CZ42996A3

CZ42996A3 - Oxazolidinone derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof

Info

Publication number: CZ42996A3
Application number: CZ96429A
Authority: CZ
Inventors: Joachim Prof Gante; Horst Dr Juraszyk; Peter Dr Raddatz; Hanns Dr Wurziger; Sabine Dr Bernotat-Danielowski; Guido Dr Melzer
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1995-02-15
Filing date: 1996-02-14
Publication date: 1996-09-11
Also published as: NO960579L; KR960031457A; HU9600333D0; SK18596A3; UA43848C2; US5627197A; JPH08253477A; EP0727425A1; ZA961159B; CN1061042C; TW333528B; PL312812A1; NO960579D0; AU705135B2; CN1134423A; DE19504954A1; HUP9600333A2; SK281449B6; RU2163602C2; PL183809B1

Description

Vynález se týká derivátů oxazolidinonu a jejich solí, které mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti a především brzdí vazbu fibrinogenu, fibronectinu a von-Willebrandova faktoru na fibrinogenovém receptoru krevních destiček, jakož také vazbu fibrinogenu, fibronectinu a von-Willebrandova faktoru a dalších adhesivních proteinů, jako vitronectinu, kolagenu a lamininu na odpovídajících receptorech na povrchu různých typů buněk.

Dosavadní stav techniky

Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou známy z evropského patentového spisu EP-A1-0 381033. Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, vhodné zvláště pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát oxazolidinonu obecného vzorce I kde

X

Y znamená atom kyslíku,

COOR²

atom síry, skupinu NH nebo NA, nebo

(CH₂)_ř-COOR³ (Cřy.-COOR² (CH^-COOR³

R¹ skupinu obecného vzorce

R² a R³ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo benzylovou skupinu,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

B atom vodíku, skupinu A, benzylovou skupinu nebo amidinoskup inu,

D amidinoskupinu, skupinu arainomethylovou, aminohydroxyiminomethylovou, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-ylovou, 5-methyl-1,2,4-oxadiazolin-3-ylovou nebo guanidinomethylovou skupinu, m, r a s vždy na sobě nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4 a n 2,3 nebo 4 a jeho fysiologicky vhodné soli.

S překvapením se totiž zjistilo, že deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I podle vynálezu a jejich solváty a soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti. Zvláště brzdí vazbu fibrinogenu, fibronectinu a von-Willebrandova faktoru na fibrinogenovém receptoru krevních destiček (glykoprotein lib/ lila), jakož také vazbu fibrinogenu, fibronectinu a von-Willebrandova faktoru a dalších adhesivních proteinů, jako vitronectinu, kolagenu a lamininu na odpovídajících receptorech na povrchu různých typech buněk. Tak ovlivňují sloučeniny vzájemné působení mezi buňkami a mezi buňkou a matricí. Brání^- zvláště vzniku thrombů krevních destiček, a proto se jich může použít k ošetřování thrombos, apoplexie, srdečního infarktu, ischemií, zápalů, arteriosklerosy a akutních selhání ledvin. Kromě toho působí také na nádorové buňky a brzdí zvláště jejich metastazování. Proto se jich může použít také jakožto protinádorově účinných látek.

Jsou náznaky, že nádorové buňky se dostávají prostřednictvím mikrothrombů do cév a jsou tak chráněny před detekcí buňkami imunního systému. Rovněž působí mikrothrombi podpůrně na vazbu nádorových buněk na stěny cév. Jelikož vazba mikrothrombi ve spoje3 ní s vazbou fibrinogenu vede k fibrinogenovému receptoru (glyko· protein Ilb/IIlá) platí inhibitory fibrinogenové vazby' rovněž za inhibitory metastaz.

Kromě toho jsou deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I vhodné jakožto antimikrobiálně účinné látky, které mohou bránit infekcím působeným například bakteriemi, houbami a kvasinkami. Mohou se proto používat s výhodou jako doprovodné antimikrobiální účinné látky, když se počítá s napadením mikroorganismy, při kterém se používá tělu cizích látek, jako jsou biomateriály, implantáty, kathetery nebo stimulátory srdečního chodu. Působí jakožto antiseptika. Antimikrobiální účinnost sloučenin podle vynálejzu obecného vzorce I lze dokázat například způsobem, který popsal P. Valentin-Weigand a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).

