CZ421297A3 - Nové inhibitory thrombinu, jejich příprava a použití - Google Patents
Nové inhibitory thrombinu, jejich příprava a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ421297A3 CZ421297A3 CZ974212A CZ421297A CZ421297A3 CZ 421297 A3 CZ421297 A3 CZ 421297A3 CZ 974212 A CZ974212 A CZ 974212A CZ 421297 A CZ421297 A CZ 421297A CZ 421297 A3 CZ421297 A3 CZ 421297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pab
- nmr
- mmol
- mhz
- aze
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 150
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 title description 11
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 289
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- -1 Si (Me) 3 Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 claims description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 abstract description 24
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 abstract description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 102100027612 Kallikrein-11 Human genes 0.000 abstract 1
- 101710152431 Trypsin-like protease Proteins 0.000 abstract 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 113
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 87
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 59
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 55
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 38
- IUPJSFOHUQGEDR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxetanedione Chemical class O=C1OC(=O)O1 IUPJSFOHUQGEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- JWJVSDZKYYXDDN-LURJTMIESA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H]1C(O)=O JWJVSDZKYYXDDN-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- NWCHELUCVWSRRS-VIFPVBQESA-N (S)-atrolactic acid Chemical compound OC(=O)[C@](O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- FUASJQSBFUVWJQ-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=N Chemical group [N].NC(N)=N FUASJQSBFUVWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXDLNDSQBXCXKE-UHFFFAOYSA-N azane;chloromethylbenzene Chemical compound N.ClCC1=CC=CC=C1 TXDLNDSQBXCXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical group O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NGEWQZIDQIYUNV-SCSAIBSYSA-N (R)-2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)[C@@H](O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEPXSFVSUOTLW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OCC(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IWEPXSFVSUOTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGQROIGCHBMQP-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)benzenecarboximidamide Chemical class NCC1=CC=CC=C1C(N)=N BLGQROIGCHBMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=O)=C1 NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDBWYUOUYNQZBM-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)aniline Chemical compound NCC1=CC=CC(N)=C1 ZDBWYUOUYNQZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFGQLNVWQRKCAU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound NCCC1CCC(N)CC1 VFGQLNVWQRKCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXHKYRQLYQUIH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 YHXHKYRQLYQUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRRCYIFZBSJBAT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybutanoic acid Chemical compound COCCCC(O)=O VRRCYIFZBSJBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-CRCLSJGQSA-N D-allo-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N L-valinic acid Natural products CC(C)C(O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSOTUQIPTQNWNB-UHFFFAOYSA-N NN1CC(CC1)CCN Chemical compound NN1CC(CC1)CCN LSOTUQIPTQNWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLGSXSHREKBENO-UHFFFAOYSA-N NN1CC(CCC1)CN Chemical compound NN1CC(CCC1)CN CLGSXSHREKBENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N Phe-Val-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- QDJFZWFIWGSPEC-UHFFFAOYSA-N alumane;rhodium Chemical compound [AlH3].[Rh] QDJFZWFIWGSPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N atrolactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087675 benzilic acid Drugs 0.000 description 1
- VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WKNMVKCFLWZMKY-UHFFFAOYSA-N benzyl (ne)-n-[amino-[3-(2-aminoethyl)azetidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1C(CCN)CN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WKNMVKCFLWZMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPRJQAFWQXYHRS-UHFFFAOYSA-N benzyl (ne)-n-[amino-[3-(2-aminoethyl)pyrrolidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1C(CCN)CCN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IPRJQAFWQXYHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUFBRBAJYCGIIA-UHFFFAOYSA-N benzyl (ne)-n-[amino-[3-(aminomethyl)piperidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1C(CN)CCCN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUFBRBAJYCGIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPNJRRGTLRGOG-UHFFFAOYSA-N benzyl (nz)-n-[amino-[4-(aminomethyl)cyclohexyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1CC(CN)CCC1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VJPNJRRGTLRGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RELQNVJWEQKPEA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[amino-[4-(aminomethyl)phenyl]methylidene]carbamate Chemical group C1=CC(CN)=CC=C1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RELQNVJWEQKPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;toluene Chemical compound ClCCl.CC1=CC=CC=C1 MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBMWXUPUTJCZQQ-UHFFFAOYSA-N methyl(phenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C[PH2+]C1=CC=CC=C1 QBMWXUPUTJCZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004002 naphthaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002345 thrombinlike Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFMZQCCTZUJXEB-UHFFFAOYSA-N tris(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSC(SC)SC YFMZQCCTZUJXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Kk/70 655
Nové inhibitory trombinu,jejich příprava a použití
Oblast techniky
Vynález popisuje nové farmaceuticky použitelné sloučeniny, zvláště konkurenční inhibitory trjfpsinu podobné serinové proteázy, zvláště trombin, jejich použití jako léčiv, farmaceutické kompozice je obsahující a způsob jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Srážení krve je klíčovým procesem, který zahrnuje jak krvácení,(to jest prevence ztráty krve z poškozených cév)tak i a trombózu(tvorba krevní sraženiny v cévách nebo v srdci, někdy vede k poškození a ucpání cév).
Srážení je výsledkem celé řady enzymatických reakccí. Jedním z konečných kroků v této řadě reakcí je převedení proenzymu protrombinu na aktivní enzym trombinu.
Trombin hraje hlavní roli při srážení. Aktivita destiček vede k jejich shlukování, převedení fibrinogenu na monomery, které spontánně polymerují na • a • · • · · ·
fibrinové polymery a aktivuje faktor XIII,který v řadě sítovaných polymerů tvoří nerozpustný fibrin. Aktivační trombinový faktor V a faktor VIII vede ke kladné zpětné vazbě generace trombinu z protrombinu.
Inhibicí shlukování destiček a tvorba sítovaného fibrinu může být očekávána antitrombotická účinnost.
Kladnou zpětnou vazbou může být dosaženo kladné inhibice a stím spojená antitrombotická účinnost.
Rozvíjené inhibitory s nízkou molekulovou hmotností byly popsány
Claessonem
Blood
Coagul.Fibrinol. (1994)5,411.
Blomback a ostatní(J.Clin.Lab.Invest
24,suppl.107,59,(1969))uvádí inhibitory trombinu, které jsou založeny na aminokyselinových sekvencích, nacházející se v okolí rozštěpeného místa pro fibrinogen A alfa řetězce. Těmito navrhovanými sekvencemi jsou sekvence Phe-Val-Arg(P9-P2-Pl a dále jako sekvence P3-P2-P1), které by mohly být účinnějšími inhibitory (proklasifikaci substrátu zvláště Schechten and Bergen ,Biophys,Res.Commun.(1967)27,157 a (1968)32,898) .
Ihibitory trombinu založené na dipeptidilových derivátech založenvch na a.ω-aminoalkvl auadininu v Pl ···· · 9 * 9··· • · ··· · · · · · · · · ··· 9 9 9 99 9 9
999 99 99 99 9999 poloze jsou známé z US patentu č.4,346,078 a z mezinárodní patentové přihlášky WO 93/11152. Podobné, strukturně příbuzné dipeptidylové deriváty byly také uvedeny.Například mezinárodní patentová přihláška WO 94/29336 popisuje sloučeniny s například aminomethylovými benzamidiny, cylickými aminoalkylovými amidiny, a cylickými aminoalkyl guadnidiny, v Plpoloze;
Evropská patentová přihláška 0 648 780 popisuje sloučeniny například s cylickými aminoalkylovými quanidiny v poloze P-l.
Inhibitory trombinu, založené na peptidilových derivátech mající také cyklické aminoalkylové guanidiny (to jest mezi 3 -,nebo 4- aminoethyl-l-amidinopyperidin) v poloze P-l, jsou známé z evropské patentové přihlášky 0 468 231, 0 559 046 a 0 641 779.
Inhibitory trombinu, založené na tripeptidyl derivátech s argininovým aldehydem v P-l poloze byly poprvé popsány v Eropské patentové přihlášce 0 185 390.
V poslední době byly uvedeny argininové na aldehydech založené peptidylové deriváty modifikované v poloze P3.Například mezinárodní patentová přihláška WO93/180 60 popisuje hydroxykyseliny, Evropská
patentová přihláška 0 526 877 popisuje dearninokyseliny, a Evropská patentová přihláška 0 542 525 popisuje Omethyl mandlovou kyselinu v poloze P3 .
Inhibice serinové proteázy (trombinu),založená na elektrofilnbích ketonech v poloze PÍ je také známá.Například Evropská patentová přihláška 0 195 212 popisuje peptidyl alfa-keto estery a amidy, Evropská patentová přihláška 0 362 002 popisuje fluoroalkylamidové ketony, Evropská patentová přihláška 0 364 344 popisuje α,β, δ-triketosloučeniny a EP 0 530 167 alfa-alkoxy ketonové deriváty argininu v poloze Pl.
Z EP 0 293 881 jsou známé další strukturálně odlišné inhibitory tripsinu podobné serinové proteázy založené na C-koncových argininových derivátech kyseliny borité a jejich izothiouroniové analogy.
V poslední době inhibitory trombinu založené na tripeptidilových derivátech byly popsány v Evropské patentové přihlášce 0 669 317 , 0 648 780 a v mezinárodní patentové přihlášce WO 95/35 309, WO 95/23 609, a WO 94/29 336 .
Avšak zbývá potřeba vivinout účinné inhibitory tripsinu podobných serinových proteáz které jsou podobné trombinu.Jsou yvlášté potřebné u sloučenin, které jsou orálně biologicky dostupné a selektivní pro inhibici trombinu y dalších serinových proteáz. Sloučeniny, které vykazují konkurenční inhibiční účinnost pro trombin, mohou být očekávány zvláště pro použití jako protisrážlivá činidla a dále pro léčení trombóz a podobných nemocí.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje sloučeninu vzorce I
p a q jsou nezávisle 0,1,2,3, nebo 4,
R1 je vodík, 2,3-epoxypropyl, alkyl poslední skupina je výhodně substituována nebo zakončena jednou, nebo více hydroxyskupinou, strukturní zbytek vzorce Ia • · · ·
kde A1 je jednoduchá vazba, nebo C4.4 alkylen a Rx znamená vodík, nebo C4-4 alkyl, tak,že není více než 6 atomů uhlíku v řetězci rX-C-C-A1, nebo jestliže p je 0, společně s R2 znamenají strukturní zbytek vzorce Ib,
Ib kde RY je vodík, nebo 04.3 alkyl,
R2 je vodík, Si(Me)3, naftyl, indolyl,CHR21R2 nebo 04.4 (alespoň 1 skupina je výhodně substituována nebo ukončena jednou nebo více hydroxy skupinou fluoru),nebo c3 až 8 cykloalkylem nebo fenylem (s poosledními dvěmi skupinami,které jsou výhodně substituovány jedním nebo více C4_4 alkyl,C4-4 • ·
alkoxy,halo,hydroxy,kyano,nitro,methylendioxy,triflurom ethyl,N(H)R23,C(O)OR24),nebo když p je 0,společně s R1 znamenají strukturní zbytek vzorce Ib,
R3 je H,Si(Me)3,naftyl,indolyl,CHR25R26 nebo alkyl (alespoň 1 skupina je výhodně substituována nebo ukončena jednou nebo více hydroxy skupinou fluoru)(alespoň 1 skupina je výhodně substituována nebo ukončena jednou nebo více hydroxy skupinou fluoru),nebo
C3.g cykloalkyl nebo fenyl(alespoň 2 skupiny jsou výhodně substituovány jedním nebo více C4.4 alkyl,0^.4 alkoxy,halo,hydroxy,cyano,nitro,methylenedioxy,trifluor methyl,N(H)R27 nebo C(O)OR28),
R21'R22,R25 a R26 jsou nezávisle cyklohexyl nebofenyl, R23 a R27 jsou nezávisle H,C^.4 alkyl nebo C(O)R29, R24,R28 a R29 nezávisle H nebo Cj^alkyl,
R4 je H nebo C^^alkyl,
Y je alkylen, výhodně substituovaný C^-^alkyl, hydroxy, methyl len nebo oxo, n je 0,1,2,3 nebo 4
B je struktur zbytek vzorce IVa,Vb nebo
IVa
IVc
• · · · • ·
kde R5 je vodík, halogen, nebo alkyl, a
Xj_ a X2 je nezávisle jednoduchá vazba nebo CH2;
s tím, že R-^- a R2 a jsou vodík, p je 0, Y je (CH2)2, n je 1 a , (a) R3 je nesubstituovaný fenyl a :
(i) B je strukturní zbytek vzorce IVa a R5 je vodík, jestliže q není 0 nebo 1, a (ii) B je strukturní zbytek vzorce IVb a X1 a X2 jsou oba CH2, jestliže q není 0, a (b) R3 je nesubstituovaný cyklohexyl, B je strukturní zbytek vzorce IVa a je vodík, jestliže q není 0;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli(dále uvedené jako sloučeniny podle vynálezu)
Sloučeniny podle vynálezu mohou být tautomerní.Všechny tautomerní formy a jejich směsi spadají do oblasti tohoto vynálzu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také obsahovat jeden nebo více asymetrickkkých atomů a mohou být opticky aktivní a/nebo diostereoisomerú. Všechny diostereoisomery mohou být odděleny známými postupy, chromatografií, nebo frakční krystalizací.
• · · · • ·
Různé stereoizomery mohou být odděleny separací racemátů, nebo další směsi sloučenin popmocí frakční krystalizace, nebo HPLC technikami. Požadované optické izomery mohou být připraveny reakcí příslušných opticky aktivních materiálů za podmínek,které nebudou případem racemizace, nebo epimerizace, nebo derivatizace, například s homochirální kyselinou s následným oddělením diastereomerických esterů obecným postupem ( to znamená HLPC chromatografií na silikagelu)
V tomto vynálezu jsou zahrnuty všechny stereoizomery.
Přítomné R1,rX,r2,3,4,5,34,24,27,28,29 jsou alkylové skupiny, a R2,R3 a Y mohou být substituovány;cykloalkylové skupiny mohou být R1 a R2; a akoxyskupiny se substituentem R2 aR3 mohou být substituovány a mohou být lineární, nebo rozvětvené, nasycené, nebo nenasycené.
Alkylenové skupiny se substituentem A^ a Y, které jsou přítomny, mohou být nasycené, nebo nenasycené.
Mohou být přítomny haloskupiny se substituentem R5 a R2a R3 mohou být substituovány chloro, fluoro , bromo, iodo skupinou.
Vlnovky na atomu uhlíku ve zbytcích vzorce Ia,Ib,IVa,IVb,IVc znamenají pozici vazby zbytku. Zkratky jsou uvedeny na konci tohoto výčtu.
Jestliře B je strukturní ybytek vzorce Via, IVc, nebo IVb, ve kterém poslední zbytek X1 a X2 jsou oba CH2; výhodnými sloučeninami podle vynáleyu jsou takobé, kde n je 1.
Jestliře B je strukturní zbytek vzorce VIb ,ve kterém , X^ je jednoduchá vazba a X2 je jednoduchá vazba, nebo CH2 ,ýhodnými sloučeninami podle vynáleyu jsou takobé, kde n je 2 .
Jestliže B je strukturní zbytek vzorce IVa, pak výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou takové, kde R5 je vodíkový atom.
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou takové,kde R1 je H,methyl,2,3-dihydroxypropyl,nebo(2,2-dimethyl-1,3dioxalan-4-yl)methyl,p je 0
R2 je H,výhodně substituovaný C1_4alkyl,nebo výhodně substituovaný fenyl, q je 0,1 nebo 2,
R3 je C-^-g alkyl, naf tyl, indoly 1, výhodně substituovaný cyclohexyl nebo výhodně substituovaný fenyl,
Y je CH2,(CH2)2,(CH2)3,CH2CH(CH3)CH2,CH2C(=0)CH2 nebo CH2C(=CH2)CH2, • · · ·
jestliže R2 je C4.4 alkyl, potom je výhodným substituentem hydroxy skupiny.Výhodně je hydroxy skupina připojena přes alfa uhlíkový atom k substituentu OR1.
Výhodnými sloučeninami podlee vynálezu jsou ty,které mají substituent R1,který znamená vodík
R2 je vodík,methy1,hydroxymethyl,nebo ethyl, q je 0,
R3 je výhodně substituovaný fenyl,nebo výhodně substituovaný cyklohexyl,
Y je CH2,(CH2)2,nebo CH2C(=CH2)CH2,
Když R-l a R2 jsou oba vodík, R3 je nesubstituovaný fenyl,nebo nesubstituovaný cyklohexyl,q je 0 nebo 1.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou takové,kde Y je CH2 nebo CH2C(=CH2)CH2.
Jestliže R1 je vodík, R3 je nesubstituovaný fenyl, nebo nesubstituovaná cyklohexyl, a q je nula, nebo 1, výhodnými sloučeninami podle vynáýlezu jsou ty, kde R2 je methyl, hydroxymethyl, nebo ethyl.
Jestliže R3 je cyklohexyl, nebo fenyl, výhodnými optimálními substituenty jsou hydroxy, fluoro, chloro, methyl,methoxy, amino, nitro,trofluormethyl,methylendioxy,ethoxy, a propoxy.
• · · · • ·
Zvláštními substituenty jsou hydroxy, mono-nebo difluor,chlor, methyl,methoxy, a methylendioxy.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty,ve kterých Y je CH2;
B je strukturní zbytek vzorce IVa
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty, ve kterých je uhlík alfa-aminokyseliny ve zbytku
výhodně v S- konfiguraci
Vlnovky na dusíkovém a uhlíkovém atomu ve výše uvedeném zbytku značí pozici vazby fragmentu.
Jestliže Rl a R2 jsou oba vodíkový atom, a p je nula , výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty, ve kterých je alfa-uhlík ve zbytku
H • · · · ··· · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·· v R-konfiguraci. Vlnovky na dusíkovém a uhlíkovém atoma ve výše uvedeném zbytku značí pozici vazby fragmentu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
Cb-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ch<R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Me)-{R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OMeXR,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3,5-<iiOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O>Aze-Pab;
Ph(3-OMe,4-OHXR,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph-(R,S)C(EtXOH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph-(R,S)C(EtXOH)-C(O)-Pro-Pab;
(Ph)jC(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OMe,4-OHXR,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac;
Ph-(R)CH(OH)-C(O)- (R,S)Pic(ciJ-4-Me)-Pab;
Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,SX:H(OH)-C(O)-A2e-Pab; Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph-(R,S)C(MeXOH>C(O)-Aze-Pab;
Ph(3,5-diMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-NHjXR,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-NH2XR,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph(3-NO2HR,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab; Ph(3^-diF)-(R,SX2H(OH)-C(O)-Pro-Pab;
• ·
Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab;
Ph-(R)C(MeXOH>C(O)-Pn>-Pab;
Ph-(S)C(MeXOH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph(3,4-diFXR,SK:H(OH)-C(O>Pro-Pab;
Ph-(R)CH(0H)-C(0)-(R,S)Pic(4-methyiene)-Pab;
Ph(3-Cl)-{KS)CH(0H}-C(0)-Aze-Pab;
Ph-ÍKS)C(-O<(CH3VO<Hr)-C(O)-Aze-Pab;
PhXKSKC-O-CCCHjX-O-CHrXCíOXPro-Pab;
Ph-(R,S)C(CH2OHXOH)-C(O)-Aze-Pab; and
Ph-(KS)C(CH2OHXOH)-C(O)-Pro-Pab.
Příprava
Vynález také popisuje způsob přípravy sloučenin vzorce
I, který zahrnuje:
(a) kondenzaci sloučeniny vzorce V
kde p, q, R1, R2, R3, jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce VI,
(CHj)— B
VI • · • · · · kde R4,Y , n, a B jsou uvedeny výše, nebo;
(b) kondenzace sloučeniny vzorce VII,
kde p,q, R1, R2, R3,R4, a Y jsou definovány v nároku 1 se sloučeninou vzorce VIII
H2N-(CH2)n-B M‘ kde n a B jsou uvedeny výše;
například v přítomnosti kondenzačního systému ( to znamená oxalylchlorid, v DMF, EDC, DCC, nebo TBTU) a v přijatelné bázi (to znamená DMAP, nebo DIPEA) a ve vhodném organickém rozpouštědle (dichlormethan, acetonitril) nebo DMF).
Sloučeniny vzorce V jsou komerčně dostupné, jsou také dobře známé z literatury, nebo jsou používány ve známých technikách.
Například sloučenina vzorce V, kde R1 a R2 jsou oéba vodíkový atom, p a q jsou oba 0, a R3 je naftyl, nebo ·« ··· · fenyl, výhodně substituovaný jednou nebo více skupinami :04.4 alkyl,04.4 alkoxy,halogen,hydroxi,kyano,methylendioxy, nitro,triflu ormethyl,N(H)R2^ nebo C(O)OR2^ může být připraven reakcí aldehydu vzorce IX
R3aCHO \X kde R3a je naftyl nebo fenyl výhodně substituovaný jednou nebo více skupinami :04.4 alkyl,04.4 alkoxy,halogen,hydroxi,kyano,methylendioxy,nitro,triflu ormethyl,N(H)R27 nebo C(O)OR23 a R23 jsou definovány výše,s:
(i) sloučeninou vzorce X
R'ΌΝ X kde R·' je vodíkový atom,nebo (CH3)3SÍ,například při zvýšené teplotě(například při pokojové teplotě,ale ne vyšší než 100°C),v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (chloroform) a jestliže je to nezbytné v přítomnosti vhodného katalytického systému(benzylchlorid amonný, s následnou hydrolýzou v přítomnosti vhodné báze (NaOH);
(ii) s chloroformem ,například při zvýšené teplotě (například při pokojové teplotě, ale ne vyšší než 100°C),v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (chloroform) a jestliže je to nezbytné v přítomnosti ·· ··· · • · · · <· • ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · vhodného katalytického systému(benzylchlorid amonný, s následnou hydrolýzou v přítomnosti vhodné báze (NaOH);
(iii) se sloučeninou vzorce XI,
XI kde m je M je Mg nebo Li s následujícím oxydačním štěpením (ozonolýza nebo katalýza na osmiu nebo rutheniu),za podmínek,které jsou dobře známé z dosavadního stavu techniky nebo (iv)tris(methylthio) methan za podmínek, které jsou dobře známé z dosavadního stavu techniky, s následnou hydrolýzou v přítomnosti vhodné zásady.
Sloučenina vzorce V, kde R1 je atom vodíku, R2 je CH2OH, p aq jsou oba 0 a R3 je naftyl, nebo fenyl, výhodně substituovaný jednou nebo více skupinami:C^_4 alkyl,Cx.4 alkoxy,halogen,hydroxy,kyano,methylendioxy,nitro,triflu ormethyl,N(H)R27 nebo C(O)OR28 může být připraven reakcí sloučeniny vzorce XII
R3aC(O)C2H5
XII kde R3a je definován výše, s hypochloridem sodným, například při pokojové teplotě, v přítomnosti vhodného zozpouštědla (voda).
•· ··»· ··· ·· ·· • · · · * · · • r · e · ·· • ••v»· ·* ··· · » ··· · · ♦ · · · · ·>« ·· ·· ·· ·« ··
Sloučenina vzorce VI a VII jsou obě komerčně dostupné, a jsou dobře známé z literatury, nebo jsou dostupné za použití známých technik. Například sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny standartní peptidickou kondenzací, sloučeniny vzorce XIII
XIII kde R4 a Y jsou definovány výše se sloučeninou vzorce VIII, která je definována výše, například za podmínek, které jsou také popsány výše, pro přípravu sloučenin vzorce I.
Podobně sloučeniny vzorce VII mohou být také připraveny peptidickou kondenzací sloučeniny vzorce VIII jak je definováno výše, se sloučeninou vzorce V, která je definována výše, například za podmínek, které jsou také definovány výše,pro přípravu sloučenin vzorce I.
Sloučeniny vzorce VIII,IX,X,XI, XII, a XIII jsou všechny komerčně dostupné, a jsou dobře známé z a a a a a ·
literatury, nebo jsou snadno dostupné za použití známých technik.
