DK171782B1 - Anvendelse af 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyraner til fremstilling af et lægemiddel imod obstruktive funktionsforstyrrelser af lungerne - Google Patents

Anvendelse af 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyraner til fremstilling af et lægemiddel imod obstruktive funktionsforstyrrelser af lungerne Download PDF

Info

Publication number
DK171782B1
DK171782B1 DK355489A DK355489A DK171782B1 DK 171782 B1 DK171782 B1 DK 171782B1 DK 355489 A DK355489 A DK 355489A DK 355489 A DK355489 A DK 355489A DK 171782 B1 DK171782 B1 DK 171782B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
dihydro
benzo
compounds
dimethyl
Prior art date
Application number
DK355489A
Other languages
English (en)
Other versions
DK355489D0 (da
DK355489A (da
Inventor
Heinrich Christian Englert
Erik Klaus
Dieter Mania
Bernward Schoelkens
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK355489D0 publication Critical patent/DK355489D0/da
Publication of DK355489A publication Critical patent/DK355489A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171782B1 publication Critical patent/DK171782B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

DK 171782 Bl i
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af
3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyraner med formlen I
* U,c‘° W>**°a CK (I) ©Λ-,;1 10 hvor R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder alkyl med 1-4 carbonatomer,
Ph betyder phenyl, n er 1 eller 2, og 15 X betyder en kæde (CH2)r, hvor r er 3 eller 4, til fremstilling af et lægemiddel imod obstruktive funktionsforstyrrelser af lungerne.
Carbonatornerne 3 og 4 i 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyran-systemet (i det følgende også kort betegnet "chromansys-20 ternet") med formel I er substitueret asymmetrisk. Genstand for opfindelsen er her kun sådanne forbindelser, som ved disse centre har modsatte konfigurationer, altså en "trans"--orientering af substituenterne ved disse carbonatomer. Hvis R2 og R3 er forskellige (og følgelig også giver et 25 asymmetrisk carbonatom) , er forbindelser med både S- og R-konfigurerede centre genstand for opfindelsen.
Forbindelserne kan foreligge som optiske isomere, som diastereoisomere, som racemater eller som blandinger deraf.
30 Der foretrækkes sådanne forbindelser, hvor R2 og R3 betyder (C1-C2)-alkyl, n er 2, og X og Ph har den ovenfor angivne betydning.
Der foretrækkes ligeledes forbindelser, hvor R2 og R3 betyder (¢^-02) -alkyl, n er 2, X betyder (0^)3, og Ph 35 har den ovenfor angivne betydning.
DK 171782 B1 2 EP offentliggørelsesskrift nr. 0.176.689 beskriver anvendelsen af benzopyraner ved luftvejssygdomme og/eller forstyrrelser af mave-tarmkanalen og/eller uterus, idet der især fremhæves sådanne forstyrrelser, som optræder ved kon-5 traktioner af den glatte muskulatur.
EP offentliggørelsesskrift nr. 207.614 beskriver anvendelsen af benzopyraner ved inkontinens. EP 277.611 beskriver anvendelsen af benzopyraner til fremstilling af et lægemiddel mod forstyrrelser af urinafgangsvejene.
10 Endvidere er det fra J. Med. Chem. 1986, 22, 2194- -2201, kendt, at sådanne forbindelser kan have blodtrykssænkende egenskaber.
Overraskende nok har det nu for forbindelserne med formel I ved farmakologiske undersøgelser vist sig, at de 15 ligeledes egner sig som lægemidler imod obstruktive funktionsforstyrrelser af lungerne.
I overensstemmelse hermed angår den foreliggende opfindelse anvendelsen af forbindelserne med formlen I til fremstilling af et lægemiddel til behandlingen og profylaksen 20 af sådanne forstyrrelser, idet der især er tale om en forstyrrelse af kontraktionerne af den glatte muskulatur i lungerne, f.eks. astma.
En særlig betydning tilkommer her sådanne forbindelser med formel I, hvis blodtrykssænkende egenskaber er mindre 25 stærkt udpræget.
Ganske særlig foretrukket er anvendelsen af 3,4-dihy-dro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-trans-4- (2-oxo-l-pyrrolidi-nyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol til fremstilling af et lægemiddel imod obstruktive luftvejssygdomme.