Další vlastnosti derivátů oxazolidinonu obecného vzorce I je možno dokázat způsobem, který je popsán v evrospkém patentovém spise číslo EP-A1-0 462960. Brzdění vázání fibrinogenu na fibrinogenový receptor je možno dokázat způsobem, který je popsán v evrospkém patentovém spise číslo EP-A1-0 381033. Brzdění ágregace thrombocytů je možno dokázat in vitro způsobem, který popsal Born (Nátuře 4832, str. 927 až 929, 1962).

Způsob přípravy derivátů oxazolidinonu obecného vzorce I a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že

a) se uvolňuje sloučenina obecného vzorce I ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem,

b) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II

O kde znamená

Z atom chloru, bromu, jodu, hydroxyskupinu nebo reaktivní ester ifikovanou hydroxylovou skupinu a

R¹ a X mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

H-Y (III) kde má Y shora uvedený význam,

c) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce IV

R¹-NH-CH2-CH(XH)-CH2-Y (IV) kde R^l, X a Y mají shora uvedený význam, s reaktivním derivátem kyseliny uhličité, nebo

d) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce V

O v, kde X a Y mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI /“λ b-n; l vi, kde B má shora uvedený význam a kde znamená L skupinu vzorce -HC-(CH2)m-Z' nebo -N-(CH2)n-Z' ¹ - I kde znamená

Z' atom chloru, bromu, jodu, skupinu OA,. hydroxylovou skupinu, reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu nebo lehce nukleofilně substituovanou uvolňovanou skupinu, a m a n mají shora uvedený význam, nebo

e) alespoň jedna skupina symbolu R¹ a/nebo Y se převádí na alespoň jednu jinou skupinu symbolu R¹ a/nebo Y a/nebo

f) se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, převádí zpracováním kyselinou nebo zásadou na svoji sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno chirální centrum a mohou být proto v několika enantiomerních formách. Vy5 nález se týká všech těchto forem (například D-forem a L-forem) a jejich směsí~(napríklad DL-forem). ' ' ~

Všechny zbytky a symboly A, B, D, L, X, Y, Z, Z',R^l, R², R³, m, n a r v případě obecných vzorců I až VI mají shora uvedený význam, pokud není uvedeno jinak. Pokud je v molekule několik stejně označených skupin, mohou mít na sobě nezávisle různé významy.

Ve shora uvedených obecných vzorcích má skupina symbolu A 1 až 6 a s výhodou 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- inebo 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-,

3- nebo 4-methylpentylovou skupinu.

Symbol R¹ znamená s výhodou skupinu 4-piperidylovou, 1-amidino-4-piperidylovou, 4-piperidylmethylovou, 4-piperidylethyloYou, l-methyl-4-piperidylovou, l-araidino-4-piperidylmethýlovou, 4-piperazinylethylovou, 4-piperazinylpropylovou, 4-piperazinylbutylovou, l-amidino-4-piperazinylethylovou nebo l-amidino-4-piperázinylpropylovou skupinu. Obzvláště s výhodou však znamená R¹ skupinu 2-, 3- nebo 4-amidinof enylovou , 4-(am i nohydroxy iminomethy 1 )!f enylovou, 2-, 3- nebo 4-aminomethylfenylovou, 2-, 3- nebo 4-guanidinomethylfenylovou, 4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenylóvou nebo 4-(5-methyl-l,2-4-oxadiazolin-3-yl)fenylovou.

Symbol R² a R³ znamená vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou nebo benzylovou.

Symbol X znamená s výhodou atom kyslíku.

Index m znamená s výhodou 1 nebo 2, index n s výhodou 2 nebo 3 a index r s výhodou 1,2 nebo 3.