Substituenty na fenylové skupině ve sloučeninách vzorce V,VII,IX,a XII mohou být začleněny pomocí technik, které jsou dobře známé z dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být izolovány ze svých reakčních směsí pomocí obecných postupů.
V dosavadním stavu tchniky je zhodnoceno ve způsobu, který je popsán výše, že funkční skupiny meziprodktů, mohou být potřebné pro chránění pomocí ochranných skupin.
Funkčními skupinami, které jsou požadovány k chránění jsou skupiny hydroxy, amino, amidino, guadinino, a karboxylová kyselina, vhodnými chránícími skupinymi pro hydroxyskupinu jsou: trialkylsililové diarylalkylsililové skupiny ( terč, butyldimethylsilil, terč. butyldifenylsilil, nebo trimethylsilil) a tetrahydropyranyl. Vhodnými chránícími skupinami pro hydroxy skupiny, které jsou připojeny k přilehlým uhlíkovým atomům jsou 0,0'-izopropyliden.
Vhodnými chránícími skupinami pro amino, amidino, aguanidino skupiny jsou terč butyloxykarbonyl, nebo benzyloxykarbonyl. Amidino a guanidinové nusíkové atomy mohou být mono-, nebo dichráněné. Vhodnými chránícími skupinami pro karboxylové kyseliny jsou C^-g alkyl, nebo benzylestery.
Chránění, nebo odstranění funkčních skupin může být také provedeno před, nebo po kondenzaci.
Zvláště sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny postupem, který zahrnuje kondenzaci Nacylované aminokyseliny, nebo
N-chráněním aminokyseliny.
Jestliže je použita
N-chráněná aminokyselina, acylová skupina může být přidána po kondenzaci a odstranění chránící skupiny atomu dusíku může být poté účinně použita obecnými metodami, uvedenými dále.
Ochranné skupiny mohou být odstraněny obecnými způsoby, které jsou známé z dosavadního stavu techniky, a jak jsou popsány dále.
Jisté chráněné meziprodukty vzorce I, ve kterých amidino a guanidinové atomy dusíku v B jsou chráněny a podle kterých může být nejdříve provedeno odstranění chránící skupiny, jsou sloučeniny podle vynálezu, a j sou nové.
Dalšími sloučeninami podle sloučeniny vzorce XIV,
(CHJ—B1 • · · · • ·
vynálezu jsou
XIV kde B1 je strukturní zbytek vzorce IVd,IVe, nebo IVf
IVd iVe ivf
D1, a D2, jsou nezávisle vodík, nebo benzyloxykarbonyl, a p, q, R1, R2, R3,R4, a Y a R5, X1, a X2 jsou definovány v nároku 1 za podmínek, že D1, D2 nejsou oba vodík.
Vlnovky na uhlíkovém atomu ve zbytcích vzorce IVd, IVe, nebo IVf, značí umístění vazby zbytku.
Použití ochranných skupin je plnně popsáno v 11 Protective Groups In Organic Chemistry, • · · ·· · · · · ·· · · • · · ·· · · · · · ···· · · · · ··· • · ··· · · · ···· · • · · ···· Φ · · ····· · · ·· ·· · · uvedené J W F McOmie, Plenům Press (1973), a Protéctive Groups in Organic Synthesis, druhá edice, T W Greene and P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Bude zhodnoceno z dosavadního stavu techniky, že ačkoli takovéto chráněné deriváty sloučenin vzorce I nemohou mít farmakologickou účinnost jako takové, mohou být podávány parenterálně, nebo orálně, a poté jsou metabolizovány v těle a jsou farmakologicky účinné. Takovéto deriváty mohou být popsány jako proléčiva . Všechna proléčiva sloučenin vzorce I patří do rozsahu tohoto vynálezu.Chráněné deriváty sloučenin vzorce I, které jsou zvláště použitelné jako proléčiva, které zahrnují sloučeniny vzorce XIV.
Farmaceutické a medicinální použití
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné, protože vykazují farmaceutickou účinnost.
Proto jsou uváděna jako farmaceutická činidla.
Podle dalšího aspektu vynálezu jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu použitelné jako farmaceutická činidla.
Zvláště jsou sloučeniny podle vynálezu potencionálními inhibitory trombinu, například jak je uvedeno v testech, které jsou uvedeny dále.
U sloučenin podle vynálezu je očekávané použití za těch podmínek, kde je požadována inhibice trombinu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro léčení trombóz, a hypersrážlivosti v krvi a v cévách živočichů, a zvláště lidí.
Sloučeniny podle vynálezu jsou dále použitelné pro léčení podmínek, kde není požadován přebytek trombinu bez znaků hypersrážlivosti, například v neurodegenerativních nemocech jako je Alzheimerova nemoc.
Sloučeniny podle vynálezu jsou určeny pro léčení a/nebo profylaxi venózních trombóz a pulmorální embolie, arteriálních trombóz, (tzn. myokardická infrakce nestabilní angíny, na trombóze založené mrtvice a periperiální arteriální trombózy) a systemické embolie obvykle z vstupu během arteriální fibrilace, nebo z levé srdeční komory do transmurálního infarktu myokardu.
Sloučeniny podle vynálezu mají využití v profylaxi reokluze (tzn. trombóz)po trombolýze, perkutánní trans-
luminální angioplasty (PTCA), operací koronárního bypassu, obecně chirurgie a vaskulární chirurgie.
Další indikace zahrnují léčení a profilaxi šíření intravaskulárních koagulací založených na bakteriích, několikanásobném traumatu, intoxikací, nebo některých dalších mechanizmů;
antikoagulační terapie se indikuje, pokud je krev v kontaktu s cizími povrchy v organizmu, jako například:cévní drafty, cévní stenty, cévní katetry, mechanické a biologické protetické chlopně, nebo jiné lékařské prostředky;
antikoagulační terapie se indikuje, pokud je krev v kontaktu s lékařskými pomůckami mimo tělo, jako například v kardiovaskulární terapii používané přístroje pro léčení srdce a plic, nebo přístroje používané při hemodialýze.
S přihhlédnutím jeho účinku na proces koagulace, se o trombinu ví, že aktivuje velké množství buněk.(jako jsou neutrofily, fibroplasty, endotheliální buňky)
Proto se sloučeniny podle vynálezu mohou používat pro léčení, nebo profilaxi idiopatického a ARDS syndromu,plicní fibrózy, následného léčení po radioterapii, nebo chemoterapii, septického šoku, septicemie, zánětlivých procesů, které jsou zahrnuty v tomto vynálezu, ale nejsou omezeny na adémy, aterosklerózu jako je kornatění tepen,mozkových tepen, periferních poškození, a restenozu a po perkutánní transluminární angioplastice(PTCA).
Sloučeniny podle vynálezu, které inhibují tripsin a/nebo trombin mohou být také použity pro léčení pankreatu.
Vynález dále poskytuje způsob léčení za podmínek, kde je požadována inhibice trombinu a metoda obsahující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I jak je definováno výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli lidem, kteří to potřebuj í.
Farmaceutické přípravky
Sloučeniny podle vynálezu bunou obecně podávány orálně, subkutánně, bukálně, rektálně, dermálně, nasálně, tracheálně, bronchiálně, nebo některou z parenterálních cest, nebo via inhalací, ve formě farmaceutických přípravků obsahujících příměs jako volnou bázi, nebo farmaceuticky přijatelnou netoxickou organickou, nebo anorganickou adiční sůl s kyselinou ve • ·· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · · · · · ···· · · ♦ · ··· • · · * · · · · · · · · · • · · ···· · · · ····· · · · · ·· · · farmaceuticky přijatélné,dávkové formě. V závislosti na poruše a na pacientovi, který je léčen a na cestě podání, může být kompozice podána pomocí různých dávek.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být kombinovány s některými antitrombotickými sloučeninami s různým mechanizmem účinku jako jsou antipotažená činila acetylsaliciová kaselina, tiklopidin, klopidogrel, tromboxanový receptor a/nebo inhibitory syntetázy, antagonisty fibrinogenového receptoru, prostacyklinová mimetika a inhibitory fosfodiesterázy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále kombinovány s trombolitiky, jako je tkáňový plasminogenní aktivátor (přírodní, nebo rekombinantní), streptokináza, urokinázaprourokináza, neizolovaná streptokináza plasminogenní aktivátorovy komplex ( ASPAC ), živočišná slinná žláza, plasminogenní aktivátory, a podobné, pro léčení trombotických onemocnění,a zvláště infarktu myokardu.
Dalším aspektem vynálezu je poskytnout farmaceutické formulace zahrnující sloučeniny vzorce I, jak je uvedeno výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve směsi s farmaceuticky přijatelnými nosiči, nebo rozpouštědly.
Vhodná denní dávka sloučenin podle vynálezu, pro terapeutické léčení lidí je okolo 0.001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, pomocí perorálního podávání a 0.001 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti pro parenterální podávání.
Sloučeniny podle vynálezu mají výhodu v tom, že mohou být více účinnější, méně toxiocké, mohou mít prodlouženou účinnost, mohou mít širší rozmezí účinnosti, pohou být více potentní, nemají vedlejší účinky, jsou snadněji absorbovatelné, nebo mohou mít další použitelné farmakologické vlastnosti, na rozdíl od známých sloučenin z dosavadního stavu techniky.
Biologické testy účinnosti
Test A
Určení srážecího trombinového času (TT)
Lidský trombin (T6769, Sigma Chem Co) v roztoku pufru, pH 4.4, 100 μϊ, a inhibiční roztok, 100 μΐ, byly inkubovány po dobu jedné minuty.
Tabletované plazma lidského citrátu.,100 μΐ bylo dále přidáno a měření času srážení bylo provedeno automatickým způsobem ( KC 10,Amelung)
Srážecí čas v sekundách byl zaznamenán vůči koncentraci inhibitoru, a IC5Q TT bylo určeno pomocí interpolace.
IC5Q TT je koncentrace inhibitorů, která zdvojnásobí protrombinový čas lidské plazmy.
Test B
Určení parciálního aktivačního protrombinového času(APTT)
APTT bylo určeno v normálním lidském citratovém plazmatu s reagentem PTT které bylo automaticky připraveno pomocí Stago. Inhibitory byly přidány k plazmatu ( 10 μΐ inhibičního roztoku k 90 μΐ plazmy)s následnou reakcí s roztokem chloridu vápenatého a APTT bylo určeno ve směsi za použití koagulačního analyzéru KC10 (Amelung) podle vznikajících reagentú.
Čas v sekundách byl určen znovu inhibiční koncentrací v plazmě a IC5Q APTT byl určen interpolací.
IC50 APTT je definováno jako koncentrace inhibitoru v lidské plazmě která zdvojnásobí parciální aktivační protrombinový čas.
• · ·
Test C
Určení trombinového času ex vivo
Inhibice trombinu po orálním, nebo parenterálním podávání sloučenin podle vynálezu byla zkoušena na krysách, které byly jeden, nebo dva dny před experimentem umístěny s katetrou pro krevní vzorek z karotické artérie.
Vzorky krve po jednom experimentálním dnu byly odebrány do plastických zkumavek obsahujíécích jednu část roztoku citrátu sodného (0,13 mol/1) a 9 částí krve.
Zkumavky byly centrifugovány pro obdržení plátkového krevního plazma. Plazma bylo použito pro určení trombinového času, jak bude popsáno dále.
Krysí plazma s citrátem 100 pl bylo diluováno se solným roztokem 0,9 %.100 μΐ, a srážení plazmy bylo započato přidáním lidského trombinu (T6769,Sigma Chem Co, USA) v tlumícím roztoku, pH 7,4; 100 μΐ. Čas srážení byl měřen v automatickém režimu (KC 10, Amelumg, Germany).
Jestliže sloučenina vzorce XIV byla podávána, koncentrace přijatelného aktivního trombinového inhibitoru vzorce I v krysí plauzmě, byla stanovena za použití standardních průběžných křivek trombinového • ·
času v obsahu plazmy krys ke známé koncentraci, která odpovídá aktivitě inhibitoru trombinu, který je rozpuštěn v solném roztoku.
Test D
Určení času trombinu v urinu ex vivo
Krysy, které byly při vědomí byly umístěny do metabolických klecí pro následujících 24 hodin s následným orálním podáváním sloučeniny podle vynálezu. Trombinový čas byl určen na shromážděném urinu, jak je popsáno dále.
Normální citrátové lidské plazma (100 μΐ) bylo inkubováno s koncentrovanou krysí močí, nebo solným roztokem, který je diluován po dobu jedné minuty. Srážení plazma bylo poté iniciováno za popmoci podávání lidského trombinu (T6769,Sigma Chem Company) v tlumícím roztoku, pH 7,4; 100 μΐ. Čas srážení byl měřen v automatickém režimu (KC 10, Amelumg, Germany).
Jestliže sloučenina vzorce XIV byla podávána, koncentrace přijatelného aktivního trombinového inhibitoru vzorce I v krysí moči, byla stanovena za použití standardních průběžných křivek trombinového času v obsahu plazmy krys ke známé koncentraci, která odpovídá aktivitě inhibitoru trombinu, který je • · • · · · · ·
rozpuštěn v koncentrované krysí moči (nebo jeho dilucí v solném roztoku).
Pomocí několikanásobné celkové produkce během 24 hodinové produkce s odhadnutou koncentrací dále zmíněného aktivního inhibitoru v moči, množství aktivního inhibitoru exkretovaného by mohlo být vypočteno.
Dále je vynález uveden příklady provedení.
Příklady provedení vynálezu
Obecný experimentální postup
Hmotnostní spektrum bylo zaznamenáno na Finniganově MAT TSQ 700 tripletovém kvadrupólu hmotového spektrometru opatřeného s rozprašováním elektronů na fázovém rozhraní (FAB-MS) a VG Platform II hmotovém spektrometru rozprašováním elektronů na fázovém rozhraní(LC-MS) ^H NMR a 13C NMR měření bylo provedeno na BURKER ACP 300 a Varian plus 400 a 500 spektrometry, pracujícími při 1H frekvenci 300,13; 399,96 a 499,82 MHz, a při 13C frekvencích 75,46; 100,58; a 125,69 MHz.
• ··
Příklad 1
Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab xHCl (i) Boc-Aze-OH
DI- terč-butyldikarbonát přidáno za stálého míchání směsi 5,777 g (57 mmol) (13,75g; 63 mmol) bylo při pokojové teplotě ke
L-azetidin-2-karboxylové kyseliny(H-Aze-OH) a 6,04 g(57 mmol) uhličitanu sodného v 50 ml vody a 100 ml THF. Po 60 hodinách bylo THF odstraněno odstraněno ve vakuu a směs byla zředěna vodou a okyselena 2 M hydrogensulfátem draselnýmDále byla provedena extrakce s methylenchloridem a dále bylo provedeno sušení (sulfát hořečnatý) a odpařeno rozpouštědlo a byl obdržen vzorek, který byl krystalizován z methylenchloridu:hexan o výtěžku 10,87 g; (95%)barevných krystalu.
lH-NMR (300 MHz; CDC13): δ 4.85-4.7 (br s, 1), 4.0-3.75 (m, 2), 2.65-2.35 (m, 2), 1.4 (s, 9).
| (ii) Boc-Aze-Pab(Z) | ||
| EDC (13,5g;7Omraol) bylo přidáno | ke směsi Boc-Aze | -OH |
| (/10,87g; 54 mmol; z kkroku(i), | , uvedeném výše), | H- |
| Pab(Z) x HC1 (18,31g; 57 mmol; | připraveného způsobem | |
| popsaným v mezinárodní patentové přihlášce | WO | |
| 94/29336) a DMAP (9,9g;81 mmol) | v acetonitrilu ( | 27 0 |
ml) . Po 16 hodinách bylo odstraněno rozpouštědlo ve vakuu a přidán ethylacetát. Směs byla promyta vodou a vodným roztokem kyseliny citrónové. Organická vrstva byla sušena (sulfát hořečnatý) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledkem byl Boc-Aze-Pab(Z) (17,83g) pomocí krystalizace ze směsi methylenchloridu toluenu, diizoprophyletheru a petroletheru ‘H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 7.85-7.75 (d, 1), 7.45-7 (m, 7), 52 (s, 2), 4.7 (t, 1), 4.6-4.4 (m, 2), 3.95-3.8 (“q”. 1), 3.8-3.7 (q, 1), 2.5-2.3 (m, 2), 1.4 (s, 9).
(i i i) H-Aze-Pab(Z)
H-Aze-Pab(Z)(2,44g;5,2mmol)z kroku (i) uvedeného výše bylo rozpuštěno ve směsi 10 ml trifluoroctové kyseliny a 10 ml methylenchlor idu. Po 30 minutách bylo rozpouštědlo a trifluoroctová kyselina odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu.
Organická fáze byla promyta 10 % roztokem uhličitanu sodného a sušen (uhličitan draselný). Odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytlo zbytek s H-Aze-Pab(Z) (l,095g; 57 %) jako barevné krystaly pomocí krystalizace z methylenchloridu.
lH-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.85-7.75 (d, 2), 7.45-7.25(m, 7), 5.2 (s, 2), 4.5 (s, 2), 4.3 (d, 1), 3.65 (q, 1), 3.4-3.3 (m, 1), 2.7-2.5 (m, 1), 2.4-2.2 (m, 1).
• · · · • «
(iv) Ch-(R.S)CH(OH)-C(o)-Aze-Pab(Z)
Tato sloučenina byla připravena postupem Kelly a LaCour (Synth.Comm.22,895 (1992)) postupem popsaným dále.K roztoku (R,S)-hexahydromandlové kyseliny (0,30g;l,9 mmol) katalytickému množství DMAP a pyridinu (0,31g; 3,9 mmol) v methylenchloridu (5ml) byl přidán po kapkách TMSC1 (0,42g; 3,9 ml). Reakce probíhala za stálého míchání po dobu 4 hodin.
Reakční směs byla ochlazena na O °C a katalitické množství DMF ( 3kapky ze 2 ml stříkačky) bylo následně přidáno k oxalyl chloridu (0,25 g; 2,0 mmol).
Reakční směs byla míchána po dobu jedné hodiny při O °C a dále byla plřidána směs H-Aze-Pab(Z) (0,67g;l,8 mmol; z kroku (iii) uvedeném výše a pyridinu (0,50g;6,3 mmol) a reakční směs byla uvedena k varu a dále byla při pokojové teplotě míchána přez noc.
% roztok kyseliny citrónové v methanolu (6 ml)bylo přidáno k reakční směsi. Po 30 minutách byla reakční směs vložena do děličky a zředěna 30 ml ethylacetátu a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly promyty a nasyceny roztokem hydrogenuhličitanu pomocí solanky a sušeny (Na2SO4). Po odpaření a podrobení mžikové chromatografii na silikagelu za použití methylenchloridu: methanolu (99:1
4« 44·· až 92:8 jako ředidla byla získána dalčí titulní sloučenina (60 mg;6 %) .
*H-NMR (300 MHz; CDC13) δ 1.0-1.9 (m, 11 H), 2.4-2.7 (m, 2 H), 3.80 (d, 1 H), 4.05-4.25 (m, 1 H), 4.3-4.5 (m, 2 H), 4.85-5.0 (m, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 7.1-7.5 (m, 7 H), 7.65-7.8 (m, 2 H), 7.86 (bg 1 H, minor diastereomer and/or rotamer), 8.33 (bt, 1 H, major diastereomer '' rtek»o ai Λ. rotamer) l3C-NMR (75 MHz, CDC13) amidin a karbonyl uhlíky : δ 174.8, 170.6,168.0 a 164.5.
(v) Ch-(R.S)CH(O)-C(O)-Aze-Pab(Z) (60mg;,12 mmol,-z kroku (iv) uvedený výše byl rozpuštěn v ethanolu, (5ml) a 5 % Pd/C a byla přidána HC1 (0,1 ml;
koncentrovaná).
Směs byla hydrogenována při atmosférickém tlaku po dobu 2 hodin. Po zfiltrování a odpaření byl produkt čištěn přez připravený RPLC za použití (0,005 M NH4OAC, 0,005 M HOAc) : CH3CN 4:1 jako ředidla. Po vymrazení byla přidána HC1 (vodná) a roztok byl,vymrazen.
Výtěžek titulní sloučeniny byl 15 mg (31 %).
*H-NMR (300 MHz; D2O) spektrum bylo komplikováno dvěma diastereomery a. 1 rotamem): δ 0.7-2.0 (m, 11 H), 2.25-2.4 (m, 1 H), 2.65-2.9 (m, 1 H), 3.79 (d, 1 H, minor), 4.03 (d, 1 H, major), 4.05-4.15 (m, 2 H, minor), 4.35-4.45 (m (bt), 2 H, major), 4.5-4.6 (m, 2 H), 520 (m, 1 H, minor, the major signál 1 se překrýval s HOD signálem i „), 7.5-7.65 (m, 2 H), 7.75-7.85 (m, 2 H).
C-NMR (75 MHz; CDC13) amidin a karbonyl uhlíky (diastereomers a Jc rotamers):
δ 176.3,175.4,173.7,173.3,1672 and 167.0.
·· ·«··
Příklad 2
Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-PabxHCl (i) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-AZE-Pab(Z)
Další titulní sloučenina byla připravena postupem připraveným v příkladu l(iv) (R)-kyselina hexahydromandlové(z 0,60g;3,8 mmol) s výtěžkem 0,15 g (10 %) (ii) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1
Titulní sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 1(v) z
Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,12 g; 0,24 mmol; z kroku (i) uvedeném výše. Výtěžek:52 mg (54%) ^H-NMR(300 MHz;D2O;spektrum bylo komplikováno oběma rotamery): sigma 0,7-2,0(m,11 H) ; 2,25-2,4(m,l H);2,62,9(m;l H);3,79(d;l H;minor); 4,02(d;l H major); 4,54,6(m,2H); 5,19(m; 1 H; minor; majoritní signál se překrýval s HOD signálem); 7,5-7,65(m;2 H); 7,757,85(m;2 H).
13C-NMR(75 MHz; CDC13) amidin a uhlíky uhličitanu(rotamery) : 171,9; 170,2; 169,8 a 163,8.
• · · · • · • ·
Příklad 3 (Et)gC(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1 (i) H-Aze-Pab(Z) x 2 HC1
Titulní sloučenina byla připravena reakcí Boc-AzePab(Z) (příklad l(ii) uvedený výše) s EtOAc nasyceným splynným HC1. Reakční směs byla odpařena a po 1/2 hodině byl dosažen kvantitativní výtěžek H-Aze-Pab(Z) x 2 HC1.
(ii) (Et)oC(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Směs glykolové kyseliny (0,13g; 0,80 mmol);H-AzePab(Z) x 2 HC1 (0,39g; 0,88 mmol; z kroku (i), TBTU (0,28g; 0,88 mmol) v DMF(15 mL) byla ochlazena na vodní lázni. DIPEA(0,41g; 3,2 mmol), byl přidán a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Výsledná směs byla čištěna v 500 ml vody a extrahována 3x s ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty vodným NaHCO3 a vodou, sušeny (Na2SO4) a odpařeny. Hrubý produkt byl podroben mžikové chromatografi i na silikogelu za použití methylenchloridu: THF jako eluční činidlo. Výtěžek: 30mg (8%).
1H-NMR(400
MHz;
CDCI3):sigma
8,4(bt,
H);7,77(d;2H);7,40 (d;2H);7,35-7,2(m;5 H) ;
• ·
5,17(s;2H);4,90(m;l H);4,46(dd; 1 H);4,39(dd; 1 H);4,34,2(m;2 H);2,66(m; 1 H);
2,44(m; 1 H) ; 1,8 -1,5 (m; 4 H) ; O , 9 - O , 7 5 (m; 6 H) .
(iií) (Et)oC(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1
Titulní sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 1 (v) z (Et)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (30mg;
0,063mmol; z kroku (ii) uvedeném výše). Výtěžek: 19mg (79%) .
1H-NMR(300 MHz; D2O; spectrum bylo komplikováno oběma rotamery):sigma 7,80(d;2 H); 7,65-7,5(m; 2 H) ; 5,43(m;
H; minoritní rotamer) 4,90(m; 1 H; majoritní rotamer; 4,6-4,5(m; 3 H) ; 4,ll(m; 1 H; rotamer); 3,70 (m; 1
H;rotamer); 2.8-2,55(m; 1 H) ; 2,35-2,15(m; 1 H) ; 1,9l,6(m; 4 H) ; 1,0-0,75(m; 6 H) .