30 Forbindelserne med formel I kan fremstilles ved føl gende metoder.
a) Forbindelser med formel II
OH
Ph“s9n*s^vAv^lr (ii) (Κλ*3
Ir DK 171782 B1 3 hvor R2, R3, Ph og n har den ovenfor anførte betydning,
omsættes med lactamer med formel III
Cx (I11> 5 i
B
hvori X har den ovenfor anførte betydning,
b) Forbindelser med formel IV
10 Ph’son (IV) λ hvor R2, R3, Ph og n har den ovenfor anførte betydning, omsættes med lactamerne med formel III.
15 c) Forbindelser med formel V
κή2
PhSO_ 0H (V) (¾¾3
20 hvor R2, R3, Ph og n har den ovenfor anførte betydning, acyleres til forbindelserne VI
BN
'@03.
hvor Y betyder en flugtgruppe, f.eks. chlor eller brom, og R2, R3, Ph, X og n har den ovenfor anførte betydning, og disse ringsluttes til forbindelserne med formel I.
30 d) Forbindelser med formel VII
CX
'“'rø) DK 171782 B1 4 hvor R2, R3, X og n har den ovenfor anførte betydning, oxideres til forbindelserne med formel I.
Hvis forbindelserne med formel I fremstilles ifølge metoderne a) eller b), sker dette ved, at forbindelserne II 5 eller IV i et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis i dipolære, aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylsulfoxid eller THF, omsættes med lactamerne III, fortrinsvis under indvirkning af baser, f.eks. natriumhydrid eller K-tert.butylat eller lignende baser, som er kendt som egnede til lactam-N-10 -alkyleringer. Derved kan reaktionstemperaturen varieres inden for et vidt område, og fortrinsvis arbejdes der mellem 0°C og stuetemperatur eller ved temperaturer, som kan ligge lidt over stuetemperatur.
Lactamerne med formel III er i mange tilfælde kendte 15 eller kan let fremstilles ved fra litteraturen kendte meto der. Forbindelserne med formel II eller IV er hidtil ukendte.
De kan f.eks. fremstilles ved nedenstående syntesevej. Forbindelser med formel VIII
0 20 (VIII) ®Os*23
hvor R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med syrechlorider Ph-SOn-Cl på kendt måde ifølge en Friedel-25 Crafts-acylering til forbindelser med formel IX
’““"Λ.
R2 30 hvor R2, R3, Ph og n har den ovenfor anførte betydning.
Disse omsættes ved reaktioner under standardbetingelser, f.eks. NaBH4 i methanol, til forbindelserne med formel X
DK 171782 B1 5
OH
"“τοώτ/ hvori r2, r3, Ph og n har de ovenfor anførte betydninger, og underkastes derefter en vandfraspaltning, f.eks. med pyridin/phosphoroxychlorid, hvorved der opstår forbindelser
med formel XI
hvori r2, r3, Ph og „ har de ovenfor anførte betydninger.
15 Forbindelserne tned formel XI lader sig nu let omdanne til epoxiderne med formlen IV og bromhydrineme med formel II ved standardmetoder.
Chromener med formel XI fremstilles i nogle tilfælde på kendt måde ved termisk fremkaldt ringslutning af de til-20 svarende propargylethere med formlen XII
PhS°n 'ΤηΊ C^'H
Ri * 25 hvori R2, R3, Ph og n har de ovenfor anførte betydninger.
Disse kan igen fremstilles på kendt måde ud fra phenolerne med formel XIII og propargylchloriderne med formel XIV
3 0 PhSO __
pftSOn I
i O I HCeC-C-Cl
L
R3 35 (XIII) (XIV) hvori Ph, n, R2 og R3 har de ovenfor anførte betydninger.
DK 171782 B1 6
Metoderne c) og d) kan anvendes særlig gunstigt, når der ønskes enantiomerrene slutprodukter med formel I. Forbindelserne med formel V og formel VII er i modsætning til forbindelser med formel I basiske og dermed i stand til 5 saltdannelse med organiske syrer. Ved krystallisation med en egnet, optisk ensartet syre, f.eks. (+)-mandelsyre eller ( + )-mælkesyre, kan de fås enantiomer rene på kendt måde og omdannes til enantiomerrene slutprodukter med formel I ved metoderne c) og d).
