JPH11508591A

JPH11508591A - 新規なトロンビン阻害剤、それらの製造および使用

Info

Publication number: JPH11508591A
Application number: JP9505071A
Authority: JP
Inventors: グスターヴソン，ダーヴイツド; ニユーストリヨーム，ヤーン−エーリク
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1995-07-06
Filing date: 1996-07-02
Publication date: 1999-07-27
Anticipated expiration: 2016-07-02
Also published as: AU6325396A; EP0836615B1; HK1008995A1; ES2197240T3; ATE238342T1; PL185606B1; AU709710B2; WO1997002284A1; PL324483A1; SI0836615T1; MX9800146A; HUP9802315A3; NZ509474A; CA2226256A1; US20020042396A1; US20040087647A1; CZ298487B6; NO980015L; US6337343B1; TR199800009T1

Abstract

(57)【要約】トリプシン様プロテアーゼ、例えばトロンビンの競合阻害剤として、そして特にトロンビンの阻害が必要な状態（例えば血栓症）の治療および抗凝固薬として有用である式（Ｉ）（式中、ｐ、ｑ、R¹、R²、R³、R⁴、Ｙ、ｎおよびＢは明細書に記載した意味を有す）のアミノ酸誘導体が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】新規なトロンビン阻害剤、それらの製造および使用発明の分野本発明は、新規な医薬上有用な化合物、特にトリプシン−様セリンプロテアーゼ、特にトロンビンの競合阻害剤、医薬としてのこれらの化合物の使用、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物の製造に対する合成経路に関するものである。背景血液凝固は、止血（すなわち、損傷した血管からの血液喪失の阻止）および血栓症（すなわち、しばしば血管閉塞をもたらす血管におけるまたは心臓における血餅の形成）における重要なプロセスである。凝固は、複雑な一連の酵素反応の結果である。この反応系における最終工程の一つは、活性な酵素トロンビンへの前酵素プロトロンビンの変換である。トロンビンは、凝固において主要な役割を果たすことが知られている。それは、血小板を活性化して血小板凝集をもたらし、フィブリノーゲンを、自発的にフィブリン重合体に重合するフィブリン単量体に変換しそして第ＸIII因子を活性化して重合体を架橋し、不溶性フィブリンを形成する。さらに、トロンビンは、第Ｖ因子および第VIII因子を活性化して、プロトロンビンからのトロンビンの“ 正のフィードバック”の発生をもたらす。それ故に、血小板の凝集およびフィブリンの形成および架橋を阻害することによって、トロンビンの有効な阻害剤は、抗血栓性活性を示すことが期待される。さらに、抗血栓性活性は、正のフィードバック機構の有効な阻害によって強化されることが期待される。従来の技術トロンビンの低分子量の阻害剤の開発は、Blood Coagul．Fibrinol．(1994)5 ，411においてClaessonによって記載されている。は、フィブリノーゲンＡα鎖に対する開裂部位の周囲に位置するアミノ酸配列を基にしたトロンビン阻害剤を報告している。説明されているアミノ酸配列のうち、これらの発表者等は、配列Phe-Val-Arg（P9-P2-P1、以下P3-P2-P1配列と称す）がもっとも有効な阻害剤となり得ることを示唆している〔基質特異性の分類に対して、SchechtenおよびBergen，Biophys．Res．Commun．(1967)27，157および (1968)32，898参照〕。Ｐ１−位にα,ω−アミノアルキルグアニジンを有するジペプチジル誘導体をベースにしたトロンビン阻害剤が、米国特許第4,346,078号および国際特許出願W O 93／11152から知られている。同様に、構造的に関連したジペプチジル誘導体もまた報告されている。例えば、国際特許出願WO 94／29336は、例えばＰ１−位にアミノメチルベンズアミジン、環式アミノアルキルアミジンおよび環式アミノアルキルグアニジンを有する化合物を開示している。欧州特許出願0 648 780は、例えばＰ１−位に環式アミノアルキルグアニジンを有する化合物を開示している。また、Ｐ１−位に環式アミノアルキルグアニジン（例えば、３−または４−アミノメチル−１−アミノピペリジン）を有するペプチジル誘導体をベースにしたトロンビン阻害剤が、欧州特許出願0 468 231；0 559 046および0 641 779により知られている。Ｐ１−位にアルギニンアルデヒドを有するトリペプチジル誘導体をベースにしたトロンビン阻害剤は、はじめに、欧州特許出願0 185 390に開示された。最近、Ｐ３−位において変性されたアルギニンアルデヒドをベースにしたペプチジル誘導体が報告されている。例えば、国際特許出願WO 93／18060は、Ｐ３− 位におけるヒドロキシ酸、欧州特許出願0 526 877は、Ｐ３−位におけるデス− アミノ酸および欧州特許出願0 542 525は、Ｐ３−位におけるＯ−メチルマンデル酸を開示している。Ｐ１−位における求電子ケトンをベースにしたセリンプロテアーゼ（例、トロンビン）の阻害剤もまた知られている。例えば、欧州特許出願0 195 212は、ペプチジルα−ケトエステルおよびアミド、欧州特許出願0 362 002は、フルオロアルキルアミドケトン、欧州特許出願0 364 344は、α、β、δ−トリケト化合物、そして欧州特許出願0 530 167は、Ｐ１−位におけるアルギニンのα−アルコキシケトン誘導体を開示している。アルギニンのＣ−末端ボロン酸誘導体およびそのイソチオウロニウム類似体をベースにしたトリプシン−様セリンプロテアーゼの他の構造的に異なる阻害剤が、欧州特許出願0 293 881から知られている。最近、トリペプチジル誘導体をベースにしたトロンビン阻害剤が欧州特許出願 0 669 317、0 686 642および0 648 780および国際特許出願WO 95／35309、WO 95 ／23609およびWO 94／29336に開示されている。しかしながら、トロンビンのようなトリプシン−様セリンプロテアーゼの有効な阻害剤に対する要請がなお存在する。特に、経口的に生物学的に利用することができそして他のセリンプロテアーゼ以上にトロンビンの阻害において選択的である化合物が要求されている。トロンビンに対して競合的阻害活性を示す化合物は、特に抗凝固剤として有用であり、そしてそれ故に血栓症および関連した疾患の治療処置に有用であることが期待される。発明の説明本発明によれば、式Ｉの化合物またはその医薬上許容し得る塩（以下“本発明の化合物”と称す）が提供される。上記式において、ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４を示し； R¹は、Ｈ、2,3−エポキシプロピル、C₁ _〜6アルキル(後者の基は、場合によっては１個以上のヒドロキシ基により置換されるかまたは末端にあってもよい)、式Ｉａ（鎖R^x-C-C-A¹中の炭素原子は６個以下であるという条件で、A¹は単結合またはC₁ _〜4 アルキレンを示し、そしてR^xはＨまたはC₁ _〜4アルキルを示す）の構造フラグメントを示し、またはｐが０を示す場合は、R²と一緒になって、式Ｉｂ (式中、R^yはＨまたはC₁ _〜3アルキルを示す)の構造フラグメントを示し； R²は、Ｈ、Si(Me)₃、ナフチル、インドリル、CHR²¹R²²またはC₁ _〜4アルキル（後者の基は場合によっては１個以上の弗素またはヒドロキシ基により置換されるかまたは末端にあってもよい）またはC₃ _〜8シクロアルキルまたはフェニル（後者の２個の基は、場合によっては、１個以上のC₁ _〜4アルキル、C₁ _〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ、トリフルオロメチル、N(H)R²³、C(O)OR²⁴により置換されていてもよい）を示すかまたはｐが０を示す場合は、R¹と一緒になって式Ｉｂの構造フラグメントを示し； R³は、Ｈ、Si(Me)₃、ナフチル、インドリル、CHR²⁵R²⁶またはC₁ _〜6アルキル（後者の基は場合によっては１個以上の弗素またはヒドロキシ基によって置換されるかまたは末端にあってもよい）またはC₃ _〜8シクロアルキルまたはフェニル（後者の２個の基は、場合によっては、１個以上のC₁ _〜4アルキル、C₁ _〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ、トリフルオロメチル、N(H)R²⁷またはC(O)OR²⁸により置換されていてもよい）を示し； R²¹、R²²、R²⁵およびR²⁶は、独立してシクロヘキシルまたはフェニルを示し； R²³およびR²⁷は、独立して、Ｈ、C₁ _〜4アルキルまたはC(O)OR²⁹を示し； R²⁴、R²⁸およびR²⁹は、独立して、ＨまたはC₁ _〜4アルキルを示し； R4は、ＨまたはC₁ _〜4アルキルを示し；Ｙは、場合によってはC₁ _〜4アルキル、ヒドロキシ、メチレンまたはオキソによって置換されていてもよいC₁ _〜3アルキレンを示し；ｎは、０、１、２、３または４を示し；そしてＢは、式IVａ、IVｂまたはIVｃ（式中、R⁵はＨ、ハロゲンまたはC₁ _〜4アルキルを示し、そしてX¹およびX²は、独立して単結合またはCH₂を示す）の構造フラグメントを示し；但し、 R¹、R²およびR⁴すべてがＨを示し、ｐが０を示し、Ｙが(CH₂)₂を示し、ｎが１を示しそして： (ａ) R³が置換されていないフェニルを示し、そして： (ｉ) Ｂが式IVａの構造フラグメントを示しそしてR⁵がＨを示す場合は、ｑは０または１を示さず；そして (ii) Ｂが式IVｂの構造フラグメントを示しそしてX¹およびX²が両方CH₂を示す場合は、ｑは０を示さず；そして (ｂ) R³が置換されていないシクロヘキシルを示し、Ｂが式IVａの構造フラグメントを示し、そしてR⁵がＨを示す場合は、ｑは０を示さない。本発明の化合物は、互変異性を示すことができる。すべての互変異性形態およびそれらの混合物が本発明の範囲に包含される。本発明の化合物は、また１個以上の不斉炭素原子を有することができそしてそのため、光学的および（または）ジアステレオ異性を示すことができる。ジアステレオ異性体は、すべて、普通の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を使用して分離することができる。普通の、例えば分別結晶化またはHPLC技術を使用する化合物のラセミ体または他の混合物の分離によって、種々な立体異性体を単離することができる。または、このようにする代わりに、ラセミ化またはエピマー化を起こさない条件下での適当な光学的に活性な出発物質の反応によって、または、例えばホモキラル酸による誘導化、次いで普通の手段（例えばシリカ上のHPLCクロマトグラフィー）によるジアステレオマーエステルの分離によって、所望の光学的異性体を製造することができる。すべての立体異性体が本発明の範囲に包含される。 R¹、R^x、R^y、R²、R³、R⁴、R⁵、R²³、R²⁴、R²⁷、R²⁸およびR²⁹が示すことのできる、およびR²、R³およびＹが置換され得るアルキル基；およびR²およびR³が示すことのできるシクロアルキル基；およびR²およびR³が置換され得るアルコキシ基は、線状、枝分かれ状、飽和または不飽和であってよく、A¹およびＹが示すことのできるアルキレン基は飽和または不飽和であってよい。 R⁵が示すことのできるまたはR²およびR³が置換され得るハロゲン基には、弗素、塩素、臭素および沃素がある。式Ｉａ、Ｉｂ、IVａ、IVｂおよびIVｃのフラグメント中の炭素原子上の波線は、フラグメントの結合位置を意味する。各略号は、本明細書の末尾において記載する。Ｂが式IVａ、IVｃまたはIVｂ(後者のフラグメントにおいて、X¹およびX²は両方CH₂を示す)の構造フラグメントを示す場合は、本発明の好ましい化合物は、ｎが１を示す化合物である。Ｂが式IVｂ(式中、X¹は単結合を示しそしてX²は単結合またはCH₂を示す)の構造フラグメントを示す場合は、本発明の好ましい化合物は、ｎが２を示す化合物である。Ｂが式IVａの構造フラグメントを示す場合は、本発明の好ましい化合物は、R⁵がＨを示す化合物である。式Ｉの好ましい化合物には、 R¹が、Ｈ、メチル、2,3−ジヒドロキシプロピルまたは（2,2−ジメチル−1,3 −ジオキサラン−４−イル）メチルを示し；ｐが０を示し； R²が、Ｈ、場合によっては置換されていてもよいC₁ _〜4アルキルまたは場合によっては置換されていてもよいフェニルを示し；ｑが、０、１または２を示し； R³が、C₁ _〜6アルキル、ナフチル、インドリル、場合によっては置換されていてもよいシクロヘキシルまたは場合によっては置換されていてもよいフェニルを示し；Ｙが、CH₂、(CH₂)₂、(CH₂)₃、CH₂CH(CH₃)CH₂、CH₂C(=O)CH₂またはCH₂C(=CH₂)C H₂を示し； R₄が、Ｈを示す化合物が包含される。 R²が、C₁ _〜4アルキルを示す場合の、好ましい任意の置換分にはヒドロキシがある。ヒドロキシ基に対する好ましい結合の点は、OR¹が結合している炭素原子に対してαである炭素原子である。本発明のより好ましい化合物には、 R¹が、Ｈを示し； R²が、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを示し；ｑが、０を示し； R³が、場合によっては置換されていてもよいフェニル、または場合によって置換されていてもよいシクロヘキシルを示し；Ｙが、CH₂、(CH₂)₂またはCH₂C(=CH₂)CH₂を示す化合物が包含される。 R¹およびR²が両方Ｈを示し、R³が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロヘキシルを示し、そしてｑが０または１を示す場合は、本発明の好ましい化合物は、ＹがCH₂またはCH₂C(=CH₂)CH₂を示す化合物である。 R¹がＨを示し、R³が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロヘキシルを示し、そしてｑが０または１を示す場合の、本発明の好ましい化合物には、R²がメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを示す化合物が包含される。 R³がシクロヘキシルまたはフェニルを示す場合は、好ましい任意の置換分は、ヒドロキシ、弗素、塩素、メチル、メトキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、エトキシおよびプロポキシである。特定の置換分としてヒドロキシ、モノ−またはジ−フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびメチレンジオキシがある。本発明の特に好ましい化合物には、ＹがCH₂を示し；Ｂが式IVａの構造フラグメントを示す化合物が包含される。フラグメントにおけるα−アミノ酸炭素がＳ−配置にある本発明の化合物が好ましい。上記フラグメントにおける窒素および炭素原子上の波線は、フラグメントの結合位置を意味する。 R¹およびR²両方がＨを示し、そしてｐが０を示す場合は、本発明の好ましい化合物は、フラグメントにおけるα−炭素がＲ配置にある化合物である。上記フラグメントにおける炭素原子上の波線は、フラグメントの結合位置を意味する。本発明の好ましい化合物には、次の化合物が包含される。 Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-0Me,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R,s)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab； (Ph)₂C(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac； Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(シス-4-Me)-Pab； Ph(3,4-(-O-CH₂-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3,5-ジMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-NH₂)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-NH₂)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3-NO₂)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3,4-(-O-CH₂-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3,5-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R)CH(O-CH₂-(R,S)CH(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-))-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3,4-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-メチレン)-Pab； Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R,S)C(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R,S)C(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R,S)C(CH₂OH)(OH)-C(O)-Aze-Pab；および Ph-(R,S)C(CH₂OH)(OH)-C(O)-Pro-Pab。製法また、本発明によれば、例えばカップリング系(例えば、DMF中の塩化オキサリル、EDC、DCCまたはTBTU)、適当な塩基（例えば、ピリジン、DMAPまたはDIPEA）および適当な有機溶剤(例えば、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはDMF)の存在下で (ａ) 式Ｖ（式中、ｐ、ｑ、R¹、R²およびR³は上述した通りである）の化合物を式VI （式中、R⁴、Ｙ、ｎおよびＢは上述した通りである）の化合物とカップリングさせるかまたは (ｂ) 式VII （式中、ｐ、ｑ、R¹、R²、R³、R⁴およびＹは上述した通りである）の化合物を式 VII H₂N-(CH₂)n-B VIII （式中、ｎおよびＢは上述した通りである）の化合物とカップリングさせることからなる式Ｉの化合物を製造する方法が提供される。式Ｖの化合物は、商業的に入手することができるか、文献から公知であるかまたは既知の技術を使用して入手することができる。例えば、R¹およびR²が両方Ｈを示し、ｐおよびｑが両方０を示し、そしてR³が場合によっては１個以上のC₁ _〜4アルキル、C₁ _〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチレンジオキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、N(H)R²⁷またはC(O)OR²⁸により置換されていてもよいナフチルまたはフェニルを示す式Ｖの化合物は、式IX R^3aCHO IX (式中、R^3aは、場合によっては１個以上のC₁ _〜4アルキル、C₁ _〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチレンジオキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、N(H)R²⁷またはC(O)OR²⁸により置換されていてもよいナフチルまたはフェニルを示し、そしてR²⁷およびR²⁸は上述した通りである)のアルデヒドを、 (ｉ) 例えば適当な有機溶剤（例えばクロロホルム）の存在下および必要に応じて、適当な触媒系（例えば塩化ベンジルアンモニウム）の存在下で高められた温度（例えば室温以上、そして100℃以下）で、式Ｘ R″CN Ｘ (式中、R″はＨまたは(CH₃)₃Siを示す)の化合物と反応させ、次いで適当な塩基（例えばNaOH）の存在下で加水分解することによって； (ii) 例えば適当な有機溶剤（例えばクロロホルム）の存在下および必要に応じて、適当な触媒系（例えば塩化ベンジルアンモニウム）の存在下において、高められた温度（例えば室温以上そして100℃以下）でクロロホルムと反応させ、次いで適当な塩基（例えばNaOH）の存在下で加水分解することによって； (iii) 式XI （式中、ＭはMgまたはLiを示す）の化合物と反応させ次いで当該技術でよく知られている条件下において酸化開裂（例えばオゾン分解またはオスミウムまたはルテニウム接触）することによって；または (iv) 当該技術でよく知られている条件下でトリス（メチルチオ）メタンと反応させ、次いで適当な塩基の存在下で加水分解することによって製造することができる。 R¹がＨを示し、R²がCH₂OHを示し、ｐおよびｑが両方０を示し、そしてR³が場合によっては１個以上のC₁ _〜4アルキル、C₁ _〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチレンジオキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、N(H)R²⁷またはC (O)OR²⁸によって置換されていてもよいナフチルまたはフェニルを示す、式Ｖの化合物は、例えば適当な溶剤（例えば水）の存在下で室温で、式XII R^3aC(O)C₂H₅ XII (式中、R^3aは上述した通りである)の化合物を次亜塩素酸ナトリウムと反応させることによって製造することができる。式VIおよびVIIの化合物は、商業的に入手することができるか、文献において公知であるか、または既知の技術を使用して入手することができる。例えば、式 VIの化合物は、式Ｉの化合物の合成で上述したような条件下における式ＸIII （式中、R⁴およびＹは上述した通りである）の化合物と上述したような式VIIIの化合物との標準ペプチドカップリングによって製造することができる。同様に、式VIIの化合物は、また、例えば式Ｉの化合物の合成に対して上述したような条件下で上述した式ＸIIIの化合物と上述した式Ｖの化合物との標準ペプチドカップリングによって製造することができる。式VIII、IX、Ｘ、XI、XIIおよびＸIIIの化合物は、商業的に入手することができるか、文献において公知であるか、または既知の技術を使用して入手することができる。式Ｖ、VII、IXおよびXIIの化合物中のフェニル基上の置換分は、当該技術でよく知られている技術によって相互変換することができる。本発明の化合物は、普通の技術を使用して反応混合物から単離することができる。当該技術でよく知られているように、上述した方法において、中間体化合物の官能基は、保護基により保護されることが必要である。保護するのが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノおよびカルボン酸がある。ヒドロキシに対する適当な保護基は、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリル基（例えば第３ブチルジメチルシリル、第３ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）およびテトラヒドロピラニルである。隣接する炭素原子に結合しているヒドロキシ基に対する適当な保護基は、O,O′−イソプロピリデンである。アミノ、アミジノおよびグアニジノに対する適当な保護基には、第３ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが包含される。アミジノおよびグアニジノ窒素は、モノ−またはジ−保護することができる。カルボン酸に対する適当な保護基は、C₁ _〜6アルキルまたはベンジルエステルである。官能基の保護および脱保護は、カップリングの前または後に行うことができる。特に、本発明の化合物は、Ｎ−アシル化アミノ酸またはＮ−保護されたアミノ酸のカップリングからなる方法によって製造することができる。Ｎ−保護されたアミノ酸を使用する場合は、アシル基をカップリング後に加え、その後窒素原子の脱保護を標準方法を使用して行うことができる。保護基は、当該技術でよく知られている、そして以下に記載するような技術によって除去することができる。Ｂにおけるアミジノおよびグアニジノ窒素が保護されており、そして本発明の化合物を形成させる最終脱保護前に製造することのできる式Ｉのある保護された中間体は新規である。本発明の他の態様によれば、式ＸIV （式中、B¹は、式IVｄ、IVｅまたはIVｆの構造フラグメントを示し、D¹およびD²は独立してＨまたはベンジルオキシカルボニルを示し、そしてｐ、ｑ、R¹、R²、R³、R⁴、Ｙ、ｎ、R⁵、X¹およびX²は上述した通りであるが、但し、D¹およびD²の両方がＨを示すことはない）の化合物が提供される。式IVｄ、IVｅまたはIVｆのフラグメント中の炭素原子上の波線は、フラグメントの結合位置を意味する。保護基の使用は、“Protective Groups in Organic Chemistry”，J W F McOm ie編集、Plenum Press(1973)、および“Protective Groupsin Organic Synthesi s”，2nd edition，T W Greene & P G M Wutz，Wiley-Interscience（1991）に十分に記載されている。また当該技術で知られているように、式Ｉの化合物のこのような保護された誘導体は、それ自体では薬理学的活性を有していないけれども、これらの化合物を非経口的または経口的に投与し、そしてその後体内において代謝させて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができる。それ故に、このような誘導体は、“プロドラッグ”として記載することができる。式Ｉの化合物のプロドラッグは、すべて本発明の範囲に包含される。特にプロドラッグとして有用な式Ｉの化合物の保護された誘導体は式ＸIVを有する化合物である。医薬としての使用本発明の化合物は、薬理学的活性を有するために有用である。それ故に、これらの化合物は、医薬として適用される。従って、本発明の他の態様としては医薬として使用される本発明の化合物がある。特に、本発明の化合物は、例えば以下に記載した試験において示されるようにトロンビンの強力な阻害剤である。すなわち、本発明の化合物は、トロンビンの阻害が必要な状態に有用であることが期待される。すなわち、本発明の化合物は、ヒトを含む動物の血液および組織における血栓症および凝固性亢進の治療または予防に適用される。さらに、本発明の化合物は、例えばアルツハイマー病のような神経変性疾患における凝固性亢進の徴候のない望ましくない過剰のトロンビンがある場合の状態の治療に適用される。対象となる特定の疾患状態には、静脈血栓症および肺塞栓症、動脈血栓症（例えば心筋梗塞、不安定なアンギナ、血栓症による発作および末梢動脈血栓症における）および普通、動脈線維性収縮中の心房または壁内心筋梗塞後の左心室からの全身性塞栓症の治療および（または）予防がある。さらに、本発明の化合物は、血栓崩壊、経皮経管冠動脈拡張術(PTCA)、冠動脈バイパス手術、顕微手術および一般の血管手術後の再閉塞（すなわち血栓症）の予防に利用することが期待される。さらに、適用は、細菌、多発性外傷、中毒または何れかの他の機能によって起こる散在性血管内凝固の治療および予防；血液が、体中の異質表面、例えば血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的および生物学的人工器官または他の医療用デバイスと接触する場合の抗凝固治療；および血液が、例えば心−肺用機器を使用する心臓血管手術中または血液透析中におけるような体外の医療デバイスと接触する場合の抗凝固治療を包含する。