Výhodnými jsou deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů, skupin a/nebo indexů má shora uvedený výhodný význam. Výhodnými jsou skupiny sloučenin obecného vzorce Ia až Ih, které odpovídají obecnému vzorci I, přičemž v obecném vzorci

Ia znamená X atom kyslíku a R¹ 4-amidi nofenylovou skupinu,

Ib znamená X atom kyslíku a R¹ l-amidino-4-piperidylovou skupí6 nu ,

Ic znamená X'atom kyslíku a R¹ 4-(arainohydroxyiminomethyl)fenylovou nebo 4-(5-methyl-l, 2,4-oxadiazolin-3-yl)fenylovou skupinu,

Id znamená X atom kyslíku a R¹ 4-piperidylmethylovou, 4-piperidylethylovou nebo 4-piperidylpropylovou skupinu,

Ie znamená X atom kyslíku a R¹ l-amidino-4-piperidylmethylovou, l-amidino-4-piperidylethylovou nebo l-amidino-4-piperidylpropylovou skupinu

If znamená X atom kyslíku a R¹ 4-amidinofenylovou nebo 4-aminomethylfenylovou skupinu,

Ig znamená X atom kyslíku a R¹ 1-piperaziny1 ethylovou nebo 1-amidino-4-piperaziny1ethy1 ovou skupinu,

Ih znamená X atom kyslíku a R¹ 1-piperazinylpropylovou nebo 1-amidino-4-piperazinylpropylovou skupinu.

Výhodnými jsou také sloučeniny obecného vzorce li jakož také

Iai až Ihi, které odpovídají obecnému vzorci I popřípadě obecnému vzorci la až Ih, kde však přídavně znamená

Y 4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinoskupinu,

4-[l,2-diethoxykarbonylethyl]piperazinoskupinu, 4-[l,2-dibenzyloxykarbonylethyl]piperazinoskupinu nebo 4-(l,2-dikarboxyethyl)piperařinoskupinu.

Deriváty·oxazolidinónu vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, ,Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; dále v evropských patentových spisech číslo EP-A10 381033 a EP-A1-0 462960), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolyzou, zvláště hydroly7 zou nebo hydrogenolyzou.

Výhodnýmivýchozími látkami pro solvolyzu popřípadě hydrogenolyzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/hebo hydroxylových skupin odpovídající chráněnou aminoskupinu a/hebo hydroxylovou skupinu, s výhodou sloučeniny, které mají místo atomu vodíku, který je vázán na atom dusíku, skupinu chránící aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které mají místo NH-skupiny skupinu R'N, kde znamená R' skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které mají místo atomu vodíku hydroxylové skupiny skupinu chránící hydroxylovou skupinu například sloučeniny obecnho vzprce I, které mají místo skupiny -COOH skupinu -COOR, kde znamená R skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu v molekule výchozí látky. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou se v mnoha případech selektivně? odštěpovat.

Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena..Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové (například skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymethylové (například benzyloxymethylová (BOM)) nebo aralkylové (například benzylová, 4-nitrobenzylová, trifehylmethylová). Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádpucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny^ odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především ara?lkoxykarbony 1ové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uva8 dějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzylová nebo toluylová skupina;aryloxyalkanoylové jako f enoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová; isopropoxykarbonylová; terč.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina.Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzylová a acetylová skupina.

Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina terč.-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluensulfonylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a acetylová.

Výchozí látky pro používané funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby, které jsou například popsány ve shora uvedené knižní a patentové literatuře, například reakcí sloučenin obecného vzorce II a III, přičemž alespoň jedna z těchto sloučenin má chránící skupinu místo atomu vodíku.

Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů je možné, v závislosti na použité chránící skupině, například silnými kyselinami, účelně kyslinou trifluoroctovou nebo chloristou avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako kyselinou chloroctovou nebo sulfonovými kyselinami, jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou. Přítomnost přídavných inertních rozpouštědel je možná nikoliv však vždy nutná.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné zvláště organi-cké například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy jako dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky jako dichlormethan, sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO) dále také alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol jakož také voda. Může se také používat směsí uvedených rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi s kyselinou octovou a 70% kyselinou chloristou v poměru 9 : 1. Reakční teplota při štěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 ’C; s výhodou se pracuje při teplotě 15 až 30 'C (teplota místnosti).