10 Enantiomerrene slutprodukter med formel I kan imidler tid også fås ved gængse racematspaltningsmetoder, f.eks. den chromatografiske adskillelse under anvendelse af chirale faser eller derivatisering af de racemiske produkter med optisk ensartede syrederivater (esterdannelse via 3-hydroxy-15 gruppen i chromansystemet) eller med optisk ensartede iso-cyanater (carbamatdannelse via 3-hydroxygruppen). De derved fremkomne, diastereoisomere isocyanater eller estere lader sig spalte ved gængse metoder (krystallisation eller chromatograf i) og omdanne til de optisk ensartede slutforbindelser 20 med formel I under fraspaltning af den optisk aktive hjælpegruppe ved 3-OH-funktionen. Særlig fordelagtig har her adskillelsen af de diastereomere 3-methoxyacetater vist sig at være.
Forbindelserne med formel I kan som allerede ovenfor 25 nævnt anvendes som midler til behandling af obstruktive luftvejssygdomme. Lægemidler, som indeholder en forbindelse med formel I, kan derved indgives oralt, parenteralt, intravenøst, rektalt eller ved inhalering, idet den foretrukne indgivelsesform er afhængig af den sygdom, som skal behand-30 les. Forbindelserne med formel I kan dertil anvendes alene eller sammen med galeniske hjælpestoffer, både i veterinærmedicin og humanmedicin.
De hjælpestoffer, som er egnet til den ønskede lægemiddelformulering, er kendt af fagmanden på grundlag af 35 hans faglige viden. Foruden opløsningsmidler, geldannere, suppositoriegrundlag, tablethjælpestoffer og andre bærere DK 171782 B1 7 for aktive stoffer kan der f.eks. anvendes antioxidanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, antiskummidler, smagskorrigerende midler, konserveringsmidler, opløsningsformidlere eller farvestoffer.
5 Til en oral anvendelsesform blandes de aktive forbin delser med de derfor egnede additiver, såsom bærestoffer, stabilisatorer eller indifferente fortyndingsmidler, og bringes ved gængse metoder på egnede indgivelsesformer, såsom tabletter, dragéer, stikkapsler, vandige, alkoholiske 10 eller oliebaserede suspensioner eller vandige, alkoholiske eller oliebaserede opløsninger. Som indifferente bærestoffer kan der f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumoxid, mag-nesiumcarbonat, kaliumphosphat, mælkesukker, glucose eller stivelse, især majsstivelse. Tilberedningen kan ske både 15 som tør- og som fugtiggranulat. Som oliebaserede bærestoffer eller opløsningsmidler kommer f.eks. vegetabilske eller animalske olier i betragtning, såsom solsikkeolie eller levertran.
Til subkutan eller intravenøs indgift bringes de 20 aktive forbindelser i opløsning, suspension eller emulsion, om ønsket med de derfor gængse stoffer, såsom opløsningsformidlere, emulgatorer eller yderligere hjælpestoffer. I betragtning som opløsningsmiddel kommer f.eks. vand, fysiologisk kogsaltopløsning eller alkoholer, f.eks. ethanol, pro-25 panol eller glycerol, desuden også sukkeropløsninger, såsom glucose- eller mannitolopløsninger, samt en blanding af de forskellige nævnte opløsningsmidler.
Egnet som farmaceutiske præparater til indgivelse i form af aerosoler eller spray er f.eks. opløsninger, suspen-30 sioner eller emulsioner af det aktive stof med formel I i et farmaceutisk uskadeligt opløsningsmiddel, især ethanol eller vand, eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. Formuleringen kan efter behov desuden indeholde andre farmaceutiske hjælpestoffer, såsom tensider, emulgatorer og 35 stabilisatorer, samt en drivgas. Et sådant præparat indehol- DK 171782 B1 8 der sædvanligvis det aktive stof i en koncentration fra ca.
0,1 til ca. 10 vægt%, især fra ca. 0,3 til ca. 3 vægt%.