13C-NMR(75 MHz; D2O) amidin a uhlíky uhličitanů(rotamery): sigma 178,3; 177,4; 175,0; 173,5; 167,2.
Příklad 4 (Ph)gC(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1 (i) .(Ph)oC(OH) -C(O) -Aze-Pab (Z)
Další titulní sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 3(ii) z benzilové kyseliny(0,18g; 0,80mmol). Výtěžek: 0,16g(35%).
1H-NMR(300 MHz; D2O) : sigma 7,93(bt; 1 H) ; 7,71(d; 2
H) ; 7,54-7,15(m; 17 H) ; 5,14(s; 2 H) ; 4,89(m; 1 H) ;
4,57(m; 1 H) ; 4,48(dd; 1 H) ; 4,35(dd; 1 H) ; 3,60(m; 1 H) ; 3,44(m; 1 H) ; 2,44(m; 1 H) ; 2,23(m; 1 H) .
(ii) (Ph)oC(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1
Titulní sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 1 (v) z (Ph) 2C (OH)-C (O)-Aze - Pab (Z) (0,16g; 0,28mmol; z kroku uvedeném výše) . Výtěžek: 90mg (68%) .
1H-NMR(400 MHz; D2O; spektrum bylo komplikováno oběma rotamery):sigma 7,65-7,55(m;2 H) ; 7,4-7,l(m; 12 H) ;
5,13(m; 1 H; minoritní rotamer) 4,77(m; 1 H; majoritní rotamer;
4,43(d ; 1 H); 4,40(d; 1 H; ); 4,12 (m; 1 H;majoritní rotamer); 4.05-3,9(m; 1 H, plus 1H minoritní rotamer); 2,55(m; 1 H, minoritní rotamer); 2,08(m;l H);
13C-NMR(7 5 MHz; D2O) araidin a uhlíky uhličitanů(rotamery): sigma 175,7; 174,9; 174,6; 173,4;
167,1.
• · · • · · · · • · · • · · ·
Příklad 5 n~cí.Hl?~ (R,S)CH(OH) ~c(o) ~Aze'Pab x HC1 (i) n-CgHjg-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Další titulní sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 3(ii) z (R,S)-2-hydroxyoktanové (0,13g; 0,80mmol). Výtěžek: 0,25g(61%).
1H-NMR(400 MHz; CDCI3): sigma 8,24(bt; jeden diastomer); 7,89(bt; 1 H, jeden diastereomer); 7,87,75(m; 2 H) ;7,35-7,25 (m; 5 H) ; 5,18(s; 2 H) ; 4,954,85(m; 1 H); 4,55-4,35(m; 2 H); 4,2-4,0(m; 3 H) ; 2,82,65(ra; 1 H) ; 2,6-2,4(m; 1 H) ; 2,0-l,2(m; 10 H) ; 0,90,8(m; 3 H) .
(i i) rvCH^2-- (R,S)CH(OH) -C(O) -Aze-PabxHCl
Titulní sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 1 (v) z n-C6H13-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,14g; 0,28mmol; z kroku uvedeném výše (i). Výtěžek:
88mg (78%) .
1H-NMR(400 MHz; D2O) :sigma 7,7-7,6(m,2 H); 7,45-7,3(ra; 1 H,jeden diastereoizomer); 4,74(m; 1 H;jeden diastereoizomer se překrýval se signálem H2O) 4,454,35(m; 2 H) • · • · · · • ·
4,3-4,l(m ; 2 Η) ; 4,0-3,8(m; 1 Η; ); 2,65-2,45 (m; 1
Η) ; 1.6-0,9(m; 10 H,); 0,75-0,65(m; 3 Η,);
13C-NMR(75 MHz; D2O) amidin a uhlíky uhličitanů(diastereoizomery a rotamery): sigma 176,8; 176,4; 176,0; 176,0; 173,5; 173,3; 173,2; 167,2;
Příklad 6
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab (i)Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Další titulní sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 3(ii) z (R)-mandlové kyseliny(0,12g; 0,80mmol). Hrubý produkt (0,315 g) byl čištěn pomocí mžikové chromatografie (Si-gel;TFH:EtOAc (6:4)). Výtěžek: 0,128 g(32%)vlhkého prášku, o čistotě 91,2% (HPLC).
1H-NMR(400 MHz; CDC13): sigma 8,14(t; 1H); 7,72(d; 2 H, ); 5,18(s; 2 H);4,92(s; 1 H); 4, 79(dd, 1 H); 4,54(šíře s 1 H) ; 4,39(d; 2 H) ; 4,00(q; 1 H) ; 3,53-(q; 1 H) ;
2,48(m; 1 H) ; 2,24(m; 1 H) ; 2,19 (šíře s 1 H) 13C-NMR(125,688 MHz; CDCI3)(karboxylové a amidinové uhlíky) -.delta 17 3,1, 170,3, 168,1, 164,5 • · • · (ii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab
Ph- (R) CH (OH)-C (O)-Aze-Pab (Z)(107 mg;0,214 mmol; z kroku /iú, který je uveden výše bylo rozpuštěno v THF : voda(2:1) , 37 mg Pd/C (4mol % Pd)bylo přidáno a výsledný roýztok byl hydrogenován, po dobu 6 hodin. Roztok byl filtrován přez hyflo a odpařen a sušen. K výslednému bílému prášku bylo přidáno 20 ml vody okyselené 0,42 ml 1M HC1 (asi 2 ekvivalenty.) Výsledný roztok byl promyt 5 ml EtOAc a lOml diethyletheru a dvakrát vysušen vymrazením.
Výtěžek: 72mg (84%)světlého prášku.
Čistota: 91 % (HPLC) 1H-NMR(399,968 MHz; D2O) :sigma 7,57(t,2 H); 7,36(d; 1
H, ) ; 7,32 (s; 3) 7,27 (s; 1 H)
7,25(d ; 1 H) ; 7,19 (m; 1 H; ); 5,17 (s; 1 H, major);
5,09(s; 1 H,minor); 5,00(dd; l,minor);
4,38(s,2,major), 4,20 (dd,1H,major), 3,98 (dd,2H, minor), 3,97 (m, 1H, major), 3,75 (dd,lH), 2,68 • · • · · ·
Příklad ¢.7
Ph(4-CF ú-(R,S)CH(OH)-CíO)-Aze-Pab xH£l ffiPhí4-CF 2)-R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(%)
Sloučenina v podtitulu byla vyrobena podle metody popsané v příkladu 3(ii) z (R,S)-4trifluorometylmandlové kyseliny (0,19 g, 0,88 mmol). Mžikovou chromatografií vzniklo (Si-gel, CH2C12, THF(6:4)) vzniklo 0,13 g (26%) bílého prášku.
1 H-NMR (300 MHz; CDC13): 5 9.6-9.2 (b, 1H), 8.1 (bt, 1 H, diastereomer), 7.9 fot, 1 H, diastereomer), 7.7-7.1 (m, 13 H), 5.16 (s, 2 H), 5.07 (s, 1 H, diastereomer), 4.98 (s, 1 H, diastereomer), 4.80 (m, 1 H), 4.5-4.2 (m, 2 H), 4.1-3.5 (m, 2 H), 2.5-2.2 (m,2H) l3C-NMR (75 MHz; CDCI3),amidin a karbonyl karbony (diastereomeryý.s): δ 173.3,172.4, 170.3,168.3,164.4 (^PM4-CF_i)-(R.S)gH(OH)7C(O)-Aže-Pab x HCl
Připravený podle metody popsané v příkladu 1 (v) zPh(4-CP 3)-R,S)CH(OH)-C(O)-AzePab(Z) (133 mg, 0,23 mmol, z výše popsaného kroku (i)) tak, aby vznikla sloučenina popsaná v nadpisu jako bílý krystalický prášek o hmotnosti 77mg (70%).
1 H-NMR (300 MHz; EbO): δ 8.84 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 8.73 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 8.52 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 7.8-7.4 (m, 8 H), 5.46, 5.44, 5.30,5.20 (singlety, 1H, diastereomery/rotamery),4.96 (m, 1 H, diastereomer/rotamer, jiné signály ze stejného protonu překrývající se s ΗΓΟ-signálem), 4.6-4.0 (m, 4 H), 19-2.5 (m, 1 H), 2.4-2.1 (m, 1 H) I3C-NMR (75 MHz; D2O), amidin a(karbonyl· karbony, (diastereomery/rotamery): δ
173.6, 173.3,173.1, 173.0,172.9, 167.0 • ·
Příklad č.8
Ph(4-ome)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1 (i) Ph(4-ome)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Zl
Sloučenina z podtitulu byla připravena podle metody 3(if) z (R,S) 4-methoxymandlové kyseliny (0,18 g , 1,0 mmol). Mžikovou chromatografií bylo získáno ( Si-gel, etoac: meoh (95:5)) 27 mg (17%) bílého prášku.
Diastereomemí poměr 85:15, signály z hlavního diastereomeru:
‘H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 8.19 (m, 1 H), 7.80 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.4-72 (m, 7 H), 7.13 (d, 2 H, malý rotamer), 6.90 (d, 2 H, velký rotamer), 6.82 (d, 2 H, malý rotamer),521 (s, 2 H), 4.9-4.85 (m, 2 H; jeho singletna 4.89 (I H)), 4.6-4.4 (m, 2 H), 4.02 (m, I H), 3.81 (s, 3 H), 3.55 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H) 13C-NMR (100 MHz; CDC13) amidin a karbonyl uhličitany· δ 173.6,170.3,167.8,164.6 (u) Ph(4-ome)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu 1 (v) zPh(4-ome)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (27 mg; 0.05 mmol, zvýše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 15 mg (68%) bílého prášku.
Diastereomemí poměr 85:15, signály z hlavního diastereomeru:
H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7.7-7.6 (m, 2 H), 7.5-7.3 (m, 4 H), 7.18 (d, 2 H, rotamer), 6.97 (d, 2 H, rotamer), 6.9-6.85 (m, 2 H, rotamer), 5.19 (s, 1 H, rotamer), 5.14 (s, 1 H, rotamer), 5.01 (m, 1 H, rotamer), 4.76 (m, 1 H rotamer), 4.48 (s, 1 H), 4.3-3.7 (m, 7 H, jeho dva singlety na3.78,3.77 ( 3H)), 2.73 (m, 1 H, rotamer), 2.46 (m, 1 H, rotamer), 23-2.0 (m, 1 H) 13C-NMR (75 MHz, D2O), amidin a karbonyl uhličitany (rotamery):5 175.5, 174.1,173.3, 173.1,167.1,167.0
Příklad č. 9
Ph(4-OH)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI (QPh(4-OH)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulu byla připravena podle metody 3(ii) z (R,S) 4-hydroxymandlové kyseliny (0.34 g, 2.0 mmol). Mžikovou chromatografii bylo získáno (Si-gel,
EtOAc/EtOH 9/1) 0.18 g (17%).
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7.70 (d, 2 H, malý· diastereomer/rotamer), 7.64 (d, 2 H, .velký diastereomer/rotamer), 7.5-7.0 (m, 7 H), 6.82 (d, 2 H, velký diastereomer/rotamer), 6.67 (d, 2 H, malý· diastereomer/rotamer), 6.43 (d, 2 H, velký diastereomer/rotamer), 5.30, 526,5.22,521 (singlety,2 H, diastereomery/rotamery), 4.95-4.8 (m, 2 H), 4.15-4.05 (m,2 H), 4.0-3.7 (m, 2 H), 2.7-2.5, (m, 2 H) (ii)P-h(4-QH)-(R>S)CH(QH)-C(O)-AžerPab S.HCI
Sloučenina z podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu l(v) z Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (94 m g; 0.18 mmol; zvýše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 37 mg (49%) bílého prášku.
‘H-NMR (600 MHz; D2O): δ 7.76,7.72,7.71,7.68, 7.52,7.47,7.40,7.35,725,7.19,7.11, 6.97,6.82,6.76,6.73,6.71 (dimery , 8 H, diastereomery/rotamery), 5.19 (s, 1 H, diastereomer/rotamer), 5.17 (s, 1 H, diastereomer/rotamer), 5.14 (s, 1 H, ’ diastereomer/rotamer), 5.01 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 4.88 (m, 1 H, diastereomer/rotamer, jiné signály ze stejného protonu překrývající se s HDO-signálem),
4.6-3.8 (m, 4 H), 2.77 (m, 1 H, diastereomer/rotanicr), 2.62 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 2.49 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 2.3-2.1 (m, 1 H) !3C-NMR (75 MHz; D2O), amidin a karbonyl uhličitany (diastereomery/ rotamery) : δ
175.9,174.8,1743,173.3,1732,172.9,167.1 • 4 • · 4 4 4 4 ·· • - · · • · 4 · 4 4 · · · ·· • 4 4444444 • « 44 44 4444
Příklad č. 10
PL-012-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x Ha
ÍĎPh^CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu
3(ii) z(R)-fenyloctové kyseliny (0.25 g; 1.5 mmol). Mžikovou chromatografií (Si-gel, 01202: THF (6:4)) kroku (i)) vzaiiklo 0.28 g (36%).
'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 8.19 (m, 1 H), 7.72 (d, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.4-7.1 (m, 10 H), 5.19 (s, 2 H), 4.73 (m, 1 H), 4.45-4.25 (m, 2 H), 4.19 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.0-2.9 (m, 2 H), 2.42 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H) l3C-NMR (125 MHz; CDC13), amidin a karbonyl uhličitany : δ 174.5,170.2, 167.9,164.3 (infh-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu (i)Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.022 g; 0.43 mmol, z výše zmíněného kroku Φ) tak, aby vzniklo 101.5 mg (57%) bílého prášku 'H-NMR (600 MHz; D2O): δ 7.73 (d, 2 H, velký rotamer), 7.62 (d, 2 H, malý rotamer), 7.57.4 (m, 2 H), 7.4-7.2 (m, 5 H), 7.10 (m, 2 H, malý rotamer), 4.71 (m, 1 H, velký rotamer), 4.5-4.4 (m, 2 H), 4.34 (m, 1 H, malý· rotamer), 4.14 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.05-2.95 (m,2H, velký rotamer), 2.9-2.7 (m, 2 H,malý rotamer), 2.65-2.5 (m, 1 H, malý rotamer), 2.5-2.3 (m, 1 H, velký rotamer), 2.3-2.1 (m, 1 H) 13C-NMR (75 MHz; D2O), amidin a karbonyl uhličitany (rotamery): δ 175.9,175.0,173.7,
1732, 167.1,166.8
4B
Příkladě, 11 ’ Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab (i) Boc-Pic-OH
Sloučenina z podtitulu byla připravena podle metody M. Bodanszky a A. Bodanszky (“ The
Practise of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag) používající THF jako rozpouštědlo místo dioxanu. i lH NMR (300 MHz; CDC13): δ 5.0-4.8 (br d, 1H), 4.0 (br s, 1H), 3.0 (br s, 1H), 220 (d, 1H), I • 1.65 (m,2H), 1.5-13 (s + m, 13H) (ii) Boc-Pic-Pab(Z)
Sloučenina popsaná v podtitulu byla připravena podle metody uvedené ve výše zmíněném příkladu 1 (ií) z Boc-Pic-OH (2.02 g; 8.8 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) kdy vznikne l,59g (44%). i
FAB-MS m/z 495 (Μ + 1)+ ί
I
I J *H NMR (400 MHz; CDC13): δ 7.83 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.36-7.11 (m, 5H), 6.52 (bs, NH),
520 (s, 2H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.6M.34 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 1Η)2·79-2.64 (m, 1H),
236-225 (m, 1H), 1.7-13 (m, 14H) i
i (iiňH-Pic-Pab(Z> x 2 HCI
Boc-Pic-Pab(Z) (1,59 g, 3,25 mmol, z výše zmíněného kroku (ií)) byl rozpuštěn v 100 ml
EtOAc saturovaný HCI. Reakční směs byla odpařena po půl hodině a vzniklo požadované množství sloučeniny uvedené v nadpisu.
. FAB-MS m/z 395 (M+I)* *H NMR (300 MHz; DjO): δ 7.82 (d, 2H), 7.63-7.41 (m, 7H), 5.47 (s, 2H), 4.69-4.49 (ABsystem byl vycentrován na δ 4.59,2H), 4.03 (dd, 1H),3.52 (bd, 1H), 3.10 (dt, IH), 229 (dd, 1H), 2.08-1.61 (m, 5H)
- · · (iv) Ji-Pic-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla vytvořena rozpuštěním dihydrochloridu z výše zmíněného kroku (iii) v 2M NaOH následnou extrakcí pomocí CH2CI2 a vypařením organického rozpouštědla.
(v) ^-íR)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Zh
Sločenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané v příkladu 3 (ii) z (R)hexahydromandlové kyseliny (0,152 g, 0,96 mmol) a H-Pic-Pab(Z) (0.417 g;1.06mmol; z výše zmíněného kroku (iv)). Mžikovou chromatografií (Si gel; první EtOAc:tohien (3:2), potom EtOAc) tak, aby vzniklo 90 mg (18%).
lH-NMR (300 MHz; CDC13): δ 7.82 (d, 2H), 7.5-7.2 (m, 7H), 6.63 (t, X část ABX-systému, NH), 5.21 (s, 2H), 5.14 (d, IH), 4.46 (ABX-system, 2H), 4.26 (zřejmý s, 1H), 3.61 (bd,lH),
3.52 (bd, 1H), 3.06 (dt, 1H), 2.30 (bd, 1H), 1.92-1.0 (m, 14H), 0.95-0.8 (m, 1H) l3C-NMR (75 MHz; CDC13) amidin a karbonyl karbony : δ 174.8,170.3,167.8 a 164.6.
(vň.Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab x HC1
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané v příkladu 1 (v) z Ch(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z) (59 mg; O.llmmol; z výše zmíněného kroku (v)) vznikne 19 mg (40%).
FAB-MS m/z401 (M+ 1)* 'H-NMR (300 MHz; D2O) spektrum bylo změněno rotamery: δ 7.91-7.72 (m, velký a malý rotamer, 2H), 7.58 (d, malý rotamer ,2H), 7.53 (d, velký rotamer, 2H), 5.17 ( zřejmý bs, velký rotamer, 1H), 4.66-4.28 (m, 3H), 3.96 (bd, velký rotamer, 1H), 3.26 (bt, velký rotamer, 1H), 3.05-2.88 (m, malý rotamer, 1H), 2.39-2.20 (m, 1H), 2.0-0.75 (m. 16H) 13C-NMR (75 MHz; iMeOD) amidin a karbonyl uhličitany nač 175.86,173.20,168.53
Příklad č, 12
Ch-CH2-(RlCH(OH)-C(O)-Pic-Pab x HC1 (1) Ch-CH;4RK;H(0H)-C(Q)0H
Roztok fenyllaktonové kyseliny (2,57g) a rhodia aluminia (0,75g) v MeOH (170 ml) byl hydrogenován v H2- atmosféře při tlaku třech atmosfér po dva dny. Směs byla filtrována přes hyflo a vypařen do sucha. Vzniklo požadované množství produktu.
‘H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 4.23 (bdd, 1H), 3.24 (zřejmý s, OH), 1.68 (bd, 1 Η), 1.631.43 (m, 6H), 143-1.31 (m, 1H), 1.21-1.0 (m, 3H), 0.95-0.75 (m, 157 mg (0.91 mmol) 2H) (n)^CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu l(iv) z H-Pic-Pab(Z) x 2 HC1 (353 mg; 0.76 mmol; z výše zmíněného kroku 1 l(iif>) a Ch-CH2-(R)CH(OH)-COOH (157 mg; 0.91 mmol; z výše zmíněného kroku (i)). Po mžikové chromatografii (Si gel; EtOAc:toluen (7:3)) tak, aby vzniklo 92 mg (22%).
lH-NMR (300 MHz; CDC13): δ 7.72 (d, 2H), 7.46-7.1 (m, 7H), 6.90 (t, NH), 5.18 (s, 2H), 5.07 (d, 1H), 4.45 (bd, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.73-3.47 (m, 2H), 3.10 (bt, 1H), 224 (bd, 1H), 2.15-2.0 (m, 1H), 1.90 (bd, 1H), 1.80-1.05 (m, 12H), 1.05-0.75 (m, 3H) 13C-NMR (75 MHz; CDC13) ámidin a’kárbonyl uhličitany:: δ 175.88, 170.43,168.04 and 164.58.
(iii)Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab x HC1 • Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané v příkladu 1 (v) z Ch-CH2(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z) (62 mg; 0.113 mmol; z výše zmíněného kroku (ii)) vznikne 47 mg (92%).
FAB-MS m/z415 (M+ 1)‘ • · · · • ·
*H-NMR (300 MHz; D2O) spektrum bylo změněno rotamery: δ 7.85-7.71 (m) velký a malý rotamer, 2H), 7.56 (d, malý · rotamer^H), 7.50 (d, velký rotamer, 2H), 5.12 ( zřejmý bs, velkýrotamer. 1H), 4.68-4.25 (m, 3H,překrývající se s HDO), 3.80 (bd, major rotamer, 1H), 3.24 (bt, velký rotamer, 1H), 2.89 (bt, i malý rotamer, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.920.82 (m, I7H), 0.60-0.40 (m, velký rotamer. 1H) 13C-NMR (75 MHz; D2O) amidin a karbonyl ^uhličitany na(rotamers): δ 177.10,173.88, 173.07,167.24
Příklad ¢,.13
Pb-(R)CH(QMe)-C(O)-Age-Pab x HC1 íbH-Aze-OMex HC1
MeOH (200 ml) byl zmražen na -40°C v argonové atmosféře. Thionyl chlorid (47.1 g;
0.396 mol) byl přidán po kapkách a reakční směs byla míchána při -10°C po 35 minut Byl přidán H-Aze-OH (10.0 g; 0.099 mol) a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se částečně vypařila tak, aby vzniklo 16,1 g (100%) sloučeniny popsané v nadpisu.
*H NMR (400 MHz; CDC13): δ 5.12-5.24 (m, 1 H), 4.08-4.29 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.652.87 (m, 2 H).
(it)Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OMe
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu l(ii) z R(-)-ft-methoxyfenyl octové kyseliny (0.60 g; 3.6 mmol) a H-Aze-OMe x HC1 (0.55 g; 3.6 mmol, z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 0.32g (34%).
'H NMR (400 MHz; CDC13): δ 7.29-7.48 (m, 5 H), 4.71-5.08 (m, 2 H), 3.92-4.31 (m, 2 H),
3.69-3.83 (m, 3 H), 3.19-3.46 (m, 3 H), 2.13-2.65 (m, 2 H).
(iii) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OH
Do roztoku Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OMe (0.32 g; 1.2 mmol; z výše zmíněného kroku (ii)) v 1HF (10 ml) byl přidán roztok lithium hydroxid monohydratu (0.071 g; 1.7 mmol) v H2O(6 ml). Reakční směs byla míchána po 3 hodiny a částečně se vypařila. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a extrahován toluenem. pH vodní vrstvy bylo nastaveno na 3 pomocí vodného roztoku HCla následně byl (čtyřikrát) extrahován pomocí ethyl acetátu. Kombinovaná organická vrstva se vypařila tak, že vzniklo 0,28 g (92%) sloučeniny uvedené v nadpisu.
lH NMR (300 MHz; CDCI3): δ 7.30-7.50 (m, 5 H), 4.95-5.10 (m, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 4.10-
4.35 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 2.40-2.80 (m, 2 H).
(iv) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané v příkladu l(ii) z H-Pab(Z) x HCl(0.36 g; l.Ommol) a Ph-CH(OMe)-C(O)-Aze-OH (0.25 g; 1.0 mmol; z výše zmíněného kroku (iii)) tak, aby vzniklo 0.39 g (76%) bílého prášku.
