cg-alkil) , NCC1-Cg-alkil) 2, CONH2 ,CONHCCi-Cg-alkil), CON(C1-Cg-alkil)2, NHCONH2, NHCONHCCi-Cg-alkil), NHCON(C1-Cg-alkil)2, aril, C<0>2<C>1<->C6-alkil, C^Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, C2-Cg-alkinil, C3-C7-cikloalkil, ili C^-Cg-alkoksi, tako da je Cj^-Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa aril, a aril je definisan kao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa Cj-Cg-alkilom, C]L-Cg-alkoksi,N02/ili halogenom (Cl, Br, F, I); R<5>je: Ca)H, Cb) C1-Cg-alkil,C2-Cg-alkenil, ili C2-Cg^alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02<f>NH2, NHCCj^-Cg-alkila) , NCC^C<g>-alkila)2,CONH2, CONH(C1-<C>6-alkila), CON(C1-Cg-alkila)2,NHCONH2, NHCONHCCi-Cg-alkila) , NHCONfCj-<C>g<->alkila)2, CO^-Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila, Ili Cj^-Cg-alkoksi; tc) C1-C4-perfluoroalkil, 6 R je:Cj-Cg-alkll,<C>2-<C>g-alkenil, ili c2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, i), CF3, CN, N02, NH2, NHCCjL-Cg-alkila^ ,NCC1-C6-alkila)2, CONH2, CONHCCj-Cg-alkila),CON(C^-Cg-alkila)2, NHCONH2, NHCONHtCj^-Cg-alkila) , NHCONCC^Cg-alkila)2, C02<->ci~c6-alkila/<C>3<->C7-cikloalkila ili C^-Cg-alkoksi ; koji obuhvata stupnjeve: (a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču Lli čistog, smešu prvog hiralnog aditiva koji nosi jedan i samo jedan proton koji se može razmenjivati i drugog aditiva, u rastvaraču pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -78°C do oko 50DC, pri čemu se obrazuje drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks; Cb) mešanje drugog aditiva koji sadrži hiralni cink kompleks sa organskim jedinjenjem metala kao reagensom,formule, R6M, u kojoj je M: Li, Na, K, Zn, MgX2, CuX1, ili BCX1)2<;><a><X>1je Cl,Br, I, F, ili CF3<S>02}<u>rastvaraču na tempera- o o turnoj oblasti od -20 C do oko 60 C, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks?i (c) mešanje jedinjenja koje sadrži karbonil, formule: opciono rastvorenog u rastvaraču sa rastvo^omhiralnog organskog cink kompleksa pod inertnomatmosferom na temperaturi od oko -20°C doĐko60°Coko 1 sat do oko 72 sati,

4. Postupak kao što je izložen u zahtevu 1 , u kome prvi hiralni aditiv ima formulu: ili njegovog enantiomera ili diastereoizomera, i supstifcu-enti su definisani kao: „<9>* „10 su ne2avisno: R i R su nezavisno: R , R , R i R su nezavisno:«7„8 „11 . 12su nezavisno: Ca)H, Cb) CF3, (c) CN, (d) CONH2, (e) CONHCC1-C6r-alkil) , Cf)CON(Ci-Cg-alkil) 2f Cg)C<0>2<->C1-C6-alkil, Ch) C3-<C>7-cikloalkil, (i) Cj^Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NH CCjL-Cg-alkila) , N (Cj^-Cg-alkila) 2 , CONH2, CONHCC1-Gg-alkila), CN(C1-Cg-alkila)2NHCONH2, NHCONH(C1-C6-alkila) , NHCONCCj^-Cg-alkila)2, C02-<C>1-<C>g-alkila,<C>3-<C>7-cikloalkila, C-, -Cg-alkoksi; (j) R i R iliR11 i R<12>uzeti zajedno mogu da predstavljaju =0, obrazujući keton, amid, kiselinu ili estarsku grupu; 'tako da jedan i samo jedan od _7D8 li ili R može da K , K , K nosi ovu definiciju, osim što je 7 8 najmanje jedan od dva ugljenika koji nosi R , R ,R9,R<10>,R<1>'<1>iR<12>hiralni centar; 9 1112 r uzet zajedno bilo sa R ili R mo?e da predstavlja: takp da je onaj drugi od R11 ili R<12>vodonik?ilir1<0>u<z>et zajedno sa bilo R<7>ili R<8>može da predstavlja: 7 8 tako da je onaj drugi od R ili R vodonik; R<13>je: HfCx- Ce-alkilr ili fenil; R<14>je: H, osim kada R<7>ili R8 i r<14>uzeti zajedno mogu da predstavljaju ugljenik ugljenik vezu, kada je ts 1 ili 2 i R<11>ili R<12>predstavljaju r<7>iliR<8>iR<14>uzeti zajedno mogu da predstavljaju — (CILJ —f kada je t- 0. i R<11>ili R<12>predstavljaju R<15>iliR<16>je:c^Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, Ili C2-Cg- alkinii, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, FfI),CF3, CN, N02,NH2,NHt^-C<g>-alkila) ,NCC1-<C>6-alkila)2, CONH2, CONH(Cj-Cg-alkila) ,CONCCj^-Cg-alkilaJj, NHCONH2, NHCONH (Cj-Cg-alkila, NHGON(Ci-Cg-alkila)2 ,C02-<C>1-<C>g-alkila, C3-C7-cikloalkila, C,-Cg-alkoksi; tako da je onaj drugi od R15 i R1 vodonik; 17 R je: ci~C6alki1/nesupstituisan ili supstituisan sa aril, ili aril, gde je aril definisan kao fenil ili naftil; Z predstavlja: <p>redstavlja šesto-člani prsten, nezasićen ili zasićen, opciono supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana od N, 0, ili S, opciono supstituisan sa Cj^Cg-alkilom? predstavlja; peto-člani prsten, nezasićen ili zasićen, opciono supstituisan sa jednim 111 dva heteroatoma odabrana od N, O, ili S, opciono supstituisan sa Cj-Cg-alkilom; n je 1, 2, ili 3; m je 0-, ili 1; t je 0, 1, ili2r -i s je 1 Ili 2,

5. Postupak kao što je izložen u zahtevu 4, u kome je dialkilcink definisan kao /C1-C6-alkil/2Zn,

6. Postupak kao što je izložen u zahtevu 5, u kome je drugi aditiv definisan kao: ROH, RSH, RC02H,R303H, HX, RCC^NR^ili arilNH2; i R je C-^Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, C^Cg-alkinil, aril, gde je aril definisan kao fenil ili naftil, i heteroaril, gde je heteroaril definisan kao 5 ili 6-člani aromatični prsten supstituisan sa jednim ili dva Heteroatoma odabrana od O, S,N, a svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od:N02, Cl, Br, I,'F, CF3, C1-c6-alkila, C^Cg-alkoksi, iNA^-C<g>-alklla/j-, i X je Cl, Br, I, ili F,

7, Postupak kao što je izložen u zahtevu 6, u kome je rastvarač definisan kao polarni ili ne-polarni aprotonski rastvarač, ili smeše navedenih rastvarača.

8. Postupak kao što je izložen u zahtevu 7, u kome je prvi hiralni aditiv odabran iz grupe koja se sastoji od: (1R,2S)-N-pirolidinil norefedrina, N-metilefedrina, efedrina, N,N-dibenzilnorefedrina, norefedrina, dietil tartarata, piroliđin-metanola, C1R,2R4--pseudo-efedrina, cinhonina, i (1S,2S)-N-metilpseudoefedrina.

9.. Postupak kao što je izložen u zahtevu 8, u kome je dialkilcink, dietilcink i dimetilcink,

10. Postupak kao što je izložen u zahtevu 9-, u kome je drugi aditiv definisan kao: MeOH, t-BuOH, (CH3)3CCH2OH, CCH3) 3CCH(CH3)OH, Ph-jCOH, Cl3CCH2OH, F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, CCH3)2NCH2CH2OH, 4-N02~fenol, CH3C02H, CF3C02<H>, i (CH3)CC02<H>.

11. Postupak kao što je izložen u zahtevu 10, u kome je rastvarač tetrahiđrofuran (.THF), benzol, hlorbenzol, o-, m-, p-d£hlorhenzol, dihlormetan, toluol, hekaan, cikloheksan, pentan, metil t -butil etar (MTBE), dietil etar, Nametiipirolidin (NMP) ili smešenavedenih rastvarača,

12. Postupak, za dobijanje amino alkohola formule: u kome: R<1>je: halogen (Cl, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2,NHCCi-Cg-alkil), N(C1-<C>6-<a>lkil)2,<C>ONH2, CONH^i-C<g>-alkil) , CONfcj-<C>g-<a>lkil)2, NHCONH2, NHCONHCCj-Cg-alkil) ,NHCON^j^-Cg-alkil)2faril, C<C>^Cj-Cg-alkil, C^Cg-alkll,<C>2-Cg-alkenil,<C>2-Cg-alkinil, C3-<C>7-ciklo-alkil, ili Cj-Cg-alkoksi, tako da je Cj-Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa aril, aril je definisan kao fenil, difenil, ili naftil, nesupstituisan ili supstiuisansaCj-Cg-alkilom, Cj^Cg- alkoksi, N02, ili halogenom (Cl, Br, F,I) ; R<4>je: NH2, ili NHte-j-Cg-alkil) , tako da je Cj-Cg-alkil nesupstituisan ili supstituisan sa aril, aril je definisan kao fenil ili naftil, nesupstituisan ili supstituisan sa Ci-Cg-alkilom, C-^Cg-alkoksi, N02, ili halogenom (Cl, Br, F, I) r R<6>je: Cj-Cg-alkil, C2-Cg-alkenil, ili C2-Cg-alkinil, nesupstituisanili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena CC1, Br, F, I), CF3, CN, N02, NH2, NfUCj-Cg-alkila) fNCCj^Cg^ alkila)2,CONH2, CONH(C^-Cg-alkila)CON(C^-Cg-alkiia)2NHCONH2, NHCONH(C1-Cg^alkila), NHCON (C1-Cg-alkila) 2 , C02'-C1-C6-alkila, C3-C7»-cikloalkila, ili Cj^Cg-alkoksi koji obuhvata stupnjeve: a) sporo dodavanje dialkilcinka u rastvaraču ili čistog, u prvi hiralni aditiv koji nosi jedan ili'.v.iše protona koji se mogu razmenjivati, ili alternativnd, u smešu prvog hiralnog aditiva, koji nosi jedan i samo jedan proton koji se može razmenjivati i drugi aditiv, u rastvaraču pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko -78°C do oko 50°C, pri čemu se obrazuje hiralni cink kompleks ili drugi aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks; b) dodavanje drugog aditiva u hiralni cink kompleks i zagrevanje do oko 10°C do oko 70°C, pri čemu se obrazuje đrucni aditiv koji sadrži hiralni cink kompleks, gde prvi hiralni aditiv nosi jedan i samo jedan proton koji se može razmenjivati, ili alternativno, izostavljanje ovog stupnja adicije gde prvi hiralni aditiv nosi više od jednog protona koji se može razmenjivati ili se drugi aditiv dodaje u stupnju a); c) mešanje hiralnog cink kompleksa ili drugog aditiva koji sadrži hiralni cink kompleks sa organs-skim jedinjenjem metala, reagensom formule, R6M, u kojoj M predtsavlja: Na, K, Li, MgXa, ZnXlfCu<X>ir iliB(X1)2; i<X>Lje Cl, Br, I, F, ili c^3^°2'u rastvara^ufPri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks; i d) mešanje ketona formule: opciono rastvorenog u rastvaraču sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko 0°C do oko 60°C oko 1 sat do oko 72 sati.

13. Postupak kao što je izložen u zahtevu 12. u kome prvi hiralni aditiv ima formulu: ili njegov enantiomer ili diastereoizomer i supstituenti su definisani kao: 9- 10 R i R su nezavisno: OH, NH2, NHR<17>, N(R<l7>)2, 7 8 11 12 R ,r fR i R su nezavisno: Ca)H, Cb) CF3Cc) CN, Cd) CONH2, Ce)CONHCCj^-C6-alkil) ,Cf) CONC<C>1<-C>g-alkil)2, Cg) C02-C1-c6^-alkil, Ch) C3-C7-cikloalkil, Ci) C-L-Cg-alkil, C2-Cg-alkenilfili C2-C6-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od; halogena (Cl, Br, F, I) ,CF3, CN,N02, N<H>2, NHfCi-Cg-alkila), NfCj-Cg-alkila)2, CONH2, CONH^Cj-Cg-alkila) , N(C^-Cg-alkila)2,CONH2, CONHtCj-Cg-alkila) , CON-tCj^-Cg-alkila) 2, NHCONH2, NHCONH(C1-Cg-alkila), NHCON(C1-Cg-alkila)2, C02-<C>1-Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila, C2-Cg-alkoksi; (j)R<7>iR<8>iliR11 iR<12>uzeti zajedno mogu da predstavljaju =0, obrazujući keton, amid, kiselinu ili estarsku grupu; tako da jedan i samo jedan od<R7>, R<8>, R<11>, ili R<12>može da nosi ovu definiciju, osim kada je najmanje jedan od dva ugljenika koji nosi R<7>, R<8>, R9, R10,R11iR<12>hiralni centar; r uzet zajedno sa bilo R ili R može da predstavlja: tako da je onaj drugi od R<11>ili<R12>vodonik; ilir1<0>u<z>et zajedno bilo sa R<7>iliR<8>može da predstavlja: tako da je onaj drugi od R 7 ili R 8vodonik;R<13>je: H, C^Cg-alkil, ili fenil; r<14>je: H, osim kada R<7>ili R<8>i R<14>uzeti<z>ajedno mogu da. predtsavljaju ugljenik ugljenik vezu, kada jeXr. 1ili 2, i R<11>ili R<12>predstavljaju R<7>iliR<8>iR<14>uzeti zajedno mogu da predstavljaju — CCH2)S— kada jet= Q iR<11>ili R1 predstavljaju R<15>ili R<16>je:<C>1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, nesupstituisan ili mono- ili di-supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od: halogena (Cl, Br, F, I), CF3, CN N<0>2, NH2/NlUCj-Cg-alkila), N(C^-Cg-alkila)2CONH2, CONHCCj-Cg-alkila), CONCCj-Cg-alkila^, NHCONH2, NHCONH(Cj-Cg-alkila), NHCONtCj-<C>g-alkila)2, CC^-^-Cg-alkila, C3-C7-cikloalkila, cl"c6alkoksir tako da je onaj drugi od R15 i R vodonik; 17 r je: Cj^Cg-alkil, nesupstituisan ili supstituisan sa aril, ili aril, gde je aril definisan kao fenil ili naftil; Z predstavlja: predstavlja šesto-člani prsten, nezasićen ili zasićen, opciono supstituisan se jednim ili dva heteroatoma odabrana od N, 0, ili S, opciono supstituisan sa Cj-Cg-alkilom; predstavlja: peto-člani prsten, nezasićen ili zasićen, opciono supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana od N, 0, ili S, opciono supstituisan sa Cj-Cg*-alkilomj n je 1, 2, ili 3; m je Q, ili 1? t je a, 1, ili 2; i s je 1 ili2\

14, Postupak kao Sto je izložen u zahtevu 13, u kome je dialkilcink definisan kao /Cj-Cg'-alkil/.jZn,

15 Postupak kao što je izložen u zahtevu 14, u kome je drugi aditiv definisan kao ROH, RSH, RCO2H, RSO3H, HX, RC0NH2, ili arilNH2; i R je Cj_-Cg~alk.il, C2<-Cg~alkenil, C2-Cg-alkinil, aril, gde je aril definisan kao fenil ili naftil, i heteroaril, gde je heteroaril definisan kao 5 ili 6-člani aromatični prsten supstituisan sa jednim ili dva heteroatoma odabrana od 0, S, N, i od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od: N02, Cl, Br, I, F, CF3, Cj-Cg-alkila, Cj-Cg-alkoksi, i N/Cj-Cg-alkila/^ i X je Cl, Br, I, ili F.

16. Postupak kao što je izložen u zahtevu 15 u kome je rastvarač definisan kao polarni ili ne-polarni aprotonski rastvarač, ili smeše navedenih rastvarača.

17. Postupak kao što je izložen u zahtevu 16, u kome je prvi hiralni aditiv odabran iz grupe koja se sastoji od: (1R,2S)-N-pirolidinil norefedrina, N-metilefedrina, efedrina, N,N-dibenzilnorefedrina, norefedrina, dietil tartarata, pirolidin-metanola, (1R,2R)-pseudo-efedrina, cinhonina, i (1S,2S)-N-metilpseudoefedrina.

18. Postupak kao što je izložen u zahtevu 17, u kome je dialkilcink dietilcink i dimetilcink.

19. Postupak kao što je izložen u zahtevu 18, u kome je drugi aditiv definisan kao: MeOff',<1>t^BuOR, (CH3)3CCH2OH, CCH3)3CCHCCH3)OR, Ph3COH, Cl3CCH2OH,F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH , 4-N02~ fenol, CE3C<0>2H, CF3C02K, i CCR3)CC02H:.

20.<p>ostupak kao što je izložen u zahtevu 19, u kome je rastvarač odabran iz grupe koja se sastoji od tetrahidrofurana (THF), benzola, hlorbenzola, o-, m-, p-dihlorbenzola, dihlormetana, toluola, heksana, cikloheksana, pentana, metil tr'butil etra CMTBE) , dietil etra, Nr-metil-pirolidina CNMp), ili smeša navedenih, rastvarača,

21. Postupak kao što je izložen u zahtevu 20-, 6 6 u kome je reagens,organsko jedinjenje metala, R M, i R predstavlja: C2-C6-alkinilj; M predstavlja: Li, iliMgXj ji X2predstavlja Cl, Br, I, F, ili CF3S02,

22, Postupak za dobijanje amino alkohola formule: koji obuhvata stupnjeve: a) sporo dodavanje dimetilcinka ili dietilcinka u toluolu ili čistog u (1R,2S)-N-pirolidinil norefedrin u tetrahidrofuranu pod atmosferom azota na temperaturi od oko -20°C do oko 0.°C, pri čemu se obrazuje hiralni cink kompleks; b) dodavanje alkohola, gde je alkohol neopentil alkohol ili 2,2,2-trifluoroetanol, u hiralni cink kompleks i zagrevanje, pri Čemu se obrazuje alkohol koji sadrži hiralni cink kompleks; c) mešanje alkohola koji sadrži hiralni cink kompleks sa u tetrahidrofuranu, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks; i d) mešanje ketona formule: sa rastvorom hiralnog organsko<g>cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaruri od oko0°C do oko 20°C u toku oko 2 sata do oko 48 sati, pri Cemu se dobija amino alkohol.

23. Postupak za dobijanje amino alkohola formule koji obuhvata stupnjeve* a) sporo dodavanje đ£metilcinka ili dietilcinka u toluolu ili Čistog u ClRr2S)-N-pirolidinil norefedrina i alkohola, gde je alkohol neopentil alkohol ili 2, 2f2-trifluoroetanol, u tetrahidrofuranu pod atmosferom azota, na temperaturi od oko -2Q,°c do oko Q°Cfpri Cemu se obrazuje alkohol koji sadrži Hiralni cink kompleks?b) mešanje alkohola koji sadrži hiralni cink kompleks sa u tetrahidrofuranu, pri čemu se obrazuje hiralni organski cink kompleks; i c) mešanje ketona formule: sa rastvorom hiralnog organskog cink kompleksa pod inertnom atmosferom na temperaturi od oko 0°C do oko 20°C oko 2 sata do oko 48 sati, pri cemu sa dobija amino alkohol.