Doseringen af det aktive stof med formel I, som skal indgives, og indgivelseshyppigheden afhænger af virknings-5 styrken og virkningsvarigheden af den anvendte forbindelse, desuden af arten og styrken af den sygdom, som skal behandles, samt af køn, alder, vægt og individuel påvirkelighed af det pattedyr, som skal behandles. I gennemsnit andrager den anbefalede daglige dosis af en forbindelse med formel I 10 ved en patient på ca. 75 kg mindst 0,1 mg, fortrinsvis mindst 1 mg, op til maksimalt 100 mg, fortrinsvis op til maksimalt 10 mg. Ved akut udbrud af sygdommen, f.eks. ved astmaanfald, kan det være nødvendigt med flere, f.eks. op til fire, enkeltdoser pr. dag, medens det til profylakse også kan være 15 tilstrækkeligt med én dosering.
Forbindelserne med formel I kan indgives alene eller i kombination med andre forbindelser, f.eks. anvendelsen imod obstruktive luftvejsforstyrrelser sammen med S2~agoni-ster, såsom salbutamol, eller med theophyllin eller di-Na-20 -chromglycat.
Referenceeksempel 1 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolyl-sulfonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-25 -benzo[b]pyran-3-ol (ikke ifølge opfindelsen).
4,3 g (0,0097 mol) 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl--7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol opløses i 28 ml dimethylsulfoxid, blandes med 3,5 ml (0,0465 mol) 2-pyrrolidinon og 0,78 g (0,0325 mol) natriumhydrid (80%'s 30 suspension i olie), og der omrøres i 3 timer ved 40°C. Efter henstand natten over hældes blandingen ud på isvand, og der frasuges. Bundfaldet omkrystalliseres fra isopropanol. Hvide krystaller, smp. 263-265°C.
35 DK 171782 B1 9
Fremstilling af udgangsforbindelsen: 3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6- (p-tolyl-sulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol fås ud fra 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-2H-chromen og N-bromsuccinimid 5 i en 9:l-blanding af dimethylsulfoxid og H20, smp. 200-201°C.
2,2-Dimethyl-7-methoxy-6- (p-tolylsulfonyl) -2H-chromen fås ud fra 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-chro-man-4-ol med phosphoroxychlorid/pyridin i benzen, smp. 132--133 °C.
10 2,2-Dimethyl-7-methoxy-6- (p-tolylsulfonyl) -chroman- -4-ol fås ud fra 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)--chroman-4-on med NaBH4 i ethanol, smp. 196-197°C.
2,2 -Dimethyl-7-methoxy-6- (p-tolylsulfonyl) -chroman--4-on fås ud fra 2,2-dimethyl-7-methoxy-chroman-4-on og 15 p-toluensulfonsyrechlorid i nærværelse af aluminiumchlorid i methylenchlorid, smp. 221-223°C.
Eksempel 1 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-20 -trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo- [b]pyran-3-ol.
Til en suspension af 0,6 g (0,02 mol) 80%'s NaH i 10 ml DMSO dryppes ved 20°C en opløsning af 6,3 g (0,02 mol) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-phenylsulfonyl-2H-ben-25 zo [b] pyran i 20 ml DMSO. Derefter tilsættes 2,3 ml (0,03 mol) 2-pyrrolidinon, og der omrøres 1 time ved 45°C. Efter henstand natten over ved 20°C hældes ud i isvand. Bundfaldet frasuges, vaskes neutralt, tørres og chromatograferes på kiselgel med methylenchlorid/methanol 19:1. Der opfanges 30 fraktioner på 30 ml. Fraktionerne 12-25 koncentreres, og remanensen omkrystalliseres fra acetonitril, smp. 201-202°C.
Fremstilling af udgangsmaterialet: 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-phenylsulfonyl-35 -2H-benzo[b]pyran fås ud fra 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- DK 171782 B1 10 -6-phenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol med NaH i DMSO. Smp. 103-105°C.
3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-2H--benzo[b]pyran-4-ol fås ud fra 2,2-dimethyl-6-phenylsul-5 fonyl-2H-chromen og N-bromsuccinimid i en 9:l-blanding af dimethylsulfoxid og vand, smp. 126°C.
2,2-Dimethyl-6-phenylsulfonyl-2H-chromen, smp. 70--71°C, fremstilles efter kendte metoder ud fra 4-phenylsul-fonylphenyl-1,1-dimethylpropargylether. Denne ether fås på 10 ligelede kendt måde ud fra 4-phenylsulfonylphenyl og 3-methyl -3-chlorbutyn.
( + )-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl--4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzotb]-15 pyran-3-ol (eksempel la).