’Η-NMR (400 MHz; CDC13): δ 8.29 (m, 1 H), 7.77 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.4-72 (m, 10 H), 522 (s, 2 H), 4.93 (m, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 4.44 (m, 2 H), 4.15 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.69 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H) . (v) £h^(R)CHíQMc)-CíO)-Azc-Eab x.HQ ' Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané v příkladu 1 (v) z Ph(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.15 g; 0.29 mmol; z výše zmíněného kroku (iv)) tak, aby vzniklo 50.4 mg (41%) bílého prášku.
*H-NMR (400 MHz; CD3OD; the α-hydrogen of Aze a benzyl hydrogen z mandlové kyseliny byl zatemnžn - zastřen signálem CD?OH- ): δ 7.8-7.6 (m, 2 H), 7.6-7.4 (m, 2 H), 7.4-7.1 (m, 5 H), 4.6-4,4 (m, 2 H), 4.3-4.0 (m, 2 H), 329 (s, 3 . , 2.7-2.5 (m, 1 H), 2.4-2.1 (m, 1 H) • · ·
.........
Příkladě. 14
Ph-(3-OMe)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x Hel (i) Ph-(3-OMé)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané v příkladu 3(ii) z (R,S)-3methoxymandlové kyseliny (270 mg, 1,5 mmol) vzniklo 340 mg (43%);diasteremerický poměr 1:1.
FAB-MSm/z531 (M+ 1)+ *H-NMR (400 MHz; CDC13): 5 8.14 (m, 1H, diastereomer), 7.87 (m, 1H, diastereomer), 7.87.0 (m, 10H), 6.9-6.7 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.96 (s, 1H, diastereomer), 4.88 (s, 1H, diastereomer), 4.85-4.7 (m, 1H), 4.4-4.2 (m, 2H), 4.05-3.9 (m, 1H), 3.71 (s, 3H, diastereomer), 3.71 (m, 1H, diastereomer), 3.66 (s, 3H, diastereomer), 3.58 (m, 1H, diastereomer), 2.5-2.35 (m, IH), 2.32 (m, 1H, diastereomer), 2.20 (m, 1H, diastereomer). °C-NMR (100 MHz; CDCl3) amidin a karbonyl uhličitany (diastereomery: δ 173.9,173.0, 170.5,170.4, 168.3, 168.2,164.5.
(ii) Ph-(3-OMe)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HQ
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané v příkladu 1 (v) z Ph-(3OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (230 mg; 0.43 mmol; z výše aníněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 126 mg (67%) produktu. Diastereomerický poměr 1:1.
FAB-MS m/z 397 (Μ + 1 )* *H-NMR (400 MHz; DjO;komplikovaný průběh způsobený znečištěním a diastereomery/ • rotamery): δ 7.6-7.1 (m, 5H), 6.9-6.6 (m, 3H), 52-4.7 (m, 1-2H), 4.4-3.7 (m, 4-5H), 3.63 (s, 3H, diastercomcrfrotamer), 3.55 (m, 3H, diastereomer/rotamer), 2.5-2.3 (m, 1H) 2.2-2.0 (m, 1H).
°C-NMR (75 MHz; D2O)amidin a karbonyl uhličitany (diastereomery/rotamery): δ 175.8,
175.4,174.8,174.6,168.5.
• · • · • · · • · · · • « ·· ··
54'
Eřflda<UJL5
Ph(3-Me)-fR.S)CH(0HVC(Q)-Aze-Pab x HOAc (í)(R,Sy3-methvlmandlová kyselina
Směs 3-methyIbenzaIdehydu (12.0 g; 0.1 mol) a benzyltrietliylanimonium chloridu (1.23 g;
0.005 mol) byla míchána při 56°C. Roztok NaOH (25g) v H2O (25ml) byl po kapkách přidán do směsi. Potom byla reakční směs míchána po lh. Reakční směs byla promyta vodou (celkem do 400ml) a extrahována diethyl etherem (3 x 50 ml ).pH směsi bylo ustáleno na 1 pomocí H2SO4 (konc.). Následovala extrakce diethyl etherem(6 x 50 ml).
Kombinovaná organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a odpařena. Tento surový produkt (11,6 g) byl rekrystalizován z toluenu tak, aby vzniklo 8,47 g (51%) sloučeniny popsané v nadpisu.
LC-MS m/z 165 (Μ -1)', 331 (2M -1)* lH NMR (600 MHz; CD3OD): δ 7.10-7.28 (m,4 H), 5.08 (s, 1 H), 2.32 (s3 H).
(ii) Phí3-MeWR.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané v příkladu 3(ii) z (R,S)-3methyhnandlové kyseliny (0.22 g; 1.3 mmol; z výše popsaného kroku (i)) vznikla o,37 g (54%).
LC-MS m/z 515 (M + 1)* lH NMR (400 MHz; CDC13): δ 8.11-8.21 (t, NH), 6.97-7.89 (m, 13 H), 5.18-5.24 (m, 2 H), . 4.83-5.00 (m, 2 H), 4.37-4.58 (m, 2 H), 3.50-4.11 (m, 2 H), 2.39-2.71 (m 2 H), 2.27-2.38 • (m,3H).
(iii) Ph-í3-Me)-(RÍS)Cfí(OFD-C(O)-Aze-Pab x HOAe
Směs Ph.(3-Me).(R,S)CH(OH).C(O)-Aze.Pab(Z) (0.105 g; 0.20 mmol; z výše popsaného kroku (ii)), octové kyseliny (0.012 g, 0.20mmol) a Pd/C (5%, 0.14g) v ethanolu (12ml) byl hydrogenován při atmosférickém tlaku po 6 hodin. Reakční směs byla filtrována a i
• · 9 · · · · · · - · • β 9 99 99
99^ • · · · · • 9 99 9
9 '999 99
9 , » ·· <· ·♦ ··
9 9 999 filtrát byl odpařen. Surový produkt (97 mg) byl rozpuštěn ve vodě vysušen mrazem. Vznikl lepkavý produkt Tento produkt byl rozpuštěn v HOAc a byl znovu vysušen mrazem bez žádnézměny. Produkt byl rozpuštěn ve vodě, filtrován přes HPLC- filtr a byl vysušen mrazem. Výsledkem bylo 67 mg (76%) sloučeniny popsané v nadpisu.
LC-MSm/z381 (M+ 1)+ lH NMR (400 MHz; D2O): δ 6.89-7.72 (m, 8 H), 4.79-5.23 (m, 2 H), 3.76-4.51 (m, 4 H), 2.38-2.82 (m, 2 H), 2.15-2.27 (m, 3 H) l3C NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) amidin a karbonyl uhličitany: > 5 181.21, 175.43,174.38,173.94,173.23,173.06,172.16,167.00
Příkladě. 16
Bk(3zQEt)r(R.S)CHÍOH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc íň(R.S)-3-ethoxymandlová kyselina (R,S)-3-hydroxymandlová kyselina (0.712 g; 4.236 mmol) byla rozpuštěna v acetonitrilu (15ml).K.2CO3 (2.34g, 16.94 mmol) byl přidán po kapkách spolu s ethyl jodidem (1.03 ml, 12.71 mmol). Reakční směs byla pod refluxem po dvě hodiny a následně se vypařila. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (25ml) a acetonu (6ml) . Reakční směs pak byla míchána pří pokojové teplotě po tří hodiny. Reakční směs hyb odpařena a zbývající vodní vrstva Byla extrahována pomocí ethyl acetat pH vodní vrstvy bylo nastaveno na 2 pomocí vodného KHSO4 a přidáním většího množství vody k rozpuštěným solím. Vodný roztok byl xetrahován pomocí ethyl acetatu (třikrát). Kombinovaná organická vrstva byla promyta vodou, vysušena (NÍÍ2SO4) a vypařena. Zbytek byl podroben přípravné RPLC(25% acetonitril: 75% 0.1 M HOAc) a frakce obsahující produkt byl vypařen. Zbývající vodní vrstva byla extrahována pomocí ethyl acetatu (třikrát) a kombinovaná organická vrstva promyta vodou, vysušena (Na2SO4 ) a vypařena. Vzniklo 182 mg (22%) sloučeniny popsané v podtitulu.
LC-MS M/Z 195 (M - 1)', 391 (2M - 1)’, 587 (3M - 1)’ ·· • ···«
t.
*H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 6.80-7.27 (m, 4 H), 5.08 (s, 1 H), 3.99-4.13 (m, 2 Η) 1.341.40 (t, 3 H).
(iQPh-(3-OEt)-(R.S)CH(OH)-C(Ol-Aze-PabíZl
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané v příkladu 3(ii) z (R,S)-3ethoxymandlové kyseliny (0.178 g; 0.907 mmol; z výše popsaného kroku (0) vzniklo 259 mg (52%).
' LC-MS m/z 545 (M+ 1)+ ’H NMR (400 MHz; CDC13): δ 6.77-7.77 (m, 13 H), 5.16-5.21 (d, 2 H), 4.78-4.99 (m, 2 H), 4.27-4.51 (m, 2 H), 3.53-4.07 (m, 4 H), 2.21-2.60 (m, 2 H), 1.29-1.41 (m, 3 H).
(uí)Ph-(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu (iii) zPh-(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.182 g; 0.33mmol; z výše zmíněného kroku (ií)) vznikne 157 mg (100%) produktu.
LC-MS m/z 411 (M+l)+ lH NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.71-7.79 (m, 2 H), 7.49-7.60 (m, 2 H), 7.19-7.30 (m, 1 H), 6.94-7.02 (m, 2 H), 6.81-6.90 (m, 1 H), 5.09-5.18 (m, 1 H), 4.74-4.81 (m, 1H), 4.394.62 (m, 2 H), 3.93-4.35 (m, 4 H), 2.10-2.61 (m, 2 H), 1.32-1.40 (m, 3 H).
13 C NMR (100.6 MHz; D2O; komplikovaný diastereomeiy/rotamery) amidin a karbonyl uhličitany: δ 180.68,174.30,173.50, 173.07, 172.44,172.26.
. Příkladě. 17
Ph(3-OPr(n))-(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HOAc (i)(R.S)-3-Allyloxymandlová kyselina (R,S)-3-hydroxymandlové kyseliny (0.504 g; 3.0 mmol) byl rozpuštěn v suchém acetonu x v nitrogenové atmosféře. Byl přidán allyl bromid (0:907 g; 7.5 mmol) a suchý K2SO3
4444 (1.037 g; 7.5 mmol). Reakční směs byla poté míchána v nitrogenové atmosféře po 16 hodin. Reakční směs se potom vypařila. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (25 ml) a acetonu (6 ml) a reakční směs byla poté po 2 hodiny míchána (reakní směs byla následována HPLC). Směs se vypařila a vodní vrstva byla extrahována ethyl acetatem. pH vodní vrstvy byla nastavena na 2 pomocí vodného KHSO4 a extrahována pomocí ethyl acetatu (třikrát). Kombinovaná organická vrstva byla promyta vodou, vysušena (NaSO4) a odpařena tak, aby vzniklo 0.175 g (28%) sloučeniny popsané v podtitulu.
*H NMR (500 MHz; CDC13): 5 6.87-7.30 (m, 4 H), 5.97-6.10 (m, 1 H), 5.26-5.44 (m, 2 H), • 5.20 (s, 1 H), 4.51-4.55 (d, 2 H).
(n)Ph(3-OCH2CH=CH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané v příkladu 3(ii) z (R,S)-3allyloxymandlové kyseliny (é.167 g; 0.8 mmol; z výše popsaného kroku (i)) vzniklo 260 mg (58%).
lH NMR (500 MHz; CDCI3): δ 8.09-8.17 (t, NH), 6.79-7.87 (m, 13 H), 5.94-6.09 (m, 1 H), 5.20-5.44 (xn, 4 H), 4.86-5.02 (m, 2 H), 4.32-4.62 (m, 4 H), 3.54-4.15 (m, 2 H), 2.30-2.74 (m,2H).
(iii)Ph(3-OPr(n))-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab X HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu (in) z Ph(3-OCH2CH=CH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.06 g; 0.1 mmol; z výše zmíněného kroku (ii)) tak, aby vzniklo 47 mg (97%) produktu.
LC-MS m/z 425 (M +1)*, 423 (Μ - l)’ lH NMR (500 MHz; D2O): δ 6.70-7.71 (m, 8 H), 4.70-5.25 (m, 2 H), 3.78-4.53 (m, 6 H), 2.05-2.80 (m, 2 H), 1.56-1.75 (m, 2 H), 0.82-0.95 (m, 3 H).
ř • ·· ·
Příklad č, 18
Ph(3-OPr(iso))-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HQAc (i)(R.S)-3-isopropoxymandlová kyselina
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané v příkladu 16(i) z (R,S)-3hydroxymandlové kyseliny (0,70 g; 4,16 mmol), Cs2CO3(5.87 g; 16.65 mmol) a ‘ isopropyl jodid (1.25 ml; 12.49 mmol) tak, aby vzniklo 62 mg(7%).
LC-MS m/z 209 (M -1)* ’ *H NMR (400 MHz; CD3OD): 5 6.81-7.25 (m, 4 H), 5.08 (s, 1 H), 4.53-4.64 (m, 1 H),
1.28-1.32 (d, 6 H).
(n)_£h(3-OPr(iso))-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané v příkladu 3(ii) z (R,S)-3allyloxymandlové kyseliny (0.063 g; 0.3 mmol; z výše popsaného kroku (i)) vzniklo 60 mg (34%).
LC-MS m/z 559 (M+l)+ *H NMR (400 MHz; CDClj): 6 6.75-7.79 (m, 13 H), 5.18-5.24 (m, 2 H), 4.81-4.99 (m, 2 H), 4.31-4.58 (m, 3 H), 3.97-4.15 (m, 1 H), 3.55-3.77 (m, 1 H), 224-2.64 (m, 2 H), 1231.33 (m,6H).
• (iii)Ph(3-OPr(iso))-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HQAc «
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu . 15 (iii) z Ph(3-OPr(iso))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.05 g; 0.090 mmol; z výše zmíněného kroku (ii)) vznikne 41 mg (94%) produktu.
LC-MS m/z 425 (M+1) · «· ·· ····
C«r^ ·· * · · ··
UUCa · ··· · · ·· • · · · · ·· · • · · · · ·· ··· ·· ·· · · *H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 6.81-7.80 (m, 8 H), 5.08-5.18 (m, 1 H), 4.74-4.80 (m, 1 H), 4.53-4.64 (m, 2 H), 4.41-4.51 (m, 1 H), 3.93-4.35 (m, 2 H), 2.23-2.60 (m, 2 H), 1.251.32 (m, 6H).
,3C NMR (100.6 MHz; D20; komlikovaný diastereomery/rotamery) amidin a karbony 1 karbony: δ isi.10,173.60, 173.15,172.48, 166.39.
Příklad č, 19
Ph(2-OMe)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc íLPh(2-OMe)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) Sločenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše popsaném příkladu 3(ii) z (R,S)-2-methoxymandlové kyseliny (0,18 g; 1,0 mmol), vzniklo 80 mg (17%).
lH NMR (500 MHz; CDC13): δ 8.16-822, (t, NH), 6.81-7.85 (m, 13 H), 5.16-5.20 (m, 2 H), 4.79-4.91 (m, 1 H), 4.354.49 (m2 H), 3.844.02 (m, 2 H), 3.63-3.80 (m, 3 H), 3.323.56 (m, 1 H), 2.21-2.57 (m, 2 H).
fii) JPh(2-OMe)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu (iii) z (i) Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.08 g; 0.15 mmol; zvýše zmíněného kroku (i)) vznikne 45 mg (71%) produktu.
FAB-MS m/z 397 (M+ 1)+ ‘H NMR (500 MHz; D2O): δ 6.83-7.70 (m, 8 H), 4.71-4.97 (m, 1 H), 4.344.51 (m, 2 H), 3.87422 (m, 3 H), 3.67-3.75 (m, 3 H), 2.00-2.74 (m, 2 H).
l3C NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) ( amidin a karbonyl uhličitany :δ 179.96,176.28, 174.97, 174.50,173.44, 173.39,173.29,173.10, 167.12.
Příkladě. 20
Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) Ph(3.5-diOMe)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše popsaném příkladu 3(if) z (R,S)-3,5-dimethoxymandlové kyseliny (0,21 g; 1,0 mmol; připravené podle metody popsané v Synthesis (1974) 724) vzniklo 0,31 g (62%).
’H NMR (500 MHz; CDC13): δ 8.11-8.16 (t NH), 7.17-7.86 (m, 9 H), 6.41-6.49 (m, 3 H), • 5.21-524 (d, 2 H), 4.84-5.03 (m, 2 H), 4.29-4.66 (m, 2 H), 3.67-4.17 (m, 8 H), 2.32-2.72 (m.2 H).
(ift Ph(3.5-diOMe)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) z Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.15 g; 0.27 mmol; zvýše zmíněného kroku (i)) vznikne 120 mg (100%) produktu.
’H NMR (500 MHz; D2O): δ 734-7.75 (m, 4 H), 6.44-6.66 (m, 3 H), 4.67-5.12 (m, 1 H),
3.97-4.55 (m, 5 H),3.79(s, 3 H),3.71-3.74(m,3 H),2.14-2.85 (m,2H).
I3C NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) amidin a karbonyl uhličitany: 181.17, 174.85, 173.92, 173.53, 173.09,172.98,182.90,166.77.
. Příkladě. 21 • Ph(3-OMe,4-OH)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc fl) Ph(3-OMe.4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše popsaném příkladu 3(ii) z (R,S)^-hydroxy-3-methoxymandlové kyseliny (0,20 g; 1,0 mmol) vzniklo 89 mg (16%).
LC-MS m/z 547 (M + 1)*, 545 (Μ -1)' • · ··· . .· ·· • · · · · ·· • · ·· ·· ·· ‘Η NMR (400 MHz; CDC13): δ 8.07-8.15 (m, ΝΗ), 6.64-7.86 (m, 12 Η), 5.20-5.27 (m, 2
Η), 3.57-5.00 (m, 9 Η), 2.31-2.74 (m, 2 Η).
(u) Ph(3-OMe.4-OH)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab χ HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu (m) zPh(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.085 g; 0.16 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) vznikne 57 mg (78%) produktu.
FAB-MS m/z 413 (M+l)+ *H NMR (500 MHz; D2O;komplikovaný diastereomery/rotamery) : δ 6.66-7.83 (m, 8
H), 4.80-5.25 (m, 2 H), 3.88-4.59 (m, 4 H), 3.68-3.88 (m, 3 H), 2.10-2.85 (m, 2 H).
,3C NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) amidin a karbonyl δ 182.01, 175.56, 174.43,174.04,173.20,173.05, 166.90,166.85.
Příklad č. 22
Phí2-F.5-CF3V(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (q.P^QJ,5-CF3)-^S)CH(QH)-C(Q)TAze-Pab(^
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše popsaném příkladu
3(ii) z (R,S)-2-fluoro-5-trifluoromethyhnandlové kyseliny (0,3 g; 1,2 mmol; připravené podle metody popsané v Org. Synt CollI, 336) vzniklo 0,32 g (51%).
FAB-MS m/z 587 (M+lf ’H NMR (400 MHz; CDC13): δ 7.15-7.87 (m, 12 H), 5.19-5.30- (m, 2 H), 4.87-5.00 (m, 1
H), 4.36-4.60 (m, 3 H), 4.05^.20 (m, 1 H), 3.60-3.73 (m, 1 H), 2.32-2.72 (m, 2 H).
(ií) Ph(2-F.5-CF^-íR.S)CH(OH)-C(OVAze-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu (iii) z © Ph(2-F,5-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.15 g; 0.26 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) vznikne 110 mg (90%) produktu.
*Η NMR (500 MHz, D2O): δ 7.28-7.83 (m, 7 Η), 5.43-5.65 (m, 1 Η), 4.82-5.18 (m, 1 Η), 3.97-4.56 (m, 4 Η), 2.14-2.85 (m, 2 H).
l3C NMR (75.5 MHz; D2O; complicated du diastereomery/rotamery) amidin a karbonyl uhličitany: δ 173.61, 173.33, 173.06, 172.83, 172.68, 172.62, 166.86,164.27, 161.15,160.92.
Příklad č. 23
Ph-(R.S)C(Et)(OH)-C(QVAzg-Pab x HOAc (i) Ph-ťR.S)CíEtXOHVCfO)-Aze-PabíZ)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše popsaném příkladu 3(ii) z (R,S)-2-hydroxy-2- fenyl butanové kyseliny (0,18 g; 1,0 mmol) vzniklo 79 mg (15%).
LC-MS m/z 529 (M + 1)+, 527 (Μ - 1)' JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.27-7.86 (m, 14 H), 5.22 (s, 2 H), 4.82-4.93 (m, I H),
4.39- 4.57 (m, 2 H), 3.84-3.98 (m, 2 H), 2.02-2.64 (m, 4 H), 0.86-0.93 (m, 3 H).
(ií) Ph(R.S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze- Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) z Ph(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze- Pab(Z) (0.08 g; 01.5 mmol; zvýše zmíněného kroku (i)) vznikne 62 mg (90%) sloučeniny popsané v nadpisu.
' FAB-MS m/z 395 (M+ 1)+ *H NMR (400 MHz; D2O): δ 7.27-7.84 (m, 9 H), 4.83-5.35 (m, 1 H), 3.89-4.60 (m, 4 H),
2.40- 2.61 (m, 1 H), 1.95-2.30 (m, 3 H), 0.78-0.95 (m, 3 H).
l3C NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) amidin a karbonyl I uhličitany: δ 182.09,175.79,175.48, 173(53, 73.23,167.05.
Příkladě. 24
Pb-(R.S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze- Pab x HOAc (i) Ph-(R.S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze- Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše popsaném příkladu 3(ii) z (S)-(+)-2-hydroxy-2- fenyl propionové kyseliny (0,20 g; 1,2 mmol) vzniklo 0,17 g (31%).
lH NMR (500 MHz; CDC13): δ 8.04-8.14 (ζ NH), 7.17-7.80 (m, 14 H), 5.20 (s, 2 H), 4.764.86 (m, 1 H), 4.31-4.50 (m, 2 H), 3.76-3.94 (m, 2 H), 2.19-2.44 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H).
(ii) Pb-(R.S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze- Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu (iii) z Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) z výše zmíněného kroku (i)) vznikne 48 mg (78%), diastereomemí poměr: 85:15.
*HNMR (500 MHz; D2O): δ 730-7.79 (m, 9 H), 3.99-4.82 (m, 5 H), 2.09-2.74 (m, 2 H), 1.70-1.77 (m, 3 H).
l3C NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovanýfotamery) amidin a karbonyl uhličitany: 176.90,176.34,173.89,173.48, 167.00. .
Příklad-č. 25
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze- Pab x HOAc • (i)Boc-Aze-OSu
Směs Boc-Aze-OH (5 g; 25 mmol) a HOSu (2.88 g; 25 mmol) v 25 ml THF byl ochlazen na ledovém loži. Byl přidán EDC (4,3 ml, 25 mmol) a roztok byl míchán přes noc. Ten byl odpařen, rozpuštěn v ethyl acetatu, promytKHSO4 (aq, 0,3 M), Na2CO3 (aq, 10%), vysušen (MgSO4) a odpařen. Krystalizace z ethyl acetatu: petroleum ether poskytl 3,78 g (51%) sloučeniny popsané v podtiutlu.
*H NMR (300 MHz; CDC13) δ 4.89 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.85 (s, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.42 (s, 9H) (ii)Boc-Aze-Pac(Z)
Směs H-Pac(Z) x 2 Hel (0,227 g, 0.63 mmol), Boc-Aze-OSu (0.194 g, 0.65 mmol) a triethylamin (0.2 ml, 1.4mmol) v 10 ml THF byla míchána při pokojové teplotě po 18 hodin. Po vypaření byl zbytek rozpuštěn v ethyl acetatu, filtrován přes vrstvu Celitu a byl podroben kolonové mžikové chromatografii na silika gelu, kde elučnůn čindlem byl ethyl acetat THF (2:1). Produkt byl odpařen, rozpuštěn v ethyl acetatu, promyt vodou, vysušen (MgSO4) a vypařen tak, aby vzniklo 0.250 g (81%) sloučeniny popsané v podtitulu.
lH NMR (300 MHz; CDC13) δ 7.4-7.2 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.55 (bt, 1H), 3.85 (bq, 1H), 3.72 (bq, 1H), 3.2-3.0 (m, 2H), 2.4-2.2 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.5-1.3 (m, 11H, thereof s at 1.37,9H) 1.0-0.8 (m, 2H)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše popsaném příkladu 3(i) z Boc-Aze-Pac(Z) (z výše zmíněného kroku (i)) a následnou alkalickou extrakcí.
(iv) Ph-(R)CH(OTBDMSH)-C(O)-Aze- Pac(Z) , Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše popsaném příkladu (ii) z Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH (0.236 g, 0.89 mmol, připravený podle Hamady a kol. J.Am. Chem. Soc., (1989) 111, 669) a H-Aze-Pac(Z) (0.25 g; 0.53 mmol; z výše zmíněného kroku (iii)). Sloučenina byla předem aktivována mícháním v CH2CI2 : trifhiorooctová kyselina (1:1; 10 ml) po 30 minut) tak, aby vzniklo 160 mg (48%).
*H NMR (500 MHz; CDC13): δ 7.20-7.44 (m, 10 H), 5.22 (s, 1 H), 5.06-5.16 (m, 2 H), 4.80-4.90 (m, 1 H), 3.92-4.43 (m, 2 H), 2.88-3.12 (m, 2 H), 2.35-2.60 (m, 2 H), 1.25-2.10 (m, 10 H), 0.84-0.94 (m, 9 H), 0.00-0.15 (m, 6 H) • · • · · · ♦ · ···· • · ·« » · · * · · · • · · · · · · · · · · ♦ · (v) Ph-(R)CH(OH)-C(O) -Aze-Pac x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) z Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pac(Z) ( 0.16 g; 0.25 mmol; z výše zmíněného kroku (iv))čištěním pomocí RPLC vznikne 15 mg (14%) sloučeniny popsané v nadpisu.
FAB-MS m/z 373 (M + 1)+
Příklad č. 26
Ph-(R)CH(Ofí)-C(O) -Aze-Pig x HOAc (i) Boc-Aze-Pig (Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše popsaném příkladu (ii) z Boc-Aze-OH(1.03 g; 5.12 mmol; podle výše zmíněného příkladu l(i)) a H-Pig(Z) _ x 2 HC1 (1.86 g, 5.12 mmol; připraveného podle metody popsané v Intemational Patent Applicatoin WO 94/29336) tak, aby vzniklo 1.24 g (51%).
’H NMR (400MHz; CDC13): δ 727-7.43 (m, 5 H), 5.12 (s2 H), 4.60-4.67 (ζ 1 Η), 4.16-426 (d, 2 H), 3.86-3.95 (m, 1 H), 3.74-3.82 (m, 1 H), 3.11-3.30 (m, 2 H), 2.78-2.89 (m, 2 H), 233-2.52 (bs, 2 H), 1.71-1.83 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.15-129 (m, 2 H).
(u) H-Aze-Pig(Z) x 2 HC1
Boc-Aze-Pig (Z) ( 1.2 g; 2.53 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) saturovaný v ethyl acetatu s HC1 (75 ml) byl míchán při pokojové teplotě po jednu hodinu. Reakční směs byla odpařena, zředěna vodou a extrahována toluenem. Vodní vrstva byla vysušena mrazem tak, aby vzniklo 1.085 g (96%) sloučeniny popsané v nadpisu.
‘H NMR (500 MHz; CD3OD): δ 7.32-7.46 (m, 5 H), 528 (s, 2 H), 4.99-5.05 (ζ 1 H), 4.084.16 (m, 1 H), 3.91-3.99 (m, 3 H), 3.13-3.25 (m, 4 H), .79-2.88 (m, 1 H), 2.47-2.57 (m, 1 H), 1.82-1.96 (m, 3 H), 126-1.40 (m, 2 H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-A?e-P.ig(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu 25 (iv) z Ph-(R)CH(OIBDMS)-C(O)OH (0.401 g; 1.5 mmol) a HAze-Pig(Z) x 2 HCI (0.672 g; 1.5 mmol; z výše zmíněného kroku (iii)) vznikne 350 mg (46%).
- LC-MS m/z 508 (M+ 1)+, 530 (M + Na)* • (iv) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pig x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu (iii) z Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pig(Z) (0.1 g; 0.197 mmol; z výše zmíněného kroku (iv)) vznikne 81 mg (95%) sloučeniny popsané v nadpisu.
LC-MS m/z 374 (M+1)* *H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 725-7.50 (m, 5 H), 5.15 (s, 1 H), 4.65-4.75 (m, 1 H), 425-4.35 (m, 1 H), 3.80-4.00 (m, 3 H), 2.95-3.50 (m, 4 H), 2.05-2.50 (m, 2 H), 1.75-1.90 (m,3H), 1.15-1.30 (m, 2 H).
Příklad č-27
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R.S)Hig x HOAc (i)H-(R.S)Hig(Z) x 2HC1 .Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše popsaném příkladu ' 3(i) z Boc-(R,S) Hig(Z) (připravený podle metody popsané v Intemational Patent
Application WO 94/29336).
(ii)Ph-ÍR)CHíOIBDMS)-C(O)-Pro-OBn
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu (ii) z L-prolinu benzyl esteru x HCI (2.0 g, 826 mmol) a Ph-(R)CH(OTBDMS)* ..) • 4 4 ·· ···· ····
4 4 · 4 4 4 4 44
4 4 4 · · 4 ·444 •4 444 4 ·· 44444 * ······»···-.
··· ·· 44 44 4444
C(O)OH (2.0 g, 7.51 mmol, připravený podle metody popsané Hamadou a kol. v J. Am.i i
Chem. Soc. (1989) 111,669) vznikne 2.0 g (59%) sloučeniny popsané v nadpisu.| f i lH NMR (500 MHz; CDC13): δ 7.22-7.55 (m, 10 H), 5.45 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.45-4.55!
(m, 1 H), 3.70-3.82 (m, 1 H), 3.05-3.15 (m, 1 H), 1.65-2.15 (m, 4 H), 0.85-1.05 (m, 9 H),
0.00-0.22 (m, 6 H).
(ih) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH
Směs Ph-(R)CH(OIBDMS)-C(O)-Pro-OBn (1.9 g, 4.19 mmol, z výše zmíněného kroku (ii)) a Pd/C (10%, 0.21 g) v ethanolu (80 ml) bylo hydrogenováno při atmosfériském tlaku po tři hodiny .Reakční směs byla filtrována přes cehilozu a pak byl odpařen tak, aby vzniklo 1.36 g (91 %) sloučeniny popsané v nadpisu.
LC-MS m/z 362 (M - 1)‘ | *H NMR (500 MHz; CD3OD): δ 720-7.50 (m, 5 H), 5.45 (s, 1 H), 4.30-4.40 (m, 1 H),
3.30-3.70 (m, 2 H), 1.75-2.30 (m, 4 H), 0.85-1.00 (m, 9 H), 0.00-020 (m, 6 H).
(iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R.S)-Hig(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu (iv) z Ph-(R)CH(OIBDMS)-C(O)-Pro-OH (0.36 g, 1 mmol; z výše zmíněného kroku (iu)) a H-(R,S)Hig (Z) x 2 HC1 (0.36 g, 1 mmol; z výše zmíněného kroku (i) tak, aby vzniklo 0.63 g surového produktu, který byl použit bez předchozího čištění.
LC-MS m/z 636 (M+1)* l3C NMR (100.5 MHz; CDCl3)amidin a karbonyl uhličitany: 5 171.57, 171.20,163.79,
15922.
(v) Ph-CR)CH(OH)-C(0)-Pro-/R,S)Hig(Z)
Směs Ph-(R)CH(OIBDMS)-C(O)-Pro-(R,S)Hig(Z) (0.63 g; 1 mmol; z výše zmíněného kroku (iv)) a TFA (10 ml, 20% v CH2CI2) byl míchán při pokojové teplotě po tři • · · • · · · · · · - . · · · • · · · · ·· · · ·· · · /
hodiny. pH bylo nastavěno na 9 pomocí vodného K2CO3 a reakční směs byla následné extrahována pomocí CH2CI2. Kombinovaná organická vrstva byla vysušena (Na2SC>4) a nakonec odpařena. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií v koloně se silika gelem (40 g) eluován pomocí CH2CI2 (100 ml), CH2CI2: EtOH 95:5 (100 ml) a CH2CI2: EtOH (9:1; 300 ml) tak, aby vzniklo 138 mg (26%) sloučeniny popsané v nadpisu.
LC-MS m/z 522 (M + 1)+ • I3C NMR (100.5 MHz; CDC13) amidin a karbonyl uhličitany: δ 172.21, 171.20, 163.64, • 159.11.
(vňPh-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R.S)Hig x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu (in) zPh-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R,S)Hig(Z) (0.071 g; 0.14 mmol; z výše zmíněného kroku (v)) vznikne 49 mg (80%) sloučeniny popsané v nadpisu.
LC-MS m/z 388 (M + 1)* lH NMR (400 MHz; D2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) : δ 7.32-7.56 (m, 5
H), 5.37-5.52 (m, 1 H), 4.32-4.64 (m, 1 H), 3.57-3.75 (m, 2 H), 3.24-3.56 (m, 4 H), 2.89-
3.15 (m, 2 H), 1.25-2.80 (m, 9 H).
l3C NMR (75.5 MHz; O3O; complicated due to diastereomers/rota amidin a karbonyl uhličitany: 181.92, 174.92,173.69,173.03.
• Příklad č. 28
Ph-(R)CH(OH)-.C(Q}-Pr9-Di8 xHOAc (i) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(OVPro-Dig(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše popsaném příkladu
25(iv) z H-Dig(Z) (0.14 g; 0.507 mmol; podle Intematíonal Patent Application WO
94/29336) a Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-Pro-OH (0.23 g; 0.0608 mmol; podle výše • · λ .1 popsaného příkladu 27(iii)) tak, aby vzniklo 316 mg surového rpoduktu, který byl použit bez předchozího čištění.
LC-MS m/z622 (M+ 1)+ fii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig(Z)
Trifluorooctová kyselina (6 ml; 20% v CH2CI2) byla přidána k Ph-(R)CH(OTBDMS)C(O)-Pro-Dig(Z) (0.315 g; 0.506 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) při 0°C a směs byla míchána při pokojové teplotě po dvě hodiny. pH reakční směsi bylo nastaveno na 8 pomocí vodného K2CO3 a bylo extrahováno pomocí CH2CI2. Organická vrstva byla promyta vodným NaCl, vysušena (Na2SO4) a odpařena. Surový produkt (250 mg) byl. čištěn kolonovou mžikovou chromatografii na silika gelu, kde elučním činidlem byl CH2CI2: MeOH (9:1) jako ehient vzniklo 180 mg (70%) sloučeniny popsané v nadpisu. *H NMR (400 MHz; CDC13): δ 7.25-7.39 (m, 10 H), 5.32-5.37 (bs, 1 H), 5.08-5.19 (m, 2 H), 4.40-4.49 (m, 1 H), 4.21-4.35 (m, 2 H), 3.87-4.03 (m, 2 H), 3.71-3.79 (m, 2 H), 3.183.32 (m, 2 H), 3.00-3.10 (m, 1 H), 2.61-2.73 (m, 1 H), 2.14-2.24 (m, 1 H), 1.62-2.07 (m, 8 H).
(ΐπΊ Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu (iii) z Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Pro-Dig(Z) (0.14 g; 0.276 mmol; z výše zmíněného kroku (iii)) vznikne 112 mg (94%).
lH NMR (400 MHz; CD3OD): 5 7.27-7.44 (m, 5 H), 5.34 (s, 1 H), 4.29-4.35 (m, 1 H), 4.17-4.25 (m, 2 H), 3.75-3.83 (m, 2 H), 3.63-3.73 (m, 1 H), 3.25-3.34 (m, 1 H), 3.08-3.23 (m, 2 H), 2.79-2.90 (m, 1 Η), 1.71 -2.10 (m, 6 H).
l3C NMR (100.6 MHz; CD3OD) signály amidinu a uhlíku: δ 174.79, 173.26, 158.16.
• · ·
·. -.
Příklad č, 29
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R oř S)Pic(cis-4-Me)- Pab x HOAc a Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S oř R)Pic(cis-4-Me)- Pab x HOAc (í)(R.S)-N-Boc-Pic(cis-4-Me)- PabíZ) • Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu l(ii) z (R,S)-N-Boc-Pic(cís-4-Me)- OH (0.88 g; 4.1 mmol; připravený podle Shumana a kol. J. Org. Chem. (1990), 55, 738) tak, aby vzniklo 405 mg (19%) produktu.
*H NMR (400 MHz; CDC13): δ 7.25-7.90 (m, 9 H), 5.20 (s, 2 H), 4.45-4.50 (m, 2 H), 4.304.40 (m, 1 H), 3.15-3.70 (m, 2 H), 170-2.00 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H), 1.15-1.30 (m, 1 H), 0.90-1.05 (m, 3 FD íii) H-(R.S)Pic(cís-4-Me)- PabíZ) (R,S)-N-Boc-Pic(cis-4-Me)- Pab(Z) (0.40 g; 0.79 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) byl rozpuštěn v CH2CI2 (5 ml).Byla přidána trifluorooctová kyselina (5 ml) a reakční směs byla míchána po 0.5 hodiny. Reakční směs byla odpařena v CH2CI2 , promyt vodným Na2CC>3, vysušena (MgSC>4) a odpařena. Surový produkt byl čištěn kolonovou mžikovou chromatografií na silika gelu, kde elučním činidlem byl CH2CI2: MeOH (95:5) a CH2CI2: MeOH 9:1 tak, aby vzniklo 300 mg (94%) sloučeniny popsané v nadpisu.
• FAB-MS m/z 409 (M + 1) lH NMR (500 MHz; CD3OD): δ 7.25-7.85 (m, 9 H), 5.15 (s, 2 H), 4.35-4.45 (m, 2 H), 2.55-3.60 (m, 3 H), 1.85-2.05 (m, 1 H), 1.35-1.65 (m, 2 H), 0.90-1.20 (m, 5 H).
(iiň Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R.S)-Pic(cis4-Me)-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z H-(R,S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z) (0.290 g; 0.71 mmol; z výše zmíněného kroku (ii)) a Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-OH (0.189 g; 0.71 mmol; připravený podle • · · · · · ···· · · · 9 ··· • · · · 9 9 99 99 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
999 99 99 99 9999
0' metody, kterou popsal Hamada a kol. J. Am. Chem. (1989), 111, 669) tak, aby vzniklo
0.40 g surového produktu, který byl použit bez předchozího čištění.
(iv) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R or S)Pic(cis-4-Me)- Pab x HOAc a
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S or R)Pic(cis-4-Me)- Pab x HOAc
Směs Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(cís-4-Me)- Pab(Z) (0.045 g; 0.083 mmol; z výše zmíněného kroku (iv)) a Pd/C (5%; 0.06 g) v ethanolu (8 mL)byl hydrogenován při atmosférickém tlaku po 2,5 hodiny.Reakční směs byla filtrována a filtrát byl odpařen. Surový produkt byl podroben přípravné RPLC (0.1M NH40Ac; 30% acetonitrilu), kde (v) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R or S)Pic(cis-4-Me)- Pab x HOAc a
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S or R)Pic(cís-4-Me)- Pab x HOAc
Směs Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(cis4-Me)- Pab(Z) (0.045 g; 0.083 mmol; z výše zmíněného kroku (iv)) a Pd/C (5%; 0.06 g) v ethanolu (8 mL)byl hydrogenován při atmosférickém tlaku po 2,5 hodiny.Reakční směs byla filtrována a filtrát byl odpařen. Surový produkt byl podroben přípravné RPLC (0.1M NH40Ac;
30% acetonitrilu), kde byly odděleny diastereomery tak, aby vzniklo 7 mg sloučeniny 29A s diastereomerickým poměrem větším než 99:1 a llmg sloučeniny 29B s diastereomemím poměrem 98:2.
Sloučenina 29A:
LC-MS m/z409(M+I)+, 407(M-lj’
H NMR (500 MHz; D2O): δ 7.20-7.80 (m, 9 H), 5.65 (s, 1 H), 4.65-5.35 (m, 1 H), 4.404.55 (m, 2 H), 3.85-4.00 (m, 1 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 2.65-3.15 (m, 2 H), 2.05-2.20 (m, 1
H), 1.05-1.75 (m, 2 H), 0.70-0.90 (m, 3 H).
Sloučenina 29B:
LC-MS m/z 409 (M+ 1)*, 407 (Μ - 1)'
H NMR (500 MHz; D2O): δ 7.25-7.80 (m, 9 H), 4.55-5.75 (m, 2 H), 4.35-4.50 (m, 3 H),
3.75-3.85 (m, 1 H), 2.70-2.80 (m, 1 Η), 1.80-2.20 (m, 1 H), 0.70-1.70 (m, 6 H).
Příklad č. 30
Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Páb x HC1 (i)Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab@
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(n) z H-Aze-Pab(Z) x 2 HC1 (0.434 g; 0.988 mmol) a (R)-(-)-2-hydroxy-4fenylbutyrová kyselina (0.162 g; 0.898 mmol), TBTU (0.433 g, 1.348 mmol) a N- , methyhnorfolin (0.363 g; 3.59 mmol) v DMF (15 ml) tak, aby vzniklo 105 mg (22%).
LC-MS m/z 529 (M + 1)*, 527 (M - 1)‘ lH NMR (500 MHz; CDC13): δ 8.17-8.25 (m, NH), 7.05-7.72 (m, 14 H), 5.16-5.22 (m, 2 H), 4.71-4.88 (m, 1 H), 4.32-4.41 (m, 2 H), 3.92-4.04 (m, 2 H), 3.79-3.88 (m, 1 H), 2.622.86 (m, 2 H), 2.29-2.57 (m, 2 H), 1.80-1.98 (m, 2 H).
íiH.Ph-ÍCH2)2-(R)CH(Ofí)-C(O)-Aze-Pab x HC1
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu 1 (v) z Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.112 g; 0.212 mmol; z výše zmíněného kroku φ) vznikne 77 mg (84%).
LC-MS m/z 395 (M + !)*, 393 (M - 1)‘ *H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.77-7.77 (m, 9 H), 4.73-5.19 (m, 1 H), 4.40-4.62 (m, 2 • H), 3.92-4.34 (m, 3 H), 2.48-2.84 fm, 3 H), 2.09-2.33 (m, 1 H), 1.83-2.05 (m, 2 H).
,3C NMR (100.6 MHz; D2O; komplikovaný rotamery) amidin a karbonyl uhličitany:
δ 175.66, 174.80, 172.56, 172.49, 166.14, 165.87.
<·
Příklad č. 31
2-Naftyl-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) (R.S)-(2-naftyl)glykolová kyselina
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném . příkladu 15(i) z naftaldehyd (15.6 g; 100 mmol) tak, aby vzniklo 12.37 g (61%).
‘ LC-MS m/z 201 (M - 1)+, 403 (2M - 1)' lH NMR (500 MHz; CD3OD): δ 7.43-7.98 (m, 7 H), 5.29-5.35 (m, 1 H).
(ii) 2-Naphthyl-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z')
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z (R,S)-(2-naftyl)glykolová kyselina (0.162 g; 0.8 mmol; zvýše uvedeného kroku) tak, aby vzniklo 266 mg (60%).
LC-MS m/z 551 (M+l)* lH NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.18-7.91 (m, 16 H), 4.86-5.26 (m, 3 H), 4.05-4.60 (m, 3 H), 3.52-3.78 (m, 2 H), 2.24-2.73 (m, 2 H).
(iif> 2-Naftyl-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu (iii) z 2-naftyl-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.266 g; 0.48 mmol; z výše «
zmíněného kroku (ii)) tak, aby vzniklo 202 mg (88%).
LC-MS m/z 417 (M + I)* lH NMR (500 MHz; CD3OD): δ 7.28-7.96 (m, 11 H), 5.30-5.40 (m, 1 H), 3.95-4.82 (m, 5 H), 2.09-2.59 (m, 2 H).
• · • · · to • · · · .· · · · ·· ··«· « · ····· • ·-.··* to ·> ·*· ··· ·· ··*-·*· · · · · ·· w·· · · ·· ·· ····
73'
Příklad č. 32
3-indolyl-CH2-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) 3-indolyl-CH2-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z (R,S)-(3-indolyl)laktonové kyseliny (0.21 g; 1.0 mmol) tak, aby vzniklo • 0.22 g (45%).
. *H NMR (500 MHz; CDC1-): δ 6.57-7.80 (m, 14 H), 5.24 (s, 2 H), 4.59-4.83 (m, 1 H), • 4.19-4.51 (m, 3 H), 3.69-3.99 (m, 2 H), 3.03-3.36 (m, 2 H), 2.31-2.56 (m, 2 H).
(ii) 3-indolyl-CH2-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu (iii) z 3-indolyl-CH2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.11 g; 0.20 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 75 mg (80%).
FAB-MS m/z 420 (M+ 1)+ lH NMR (500 MHz; D2O): δ 7.00-7.75 (m, 9 H), 4.61-4.71 (m, 1 H), 3.74-4.51 (m, 5 H),
3.00-3.28 (m, 2 H), 1.95-2.42 (m, 2 H) l3C NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovaný, diastereomery/rotamery) amidin a karbonyl i uhličitany: δ 179.38, 176.19,175.56, 173.06, 166.78.
. Příklad č. 33 • (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc ffi (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z (R)-2-hydroxyisovalerové kyseliny (0.12 g; 1.0 mmol) tak, aby vzniklo g (16%).
9· 99 99 ·
··«· 9 9 9 9 9 99I »··· ·!'···I ··«··«· ···f
Μ · M · » * · 9 9 9 9‘
4 'H NMR (300 MHz; CDC13): δ 8.25-8.40 (ζ NH), 7.15-7.90 (m, 9 H), 5.20 (s, 2 H), 4.85-:
4.95 (m, 1 H), 4.30-4.55 (m, 2 H), 4.05-4.25 (m, 2 H), 3.75-3.90 (m, 1 Η), 1.65-2.75 (m, 3j
H), 0.70-1.05 (m, 6 H).| (ii)(CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu (iii) z (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.068 g; 0.15 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 13 mg (23%).
*H NMR (300 MHz; D2O): δ 7.45-7.80 (m, 4 H), 4.85-5.25 (m, 1 H), 4.45-4.65 (m, 2 H),
4.30-4.40 (m, 1 H), 3.80-4.10 (m, 2 H), 2.60-2.80 (m, 1 H), 2.20-2.35 (m, 1 H), 1.90-2.05 (m, 1 H), 0.70-1.00 (m, 6 H).
i I3C NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovaný je to rotamers)
182.37, 176.34, 175.38, 173.84,173.26, 167.16. I ! 1 ! I
Příklad č. 34 (CH3)2CH-(CH2)2-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) (CH3)2CH-(CH)2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z (R,S)-isoleucinové kyseliny (0.12 g; 0.88 mmol) tak, aby vzniklo 0.15 g (36%).
lH NMR (300 MHz; CDC13): δ 7.15-7.80 (m, 9 H), 5.20 (s, 2 H), 4.85-4.95 (m, 1 H), 4.3%? ’(
4.55 (m, 2 H), 3.85-4.20 (m, 3 H), 2.40-2.80 (m, 2 H), 1.75-2.10 (m, 1 H), 1.20-1.55 (m, 2j
H), 0.75-1.00 (m, 6 Η).I
I (ii) ÍOI3)2CH-(CH2)2-(R.S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu (iii) z (CH3)2CH-(CH)2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.13 g; 0.27 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 0.11 g (100%).
I i ·· ·· ···· *H NMR (400 MHz; D2O): δ 7.63-7.69 (m, 2 H), 7.37-7.46 (m, 2 H), 4.72-5.12 (m, 1 H), 4.40-4.46 (m, 2 H), 4.17-4.31 (m, 2 H), 3.90-4.02 (m, 1 H), 2.50-2.69 (m, 1 H), 2.11-2.27 (m, 1 Η), 1.12-1.72 (m, 3 H), 0.61-0.85 (m, 6 H).
l3C NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovaný diastereomeiy/rotamery) amidin a karbonyl uhličitany; δ 176.97, 176.80, 176.61, 176.19, 173.38, 173.28, 173.17, 173.10, . 166.78, 182.02.