凝固プロセスに対する作用のほかに、トロンビンは、多数の細胞（例えば、好中球、線維芽細胞、内皮細胞および平滑筋細胞）を活性化することが知られている。それ故に、本発明の化合物は、また、特発性および成人の呼吸窮迫症候群、放射線または化学療法による処置後の肺線維症、敗血ショック、敗血症、炎症応答、例えばこれらに限定するものではないが、浮腫、急性または慢性のアテローム性動脈硬化症、例えば冠動脈疾患、脳動脈疾患、末梢動脈疾患、再潅流損傷および経皮経管冠動脈拡張術（PTCA）後の再狭窄の治療または予防に有用である。トリプシンおよび（または）トロンビンを阻害する本発明の化合物は、また膵臓炎の治療に有用である。本発明の他の態様によれば、トロンビンの阻害が必要である場合の状態を治療する方法が提供される。この方法は、上述した式Ｉの化合物またはその医薬上許容し得る塩を治療上有効な量でこのような状態になった、またはこのような状態になり易い患者に投与することからなる。医薬製剤本発明の化合物は、普通、医薬的に許容し得る使用形態の遊離塩基、または医薬的に許容し得る非毒性の有機または無機酸付加塩としての活性成分を含有する医薬製剤の形態で、経口的に、皮下的に、口腔内的に、直腸的に、皮膚的に、鼻内的に、気管的に、気管支的に、他の何れかの非経口的経路によって、または吸入によって投与される。処置される疾患および患者および投与の経路によって、組成物は種々な投与量で投与することができる。本発明の化合物は、また、異なる作用機序を有する何れかの抗血栓剤、例えば抗血小板剤のアセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル、トロンボキサン受容体および（または）シンセターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン模倣薬およびホスホジエステラーゼ阻害剤と組み合わせることもできる。さらに、本発明の化合物は、血栓疾患、特に心筋梗塞の治療における血栓崩壊剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター（天然または組み換え体）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化、ストレプトキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターコンプレックス(ASPAC)、動物唾液腺プラスミノーゲンアクチベーター等と組み合わせることができる。本発明の他の態様によれば、医薬上許容し得る補助剤、希釈剤または担体と混合された上述した式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬処方が提供される。ヒトの治療処置における本発明の化合物の適当な１日当たりの投与量は、経口投与において体重１kg当たり約0.001〜100mgおよび非経口投与において体重１kg 当たり0.001〜50mgである。本発明の化合物は、これらの化合物が、従来技術において知られている化合物以上に、より有効であり、毒性が少なく、長時間作用し、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、より少ない副作用しか有せずより容易に吸収されるという利点、またはこれらの化合物が従来技術において知られている以上の他の有用な薬理学的性質を有しているという利点を有している。生物学的試験試験Ａトロンビン血液凝固時間（TT）の測定 pH7.4の緩衝液100μlおよび阻害剤溶液100μl中のヒトのトロンビン(T6769、S igma Chem Co.製)を、１分インキュベートした。集めた正常なクエン酸塩添加したヒトの血漿100μlを加え、そして血液凝固時間を、自動装置（KC10、Amelung 社製）において測定した。血液凝固時間（秒）を、阻害剤濃度に対してプロットしそしてIC₅₀TTを、補間法によって測定した。 IC₅₀TTは、ヒトの血漿に対するトロンビン凝固時間を倍増する阻害剤の濃度である。試験Ｂ活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の測定 APTTは、Stago社によって製造された試薬PTT Automated 5を使用して、集められた正常なヒトのクエン酸塩添加血漿中で測定した。阻害剤を血漿に加え（血漿 90μlに対して阻害剤溶液10μl）、次いで試薬および塩化カルシウム溶液を加えそしてAPTTを、試薬製造業者の説明書にしたがって凝固分析器KC10(Amelung社製)の使用によって混合物中で測定した。血液凝固時間（秒）を、血漿中の阻害剤濃度に対してプロットし、そしてIC₅₀APTTを補間法によって測定した。 IC₅₀APTTは、活性化部分トロンボプラスチン時間を倍増したヒトの血漿中の阻害剤の濃度として定義される。試験Ｃ生体外のトロンビン時間の測定本発明の化合物の経口または非経口投与後のトロンビンの阻害を、実験に先立って１日または２日前に頸動脈からの血液サンプリングのためのカテーテルを挿入した意識のあるラットで検査した。実験の日に、血液試料を化合物の投与後の定められた時間に、クエン酸ナトリウム溶液（１ｌ当たり0.13モル）１部および血液９部を入れたプラスチック管に取り出す。この管を遠心分離して血小板の少ない血漿を得た。この血漿を以下に記載するようにしてトロンビン時間の測定に使用した。このクエン酸塩添加したラットの血漿100μlを0.9％の生理食塩液100μlで希釈し、血漿の凝固を、pH7.4の緩衝液100μl中のヒトのトロンビン（T6769、Sigm a Chem Co.製、USA）の添加によって開始した。凝固時間は、自動装置（KCIO、A melung社製、Germany）で測定した。式ＸIVの化合物を投与した場合は、ラットの血漿中における式Ｉの適当な活性なトロンビン阻害剤の濃度は、生理食塩液に溶解した相当する“活性な”トロンビン阻害剤の既知濃度に対する集められたクエン酸塩添加ラット血漿中のトロンビン時間に関する標準曲線の使用によって評価した。試験Ｄ生体外の尿中におけるトロンビン時間の測定意識のあるラットを、本発明の化合物の経口投与後24時間代謝かごに入れた。トロンビン時間は以下に記載するように集められた尿に対して測定した。集めた正常なクエン酸塩添加したヒトの血漿（100μl）を、濃厚なラット尿またはその生理食塩液希釈液と一緒に１分間インキュベートした。それから、緩衝液（pH7.4；100μl）中のヒトのトロンビン（T6769、Sigma Chem Company製）の投与によって血漿凝固を開始した。凝固時間を、自動装置（KCIO；AmeLung社製）において測定した。式ＸIVの化合物を投与した場合においては、ラット尿中の式Ｉの適当な活性なトロンビン阻害剤の濃度は、濃厚なラット尿（またはその生理食塩液希釈液）に溶解した相当する“活性な”トロンビン阻害剤の既知濃度に対する集められた正常なクエン酸塩添加したヒトの血漿中のトロンビン時間に関する標準曲線の使用によって評価した。24時間にわたる全体のラット尿生産に、尿中における上述した活性阻害剤の評価した平均濃度を乗ずることによって、排泄された活性な阻害剤の量を計算することができる。本発明を、以下の実施例によって説明する。実施例一般的実験操作質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェイスを具備したFinnigan MAT TSQ 700三重四重極質量分析計（FAB-MS）およびエレクトロスプレーインターフェイスを具備したVG Platform II質量分析計上で記録した。¹H NMRおよび¹³ C NMR測定は、それぞれ300.13、399.96および499.82MHzの¹H周波数およびそれぞれ75.46、100.58および125.69MHz の¹³C周波数で操作するBRUKER ACP 300およびVarian UNITY＋400および500スペクトロメーター上で行った。実施例１ Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Boc-Aze-OH ジ第３ブチルジカーボネート（13.75ｇ；63ミリモル）を、撹拌しながら室温で、水50mlおよびTHF 100ml中のＬ−アゼチジン−２−カルボン酸（H-Aze-OH）5 .777ｇ（57ミリモル）および炭酸ナトリウム6.04ｇ（57ミリモル）の混合物に加えた。60時間後に、THFを真空中で除去し、そして混合物を水でうすめ、２Ｍ硫酸水素カリウムで酸性にした。塩化メチレンで抽出し次いで乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして溶剤を蒸発して残留物を得、これを塩化メチレン：ヘキサンから結晶化させて、無色の結晶10.87ｇ（95％）を得た。 ¹H-NMR(300 MHz；CDCl₃)：δ4.85-4.7(br s，1)，4.0-3.75(m，2)，2.65-2.35 (m，2)，1.4(s，9) (ii) Boc-Aze-Pab(Z) 室温で、EDC（13.5ｇ；70ミリモル）を、アセトニトリル（270ml）中のBoc-Az e-OH(10.87ｇ；54ミリモル；上記工程(ｉ)から)、H-Pab(Z)×HCl（18.31ｇ；57 ミリモル；国際特許出願WO 94／29336に記載されている方法により製造した）およびDMAP(9.9ｇ；81ミリモル)の混合物に加えた。16時間後に、溶剤を真空中で除去しそして酢酸エチルにより置換した。混合物を、水およびクエン酸の水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）しそして溶剤を真空中で除去して残留物を得た。塩化メチレン、トルエン、ジイソプロピルエーテルおよび石油エーテルの混合物から結晶化することによって、Boc-Aze-Pab(Z)(17.83ｇ)を得た。 ¹H-NMR(300 MHz；CDCl₃)：δ7.85-7.75(d，1)，7.45-7(m，7)，5.2(s，2)，4. 7(t，1)，4.6-4.4(m，2)，3.95-3.8(“q”,1)，3.8-3.7(q，1)，2.5-2.3(m，2) ，1.4(s，9) (iii) H-Aze-Pab(Z) Boc-Aze-Pab(Z)(2.44ｇ；5.2ミリモル；上記工程(ii)から)を、トリフルオロ酢酸10mlおよび塩化メチレン10mlの混合物に溶解した。30分後に、溶剤およびトリフルオロ酢酸を真空中で除去し、そして残留物を塩化メチレンに溶解する。有機相を、10％炭酸ナトリウム溶液で洗浄しそして乾燥（炭酸カリウム）した。溶剤を真空中で除去して残留物を得た。塩化メチレンからの結晶化によって、無色の結晶としてH-Aze-Pab(Z)(1.095ｇ、57％)を得た。 ¹H-NMR(300 MHz；CD₃OD)：δ7.85-7.75(d，2)，7.45-7.25(m，7)，5.2(s，2) ，4.5(s，2)，4.3(d，1)，3.65(q，1)，3.4-3.3(m，1)，2.7-2.5(m，1)，2.4-2. 2(m，1) (iv) Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) KellyおよびLaCour（Synth．Comm．22，859(1992)）により記載されている方法によって、次の方法で製造した。塩化メチレン（５ml）中の（R,S）−ヘキサヒドロマンデル酸（0.30ｇ；1.9ミリモル）、触媒量のDMAPおよびピリジン(0.31 ｇ；3.9ミリモル)の溶液に、TMSCI(0.42ｇ；3.9ミリモル)を滴加した。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、そして触媒量のDM F(２mlの注射器から３滴)を加え次いで塩化オキサリル(0.25ｇ；2.0ミリモル)を加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、H-Aze-Pab(Z)(0.67ｇ；1.8ミリモル；上記工程(iii)から)およびピリジン(0.50ｇ；6.3ミリモル)の混合物を加え、そして反応混合物を室温に加温しそして一夜撹拌した。メタノール中のクエン酸の10％溶液（６ml）を、反応混合物に加えた。30分後に、反応混合物を分離漏斗に注加し、酢酸エチル30mlでうすめ、そして水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を飽和重炭酸塩溶液次いでブラインで洗浄しそして乾燥（Na₂SO₄ ）した。蒸発しそして溶離剤として塩化メチレン：メタノール（99：１〜92：８）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理した後、標記化合物(60mg；６％)を得た。 ¹H-NMR(300 MHz；CDCl₃)：δ1.0-1.9(m，11H)，2.4-2.7(m，2H)，3.80(d，1H) ，4.05-4.25(m，1H)，4.3-4.5(m，2H)，4.85-5.0(m，1H)，5.18(s，2H)，7.1-7. 5(m，7H)，7.65-7.8(m，2H)，7.86(bt，1H，マイナージアステレオマーおよび（または）ロータマー)，8.33(bt，1H，メジャージアステレオマーおよび（または）ロータマー) ¹³C-NMR（75 MHz；CDCl₃）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 174.8，170.6 ，168.0および164.5 (ｖ) Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（60mg；0.12ミリモル；上記工程(iv)から）を、エタノール（５ml）に溶解し、そして５％Pd／ＣおよびHCl（0.1ml；濃厚）を加えた。混合物を、大気圧で２時間水素添加した。濾過および蒸発後、生成物を、溶離剤として(0.005Ｍ NH₄OAc、0.005Ｍ HOAc)：CH₃CN（４：１）を使用して分取用RPLCによって精製した。凍結乾燥後、HCl(水性)を加えそして溶液を凍結乾燥した。標記生成物の収量は、15mg（31％）であった。 ¹H-NMR（300 MHz；D₂O）スペクトルは、ジアステレオマーおよび(または)ロータマーのために複雑化している：δ 0.7-2.0(m，11H), 2.25-2.4(m，1H)，2.65-2.9(m，1H)，3.79(d，1H，マイナー)，4.03(d，1H，メジャー)，4.05-4.15(m，2H，マイナー)，4.35-4.45(m(bt)，2H，メジャー)，4.5 -4.6(m，2H)，5.20(m，1H，マイナー，HODシグナルと重複しているメジャーシグナル)，7.5-7.65(m，2H)，7.75-7.85（m，2H） ¹³C-NMR(75 MHz；CDCl₃)アミジンおよびカルボニル炭素(ジアステレオマーおよび（または）ロータマー)：δ176.3，175.4，173.7，173.3，167.2および167. 0 実施例２ Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例１（iv）に記載した方法によって、(Ｒ)−ヘキサヒドロマンデル酸(0.60ｇ；3.8ミリモル)から製造した。収量0.15ｇ（10％）。 (ii) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Az e-Pab(Z)（0.12ｇ；0.24ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量52mg （54％）。 ¹H-NMR(300 MHz；D₂O；スペクトルは、ロータマーのために複雑化している)： δ0.7-2.0(m，11H)，2.25-2.4(m，1H)，2.6-2.9(m，1H)，3.79(d，1H，マイナー )，4.02(d，1H，メジャー)，4.05-4.15(m，2H，マイナー)，4.35-4.45(m(bt)，2 H，メジャー)，4.5-4.6(m，2H)，5.19(m，1H，マイナー，HODシグナルと重複しているメジャーシグナル)，7.5-7.65(m，2H)，7.75-7.85(m，2H) ¹³C-NMR（75 MHz；CDCl₃）アミジンおよびカルボニル炭素（ロータマー)：171.9，170.2，169.8および163.8 実施例３ (Et)₂C(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) H-Aze-Pab(Z)×２HCl 標記化合物は、Boc-Aze-Pab(Z)(上記実施例１(ii)参照)とガス状HClで飽和されたEtOAcとの反応によって製造した。反応混合物を、30分後に蒸発して、定量的収率でH-Aze-Pab(Z)×２HClを得た。 (ii) (Et)₂C(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) DMF（15ml）中のジエチルグリコール酸（0.13ｇ、0.80ミリモル）、H-Aze-Pab (Z)×２HCl（0.39ｇ；0.88ミリモル；上記工程(ｉ)から）、TBTU（0.28ｇ；0.88 ミリモル）の混合物を、氷浴上で冷却した。DIPEA(0.41ｇ；3.2ミリモル)を加え、そして反応混合物を、室温で一夜撹拌した。得られた混合物を、水500mlに注加しそして酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を、水性NaHCO₃および水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして蒸発した。粗製生成物を、溶離剤として塩化メチレン：THFを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理した。収量：30mg（８％）。 ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ8.04(bt，1H)，7.77(d，2H)，7.40(d，2H)，7.35 -7.2(m，5H)，5.17(s，2H)，4.90(m，1H)，4.46(dd，1H)，4.39(dd，1H)，4.3-4 .2(m，2H)，2.66(m，1H)，2.44(m，1H)，1.8-1.5(m，4H)，0.9-0.75(m，6H) (iii) (Et)₂C(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１(ｖ)に記載した方法によって、(Et)₂C(OH)-C(O)-Aze- Pab(Z)（30mg；0.063ミリモル；上記工程(ii)から）から製造した。収量：19mg （79％）。 ¹H-NMR(300 MHz；D₂O；スペクトルは、ロータマーのために複雑化される)：δ 7.80(d，2H)，7.65-7.5(m，2H)，5.43(m，1H，マイナーロータマー)，4.90(m，1 H，メジャーロータマー)，4.6-4.5(m，3H)，4.11(m，1H，ロータマー)，3.70(m ，1H，ロータマー)，2.8-2.55(m，1H)，2.35-2.15(m，1H)，1.9-1.6(m，4H)，1. 0-0.75(m，6H) ¹³C-NMR（75 MHz；D₂O）アミジンおよびカルボニル炭素(ロータマー)：δ178. 3，177.4，175.0，173.5，167.2 実施例４ (Ph)₂C(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) (Ph)₂C(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、ベンジル酸（0.18ｇ；0.80ミリモル）から製造した。収量：0.16ｇ（35％）。 ¹H-NMR(300 MHz；D₂O)：δ7.93(bt，1H)，7.71(d，2H)，7.54-7.15(m，17H)， 5.14(s，2H)，4.89(m，1H)，4.57(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.35(dd，1H)，3.60( m，1H)，3.44(m，1H)，2.44(m，1H)，2.23(m，1H) (ii) (Ph)₂C(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１(ｖ)に記載した方法によって、(Ph)₂C(OH)-C(O)-Aze- Pab(Z)(0.16ｇ；0.28ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造した。収量：90mg（ 68％）。 ¹H-NMR(400 MHz；D₂O)スペクトルは、ロータマーのために複雑化されている： δ7.65-7.55(m，2H)，7.4-7.1(m，12H)，5.13(m，1H，マイナーロータマー)，4. 77(m，1H，メジャーロータマー)，4.43(d，1H)，4.40(d，1H)，4.12(m，1H，メジャーロータマー)，4.05-3.9(m，1H，＋1Hマイナーロータマー)，2.55(m，1H，マイナーロータマー)， 2.39(m，1H，メジャーロータマー)，2.08(m，1H) ¹³C-NMR（75 MHz；D₂O）アミジンおよびカルボニル炭素(ロータマー)：δ175. 7，174.9，174.6，173.4，167.1 実施例５ n-C₆H₁₃-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) n-C₆H₁₃-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−２−ヒドロキシオクタン酸（0.13ｇ；0.80ミリモル）から製造した。収量：0.25g（61％）。 ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ8.24(bt，1H，１個のジアステレオマー)，7.89(b t，1H，１個のジアステレオマー)，7.8-7.75(m，2H)，7.4-7.45(m，2H)，7.35-7 .25(m，5H)，5.18(s，2H)，4.95 -4.85(m，1H)，4.55-4.35(m，2H)，4.2-4.0(m ，3H)，2.8-2.65(m，1H)，2.6-2.4(m，1H)，2.0-1.2(m，10H)，0.9-0.8(m，3H) (ii) n-C₆H₁₃-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１（ｖ）に記載した方法によって、n-C₆H₁₃-(R,S)CH(OH )-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.14g；0.28ミリモル；上記工程(i)から)から製造した。収量：88mg（78％）。 ¹H-NMR(400 MHz；D₂O)：δ7.7-7.6(m，2H)，7.45-7.3(m，2H)，5.03(m，1H，１個のジアステレオマー)，4.74(m，1H，水シグンルと重複した１個のジアステレオマー)，4.45-4.35(m，2H)，4.3-4.1(m，2H)，4.0-3.8(m，1H)，2.65-2.45(m ，1H)，2.3-2.1(m，1H)，1.6-0.9(m，10H)，0.75-0.65(m，3H) ¹³C-NMR（75 MHz；D₂O）アミジンおよびカルボニル炭素(ジアステレオマーおよびロータマー)：δ176.8，176.4，176.0，173.5，173.3， 173.2，167.2 実施例６ Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab (ｉ) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、(Ｒ)−マンデル酸（ 0.12ｇ；0.8ミリモル）から製造した。粗製生成物（0.315ｇ）は、フラッシュクロマトグラフィー（Si−ゲル；６：４のTHF：EtOAc）によって精製した。収量：白色の粉末0.128ｇ（32％）。純度91.2％（HPLC）。 ¹H-NMR(499.803 MHz；CDCl₃)：δ8.14(t，1H)，7.72(d，2H)，7.42(d，2H)，7 .33(t，4H)，7.28(m，3H)，7.22(d，2H)，5.18(s，2H)，4.92(s，1H)，4.79(dd ，1H)，4.54(ブロードs，1H)，4.39(d，2H)，4.00(q，1H)，3.53(q，1H)，2.48( m，1H)，2.24(m，1H)，2.19(ブロードs，1H) ¹³C-NMR(125.688 MHz；CDCl₃)(カルボキシルおよびアミジン炭素)：δ 173.1 ，170.3，168.1，164.5 (ii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（107mg；0.214ミリモル；上記工程(ｉ)から）を、THF：水(２：１)に溶解し、Pd／Ｃ 37mg（４モル％Pd）を加え、そして得られた溶液を、６時間にわたって水素添加した。溶液を、ハイフロを通して濾過しそして蒸発乾固した。得られた白色の粉末に、１Ｍ HCl 0.42ml(約２当量)で酸性にした水20mlを加えた。得られた溶液をEtOAc ５mlおよびジエチルエーテル10 mlで２回洗浄しそして凍結乾燥した。収量：白色の粉末72mg（84％）。純度91％（HPLC）。 ¹H-NMR(399.968 MHz；D₂O)：δ 7.57(t，2H)，7.36(d，1H)，7.32 (s，3)，7.27(s，1H)，7.25(d，1H)，7.19(m，1H)，5.17(s，1H，メジャー)，5. 09(s，1H，マイナー)，5.00(dd，1，マイナー)，4.38(s，2，メジャー)，4.20(d d，1H，メジャー)，3.98(dd，2H，マイナー)，3.97(m，1H，メジャー)，3.75(dd ，1H)，2.68(s，1H，マイナー)，2.65(m，1H，マイナー)，2.35(m，1H，メジャー)，2.12(m，1H，メジャー)，2.03(m，1H，マイナー) ¹³C-NMR(111.581 MHz；D₂O)（カルボニルおよびアミジン炭素）：δ 174.5，1 73.2，172.5，172.4 実施例７ Ph(4-CF₃)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Ph(4-CF₃)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−４−トリフルオロメチルマンデル酸（0.19ｇ；0.88ミリモルから製造した。フラッシュクロマトグラフィー(Si−ゲル；６：４のCH₂Cl₂：THF)によって、白色の粉末0.13ｇ（2 6％）を得た。 ¹H-NMR(300 MHz；CDCl₃)：δ 9.6-9.2(b，1H)，8.1(bt，1H，ジアステレオマー)，7.9(bt，1H，ジアステレオマー)，7.7-7.1(m，13h)，5.16(s，2H)，5.07(s ，1H，ジアステレオマー)，4.98(s，1H，ジアステレオマー)，4.80(m，1H)，4.5 -4.2(m，2H)，4.1-3.5(m，2H)，2.5-2.2(m，2H) ¹³C-NMR(75 MHz；CDCl₃)，アミジンおよびカルボニル炭素(ジアステレオマー) ：δ 173.3，172.4，170.3，168.3，164.4 (ii) Ph(4-CF₃)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ph(4-CF₃)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab (Z)（133mg；0.23ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造して、白色の結晶性粉末として標記化合物を得た。収量：77mg(70％)。 ¹H-NMR(300 MHz；D₂O)：δ 8.84(m，1H，ジアステレオマー／ロータマー)，8. 73(m，1H，ジアステレオマー／ロータマー)，8.52(m，1H，ジアステレオマー／ロータマー)，7.8-7.4(m，8H)，5.46，5.44，5.30，5.20(単一線，1H，ジアステレオマー／ロータマー)，4.96(m，1H，ジアステレオマー／ロータマー，HDOシグナルと重複している同じプロトンからの他のシグナル)，4.6-4.0(m，4H)，2.9-2 .5(m，1H)，2.4-2.1(m，1H) ¹³C-NMR(75 MHz；D₂O)，アミジンおよびカルボニル炭素(ジアステレオマーおよびロータマー)：δ 173.6，173.3，173.1，173.0，172.9，167.0 実施例８ Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、方法３(ii)によって、(R,S)４−メトキシマンデル酸(0.18ｇ； 1.0ミリモル)から製造した。