(±) -3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-4- (2--oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol forestres efter standardmetoder med (-)-menthoxyeddikesyrechlorid. Den dia-stereomere ester adskilles på en kiselgelsøjle med methylen-20 chlorid/ethylacetat (9:1) og forsæbes med alkoholisk natrium-ethylatopløsning under omrøring ved 20°C. Efter fortynding med koldt vand frasuges bundfaldet, vaskes neutralt og udrives med ether.
( + ) -3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-4-(2-25 -oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol smp. 122-123°C, [o;]D = +39,5° (c = 1, ethanol).
Eksempel 2
Fremstilling af 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-30 -phenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidi
nyl) -2H-benzo tb]pyran-3-oL
(Forbindelse fra eksempel 1 ved fremgangsmådevariant c) .
En opløsning af 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phe-35 nylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol i ethanol omrystes i 8 timer ved 50°C i en autoklav ved et tryk på 8 atmosfærer DK 171782 B1 11 NH3. Efter afkøling koncentreres til tørhed og omkrystalliseres fra ethylacetat. Der fås 4-amino-3,4-dihydro-2,2--dimethyl-6-phenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol, smp. 160--163°C, som straks underkastes en acylering med 4-chlorsmør-5 syrechlorid. Hertil omrøres forbindelsen samt syrechloridet i CH2CI2 og i en tofaset blanding med 2 N natriumhydroxid-opløsning i 24 timer ved stuetemperatur. Efter gængs oparbejdning fås 4-(4-chlorbutyrylamino)-3,4-dihydro-2,2-dime-thyl-6-phenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol, smp. 155-157°C.
10 Ringslutningen til titelforbindelsen sker ved opløsning af forbindelsen i tetrahydrofuran, tilsætning af en støkiometrisk mængde 80%'s NaH-suspension i olie og omrøring af blandingen ved stuetemperatur i 24 timer. Slutproduktet er identisk med det ved fremgangsmåde b) udvundne produkt, 15 smp. 200-201°C. Hvis 4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phe-nylsulfonyl-2H-benzotb]pyran-3-ol underkastes en racemat-spaltning, kan der ud fra dens (+)-enantiomere fås den rene (+)-enantiomere fra eksempel la med de dér angivne data.
20 Eksempel 3 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfinyl--trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo- [b]pyran-3-ol.
Fremstilles analogt med referenceeksempel 1, smp.
25 211-212°C.
Farmakologiske data.
a) Indflydelse på luftvejsforstyrrelser.
Indflydelse på den histaminfremkaldte bronchokonstrik-30 tion på marsvin.
Metode:
Albinomarsvin af begge køn med en vægt mellem 450 og 550 g narkotiseres med 60 mg/kg pentobarbital intraperitone-alt. Efter tracheotomi gives de kunstigt åndedræt med en 35 Starlingpumpe (Firma Braun, Melsungen). Åndedrætsvolumen vælges således, at lungerne udluftes grundigt. Åndedrætstryk- DK 171782 B1 12 ket indstilles ved hjælp af en vandsøjle på 80 mm H2O (Rosenthai og Dervinis). Åndedrætsfrekvensen andrager 30 indåndinger /minut . Et overskud af til rådighed værende åndedrætsluft kan gennem en sidevej i indåndingsslangen nå til 5 en som vandovertryksventil indskudt vaskeflaske. Hvis der af Starlingpumpen gennem indåndingsslangen blæses luft ind i lungen, fyldes denne, indtil trykket i systemet har nået den ved vandsøjlens højde indstillede værdi (80 mm H2O). Den yderligere tilstrømmende luft strømmer gennem overtryksven-10 tilen ind i vaskeflasken. Dette luftoverskud, som efter overskridelse af det indstillede tryk undviger ind i flasken, måles ved hjælp af en stempelrecorder og gælder som mål for en ændring i åndedrætsmodstanden. Denne måling sker ved en fra den oprindelige Konzett-Rossler-metode let modificeret 15 måde, idet stempelrecorderen er blevet erstattet med et opstemningstrykrør ifølge Fleisch (type 0000). Den optrædende trykforkel er blevet registreret med en differenstrykomdanner Statham PM 97 TC. Til optegnelse af måleværdierne har tjent en flerkanalskriver fra firma Hellige.