BOC-skupina se může například s výhodou odštěpovat 40%! kyselinou tr i f luoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 aží 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 60 ’C, FMOC-skupina 5 až 20% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 50 *C. Odštěpování DNP-skupiny se darří například také přibližně 3 až 10% roztokem 2-metkaptoethanolu v systému dimethylforamid/voda při teplotě 15 až 30 ’C.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny BOM, CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat^ například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolysa se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 ’C, za tlaku přibližně

0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 ‘C, ža tlaku př žně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolysa CBZ skupiny se daří napři i b 1 i klad dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu při teplotě 20 až 30 ’C. ... Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také s výhodou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II se zásadou obecného vzorce III. S výhodou se používá o sobě známých způsobů N-alkylace.

Uvolňovanou skupinou Z je s výhodou atom chloru, bromu, jodu, alkylsulfonyloxyskupina š 1 až 6 atomy uhlíku, jako methansulfonyloxyskupina nebo ethánsulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atomy uhlíku, jako benzensulfonyloxyskupina, ptoluensulfonyloxyskupina nebo 1- nebo 2-naftalensulfonyloxyskupina.

Reakce dobře probíhá zvláště v přítomnosti přídavné zásady, jako je například hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako hydroxid nebo uhličitan sodný, draselný nebo vápenatý, v inertním rozpouštědle, jako například v halogenovaném uhlovodíku, jako v dichlormethanu, v etheru, jako v tetrahydrofuranu nebo v dioxanu, v amidu jako v dimethylformamidu nebo v dimethyiacetamidu, v nitrilu, jako v acetonitrilu, při teplotě přibližně -10 až 200 ’C, s výhodou při teplotě 0 až 120 * C. Jestliže je uvolňovaná skupina Z od jodu odlišná, doporučuje se přísada jodidu například jodidu draselného.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou zpravidla nové. Mohou se připravit například reakcí substituovaného derivátu piperidinu nebo pierazinu vzorce Ri-NHz se sloučeninou obecného vzorce R⁵CH2-CHR⁶-CH20H {kde R⁵Z, R⁶XR⁷ nebo R⁷ znamenají chránící skupinu, R⁵ a R⁶ spolu dohromady také 0) za získání sloučeniny obecného vzorce R¹-NH-CH2-CHR⁸-CH20H (kde znamená R⁸ skupinu XR⁷nebo hydroxylovou skupinu), případně odštěpením chránící skupiny R⁷ za získání sloučenin obecného vzorce R¹-NH-CH2-CH(XH)-CH2OH, reakcí s derivátem kyseliny uhličité, jako s diethylkarbonátem za získání 3-R^l-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinonů a popřípadě převedením hydroxymethylové skupiny na skupinu CH2Z, například reakcí s SOCI21 s S0Br2, s methansulfonylchloridem nebo s p-toluensulf0nylchloridem. Sloučeniny obecného vzorce H-Y (III) jsou zpravidla známé, nebo se mohou připravovat obdobně jako známé sloučeniny.

Sloučeniny obecného vzorce sloučeniny obecného vzorce IV

I se mohou také získat reakcí (nebo jejího funkčního deriv átu) s reaktivním derivátem kyseliny uhličité.

Jakožto deriváty kyseliny uhličité jsou vhodné zvláště dlalkylkarbonáty, jako diethylkarbonát, dále také alkylestery chl.ormravenční kyseliny, jako ethylchlorformiát. S výhodou deriváty kyseliny uhličité, kterého se s výhodou používá v nadbytku, slouží také jakožto rozpouštědlo nebo jako suspenzační činidlo. Při reakci se však také může používat některého ze shora uvedených rozpouštědel, pokud jsou za probíhající reakce inertní. Kromě toho se doporučuje přísada zásady, zvláště alkoholátu alkalického kovu, například kalium-terc.-butylátu. Reakce se účelně provádí při teplotě 0 až 150 ‘C, s výhodou při teplotě 70 až 120 ’C.

Výchozí látky obecného vzorce IV jsou zpravidla nové. Jsou připravitelné funkcionalizací shora uvedených sloučenin obecného vzorce R¹-NH-CH2-CH(XH)-CH2OH za získání sloučenin obecného vzorce R¹-NH-CH2-CH(XH)-CH2E, kde E má shora uvedený význam a reakcí se sloučeninou obecného vzorce H-Y (III), shora charakterizovanou.

Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R¹1-amidinopiperidinylovou nebo 1-amidinopiperazinylovou skupinu, se může odpovídající piperidinová nebo piperazinová sloučenina nechat reagovat s amidinačníra činidlem. Jakožto amidinační činidlo je výhodný 1-amidino-3,5-dimethylpyrazol, kterého se používá zvláště ve formě nitrátu. Reakce se účelně provádí za přísady zásady, jako je triethylamin nebo ethyldiisopropylamin, v inertním rozpouštědle nebo ve směsi inertních rozpouštědel, jako je například systém voda/dioxan, při teplotě 0 až 120 *C, s výhodou při teplotě 60 až 120 ’C.

Sloučenina obecného vzorce I se může také připravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce V s derivátem piperidinu nebo s derivátem piperazinu obecného vzorce VI.

Sloučenina obecného vzorce V se může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce H2N-CH2-CH(XH)-CH2-Y, kde X a Y mají shora uvedený význam, s reaktivním derivátem kyseliny uhličité.

Reakční podmínky a vhodné deriváty kyseliny uhličité jsou jak shora uvedeno. ' · ...

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou zpravidla známé nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby, Přičemž sloučeniny obecného vzorce VI, kde B neznamená atom vodíku, se mohou připravovat funkcionalizací odpovídajících derivátů piperidinu nebo pi perazinu obecného vzorce VI (kde B znamená atom vodíku).

Reakce se může účelně provádět o sobě známými způsoby N-alkylací aminů, zvláště cyklických aminů, jak je shora uvedeno v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce II a III.

Kromě toho je možné převádět ve sloučenině obecného vzorce I jednu nebo obě skupiny symbolu R¹ a/nebo Y na jinou skupinu symbolu R¹ a/nebo Y.

Například se může skupina 4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenylová, 4-(5-methyl-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenylová nebo 4-(aminohydroxyiminomethyl)ová skupina hydrogenaci například s Raneyovým niklem převádět na 4-amidinofenylovou skupinu.

Zvláště se mohou karboxylové skupiny ester ifikovat, esterové skupiny štěpit, benzylové. skupiny hydrogenolyticky odstraňovat nebo aminoskupiny se mohou zpracovávat araidinačním činidlem. Kromě toho se mohou o sobě známé skupiny chránící aminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu zavádět nebo oštěpovat.

Pro esterifikaci se může karboxylová kyselina obecného vzorce I (kde znamená R³ atom vodíku) nechávat reagovat s nadbytkem alkoholu obecného vzorce R³-OH (kde znamená R³ skupinu symbolu A nebo benzylovou skupinu), účelně v přítomnosti silné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, při teplotě 0 až 100 Ό, s výhodou při teplotě 20 až 50 *C.

Naopak se může ester obecného vzorce I (kde znamená R³ skupinu symbolu A nebo benzylovou skupinu) převádět na formu kyseliny (R³ znamená atom vodíku) účelně solvolyzou nebo hydrogenolyzou některým ze shora uvedených způsobů například za použití hydroxidu sodného nebo draselného ve směsi vody a dioxanu při teplotě 0 až 40 '0, s výhodou při teplotě 10 až 30 *C.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět v pří13 slušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo broraovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulf onová , naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikráty, se mohou používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Volné zásady se mohou popřípadě uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami, jako jsou hydroxid sodný nebo draselný nebo uhličitan sodný nebo draselný.

Je také možné karboxylové kyseliny obecného vzorce I (R³znamená atom vodíku) převádět reakcí s odpovídajícími zásadami na kovové nebo amoniové soli, například na sodné, draselné a vápenaté sol i .

Sloučeniny obecného vzorce I mají jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto ve formě racemické nebo ve fórmě opticky aktivní. Získané raceraáty se mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereoisomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, diacetylvinné, mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny, jak 9 je například kyselina β-karfsu1fonová. S výhodou se také různé formy enantiomerů mohou dělit ve sloupci plněném opticky aktivními dělicími prostředky (například dinitrobenzoylfenylglycinem); jakožto eluční činidlo je vhodný například systém hexan/isopropanol/acetonitril například o objemovém poměru 82 : 15 : 3.

Přirozeně je také možné opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I získat o sobě známými způsoby tak, že se jako výchozích látek (například obecného vzorce II) používá již opticky aktivních sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, přičemž se spolu s alespoň jedním nosičem nebo s alespoň jednou pomocnou látkou a popřípadě s alespoň jednou jinou účinnou látkou zpracovávají na vhodnou dávkovači formu. Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo pro parenterální podávání nebo pro podání ve formě inhalačního spreje a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát a jiné glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecithin, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát horečnatý, mastek a celulóza. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky; zvláště jsou vhodné lakované tablety a kapsle s povlakem odolným žaludeční kyselině popřípadě s kapslovým pouzdrem odolným žaludeční kyselině. Pro rektální použití jsou vhodné čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty.

Pro použití jakožto inhalačního spreje se může používat sprejů, které obsahují účinnou látku buď rozpuštěnou nebo suspendovanou ve směsi hnacího plynu. K tomuto účelu se účelně používá účinné látky obecného vzorce I v mikronizované formě, přičemž se může přidávat jedno nebo několik přídavných fysiologicky vhodných rozpouštědel, jako je ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě známých inhalačních zařízení. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační a stabilizační přísady a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivňování osmotického tlaku, pufry, barviva a aromatické látky. Poipřípadě mohou obsahovat další účinné látky, jako jsou například vitaminy.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako jiných známých farmaceuticky účinných látek, zvláště však v dávkách podobných, jako se uvádí v evropském patentovém sise číslo EP-A-459256, s výhodou v dávce přibližně 5 mg až 1 g, zvláště 50 až 500 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,1 až 20,0 a zvláště 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, potravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.

V následujících příkladech praktického provedení se teploty vždy uvádějí ve ’C.

Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, podle konstituce konečného produktu se hodnota pH upravuje na 2 až 8, filtruje se sloupcem ionexu, organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se, lyofilizuje se a čistí chromatografií a/nebo krystalizací.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady praktického provedení

Příklad 1

Do roztoku 1,2 g 4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylraethylpipe16 ridinu (A) ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 3,0 g 3-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-yl)f enyl]- 5-methansulf onyloxymethyloxazoli din-2-onu [připravitelného reakcí 4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3yl)anilinu s 2,3-epoxyprapan-l-olen za získání N-[4-(5-oxo-l,2,4oxadiazolin-3-yl)fenyl]-2,3- dihydroxypropylaminu, reakcí s diethylkarbonátem v přítomnosti terč.-butylátu draselného za získání 3-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin- 3-yl)fenyl]-5-hydroxymethyloxazoli din-2-onu a následnou esterifikací methansulfonylchloridem], rozpuštěného v 10 ml dimeth-ylf ormamidu, a míchá se po dobu 60 minut při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla a zpracováním obvyklým způsobem se získá 3-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl ] -5 - ( 4-ethoxykarbony1-4-ethoxykarbonylmethyIp iperidinomethyl)oxazolidin-2-on.