Přiklad č. 35
Ph(3-OH)-(R.S)CH(OH)-.CíQ)-Pro-Pab x HC1 (i) Boc-Pro-Pab(Z) x HC1
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 1 (ii) z Boc-Pro-OH (10.2 g; 47.4 mmol) a byl přidán H-Pab(Z) x Hel (15.9 g,
49.8 mmol) tak, aby vzniklo 21.74 g (95.5%).
FAB-MS m/z 481 (M+ 1)* lH NMR (400 MHz; CD3OD) δ 8.0-7.8 (m, 2H), 7.5-7.25 (m, 7H), 5.17 (s, 2H)-4.6-4.15 (m, 3H), 3.6-3.35 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 1H), 2.1-1.8 (m, 3H), 1.5-1.3(dvaširokésinglety, rotamery Boc, 9H)
- (n)H-Pro-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(i) z Boc-Pro-Pab(Z) x Hel (z výše zmíněného kroku (ii)) a následně byla provedena alkalická extrakce.
(iii) Ph(3-OH)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z (R,S)-3-hydroxymandlové kyseliny (0.25 g; 1.5 mmol) a H-Pro-Pab(Z) (0.63 g, 1.65 mmol; z výše zmíněného kroku(ii)) tak, aby vzniklo 51 mg (6%) sloučeniny popsané v nadpisu.
I
FAB-MS m/z 531 (M + 1)+ (iv).Ph(3-OH)-(R.S)CH(OH)-C(Q)-Pro-Pab x Hel
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu
- 1 (v) z Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0.05 g; 0.094 mmol; z výše zmíněného kroku (iii)) tak, aby vzniklo 30 mg (74%).
FAB-MS m/z 397 (Ní + 1)* 13C NMR (15.5 MHz; D2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) amidin a karbonyl uhličitany:g 175.36, 175.13, 172.92, 167.13. | !
Příklad č, 36
Ph(3.5-diOMe)-ÍR.SKHfOťn-C(QVPro-Pab x HOAc ;
(i) Phf3.5-diOMeWR.S)CH(OFD-C(O)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z (R,S)-3,5-dimethoxymandlové kyseliny (0.08 g; 0.38 mmol; připravené podle metody popsané v Synthesis (1974), 724) a H-Pro-Pab(Z) (0.16 g, 0.42 mmol; jak je uvedeno v příkladu č. 35(ii)) tak, aby vzniklo 61 mg (28%).
’ lH NMR (500 MHz; CDC13): δ 7.70-7.80 (t, NH), 7.08-7.50 (m, 9 H), 6.30-6.50 (m, 3 H), * 5.20 (s, 2 H), 5.00-5.10 (m, 1 H), 4.25-4.70 (m, 3 H), 3.60-3.80 (m, 6 H), 3.35-3.55 (m, 1
H), 2.95-3.25 (m, 1 H), 1.70-2.25 (m, 4 Η). I • i
I | í (ii) Ph(3.5-diOMeHR.S)CHfOHVCíOVPro-Pab x HOAc ί
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu
15(iii) z Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) ( 0.06 g; 0.10 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 35 mg (72%).
• »
*H NMR (500 MHz; D2O): δ 7.23-7.80 (m, 4 H), 6.41-6.65 (m, 3 H), 5.35-5.45 (m, 1 H), 4.35-4.60 (m, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.10-3.75 (m. 5 H). 1.70-2.35 (m, 4 H).
13C NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovanýdiastereomery/rotamery) amidin a karbonyl uhličitany: δ 175.28, 175.05, 174.03, 173.46, 172.80, 172.73, 167.11, 166.95.
Příklad č. 37
Ph(3-OMe)-(R?S)CH(OH)-C(Q)-Pro-Pab x HOAc (i) Ph(3-QMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z (R,S)-3-methoxymandlové kyseliny (0.27 g; 1.5 mmol) a H-Pro-Pab(Z) (0.57 g, 1.5 mmol; jak je uvedeno v příkladu č. 35(ii)) tak, aby vzniklo 158 mg (20%).
FAB-MS m/z 545 (M+ 1)+ ’H NMR (400 MHz; CDC13): δ 7.77-7.84 (m, 2 H), 7.01-7.48 (m, 8 H), 6.80-6.91 (m, 3 H), 5.20-5.24 (m, 2 H), 5.06-5.11 (m, 1 H), 4.30-4.72 (m, 3 H), 3.68-3.79 (m, 3 H), 3.38-3.57 (m, 1 H), 2.91-3.17 (m, 1 H), 1.68-2.31 (m,4H).
(ii) Ph(3-OMe)-fR.S)CH(OH)-C(Q)-Pro-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu 15(iii) z Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0.06 g; 0.11 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 39 mg (75%).
LC-MSm/z411 (M+ l)*,409(M- 1)’ *H NMR (400 MHz; D2O): δ 6.81-7.84 (m, 8 H), 5.47 (s, 1 H), 4.35-4.59 (m, 3 H), 3.603.88 (m, 4 H), 3.07-3.29 (m, I H), 1.74-2.37 (m, 4 H).
• · 4 ·
Příklad č. 38
Phf3.4-í-O-CHrO-))-(R^S)CHíOH)-CÍQ)-Aze-Pab x HOAc (Í)_Phí3,4-O-CH2-O-))-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z (R,S)-3,4-methylendioxymandlové kyseliny (0.20 g; 1.0 mmol, připravené podle metody popsané v Synthesis (1974), 724)) tak, aby vzniklo 0.22 g (44%).
’H NMR (400 MHz; acetone-^): δ 6.68-8.12 (m, 12 H), 5.94-6.05 (m, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 3.81-5.12 (m, 6 H), 2.30-2.54 (m, 2 H).
(ii) ΜΑ-ίτΟ-€Η27θ-.)ΜΚ.8)0Η(ΟΗ1-€(Ο>Αζ6-Ρ3Β x HOAc
TTvezioná sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu 15(iii) zPh(3,4-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.11 g; 0.20 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 72 mg (76%).
‘H NMR (500 MHz; D2O): δ 6.64-7.80 (m, Ί H), 5.91-6.01 (m, 2 H), 4.80-5.24 (m, 2 H), 3.88-4.57 (m, 4 H), 2.11-2.84 (m, 2 H).
13C NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) amidin a karbonyl uhličitany: δ 176.03, 175.70, 175.07,174.82, 168.86.
Příklad č, 39 • Ph(3-OMe.4-OPr)-(R.S')CH(QHl-CíO>-Pro-Pab x HOAc (i) Phf3-OMe.4-Om-(R^)CHíOHl-C(Q)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina (i) * * * v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z (R,S)-4-hydroxy-3-methoxymandlové kyseliny (0.40 g; 2.0 mmol) a HPro-Pab(Z) (0.76 g; 2.0 mmol; z výše zmíněného příkladu 35(ii)) tak, aby vzniklo 132 mg (12%).
FAB-MS m/z 561 (M+ lf • » • · · · lH NMR (400 MHz; CDC13): δ 6.62-7.84 (m, 12 H), 5.20-5.25 (m, 2 H), 4.15-5.08 (m, 3 H), 3.42-3.84 (m, 4 H), 2.91-3.25 (m, 1 H), 1.66-2.37 (m, 4 H).
(ii) Ph(3-OMe, 4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu 15(iii) z Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) ( 0.04 g; 0.09 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 23 mg (55%).
' FAB-MS m/z 427 (M + 1)* *H NMR (400 MHz; D2O): δ 6.72-7.83 (m, 7 H), 5.42 (s, 1 H), 4.38-4.68 (m, 3 H), 3.554.10 (m, 4 H). 3.09-3.29 (m, 1 H), 1.72-2.37 (m, 4 H).
13C NMR (75.5 MHz; D2O) amidin a karbonyl uhličitany: δ 175.12, 173.25, 167.09.
Příklad č, 40
Ph-(R.S)CíEtXOH)-CfO)=Pm=Eab.xHQAc (i) Ph-rR.S)CrEtYOHYCO-Pro-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z (R,S)-2-hydroxy-2-fenyl butanové kyseliny (0.36 g; 2.0 mmol) a H-ProPab(Z) (0.76 g; 2.0 mmol; z výše zmíněného příkladu 35(ii)) tak, aby vzniklo 57 mg (5%).
FAB-MS m/z 543 (M + 1)’ lH NMR (400 MHz; CDC13): δ 7.24-7.88 (m, 14 H), 5.23 (s, 2 H), 4.44-4.81 (m, 3 H), 2.98-3.25 (m, 2 Η), 1.49-2.32 (m, 6 H), 0.85-0.95 (m, 3 H).
(ii) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(Q)-Pro-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu 15(iii) z Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) ( 0.05 g; 0.1 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 34 mg (72%).
FAB-MS m/z 409 (Μ + 1)* lH NMR (400 MHz; D2O): 57.33-7.82 (m, 9 H), 4.38-4.60 (m, 3 H), 3.19-3.71 (m, 2 H), 1.54-2.34 (m, 6 H), 0.73-0.90 (m. 3 ΗΪ ‘ l3C NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) amidin a karbony 1 uhličitany: δ 182.05, 176.42, 175.73, 175.59, 174.70, 174.47, 167.18.
Příklad č, 41
Ph-(3.5-diMe)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) (R.S)-3.5-Dimethylmandlová kyselina
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 15(i) z 3,5-dimethylbenzaldehydu (5.0 g; 37 mmol) 2.8 g (42%).
'H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.05 (s, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 2.28 (s, 6 H).
(ii) Ph-(3.5-diMe)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše , uvedeném příkladu 3(ii) z (R,S)-3,5-dimethylmandlové kyseliny (0.27 g; 1.5 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 0.403 g (51%).
FAB-MS m/ž 529 (M + 1)Ť ’.
lH NMR (500 MHz; CDCl3): δ 6.85-7.88 (m, 12 H), 5.22-5.26 (m, 2 H), 4.84-5.03 (m, 2 H), 4.43-4.62 (m, 2 H), 3.57-4.13 (m, 2 H), 2.25-2.74 (m, 8 H).
(iii) Ph-(3.5-diMe)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu 15(iii) z Ph-(3,5-diMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.102 g; 0.194 mmol; z výše zmíněného kroku (ii)) tak, aby vzniklo 74 mg (84%).
FAB-MS m/z 395 (M + 1)* • 4 • ·· ·· ···· • · · · · · • · · · · · · * · · · · « ·· ···· · « · · ♦··· · · · « *· 4 · ·· ·♦ · · · * *H-NMR (400 MHz; D2O): δ 6.76-7.82 (m, 7 H), 4.80-5.27 (m, 2 H), 3.87-4.62 (m, 4 H),
2.20-2.87 (m, 8 H) 13C-NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) amidin a karbonyl uhličitany: δ 182.07, 175.60, 174.49, 174.37, 173.96, 173.23, 173.09, 173.05,
172.93, 166.98, 166.90.
Příklad č. 42
Ph(3-NH2)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) Ph(3-NO2)-(R?S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z (R,S)-3-nitromandlové kyseliny (0.30 g; 1.5 mmol) tak, aby vzniklo 0.04 g (48%).
LC-MS m/z 545 (M+ If lH NMR (400 MHz; CDC13): δ 7.16-8.22 (m, 13 H), 5.18-5.23 (m, 2 H), 4.85-5.15 (m, 2
H), 4.08-4.60 (m, 3 H), 3.65-3.81 (m, 1 H), 2.31-2.71 (m, 2 H).
(ii) Ph(3-NH2)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu
15(iii) z Ph-(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.102 g; 0.19 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 0.074 g (89%).
- LC-MS m/z 382 (M + 1)‘ ’ lH-NMR (400 MHz; D2O): δ 6.58-7.82 (m, 8 H), 4.80-5.25 (m, 2 H), 3.60-4.60 (m, 4 H),
2.12-2.88 (m, 2 H) 13C NMR (75:5 MHz; D2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) amidin a karbonyl uhličitany: δ 181.96, 175.27, 174.25, 173.84, 173.19, 173.01, 166.93.
Příklad č. 43
ΡΙι(3_-Νθ2)-ίΚ3)ΟΗ(ΟΗ)-ΟίΟ)-Αζβ-Ρ&Β x HOAc
Anisol (0.030 g; 0,27 mmol) a trifluoromethansulfonová kyselina (0.138 g; 0.92 mmol) byly přidány ke směsi Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.100 g; 0.18 mmol; z výše zmíněného příkladu 42(i)) a CH2CI2 (10 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po 10 minuLByla přidána voda a pH bylo nastaveno na 9 pomocí Na2CO3/aq. CH2CI2 byl umístěn ve vakuu a zbývající vodní vrstva byla extrahována pomocí diethyletheru (3x5 ml) následně byla vzsušena mrazem. Po tomto vzsušení byl surový produkt umístěn do přípravného RPLC tak, aby vzniklo 62 mg (60%) sloučeniny popsané v nadpisu.
lH NMR (400 MHz; D2O): δ 7.38-8.31 (m, 8 H), 4.83-5.50 (m, 2 H), 4.03-4.57 (m, 4 H), 2.17-2.86 (m,2H) 13C NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) amidin a karbonyl uhličitany: δ 181.5, 173.84,173.39,173.15, 173.04, 172.96, 172.80,166.85.
Příklad č. 44
Ph(3-NHo)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc (i) Ph(3-N02)-(R-S)CH(OH)-C(Q)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z (R,S)-3-nitromandlové kyseliny (0.30 g; 1.5 mmol) a H-Pro-Pab(Z) x
2HC1 (0.75 g; 1.65 mmol; z výše zmíněného příkladu 35(ii)) tak, aby vzniklo 0.61 g (73%).
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7.26-8.23 (m, 13 H), 5.20-5.28 (m 3 H), 4.33-4.73 (m, 3
H), 3.46-3.68 (m, 1 H), 2.92-3.14 (m, 1 H), 1.79-233 (m, 4 H) • · · 4« · · ·· · · · >
« » · · · · ···» ··«· · · · to ··«
4» · « · * ·φ · · · » φ • « · «··· ·«· ··*·· · » · · · » « ·
82* (ii) Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle- metody popsané ve výše zmíněném příkladu
15(iii) z Ph-(3-NOT)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0.104 g; 0.19 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 64 mg (76%).
LC-MS m/z 396 (M + 1)+ . ‘H-NMR (400 MHz; D,O): δ 6.74-7.82 (m, 8 H), 5.34-5.40 (m, 1 H), 4.35-4.58 (m, 3 H), • 3.09-3.78 (m, 2 H), 1.75-2.35 (m, 4 H) 13C-NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) amidin a karbony 1 uhličitany 182.04, 175.38, 175.18, 173.12, 173.04, 167.07
Example 45
Phf3-NOz)-(R or S)CH(Offl-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Tne title compound was prepared according to the method described in Example 43 from
Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0.117 g; 0.21 mmol; see Example 44(i) above). Some fractions were concentrated to give 23 mg (45%) of a compound with a diastereomeric ratio of>99:l.
LC-MS m/z 424 (M -1)’; 426 (M + 1)+ ‘H-NMR (500 MHz; D2O): δ 7.31-8.35 (m, 8 H), 5.50-5.71 (m, 1 H), 3.64-4.57 (m, 4 H),
3.24-3.32 (m, 1 Η), 1.76-2.42 (m, 4 H) I3C NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovanýrotamery) amidin a karbonyl uhličitany: δ
175.21, 173.98, 172.58,172.18, 167.12,166.82 (Předchozí frakce byly koncentrovány tak, aby vzniklo 22 mg (43%) epimeru výše zmíněné sloučeniny s diastereomemím poměrem větším než 99:1.)
| « · · | • * | « « · > | • · | |||
| • · 9 | * | 4 | * 4 | 4 | 4 | |
| * · · 4 | • | • | • | « · | 4 4 | |
| » 4 4 | • 4 | • | • · | • · 4 | 4 | 4 |
| • · 4 | • | « | 4 · | • | • | • |
| • · » 4 4 | « · | 4 4 | 4 4 . |
Příklad č. 46
Ph(3,4-(-0-CH2~Q-))-(R.S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HC1 (i) Ph(3.4-0-CHo-0-))-(R.S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu
3(ii) z (R,S)-3,4-methylendioxymandlové kyseliny (0.20 g; 1.0 mmol, připravené podle metody popsané v Synthesis (1974), 724) a H-Pro-Pab(Z) x 2HC1 (0.35 g; 0.91 mmol; z výše zmíněného příkladu 35(ii)) tak, aby vzniklo 80 mg (16%).
FAB-MS m/z 559 (M +1)* *H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 6.69-7.89 (m, 12 H), 5.91-6.04 (m, 2 H), 430-5.28 (m, 2
H), 3.00-3.61 (m, 6 H), 1.95-235 (m, 4 H).
(ii) Phí3.4-í-O-CHrO-))-(R.S)CH(OH)-C(Q)-Pro-Pab x HC1
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu l(v) z Ph(3,4-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0.08 g; 0.14mmol; zvýše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 48 mg (73%).
I:
FAB-MS m/z 425 (M + 1)+í 1 H-NMR (500 MHz; D2O): δ 6.81 -7.85 (m, 7 H), 5.90-6.05 (m, 2 H), 533-5.44 (m, 1 H),i
437-4.90 (m, 3 H), 3.62-3.77 (m, 1H), 3.13-3.28 (m, 1 H), 1.80-2.36 (m, 4 H)' I3C NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) amidin a karbonyl uhličitany: δ 17537, 175.09, 173.66, 173.08, 173.00, 167.03.
i í • · e · · »
Příklad č. 47
Phí3.5-diF)-(R-S)CH(OHl·:CíO)-Pro-Pab x HOAc (i) Ph(3.5-diF)-(KS)CH(OH)-C(O)-Pro-PabíZ3
Sloučenina., v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z (R,S)-3,5-difluoromandIové kyseliny (0.28 g; 1.5 mmol) a H-ProPab(Z) x 2HC1 (0.75 g; 1.65 mmol; z výše zmíněného příkladu 35(ii)) tak, aby vzniklo 0.42 g (51%).
LC-MS m/z 549 (Μ - 1)'; 551 ( M + i) lH-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.72-7.84 (m, 12 H), 5.22 (s, 2 H), 5.08 (s, 1 H), 4.34-4.73 (m, 3 H), 3.41-3.60 (m, 1 H), 2.96-3.19 (m, 1 H), 1.80-2.34 (m, 4 H) (ii) Ph(3.5-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu
15(iii) z Ph(3,5-diF)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) ( 0.104 g; 0.19 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 79 mg (88%).
LC-MS m/z 415 (M - 1)'; 417 (M + 1/ lH NMR (400 MHz; D2O): δ 6.86-7.80 (m. 7 H), 5.50 (s, 1 H), 3.58-4.72 (m, 4 H), 3.193.32 (m, 1 H), 1.80-2.37 (m, 4 H).
13C NMR (75.5 MHz; Ď2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) amidin a karbonyl uhličitany: δ 181.87, 175.21, 174.98, 174.12, 172.57, 172.12, 171.97, 167.10, 165.24.
» , Příklad č. 48
Ph4R)CH(Q-CH2-fltS)CH(OHVCH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) Ph-(R)CHíOH)-C(O>OBn (R)-mandlová kyselina (3.0 g, 19.7 mmol) byla rozpuštěné v DMF (50 ml) a byl přidán cesium karbonát (3.21 g; 9.86 mmol).Reakčm směs byla míchána při pokojové teplotě • · ·
• · ♦ 9 9 99 · 9 9 999 • 9 9 9 9 9 9 99 • 999 · 99 • ♦ 9 9 9 99 9 85 přes noc. Směs byla rozpuštěna ve vodě (200 ml) a vodní vrstva byla extrahována pomocí
EtOAc. Po separaci byla organická vrstva promyta NaCl/aq, vysušena (Na2SO4) a odpařena. Výtěžek sloučeniny popsané v nadpisu byl 4.2 g (88%).
LC-MS m/z 265 (M + Na)+ ’Η-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7.17-7.44 (m, 10 H), 5.12-5.27 (m, 3 H) (ií) Ph-(R)CH(O-CH2-CH=CH2)-C(O)OBn
Směs Ph-(R)CH(OH)-C(O)OBn (1.0 g, 4.13 mmol; z výše zmíněného kroku (i)), magnézium sulfát (0.1 g; 0.83 mmol) a oxid stříbrný (2.58 g; 11.2 mmol) v petrolum etheru (bp 40-60 °C; 25 ml) byli při pokojové teplotě v nitrogenové atmosféře a temnu mícháni.Do směsi byl v po kapkách přidán allyl bromid (0.75 g; 6:19 mmol) a následně ve dvou porcích oxid stříbrný (2.58 g; 11.2 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc.Směs byla postupně filtrována přes celulózu a filtrát byl odpařen tak, aby vzniklo 1.143 g (98%) sloučeniny z podtitulu.
’Η-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7.20-7.50 (m, 10 H), 5.89-5.99 (m, 1 H), 5.09-5.31 (m, 4 H), 4.99 (s, 1 H), 4.03-4. 11 (m, 2 H).
(iii)Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)OBn
Směs Ph-(R)CH(O-CH2-CH=CH2)-C(O)OBn (0.74 g, 2.62 mmol; z výše zmíněného kroku (ii)), N-methylmorfolin-N-oxidu (0.425 g; 3,15 mmol) a osmium tetraoxidu (0.0027 g; 0.01 mmol) ve vodě: aceton (2:1 ;10 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dva dny. Byl přidán pyrosulfat sodný (1.5 g; 7,89 mmol) a směs byla míchána po 1 hodinu. Reakční směs byla postupně filtrována přes celulózu a filtrát byl odpařen tak, aby vzniklo 0.51 g (62%) sloučeniny z podtitulu.
‘H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7.16-7.44 (m, 10 H), 5.09-5.20 (m, 2 H), 4.96 (s, 1 H),
3.55-3.97 (m, 5 H).
Λ · • · · · (iv) Ph-mCHíO-CH2-(T<.SKHí-0-C(CH?Í2-Q-CH2-n-COOI3n
Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(o)OBn (0.51 g; 1.61 mmol; zvýše zmíněného kroku (iii)) byl rozpuštěn v acetonu (20 ml). Byla přidána p-toluenová kyselina (0.007 g; 0.037 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po 24 hodin. Byl přidán potassium karbonát (0.09 g) a reakční směs byla při pokojové teplotě míchána po 1 hodinu. Reakční směs byla postupně filtrována přes celulózu a filtrát byl odpařen tak, aby vzniklo 0.559 g (97%) sloučeniny z podtitulu.
lH-NMR(400 MHz; CDC13): δ 7.18-7.48 (m, 10 H), 5.01-5.21 (m, 3 H), 4.27-4.40 (m, 1 H), 4.02-4.11 (m, 1 H), 3.76-3.90 (m, 1 H), 3.49-3.67 (m, 2 H), 1.34-1.41 (m, 6 H) (v) .PhiíR)CH(O-CH2-(R.S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)Ofí Ph-(R)CH(O-CH2-(R5S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OBn (0.183 g; 0.51 mmol; z výše zmíněného kroku (iv)) byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml). Byl přidán Pd/C (5%; 0.09
g) a reakční směs byla při atmosférickém tlaku hy drogenována po 1 hodinu. Reakční směs byla postupně filtrována přes celulózu a filtrát byl odpařen tak, aby vzniklo 0.137 g (100%) sloučeniny z podtitulu.
LC-MS m/z265(M-l)' 'H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.28-7.48 (m, 5 H), 4.97 (s, 1 H), 4.25-4.35 (m, 1 H), 4.01-4.09 (m, I H), 3.72-3.84 (m, 1 H), 3.43-3.65 (m, 2 H), 1.30-1.37 (m, 6 H) (vi) P.bzíR)CH(O-CH2r(R.S)CH(-O-C(CH2)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ií) zPh-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OH (0.165 g; 0.62 mmol; z výše zmíněného kroku (v)) tak, aby vzniklo 0.20 g (52%).
LC-MS m/z 613 (Μ - 1)'; 615 (M+ lf ‘H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7.22-7.88 (m, 14 H), 5.22 (s, 2 H), 4.87-4.95 (m, 2 H), 3.40-4.54 (m, 9 H), 2.36-2.76 (m, 2 H), 1.22-1.42 (m, 6 H).
• · · · • · · ·
9 9·
9.··'
9 9·
99
9999 (vii)Ph-íR)CH(O-CH2-a<.SjCH(-O-C(CH112^^2£Ú^Q^g=£afe-xJiQA£
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu 15(iii) zPh-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.20 g,
0.325 mmol; z výše zmíněného kroku (vi)) tak, aby vzniklo 179 mg (100%).
• LC-MS m/z 479 (M - 1)\ 481 (M + 1)+ ‘H-NMR (500 MHz; D2O): δ 7.33-7.80 (m, 9 H), 4.81-5.31 (m, 2 H), 3.94-4.59 (m, 6 H), 3.25-3.80 (m, 3 H), 2.16-2.88 (m, 2 H), 1.29-1.44 (ra, 6 H) l3C-NMR (75.5 MHz; D2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) amidm a karbonyl uhličitany: δ 181.99, 173.12, 172.93, 172.18, 166.84.
(viii) Ph-íRyCHíOzCH^^lCHÍOHl-C^Om-CíOl-Aze-Pab x HOAc Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-PabxHOAc (0.094 g; 0.17 mmol; z výše zmíněného kroku (vii)) byl rozpuštěn v HOAc:voda (4:1; 10 ml) a byla při pokojové teplotě míchána po 24 hodin. Směs byla odpařena a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a mrazem vysušen. Výtěžek sloučeniny popsané v nadpisu byl 85 mg (100%).
LC-MS m/z 439 (Μ -1)*; 441 (M + 1)+ *H-NMR (500 MHz; D2O); δ 7.32-7.78 (m, 9 H), 4.81-5.28 (m, 2 H), 3.28-4.56 (m, 9 H), 2.15-2.90 (m, 2 H) 13C-NMR (100.6 MHz; D2O; komplikovanýdiastereomery/rotamery) amidin a 'karbonyl uhličitany: δ 179.14, 172.93,172.89, 172.51, 171.96, 166.54.
Příklad č. 49
Ph.4R)CH(OrCH2-(R.S)CHf.OH)-CH2QH)-C(Q)-Pro-Pab x HOAc } !
(i) Ph-nUCHíQ-CH2íR.S)CHí-O.-C£CH2)2-O-CHr))-CfO)-Pro-PabíZl
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu
3(ii) zPh-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OH (0.108 g; 0.4 • · • · · · mmol Jak je uvedeno ve výše zmíněném příkladu 48(v)) a H-Pro-Pab(Z) x 2HC1 (0.202 g;
0.46 mmol; z výše zmíněného příkladu 35(ii)) tak, aby vzniklo 0.10 g (40%).
LC-MS m/z 627 (M - 1)’; 629 (M + 1)*; 651 (M + Na)* 'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7.23-7.87 (m, 14 H), 5.03-5.27 (m, 3 H), 3.34-4.64 (m, 10 H), 1.71-2.39 (m, 4 H), 1.23-1.41 (m, 6 H) ' (ii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R.S)CH(-O-C(CH3}7-O2aŽ2~))~C^Q)~Pro~Pab x
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu
15(iii) z Ph-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(-0-C(CH3)2-0-CH2-))-C(0)-Pro-Pab(Z)(0.100 g; 0.159 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 85 mg (96%).
LC-MS m/z 493 (Μ -1)', 495 (M + lf ’H-NMR (500 MHz, D,O): 7.30-7.82 (m, 9 H), 5.22-5.38 (m, 1 H), 4.32-4.62 (m, 4 H), 4.01-4.11 (m, 1 H), 3.22-3.83 (m, 5'H), 1.78-2.22 (m, 4 H), 1.33-1.44 (nr,-6 H) l3C-NMR (100.6 MHz; D2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) amidin a karbonyl uhličitany: δ 181.47, 174.74, 173.53, 171.64, 171.50,171.00, 170.94, 166.58.
(iii) Ph-(R)CH(Q-CH2-(R.S)cH(oH)-CH2oH)-c(o)-Pr0-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu
48(viii) z Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-c(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab x HOAc ( 0.038 g; 0.069 mmol; z výše zmíněného kroku (ii)) tak, aby vzniklo 35 mg (98%).
LC-MS m/z 453 (M -1)'; 455 (M + lf ’Η-NMR (500 MHz; D,O): δ 7.30-7.82 (m, 9 H), 5.20-5.38 (m, 1 H), 3.18-4.60 (m, 10 H), 1.70-2.38 (m, 4 H) 13C-NMR (100.6 MHz; D2O; komplikovaný diastereomery/rotamery) amidin a karbonyl uhličitany: δ 180.26, 174.74, 173.47, 171.80, 171.26, 166.61.
• · · ·
Příklad č. 50
Ph-(R DeboS)C(-0-CíCHq)2^Q-CH2-)-C(0)-Aze-Pab x HOAc a Ph-íS neboR)C(-O-C(CH312--O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) Pk-ÍKS)Cf-QrCLCďp2--OrCH2T)-CíO)OH
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 48(iv) z α-hydroxytropické kyseliny (3.5 g; 20.35 mmol; připravené podle Guthria a kol., Can. J. Chem. (1991)69, 1904) tak, aby vzniklo 3.37 g (74%).
‘Η-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7.30-7.65 (m, 5 H), 4.95 (d, 1 H), 4.10 (d, 1 H), 1.70 (s,
3H), 1.50 (s, 3 H).
@Ph-(R,S)C(-Q-C(CH3)2rO-CH2-)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)OH (0.250 g; 1.12 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 0.30 g (53%).
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7.20-7.90 (m, 14 H), 5.22 (s, 2 H), 3.70-5.10 (m, 7 H), 2.15-2.75 (m, 2 H), 1.40-1.65 (m, 6 H).
(iii)Ph-(R neboS)Cí-0-CíCH3)2-°-CH2->-crQ)~Aze~Pab x HOAc a
Ph-(S neboR)C(-Q-C(CH3)2-0-CH2-VC(0)-Aze-Pab x HOAc
Směs Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0.30 g, 0.53 mmol; z výše zmíněného kroku (ii)), mravenčan amonný (0.30 g; 4.76 mmol), kyselina mravenčí (tři kapky) a Pd/C (5%, 0.30 g) v methanolu (10 ml) byla míchána při pokojové teplotě po 30 minut Reakční směs byla postupně filtrována přes celulózu a filtrát byl odpařen. Surový produkt (0.29 g) byl umístěn do přípravného RPLC. Některé frakce byly koncentrovány tak, aby vzniklo 80 mg (35%) sloučeniny 50A s diastereomerickým poměrem větším než 99:1. Další frakce byly koncentrovány tak, aby vzniklo 80 mg (35%) sloučeniny 50B sdiastereomerickým poměrem větším než 98:2.
• · • · · · • · ·· · · · · · ·· • · · · · · · · ···· ·
WO 97/02284 PCÍT/S696/00898 *·· ·· ·· sloučenina 50A:
LC-MS m/z 437 (M + 1)+ ’H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.28-7.85 (m, 9 H), 3.70-4.95 (m, 7 H), 2.10-2.55 (m, 2
H), 1.55 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H) sloučenina 50B:
LC-MS m/z 437 (M + 1/ ’ ‘H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.25-7.80 (m, 9 H), 3.70-5.00 (m, 7 H), 2.25-2.45 (m, 2
H), 1.60 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H).
Příklad č. 51
Ph-(R neboS)C(QH)(CH12ÓH)-C(0)-Aze-Pab x HC1 a
Ph-(S neboR)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1 (i)Ph-(R neboS)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1 Ph-(RneboS)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Aze-Pab x HOAc (0.060 g, 0.12 mmol;
sloučenina 50A z výše zmíněného příkladu č. 50) byla rozpuštěna v kyselině octové (4 ml) a byla přidána voda (1 ml). Směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc a následně při teplotě 90°C po 6 hodin. Byla přidána HC1 (konc., 1 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 5 minut Kyselina octová a HC1 byly umístěny ve vakuu v přítomností toluenu a EtOH a zbytek byl rozpuštěn ve vodě (4 ml) a vysušen mrazem. Surový produkt byl umístěn do přípravného RPLC tak, aby vzniklo 9 mg (16%) sloučeniny uvedené v nadpisu.
LC-MS m/z 395 (Μ - 1)', 397 (M + 1/ ’Η-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.20-7.85 (m, 9 H), 3.90-4.70 (m, 5 H), 3.30-3.70 (m, 2
H), 2.00-2.65 (m, 2 H) (ii)Ph-(S neboR)C(OH)(CH2QH)-C(O)-Aze-Pab xHCl
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném kroku (i) z Ph-(S neboR)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Aze-Pab x HOAc (0.060 g; 0.12 mmol; sloučeniny 50B z výše zmíněného příkladu 50) tak, aby vzniklo 22 mg (40%).
* LC-MS m/z 397 (M + 1)+ ‘ ‘H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.20-7.85 (m, 9 H), 3.90-4.75 (m, 6 H), 3.50-3.60 (m, 1 H), 2.10-2.50 (m, 2 H).
Příklad č. 52
Ph-(R neboSjCf-O-CíCHgjg-Q-CHg-j-CO-Pro-Pab x HOAc a
Ph-(S neboRiCÍ-O-CÍCHgh-O-CHoú-CO-Pro-Pab x HOAc (ňPh-íR.SjCÍ-O-CfCH^o-O-CHo-j-CíOj-Pro-PabíZ)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)OH (0.25 g; 1.12 mmol; z výše zmíněného příkladu 50(i)) tak, aby vzniklo 0.19 g (32%).
FAB-MS m/z 585 (M + 1)+ ‘H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7.20-7.95 (m, 14 H), 5.25 (s, 2 H), 5.10-5.20 (m, 1 H), 4.32-4.70 (m, 3 H), 3.65-3.95 (m, 2 H), 3.00-3.25 (m, 1 H), 1.30-2.35 (m, 10 H).
(ii) Ph-(R neboS)C(-Q-C(CH2)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x HOAc a . Ph-(S neboRjCí-O-aCHg^-O-CHo-VCO-Pro-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu 50(iii) zPh-(R,S)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0.37 g; 0.63 mmol; z výše zmíněného kroku (i)). Některé frakce byly koncentrovány tak, aby vzniklo 120 mg sloučeniny 52A s diastereomerickým poměrem větším než 99; 1. Další frakce byly koncentrovány tak, aby vzniklo 120 mg sloučeniny 52B s diastereomerickým poměrem větším než 98:2.
• ·
sloučenina 52A:
LC-MS m/z 451 (M + 1)* ‘H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.25-7.80 (m, 9 H), 4.35-5.05 (m, 4 H), 3.80-3.95 (m, 1 H), 3.60-3.65 (m, 1 H), 3.00-3.10 (m, 1 H), 2.10-2.20 (m, I H), 1.75-1.90 (m, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 1.45 (s,3H).
sloučenina 52B:
LC-MS m/z 451 (M+ 1)+ . lH-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.25-7.80 (m, 9 H), 4.40-5.10 (m, 4 H), 3.30-3.80 (m, 3 • Η), 1.75-2.20 (m, 4 Η), 1.50-1.5 5 (m, 6 H)
Příklad č. 53
Ph-(R neboS)C(QH)(CH20H)-C(0)-Pro-Pab x HC1 a
Ph-(S neboR)C(QH)(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab x HC1 (i) Ph-(R neboS)C(OH)(CH20H)-C(Q)-Pro-Pab x HCI
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu 5l(i) z Ph-(R nebo S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x HOAc (0.060 g; 0.12 mmol; sloučenina 52A z výše zmíněného příkladu 52) tak, aby vzniklo 2 mg (2%).
LC-MS m/z 409 (Μ -1)', 411 (M + 1)* lH-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.20-7.85 (m, 9 H), 4.40-4.60 (m,'3 H), 4.05-4.30 (m, í H), 2.95-3.90 (m, 3 H), 1.60-2.20 (m, 4 H).
(ii) Ph-(S neboR)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab x HCI
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu 51 (i) z Ph-(S nebo R)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Pro-Pab x HOAc ( 0.060 g; 0.12 mmol; sloučenina 52B z výše zmíněného příkladu 52) tak, aby vzniklo 1 mg (1%).
LC-MS m/z 409 (Μ - 1)’, 411 (M +1)* ·· ·· • · • · ·· · · · · · ·· • · ··· · · · · · · · ·' ··· ···· · · · ♦ · · · ♦ ·· ·· · · · · *H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.25-7.85 (m,9 H), 4.40-4.65 (m, 3 H), 4.05-4.20 (m, 1
H), 3.25-3.75 (m, 3 Η), 1.40-2.20 (m, 4 H).
Příklad č. 54
EhríRYCÍMe)íOH)-C(O)-Pro-Pab x HCI . (0 PWRlCíMeXOHVCíCn-Pro-PabíZ)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu (ii) z (R)-(-)-2-hydroxy-2-fenylpropionové kyseliny (0.20 g; 1.2 mmol) a H-Pro-Pab(Z) x 2HC1 (0.50 g; 1.1 mmol; z výše zmíněného příkladu 35(ii)) tak, aby vzniklo 0.13 g (22%).
‘H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7.18-7.87 (m, 14 H), 5.25 (s, 2 H), 4.37-4.61 (m, 3 H),
3.03-3.19 (m, 2 H), 1.50-2.17 (m, 7 H) (ii) £h-(RlCíMg)(OH)-CfO)-Pro-Pab x HCI
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu l(v) z Ph-(R)C(Me)(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) ( 0.13 g; 0.25 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 94 mg (89%).
FAB-MS m/z 395 (M + 1)+ ‘H-NMR (5(j0 MHz; D2O): δ 7.37-7.91 (m, 9 H), 4.33-4.61 (m, 3 H), 3.15-4.01 (m, 2 H), . 1.72-2.33 (m, 7 H) • 13C-NMR (75.5 MHz; D2O;kompIikovaný rotamery) amidin a karbonyl uhličitany:
• 176.06, 175.49, 174.88, 166.90 • 4
Příklad č. 55
Ph-(S)C(Me)(OHD-C(0)-Pro-Pab x HC!
(i) Ph-(S)C(MeYOH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z (S)-(+)-2-hydroxy-2-fenylpropionové kyseliny (0.20 g; 1.2 mmol) a H-Pro-PabíZ3 x 2HC1 (0.50 g; 1.1 mmol; z výše zmíněného příkladu 35(ii)) tak, aby vzniklo 0.19 g (33%).
‘H-NMR (500 MHz; CDCI3): δ 7.20-7.77 (m, 14 H), 5.22 (s, 2 H), 4.53-4.58 (m, 1 H), 4.32-4.44 (m, 2 H), 3.13-3.38 (m, 2 H), 1.53-2.04 (m, 7 H).
(ii) Ph-(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HC1
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu l(v) z Ph-(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0.175 g; 0.31 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 127 mg (88%).
FAB-MS m/z 395 (M + 1)* lH-NMR (500 MHz; D2O): δ 7.35-7.84 (m, 9 H), 4.47-4.63 (m, 3 H), 3.30-3.70 (m, 2 H), 1.60-2.29 (m, 7 H).
13C-NMR (75.5 MHz; D2O;komplikovaný rotamery) amidin a karbonyl uhličitany:
175.58,175.23,174.79,167.07. '
Příklad č. 56
Phí3.4-diFWKSKH(OHVC(Cn-Pro-Pab x HC1 (i) Ph(3.4-diF>(R.S)CHíOm-C(0)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z (R,S)-3,4-difluoromandlové kyseliny (0.20 g; 1.06 mmol) a H-Pro-Pab(Z) x 2HC1 (0.53 g; 1.17 mmol; z výše zmíněného příkladu 35(ii)) tak, aby vzniklo 445 mg (76%).
·<
•4 4444
LC-MS m/z 549 (M - 1)‘; 551 (M + 1)+ ‘H-NNÍR (400 MHz; CDC13): δ 6.98-7.74 (m, 12 H), 5.16-5.21 (m, 2 H), 5.06-5.01 (m, 1 H), 4.22-4.56 (m, 3 H), 3.32-3.58 (m, 1 H), 2.88-3.12 (m, 1 H), 1.70-2.12 (m, 4 H).
(ii)Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HC1
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu l(v) z Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0.12 g; 0.23 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) tak, aby vzniklo 80 mg (82%).
LC-MS m/z 417 (M+ 1/ ‘H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.11-7.86 (m, 7 H), 5.37 (s, 1 H), 4.36-5.00 (m, 4 H), 3.66-3.78 (m, 1 H), 1.80-2.31 (m, 4 H) 13C-NMR (100.6 MHz; D2O;komplikovanýídiastereomery/rotamery) amidin a karbonyl uhličitany: δ 174.66, 174.40, 171.96, 171.82, 166.48.
Příklad č. 57
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-oxo)-Pab x HOAc (DBoc-(R,S)Pic(4-oxo)-OCH3
Směs Boc-(R,S)Pic(4-oxo)-OCH3 (1.1 g, 4.25 mmol; připravený podle Gillarda a kol., J. Org. Chem., (1996)61,2226), PCC (1:8 g; 8.5 mmol) a molekulární síta (powdered; 3 A;
1.0 g) v CH2CI2 (20 ml) byla míchána při pokojové teplotě po 4 hodiny. Byl přidán diethyl ether (60 ml) a reakční směs byla filtrována přes kolonu s nízkou vrstvou silika gelu,kde elučním činidlem byl EtOAc:Hexan (1:1). Filtrát byl odpařen tak, aby vzniklo 1.0 g (92%) sloučeniny z podtitulu.
FAB-MS m/z258 (M+l)* 1 H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 4.75-5.20 (m, 1 H), 3.55-4.15 (m, 5 H), 2.40-2.90 (m, 4 H), 1.30-1.65 (m. 9H) • · · · ·· · · · · · .·· · · · · ·· * · · · · • · · ···· ··· • · · · · ·· · · ·· · · (ii) H-íR S^Pic(4-oxoVOCH2
Boc-(R,S)Pic(4-oxo)-OCH3 (0.48 g; 1.87 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) byl ošetřen trifluorooctovou kyselinou v CH2CI2 (50%, 4 ml) při pokojové teplotě po 30 minut
Reakční směs byla odpařena a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 , promyt pomocí
Na2CO3/aq, vysušen pomocí (K2CO3) a odpařen tak, aby vzniklo 0.23 g (78%) sloučeniny z podtitulu.
lH-NMR (500 MHz; CDC13): δ 3.65-3.80 (m, 4 H), 3.30-3.40 (m, 1 H), 2.90-3.00 (m, 1 H),
2.30-2.70 (m, 4 H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R.S)Pic(4-oxo)-OCH3
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu
3(ii) z H-(R,S)Pic(4-oxo)-OCH3 (θ·22 g; 1.4 mmol z výše zmíněného kroku (ii)) a Ph(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH (0.372 g; 1.4 mmol; připravený podle metody popsané
Hamadou a kol. J. Am. Chem. ;Soc.(1989) 111, 669) tak, aby vzniklo 288 mg (51%).
FAB-MS m/z 406(M + l)+ ‘H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7.20-7.50 (m, 5 H), 5.25-5.70 (m, 2 H), 4.15-4.75 (m, 1H),
3.20-3.80 (m, 4 H), 2.00-2.90 (m, 3 H), 1.30-1.65 (m,l H), 0.85-1.15 (m,9 H), 0.10-0.35 (m, 6 H).
(iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R.S)Pic(4-oxo)-OH
SměsPh-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-oxo)-OCH3 (0-28 g, 0.69 mmol; z výše zmíněného kroku (iii)) a roztok hydroxidu litného (2M, 10 ml) v THF (10 ml) byla míchána při pokojové teplotě po 1.5 hodiny. THF byl umístěn ve vakuu, zbytek byl acidifikován (pH 2) pomocí KHSO4 (2M) a extrahuván pomocí EtOAc. Organická vrstva promyta vodou, vysušen pomocí (MgSO^ a odpařen tak, aby vzniklo 0.24 g (89%) sloučeniny z podtitulu.
FAB-MS m/z 392 (M + 1)* ‘H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7.20-7.55 (m, 5 H), 5.15-5.75 (m, 2 H), 4.10^.30 (m, 1 H),
3.20-3.80 (m, 1 H), 2.05-3.00 (m, 4 H), 1.35-1.55 (m, 1 H), 0.90-1.05 (m, 9 H), 0.10-0.25 (m,6H) (v) Ph-(R)CH(OIBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-oxo)-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu (ii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-oxo)-OH (0.227g; 0.58 mmol z výše zmíněného kroku (iv)) tak, aby vzniklo 92 mg (24%).
FAB-MS m/z 657 (M + 1)+ ‘H-NMR (500 MHz; CDCI3): δ 6.90-7.90 (m, 14 H), 5.10-5.80 (m, 4 H), 3.60-4.70 (m, 3 H), 2.10-3.20 (m, 4 H), 1.40-1.70 (m.l H), 0.80-1.10 (m, 9 H), 0.00-0.25 (m, 6 H).
(vi) Ph-(R)CH(OH)-C(Q)-(R.S)Pic(4-oxo)-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném kroku (ii)
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R,S)Pic(4-oxo)-Pab(Z) (0.09 g; 0.14 mmol z výše zmíněného kroku (v)) tak, aby vzniklo 61 mg (82%).
FAB-MS m/z 543 (M + 1)* 'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 6.95-7.90 (m, 14 H), 5.00-5.55 (m, 4 H), 3.95-4.70 (m, 2
H), 3.20-3.70 (m, 2 Η)/1.20-2.80 (m, 4 H) (vn)Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-oxo)-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu
15(iii) z Ph-(R)CH(OH)-C(0)-(R,S)Pic(4-oxo)-Pab(Z) (0.061 g; 0.11 mmol; z výše zmíněného kroku (vi)) tak, aby vzniklo 46 mg (90%).
LC-MS m/z 407 (Μ - 1)*; 409 (M + lf ‘H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7.20-7.85 (m, 9 H), 5.00-5.80 (m, 2 Η), 4.35A55 (m, 2 H),
3.40-4.05 (m, 2 H), 1.80-3.10 (m,4H) ·« 9999
9
Příklad č. 58
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R nebo S)Pic(4-methlen)-Pab x HOAc a Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S nebo R)Pic(4-methlen)-Pab x HOAc (i) Boc-(R,S)Pic(4-metbylen)-OCH3 . Methylfenylfosfonium bromid (2.68 g; 7.5 mmol) byl sušen ve vakuu po 20 minut a ' rozpuštěn pomocí suchého THF (20 ml) při 0°C. Butyllithium (1.6 N v hexanu; 4.7 ml; 7.5 mmol) byl po kapkách přidán a směs byla míchána při pokojové teplotě po 30 minut Reakční směs byla zmražena na -78°C a byl přidán Boc-(R,S)Pic(4-methylen)-OCH3 (1.3 g; 5.0 mmol; výše zmíněného příkladu 57(i)). Reakční směs byla míchána při -78°C po 30 minut a následně pak při pokojové teplotě po dvě hodiny. Chlorid amonný byl přidán k reakční směsi a po separaci vodné vrstvy byl dvakrát separován diethyletherem. Kombinovaná organická vrstva byla vysušena a odpařena tak, aby vznikl surový produkt, který byl čištěn mžikovou chromatografii pomocí EtOAc:Hexan (30:70) tak, aby vzniklo 480 mg (37%) sloučeniny z podtitulu.
FAB-MS m/z 256 (M- 1)* *H NMR (500 MHz; CDC13): δ 4.70-5.10 (m, 3 H), 3.95-4.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.103.10 (m, 5 H), 1.35-1.60 (m, 9 H).
(ii) H-(R.S)Pic(4-meťhylen)-OCH3
Boc-(R,S)Pic(4-methylen)-OCH3 (0.48 g; 1.88 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) byl ošetřen trifluorooctovou kyselinou (50% v CH2CI2,6 ml) při pokojové teplotě po 40 minut Reakční směs byla odpařena a zbytek byl rozpuštěn v CH7CI7 , promyt pomocí Na2CO3(nasyceným), vysušen pomocí (K2CO3) a odpařen tak, aby vzniklo 0.27 g (95%) sloučeniny z podtitulu.