フラッシュクロマトグラフィー（Si−ゲル；95：５のEtOAc：MeOH）によって、白色の粉末27mg（17％）を得た。ジアステレオマー比85：15；メジャージアステレオマーからのシグナル： ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 8.19(m，1H)，7.80(d，2H)，7.45(d，2H)，7.4- 7.2(m，7H)，7.13(d，2H，マイナーロータマー)，6.90(ｄ，2H，メジャーロータマー)，6.82(d，2H，マイナーロータマー)，5.21(s，2H)，4.9-4.85(m，2H; 4.8 9における単一線(1H))，4.6-4.4(m，2H)，4.02(m，1H)，3.81(s，3H)，3.55(m， 1H)，2.62(m，1H)， 2.32(m，1H) ¹³C-NMR(100 MHz；CDCl₃)アミジンおよびカルボニル炭素：δ 173.6，170.3， 167.8，164.6 (ii) Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１（ｖ）に記載した方法によって、Ph(4-OMe)-(R,S)CH( OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（27mg；0.05ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：白色の粉末15mg（68％）。ジアステレオマー比85：15；メジャージアステレオマーからのシグナル： ¹H-NMR(400 MHz；D₂O)：δ 7.7-7.6(m，2H)，7.5-7.3(m，4H)，7.18(d，2H，ロータマー)，6.97(d，2H，ロータマー)，6.9-6.85(m，2H，ロータマー)，5.19( s，1H，ロータマー)，5.14(s，1H，ロータマー)，5.01(m，1H，ロータマー)，4. 76(m，1H，ロータマー)，4.48(s，1H)，4.3-3.7(m，7H，3.78，3.77における２個の単一線(3H))，2.73(m，1H，ロータマー)，2.46(m，1H，ロータマー），2.3- 2.0(m，1H) ¹³C-NMR(75 MHz；D₂O)，アミジンおよびカルボニル炭素（ロータマー）：δ17 5.5，174.1，173.3，173.1，167.1，167.0 実施例９ Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−４−ヒドロキシマンデル酸(0.34ｇ；2.0ミリモル)から製造した。フラッシュクロマトグラフィー(Si−ゲル；9／1のEtOAc／EtOH)によって、0.18ｇ（17％）を得た。 ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.70(d，2H，マイナージアステレオマー／ロータマー)，7.64(d，2H，メジャージアステレオマー／ロータマー)，7. 5-7.0(m，7H)，6.82(d，2H，メジャージアステレオマー／ロータマー)，6.67(d ，2H，マイナージアステレオマー／ロータマー)，6.43(d，2H，メジャージアステレオマー／ロータマー），5.30，5.26，5.22，5.21（単一線，2H，ジアステレオマー／ロータマー），4.95-4.8(m，2H)，4.15-4.05(m，2H)，4.0-3.7(m，2H) ，2.7-2.5(m，2H) (ii) Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH) -C(O)-Aze-Pab(Z)（94mg；0.18ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：白色の粉末37mg（49％）。 ¹H-NMR(600 MHz；D₂O)：δ 7.76，7.72，7.71，7.68，7.52，7.47，7.40，7.3 5，7.25，7.19，7.11，6.97，6.82，6.76，6.73，6.71(二重線，8H，ジアステレオマー／ロータマー)，5.19(s，1H，ジアステレオマー／ロータマー)，5.17(s， 1H，ジアステレオマー／ロータマー)，5.14(s，1H，ジアステレオマー／ロータマー，5.01(m，1H，ジアステレオマー／ロータマー)，4.88(m，1H，ジアステレオマー／ロータマー，HDO−シグナルと重複した同じプロトンからの他のシグナル)，4.6-3.8(m，4H)，2.77(m，1H，ジアステレオマー／ロータマー)，2.62(m， 1H，ジアステレオマー／ロータマー)，2.49(m，1H，ジアステレオマー／ロータマー)，2,3-2.1(m，1H) ¹³C-NMR(75 MHz；D₂O)，アミジンおよびカルボニル炭素(ジアステレオマーおよびロータマー)：δ 175.9，174.8，174.3，173.3，173.2，172.9，167.1 実施例 10 Ph-CH₂-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Ph-CH₂-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、(Ｒ)−フェニル乳酸 (0.25ｇ; 1.5ミリモル)から製造した。フラッシュクロマトグラフィー（Si−ゲル；６：４のCH₂Cl₂：THF）によって、0.28ｇ（36％）を得た。 ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 8.19(m，1H)，7.72(d，2H)，7.43(d，2H)，7.4- 7.1(m，10H)，5.19(s，2H)，4.73(m，1H)，4,45-4.25(m，2H)，4.19(m，1H)，3. 86(m，1H)，3.18(m，1H)，3.0-2.9(m，2H)，2.42(m，1H)，2.14(m，1H) ¹³C-NMR(125 MHz；CDCl₃)，アミジンおよびカルボニル炭素：δ174.5，170.2 ，167.9，164.3 (ii) Ph-CH₂-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１（ｖ）に記載した方法によって、Ph-CH₂-(R)CH(OH)-C (O)-Aze-Pab(Z)（0.22ｇ；0.43ミリモル; 上記工程(ｉ)から）から製造して、白色の粉末101.5mg（57％）を得た。 ¹H-NMR(600 MHz；D₂O)：δ 7.73(d，2H，メジャーロータマー)，7.62(d，2H，マイナーロータマー)，7.5-7.4(m，2H)，7.4-7.2(m，5H)，7.10(m，2H，マイナーロータマー)，4.71(m，1H，メジャーロータマー)，4.5-4.4(m，2H)，4.34(m， 1H，マイナーロータマー)，4.14(m，1H)，4.03(m，1H)，3.53(m，1H)，3.05-2.9 5(m，2H，メジャーロータマー)，2.9-2.7(m，2H，マイナーロータマー)，2.65-2 .5(m，1H，マイナーロータマー)，2.5-2.3(m，1H，メジャーロータマー)，2.3-2 .1(m，1H) ¹³C-NMR(75 MHz；D₂O)，アミジンおよびカルボニル炭素(ロータマー)；δ 175 .9，175.0，173.7，173.2，167.1，166.8 実施例 11 Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab (ｉ) Boc-Pic-OH 溶剤としてジオキサンの代わりにTHFを使用してM．BodanszkyおよびA．Bondan szky（“The Practise of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag）によって製造した。 ¹H-NMR(300 MHz；CDCl₃)：δ 5.0-4.8(br d，1H)，4.0(br s，1H)，3.0(br s ，1H)，2.20(d，1H)，1.65(m，2H)，1.5-1.3(s＋m，13H) (ii) Boc-Pic-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例１(ii)に記載した方法によって、Boc-Pic-OH（2. 02ｇ：8.8ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：1.59g（44％）。 FAB-MS m/z 495(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.83(d，2H)，7.43(d，2H)，7.36-7.11(m，5H) ，6.52(bs，NH)，5.20(s，2H)，4.81-4.72(m，1H)，4.61-4.34(m，2H)，4.10-3. 90(m，1H)，2.79-2.64(m，1H)，2.36-2.25(m，1H)，1.7-1.3(m，14H) (iii) H-Pic-Pab(Z)×２HCl Boc-Pic-Pab(Z)(1.59ｇ; 3.25ミリモル；上記工程(ii)から)を、HClで飽和したEtOAc 100mlに溶解した。反応混合物を、30分後に蒸発して定量的収率で標記生成物を得た。 FAB-MS m/z 395(M＋1)⁺ ¹H-NMR(300 MHz；D₂O)：δ 7.82(d 2H)，7.63-7.41(m，7H)，5.47(s，2H)，4. 69-4.49(AB系δ 4.59で中心，2H)，4.03(dd，1H)，3.52(bd，1H)，3.10(dt，1H) ，2.29(dd，1H)，2.08-1.61(m，5H) (iv) H-Pic-Pab(Z) 標記化合物は、上記工程(iii)からのジ塩酸塩を２Ｍ NaOHに溶解し次いでCH₂C l₂で抽出しそして有機溶剤を蒸発することによって製造した。 (ｖ) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、(Ｒ)−ヘキサヒドロマンデル酸（0.152ｇ；0.96ミリモル）およびH-Pic-Pab(Z)(0.417ｇ；1.06ミリモル; 上記工程(iv)から)から製造した。それから、フラッシュクロマトグラフィー（Si−ゲル；はじめにEtOAc：トルエン（３：２）、それからEtOAc）によって、90mg（18％）を得た。 ¹H-NMR(300 MHz；CDCl₃)：δ 7.82(d，2H)，7.5-7.2(m，7H)，6.63(t，ABX系のＸ部，NH)，5.21(s，2H)，5.14(d，1H)，4.46(ABX系，2H)，4.26(見掛けs，1H )，3.61(bd，1H)，3.52(bd，1H)，3.06(dt，1H)，2.30(bd，1H)，1.92-1.0(m，1 4H)，0.95-0.8(m，1H) ¹³C-NMR(75 MHz；CDCl₃)アミジンおよびカルボニル炭素:δ 174.8，170.3，16 7.8および164.6 (vi) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pi c-Pab(Z)（59mg；0.11ミリモル；上記工程(ｖ)から）から製造した。収量：19mg （40％）。 FAB-MS m/z 401(M＋1)⁺ ¹H-NMR(300 MHz；D₂O)スペクトルは、ロータマーのために複雑化されている： δ 7.91-7.72(m，メジャーおよびマイナーロータマー，2H)，7.58(d，マイナーロータマー，2H)，7.53(d，メジャーロータマー，2H)，5.17(見掛けbs，メジャーロータマー，1H)，4.66-4.28(m，3H)，3.96(bd，メジャーロータマー，1H)，3 .26(bt，メジャーロータマー， 1H)，3.05-2.88(m，マイナーロータマー，1H)，2.39-2.20(m，1H)，2.0-0.75(m ，16H) ¹³C-NMR(75 MHz；MeOD)アミジンおよびカルボニル炭素:δ 175.86，173.20，1 68.53 実施例12 Ch-CH₂-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab×HCl (ｉ) Ch-CH₂-(R)CH(OH)-C(O)OH MeOH（170ml）中のフェニル乳酸(2.57ｇ)およびロジウム付アルミナ（0.75ｇ）の溶液を、３気圧のH₂雰囲気中で２日間水素添加した。混合物を、ハイフロを通して濾過しそして蒸発乾固して、定量的収率で生成物を得た。 ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 4.23(bdd，1H)，3.24(見掛けs，OH)，1.68(bd， 1H)，1.63-1.43(m，6H)，1.43-1.31(m，1H)，1.21-1.0(m，3H)，0.95-0.75(m，1 57mg(0.91ミリモル)2H) (ii) Ch-CH₂-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z) 標記化合物は、実施例１(iv)に記載した方法によって、H-Pic-Pab(Z)×２HCl （353mg；0.76ミリモル；上記の実施例11(iii)参照）およびCh-CH₂-(R)CH(OH)-C OOH（157mg；0.91ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。生成物は、フラッシュクロマトグラフィー処理（Si−ゲル；EtOAc：トルエン(７：３)）して、9 2mg（22％）を得た。 ¹H-NMR(300 MHz；CDCl₃)：δ 7.72(d，2H)，7.46-7.1(m，7H)，6.90(t，NH)， 5.18(s，2H)，5.07(d，1H)，4.45(bd，1H)，4.37(d，2H)，3.73-3.47(m，2H)，3 .10(bt，1H)，2.24(bd，1H)，2.15-2.0(m，1H)，1.90(bd，1H)，1.80-1.05(m，1 2H)，1.05-0.75(m，3H) ¹³C-NMR(75 MHz；CDCl₃)アミジンおよびカルボニル炭素:δ 175.88， 170.43，168.04および164.58 (iii) Ch-CH₂-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab×HCl 標記化合物は、上記の実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ch-CH₂-(R)CH(O H)-C(O)-Pic-Pab(Z)（62mg；0.113ミリモル；上記工程(ii)から）から製造した。収量：47mg（92％）。 FAB-MS m/z 415(M＋1)⁺ ¹H-NMR(300 MHz；D₂O)スペクトルは、ロータマーのために複雑化される：δ 7 .85-7.71(m，メジャーおよびマイナーロータマー，2H)，7.56(d，マイナーロータマー，2H)，7.50(d，メジャーロータマー，2H)，5.12(見掛けbs，メジャーロータマー，1H)，4.68-4.25(m，3H，HDOにより部分的に隠蔽)，3.80(bd，メジャーロータマー，1H)，3.24(bt，メジャーロータマー，1H)，2.89(bt，マイナーロータマー，1H)，2.25(m，1H)，1.92-0.82(m，17H)，0.60-0.40(m，メジャーロータマー，1H) ¹³C-NMR（75 MHz；D₂O）アミジンおよびカルボニル炭素(ロータマー)；δ 177 .10，173.88，173.07，167.24 実施例 13 Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) H-Aze-OMe×HCl MeOH(200ml)を、アルゴン雰囲気下で−40℃に冷却した。塩化チオニル(47.1ｇ；0.396モル)を滴加し、そして反応混合物を、−10℃で35分撹拌した。H-Aze-OH (10.0ｇ；0.099モル)を加え、そして混合物を、室温で一夜撹拌した。次に、反応混合物を、蒸発して標記化合物16.1ｇ（100％）を得た。 ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 5.12-5.24(m，1H)，4.08-4.29(m， 2H)，3.84(s，3H)，2.65-2.87(m，2H) (ii) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OMe 標記化合物は、実施例１（ii）に記載した操作によって、Ｒ(−)−α−メトキシフェニル酢酸(0.60ｇ；3.6ミリモル)およびH-Aze-OMe×HCl(0.55ｇ；3.6ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造した。収量：0.32ｇ（34％）。 ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.29-7.48(m，5H)，4.71-5.08(m，2H)，3.92-4. 31(m，2H)，3.69-3.83(m，3H)，3.19-3.46(m，3H)，2.13-2.65(m，2H) (iii) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OH THF(10ml)中のPh-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OMe(0.32ｇ；1.2ミリモル；上記工程( ii)から)の溶液に、H₂O(６ml）中の水酸化リチウムモノ水和物（0.071ｇ；1.7ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を、３時間撹拌しそしてその後蒸発した。残留物を、H₂Oに溶解しそしてトルエンで抽出した。H₂O層のpHを、水性HClで３に調節し次いで酢酸エチルで４回抽出した。合した有機層を蒸発して標記化合物 0.28ｇ（92％）を得た。 ¹H-NMR(300 MHz；CDCl₃)：δ 7.30-7.50(m，5H)，4.95-5.10(m，1H)，4.80(s ，1H)，4.10-4.35(m，2H)，3.40(s，3H)，2.40-2.80(m，2H) (iv) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例１(ii)に記載した操作によって、H-Pab(Z)×HCl（0.36 ｇ；1.0ミリモル）およびPh-CH(OMe)-C(O)-Aze-OH(0.25ｇ；1.0ミリモル；上記工程(iii)から)から製造した。収量：白色の粉末0.39ｇ（76％）。 ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ8.29(m，1H)，7.77(d，2H)，7.45(d，2H)，7.4-7 .2(m，10H)，5.22(s，2H)，4.93(m，1H)，4.69(s，1H)，4.44(m，2H)，4.15(m， 2H)，3.35(s，3H)，2.69(m，1H)，2.42(m，1H) (ｖ) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-A ze-Pab(Z)（0.15ｇ；0.29ミリモル；上記工程(iv)から）から製造した。収量：白色の粉末50.4mg（41％）。 ¹H-NMR（400 MHz；CD₃OD；Azeのα−水素およびマンデレートからのベンジル水素は、CD₃OHシグナルによって不鮮明である）：δ 7.8-7.6(m，2H)，7.6-7.4( m，2H)，7.4-7.1(m，5H)，4.6-4.4(m，2H)，4.3-4.0(m，2H)，3.29(s，3H)，2.7 -2.5(m，1H)，2.4-2.1(m，1H) 実施例 14 Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、(R,S)−３−メトキシマンデル酸(270mg；1.5ミリモル)から製造した。収量：340mg（43％）；ジアステレオマー比１：１。 FAB-MS m/z 531(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 8.14(m，1H，ジアステレオマー)，7.87(m，1H，ジアステレオマー)，7.8-7.0(m，10H)，6.9-6.7(m，3H)，5.16(s，2H)，4.96(s ，1H，ジアステレオマー)，4.88(s，1Hジアステレオマー)，4.85-4.7(m，1H)，4 .4-4.2(m，2H)，4.05-3.9(m，1H)，3.71(s，3H，ジアステレオマー)，3.71(m，1 H，ジアステレオマー)，3.66(s，3H，ジアステレオマー)，3.58(m，1H，ジアステレオマー)，2.5-2.35(m，1H)，2.32(m，1H，ジアステレオマー)，2.20(m，1H，ジアステレオマー) ¹³C-NMR（100 MHz；CDCl₃）アミジンおよびカルボニル炭素(ジアステレオマー )；δ 173.9，173.0，170.5，170.4，168.3，168.2，164.5 (ii) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１(ｖ)に記載されている方法によって、Ph(3-OMe)-(R,S )CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（230mg；0.43ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：生成物126mg(67％)。ジアステレオマー比１：１。 FAB-MS m/z 397(M＋1)⁺ ¹H-NMR（400 MHz；D₂O；(ジアステレオマー／ロータマー)および若干の不純物のため複雑化）：δ 7.6-7.1(m，5H)，6.9-6.6(m，3H)，5.2-4.7(m，1-2H)，4.4 -3.7(m，4-5H)，3.63(s，3H，ジアステレオマー／ロータマー)，3.55(m，3H，ジアステレオマー／ロータマー)，2.5-2.3(m，1H)，2.2-2.0(m，1H) ¹³C-NMR（75 MHz；D₂O）アミジンおよびカルボニル炭素(ジアステレオマー／ロータマー)；δ 175.8，175.4，174.8，174.6，168.5 実施例 15 Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (R,S)−３−メチルマンデル酸 CHCl₃（16ml）中の３−メチルベンズアルデヒド（12.0ｇ；0.1モル）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（1.23ｇ；0.005モル）の混合物を、5 6℃で撹拌した。H₂O(25ml)中のNaOH（25ｇ）の溶液を、混合物に滴加した。添加完了時に、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をH₂Oでうすめて400mlとなし、そしてジエチルエーテル（３ ×50ml）で抽出した。混合物のpHをH₂SO₄(濃)で１に調節しそしてジエチルエーテル（６×50ml）で抽出した。合した有機層を乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。粗製生成物（11.6ｇ）を、トルエンから再結晶して標記化合物8.47ｇ（51％）を得た。 LC-MS m/z 165(M−1)^-，331(2M−1)^- ¹H-NMR(600 MHz；CD₃OD)：δ 7.10-7.28(m，4H)，5.08(s，1H)，2.32(s，3H) (ii) Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−メチルマンデル酸(0.22ｇ；1.3ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造した。収量：0.37 ｇ（54％）。 LC-MS m/z 515(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 8.11-8.21(t，NH)，6.97-7.89(m，13H)，5.18-5 .24(m，2H)，4.83-5.00(m，2H)，4.37-4.58(m，2H)，3.50-4.11(m，2H)，2.39-2 .71(m，2H)，2.27-2.38(m，3H) (iii) Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc エタノール（12mｌ）中のPh(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) （0.105ｇ；0.20ミリモル；上記工程(ii)から）、酢酸(0.012ｇ、0.20ミリモル）およびPd／Ｃ（５％、0.14ｇ）の混合物を、大気圧下で６時間水素添加した。反応混合物を濾過しそして濾液を蒸発した。粗製生成物を(97mg)を、H₂Oに溶解し、そして凍結乾燥して粘稠な生成物を得た。この生成物を、HOAcに溶解し、そして再び如何なる改良もなしに凍結乾燥した。生成物をH₂Oに溶解し、HPLCフィルターを通して濾過しそして凍結乾燥した。収量は、標記化合物67mg（76％）であった。 LC-MS m/z 381(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；D₂O)：δ 6.89-7.72(m，8H)，4.79-5.23(m，2H)，3.76-4.51 (m，4H)，2.38-2.82(m，2H)，2.15-2.27(m，3H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化している）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 181.21，175.43，174.38，173.94，1 73.23，173.06，172.16，167.00 実施例 16 Ph(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (R,S)−３−エトキシマンデル酸 (R,S)−３−ヒドロキシマンデル酸(0.712ｇ；4.236ミリモル)を、アセトニトリル（15ml）に溶解した。K₂CO₃（2.34ｇ；16.94ミリモル）を加えそして沃化エチル(1.03ml、12.71ミリモル)を滴加した。反応混合物を、２時間還流しそして次に蒸発した。残留物を、H₂O(25ml)およびアセトン（６ml）に溶解し、そして混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発しそして得られたH₂O層を酢酸エチルで抽出した。H₂O層のpHを、水性KHSO₄で２に調節し、そしてさらにH₂ Oを加えて形成した塩を溶解した。H₂O溶液を、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をH₂Oで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして蒸発した。残留物を分取用RPLC （25％のアセトニトリル：75％の0.1Ｍ HOAc）にうけしめそして生成物を含有するフラクションを蒸発した。得られたH₂O層を、酢酸エチルで３回抽出し、そして合した有機層をH₂Oで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして蒸発した。収量は、標記化合物182mg（22％）であった。 LC-MS M/Z 195(M-1)^-，391(2M−1)^-，587(3M-1)^- ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 6.80-7.27(m，4H)，5.08(s，1H)，3.99-4.13(m ，2H)，1.34-1.40(t，3H) (ii) Ph(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−エトキシマンデル酸（0.178ｇ；0.907ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：259mg（52％）。 