20 Forsøgssubstanserne indgives som aerosol ved hjælp af en ultralydforstøver (Monaghan M 650). Forstøverkammeret indskydes i indåndingsslangen på åndedrætspumpen, og dyrene får lov til at indånde aerosolen i 1 minut. Det volumen, som skal forstøves, andrager 0,02 ml/minut.
25 Der forstøves en fysiologisk kogsaltopløsning, hvortil det stof, som skal afprøves, sættes i form af en opløsning i propandiol.
Ved et kontrolforsøg fastslås, at opløsningsmidlet propandiol/fysiologisk kogsaltopløsning ikke har nogen egen-30 virkning.
En bronchokonstriktion fremkaldes ved indgivelse af histamin-dihydrochlorid (6-12 Mg/kg intravenøst) . Injektionen sker gennem et i V. jugularis indført kateter. Doseringen vælges således, at der under den histaminfremkaldte broncho-35 konstriktion optræder en respiratorisk "overstrømning" på 60% af det tilbudte åndedrætsvolumen. Histaminindgivelserne DK 171782 B1 13 sker med mellemrum på 5 minutter. Efter mindst 3 godt reproducerbare bronchokonstriktioner indgives forsøgsstofferne som aerosol i 1 minut, og efter en indvirkningstid på 2 minutter fremkaldes bronchokonstriktionen påny og gentages 5 med mellemrum på 5 minutter.
Graden af hæmning af den histaminfremkaldte broncho-konstriktion efter forbehandling med forsøgssubstansen anses som et mål for den bronchodilatatoriske virkning og angives som en ændring i procent sammenlignet med kontrollen.
10 Alle resultater underkastes lineær regression, og ID50 måles.
Resultater: % Hæmning af den histaminfremkaldte bronchokonstrik- 15 tion.
Forbindelse Dosis n % Hæmning
Eksempel la 1 μg/kg 6 14 ± 4 20 (+)-3,4-Dihydro-2,2-di- 3 μg/kg 6 35 ± 4 methyl-6 -phenylsulfonyl- 10 μg/'k.g 6 77 ± 7 -trans-4-(2-oxo-l-pyrro-lidinyl)-2H-benzo[b]py-ran-3-ol 25 ID50: 4,39 μg/kg 30 35

Claims (4)

14 DK 171782 B1 Patentkrav.
1. Anvendelse af 3,4-dihydro-2H-benzo[bjpyraner med formlen I 5 o '©S;; m 10 hvor R2 og R2 er ens eller forskellige og betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, Ph betyder phenyl, 15. er 1 eller 2, og X betyder en kæde (CH2)r, hvor r er 3 eller 4, til fremstilling af et lægemiddel imod obstruktive funktionsforstyrrelser af lungerne.
2. Anvendelse ifølge krav l, kendetegnet 20 ved, at R2 og R2 betyder (Ci~C2) -alkyl, n er 2, og X og Ph har den i krav 1 angivne betydning.
3. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 og R2 betyder (¢^-02) -alkyl, n er 2, X betyder {CH2)3, og Ph har den i krav 1 angivne betydning.