‘H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 4.70^.85 (m, 2 H), 3.75 (m, 3 H), 3.35-3.45 (m, 1 H), 3.15-3.25 (m, 1 H), 2.55-2.70 (m, 2 H), 2.10-2.30 (m, 3 H) • ·· (iii)Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(Q)-(R.S)Pic(4-methylen)-OCHq
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH (0.37 g; 1.4 mmol; připravený podle metody popsané Hamadou a kol. J. Am. Chem. ;Soc.(1989) 111, 669) tak, aby vzniklo * 0.283 g (52%).
• FAB-MS m/z 404 (M + 1)+ ‘H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 725-7.55 (m, 5 H), 5.15-5.70 (m, 2 H), 4.20-4.85 (m, 3 H), 3.65-3.75 (m, 3 H), 1.90-3.20 (m, 5 H), 0.90-1.10 (m, 9 H), 0.10-0.30 (m, 6 H).
(iv) Ph-řR)CHÍOTBDMS>CfO)-nLS)Picí4-methylen 1-OH
Sločenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 57(iv) z Ph-(R)CH(OIBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-methylen)-OCH3 (0.28 g; 0.69 mmol; z výše zmíněného kroku (iii)) tak, aby vzniklo 0.24 g (89%).
FAB-MS m/z 390 (M + 1)+ lH-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7.15-7.50 (m, 5 H), 5.15-5.95 (m, 2 H), 3.55-5.00 (m, 3 H), 1.75-3.25 (m, 5 H), 0.85-1.05 (m, 9 H), 0.10-0.25 (m, 6 H).
. (v)Ph_-(R)CH(QIBDMS)-C(O)-(R.S)Pic(4-methylen)-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu
3(ii) z Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-methylen)OH (0.235 g; 0.6 mmol; a HPro-Pab(Z) x 2HC1 (0.211 g; 0.66 mmol) tak, aby vzniklo 0.124 g (35%).
FAB-MS m/z 655 (M +1)* ’Η-NMR (500 MHz; CDClj): δ 7.10-7.90 (m, 14 H), 5.15-5.70 (m, 4 H), 4.10-5.05 (m, 4 H), 1.75-3.05 (m,6H), 0.80-1.10 (m, 9 H), 0.00-0.25 (m,6H).
·· ····
100 (vi)Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R.S)Pic(4-methylen)-Pab(Z)
Sločenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu
57(vi) z Ph-(R)CH(OIBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-methylen) Pab(Z) (0.08 g; 0.12 mmol; z výše zmíněného kroku (v)) tak, aby vzniklo 0.06 g (91%).
‘ LC-MS m/z 541 (M+ 1)+ lH-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 7.15-7.90 (m, 14 H), 5.20-5.80 (m, 4 H), 4.35-4.90 (m, 4
H), 3.70^.15 (m, 1 H), 3.20-3.40 (m, 1 H), 1.10-2.90 (m, 4 H).
ÍYÍilPh-(R)CH(OH)-C(O)-(R nebo S)Píc(4-meth.len)-Pab x HOAc a
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S nebo R)Pic(4-methlen)-Pab x HOAc
Směs Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-methylen)-Pab(Z) (0.035 g; 0.65 mmol; z výše zmíněného kroku (vi)), amonium acetat (0.50 g, 7.4 mmol) a imidazol (0.20 g; 3.0 mmol) v methanolu (5 ml) byla míchána při 60 °C přes noc. Reakční směs byla odpařenaa zbytek byl umístěn do přípravného RPLC. Některé frakce byly koncentrovány tak, aby vzniklo 1.8 mg sloučeniny 58B. Pozdní frakce byly koncentrovány tak, aby vzniklo 7 mg sloučeniny 58A
Sloučenina 5 8A:
LC-MS m/z 405 (M-l)'; 407 (M +l)* *H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7.15-7.80 (m, 9 H), 5.65-5.70 (m, 1 H), 4.80-5.25 (m, 1 H), 4.45-4.60 (m, 2 H), 3.60^.00 (m, 2 H), 1.30-3.30 (m, 6 H).
, Sloučenina 58B:
LC-MS m/z 407 (M + 1)* 'H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7.30-7.80 (m, 9 H), 5.45-5.75 (m, 1 H), 4.80-5.20 (m, 1 H), 4.35-4.70 (m, 3 H), 3.75-3.90 (m, I H), 1.70-3.05 (m, 6 H)
H01
Příklad č. 59
Ph(3-Cl)-(R.S)CH(OH>C(OVAze-Pab x HOAc (i) (R,S)-3-Chlormandlová kyselina
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 15(i) z chlorbenzaldehydu (7.03 g; 50 mmol) tak, aby vzniklo 2 g (21%).
LC-MS m/z 185 (M - 1)*, 370 (2M - 1)* ‘H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7.28-7.51 (m, 4 H), 5.14 (s, 1 H).
íii)Ph-(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x Pabfž)
Sloučenina v podtitulu byla připravena podle metody popsané ve výše uvedeném příkladu 3(ii) z (R,S)-3-chlormandlové kyseliny (0.149 g; 0.8 mmol; z výše zmíněného kroku (i), tak, aby vzniklo 0.30 g (70%).
1 H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7.08-7.84 (m, 13 H), 5.18-5.24 (m, 2 H), 4.86-5.01 (m, 2 H), 4.02-4.56 (m, 3 H), 3.57-3.76 (m, 1 H), 2.30-2.72 (m, 2 H).
(iii)Ph-(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HOAc
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu 43 z Ph-(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x Pab(Z) (0.10 g; 0.19 mmol; z výše zmíněného kroku (ii)) tak, aby vzniklo 55 mg (63%).
LC-MS m/z 399 (M -1)‘, 401 (M + 1/ lH-NMR (400 MHz; D,O): δ 7.10-7.85 (m, 8 H), 4.82-5.37 (m, 2 Η), 3.9M.79 (m, 4 H), 2.14-2.85 (m,2H) I3C NMR (100.6 MHz; D2O;komplikovanýdiastereomery/rotamery) amidin a karbonyluhličitany: g 174 0Qj 1?3 17> 172.83,1726I, 16659 ·
• · • · • ·
102Příklad č. 60
Ph(3-C1.4-OH)-ÍR.S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HC1 (i) Ph(3-ClA-OH)-ÍR.S)CH(OH)-CíQ)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina v podtitulu byla připravena analogicky podle metody popsané ve výše uvedeném 3(ii) z (R,S)-3-chloro-4-hydroxymandlové kyseliny (0.25 g; 1.23 mmol) a H-Pro-Pab(Z) x 2HC1 (0.615 g; 1.35 mmol; z výše uvedeného příkladu 35(ii)) tak, aby vzniklo 382 mg (55%).
*H-NMR(400 MHz; CD3OD): δ 6.80-7.85 (m, 12 H), 5.16-5.25 (m, 3 H), 4.35-4.51 (m, 3 H), 3.45-3.75 (m, 1 H), 3.07-3.42 (m, 1 H), 1.72-2.18 (m, 4 H).
I3C NMR (100.6 MHz; CD3OD; komplikovaný diastereomery/rotamery) amidin a karbonyl uhličitany: δ 174.62, 174.27, 173.02, 172.88, 170.41, 165.04.
íii)Ph-(3-ClAOH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HCJ
Uvedená sloučenina byla připravena podle metody popsané ve výše zmíněném příkladu z Ph-(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0.10 g; 0.177 mmol; zvýše zmíněného kroku (i)), triíluorooctová kyselina (3.7 ml; 48 mmol) a thioanisol (1.04 ml; 8.85 mmol) tak, aby vzniklo 57 mg (70%).
LC-MS m/z 431 (M+1)* ‘H NMR (500 MHz; D2O: δ 6.84-7.86 (m, 7 H), 5.29-5.42 (m, 1 H), 4.30-4.68 (m, 3 H), 3.05-4.05 (m, 2 H), 1.70-2.37 (m, 4 H).
Příklad č. 61
Uvedené sloučeniny příkladu 1 až 60 byly testovány výše zmíněným testem A a u všech bylo shledáno, že exhibují (aktivují) IC50TT hladinu menší než 0.3uM.
103 aq =
Aze =
Boc =
Bn =
Bu =
Ch =
DCC =
DIPEA =
Zkratky vodný azetidin-2-kaiboxylová kyselina tert-butyroxykarbonyl benzyl butyl cyklohexyl dicyklohexylkarbodiimid diizoprophylethylamin
DMAP = N,N-dimethylaminopyridin
DMF = dimethylformamid
EDC = l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid
Et = ethyl
EtOH = ethanol h = hodiny
HC1 = kyselina chlorovodíková
HOAc= kyselina octová
H-Pab(Z) = N-hydroxysukcinimid
HOSu = l-amino-3-aminoetylazetidm
H-Dig = 3-aminoetyl- l-(N-benzyloxy karbony lamidino)azetidin
H-Dig(Z) = l-amino-3-aminoetyl pyrolidin
H-Hig = 3-aminoetyl-l-(N-benzyloxykaibonylamidino) pyrolidin
H-Hig(Z) = l-amino-4-aminoetylcyklohexan
H-P ac = 4-aminomety 1-1 - (N-benzyloxy karbony lamidino) cyklohexan
H-Pac(Z) = kyselina pipekolinová
H-Pic = l-amino-3-aminometylpiperidin
H-Pig = 3-aminometyl-l-(N-benzyloxy karbony lamidino) piperidin
H-Pig(Z) = l-amino-3-aminometylbenzen
H-Pab = 4-aminometyl-l-( N-benzyloxykarbonylamidino) benzen
104
| PCC = | pyridinium chlorochromat |
| HPLC = | vysokotlaká kapalinová chromatografie |
| Me | methyl |
| Ph | f eny 1 |
| RPLC = | vysokotlaká kapalinová chromatografie s reverzní fází |
| Su | sukcinimid |
| TBMDS = | terč.-buthyldimethylsilyl |
| TBTU = | [Ν,Ν, Ν', N',-tetramethyl-0-(benzotriazol-1 - yl)uroniumtetrafluorborát] |
| THF = | tetrahydrofuran |
| THP = | tetrahydropyranyl |
| TMS = | trimethylsilyl |
| WSCI = | vodou rozpustný karbodiimid |
| Z = | benzyloxykarbonyl |
Prefixy n, s , i a t mají své použití jako :normal, izo, sekundární, a terciální.
Stereochemie pro aminokyseliny je (S) , pokud není stanoveno j inak.
105
Claims (27)
1 až 16,kde R3 je alkyl, nafthyl, indoly 1, výhodně substituovaný cyklohexyl nebo výhodně substituovaný fenyl.
1, 0, nebo 2.
1, 0, nebo 2.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 1 , jestliže B je strukturní zbytek vzorce IVa, IVb, nebo IVc, ve kterých poslední zbytek X1 a X2 jsou oba CH2.
4. Sloučenina podle nároku 1, nebo 2 kde R5 je vodík jestliže B je strukturní zbytek vzorce IVa.
5. Sloučenina podle některého nároku 1 až 4 kde R4 je vodík.
6. Sloučenina podle některého nároku 1 až 5 kde p je 0 .
108
7 . Sloučenina podle některého nároku 1 až 6 kde Y je CH2, (CH2)2, (CH3)2, CH2CH(CH3)CH2, CH2C(=O)CH2, nebo ch2c(=ch2)ch2.
8. Sloučenina podle nároku 7, kde Y je CH2, (CH2)2, nebo CH2C(=CH2)CH2.
9. Sloučenina podle některého nároku 1 až 8 kde R1 je vodík, methyl, 2,3-dihydroxypropyl, nebo (2,2-dimethyl1,3-dioxalan,-4-yl)methyl.
10. Sloučenina podle nároku 9 kde R1 je vodík.
11. Sloučenina podle některého nároku 1 až 10 kde q je
12. Sloučenina podle některého nároku 1 až 10 kde q je
13. Sloučenina podle některého nároku 1 až 12 kde R2 je vodík, výhodně substituovaný C]_ ag 4 alkyl, nebo s výhodou substituovaný fenyl.
109
14. Sloučenina podle nároku 13 , kde R2 je výhodně substituovaný C]_ ag 4 alkyl, kde výhodným substituentem je hydroxy.
15. Sloučenina podle nároku 14 , ve které je připojena hydroxyskupina k atomu uhlíku,který je alfa připojen k atomu uhlíku OR1.
16. Sloučenina podle nároku 13 , ve které R2 je H,methyl,hydroxymethy 1 nebo ethyl.
17. Sloučenina podle některého z nároků
18. Sloučenina podle nároku 17, ,kde R3 je výhodně substituovaný cyklohexyl nebo výhodně substituovaný fenyl.
19. Sloučenina podle nároku 1 až 18,kde Y je CH2 nebo CH2C (=CH2) CH2, jestliže R1 a R2 jsou oba vodík, R3 je nesubstituovaný fenyl,nebo nesubstituovaný cyklohexyl a q je 0 nebo 1.
110
20. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 18,kde R2 je methyl,hydroxymethy1,nebo ethyl,jestliže R1 je vodík,R3 je nesubstituovaný fenyl nebo nesubstituovaný cyklohexyl a q je 0 nebo 1.
21. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 20,kde R3 je substituovaný jednou nebo více skupinami,které jsou vybrány z :hydroxy,fluor,chloro,methy1,methoxy,ammino,nitro,trif luoromethyl,methylendioxy,ethoxy nebo propoxy,jestliže je výhodně substituovaný fenyl,nebo výhodně subsstituovaný cyklohexyl.
22. Sloučenina podle nároku 21,kde R3 je jedenkrát nebo vícekrát substituovaný hydroxy skupinou, mono nebo difluoro,chloro,methyl,methoxy nebo methylendioxy skupinou.
23. Sloučenina poodle některého z nároků 1 až 22 kde Y je CH2.
24. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 23 kde B je strukturní zbytek vzorce IVa.
25. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 24,kde uhlík alfa-amino kyseliny ve zbytku ,je v S-konfiguraci.
111
26. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 25,kde R1 a R2 jsou H a p je 0, a alfa uhlík ve zbytku je v R-konfiguraci.
27. Sloučenina podle nároku 1,kterou je:
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9502487A SE9502487D0 (sv) | 1995-07-06 | 1995-07-06 | New amino acid derivatives |
| SE9502505A SE9502505D0 (sv) | 1995-07-07 | 1995-07-07 | New amino acid derivatives |
| SE9502504A SE9502504D0 (sv) | 1995-07-07 | 1995-07-07 | New amino acid derivatives |
| SE9503923A SE9503923D0 (sv) | 1995-11-07 | 1995-11-07 | New amino acid derivatives |
| SE9504349A SE9504349D0 (sv) | 1995-12-05 | 1995-12-05 | New amino acid derivatives |
| GBGB9526411.5A GB9526411D0 (en) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ421297A3 true CZ421297A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ298487B6 CZ298487B6 (cs) | 2007-10-17 |
Family
ID=27547251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0421297A CZ298487B6 (cs) | 1995-07-06 | 1996-07-02 | Derivát alfa-hydroxykyseliny, jeho použití, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a zpusoby prípravy tohoto derivátu |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6051568A (cs) |
| EP (1) | EP0836615B1 (cs) |
| JP (1) | JP4107682B2 (cs) |
| KR (1) | KR100435008B1 (cs) |
| CN (1) | CN1147504C (cs) |
| AR (1) | AR003440A1 (cs) |
| AT (1) | ATE238342T1 (cs) |
| AU (1) | AU709710B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609447A (cs) |
| CA (1) | CA2226256C (cs) |
| CZ (1) | CZ298487B6 (cs) |
| DE (1) | DE69627659T2 (cs) |
| DK (1) | DK0836615T3 (cs) |
| EE (1) | EE04500B1 (cs) |
| ES (1) | ES2197240T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802315A3 (cs) |
| IL (1) | IL122813A0 (cs) |
| IS (1) | IS2081B (cs) |
| MX (1) | MX9800146A (cs) |
| MY (1) | MY116539A (cs) |
| NO (1) | NO324092B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ311854A (cs) |
| PL (1) | PL185606B1 (cs) |
| PT (1) | PT836615E (cs) |
| RU (1) | RU2176645C2 (cs) |
| SA (1) | SA96170106A (cs) |
| SI (1) | SI0836615T1 (cs) |
| SK (1) | SK284695B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800009T1 (cs) |
| WO (1) | WO1997002284A1 (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SA96170106A (ar) * | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| WO1997049404A1 (en) | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| US6200967B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-03-13 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| SE9704543D0 (sv) * | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| US6417161B1 (en) | 1998-04-24 | 2002-07-09 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors |
| SE9802938D0 (sv) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | Improved stability for injection solutions |
| AU1185400A (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-acylazetidine derivatives |
| SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
| KR20000047461A (ko) * | 1998-12-29 | 2000-07-25 | 성재갑 | 트롬빈 억제제 |
| EE200100371A (et) * | 1999-01-13 | 2002-02-15 | Astrazeneca Ab | Amidinobensüülamiini derivaadid ja nende kasutamine trombiini inhibiitoritena |
| AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| SE0001803D0 (sv) * | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
| US6433186B1 (en) * | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
| ATE407116T1 (de) * | 2000-08-16 | 2008-09-15 | Astrazeneca Ab | Neue amidino-derivate und deren verwendung als thrombin-inhibitoren |
| AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| US7129233B2 (en) * | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| RU2300521C2 (ru) * | 2000-12-01 | 2007-06-10 | Астразенека Аб | Новые производные миндальной кислоты и их применение в качестве ингибиторов тромбина |
| SE0102921D0 (sv) * | 2001-08-30 | 2001-08-30 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| US6528503B2 (en) * | 2000-12-18 | 2003-03-04 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US7144899B2 (en) * | 2001-02-09 | 2006-12-05 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SE0101762D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | New use |
| AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| UA78195C2 (uk) * | 2001-08-30 | 2007-03-15 | Astrazeneca Ab | Похідні мигдалевої кислоти та їх застосування як інгібіторів тромбіну, фармацевтична композиція на їх основі |
| SE0201658D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Immediate release pharmaceutical formulation |
| SE0201659D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0201661D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| US7524354B2 (en) * | 2005-07-07 | 2009-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles |
| TW200827336A (en) * | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178398B (en) * | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| ATE64956T1 (de) * | 1984-06-14 | 1991-07-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von thrombininhibitoren. |
| HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
| ZA86746B (en) * | 1985-02-04 | 1986-09-24 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| RU1807988C (ru) * | 1987-06-05 | 1993-04-07 | Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани | Способ получени производных борсодержащих пептидов |
| US5187157A (en) * | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0362002B1 (en) * | 1988-09-01 | 1995-07-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | HIV protease inhibitors |
| ZA897515B (en) * | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| CA2024697A1 (en) * | 1989-09-07 | 1991-03-08 | George P. Vlasuk | Protein having anticoagulant properties |
| TW201303B (cs) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| IL99527A (en) * | 1990-09-28 | 1997-08-14 | Lilly Co Eli | Tripeptide antithrombotic agents |
| CA2075154A1 (en) * | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
| SE9102462D0 (sv) * | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| RU2048719C1 (ru) * | 1991-11-06 | 1995-11-27 | Гкн Вальтершайд Гмбх | Устройство для соединения сельскохозяйственного орудия с трактором |
| ZA928581B (en) * | 1991-11-12 | 1994-05-06 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| US5416093A (en) * | 1991-11-12 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| JPH08501057A (ja) * | 1992-03-04 | 1996-02-06 | ヂョヂセルクタトー インテーゼット カーエフテー | 新規な抗凝結因子ペプチド誘導体及びそれを含有する製薬学的組成物及びその製造方法 |
| TW223629B (cs) | 1992-03-06 | 1994-05-11 | Hoffmann La Roche | |
| FR2695562B1 (fr) * | 1992-09-11 | 1994-10-14 | Synthelabo | Utilisation d'un inhibiteur direct de la thrombine pour la fabrication d'un médicament à activité thrombolytique. |
| US5519193A (en) | 1992-10-27 | 1996-05-21 | International Business Machines Corporation | Method and apparatus for stressing, burning in and reducing leakage current of electronic devices using microwave radiation |
| US5583146A (en) * | 1992-12-02 | 1996-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| US5783563A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-21 | Astra Aktiebolag | Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| DE4321444A1 (de) * | 1993-06-28 | 1995-01-05 | Bernd Prof Dr Clement | Pharmazeutische Zubereitung |
| EP0648780A1 (en) * | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| TW394760B (en) * | 1993-09-07 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same |
| CA2140598C (en) * | 1994-01-27 | 2010-03-09 | Masahiro Ohshima | Prolineamide derivatives |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951617B (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5561146A (en) * | 1994-06-10 | 1996-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors |
| DE4421052A1 (de) * | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5510369A (en) * | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
| EP0794777A1 (en) * | 1994-11-24 | 1997-09-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Lubeluzole intravenous solutions |
| KR100388185B1 (ko) * | 1995-02-17 | 2003-11-28 | 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 트롬빈 억제제로서의 신규 디펩티드 아미딘 |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5629324A (en) | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SA96170106A (ar) * | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| SE9602263D0 (sv) * | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
-
1996
- 1996-06-22 SA SA96170106A patent/SA96170106A/ar unknown
- 1996-06-24 AR ARP960103292A patent/AR003440A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-02 NZ NZ311854A patent/NZ311854A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 PT PT96922355T patent/PT836615E/pt unknown
- 1996-07-02 BR BR9609447A patent/BR9609447A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-02 ES ES96922355T patent/ES2197240T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 AT AT96922355T patent/ATE238342T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 DE DE69627659T patent/DE69627659T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 CA CA002226256A patent/CA2226256C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 EE EE9700354A patent/EE04500B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 DK DK96922355T patent/DK0836615T3/da active
- 1996-07-02 EP EP96922355A patent/EP0836615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 AU AU63253/96A patent/AU709710B2/en not_active Ceased
- 1996-07-02 SI SI9630615T patent/SI0836615T1/xx unknown
- 1996-07-02 HU HU9802315A patent/HUP9802315A3/hu unknown
- 1996-07-02 JP JP50507197A patent/JP4107682B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 RU RU98102188/04A patent/RU2176645C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 WO PCT/SE1996/000878 patent/WO1997002284A1/en not_active Ceased
- 1996-07-02 MX MX9800146A patent/MX9800146A/es active IP Right Grant
- 1996-07-02 PL PL96324483A patent/PL185606B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 IL IL12281396A patent/IL122813A0/xx unknown
- 1996-07-02 NZ NZ509474A patent/NZ509474A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 CN CNB961967811A patent/CN1147504C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 CZ CZ0421297A patent/CZ298487B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 KR KR10-1998-0700054A patent/KR100435008B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 US US08/687,466 patent/US6051568A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 TR TR1998/00009T patent/TR199800009T1/xx unknown
- 1996-07-02 SK SK1804-97A patent/SK284695B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 MY MYPI96002787A patent/MY116539A/en unknown
-
1997
- 1997-12-22 IS IS4639A patent/IS2081B/is unknown
-
1998
- 1998-01-02 NO NO19980015A patent/NO324092B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-29 US US09/537,344 patent/US6337343B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-29 US US09/995,564 patent/US6617320B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-26 US US10/606,349 patent/US6921758B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2176645C2 (ru) | Ингибиторы тромбина, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения, способ их получения (варианты) и защищенное производное | |
| FI119812B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0910573B1 (en) | New amino acid derivatives and their use as thrombin inhibitors | |
| SK82198A3 (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
| EP0743320A2 (en) | Acyl guanidine and amidine prodrugs | |
| RU2262508C2 (ru) | Новые ингибиторы тромбина, их получение и применение | |
| HK1008995B (en) | New thrombin inhibitors, their preparation and use | |
| TW585853B (en) | Novel tripeptide compounds as inhibitors of trypsin-like serine proteases, process for preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| UA61057C2 (en) | Thrombin inhibitors, a method for preparation , a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment | |
| HK1014719A (en) | Acyl guanidine and amidine prodrugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100702 |