LC-MS m/z 545(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 6.77-7.77(M，13H)，5.16-5.21(d，2H)，4.78-4 .99(m，2H)，4.27-4.51(m，2H)，3.53-4.07(m，4H)，2.21-2.60(m，2H)，1.29-1 .41(m，3H) (iii) Ph(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15（iii）に記載した方法によって、Ph(3-OEt)-(R,S)CH (OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.182ｇ；0.33ミリモル；上記工程(ii)から）から製造した。収量：157mg（100％）。 LC-MS m/z 411(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 7.71-7.79(m，2H)，7.49-7.60(m，2H)，7.19-7. 30(m，1H)，6.94-7.02(m，2H)，6.81-6.90(m，1H)，5.09-5.18(m，1H)，4.74-4. 81(m，1H)，4.39-4.62(m，2H)，3.93-4.35(m，4H)，2.10-2.61(m，2H)，1.32-1. 40(m，3H) ¹³C-NMR(100.6 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化)アミジンおよびカルボニル炭素：δ 180.68，174.30，173.50，173.07，172.44，1 72.26 実施例 17 Ph(3-OPr(n))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (R,S)−３−アリルオキシマンデル酸 (R,S)−３−ヒドロキシマンデル酸(0.504ｇ；3.0ミリモル)を、窒素雰囲気中で乾燥アセトン(25ml)に溶解した。臭化アリル（0.907ｇ；7.5ミリモル）および乾燥K₂CO₃(1.037ｇ；7.5ミリモル)を加えそして反応混合物を窒素雰囲気中で16時間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発した。残留物を、H₂O（25ml）およびアセトン(６ml)に溶解し、そして混合物を２時間撹拌した（反応は、HPLCによって追跡した）。混合物を、蒸発しそして水層を酢酸エチルで抽出した。水層のpHを、水性KHSO₄により２に調節し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をH₂O洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、そして蒸発して0.175ｇ（28％）の収量で標記生成物を得た。 ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 6.87-7.30(m，4H)，5.97-6.10(m，1H)，5.26-5. 44(m，2H)，5.20(s，1H)，4.51-4.55(d，2H) (ii) Ph(3-OCH₂CH=CH₂)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−アリルオキシマンデル酸（0.167ｇ；0.8ミリモル；上記工程(ｉ)から）から得た。収量： 260mg（58％）。 ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 8.09-8.17(t，NH)，6.79-7.87(m，13H)，5.94-6 .09(m，1H)，5.20-5.44(m，4H)，4.86-5.02(m，2H)，4.32-4.62(m，4H)，3.54-4 .15(m，2H)，2.30-2.74(m，2H) (iii) Ph(3-OPr(ｎ))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(3-OCH₂CH=CH₂)-(R ,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.06ｇ；0.1ミリモル；上記工程(ii)から）から製造した。収量：47mg（97％）。 LC-MS m/z 425(M＋1)⁺，423(M−1)^- ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 6.70-7.71(m，8H)，4.70-5.25(m，2H)，3.78-4.53 (m，6H)，2.05-2.80(m，2H)，1.56-1.75(m，2H)，0.82-0.95(M，3H) 実施例 18 Ph(3-OPr(イソ))-(R,S)-CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (R,S)−３−イソプロポキシマンデル酸標記化合物は、実施例16(ｉ)に記載した方法によって、(R,S)−３−ヒドロキシマンデル酸(0.70ｇ；4.16ミリモル)、Cs₂CO₃(5.87ｇ；16.65ミリモル)および沃化イソプロピル(1.25ml；12.49ミリモル)から製造した。収量：62mg（７％）。 LC-MS m/z 209(M−1)^- ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 6.81-7.25(m，4H)，5.08(s，1H)，4.53-4.64(m ，1H)，1.28-1.32(d，6H) (ii) Ph(3-OPr(イソ))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−イソプロポキシマンデル酸（0.063ｇ；0.3ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：60mg（34％）。 LC-MS m/z 559(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 6.75-7.79(m，13H)，5.18-5.24(m，2H)，4.81-4 .99(m，2H)，4.31-4.58(m，3H)，3.97-4.15(m，1H)，3.55-3.77(m，1H)，2.24-2 .64(m，2H)，1.23-1.33(m，6H) (iii) Ph(3-OPr(イソ))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(3-OPr(イソ))-(R, S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.05ｇ；0.090ミリモル；上記工程(ii)から)から製造した。収量：41mg（94％）。 LC-MS m/z 425(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 6.81-7.80(m，8H)，5.08-5.18(m，1H)，4.74-4. 80(m，1H)，4.53-4.64(m，2H)，4.41-4.51(m，1H)，3.93-4.35(m，2H)，2.23-2. 60(m，2H)，1.25-1.32(m，6H) ¹³C-NMR(100.6 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化)アミジンおよびカルボニル炭素：δ 181.10，173.60，173.15，172.48，166.39 実施例 19 Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−２−メトキシマンデル酸(0.18ｇ；1.0ミリモル)から製造した。収量：80mg（17％）。 ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 8.16-8.22(t，NH)，6.81-7.85(m，13H)，5.16-5 .20(m，2H)，4.79-4.91(m，1H)，4.35-4.49(m，2H)，3.84-4.02(m，2H)，3.63-3 .80(m，3H)，3.32-3.56(m，1H)，2.21-2.57(m，2H) (ii) Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15（iii）に記載した方法によって、Ph(2-OMe)-(R,S)CH (OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.08g；0.15ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造した。収量：45mg（71％）。 FAB-MS m/z 397(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 6.83-7.70(m，8H)，4.71-4.97(m，1H)，4.34-4.51 (m，2H)，3.87-4.22(m，3H)，3.67-3.75(m，3H)，2.00-2.74(m，2H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 179.96，176.28，174.97，174.50，173.44，1 73.39，173.29，173.10，167.12 実施例 20 Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、(R,S)−3,5−ジメトキシマンデル酸(0.21ｇ；1.0ミリモル；Synthesis（1974）724に記載されている方法により製造した)から製造した。収量：0.31ｇ（62％）。 ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 8.11-8.16(t，NH)，7.17-7.86(m，9H)，6.41-6. 49(m，3H)，5.21-5.24(d，2H)，4.84-5.03(m，2H)，4.29-4.66(m，2H)，3.67-4. 17(m，8H)，2.32-2.72(m，2H) (ii) Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(3,5-ジOMe)-(R,S) CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.15g；0.27ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：120mg（100％）。 ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 7.34-7.75(m，4H)，6.44-6.66(m，3H)，4.67-5.12 (m，1H)，3.97-4.55(m，5H)，3.79(s，3H)，3.71-3.74(m，3H)，2.14-2.85(m，2 H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：181.17，174.85，173.92，173.53，173.09，172. 98，182.90，166.77 実施例 21 Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、(R,S)−４−ヒドロキシ−３−メトキシマンデル酸(0.20ｇ；1.0ミリモル)から製造した。収量：89m g（16％）。 LC-MS m/z 547(M＋1)⁺，545(M−1)^- ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 8.07-8.15(m，NH)，6.64-7.86(m，12H)，5.20-5 .27(m，2H)，3.57-5.00(m，9H)，2.31-2.74(m，2H) (ii) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(3-OMe,4-0H)-(R,S )CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.085g；0.16ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：57mg（78％）。 FAB-MS m/z 413(M＋1)⁺ ¹H-NMR（500 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）：δ 6.66-7.83(m，8H)，4.80-5.25(m，2H)，3.88-4.59(m，4H)，3.68-3.88(m，3H) ，2.10-2.85(m，2H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 182.01，175.56，174.43，174.04，173.20，1 73.05，166.90，166.85 実施例 22 Ph(2-F,5-CF₃)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph(2-F,5-CF₃)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−２−フルオロ −５−トリフルオロマンデル酸(0.3ｇ；1.2ミリモル；Org．Shnth．Coll．1，33 6に記載されている方法によって製造した)から製造した。収量：0.32ｇ（51％）。 FAB-MS m/z 587(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.15-7.87(m，12H)，5.19-5.30(m，2H)，4.87-5 .00(m，1H)，4.36-4.60(m，3H)，4.05-4.20(m，1H)，3.60-3.73(m，1H)，2.32-2 .72(m，2H) (ii) Ph(2-F,5-CF₃)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(2-F,5-CF₃) -(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.15ｇ；0.26ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：110mg（90％）。 ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 7.28-7.83(m，7H)，5.43-5.65(m，1H)，4.82-5.18 (m，1H)，3.97-4.56(m，4H)，2.14-2.85(m，2H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 173.61，173.33，173.06，172.83，172.68，1 72.62，166.86，164.27，161.15，160.92 実施例 23 ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタン酸(0.18ｇ；1.0ミリモル)から製造した。収量：79m g（15％）。 LC-MS m/z 529(M＋1)⁺，527(M−1)^- ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.27-7.86(m，14H)，5.22(s，2H)，4.82-4.93(m ，1H)，4.39-4.57(m，2H)，3.84-3.98(m，2H)，2.02-2.64(m，4H)，0.86-0.93(m ，3H) (ii) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph-(R,S)C(Et)(O H)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.08ｇ；0.15ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：標記化合物62mg（90％）。 FAB-MS m/z 395(M+1）⁺ ¹H-NMR(400 MHz；D₂O)：δ 7.27-7.84(m，9H)，4.83-5.35(m，1H)， 3.89-4.60(m，4H)，2.40-2.61(m，1H)，1.95-2.30(m，3H)，0.78-0.95(m，3H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 182.09，175.79，175.48，173.53，173.23，1 67.05 実施例 24 Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(Ｓ)−(＋)−２− ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸(0.20ｇ；1.2ミリモル)から製造した。収量：0.17ｇ（31％）。 ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 8.04-8.14(t，NH)，7.17-7.80(m，14H)，5.20(s ，2H)，4.76-4.86(m，1H)，4.31-4.50(m，2H)，3.76-3.94(m，2H)，2.19-2.44(m ，2H)，1.70(s，3H) (ii) Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph-(R,S)C(Me)(O H)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.08ｇ；0.16ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：48mg(78％)。ジアステレオマー比：85：15。 ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 7.30-7.79(m，9H)，3.99-4.82(m，5H)，2.09-2.74 (m，2H)，1.70-1.77(m，3H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 176.90，176.34，173.89，173.48，167.00 実施例 25 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Boc-Aze-OSu THF 25ml中のBoc-Aze-OH（５ｇ、25ミリモル）およびHOSu（2.88ｇ；25ミリモル）の混合物を、氷浴中で冷却した。EDC(4.3ml；25ミリモル)を加えそして溶液を、一夜撹拌した。それを、蒸発し、酢酸エチルに溶解し、KHSO₄（水性、0.3Ｍ）、Na₂CO₃（水性、10％）で洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。酢酸エチル：石油エーテルからの結晶化によって、標記化合物3.78ｇ（51％）を得た。 ¹H-NMR(300 MH；CDCl₃)：δ 4.89(m，1H)，4.07(m，1H)，3.95(m，1H)，2.85( s，4H)，2.67(m，1H)，2.45(m，1H)，1.42(s，9H) (ii) Boc-Aze-Pae(Z) THF 10ml中のH-Pac(Z)×２HCl（0.227ｇ；0.63ミリモル）、Boc-Aze-OSu(0.19 4ｇ；0.65ミリモル)およびトリエチルアミン（0.2ml、1.4ミリモル）の混合物を、室温で18時間撹拌した。蒸発後、残留物を、酢酸エチルに溶解し、セライトのプラグを通して濾過しそして酢酸エチル：THF(２：１)を使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理した。溶離液を蒸発し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発して標記化合物0.250ｇ（81％）を得た。 ¹H-NMR(300 MHz；CDCl₃)：δ 7.4-7.2(m，5H)，5.05(s，2H)，4.55(bt，1H)， 3.85(bq，1H)，3.72(bq，1H)，3.2-3.0(m，2H)，2.4-2.2(m，2H)，2.10(m，1H) ，1.9-1.7(m，4H)，1.5-1.3(m，11H，1.37においてs，9H)，1.0-0.8(m，2H) (iii) H-Aze-Pac(Z) 標記化合物を、実施例３(ｉ)に記載した方法によって、Boc-Aze-Pac(Z)（上記工程(ii)から）から製造し次いでアルカリ抽出処理した。 (iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pac(Z) 標記化合物は、上記実施例１(ii)に記載した方法と同様にして、 Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH（0.236ｇ；0.89ミリモル；Hamada等、J．Am．Chem．S oc．（1989）111，669によって製造した）およびH-Aze-Pac(Z)（0.25ｇ；0.53ミリモル；上記工程(iii)から；予めCH₂Cl₂：トリフルオロ酢酸（１：１；10ml）中で30分間撹拌することによって活性化した）から製造した。収量：160mg（48 ％）。 ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 7.20-7.44(m，10H)，5.22(s，1H)，5.06-5.16(m ，2H)，4.80-4.90(m，1H)，3.92-4.43(m，2H)，2.88-3.12(m，2H)，2.35-2.60(m ，2H)，1.25-2.10(m，10H)，0.84-0.94(m，9H)，0.00-0.15(m，6H) (ｖ) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aae-Pac×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15（iii）に記載された方法によって、Ph-(R)CH( OTBDMS)-C(O)-Aze-Pac(Z)（0.16ｇ；0.25ミリモル；上記工程(iv)から）から製造した。RPLCによって精製した。収量：15mg(14％)。 FAB-MS m/z 373(M＋1)⁺ 実施例 26 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pig×HOAc (ｉ) Boc-Aze-Pig(Z) 標記化合物は、実施例１(ii)に記載した方法と同様にして、Boc-Aze-OH（1.03 ｇ；5.12ミリモル；上記の実施例１(ｉ)参照）およびH-Pig(Z)×２HCl(1.86ｇ； 5.12ミリモル；国際特許出願WO 94／29336に記載されている方法によって製造した)から製造した。収量：1.24ｇ（51％）。 ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.27-7.43(m，5H)，5.12(s，2H)，4.60-4.67(t ，1H)，4.16-4.26(d，2H)，3.86-3.95(m，1H)，3.74-3.82(m，1H)，3.11-3.30(m ，2H)，2.78-2.89(m，2H)，2.33-2.52(bs，2H)，1.71-1.83(m，3H)，1.44(s，9H )，1.15-1.29(m，2H) (ii) H-Aze-Pig(Z)×２HCl HClで飽和した酢酸エチル（75ml）中のBoc-Aze-Pig(Z)（1.2ｇ；2.53ミリモル；上記工程(ｉ)から）を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、水でうすめそしてトルエンで抽出した。水層を、凍結乾燥して標記化合物1.085ｇ（96 ％）を得た。 ¹H-NMR(500 MHz；CD₃OD)：δ 7.32-7.46(m，5H)，5.28(s，2H)，4.99-5.05(t ，1H)，4.08-4.16(m，1H)，3.91-3.99(m，3H)，3.13-3.25(m，4H)，.79-2.88(m ，1H)，2.47-2.57(m，1H)，1.82-1.96(m，3H)，1.26-1.40(m，2H) (iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aae-Pig(Z) 標記化合物は、上記実施例25(iv)に記載した方法と同様にして、Ph-(R)CH(OTB DMS)-C(O)OH(0.401ｇ；1.5ミリモル)およびH-Aze-Pig(Z)×２HCl(0.672ｇ；1.5 ミリモル；上記工程(iii)から)から製造した。収量：350mg（46％）。 LC-MS m/z 508(M＋1)⁺，530(M＋Na)⁺ (iv) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pig×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph-(R)CH(OH)- C(O)-Aze-Pig(Z)（0.1ｇ；0.197ミリモル；上記工程(iii)から）から製造した。収量：標記化合物81mg（95％）。 LC-MS m/z 374(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 7.25-7.50(m，5H)，5.15(s，1H)，4.65-4.75(m ，1H)，4.25-4.35(m，1H)，3.80-4.00(m，3H)，2.95-3.50(m，4H)，2.05-2.50(m ，2H)，1.75-1.90(m，3H)，1.15-1.30(m，2H) 実施例 27 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R,S)Hig×HOAc (ｉ) H-(R,S)Hig(Z)×２HCl 標記化合物は、実施例３（ｉ）に記載した方法によって、Boc-(R,S)Hig(Z)(国際特許出願WO 94／29336に記載されている方法によって製造した)から製造した。 (ii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OBn 標記化合物は、実施例１(ii)に記載した方法によって、Ｌ−プロリンベンジルエステル×HCl(2.0ｇ、8.26ミリモル)およびPh-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH（2.0ｇ； 7.51ミリモル；Hamada等、J．Am．Chem．Soc．(1989)111，669によって記載されている方法によって製造した）から製造した。収量：2.0g（59％）。 ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 7.22-7.55(m，10H)，5.45(s，1H)，5.15(s，2H) ，4.45-4.55(m，1H)，3.70-3.82(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，1.65-2.15(m，4H) ，0.85-1.05(m，9H)，0.00-0.22(m，6H) (iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH エタノール(80ml)中のPh-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OBn（1.9ｇ；419ミリモル；上記工程(ii)から）およびPd／Ｃ（10％、0.21ｇ）の混合物を、大気圧で３時間水素添加した。反応混合物を、セライトを通して濾過しそして濾液を蒸発した。収量は、標記化合物1.36ｇ（91％）であった。 LC-MS m/z 362(M−1)^- ¹H-NMR(500 MHz；CD₃OD)：δ 7.20-7.50(m，5H)，5.45(s，1H)，4.30-4.40(m ，1H)，3.30-3.70(m，2H)，1.75-2.30(m，4H)，0.85-1.00(m，9H)，0.00-0.20(m ，6H) (iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-(R,S)-Hig(Z) 標記化合物は、上記の実施例25（iv）に記載した方法と同様にして、Ph-(R)CH (OTBDMS)-C(O)-Pro-OH（0.36g；１ミリモル；上記工程(iii)から）およびH-(R,S )Hig(Z)×２HCl（0.36ｇ；１ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：粗製生成物0.63ｇ。これを、さらに精製することなしに、次の工程に使用した。 LC-MS m/z 636(M＋1)⁺ ¹³C-NMR(100.5 MHz；CDCl₃)アミジンおよびカルボニル炭素：δ171.57，171.2 0，163.79，159.22 (ｖ) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R,S)Hig(Z) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-(R,S)Hig(Z)(0.63ｇ；１ミリモル；上記工程(iv) から)およびTFA(10ml；CH₂Cl₂中20％)の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物のpHを、水性K₂CO₃で９に調節しそして次に反応混合物を、CH₂Cl₂で抽出した。合した有機層を乾燥（Na₂SO₄）しそして蒸発した。粗製生成物を、溶離剤としてCH₂Cl₂(100ml)、CH₂Cl₂：EtOH（95：５）(100ml)およびCH₂Cl₂：EtOH（９：１）(300ml)を使用してシリカゲルカラム(40ｇ)上でフラッシュクロマトグラフィー処理することによって精製した。収量は、標記化合物138mg(26％)であった。 LC-MS m/z 522(M＋1)⁺ ¹³C-NMR(100.5 MHz；CDCl₃)アミジンおよびカルボニル炭素：δ172.21，171.2 0，163.64，159.11 (vi) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R,S)Hig×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15(iii)に記載されている方法によって、Ph-(R)C H(OH)-C(O)-Pro-(R,S)Hig(Z)（0.071ｇ；0.14ミリモル；上記の工程(ｖ)から）から製造した。収量：49mg（80％）。 LC-MS m/z 388(M＋1)⁺ ¹H-NMR（400 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）：δ 7.32-7.56(m，5H)，5.37-5.52(m，1H)，4.32-4.64(m，1H)，3.57-3.75(m，2H) ，3.24-3.56(m，4H)，2.89-3.15(m，2H)，1.25-2.80(m，9H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：181.92，174.92，173.69，173.03 実施例 28 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig×HOAc (ｉ) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-Dig(Z) 標記化合物は、上記の実施例25（iv）に記載した方法と同様にして、H-Dig(Z) (0.14ｇ；0.507ミリモル；国際特許出願WO 94／29336参照)およびPh-(R)CH(OTBD MS)-C(O)-Pro-OH(0.23ｇ；0.608ミリモル；上記の実施例27(iii)参照)から製造した。収量：粗製生成物316mg。このものは、さらに精製することなしに次の工程に使用した。 LC-MS m/z 622(M＋1)⁺ (ii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig(Z) トリフルオロ酢酸(６ml；CH₂Cl₂中20％)を、０℃でPh-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pr o-Dig(Z)（0.315ｇ；0.506ミリモル；上記工程(ｉ)から）に加えて混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物のpHを水性K₂CO₃で８に調節しそしてCH₂Cl₂で抽出した。有機層を水性NaClで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）しそして蒸発した。粗製生成物（250mg）を、溶離剤としてCH₂Cl₂：MeOH（９：１）を使用してシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィー処理して、標記化合物180mg（70％）を得た。 ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.25-7.39(m，10H)，5.32-5.37(bs，1H)，5.08- 5.19(m，2H)，4.40-4.49(m，1H)，4.21-4.35(m，2H)，3.87-4.03(m，2H)，3.71- 3.79(m，2H)，3.18-3.32(m，2H)，3.00-3.10(m，1H)，2.61-2.73(m，1H)，2.14- 2.24(m，1H)，1.62-2.07(m，8H) (iii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15（iii）に記載した方法を使用して、Ph-(R)CH( OH)-C(O)-Pro-Dig(Z)(0.14g；0.276ミリモル；上記工程(ii)から)から製造した。収量：112mg（94％）。 ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 7.27-7.44(m，5H)，5.34(s，1H)，4.29-4.35(m ，1H)，4.17-4.25(m，2H)，3.75-3.83(m，2H)，3.63-3.73(m，1H)，3.25-3.34(m ，1H)，3.08-3.23(m，2H)，2.79-2.90(m，1H)，1.71-2.10(m，6H) ¹³C-NMR(100.6 MHz；CD₃OD)アミジンおよびカルボニルシグナル：δ 174.79， 173.26，158.16 実施例 29 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(RまたはS)Pic(シス−４−Me)-Pab×HOAcおよび Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(SまたはR)Pic(シス−４−Me)-Pab×HOAc (ｉ) (R,S)-N-Boc-Pic(シス−４−Me)-Pab(Z) 標記化合物は、実施例１（ii）に記載した方法と同様にして、(R,S)-N-Boc-Pi c(シス−４−Me)-OH(0.88ｇ；4.1ミリモル；Shuman等、J．Org．Chem．(1990)， 55，738に記載されている方法によって製造した)から製造した。収量：405mg（1 9％）。 FAB-MS m/z 509(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.25-7.90(m，9H)，5.20(s，2H)， 4.45-4.50(m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，3.15-3.70(m，2H)，1.70-2.00(m，4H)， 1.45(s，9H)，1.15-1.30(m，1H)，0.90-1.05(m，3H) (ii) H-(R,S)Pic(シス−４−Me)-Pab(Z) (R,S)-N-Boc-Pic(シス−４−Me)-Pab(Z)（0.40ｇ；0.79ミリモル；上記工程( ｉ)から）を、CH₂Cl₂(５ml₎に溶解した。トリフルオロ酢酸(５ml)を加えそして混合物を0.5時間撹拌した。反応混合物を蒸発しそして残留物をCH₂Cl₂に溶解し、水性NaCO₃で洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。粗製生成物を、溶離剤としてCH₂Cl₂：MeOH（95：５）およびCH₂Cl₂：MeOH（９：１）を使用してシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィー処理することによって精製した。収量は、標記化合物300mg（94％）であった。 FAB-MS m/z 409(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；CD₃OD)：δ 7.25-7.85(m，9H)，5.15(s，2H)，4.35-4.45(m ，2H)，2.55-3.60(m，3H)，1.85-2.05(m，1H)，1.35-1.65(m，2H)，0.90-1.20(m ，5H) (iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(シス−４−Me)-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３（ii）に記載した方法と同様にして、H-(R,S)P ic(シス−４−Me)-Pab(Z)（0.290ｇ；0.71ミリモル；上記工程(ii)から）および Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-OH(0.189ｇ；0.71ミリモル；Hamada等、J．Am．Chem．S oc．（1989）111，669に記載されている方法によって製造した）から製造した。収量：粗製生成物0.40ｇ。このものは、精製することなしに次の工程に使用した。 (iv) Ph-(R)CH(O)-C(O)-(R,S)Pic(シス−４−Me)-Pab(Z) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(シス−４−Me)-Pab(Z)(0.40ｇ；上記工程(i ii)からの粗製物)を、トリフルオロ酢酸(CH₂Cl₂中20％)で３時間処理した。反応混合物を蒸発し、そして残留物を、溶離剤としてCH₂Cl₂：Me OH（98：２、95：５および９：１）を使用してシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィー処理することによって精製した。収量は、標記化合物45mg（ 11％）であった。 (ｖ) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(RまたはS)Pic(シス−４−Me)-Pab×HOAcおよび Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(SまたはR)Pic(シス−４−Me)-Pab×HOAc エタノール(８ml)中のPh-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(シス−４−Me)-Pab(Z)（0 .045ｇ；0.083ミリモル；上記工程(iv)から）およびPd／Ｃ(５％；0.06ｇ)の混合物を、大気圧で2.5時間水素添加した。反応混合物を濾過しそして濾液を蒸発した。粗製生成物を、分取用RPLC(0.1ＭNH₄OAc：30％アセトニトリル)にうけしめた。この場合においては、ジアステレオマーは分離された。収量は、ジアステレオマー比＞99：１を有する化合物29Ａ７mgおよびジアステレオマー比98：２を有する化合物29Ｂ 11mgであった。化合物 29Ａ： LC-MS m/z 409(M＋1)⁺，407(M−1)^- ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 7.20-7.80(m，9H)，5.65(s，1H)，4.65-5.35(m，1 H)，4.40-4.55(m，2H)，3.85-4.00(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，2.65-3.15(m，2 H)，2.05-2.20(m，1H)，1.05-1.75(m，2H)，0.70-0.90(m，3H) 化合物 29Ｂ： LC-MS m/z 409(M＋1)⁺，407(M−1)^- ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 7.25-7.80(m，9H)，4.55-5.75(m，2H)，4.35-4.50 (m，3H)，3.75-3.85(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，1.80- 2.20(m，1H)，0.70-1.70(m，6H) 実施例 30 Ph-(CH₂)₂-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Ph-(CH₂)₂-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３（ii）に記載した方法と同様にして、DMF（15m l）中のH-Aze-Pab(Z)×２HCl（0.434ｇ；0.988ミリモル）および(Ｒ)−(−)−２ −ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（0.162ｇ；0.898ミリモル）、TBTU（0.433ｇ；1.348ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（0.363ｇ；3.59ミリモル）から製造した。収量：105mg（22％）。 LC-MS m/z 529(M＋1)⁺，527(M−1)^- ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 8.17-8.25(m，NH)，7.05-7.72(m，14H)，5.16-5 .22(m，2H)，4.71-4.88(m，1H)，4.32-4.41(m，2H)，3.92-4.04(m，2H)，3.79-3 .88(m，1H)，2.62-2.86(m，2H)，2.29-2.57(m，2H)，1.80-1.98(m，2H) (ii) Ph-(CH₂)₂-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、上記の実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ph-(CH₂)₂-(R)C H(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.112ｇ；0.212ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造した。収量：77mg（84％）。 LC-MS m/z 395(M＋1)⁺，393(M−1)^- ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 7.77-7.77(m，9H)，4.73-5.19(m，1H)，4.40-4. 62(m，2H)，3.92-4.34(m，3H)，2.48-2.84(m，3H)，2.09-2.33(m，1H)，1.83-2. 05(m，2H) ¹³C-NMR(100.6 MHz；D₂O；ロータマーのため複雑化)アミジンおよびカルボニル炭素：δ 175.66，174.80，172.56，172.49，166.14，165.87 実施例 31 ２−ナフチル−(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (R,S)−（２−ナフチル）グリコール酸標記化合物は、上記の実施例15(ｉ)に記載した方法によって、２−ナフトアルデヒド（15.6ｇ；100ミリモル）から製造した。収量：12.37ｇ（61％）。 LC-MS m/z 201(M−1)⁺，403(2M−1)^- ¹H-NMR(500 MHz；CD₃OD)：δ 7.43-7.98(m，7H)，5.29-5.35(m，1H) (ii) ２−ナフチル−(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３(ii)に記載した方法によって(R,S)−（２−ナフチル）グリコール酸（0.162ｇ；0.8ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：266mg（60％）。 LC-MS m/z 551(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.18-7.91(m，16H)，4.86-5.26(m，3H)，4.05-4 .60(m，3H)，3.52-3.78(m，2H)，2.24-2.73(m，2H) (iii) ２−ナフチル−(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15(iii)に記載した方法によって、２−ナフチル −(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.266ｇ；0.48ミリモル；上記工程(ii)から）から製造した。収量：202mg（88％）。 LC-MS m/z 417(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；CD₃OD)：δ 7.28-7.96(m，11H)，5.30-5.40(m，1H)，3.95-4 .82(m，5H)，2.09-2.59(m，2H) 実施例 32 ３−インドリル−CH₂-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) ３−インドリル−CH₂-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−（３−インドリル）乳酸（0.21ｇ；1.0ミリモル）から製造した。収量：0.22ｇ（4 5％）。 ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 6.57-7.80(m，14H)，5.24(s，2H)，4.59-4.83(m ，1H)，4.19-4.51(m，3H)，3.69-3.99(m，2H)，3.03-3.36(m，2H)，2.31-2.56(m ，2H) (ii) ３−インドリル−CH₂-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15(iii)に記載した方法によって、３−インドリル−CH₂-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.llｇ；0.20ミリモル；上記工程(ｉ) から）から製造した。収量：75mg（80％）。 FAB-MS m/z 420(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 7.00-7.75(m，9H)，4.61-4.71(m，1H)，3.74-4.51 (m，5H)，3.00-3.28(m，2H)，1.95-2.42(m，2H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのため複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 179.38，176.19，175.56，173.06，166.78 実施例 33 (CH₃)₂CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (CH₃)₂CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３（ii）に記載した方法によって、(Ｒ)−２−ヒドロキシイソ吉草酸(0.12ｇ；1.0ミリモル)から製造した。収量：68mg（16％）。 ¹H-NMR(300 MHz；CDCl₃)：δ 8.25-8.40(t，NH)，7.15-7.90(m，9H)，5.20(s ，2H)，4.85-4.95(m，1H)，4.30-4.55(m，2H)，4.05- 4.25(m，2H)，3.75-3.90(m，1H)，1.65-2.75(m，3H)，0.70-1.05(m，6H) (ii) (CH₃)₂CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15(iii)に記載した方法によって、(CH₃)₂CH-(R)C H(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.068ｇ；0.15ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造した。収量：13mg（23％）。 ¹H-NMR(300 MHz；D₂O)：δ 7.45-7.80(m，4H)，4.85-5.25(m，1H)，4.45-4.65 (m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，3.80-4.10(m，2H)，2.60-2.80(m，1H)，2.20-2.35 (m，1H，1.90-2.05(m，1H，0.70-1.00(m，6H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ロータマーのため複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：182.37，176.34，175.38，173.84，173.26，167.16 実施例 34 (CH₃)₂CH-(CH₂)₂-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (CH₃)₂CH-(CH₂)₂-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−イソロイシン酸（0.12ｇ；0.88ミリモル）から製造した。収量：0.15ｇ（36％）。 ¹H-NMR(300 MHz；CDCl₃)：δ 7.15-7.80(m，9H)，5.20(s，2H)，4.85-4.95(m ，1H)，4.35-4.55(m，2H)，3.85-4.20(m，3H)，2.40-2.80(m，2H)，1.75-2.10(m ，1H)，1.20-1.55(m，2H)，0.75-1.00(m，6H) (ii) (CH₃)₂CH-(CH₂)₂-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15(iii)に記載した方法によって、(CH₃)₂CH-(CH₂ )₂-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.13ｇ；0.27ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：0.11ｇ（100％）。 ¹H-NMR(400 MHz；D₂O)：δ 7.63-7.69(m，2H)，7.37-7.46(m，2H)，4.72-5.12 (m，1H)，4.40-4.46(m，2H)，4.17-4.31(m，2H)，3.90-4.02(m，1H)，2.50-2.69 (m，1H)，2.11-2.27(m，1H)，1.12-1.72(m，3H)，0.61-0.85(m，6H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 176.97，176.80，176.61，176.19，173.38，1 73.28，173.17，173.10，166.78，182.02 実施例 35 Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl (ｉ) Boc-Pro-Pab(Z)×HCl 標記化合物は、実施例１（ii）に記載した方法によって、Boc-Pro-OH(10.2ｇ、47.4ミリモル)およびH-Pab(Z)×HCl(15.9ｇ；49.8ミリモル)から製造した。収量：21.74ｇ（95.5％）。 FAB-MS m/z 481 (M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 8.0-7.8(m，2H)，7.5-7.25(m，7H)，5.17(s，2H )，4.6-4.15(m，3H)，3.6-3.35(m，2H)，2.3-2.1(m，1H)，2.1-1.8(m，3H)，1.5 -1.3(２個のブロード単一線，Bocのロータマー，9H) (ii) H-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ｉ)に記載した方法によって、Boc-Pro-Pab(Z)×HCl( 上記工程(ｉ)から)から製造し次いでアルカリ性抽出処理した。 (iii) Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S) −３−ヒドロキシマンデル酸（0.25ｇ；1.5ミリモル）およびH-Pro-Pab(Z)（0.6 3ｇ；1.65ミリモル；上記工程(ii)から）から製造した。収量：標記化合物51mg （６％）。 FAB-MS m/z 531(M＋1)⁺ (iv) Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl 標記化合物は、上記実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ph(3-OH)-(R,S)CH (OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.05ｇ；0.094ミリモル；上記工程(iii)から)から製造した。収量：30mg（74％）。 FAB-MS m/z 397(M＋1)⁺ ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 175.36，175.13，172.92，167.13 実施例 36 Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−3,5−ジメトキシマンデル酸(0.08ｇ；0.38ミリモル；Synthesis(1974)，724に記載されている方法によって製造した）およびH-Pro-Pab(Z)(0.16ｇ；0.42ミリモル；実施例35(ii)参照)から製造した。収量：61mg(28％)。 ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 7.70-7.80(t，NH)，7.08-7.50(m，9H)，6.30-6. 50(m，3H)，5.20(s，2H)，5.00-5.10(m，1H)，4.25-4.70(m，3H)，3.60-3.80(m ，6H)，3.35-3.55(m，1H)，2.95-3.25(m，1H)，1.70-2.25(m，4H) (ii) Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15（iii）に記載した方法によって、Ph(3,5-ジOM e)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.06g；0.10ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造した。収量：35mg（72％）。 ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 7.23-7.80(m，4H)，6.41-6.65(m，3H)，5.35-5.45 (m，1H)，4.35-4.60(m，3H)，3.80(s，3H)，3.10-3.75(m，5H)，1.70-2.35(m，4 H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 175.28，175.05，174.03，173.46，172.80，1 72.73，167.11，166.95 実施例 37 Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−メトキシマンデル酸(0.27ｇ；1.5ミリモル)およびH-Pro-Pab(Z)(0.57ｇ；1.5ミリモル；上記実施例35(ii)参照)から製造した。収量：158mg（20％）。 FAB-MS m/z 545(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.77-7.84(m，2H)，7.01-7.48(m，8H)，6.80-6. 91(m，3H)，5.20-5.24(m，2H)，5.06-5.11(m，1H)，4.30-4.72(m，3H)，3.68-3. 79(m，3H)，3.38-3.57(m，1H)，2.91-3.17(m，1H)，1.68-2.31(m，4H) (ii) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(3-OMe)-(R, S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.06ｇ；0.11ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造した。収量：39mg（75％）。 LC-MS m/z 411(M＋1)⁺，409(M−1)^- ¹H-NMR(400 MHz；D₂O)：δ 6.81-7.84(m，8H)，5.47(s，1H)，4.35-4.59(m，3 H)，3.60-3.88(m，4H)，3.07-3.29(m，1H)，1.74-2.37(m，4H) 実施例 38 Ph(3,4-(-O-CH₂-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3,4-(-O-CH₂-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−3,4−メチレンジオキシマンデル酸(0.20ｇ；1.0ミリモル；Synthesis(1974)724に記載されている方法によって製造した)から製造した。収量：0.22g（44％）。 ¹H-NMR(400 MHz；アセトン-d₆)：δ 6.68-8.12(m，12H)，5.94-6.05(m，2h)， 5.18(s，2H)，3.81-5.12(m，6H)，2.30-2.54(m，2H) (ii) Ph(3,4-(-O-CH₂-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15（iii）に記載した方法によって、Ph(3,4-(-O- CH₂-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.11ｇ；0.20ミリモル；上記工程(ｉ) から)から製造した。収量：72mg（76％）。 ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 6.64-7.80(m，7H)，5.91-6.01(m，2H)，4.80-5.24 (m，2H)，3.88-4.57(m，4H)，2.11-2.84(m，2H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーによって複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 176.03，175.70，175.07，174.82，168.86 実施例 39 Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−４−ヒドロキシ−３−メトキシマンデル酸(0.40ｇ；2.0ミリモル)およびH-Pro-Pab(Z)(0. 76ｇ；2.0ミリモル；実施例35(ii)参照)から製造した。収量：132mg（12％）。 FAB-MS m/z 561(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ 6.62-7.84(m，12H)，5.20-5.25(m，2H)，4.15-5. 08(m，3H)，3.42-3.84(m，4H)，2.91-3.25(m，1H)，1.66-2.37(m，4H) (ii) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(3-OMe,4-OH)- (R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)（0.048ｇ；0.09ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：23mg（55％）。 FAB-MS m/z 427(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；D₂O)：δ 6.72-7.83(m，7H)，5.42(s，1H)，4.38-4.68(m，3 H)，3.55-4.10(m，4H)，3.09-3.29(m，1H)，1.72-2.37(m，4H) ¹³C-NMR(75.5 MHz；D₂O)アミジンおよびカルボニル炭素：δ 175.12，173.25 ，167.09 実施例 40 Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc (ｉ) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタン酸(0.36ｇ；2.0ミリモル)およびH-Pro-Pab(Z)(0.76 ｇ；2.0ミリモル；実施例35(ii)参照)から製造した。収量：57mg（５％）。 FAB-MS m/z 543(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.24-7.88(m，14H)，5.23(s，2H)，4.44-4.81(m ，3H)，2.98-3.25(m，2H)，1.49-2.32(m，6H)，0.85-0.95(m，3H) (ii) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph-(R,S)C(Et)(O H)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.055g；0.1ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造した。収量：34mg（72％）。 FAB-MS m/z 409(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；D₂O)：δ 7.33-7.82(m，9H)，4.38-4.60(m，3H)，3.19-3.71 (m，2H)，1.54-2.34(m，6H)，0.73-0.90(m，3H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 182.05，176.42，175.73，175.59，174.70，1 74.47，167.18 実施例 41 Ph(3,5-ジMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (R,S)−3,5−ジメチルマンデル酸標記化合物は、上記実施例15(ｉ)に記載した方法によって、3,5−ジメチルベンズアルデヒド(5.0ｇ；37ミリモル)から製造した。収量：2.8ｇ（42％）。 ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 7.05(s，2H)，6.94(s，1H)，5.04(s，1H)，2.28 (s，6H) (ii) Ph(3,5-ジMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、(R,S)−3,5−ジメチルマンデル酸(0.27ｇ：1.5ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造した。収量：0.403ｇ（51％）。 FAB-MS m/z 529(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 6.85-7.88(m，12H)，5.22-5.26(m，2H)，4.84-5 .03(m，2H)，4.43-4.62(m，2H)，3.57-4.13(m，2H)，2.25-2.74(m，8H) (iii) Ph(3,5-ジMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(3,5-ジMe)-(R,S)C H(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.102ｇ；0.194ミリモル；上記工程(ii)から）から製造した。収量：74mg（84％）。 FAB-MS m/z 395(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；D₂O)：δ 6.76-7.82(m，7H)，4.80-5.27(m，2H)，3.87-4.62 (m，4H)，2.20-2.87(m，8H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのため複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 182.07，175.60，174.49，174.37，173.96，173 .23，173.09，173.05，172.93，166.98，166.90 実施例 42 Ph(3-NH₂)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3-NO₂)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、(R,S)−３−ニトロマンデル酸(0.30ｇ；1.5ミリモル)から製造した。収量：0.40ｇ（48％）。 LC-MS m/z 545(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.16-8.22(m，13H)5.18-5.23(m，2H)，4.85-5.1 5(m，2H)，4.08-4.60(m，3H)，3.65-3.81(m，1H)，2.31-2.71(m，2H) (ii) Ph(3-NH₂)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15（iii）に記載した方法によって、Ph(3-NO₂)-(R,S)CH (OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.102g；0.19ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：0.074ｇ（89％）。 LC-MS m/z 382(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；D₂O)：δ 6.58-7.82(m，8H)，4.80-5.25(m，2H)，3.60-4.60 (m，4H)，2.12-2.88(m，2H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのため複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 181.96，175.27，174.25，173.84，173.19，173 .01，166.93 実施例 43 Ph(3-NO₂)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc アニソール(0.030ｇ；0.27ミリモル)およびトリフルオロメタンスルホン酸（0 .138ｇ；0.92ミリモル）を、Ph(3-NO₂)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.100ｇ；0.18ミリモル；上記の実施例42(ｉ)参照)およびCH₂Cl₂（10ml）の混合物に加えた。反応混合物を、室温で10撹拌した。H₂Oを加えそしてpHをNa₂CO₃(水性)で９に調節した。CH₂Cl₂を真空中で除去し、そして残留するH₂O層を、ジエチルエーテル(３×５ml)で抽出し次いで凍結乾燥した。粗製生成物を、分取用RPLC処理にうけしめて、凍結乾燥後標記化合物62mg（60％）を得た。 ¹H-NMR(400 MHz；D₂O)：δ 7.38-8.31(m，8H)，4.83-5.50(m，2H)，4.03-4.57 (m，4H)，2.17-2.86(m，2H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 181.5，173.84，173.39，173.15，173.04，17 2.96，172.80，166.85 実施例 44 Ph(3-NH₂)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3-NO₂)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−ニトロマンデル酸（0.30ｇ；1.5ミリモル）およびH-Pro-Pab(Z)×２HCl(0.75ｇ；1.65ミリモル；上記実施例35(ii)参照)から製造した。収量：0.61ｇ（73％）。 LC-MS m/z 560(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.26-8.23(m，13H)，5.20-5.28(m，3H)，4.33-4 .73(m，3H)，3.46-3.68(m，1H)，2.92-3.14(m，1H)，1.79-2.33(m，4H) (ii) Ph(3-NH₂)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15（iii）に記載した方法によって、Ph(3-NO₂)-(R,S)CH (OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)（0.104g；0.19ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：64mg（76％）。 LC-MS m/z 396(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；D₂O0)：δ 6.74-7.82(m，8H)，5.34-5.40(m，1H)，4.35-4.5 8(m，3H)，3.09-3.78(m，2H)，1.75-2.35(m，4H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 182.04，175.38，175.18，173.12，173.04，1 67.07 実施例 45 Ph(3-NO₂)-(RまたはS)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例43に記載した方法によって、Ph(3-NO₂)-(R,S)CH(OH)-C( O)-Pro-Pab(Z)（0.117ｇ；0.21ミリモル；上記実施例44 (ｉ)参照）から製造した。若干のフラクションを濃縮して、＞99：１のジアステレオマー比を有する化合物23mg（45％）を得た。 LC-MS m/z 424(M−1)^-，426(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 7.31-8.35(m，8H)，5.50-5.71(m，1H)，3.64-4.57 (m，4H)，3.24-3.32(m，1H)，1.76-2.42(m，4H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 175.21，173.98，172.58，172.18，167.12，166.82 （初期のフラクションを濃縮して、＞99：１のジアステレオマー比を有する上記化合物のエピマー22mg（43％）を得た）。実施例 46 Ph(3,4-(-O-CH₂-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl (ｉ) Ph(3,4-(-O-CH₂-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−3,4−メチレンジオキシマンデル酸（0.20ｇ；1.0ミリモル；Synthesis(1974)724に記載されている方法によって製造した）およびH-Pro-Pab(Z)×２HCl(0.35ｇ；0.91ミリモル；上記実施例35(ii)参照)から製造した。収量：80mg（16％）。 FAB-MS m/z 559(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 6.69-7.89(m，12H)，5.91-6.04(m，2H)，4.30-5 .28(m，2H)，3.00-3.61(m，6H)，1.95-2.35(m，4H) (ii) Ph(3,4-(-O-CH₂-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl 標記化合物は、上記実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ph(3,4-(-O-CH₂-O -))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)（0.08ｇ；0.14ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：48mg(73％)。 FAB-MS m/z 425(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 6.81-7.85(m，7H)，5.90-6.05(m，2H)，5.33-5.44 (m，1H)，4.37-4.90(m，3H)，3.62-3.77(m，1H)，3.13-3.28(m，1H)，1.80-2.36 (m，4H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 175.37，175.09，173.66，173.08，173.00，1 67.03 実施例 47 Ph(3,5-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3,5-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−3,5−ジフルオロマンデル酸（0.28ｇ；1.5ミリモル）およびH-Pro-Pab(Z)×２HCl(0.75 ｇ；1.65ミリモル；上記実施例35(ii)参照)から製造した。収量：0.42ｇ（51％）。 LC-MS m/z 549(M−1)^-，551(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 6.72-7.84(m，12H)，5.22(s，2H)，5.08(s，1H) ，4.34-4.73(m，3H)，3.41-3.60(m，1H)，2.96-3.19(m，1H)，1.80-2.34(m，4H) (ii) Ph(3,5-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(3,5-ジF)-(R, S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.104ｇ；0.19ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造した。収量：79mg（88％）。 LC-MS m/z 415(M−1)^-，417(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；D₂O)：δ 6.86-7.80(m，7H)，5.50(s，1H)，3.58-4.72(m，4 H)，3.19-3.32(m，1H)，1.80-2.37(m，4H) ¹³C-NMR（75.5M Hz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 181.87，175.21，174.98，174.12，172.57，1 72.12，171.97，167.10，165.24 実施例 48 Ph-(R)CH(O-CH₂-(R,S)CH(OH)-CH₂OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph-(R)CH(OH)-C(O)OBn (Ｒ)−マンデル酸（3.0ｇ、19.7ミリモル）を、DMF（50mｌ）に溶解しそして炭酸セシウム（3.21ｇ、9.86ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を、H₂O（200ml）でうすめそしてH₂O層をEtOAcで抽出した。分離後、有機層を水性NaClで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）しそして蒸発した。標記化合物の収量は、4.2ｇ（88％）であった。 LC-MS m/z 265(M＋Na)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.17-7.44(m，10H)，5.12-5.27(m，3H) (ii) Ph-(R)CH(O-CH₂-CH=CH₂)-C(O)OBn 石油エーテル（沸点40〜60℃；25ml）中のPh-(R)CH(OH)-C(O)OBn（1.0ｇ；4.1 3ミリモル；上記工程(ｉ)から）、硫酸マグネシウム（0.1ｇ；0.83ミリモル）および酸化銀（Ｉ）（2.58ｇ；11.2ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気中暗所で、室温で撹拌した。臭化アリル（0.75ｇ；6.19ミリモル）を滴加し次いで酸化銀（Ｉ）（2.58ｇ；11.2ミリモル）を２回にわけて加えた。反応混合物を、室温で一夜撹拌した。次に、混合物をセライトを通して濾過しそして濾液を蒸発して標記化合物1.143ｇ（98％）を得た。 ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 7.20-7.50(m，10H)，5.89-5.99(m，1H)，5.09-5 .31(m，4H)，4.99(s，1H)，4.03-4.11(m，2H) (iii) Ph-(R)CH(O-CH₂-(R,S)CH(OH)-CH₂OH)-C(O)OBn H₂O：アセトン(２：１；10ml)中のPh-(R)CH(O-CH₂-CH=CH₂)-C(O)OBn（0.74ｇ；2.62ミリモル；上記工程(ii)から）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ 0.425ｇ；3.15ミリモル）および四酸化オスミウム（0.0027ｇ；0.01ミリモル）の混合物を、室温で２日間撹拌した。ピロ亜硫酸ナトリウム(1.5ｇ；7.89ミリモル)を加えそして混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物を、セライトを通して濾過しそして濾液を蒸発した。標記化合物の収量は、0.51ｇ（62％）であった。 ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.16-7.44(m，10H)，5.09-5.20(m，2H)，4.96(s ，1H)，3.55-3.97(m，5H) (iv) Ph-(R)CH(O-CH₂-(R,S)CH(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-))-C(O)OBn Ph-(R)CH(O-CH₂-(R,S)CH(OH)-CH₂OH)-C(O)OBn（0.51ｇ；1.61ミリモル；上記工程(iii)から）を、アセトン（20ml）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（0.007ｇ、0.037ミリモル）を加え、そして混合物を、室温で24時間撹拌した。炭酸カリウム（0.09ｇ）を加えそして反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を、セライトを通して濾過しそして濾液を蒸発して標記化合物0. 559ｇ（97％）を得た。 ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.18-7.48(m，10H)，5.01-5.21(m，3H)，4.27-4 .40(m，1H)，4.02-4.11(m，1H)，3.76-3.90(m，1H)，3.49-3.67(m，2H)，1.34-1 .41(m，6H) (ｖ) Ph-(R)CH(O-CH₂-(R,S)CH(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-))-C(O)OH Ph-(R)CH(O-CH₂-(R,S)CH(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-))-C(O)OBn（0.183ｇ；0.51ミリモル；上記工程(iv)から）を、エタノール（10ml）に溶解した。Pd／Ｃ（５％； 0.09ｇ）を加えそして反応混合物を、大気圧で１時間水素添加した。混合物を、セライトを通して濾過しそして濾液を蒸発して標記化合物0.137ｇ（100％）を得た。 LC-MS m/z 265(M−1)^- ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 7.28-7.48(m，5H)，4.97(s，1H)，4.25-4.35(m ，1H)，4.01-4.09(m，1H)，3.72-3.84(m，1H)，3.43-3.65(m，2H)，1.30-1.37(m ，6H) (vi) Ph-(R)CH(O-CH₂-(R,S)CH(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-))-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３（ii）に記載した方法によって、Ph-(R)CH(O-CH₂ -(R,S)CH(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-))-C(O)OH（0.165g；0.62ミリモル；上記工程(ｖ) から）から製造した。収量は、0.20ｇ（52％）であった。 LC-MS m/z 613(M−1)^-，615(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 7.22-7.88(m，14H)，5.22(s，2H)，4.87-4.95(m ，2H)，3.40-4.54(m，9H)，2.36-2.76(m，2H)，1.22-1.42(m，6H) (vii) Ph-(R)CH(O-CH₂-(R,S)CH(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-))-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例15（iii）に記載した方法によって、Ph-(R)CH(O-CH₂ -(R,S)CH(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-))-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.20ｇ；0.325ミリモル；上記工程(vi)から）から製造した。収量：179mg（100％）。 LC-MS m/z 479(M−1)^-，481(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 7.33-7.80(m，9H)，4.81-5.31(m，2H)，3.94-4.59 (m，6H)，3.25-3.80(m，3H)，2.16-2.88(m，2H)，1.29-1.44(m，6H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 181.99，173.12，172.93，172.18，166.84 (Viii) Ph-(R)CH(O-CH₂-(R,S)CH(OH)-CH₂OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc Ph-(R)CH(O-CH₂-(R,S)CH(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-))-C(O)-Aze-Pab×HOAc(0.094ｇ；0.17ミリモル；上記工程(vii)から)を、HOAc：H₂O（４：１；10ml）に溶解し、そして反応混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を蒸発し、そして残留物を、H₂Oに溶解し、凍結乾燥した。標記化合物の収量は、85mg（100％）であった。 LC-MS m/z 439(M−1)^-，441(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 7.32-7.78(m，9H)，4.81-5.28(m，2H)，3.28-4.56 (m，9H)，2.15-2.90(m，2H) ¹³C-NMR（100.6 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 179.14，172.93，172.89，172.51，171.96 ，166.54 実施例 49 Ph-(R)CH(O-CH₂-(R,S)CH(OH)-CH₂OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc (ｉ) Ph-(R)CH(O-CH₂(R,S)CH(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-))-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３（ii）に記載した方法によって、Ph-(R)CH(O-CH₂ (R,S)CH(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-))-C(O)OH（0.108ｇ；0.4ミリモル；上記実施例48( ｖ)参照）およびH-Pro-Pab(Z)×２HCl（0.202ｇ；0.46ミリモル；上記実施例35( ii)参照）から製造した。収量：0.10ｇ（40％）。 LC-MS m/z 627(M-1)^-，629(M＋1)⁺，651(M＋Na)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 7.23-7.87(m，14H)，5.03-5.27(m， 3H)，3.34-4.64(m，10H)，1.71-2.39(m，4H)，1.23-1.41(m，6H) (ii) Ph-(R)CH(O-CH₂-(R,S)CH(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-))-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例15(iii)に記載された方法によって、Ph-(R)CH(O-CH₂ -(R,S)CH(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-))-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.100ｇ；0.159ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造した。収量：85mg(96％)。 LC-MS m/z 493(M−1)^-，495(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：7.30-7.82(m，9H)，5.22-5.38(m，1H)，4.32-4.62(m ，4H)，4.01-4.11(m，1H)，3.22-3.83(m，5H)，1.78-2.22(m，4H)，1.33-1.44(m ，6H) ¹³C-NMR（100.6 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 181.47，174.74，173.53，171.64，171.50 ，171.00，170.94，166.58 (iii) Ph-(R)CH(O-CH₂-(R,S)CH(OH)-CH₂OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例48（viii）に記載した方法によって、Ph-(R)CH(O-C H₂-(R,S)CH(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-))-C(O)-Pro-Pab×HOAc（0.038ｇ；0.069ミリモル；上記工程(ii)から）から製造した。収量：35mg(98％)。 LC-MS m/z 453(M−1)^-，455(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 7.30-7.82(m，9H)，5.20-5.38(m，1H)，3.18-4.60 (m，10H)，1.70-2.38(m，4H) ¹³C-NMR（100.6 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 180.26，174.74，173.47，171.80，171.26 ，166.61 実施例 50 Ph-(RまたはS)C(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Aze-Pab×HOAcおよび Ph-(SまたはR)C(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph-(R,S)C(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)OH 標記化合物は、上記実施例48（iv）に記載した方法と同様にして、α−ヒドロキシトロパ酸(3.5ｇ；20.35ミリモル；Guthrie等、Can．J．Chem．(1991)69，19 04によって製造した)から製造した。収量：3.37ｇ（74％）。 ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 7.30-7.65(m，5H)，4.95(d，1H)，4.10(d，1H) ，1.70(s，3H)，1.50(s，3H) (ii) Ph-(R,S)C(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記３(ii)に記載した方法によって、Ph-(R,S)C(-O-C(CH₃)₂-O -CH₂-)-C(O)OH（0.25ｇ；1.12ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：0.30ｇ（53％）。 ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.20-7.90(m，14H)，5.22(s，2H)，3.70-5.10(m ，7H)，2.15-2.75(m，2H)，1.40-1.65(m，6H) (iii) Ph-(RまたはS)C(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Aze-Pab×HOAcおよび Ph-(SまたはR)C(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Aze-Pab×HOAc メタノール（10ml）中のPh-(R,S)C(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0. 30ｇ；0.53ミリモル；上記工程(ii)から）、ギ酸アンモニウム（0.30ｇ、4.76ミリモル）、ギ酸（３滴）およびPd／Ｃ（５％、0.30ｇ）の混合物を、室温で30分撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過しそして濾液を蒸発した。粗製生成物（0.29ｇ）を、分取用RPLCにうけしめた。若干のフラクションを濃縮してジアステレオマー比＞99：１を有する化合物50Ａ 80mg(35％)を得た。後期のフラクションを濃縮して、98：２のジアステレオマー比を有する化合物50Ｂ 80mg(35％)を得た。化合物 50Ａ： LC-MS m/z 437(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 7.28-7.85(m，9H)，3.70-4.95(m，7H)，2.10-2. 55(m 2H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H) 化合物 50Ｂ： LC-MS m/z 437(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 7.25-7.80(m，9H)，3.70-5.00(m，7H)，2.25-2. 45(m，2H)，1.60(s，3H)，1.48(s，3H) 実施例 51 Ph-(RまたはS)C(OH)(CH₂OH)-C(O)-Aze-Pab×HClおよび Ph-(SまたはR)C(OH)(CH₂OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Ph-(RまたはS)C(OH)(CH₂OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl Ph-(RまたはS)C(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Aze-Pab×HOAc(0.060ｇ；0.12ミリモル；上記実施例50からの化合物50Ａ)を、酢酸（４ml）に溶解しそしてH₂O(１m l)を加えた。混合物を、室温で一夜撹拌し次いで90℃で６時間撹拌した。HCl(濃；１ml)を加え、そして混合物を、室温で５分撹拌した。酢酸およびHClを、トルエンおよびEtOHの存在下において真空中で除去し、そして残留物をH₂O(４ml)に溶解し、凍結乾燥した。粗製生成物を、分取用RPLCにうけしめて、標記化合物９ mg（16％）を得た。 LC-MS m/z 395(M−1)^-，397(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 7.20-7.85(m，9H)，3.90-4.70(m，5H)，3.30-3. 70(m，2H)，2.00-2.65(m，2H) (ii) Ph-(SまたはR)C(OH)(CH₂OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、上記工程(ｉ)に記載した方法によって、Ph-(SまたはR)C(-O-C( CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Aze-Pab×HOAc（0.060ｇ；0.12ミリモル；上記実施例50からの化合物50Ｂ）から製造した。収量：22mg（40％）。 LC-MS m/z 397(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 7.20-7.85(m，9H)，3.90-4.75(m，6H)，3.50-3. 60(m，1H)，2.10-2.50(m，2H) 実施例 52 Ph-(RまたはS)C(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Pro-Pab×HOAcおよび Ph-(SまたはR)C(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Pro-Pab×HOAc (ｉ) Ph-(R,S)C(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、Ph-(R,S)C(-O-C(C H₃)₂-O-CH₂-)-C(O)OH（0.25ｇ；1.12ミリモル；上記実施例50(ｉ)参照）から製造した。収量：0.19ｇ（32％）。 FAB-MS m/z 585(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.20-7.95(m，14H)，5.25(s，2H)，5.10-5.20(m ，1H)，4.32-4.70(m，3H)，3.65-3.95(m，2H)，3.00-3.25(m，1H)，1.30-2.35(m ，10H) (ii) Ph-(RまたはS)C(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Pro-Pab×HOAcおよび Ph-(SまたはR)C(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例50(iii)に記載した方法によって、Ph-(R,S)C(-O-C( CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Pro-Pab(Z)（0.37ｇ；0.63ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。若干のフラクションを濃縮してジアステレオマー比＞99：１を有する化合物52Ａ 120mgを得た。後期のフラクションを濃縮して98：２のジアステレオマー比を有する化合物52Ｂ 120mgを得た。化合物 52Ａ： LC-MS m/z 451(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 7.25-7.80(m，9H)，4.35-5.05(m，4H)，3.80-3. 95(m，1H)，3.60-3.65(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，1.75-1. 90(m，3H)，1.55(s，3H)，1.45(s，3H) 化合物 52Ｂ： LC-MS m/z 451(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 7.25-7.80(m，9H)，4.40-5.10(m，4H)，3.30-3. 80(m，3H)，1.75-2.20(m，4H)，1.50-1.55(m，6H) 実施例 53 Ph-(RまたはS)C(OH)(CH₂OH)-C(O)-Pro-Pab×HClおよび Ph-(SまたはR)C(OH)(CH₂OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl (ｉ) Ph-(RまたはS)C(OH)(CH₂OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl 標記化合物は、上記実施例51(ｉ)に記載した方法によって、Ph-(RまたはS)C(- O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Pro-Pab×HOAc（0.060ｇ；0.12ミリモル；上記実施例5 2からの化合物52Ａ）から製造した。収量：２mg（２％）。 LC-MS m/z 409(M−1)^-，411(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 7.20-7.85(m，9H)，4.40-4.60(m，3H)，4.05-4. 30(m，1H)，2.95-3.90(m，3H)，1.60-2.20(m，4H) (ii) Ph-(SまたはR)C(OH)(CH₂OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl 標記化合物は、上記実施例51(ｉ)に記載した方法によって、Ph-(SまたはR)C(- O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Pro-Pab×HOAc（0.060g；0.12ミリモル；上記実施例52 からの化合物52Ｂ）から製造した。収量：１mg（１％）。 LC-MS m/z 409(M−1)^-，411(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 7.25-7.85(m，9H)，4.40-4.65(m，3H)，4.05-4. 20(m，1H)，3.25-3.75(m，3H)，1.40-2.20(m，4H) 実施例 54 Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl (ｉ) Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３（ii）に記載した方法によって、（Ｒ）−（−） −２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸(0.20ｇ；1.2ミリモル)およびH-P ro-Pab(Z)×２HCl（0.50ｇ；1.1ミリモル；上記実施例35(ii)参照）から製造した。収量：0.13ｇ（22％）。 ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 7.18-7.87(m，14H)，5.25(s，2H)，4.37-4.61(m ，3H)，3.03-3.19(m，2H)，1.50-2.17(m，7H) (ii) Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl 標記化合物は、上記実施例１（ｖ）に記載した方法と同様にして、Ph-(R)C(Me )(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)（0.13ｇ；0.25ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：94mg（89％）。 FAB-MS m/z 395(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 7.37-7.91(m，9H)，4.33-4.61(m，3H)，3.15-4.01 (m，2H)，1.72-2.33(m，7H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：176.06，175.49，174.88，166.90 実施例 55 Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl (ｉ) Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３（ii）に記載した方法によって、(Ｓ)−（＋）− ２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸(0.20ｇ；1.2ミリモル)およびH-Pro -Pab(Z)×２HCl（0.50ｇ；1.1ミリモル；上記実施例35(ii)参照）から製造した。収量：0.19ｇ（33％）。 ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 7.20-7.77(m，14H)，5.22(S，2H)，4.53-4.58(m ，1H)，4.32-4.44(m，2H)，3.13-3.38(m，2H)，1.53-2.04(m，7H) (ii) Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl 標記化合物は、上記実施例１（ｖ）に記載した方法によって、Ph-(S)C(Me)(OH )-C(O)-Pro-Pab(Z)（0.12ｇ；0.23ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：80mg（82％）。 FAB-MS m/z 395(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 7.35-7.84(m，9H)，4.47-4.63(m，3H)，3.30-3.70 (m，2H)，1.60-2.29(m，7H) ¹³C-NMR（75.5 MHz；D₂O；ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 175.58，175.23，174.79，167.07 実施例 56 Ph(3,4-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl (ｉ) Ph(3,4-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−3,4−ジフルオロマンデル酸（0.20ｇ；1.06ミリモル）およびH-Pro-Pab(Z)×２HCl(0.53ｇ；1.17ミリモル；上記実施例35(ii)参照)から製造した。収量：445mg（76％）。 LC-MS m/z 549(M−1)^-，551(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 6.98-7.74(m，12H)，5.16-5.21(m，2H)，5.06-5 .01(m，1H)，4.22-4.56(m，3H)，3.32-3.58(m，1H)，2.88-3.12(m，1H)，1.70-2 .12(m，4H) (ii) Ph(3,4-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl 標記化合物は、上記実施例１（ｖ）に記載した方法によって、Ph(3,4-ジF)-(R ,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.175ｇ；0.31ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造した。収量：127mg（88％）。 LC-MS m/z 417(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 7.11-7.86(m，7H)，5.37(s，1H)，4.36-5.00(m ，4H)，3.66-3.78(m，1H)，1.80-2.31(m，4H) ¹³C-NMR（100.6 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 174.66，174.40，171.96，171.82，166.48 実施例 57 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-Pab×HOAc (ｉ) Boc-(R,S)-Pic(４−オキソ)-OCH₃ CH₂Cl₂（20ml）中のBoc-(R,S)Pic(４−ヒドロキシ)-OCH₃（1.1ｇ；4.25ミリモル；Gillard等、J．Org．Chem．(1996)61，2226によって製造した）、PCC(1.8ｇ；8.5ミリモル)および分子ふるい（粉末状；３Å；1.0ｇ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。ジエチルエーテル（60ml）を加えそして反応混合物を、溶離剤としてEtOAc：ヘキサン（１：１）を使用して短シリカゲルカラムを通して濾過した。濾液を蒸発して標記化合物1.0ｇ（92％）を得た。 FAB-MS m/z 258(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 4.75-5.20(m，1H)，3.55-4.15(m，5H)，2.40-2. 90(m，4H)，1.30-1.65(m，9H) (ii) H-(R,S)Pic(４−オキソ)-OCH₃ Boc-(R,S)Pic(４−オキソ)-OCH₃（0.48ｇ；1.87ミリモル；上記工程(ｉ)から）を、CH₂Cl₂（50％、４ml）中で室温でトリフルオロ酢酸で30分処理した。反応混合物を蒸発し、そして残留物をCH₂Cl₂に溶解し、水性Na₂CO₃で洗浄し、乾燥(K₂ CO₃)しそして蒸発した。標記化合物の収量は、0.23ｇ（78％）であった。 ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 3.65-3.80(m，4H)，3.30-3.40(m，1H)，2.90-3. 00(m，1H)，2.30-2.70(m，4H) (iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-OCH₃ 標記化合物は、上記実施例３（ii）に記載した方法と同様にして、H-(R,S)Pic (４−オキソ)-OCH₃(0.22ｇ；1.4ミリモル；上記工程(ii)から)およびPh-(R)CH(O TBDMS)-C(O)OH（0.372ｇ；1.4ミリモル；Hamada等、J．Am．Chem．Soc．(1989) ，111，669に記載されている方法によって製造した）から製造した。収量：288m g（51％）。 FAB-MS m/z 406(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 7.20-7.50(m，5H)，5.25-5.70(m，2H)，4.15-4. 75(m，1H)，3.20-3.80(m，4H)，2.00-2.90(m，3H)，1.30-1.65(m，1H)，0.85-1. 15(m，9H)，0.10-0.35(m，6H) (iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-OH THF（10ml）中のPh-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-OCH₃（0.28ｇ；0.69ミリモル；上記工程(iii)から）および水酸化リチウムの溶液（２Ｍ、10m l）の混合物を、室温で1.5時間撹拌した。THFを真空中で除去し、残留物をKHSO₄（２Ｍ）で酸性（pH２）にしそしてEtOAcで抽出した。有機層をH₂Oで洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして蒸発した。標記化合物の収量は、 0.24ｇ（89％）であった。 FAB-MS m/z 392(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；CDCl₃)：δ 7.20-7.55(m，5H)，5.15-5.75(m，2H)，4.10-4. 20(m，1H)，3.20-3.80(m，1H)，2.05-3.00(m，4H)，1.35-1.55(m，1H)，0.90-1. 05(m，9H)，0.10-0.25(m，6H) (ｖ) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例１（ii）に記載した方法と同様にして、Ph-(R)CH(O TBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-OH（0.227ｇ；0.58ミリモル；上記工程(iv) から）から製造した。収量：92mg（24％）。 FAB-MS m/z 657(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 6.90-7.90(m，14H)，5.10-5.80(m，4H)，3.60-4 .70(m，3H)，2.10-3.20(m，4H)，1.40-1.70(m，1H)，0.80-1.10(m，9H)，0.00-0 .25(m，6H) (vi) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-Pab(Z) 標記化合物は、上記工程（ii）に記載した方法と同様にして、Ph-(R)CH(OTBDM S)-C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-Pab(Z)（0.09ｇ；0.14ミリモル；上記工程(ｖ) から）から製造した。収量：61mg（82％）。 FAB-MS m/z 543(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 6.95-7.90(m，14H)，5.00-5.55(m，4H)，3.95-4 .70(m，2H)，3.20-3.70(m，2H)，1.20-2.80(m，4H) (vii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-オキソ)-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例15（iii）に記載した方法によって、Ph-(R)CH(OH)- C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-Pab(Z)（0.061ｇ；0.11ミリモル；上記工程(vi)から）から製造した。収量：46mg（90％）。 