4. Anvendelse af 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phenyl- sulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol til fremstilling af et lægemiddel imod obstruktive luftvej ssygdomme. 30 35
DK355489A 1988-07-19 1989-07-18 Anvendelse af 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyraner til fremstilling af et lægemiddel imod obstruktive funktionsforstyrrelser af lungerne DK171782B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3824446 1988-07-19
DE3824446A DE3824446A1 (de) 1988-07-19 1988-07-19 Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK355489D0 DK355489D0 (da) 1989-07-18
DK355489A DK355489A (da) 1990-01-20
DK171782B1 true DK171782B1 (da) 1997-05-26

Family

ID=6359009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK355489A DK171782B1 (da) 1988-07-19 1989-07-18 Anvendelse af 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyraner til fremstilling af et lægemiddel imod obstruktive funktionsforstyrrelser af lungerne

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP0351720B1 (da)
JP (1) JPH0273015A (da)
KR (1) KR900001367A (da)
AT (1) ATE110270T1 (da)
AU (1) AU621388B2 (da)
CA (1) CA1336891C (da)
CZ (1) CZ417091A3 (da)
DE (2) DE3824446A1 (da)
DK (1) DK171782B1 (da)
ES (1) ES2061816T3 (da)
FI (1) FI893460A7 (da)
HU (1) HU210149B (da)
IE (1) IE63872B1 (da)
IL (1) IL91015A (da)
NZ (1) NZ229961A (da)
PH (1) PH26696A (da)
PT (1) PT91197B (da)
ZA (1) ZA895459B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW244350B (da) * 1991-12-14 1995-04-01 Hoechst Ag
TW316850B (da) * 1992-02-28 1997-10-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
HUT72741A (en) * 1992-12-19 1996-05-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
AU2273301A (en) 1999-12-23 2001-07-09 Robert E. Coifman Methods and formulations for the efficient delivery of water-insoluble drugs by nebulizer
KR100475147B1 (ko) * 2002-09-09 2005-03-10 정의상 알루미나 분진 중의 유해가스 제거를 위한 탈취제 조성물
WO2004043424A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Warner-Lambert Company Llc Method of stimulating hair growth using benzopyrans

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8513369D0 (en) * 1985-05-28 1985-07-03 Beecham Group Plc Treatment
DE3881714D1 (de) * 1987-02-04 1993-07-22 Hoechst Ag Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
CZ417091A3 (en) 1993-02-17
EP0560399A1 (de) 1993-09-15
CA1336891C (en) 1995-09-05
DE58908228D1 (de) 1994-09-29
DK355489D0 (da) 1989-07-18
PT91197B (pt) 1995-07-18
HUT55988A (en) 1991-07-29
HU210149B (en) 1995-02-28
JPH0273015A (ja) 1990-03-13
PT91197A (pt) 1990-02-08
IE63872B1 (en) 1995-06-14
ATE110270T1 (de) 1994-09-15
DK355489A (da) 1990-01-20
EP0351720A3 (de) 1992-01-02
EP0351720B1 (de) 1994-08-24
IE892323L (en) 1990-01-19
ZA895459B (en) 1990-03-28
AU621388B2 (en) 1992-03-12
FI893460A7 (fi) 1990-01-20
ES2061816T3 (es) 1994-12-16
IL91015A (en) 1994-11-28
EP0351720A2 (de) 1990-01-24
PH26696A (en) 1992-09-15
FI893460A0 (fi) 1989-07-17
DE3824446A1 (de) 1990-01-25
AU3818989A (en) 1990-01-25
NZ229961A (en) 1991-11-26
KR900001367A (ko) 1990-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69128231T2 (de) Heterozyklische Alkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen die sie enthalten
EP1451159A1 (fr) Composes derives de quinoleine et quinoxaline, preparation et utilisations
WO1999020620A1 (en) Isoquinoline derivative and drug
US4999371A (en) Substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans, processes for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds
US5250547A (en) Benzopyran derivatives
DK171782B1 (da) Anvendelse af 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyraner til fremstilling af et lægemiddel imod obstruktive funktionsforstyrrelser af lungerne
DK1706383T3 (da) Aminsalt af carbostyrilderivat anvendeligt til behandlingen af blandt andet gastrisk ulcer
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US5364878A (en) Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs
JPS58177980A (ja) 新規なベンズイソオキサゾ−ル誘導体
JP3049284B2 (ja) ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤
JPS6222777A (ja) １，４−ベンゾジオキサン誘導体
JPH03145464A (ja) 光学活性１，４―ジヒドロピリジン誘導体
JPH02288864A (ja) ４（１ｈ）キノロン誘導体
JPH02101074A (ja) ６‐アロイル‐置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピランおよびその製造方法
JPH09295977A (ja) ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JPS643194B2 (da)
JPH0699308B2 (ja) ヒダントイン誘導体を有効成分とする循環器系疾患の予防及び治療剤並びに循環器系疾患と糖尿病合併症の同時的予防及び治療剤
JP2000515118A (ja) 置換６ｈ―１，３，４―チアジアジン―２―アミン、麻酔剤、心臓血管剤および代謝低下剤としてのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物
HUT58729A (en) Process for producing new sulfamoyl-thiophene derivatives
MXPA95000679A (en) New drugs containing compounds of 3-phenilsulfonil-3,7-diazabiciclo (3,3,1) non
HK1101327B (en) Amine salt of carbostyril derivative

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK