CZ417091A3 - Derivatives of substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyran, preparations containing said derivatives and their use - Google Patents
Derivatives of substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyran, preparations containing said derivatives and their use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ417091A3 CZ417091A3 CS914170A CS417091A CZ417091A3 CZ 417091 A3 CZ417091 A3 CZ 417091A3 CS 914170 A CS914170 A CS 914170A CS 417091 A CS417091 A CS 417091A CZ 417091 A3 CZ417091 A3 CZ 417091A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- dimethyl
- dihydro
- benzo
- pyran
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZFGLKVUZBLDBSB-UXHICEINSA-N 1-[(3s,4r)-6-(2-chlorophenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCCC1=O ZFGLKVUZBLDBSB-UXHICEINSA-N 0.000 claims description 2
- LKAQWOWWTKFLNX-UXHICEINSA-N 1-[(3s,4r)-6-(benzenesulfonyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCCC1=O LKAQWOWWTKFLNX-UXHICEINSA-N 0.000 claims description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims 1
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 abstract 1
- -1 biphenylyl Chemical group 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- WXLPKTIAUMCNDX-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-3-ol Chemical compound OC1=CC=COC1 WXLPKTIAUMCNDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 7
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 3
- LKAQWOWWTKFLNX-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(benzenesulfonyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(S(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2C1N1CCCC1=O LKAQWOWWTKFLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIDPHLLCKDISON-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-ol Chemical compound OC1=CCOC=C1 JIDPHLLCKDISON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDWXTWPPNMWHBG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)C(Br)C2O)C2=C1 GDWXTWPPNMWHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXMNXYQJZLNHKS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-methoxy-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C(Br)C(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HXMNXYQJZLNHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIVJVQHIVZORQH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(benzenesulfonyl)-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C1=C2C(N)C(O)C(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FIVJVQHIVZORQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMRSYXCXLIPVBY-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene Chemical compound C1=C2C3OC3C(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KMRSYXCXLIPVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNXINFIEJAOBTB-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-2,2-dimethylchromene Chemical compound C1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QNXINFIEJAOBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSYKIVRUEAEMHF-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-3-bromo-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound C1=C2C(O)C(Br)C(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SSYKIVRUEAEMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRGHSZAAZBZBMY-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-7-methoxy-2,2-dimethylchromene Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C=CC=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NRGHSZAAZBZBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIBBULMBDBDLMY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)CC(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WIBBULMBDBDLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000287181 Sturnus vulgaris Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AMURRFJUYCWJTO-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(2-methylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)[C@@H](O)[C@@H]2N3C(CCC3)=O)C2=C1 AMURRFJUYCWJTO-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- SODIXAOPQDQKCV-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)CCCC1=O SODIXAOPQDQKCV-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- BBKWFIKYMFDDHH-MOPGFXCFSA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-pyridin-3-ylsulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)CCCC1=O BBKWFIKYMFDDHH-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- DOGUUNAVUPJFNL-SJORKVTESA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-pyrimidin-2-ylsulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2N=CC=CN=2)CCCC1=O DOGUUNAVUPJFNL-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- SFUVOURBKZRYFX-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)[C@@H](O)[C@@H]2N3C(CCC3)=O)C2=C1 SFUVOURBKZRYFX-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- NMQIRCMEFHMNCE-PKTZIBPZSA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]piperidin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@H](O)C(C)(C)OC=3C=C(C(=CC=32)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)OC)CCCCC1=O NMQIRCMEFHMNCE-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 1
- PORHNFYLUNVLQT-UXHICEINSA-N 1-[(3s,4r)-6-(2-fluorophenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)F)CCCC1=O PORHNFYLUNVLQT-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- XCWWEYVYELEMLW-YADHBBJMSA-N 1-[(3s,4r)-6-(4-acetylphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)[C@@H](O)[C@@H]2N3C(CCC3)=O)C2=C1 XCWWEYVYELEMLW-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- MEGFIOWMWFOPAD-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-6-(4-bromophenyl)sulfonyl-3-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@H](O)C(C)(C)OC=3C=C(C(=CC=32)S(=O)(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)OC)CCCC1=O MEGFIOWMWFOPAD-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- OBSPBRCRHDYKTN-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-6-(4-chloro-3-methylphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(S(=O)(=O)C=2C=C3[C@@H](N4C(CCC4)=O)[C@H](O)C(C)(C)OC3=CC=2)=C1 OBSPBRCRHDYKTN-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- ADBJSLJQOXFOJN-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-6-(4-chlorophenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]piperidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCCC1=O ADBJSLJQOXFOJN-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- FJAUCJUFDKLHQK-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-6-(4-chlorophenyl)sulfonyl-3-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@H](O)C(C)(C)OC=3C=C(C(=CC=32)S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)OC)CCCC1=O FJAUCJUFDKLHQK-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- JEWDFBUPRKLFKP-UXHICEINSA-N 1-[(3s,4r)-6-(4-fluorophenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCCC1=O JEWDFBUPRKLFKP-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- MGYQUQOAJFVLDW-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-6-(benzenesulfonyl)-3-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@H](O)C(C)(C)OC=3C=C(C(=CC=32)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)OC)CCCC1=O MGYQUQOAJFVLDW-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- IEPSCQVMNGWYMU-YADHBBJMSA-N 1-[(3s,4r)-6-(benzenesulfonyl)-7-ethoxy-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@H](O)C(C)(C)OC=3C=C(C(=CC=32)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)OCC)CCCC1=O IEPSCQVMNGWYMU-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoethylbenzene Chemical compound O=C=NC(C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKNDOJNOXLITCW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonylchromene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)C=C2)C2=C1 KKNDOJNOXLITCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl)oxyacetic acid Chemical class CC(C)C1CCC(C)CC1OCC(O)=O CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNMCKLVHDJADEB-OUAUKWLOSA-N 2-[(1r,2s,5r)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl]oxyacetyl chloride Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1OCC(Cl)=O VNMCKLVHDJADEB-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- NEWKKZMKQPVTAA-YTYFACEESA-N 2-[(3s,4r)-6-(benzenesulfonyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-2h-1,3-oxazol-5-one Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)OC(=O)C=N1 NEWKKZMKQPVTAA-YTYFACEESA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- TYKUVEUBESXSSI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-(2-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)C(Br)C2O)C2=C1 TYKUVEUBESXSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHUONYBSGQQDPF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-(4-bromophenyl)sulfonyl-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C(Br)C(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 IHUONYBSGQQDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUITWAFDOWBQKN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-methoxy-2,2-dimethyl-6-thiophen-2-ylsulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C(Br)C(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=CS1 TUITWAFDOWBQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDCVMSNCBAMAM-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynoxyprop-1-yne Chemical class C#CCOCC#C HRDCVMSNCBAMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSUKRBMPOXGCPR-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JSUKRBMPOXGCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRTKRYXWXCOWCA-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-bromo-4-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonyl]benzonitrile Chemical compound C1=C2C(O)C(Br)C(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CRTKRYXWXCOWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLSQIGZLQGOQCO-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-3-bromo-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C(Br)C(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MLSQIGZLQGOQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXODAVACESXJNS-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)CC(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LXODAVACESXJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWJWJFYRKMIOIG-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-7-methoxy-2,2-dimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)CC(=O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CWJWJFYRKMIOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDLHVIPBYFQJP-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-7-methoxy-2,2-dimethylchromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C=C(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NKDLHVIPBYFQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKXYXNEOUCMIY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,2-dimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound O=C1CC(C)(C)OC2=CC(OC)=CC=C21 QXKXYXNEOUCMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVNAOSFNDOTNHC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-3h-chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)CC(=O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FVNAOSFNDOTNHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003097 anti-respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000138 effect on histamine Effects 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical class BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- NINOYJQVULROET-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethenamine Chemical group CN(C)C=C NINOYJQVULROET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVCFRICYPJJCJ-UHFFFAOYSA-N n-[6-(benzenesulfonyl)-4-hydroxy-2,2-dimethyl-3h-chromen-4-yl]-4-chlorobutanamide Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)CC(O)(NC(=O)CCCCl)C2=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZVCFRICYPJJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 235000021110 pickles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical class ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Vynález se zabývá použitím substituovaných 3,4-dihydro--2H-benzopyranů jako prostředku proti funkčním poruchám plic a/nebo poruchám močových cest.
Dosavadní stav techniky
Evropský patent č. 0 176 689 popisuje použití benzopyra-nů v souvislosti s nemocemi dýchacího ústrojí a/nebo poruchami zažívacího traktu a/nebo uteru, kdy zvláštní důraz je kladen na poruchy, které vznikají kontrakcemi hladkého svalstva. Evropský patent 207 614 popisuje použití benzopyranů při inkontinenci. Dále se v J.Med.Chem. 1986, 29, 2194-2201 uvádí, že látky tohoto typu mohou mít hypotenzivní vlastnosti. Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I tohoto vynálezu podle farmakologického výzkumu jsou podobně vhodné jako prostředky pro použití při nemocech dýchacího ústrojí a/nebo poruchách močových cest.
Podstata vynálezu
Vynález se zabývá použitím 3,4-dihydro-2H-benzo/b/pyra-nů vzorce I, kde R^ znamená H, OH, (C^-C2)-alkoxy, (C^-C2)-alkyl nebo NR^R^, kde R^ a R^ jsou shodné nebo různé a značí H, (C^-C2)--alkyl nebo (C-^-C^-alkylkarbonyl, R2 a R^ jsou shodné nebo různé a značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, A.r značí aromatický nebo heteroaromatický systém, který je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 shodnými nebo různými radikály, které jsou )-alkyl, (G1-C2)-alkoxy, halogen, trifluoromethyl, CN, NOg, CC-(C^-C2)-alkyl nebo SOm-(C^-C2)-alkyl, kde m = 1 nebo 2, n je 1 nebo 2, X značí řetězec (^¾) , který může obsahovat v řetězci hete-roatorny 0, S nebo NRg, kde Rg je H nebo Í^-C^)-alkyl, a r jsou čísla 2,3, 4 nebo 5, pro přípravu léků proti funkčním poruchám plic a/nebo poruchám močových cest.
Aromatický systém Ar je podle vynálezu s výhodou fenyl, naftyl nebo bifenylyl, a 5- nebo β-členný heteroaromatický systém, Ar je s výhodou radikál 5- nebo β-členného hetero-cyklického kruhu, který obsahuje 0, N a/nebo S, zejména fu-ryl, thienyl, izothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, py-ridazinyl nebo triazinyl.
Halogen je F, Cl, Br nebo J, s výhodou F a Cl.
Uhlíkové atomy 3 a 4 ve 3,4-dihydro-2H-benzo/b/pyrano-vém systému (dále zkráceně nazývaným "chromanový systém") vzorce I, jsou substituované asymetricky. V této souvislosti se vynález vztahuje pouze na sloučeniny, které mají opačné konfigurace na těchto centrech, mají tedy "trans" orientaci substituentů na těchto uhlíkových atomech. Jestliže substi-tuenty R^, ArSOn, R2 a/nebo R^ obsahují asymetrická centra, a nebo ^2 a ^3 nejsou totožné (tak vznikne asymetrický atom uhlíku), vynález se vztahuje na sloučeniny s centry s R i S konfigurací.
Sloučeniny mohou být ve formě optických izomerů, dia-stereoizomerů, racemátů nebo jejich směsí. S výhodou se používají sloučeniny vzorce I, ve kterých R^ až R-j a ArSOn mají vzorce uvedené výše, ale X je řetězec (CHj,)p, kdy r = 3 nebo 4. ch sloučenin, kde R-^ až R-, r je fenyl, který je nějak bylo definováno výše, kde r = 3 nebo 4. "vhodnější je použití takový mají vzorce, jaká byly uvedeny, Λ substituovaný nebo substituovaný n je 2 a X značí řetězec (CH-) , ° ar’
Zvláště výhodná je použití takových sloučenin, kde R^ značí H, I?2 a ^3 <3S0U (0^-02)-alk5'ly, Ar je fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním (C-, -G2) -alkylem, (Ci-C2)-alk°xy nebo halogenem, n je 2 a X je řetězec (CH2)r, kde r = 3 nebo 4.
Podobně výhodné jsou sloučeniny, které mají R-^ vodík, P-2 a R^ jsou (C^-C2)-alkyl, Ar je CgH^Cl a n je 2, nebo sloučeniny, kdy R^ je H, R2 a ^3 jsou (C^-C^)-alkyl, Ar je fenyl, n je 2 a X je (CH2)^.
Vzhledem ke skutečnostem uvedeným v popisu dosavadního stavu, se vynález zabývá použitím sloučenin vzorce I při léčení a profylaxi nemocí, které byly uvedeny, zvláště vhodný je pro nemoci, kdy dochází k narušení stahů hladkého svalstva určitých orgánů, jako je například astma, inkontinence nebo renální kolika. V této souvislosti jsou zvlášt důležité takové sloučeniny vzorce I, které mají méně výrazné hypótenziv-ní vlastnosti.
Vynález se dále zaměřuje na farmacentické výrobky, určené k působení na funkční poruchy plic, které obsahují sloučeninu vzorce I jako aktivní složku (kromě běžných aditiv), a také na sloučeninu vzorce I, která se používá k působení na funkční poruchy plic a/nebo poruchy močových cest.
Velmi vhodné je použití 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2--chlorofenylsulfonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo /b/pyran-3-olu pro přípravu láků proti poruchám močových cest a použití 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylsulfonyl-trans-4- 4 -(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-olu pro přípravu láků proti poruchám dýchacího traktu.
Vynález dále zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu pro přípravu farmaceutických prostředků, které se používají pro léčení a profylaxi uvedených nemocí.
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny následujícími postupy: a) reakcí sloučenin vzorce II, kde R^ až R-j a ArSOn jsou jak byly uvedeny dříve, s laktamem vzorce III, b) reakcí sloučenin vzorce IV, kde R^ až R^ a ArSOn jsou jak byly uvedeny dříve, s laktamem -vzorce III, c) acylací sloučenin vzorce V, kde R^ až R^ a ArSOn jsou jak byly uvedeny dříve, za vzniku sloučenin vzorce VI, kde Y je zbytková skupina, jako například chlor nebo brom, R^ až R^ a ArSOn jsou jak byly uvedeny dříve; a cyklizací těchto sloučenin, za vzniku sloučenin I, d) oxidací sloučenin vzorce VII, kde R^ až R^ a A.rSOn jsou jak byly uvedeny dříve, za vzniku sloučenin vzorce I.
Jestliže se sloučeniny I připravují způsoby a) nebo b), pak se provádí reakcí sloučenin II nebo IV ve vhodném rozpouštědle, s výhodou dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid nebo THF, s laktamy vzorce III, s výhodou spolu se zásadou, jako je například hydrid sodný, terč. butylát draselný nebo podobné známé báze, které jsou vhodné pro N-alkylaci laktamů. Teplota při této reakci se může měnit v širokých mezích, s výhodou se provádí v rozmezí 0 °C a laboratorní teplotou, nebo při teplotách mírně vyšších než je laboratorní teplota.
Laktamy vzorce III jsou známy z mnoha příkladů, nebo rohou být snadno připraveny metodami známými z literatury. Sloučeniny vzorců II a IV jsou nové. Nohou být připraveny například následujícím syntézním postupem:
Sloučeniny vzorce VIII, kde R^, R2 a R^ jsou jak bylo uvedeno dříve, reagují s kyselými chloridy A.r-SO -Cl Friedel-Craftsovou acylací známým způsobem za vzniku sloučenin vzorce IX, kde R-p R2, R^ a Ar a n jsou jak bylo uvedeno dříve. Vzniklé sloučeniny se pak konvertují redukcí za standardních podmínek, například NaBH^ v methanolu, na sloučeniny X, které se pak dehydratují, například působením pyridin/oxichloridu fosforečného, za vzniku sloučenin vzorce XI. Sloučeniny XI mohou být nyní snadno konvertovány standardními metodami na epoxidy vzorce IV nebo bromohydriny vzorce II. V tomto reakčním postupu znamená R skupinu NH2 nebo OH, mohou být potřebné ochranné skupiny, jako například dimethyl-aminoethylenová skupina pro NHg nebo acetylová nebo methylová skupina pro OH skupinu. Tyto skupiny se odstraní ve vhodném stupni, s výhodou po reakcích popsaných v postupech a) nebo b), pomocí běžně známých metod.
Chromeny, které mají vzorec XI, jsou v některých případech připravovány způsobem, který je znám jako termálně indukovaná cyklizace příslušných propargylových etherů vzorce XII. Tyto ethery mohou být připraveny známým způsobem z fenolů XIII a propargylchloridů XIV. Jestliže je potřebné získat finální produkty I jako čisté enantiomery, je možné a velmi vhodné pro jejich přípravu použít postupy c) a d). Na rozdíl od sloučenin I jeou sloučeniny V a VII zásadité a proto schopné tvořit soli s organickými kyselinami. Je možné získat čisté enantiomery krystalizací s vhodnými opticky čistými kyselinami, jako je například (+) mandlová kyselina nebo (+) mléčná <·
D kyselina, a ty pak konvertovat s použitím postupů c) a d) za vzniku konečných produktů I, které jsou čistá enantiomery.
Jako čisté enantiomery však mohou být konečné produkty 1'získány z racemických konečných produktů I separačními metodami, používanými pro dělení racemátů, jako je například chromátografická separace na chirálních fázích, nebo deriva-tizace racemických produktů opticky čistými kyselými deriva-tizačními činidly (tvorba esterů na 3-hydroxy-skupině chro-manového systému) nebo opticky čistými isokyanáty (tvorba karbamátů na 3-hydroxyskupině)T Takto získané diastereoizo-merní isokyanáty nebo estery mohou být separovány běžnými metodami (krystalizací nebo chromatografií), a konvertovány na opticky čisté finální sloučeniny I odstraněním opticky aktivní přídavné skupiny na 3-OH skupině. Takto byla úspěšně odzkoušena separace diastereoizomerních 3-menthoxyacetátů.
Jak již bylo uvedeno, sloučeniny I mehou být podle vynálezu použity jako prostředky používané při nemocech dýchacího ústrojí a/nebo při poruchách močových cest. Léčiva, která obsahují sloučeniny I, mohou tedy být podávána orálně, parente-rálně, intravenózně, rektálně nebo inhalací, kdy nejvhodnější způsob závisí na druhu nemoci, která má být působením léku ovlivněna. Proto také mohou být sloučeniny I použity samotné, nebo ve směsi s jinými farmaceutickými přísadami, specifickými jak pro veterinární, tak pro humánní medicínu.
Použité přísady jsou běžné a známé z medicínských aplikací. Kromě rozpouštědel, gelotvorných činidel, šípkových hmot, tabletačních činidel a jiných nosičů, je možno použít například antioxidanty, dispersanty, emulgátory, odpěňovací činidla, příchuti, ochranné prostředky, prostředky podporující rozpustnost nebo pigmenty. - 7 -
Pro orální použití se aktivní sloučeniny smíchají s vhod nými přísadami, jako jsou excipienty, stabilizátory nebo iner ní zřeďovadla, a upraví do vhodné dávkovači formy, jako jsou tablety, potahované tablety, tvrdé želatinové kapsle, vodné, alkoholické nebo olejovíté suspenze nebo emulze, nebo vodné, alkoholické nebo olejovité roztoky. Příklady inertních nosiči! jsou arabská guma, oxid horečnatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Tyto přípravky mohou být zhotoveny ve formě suchých nebo vlhkých granulí. Příklady vhodných olejovítých přísad nebo rozpouštědel jsou rostlinné nebo živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro podkožní nebo intravenózní aplikace se aktivní sloučeniny přivedou za pomoci příslušných látek, jako jsou rozpouštědla, emulgátory nebo jiná přísady, do roztoku, suspenze nebo emulze. Příklady vhodných rozpouštědel jsou voda, fyziologické roztoky nebo alkoholy, například ethanol, propa-nol nebo glycerin, nebo roztoky cukrů, jako jsou roztoky glukózy nebo manitolu, nebo směsi různých uvedených rozpouštědel Příklady farmaceutických přípravků, vhodných pro dávkování ve formě aerosolů nebo sprejů jsou roztoky, suspenze nebo emulze aktivní látky vzorce I ve farmaceuticky použitelném rozpouštědle, jako jsou zejména ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Přípravek také může, je-li to potřebná, obsahovat další farmaceutické přísady, jako jsou povrchově aktivní činidla, emulgátory a stabilizátory,' případně pohonný plyn. Přípravky tohoto typu obsahují běžně aktivní látku v koncentraci od 0,1 do 10, zejména od 0,3 do 3 % hmotnostních.
Množství dávkované látky vzorce I a frekvence jejího dáv kování závisí na účinnosti působení a délce působení použité sloučeniny, a dále na druhu a intenzitě choroby, která má být lékem upruvéna. Dála závisí na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální vnímavosti savců, kterým je lék aplikován. Průměrně je doporučená denní dávka sloučeniny vzorce I pro pacienta s hmotností 75 kg nejméně 0,1 mg, lépe nejméně 1 mg, až do maximální dávky 100 mg, preferovaně do maxima 10 mg.
Pro akutní stavy nemocí, například astmatické záchvaty nebo záchvaty renální koliky, může být tedy potřebných několik, například až 4, denních dávek, zatímco jedna dávka může být používána pro preventivní působení.
Sloučeniny vzorce I mohou být dávkovány samotné, nebo v kombinaci s jinými sloučeninami, například když se používají při poruchách respiračního traktu s ^ agonistiky, jako je salbutamol, nebo s theophyllinem nebo eromoglycatem. Pro použití při poruchách močových cest mohou být součástí láku látky s antibakteriálním nebo analgetickým účinkem.
Velmi vhodné látky vzorce I jsou seřazeny do následující tabulky. 1) 2,2-dimethy-3,4-dihydro-7-methoxy-6-(p-chlorofenylsulfonyl)--trans-4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol, 2) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-chlorofenylsulfonyl)-trans--4- (2-oxo-l-piperidinyl) -2H-)-benzo/b/pyran-3-ol, 3) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-nitrofenylsulfonyl)-trans--4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2Hrbenzo/b/pyran-3-ol, 4) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-kyanofenylsulfonyl)-trans--4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol, 5) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-methoxyfenylsulfonyl)-trans--4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol, 6) 2,2-dimetbyl-3,4-dihydro-5-{p-triíluoromethylfenylsulío-nyl) -trans-4- (2-oxo-l-pyrolidinyl )-2H-beazo/ o/pyran-3 -ol, 7) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-methylsulfonylfenylsulfonyl)--trans-4- (2-oxo-l-pyrolidinyl )-2H-benzo/b/pyran-3 -ol, 8) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-acetylfenylsulfonyl)-trans--4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol, 9) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-7-methylamino-6-fenylsulfonyl--trans-4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol, 10) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-7-fluoro-6-fenylsulfonyl-trans-4- -(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol, 11) 2,2-diethyl-3,4-dihydro-7-fluoro-6-fenylsulfonyl-trans-4--(2-oxo-1-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol, 12) 2,2-dimetbyl-7-chloro-3,4-dihydro-6-fenylsulfonyl-trans--4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benz o/b/pyran-3-ol, 13) 2,2-ďimethyl-3,4-dihydro-6-(4-chloro-3-methylfenylsulfonyl)--trans-4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol, 14) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-6-(4-chlorofenylsulfonyl)-trans--4-(5-oxo-3-thiazolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol, 15) 2,2-dimetnyl-3,4-dihydro-trans-4-(4-methyl-2-oxo-l-pipe-razinyl)-6-fenylsulfonyl-2H-benzo/b/pyran-3-ol, 16) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-6-fenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-l--morfolinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol, 17) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-6-fenylsulfonyl-trans-4-(5-oxo--3-oxazolinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol, 10 18) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(p-fluoroíenylsulfonyl)-trans -4-(2-oxo-l-p^rolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol, 19) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6- (o-f luorofenylsulf cnyl)-trans -4- (2-oxo-l-pyrolidinyl) -2H-benzo/b/p.yran-3-ol, 20) 3,4-dih.ydro-2,2-dimethyl-6-(3-pyridylsulf onyl)-trans-4--(2-oxo-l-pyroiidiny1)-2H-benzo/b/pyran-3-ol, 21) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-pyrimidinylsulfonyl)-trans -4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol, 22) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-furylsulfonyl)-trans-4--(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-trans -4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-o1 4,3 g (0,0097 molu) 3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl--7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-2H-benzo/b/pyran-4-olu bylo rozpuštěno ve 28 ml dimethyl3ulfoxidu a bylo přidáno 3,5 ml 2-pyrolidinonu (0,0465 molu) a 0,78 g hydridu sodného (80% suspenze v oleji). Směs byla při 40 °G míchána po dobu 3 hodin. Směs byla ponechána stát přes noc, nalita do ledové vody a odfiltrována s pomocí vakua. Sraženina byla rekrystali-zována z isopropylalkoholu a byly získány bílé krystaly s bodem tání 263 až 65 °G. Příprava výchozí sloučeniny 3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolyl-sulfonyl)-2H-benzo/b/pyran-4-ol byl získán ze 2,2-dimethyl- 11 -7-methoxy-o- (p-tolylsulfony1)-2H-chromenu a K-bromosukcin-irridu ve směsi 9:1 dimethylsulfoxidu a vody. Bod tání byl 200 až 201 °C. 2.2- dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-2K-chromen byl získán z 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)chro-man-4-olu a oxychloridu fosforečného/pyridinu v benzenu.
Bod tání byl 132 q2 33 °C.
2.2- dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)chroman-4-ol byl získán z 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)chro-man-4-onu působením NaBH^ v ethanolu. Bod tání byl 196-97 °C 2,2 -dime t h.yl-7-me thoxy-6- (p-tolylsulf ony 1) c hroman-4-on byl získán ze 2,2-dimethyl-7-methoxychroman-4-onu a p-toluen sulfonylchloridu za přítomnosti chloridu hlinitého v methy-lenchloridu. Bod tání byl 221-23 °C. Příklad 2 3.4- dihydro-2,2-dimethyl-7-me thoxy-6-(p-tolylsulf onyl)-trans -4-(2-oxo-l-piperidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol 5 g (Θ,ΟΙΙ molu) 3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7--methoxy-β-(p-tolylsulfonyl)-2H-benzo/b/pyran-4-olu bylo roz puštěno ve 32 ml dimethylsulfoxidu, bylo přidáno 4,9 g vale-rolaktamu (0,0526 molu) a 0,8 g (0,033 molu) NaH (80% suspen ze v oleji) a směs byla míchána při 40 °C po dobu 5 hodin. Směs byla převedena do ledové vody a odfiltrována s pomocí vakua. Zbytek byl za varu několikrát extrahován methanolem. 3yly získány bílé krystaly s bodem tání 261-63 °G. Přiklad 3 3.4- dih.ydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-fenylsulfonyl-trans-4--(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol 12
Sloučenina byla připravena oodobně jako u příkladu 1 ze 3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-fenylsulf on.^1--2H-benzo/b/pyran-4-olu. Byly získány bílé krystaly s bodem tání 227-29 °C.
Separace antipodů - příklad 3a 1,075 g (0,0025 molu) - 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7--methoxy-6-fenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H--benzo/b/pyran-3-olu bylo rozpuštěno v 5 ml 1,2-dichlorben-zenu a bylo přidáno 0,9 g S(-)-l-f'enylethyl isokyanátu a směs byla při 140 °C míchána po dobu 12 h. Připravená směs byla dále chromatograficky dělena na silikagelu s použitím mobilní fáze toluen/ethylacetát 1:1. Diastereomerní karbamát, který migroval pomaleji, byl oddělen a krystalizací toluenu byl získán v Čisté formě (b.t. 243-245 °C). Hydrolýzou NaOH v etha nolu při 80 °C byl získán + 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy -β-fenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/py-ran-3-ol s bodem tání 209-211 °G a (d/)^ = + 109° (c= 0,28 v CHC13). Příprava výchozí látky 3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimetbyl-7-methoxy-6-fenylsulfo-nyl-2H-benzo/b/pyran-4-ol byl připraven z 2,2-dimetbyl-7--methoxy-6-fenylsulfonyl-2H-chromenu a ll-bromoskucinimidu ve směsi 9:1 dimethylsulfoxidu a vody. Bod tání: 202-203 °G. 2.2- dimethyl-7-methoxy-6-fenylsulfonyl-2H-chromen byl získán z 2,2-dimethyl-4-hydroxy-7-methoxy-6-fenyl-sulfonyl-chromenu a oxichloridu fosforečného/pyridinu v benzenu. Bod tání byl 140-41 °C. 2.2- dimethyl-4-hydroxy-7-methoxy-6-fenylsulfonylchroman byl získán z 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-fenylsulfonylchroman-4--onu a borohydridu sodného v methanolu. Bod tání: 146-47 °C. - 13 - 13 získán z -2-onu a limet hy 1-7 -me t ho :ry- 5 -f e ny 1 suli o ny 1c hr oma n-4-o n by 1 fenylsulfonylchloridu, 2,2-dimethyl-7-metho2ychroman chloridu hlinitého v methylenchloridu. Bod tání: 2 23-25 °C. Příklad 4 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-5-(4-methylf enylsulf onyl) -trans-4--(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol 0,75 g (0,025 molu) 80 % NaH bylo dáno do 8,2 g (0,02 mo lu) 3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(4-methylfenylsulfo-nyl)-2H-benzo/b/pyran-4-olu ve 30 ml dimethylsulfoxidu. Po míchání při 20 °C po dobu 1 hodiny bylo přidáno 0,75 g (0,025 molu) 80 % NaH a 1,9 ml (0,025 molu) 2-pyrálidonu a směs byla míchána při 40 °C po dobu 45 minut a při 20 °C po dobu 6 hodin. Směs byla převedena do ledové vody a sraženina pak byla za vakua odfiltrována, vysušena a několikfcát rekrysta-lována z methanolu. Byly získány krystaly s bodem tání 242 až 243 °C. Příprava výchozí látky 3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-6-(4-methylfenylsulfonyl)--2H-benzo/b/pyran-4-ol 14,2 g (0,08 molu) čerstvě rekrystalovaného N-bromo-sukcinimidu bylo dáno do 12,6 g (0,04 molu) 2,2-dimethyl-6--(4-methylfenylsulfonyl)chromenu rozpuštěného v 70 ml dimethy lsulf oxidu a 1,4 ml vody za chlazení (isopropylalkohol + led) při 15 °C. Teplota vzrostla na 27 °G. Směs byla ochlazena na 20 °C a po míchání v délce 1 hodiny byla převedena do ledu s ethylacetátem. Sthylacetátová fáze byla několikrát promyta vodou a vysušena Na^SO^. Po zakoncentrování vykrystalizoval bromohydrinový derivát. Byly získány krystaly s bodem tání 141 až 142 °C. 14 Příklad 5 3.4- dihydro-2,2-dimethyl-6-íenylsulfonyl-tΓans-4-(2-oxo-l- -pyΓolidinyl) -2H-benzo/b/pyran-3-ol
Hoztok 6,3 g (0,02 molu) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4--epoxy-6-fenylsulfonyl-2H-benzo/b/pyranu v 20 ml DMSO byl po kapkách při 20 °C přidán do suspenze 0,6 g (0,02 molu) 30 %
NaH v 10 ml DMSO. Pak oylo přidáno 2,3 ml (0,03 molu) 2-pyro-lidinonu a směs byla při 45 °C míchána po dobu jedné hodiny.
Pak byla ponechána stát přes noc při 20 °C a nalita do ledové vody. Sraženina byla odfiltrována za vakua, promyta do neutrality, vysušena a chromatograficky dělena na silikagelu s použitím methylenchlorid/methanolu 19:1. 3yly jímány frakce o objemu 30 ml. Frakce 12-25 byly zakoncentrovány a zbytek byl rekrystalizován z acetonitrilu.
Bod tání: 201 až 202 °C. Příprava výchozího materiálu 3.4- dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-fenylsulfonyl-2H-benzo/b/-pyran byl získán ze 3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenyl-3ulfonyl-2H-benzo/b/pyran-4-olu s NaH v DMSO.
Bod tání: 103 až 105 °C. 3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylsulfonyl-2H-benzo/b/-pyran-4-ol byl získán ze 2,2-dimethyl-6-fenylsulfonyl-2H--chromenu a N-bromosukcinimidu ve směsi 9:1 dimethylsulfoxidu a vody.
Bod tání: 126 °C. 2,2-dimethyl-6-fenylsulfonyl-2H-chromen s bodem tání-70 až 71 °C byl připraven známým způsobem ze 4-fenylsulfonylfenyl 1,1-dimetbylpropargyl etheru. Τβεηΐο ether byl získán známým způsobem z 4-fenylsulfonylfenolu a 3-metbyl-3-chlorobutinu. - 15 - t- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-5-fenylsulfonyl-4-(2-oxG-l-pyro-lidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol (Příklad 5-a) - 3,4-dihydro-2 ,2-dimethyl-6-fenylsulf onyl-4- (2-oxo-l--pyrolidinyl )-2H-benzo/t-/pyran-3-ol byl esterifikován (-) menthoxyacet.ylchloridem standardním způsobem. Diastereomerní estery byly separovány na silikagelové koloně s použitím methylenchlorid/ethylacetátu (9:1) a hydrolyzovány za míchání při 20 °G alkoholickým roztokem ethylátu sodného. Po naředě-ní studenou vodou byla sraženina odfiltrována za vakua, pro-myta do neutrality a promyta etherem. + 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylsulfonyl-4-(2-oxo-l-pyroli-dinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol
Bod tání: 122 až 123 °C, (eU)D = + 33,5° (c=l v ethanolu). Příklad 6 6-(4-chlorofenylsulfony1-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy--trans-4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol
Sloučenina byla připravena obdobně jako u příkladu 1 z 3-bromo-6—(chlorofenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl--7-methoxy-2H-benzo/b/pyran-4-olu.
Byly získány bílé krystaly s bodem tání 260 až 262 °C. Příprava výchozí látky Obdobně jako u příkladu 1: 3-bromo-β-(4-chlorofenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7--methoxy-2H-benzo/b/pyran-4-ol s bodem tání 175 až 177 °C. 6-(4-chlorofenylsulf onyl)-2,2-dimethyl-7-niethoxychromen s bodem tání 142 až 143 °G. Příklad 7 6-(4-bromofenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy--trans-4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol 16 Připraveno obdobně jako u příkladu 1 z 3-bromo-6-(4--bromofenylsulf on;yl)-3,4-áihydro-2,2-dime ttvyl-7-methoxy-2H--benzo/b/pyran-4-olu. 3ílé krystaly, bod tání 281 až 282 °G. Příklad 8 3.4- dihydro-2,2-dimethyl-7-niethoxy-6-(4-ciethoxyfenylsulfonyl)--trans-4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol
Sloučenina byla připravena analogicky jako v příkladu 1 ze 3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dime thyl-^-methoxy-ó-^-niethoxy-fenylsulf onyl)-2H-benzo/b/pyran-4-olu a měla bod tání 286 až 287 °G. Příklad 9 3.4- dihydro-2 ,2-dimethyl-7-niethoxy-6-(2-tliienylsulfonyl)--trans-4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol
Sloučenina byla připravena obdobně jako v příkladu 1 ze 3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(2-thienylsulfo“ nyl)-2H-benzo/b/pyran-4-olu. 3od tání 135 až 136 °C. Příklad 10 3.4- dihydro-2,2-dimethyl-7-ethoxy-6-fenylsulfonyl-trans-4--(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol
Sloučenina byla připravena obdobně jako v příkladu 1 ze 3.bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-ethoxy-6-fenylsulfony1--2H-benzo/b/pyran-4-olu. Bod tání: 197 až 193 °C. Příklad 11 3.4- dih.ydro-2,2-dimethyl--7-methoxy-6-fenylsulfonyl-trans-4--(2-oxo-l-piperidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol
Sloučenina byla připravena obdobně jako v příkladu 2 ze 3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-niethoxy-o-fenylsulfonyl--2H-benzo/b/pyran-4-olu. Byly získány bílé krystaly 3 bodem tání 157 £2 158 °G. Příklad 12 (4-kyanofenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4--(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol·
Sloučenina byla připravena obdobně jako v příkladu 1 ze 3-bromo-6-(4-kyanofenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl--2H-benzo/b/pyran-4-olu. Byly získány bílé krystaly s bodem tání 234 až 235 °G. Příprava výchozí látky 3-bromo-o-(4-kyanofenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2,2-di-methyl-2H-benzo/b/pyran-4-ol byl získán jak bylo popsáno v příkladu 3 ze 5-(4-kyanofenylsulfonyl)-2,2-dimethyl-3--chromenu.
Bod tání: 157 až 158 °C. Příklad 13 3.4- dihydro-2,2-dimethy1-5-(2-methoxyfenylsulfonyl)-trans--4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol
Sloučenina byla připravena obdobně jako u příkladu 1 ze 3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-methoxyfenylsulfonyl)--2H-benzo/b/pyran-4-olu. Byly získány bílé krystaly s bodem tání 195 až 198 °C. Příklad 14 3.4- dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-methylfenylsulfonyl)-trans-4--(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol _ 1 O -
Postup byl podle příkladu 1. Byly získán;/ bílá krystaly s bodem tání 214 až 215 °G. Příklad 15 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-ó-(2-chloroíenyl3ulfonyl)-trans-4- - (2-oxo-l-pyrolidinyl)”2H-benzo/b/py'ran-3-ol
Postup byl podle příkladu 1· Byly získány bílé krystaly s bodem tání 85 až 87 °G. Příklad 15 Příprava 3,4-dihydro-2 J2-dimetbyl'*5-í’enylsulí‘onyl-trans-4--(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-olu (sloučenina podle příkladu 5 postupem c)
Roztok 3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylsulfonyl--2H-benzo/b/pyran-4-olu v ethanolu byl míchán ža tlaku 8 bar NH^ v autoklávu při 50 °C po dobu 8 hodin. Směs byla ochlazena a odpařena do sucha a rekrystalizována z ethylacetátu. Byl získán 4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenj^lsulfonyl--2H-benzo/b/-pyran-3-ol s bodem tání 160 až 153 °0 a ihned podroben acylaci 4-chlorobutyrylchloridem. Proto byla látka rozpuštěna spolu s kyselým chloridem v CH2CI2 a míchána ve dvoufázové směsi s 2N roztokem hydroxidu sodného při laboratorní teplotě po dobu 24 hodin. Obvyklým zpracováním byl získán 4-(4-chlorobutyrylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6--fenylsulfonyl-2H-benzo/b/pyran-4-ol s bodem tání 155 až 157 °C. Produkt z nadpisu byl získán cyklizací, která byla provedena rozpuštěním látky v tetrahydrofuranu, bylo přidáno stechiometrické množství 80% suspenze NaH v oleji a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 24 hodin. Finální produkt byl shodný s produktem získaným postupem b). Bod tání byl 200 až 201 °C. Jestliže byl 4-amino-3,4-dihydro--2,2-dimethyl-6-fenylsulfonyl-2H-benzo/b/pyran-3-ol podroben racemickému dělení, bylo možno získat z tohoto (+) enantio- - 19 - - 19 - se stejnými viast- meru čistý ( + } enantionier z příkladu pa, nostmi. Fříklad 17 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylsulfoxy-trans-4- (2-oxo-l--pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-ol
Postup byl proveden podle příkladu 1. Bod tání: 211 až 212 °C.
Farmakologické údaje: a) Účinek na poruchy respiračního traktu Účinek na bronchokonstrikce indukované histaminem u morčat
Postup: Bílá morčata obou pohlaví a hmotnosti mezi 450 a 550 g byla anesteaována 60 mg/kg pentobarbitalem i.p.. Po tracheo-tomii byla dýchána pomocí pumpy Starling (Braun, Kelsungen). Vdechový objem byl stanoven pro maximální objem plic. Nádechový tlak byl nastaven na 80 mm H20 s použitím vodního sloup ce (Rosenthal and Bervinis). Dechová rychlost byla 30 dechů/ min. Přebytek respiračního vzduchu mohl procházet odbočkou v inhalační trubici do promývací láhve, která byla upravena jako přetlakový vodní ventil. Když byl vzduch pumpován ze Starlingovy pumpy inhalační trubicí do plic, plíce se nafukovaly, dokud v systému nenastal tlak, který byl nastaven výškou vodního sloupce (80 mm H^O). Další vstupující vzduch pak již procházel vodním uzávěrem (ventilem) do promývací láhve. Přebytečný vzduch, který unikal do láhve po nastavení tlaku, byl měřen s použitím pístového zapisovače. Tímto způsobem byla stanovena změna odporu dýchacích cest. Íúěření bylo prováděno způsobem mírně modifikované Konzett-Rosslerovy metody, kde pístový zapisovač byl vyměněn za Fleischovu trubici dy- 20 namického tlaku (typ 0000). Vzniklý rozdíl v tlaku byl měřen diferenciálním převodníkem tlaku Statham ΡΓ.Ί 97 TC. K záznamu měření byl použit vícekanálový zapisovač Hellige.
Testované látky byly dávkovány jako aerosol s použitím ultrazvukového atomizátoru (Monaghan U 650). Komůrka atomi-zátoru byla připojena k inhalační trubici dechové pumpy a inhalace trvala 1 minutu, á. torní z ováný objem byl 0,02 ml/min.
Pro atomizaci byl použit fyziologický solný roztok, do kterého byla testovaná látka přidána jako roztok v propan-diolu. Při kontrolních pokusech bylo stanoveno, že rozpouštědlo - propandiol/fyziologický solný roztok - je samotné neúčinné.
Bronchokonstrikce byla vyprovokována dávkováním hista-min-dihydrochloridu (6-12yug/kg i.v.). Dávkování bylo provede no cévkou zavedenou do krční tepny. Dávka byla určena tak, aby indukovaná bronchokonstrikce způsobila 60% dechový "přebytek" objemu vzduchu. Histaminové dávky byly aplikovány v 5 min. intervalech. Po nejméně 3 dobře reprodukovaných bronchokonstrikcích byly aplikovány testované látky po dobu 1 minuty, a po době působení v délce 2 minuty byly znovu indukovány bronchokonstrikce a opakovány v intervalech 5 minut.
Stupeň inhibice bronchokonstrikcí indukovaných histami-nem po působení testovaných látek byl stanoven měřením bron-chodilatorické aktivity a je uvedena jako % změny oproti kontrolním pokusům. Všechny výsledky byly zpracovány metodou lineární regrese a bylo určeno ID^q. 21 _ Výsledky : % inhiuice bronchokonstrikce indukovaná histaminem
Sloučenina_Dávka n % inhibice Příklad 5a l^ug/kg 6 14-4 + 3,4-dihydro-2,2- 3/ug/kg 6 35-4 dimethyl-o-fenyl- 10^ug/kg 6 77-7 -sulfonyl-trans-4- (2-oxo-l-pyrolidinyl)- 2H-benzo/b/pyran-3-ol ID5Q: 4,39/Ug/kg b) Močové cesty Působení látek na rytmické kontrakce indukované KC1 u morčat in vitro.
Postup:
Samečci morčat byli zabiti úderem do zátylku a odkrveny přes karotis. Ze zvířete byly ihned odebrány dva močovody, nebyla použita část v blízkosti renal pelvis, na kterých bude pozorovatelná pohybová aktivita. Kousky 2 cm dlouhé byly nejprve zbaveny vazivových tkání v Petriho misce s obsahem roztoku Tyrodu a potom suspendovány v 25 ml orgánové lázně (Rhe-ma Labortechnik, Hofheim), ve všech případech s tenzí 4,9 mN (= 0,5 ρ). Orgánová lázeň obsahovala roztok (Tyrod) následujícího složení (mmol/1): NaCl 137, KC1 2,68, MgSO^ 1,05,
OaClg 1,8, NaHgPO^ 0,41, NaHCO^ 11,9, glukóza 5,55; byla udržována při teplotě 37 °G a probublávána směsí 95 % 02, 5 % C02.
Kontrakce byly měřeny izometricky s použitím Gould/Stat-ham UC 2 sestavy. Po dosažení rovnováhy po nejméně 15 minutách byl do roztoku přidán KC1, aby byla dosažena koncentrace 4x10"^ mol/1. Činidlo bylo ponecháno v lázni 2 minuty, během - <>2 ...- které doby probíhají fázové kontrakce bez pozorovatelného zvýšení základního napětí.
Pak bylo jednu minutu prováděno promývání, kdy ihned přestaly kontrakce. Po druhém opakování přídavku činidla a promývací procedury byla do lázně přidána testovaná látka (benzopyranový derivát ve formě roztoku v 0,1 ml ethanolu, finální koncentrace byla ve všech případech 10 ' mol/1), a byla ponechána působit jednu minutu, než byl přidán KC1. Opakované promývací postupy byly následovány dvěma finálními přídavky činidla a promývacími procedurami. Během každé dvouminutové periody, způsobené KG1, byly určeny následující parametry: 1. Síla kontrakce 2. Frekvence kontrakcí 3. Součin síly a frekvence kontrakcí. Z měření byly vyřazeny výsledky, kdy síly kontrakce byly menší než 4 mN a frekvence byla menší než 2/min ve více než jedné periodě ze čtyř, kdy bylo v lázni pouze činidlo KOI. Bylo stanoveno procento inhibice testovanou látkou ve srovnání se základní hodnotou získanou ze dvou počátečních pokusů.
Kromě aritmetického průměru (x) byla spočítána standardní odchylka (SEM). Výsledky: n = počet ureter (močovodů)
Sloučenina Síla kontrakce frekvence k.v n ___k (%)__v (%) (%) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 68-11 67 - 14 85-7 4 -6-(2-chlorofenylsulfonyl)- -trans-4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)- -2H-benzo/b/pyran-3-ol Příklad 15_ - 23 -
Rsí: R. Schiantnrelli o 7/. i-urmann, árzneirnittel-Forschu Drug Research 30, 1100-1109 (19S0).
Průmyslová využitelnost
Sloučenina léčiv, íinnvch podle vynálezu je možno při funkčních poruchách použít k výrobě plic a/nebo nočo vých cest.
Claims (11)
1 JEfr/SWSVŠETEČžCA advokát íSí;-'/’ *. - 24 -
Použití sloučeniny vzorce I, kde ) -alkyl nebo Ti V? značí H, (c1-c 2>- Ikyl s 1 až 4 3 "fc 0 " f R^ znamená H, OH, (C^-č^-alkoxy, kde R, a Rr jsou shodné nebo různé a *t o -alkyl nebo (C^-C-, )-alkylkarbonyl, T>2 a H-, jsou shodná nebo různé a značí a my uhlíku, Ar značí aromatický nebo heteroaromatický systém, který je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 shodnými nebo různými radikály, které jsou (C^-C2)-alkyl, (C^-G^)--alkoxy, halogen, trifluorometbyl, CN, K02, CG—(C^-C2)--alkyl nebo SO -(C^-C2)-alkyl, kde m = 1 nebo 2, n je 1 nebo 2, X značí řetězec (CBUj-p, který může obsahovat v řetězci heteroatomy 0, S nebo NRg, kde Rg značí H nebo (C-^-C^)--alkyl, a r jsou čísla 2,3,4 nebo 5, pro přípravu léků působících na funkční poruchy plic a/nebo při poruchách močových cest.
2. Farmaceutický přípravek působící na funkční poruchy plic, který obsahuje vedle běžných aditiv jako aktivní složku sloučeninu vzorce I.
3. Sloučenina vzorce I pro použití při funkčních poruchách plic a/nebo poruchách močových cest.
4. Použití sloučeniny popsané v bodě 1, kde R^ až R^ a ArSOr jsou jaké byly popsány v bodě 1, a X značí (CH2)r, kdy r = 3 nebo 4.
5. Použití podle bodu 1, kde R^ až R^ jsou jak bylo uvedeno výše, Ar je fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jako v bodě 1 a X značí kdy r = 3 nebo 4* - 25 - č. Použití podle bodu 1, kde je vodík, R0 a R^ značí (C^-C, )-alkyl, Ar značí fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním substituentem, který je (C^-C2)-alkyl, (C^-C,, )-alkoxy nebo halogen, n je 2 a X značí (Cl·^) , kdy r = 3 nebo 4.
7. Použití sloučeniny vzorce I jak je popsáno v bodě 1, kde R^ značí vodík, Bg a značí (C-^-C2 )-alky 1, X značí (CH2)β, Ar značí CgH^Cl a n je 2, pro přípravu léků používaných při poruchách močových cest.
8. Použití jak je popsáno v bodě 1, kde R^ značí vodík, R2 3 R3 značí (C^-Cg)-alkyl, Ar značí fenyl, n je 2 a X značí (CHP)3.
9. Foužití 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-chlorfenylsulfonyl)- -trans-4-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-olu pro přípravu léků používaných při poruchách močových cest.
10. Použití 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylsulfonyl-trans-4--(2-oxo-l-pyrolidinyl)-2H-benzo/b/pyran-3-olu pro přípravu léků proti poruchám dýchacích cest.
11. Použití sloučeniny I novým způsobem uvedeným v popisu a/nebo příkladech. - 26 - Nový farmaceutický přípravek působící při funkčních poruchách plic, který je uveden v popisu a/nebo příkladech.
13. Sloučenina vzorce I, působící proti funkčním poruchám plic a/nebo močových cest, která je zde uvedena v popisu a/nebo příkladech.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3824446A DE3824446A1 (de) | 1988-07-19 | 1988-07-19 | Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ417091A3 true CZ417091A3 (en) | 1993-02-17 |
Family
ID=6359009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914170A CZ417091A3 (en) | 1988-07-19 | 1991-12-30 | Derivatives of substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyran, preparations containing said derivatives and their use |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0351720B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0273015A (cs) |
| KR (1) | KR900001367A (cs) |
| AT (1) | ATE110270T1 (cs) |
| AU (1) | AU621388B2 (cs) |
| CA (1) | CA1336891C (cs) |
| CZ (1) | CZ417091A3 (cs) |
| DE (2) | DE3824446A1 (cs) |
| DK (1) | DK171782B1 (cs) |
| ES (1) | ES2061816T3 (cs) |
| FI (1) | FI893460A7 (cs) |
| HU (1) | HU210149B (cs) |
| IE (1) | IE63872B1 (cs) |
| IL (1) | IL91015A (cs) |
| NZ (1) | NZ229961A (cs) |
| PH (1) | PH26696A (cs) |
| PT (1) | PT91197B (cs) |
| ZA (1) | ZA895459B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW244350B (cs) * | 1991-12-14 | 1995-04-01 | Hoechst Ag | |
| TW316850B (cs) * | 1992-02-28 | 1997-10-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| HUT72741A (en) * | 1992-12-19 | 1996-05-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9316111D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Pfizer Ltd | Benzopyrans |
| AU2273301A (en) | 1999-12-23 | 2001-07-09 | Robert E. Coifman | Methods and formulations for the efficient delivery of water-insoluble drugs by nebulizer |
| KR100475147B1 (ko) * | 2002-09-09 | 2005-03-10 | 정의상 | 알루미나 분진 중의 유해가스 제거를 위한 탈취제 조성물 |
| ATE407724T1 (de) | 2002-11-12 | 2008-09-15 | Warner Lambert Co | Methode zur stimulierung von haarwuchs auf der basis von benzopyranen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3364734D1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-08-28 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
| GB8419515D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| GB8513369D0 (en) * | 1985-05-28 | 1985-07-03 | Beecham Group Plc | Treatment |
| DE3703227A1 (de) * | 1987-02-04 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| ES2058148T3 (es) * | 1987-02-04 | 1994-11-01 | Hoechst Ag | N-benzopiranil-lactamas sustituidas con alquilo, procedimiento para su preparacion, su empleo, asi como preparados farmaceuticos a base de estos compuestos. |
-
1988
- 1988-07-19 DE DE3824446A patent/DE3824446A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-07-14 EP EP89112897A patent/EP0351720B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-14 AT AT89112897T patent/ATE110270T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-14 DE DE58908228T patent/DE58908228D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-14 ES ES89112897T patent/ES2061816T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 FI FI893460A patent/FI893460A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 HU HU893591A patent/HU210149B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 EP EP93105146A patent/EP0560399A1/de not_active Withdrawn
- 1989-07-17 PH PH38951A patent/PH26696A/en unknown
- 1989-07-17 NZ NZ229961A patent/NZ229961A/xx unknown
- 1989-07-18 ZA ZA895459A patent/ZA895459B/xx unknown
- 1989-07-18 IE IE232389A patent/IE63872B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 KR KR1019890010129A patent/KR900001367A/ko not_active Ceased
- 1989-07-18 AU AU38189/89A patent/AU621388B2/en not_active Ceased
- 1989-07-18 IL IL9101589A patent/IL91015A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 PT PT91197A patent/PT91197B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 DK DK355489A patent/DK171782B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 JP JP1183848A patent/JPH0273015A/ja active Pending
- 1989-07-18 CA CA000605990A patent/CA1336891C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-30 CZ CS914170A patent/CZ417091A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ229961A (en) | 1991-11-26 |
| EP0351720A2 (de) | 1990-01-24 |
| AU3818989A (en) | 1990-01-25 |
| EP0560399A1 (de) | 1993-09-15 |
| FI893460A0 (fi) | 1989-07-17 |
| ATE110270T1 (de) | 1994-09-15 |
| EP0351720A3 (de) | 1992-01-02 |
| JPH0273015A (ja) | 1990-03-13 |
| IE63872B1 (en) | 1995-06-14 |
| KR900001367A (ko) | 1990-02-27 |
| IL91015A (en) | 1994-11-28 |
| FI893460A7 (fi) | 1990-01-20 |
| DK171782B1 (da) | 1997-05-26 |
| DE3824446A1 (de) | 1990-01-25 |
| AU621388B2 (en) | 1992-03-12 |
| EP0351720B1 (de) | 1994-08-24 |
| CA1336891C (en) | 1995-09-05 |
| ZA895459B (en) | 1990-03-28 |
| PT91197B (pt) | 1995-07-18 |
| DK355489D0 (da) | 1989-07-18 |
| ES2061816T3 (es) | 1994-12-16 |
| PT91197A (pt) | 1990-02-08 |
| DK355489A (da) | 1990-01-20 |
| HU210149B (en) | 1995-02-28 |
| DE58908228D1 (de) | 1994-09-29 |
| HUT55988A (en) | 1991-07-29 |
| IE892323L (en) | 1990-01-19 |
| PH26696A (en) | 1992-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5071871A (en) | Pharmaceutically useful benzo(β)pyranes and pyranopyridines | |
| JP2793195B2 (ja) | ベンゾチアゾール誘導体 | |
| DE69232217T2 (de) | Inhibitor von der atherosklerotischen Intimalerdickung | |
| CN101084226A (zh) | 雷帕霉素衍生物及其治疗神经紊乱的用途 | |
| JPS63165380A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| AU673696B2 (en) | Quinolone and acridinone derivatives for the treatment of urinary incontinence | |
| HUT54673A (en) | Process for producing benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP0539154B1 (en) | Acridine-1,8-dione-derivatives as therapeutic agents | |
| US4999371A (en) | Substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans, processes for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds | |
| JPH0471077B2 (cs) | ||
| EP0529654A1 (en) | Benzopyran derivatives as potassium channel activators and 5-lipoxygenase inhibitors | |
| FI95250C (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP4261639B2 (ja) | フェニルイミダゾール系抗高脂血症薬 | |
| JP3161737B2 (ja) | ＣＮＳ活性を有する４，５―ジヒドロナフト［１，２―ｃ］イソキサゾールおよびその誘導体 | |
| CA1336891C (en) | Use of substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs and/or disorders of the efferent urinary passages | |
| JP2001511798A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物 | |
| US5364878A (en) | Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs | |
| HU202532B (en) | Process for producing azachroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP3182685B2 (ja) | 水和物結晶及びその製造方法 | |
| CA2511021C (en) | Substituted benzodioxepines | |
| CN111499619B (zh) | 一种治疗肝纤维化的药物及其制备方法 | |
| JPH02101074A (ja) | ６‐アロイル‐置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピランおよびその製造方法 | |
| JPWO1996032945A1 (ja) | 血管新生抑制剤 |