LC-MS m/z 407(M−1)^-，409(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；D₂O)：δ 7.20-7.85(m，9H)，5.00-5.80(m，2H)，4.35-4.55 (m，2H)，3.40-4.05(m，2H)，1.80-3.10(m，4H) 実施例 58 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(RまたはS)Pic(４−メチレン)-Pab×HOAcおよび Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(SまたはR)Pic(４−メチレン)-Pab×HOAc (ｉ) Boc-(R,S)Pic(４−メチレン)-OCH₃ メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（2.68ｇ；7.5ミリモル）を、真空下で20分乾燥し、そしてそれから０℃で乾燥したTHF(20ml)に懸濁した。ブチルリチウム(ヘキサン中1.6Ｎ；4.7ml；7.5ミリモル)を滴加し、そして混合物を、室温で30分撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却しそしてBoc-(R,S)Pic(４− オキソ)-OCH₃（1.3ｇ；5.0ミリモル；上記実施例57(ｉ)参照）を加えた。反応混合物を、−78℃で30分撹拌し次いで室温で２時間撹拌した。塩化アンモニウムを反応混合物に加え、そして分離後、H₂O層をジエチルエーテルで２回抽出した。合した有機層を乾燥しそして蒸発して粗製生成物を得、これを、溶離剤としてEt OAc：ヘキサン(30：70)を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物480mg（37％）を得た。 FAB-MS m/z 256(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 4.70-5.10(m，3H)，3.95-4.15(m，1H)，3.70(s ，3H)，2.10-3.10(m，5H)，1.35-1.60(m，9H) (ii) H-(R,S)Pic(４−メチレン)-OCH₃ Boc-(R,S)Pic(４−メチレン)-OCH₃（0.48ｇ；1.88ミリモル；上記工程(ｉ)から）を、室温でトリフルオロ酢酸（CH₂Cl₂中50％、６ml）で40 分処理した。反応混合物を蒸発し、そして残留物をCH₂Cl₂に溶解し、NaCO₃（飽和）で洗浄し、乾燥（K₂CO₃）しそして蒸発した。標記化合物の収量は、0.27ｇ（95％）であった。 ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 4.70-4.85(m，2H)，3.75(m，3H)，3.35-3.45(m ，1H)，3.15-3.25(m，1H)，2.55-2.70(m，2H)，2.10-2.30(m，3H) (iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−メチレン)-OCH₃ 標記化合物は、上記実施例３（ii）に記載した方法と同様にして、Ph-(R)CH(O TBDMS)-C(O)OH（0.37ｇ；1.4ミリモル；Hamada等、J．Am．Chem．Soc．(1989)11 1，669に記載されている方法によって製造した）およびH-(R,S)Pic(４−メチレン)-OCH₃（0.21ｇ；14ミリモル；上記工程(ii)から）から製造した。収量：0.28 3ｇ（52％）。 FAB-MS m/z 404(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 7.25-7.55(m，5H)，5.15-5.70(m，2H)，4.20-4. 85(m，3H)，3.65-3.75(m，3H)，1.90-3.20(m，5H)，0.90-1.10(m，9H)，0.10-0. 30(m，6H) (iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−メチレン)-OH 標記化合物は、上記実施例57（iv）に記載した方法によって、Ph-(R)CH(OTBDM S)-C(O)-(R,S)Pic(４−メチレン)-OCH₃（0.28ｇ；0.69ミリモル；上記工程(iii) から）から製造した。収量：0.24ｇ（89％）。 FAB-MS m/z 390(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 7.15-7.50(m，5H)，5.15-5.95(m，2H)，3.55-5. 00(m，3H)，1.75-3.25(m，5H)，0.85-1.05(m，9H)，0.10-0.25(m，6H) (ｖ) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−メチレン)-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３（ii）に記載した方法と同様にして、Ph-(R)CH(O TBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−メチレン)-OH（0.235ｇ；0.6ミリモル；上記工程(iv )から）およびH-Pab(Z)×HCl（0.211ｇ；0.66ミリモル）から製造した。収量：0 .124ｇ（35％）。 FAB-MS m/z 655(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 7.10-7.90(m，14H)，5.15-5.70(m，4H)，4.10-5 .05(m，4H)，1.75-3.05(m，6H)，0.80-1.10(m，9H)，0.00-0.25(m，6H) (vi) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(４−メチレン)-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例57（vi）に記載した方法と同様にして、Ph-(R)CH(O TBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−メチレン)-Pab(Z)(0.08ｇ；0.12ミリモル；上記工程 (ｖ)から)から製造した。収量：0.06ｇ（91％）。 LC-MS m/z 541(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；CD₃OD)：δ 7.15-7.90(m，14H)，5.20-5.80(m，4H)，4.35-4 .90(m，4H)，3.70-4.15(m，1H)，3.20-3.40(m，1H)，1.10-2.90(m，4H) (vii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(RまたはS)Pic(４−メチレン)-Pab×HOAcおよび Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(SまたはR)Pic(４−メチレン)-Pab×HOAc メタノール(５ml）中のPh-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(４−メチレン)-Pab(Z)（ 0.035ｇ；0.065ミリモル；上記工程(vi)から）、酢酸アンモニウム（0.50ｇ；7. 4ミリモル）およびイミダゾール（0.20ｇ；3.0ミリモル）の混合物を、60℃で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発しそして残留物を分取用RPLCにうけさせた。若干のフラクションを濃縮して化合物58Ｂ 1.8mgを得た。後期のフラクションを濃縮して化合物58Ａ７mgを得た。化合物 58Ａ： LC-MS m/z 405(M−1)^-，407(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；D₂O)：δ 7.15-7.80(m，9H)，5.65-5.70(m，1H)，4.80-5.25 (m，1H)，4.45-4.60(m，2H)，3.60-4.00(m，2H)，1.30-3.30(m，6H) 化合物 58Ｂ： LC-MS m/z 407(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；D₂O)：δ 7.30-7.80(m，9H)，5.45-5.75(m，1H)，4.80-5.20 (m，1H)，4.35-4.70(m，3H)，3.75-3.90(m，1H)，1.70-3.05(m，6H) 実施例 59 Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (R,S)−３−クロロマンデル酸標記化合物は、上記実施例15（ｉ）に記載した方法によって、３−クロロベンズアルデヒド（7.03ｇ；50ミリモル）から製造した。収量：２ｇ（21％）。 LC-MS m/z 185(M−1)^-，370(2M−1)^- ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 7.28-7.51(m，4H)，5.14(s，1H) (ii) Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−クロロマンデル酸（0.149ｇ；0.8ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：0.30ｇ（70％）。 ¹H-NMR(500 MHz；CDCl₃)：δ 7.08-7.84(m，13H)，5.18-5.24(m，2H)，4.86-5 .01(m，2H)，4.02-4.56(m，3H)，3.57-3.76(m，1H)， 2.30-2.72(m，2H) (iii) Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例43に記載した方法によって、Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH) -C(O)-Aze-Pab(Z)（0.10ｇ；0.19ミリモル；上記工程（ii）から）から製造した。収量：55mg（63％）。 LC-MS m/z 399(M−1)^-，401(M＋1)⁺ ¹H-NMR(400 MHz；D₂O)：δ 7.10-7.85(m，8H)，4.82-5.37(m，2H)，3.96-4.79 (m，4H)，2.14-2.85(m，2H) ¹³C-NMR（100.6 MHz；D₂O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 174.00，173.17，172.83，172.61，166.59 実施例 60 Ph(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCL (ｉ) Ph(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−クロロ−４−ヒドロキシマンデル酸（0.25ｇ；1.23ミリモル）およびH-Pro-Pab(Z)× ２HCl（0.615ｇ；1.35ミリモル；上記実施例35(ii)参照）から製造した。収量： 382mg（55％）。 LC-MS m/z 564(M−1)^- ¹H-NMR(400 MHz；CD₃OD)：δ 6.80-7.85(m，12H)，5.16-5.25(m，3H)，4.35-4 .51(m，3H)，3.45-3.75(m，1H)，3.07-3.42(m，1H)，1.72-2.18(m，4H) ¹³C-NMR(100.6 MHz；CD₃OD；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化) アミジンおよびカルボニル炭素：δ 174.62，174.27，173.02，172.88，170.41 ，165.04 (ii) Ph(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl 標記化合物は、上記実施例43に記載した方法と同様にして、Ph(3-Cl,4-OH)-(R ,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)（0.10ｇ；0.177ミリモル；上記工程(ｉ)から）、トリフルオロ酢酸(3.7ml；48ミリモル)およびチオアニソール（1.04ml；8.85ミリモル）から製造した。収量：57mg（70％）。 LC-MS m/z 431(M＋1)⁺ ¹H-NMR(500 MHz；D₂O)：δ 6.84-7.86(m，7H)，5.29-5.42(m，1H)，4.30-4.68 (m，3H)，3.05-4.05(m，2H)，1.70-2.37(m，4H) 実施例 61 実施例１〜60の標記化合物を、上記試験Ａにおいて試験し、そしてすべてが0. 3μMより低いIC₅₀TT値を示すことが見出された。略号 aq＝水性 Aze＝アゼチジン−２−カルボン酸 Boc＝第３ブチルオキシカルボニル Bn＝ベンジル Bu＝ブチル Ch＝シクロヘキシル DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DIPEA＝ジイソプロピルエチルアミン DMAP＝ N,N−ジメチルアミノピリジン DMF＝ジメチルホルムアミド EDC＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 Et＝エチル EtOH＝エタノール h＝時間 HCl＝塩酸 HOAc＝酢酸 HOSu＝Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド H-Dig＝１−アミジノ−３−アミノエチルアゼチジン H-Dig(Z)＝３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン H-Hig＝１−アミジノ−３−アミノエチルピロリジン H-Hig(Z)＝３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピロリジン H-Pac＝１−アミジノ−４−アミノメチルシクロヘキサン H-Pac(Z)＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）シクロヘキサン H-Pic＝ピペコリン酸 H-Pig＝１−アミジノ−３−アミノメチルピペリジン H-Pig(Z)＝３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペリジン H-Pab＝１−アミジノ−４−アミノメチルベンゼン H-Pab(Z)＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンゼン PCC＝ピリジニウムクロロクロメート HPLC＝高速液体クロマトグラフィー Me＝メチル Ph＝フェニル RPLC＝逆相高速液体クロマトグラフィー Su＝サクシンイミド TBDMS＝第３ブチルジメチルシリル TBTU＝〔N,N,N′,N′−テトラメチル−Ｏ−(ベンゾトリアゾールー１−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート THF＝テトラヒドロフラン THP＝テトラヒドロピラニル TMS＝トリメチルシリル WSCI＝水溶性カルボジイミドＺ＝ベンジルオキシカルボニル接頭辞ｎ、ｉ、ｓおよびｔは、通常の意義：ノルマル、イソ、第２および第３を有す。アミノ酸の立体化学は、とくに説明されない限りは、ジファルト（Ｓ）による。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 211/60 Ｃ０７Ｄ 211/60 405/06 ２０５ 405/06 ２０５２０７２０７ (31)優先権主張番号９５０２５０５−２ (32)優先日 1995年７月７日 (33)優先権主張国スウェーデン（ＳＥ） (31)優先権主張番号９５０３９２３−６ (32)優先日 1995年11月７日 (33)優先権主張国スウェーデン（ＳＥ） (31)優先権主張番号９５０４３４９−３ (32)優先日 1995年12月５日 (33)優先権主張国スウェーデン（ＳＥ） (31)優先権主張番号９５２６４１１．５ (32)優先日 1995年12月22日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉの化合物またはその医薬上許容し得る塩。上記式において、ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４を示し； R¹は、Ｈ、2,3−エポキシプロピル、C₁ _〜6アルキル(後者の基は、場合によっては１個以上のヒドロキシ基により置換されるかまたは末端にあってもよい) 、式Ｉａ (鎖R^x-C-C-A¹中の炭素原子は６個以下であるという条件で、A¹は単結合または C₁ _〜4アルキレンを示し、そしてR^xはＨまたはC₁ _〜4アルキルを示す)の構造フラグメントを示し、またはｐが０を示す場合は、R²と一緒になって、式Ｉｂ（式中、R^yはＨまたはC₁ _〜3アルキルを示す）の構造フラグメントを示し； R²は、Ｈ、Si(Me)₃、ナフチル、インドリル、CHR²¹R²²またはC₁ _〜4アルキル（後者の基は場合によっては１個以上の弗素またはヒドロキシ基により置換されるかまたは末端にあってもよい）、またはC₃ _〜8シクロアルキルまたはフェニル（後者の２個の基は、場合によっては、１個以上のC₁ _〜4アルキル、C₁ _〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ、トリフルオロメチル、N(H)R²³、C(O)OR²⁴により置換されていてもよい）を示すか、またはｐが０を示す場合は、R¹と一緒になって式Ｉｂの構造フラグメントを示し； R³は、Ｈ、Si(Me)₃、ナフチル、インドリル、CHR²⁵R²⁶またはC₁ _〜6アルキル（後者の基は場合によっては１個以上の弗素またはヒドロキシ基によって置換されるかまたは末端にあってもよい）、またはC₃ _〜8シクロアルキルまたはフェニル（後者の２個の基は、場合によっては、１個以上のC₁ _〜4アルキル、C₁ _〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ、トリフルオロメチル、N(H)R²⁷またはC(O)OR²⁸により置換されていてもよい）を示し； R²¹、R²²、R²⁵およびR²⁶は、独立してシクロヘキシルまたはフェニルを示し； R²³およびR²⁷は、独立して、Ｈ、C₁ _〜4アルキルまたはC(O)OR²⁹を示し； R²⁴、R²⁸およびR²⁹は、独立して、ＨまたはC₁ _〜4アルキルを示し； R⁴は、ＨまたはC₁ _〜4アルキルを示し；Ｙは、場合によってはC₁ _〜4アルキル、ヒドロキシ、メチレンまたはオキソによって置換されていてもよいC₁ _〜3アルキレンを示し；ｎは、０、１、２、３または４を示し；そしてＢは、式IVａ、IVｂまたはIVｃ（式中、R⁵はＨ、ハロゲンまたはC₁ _〜4アルキルを示し、そしてX¹およびX²は、独立して単結合またはCH₂を示す）の構造フラグメントを示し；但し、 R¹、R²およびR⁴すべてがＨを示し、ｐが０を示し、Ｙが(CH₂)₂を示し、ｎが１を示しそして： (ａ) R³が置換されていないフェニルを示し、そして： (ｉ) Ｂが式IVａの構造フラグメントを示し、そしてR⁵がＨを示す場合は、ｑは０または１を示さず；そして (ii) Ｂが式IVｂの構造フラグメントを示しそしてX¹およびR²が両方CH₂を示す場合は、ｑは０を示さず；そして (ｂ) R³が置換されていないシクロヘキシルを示し、Ｂが式IVａの構造フラグメントを示し、そしてR⁵がＨを示す場合は、ｑは０を示さない。２．Ｂが式IVａ、IVｃまたはIVｂ(後者のフラグメントにおいてX¹およびX²は両方CH₂を示す)の構造フラグメントを示す場合に、ｎが１を示す請求項１記載の化合物。３．Ｂが式IVｂ(該フラグメントにおいてX¹は単結合を示しそしてX²は単結合またはCH₂を示す)の構造フラグメントを示す場合に、ｎが２を示す請求項１記載の化合物。４．Ｂが式IVａの構造フラグメントを示す場合に、R⁵がＨを示す請求項１または２記載の化合物。５．R⁴がＨを示す請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。６．ｐが０を示す請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。７．ＹがCH₂、(CH₂)₂、(C_H2)₃、CH₂CH(CH₃)CH₂、CH₂C(=O)CH₂またはCH₂C(=CH₂)C H₂を示す請求項１〜６の何れかの項記載の化合物。８．ＹがCH₂、(CH₂)₂またはCH₂C(=CH₂)CH₂を示す請求項７記載の化合物。９．R¹がＨ、メチル、2,3−ジヒドロキシプロピルまたは(2,2−ジメチル−1,3− ジオキサラン−４−イル)メチルを示す請求項１〜８の何れかの項記載の化合物。 10．R¹がＨを示す請求項９記載の化合物。 11．ｑが０、１または２を示す請求項１〜10の何れかの項記載の化合物。 12．ｑが０を示す請求項11記載の化合物。 13．R²が、Ｈ、場合によっては置換されていてもよいC₁ _〜4アルキル、または場合によっては置換されていてもよいフェニルを示す請求項１〜12の何れかの項記載の化合物。 14．R²が場合によっては置換されていてもよいC₁ _〜4アルキルを示す場合に、任意の置換分がヒドロキシである請求項13記載の化合物。 15．ヒドロキシ基が、OR¹が結合している炭素原子に対してαにある炭素原子に結合している請求項14記載の化合物。 16．R²がＨ、メチル、ヒドロキシメチルまたはエチルである請求項13記載の化合物。 17．R³が、C₁ _〜6アルキル、ナフチル、インドリル、場合によっては置換されていてもよいシクロヘキシル、または場合によっては置換されていてもよいフェニルを示す請求項１〜16の何れかの項記載の化合物。 18．R³が、場合によっては置換されていてもよいフェニル、または場合によっては置換されていてもよいシクロヘキシルを示す請求項17記載の化合物。 19．R¹およびR²が両方Ｈを示し、R³が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロヘキシルを示しそしてｑが０または１を示す場合に、ＹがCH₂またはCH₂C(=CH₂)CH₂を示す請求項１〜18の何れかの項記載の化合物。 20．R¹がＨを示し、R³が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロヘキシルを示しそしてｑが０または１を示す場合に、R²がメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを示す請求項１〜18の何れかの項記載の化合物。 21．R³が場合によっては置換されていてもよいフェニルまたは場合によっては置換されていてもよいシクロヘキシルを示す場合に、R³が１個以上のヒドロキシ、弗素、塩素、メチル、メトキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、エトキシまたはプロポキシによって置換されている請求項１〜20の何れかの項記載の化合物。 22．R³が１個以上のヒドロキシ、モノ−またはジフルオロ、塩素、メチル、メトキシまたはメチレンジオキシによって置換されている請求項21記載の化合物。 23．ＹがCH₂である請求項１〜22の何れかの項記載の化合物。 24．Ｂが式IVａの構造フラグメントを示す請求項１〜23の何れかの項記載の化合物。 25．フラグメント中のα−アミノ酸炭素がＳ−配置にある請求項１〜24の何れかの項記載の化合物。 26．R¹およびR²が両方がＨを示しそしてｐが０を示す場合に、フラグメント中のα−炭素がＲ−配置にある請求項１〜25の何れかの項記載の化合物。 27．化合物が、 Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab； (Ph)₂C(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac； Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(シス-4-Me)-Pab； Ph(3,4-(-O-CH₂-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3,5-ジMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-NH₂)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-NH₂)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3-NO₂)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3,4-(-O-CH₂-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3,5-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R)CH(O-CH₂-(R,S)CH(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-))-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3,4-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-メチレン)-Pab； Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R,S)C(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R,S)C(-O-C(CH₃)₂-O-CH₂-)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R,S)C(CH₂OH)(OH)-C(O)-Aze-Pab；または Ph-(R,S)C(CH₂OH)-(OH)-C(O)-Pro-Pab である請求項１記載の化合物。 28．医薬上許容し得る補助剤、希釈剤または担体と混合した請求項１〜 27の何れかの項記載の化合物またはその医薬上許容し得る塩を包含する医薬処方。 29．医薬として使用するための請求項１〜27の何れかの項記載の化合物またはその医薬上許容し得る塩。 30．トロンビンの阻害が必要な状態の治療に使用するための請求項１〜27の何れかの項記載の化合物またはその医薬上許容し得る塩。 31．血栓症の治療に使用するための請求項１〜27の何れかの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 32．抗凝固薬として使用するための請求項１〜27の何れかの項記載の化合物またはその医薬上許容し得る塩。 33．トロンビンの阻害が必要な状態の治療用医薬の製造における活性成分としての、請求項１〜27の何れかの項記載の化合物またはその医薬上許容し得る塩の使用。 34．状態が血栓症である請求項33記載の使用。 35．抗凝固薬の製造における活性成分としての請求項１〜27の何れかの項記載の化合物またはその医薬上許容し得る塩の使用。 36．トロンビンの阻害が必要な状態になったまたはそのような状態になり易い患者に、請求項１〜27の何れかの項記載の化合物またはその医薬上許容し得る塩を、治療上有効な量で投与することからなるトロンビンの阻害が必要な状態を治療する方法。 37．状態が血栓症である請求項36記載の方法。 38．状態が血液および組織における凝固性亢進である請求項36記載の方法。 39．(ａ) 式Ｖ（式中、ｐ、ｑ、R¹、R²およびR³は請求項１において定義した通りである）の化合物を式VI (式中、R⁴、Ｙ、ｎおよびＢは請求項１において定義した通りである)の化合物はカップリングさせるかまたは (ｂ) 式VII （式中、ｐ、ｑ、R¹、R²、R³、R⁴およびＹは請求項１において定義した通りである）の化合物を式VIII H₂N-(CH₂)n-B VIII （式中、ｎおよびＢは請求項１において定義した通りである）の化合物とカップリングさせることからなる請求項１記載の化合物を製造する方法。 40．式ＸIV 〔式中、B¹は式IVｄ、IVｅまたはIVｆの構造フラグメントを示し、D¹およびD²は、独立して、Ｈまたはベンジルオキシカルボニルを示し、そしてｐ、ｑ、R¹、R²、R³、R⁴、Ｙ、ｎ、R⁵、X¹およびX² は請求項１において定義した通りであるが、但し、D¹およびD²は両方がＨを示すことはない〕の化合物。