Obdobně se získá reakcí A a:

3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethyoxykarbonylmethylpiperidinomethyloxazolidin-2-on,

3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazo1idin-2-onu

3-(l-N-BOC-araidino-4-piperidyl)-5-(4-ethoxykarbonylethyl-4-ethoxykarbonylraethylpiperidinoraethyl)oxazolidin-2-on,

3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-(4-ethoxykařbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpí per idinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-(1-N-BOC-amidino-4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-(l-N-BOC-araidino-4-piperidylmethyl)-5-(4-ethoxykarbonyl-4-et- ¹hoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyl17 oxazolidin-2-onu

3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[2-(l-N-BOC-araidino-4-piperidyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)ethyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4 ethoxykarbonylmethylpiper idinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[3-(l-benzyl-4-piperidyl) propyl,] -5 - (4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[3-(l-N-BOC-araidino-4-piperidyl)propyl] - 5-met hansu lf onyloxy-methyloxazolidin-2-onu

3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-(4-ethoxykarbonylŤ ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidÍn-2-on,

3-[4-(1-N-BOC-ara idino-4-piperidy1)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)butyl ] - 5- (,4-ethoxykar bony 1-4 ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[2-(l-benzyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[2-(l-benzyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-methansulfonyloxy methyloxazolidin-2-onu

3- [2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-(4-ethoxykarbonyl4- et-hoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-methansulf ony1oxymethyloxazolidin-2-onu

3- [3-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-(4-ethoxykarbonyl4- ethoxykarbonylmethylpi per idinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)buty1]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylraethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[4-(l-N-BOC-araidino-4-piperazinyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3- [4-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-(4-ethoxykarbonyl4- ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2onu

3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpí peridinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-(l-isopropyl-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxyraethyloxazolidin2- onu

3- {l-izopropyl-4-piperidyl)-5-(4-ethoxykarbonyl-4~ethoxykarbonylmethylpiperidinoraethyl)oxazolidin-2-on,

3-(l-terc.-butyl-4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxymethyl19 oxazolidin-2-onu

3-(l-terc.-butyl-4-piperidyraethyll)-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-(l-ethyl-4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin2- onu

3- (1-ethyl-4-piperidylmethy1)-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[2-(l-isopropyl-4-piperidyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[2-(l-isopropyl-4-piperidyl)ethyl]'-5-(4-ethoxykarbonyl-4-etř hoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidín-2-on,

3-[2-(l-methyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[2-(l-methyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[3-(l-ethyl-4-piperazinyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethy1oxazolidin-2-onu

3-[3-(l-ethyl-4-piperazinyl)propyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethy1piperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[3-(l-isopropyl-4-piperazinyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethy loxazol idin-2 -onu

3- [3-(l-isopropyl-4-piperazinyl)propyl]-5-(4-ethoxykarbonyl4- ethoxykarbonylmethylpiperid inomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-raethansulfonyloxymethyl-: oxazolidin-2-onu

3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on.

Příklad 2

Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 0,9 g 1-(1,2di-ethoxykarbonylethyl)piperazinu. (“B) s jedním ekvivalentem 3[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3- yl)fenyl]-5- raethansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu [získatelného způsobem podle příkladu l]po odstranění rozpouštědla a zpracováním obvyklým způsobem 3-(4-(5oxo-l,2-4-oxadiazolin-3-yl)fenyl]-5-[4-(l,2-diethoxykarbony1 ethyl )piperazinomethyl]oxazolidin-2-on.

Obdobně se získá reakcí B a:

3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolídin-2-onu 3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-(l-N-BOC-amidíno-4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidylraethyl}-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-(4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)· piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-(2-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymet21 hyloxazolidin-2-onu

3-[2-(1-N-BOC-amid i no-4-piper idyl)ethyl]-5-[4-(1,2-di ethoxyka nylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on, rbo3-[3-(l-benzyl-4'-piperidyl)propyl ] -5-methansulf ony loxy met hyloxazolidin-2-onu

3-(3-(1-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(l,2-di ethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on, — C 3 —(l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-(4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-[4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(l,2-di ethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on, — [4—(1-N-BOC-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu 3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-[2-(l-benzyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyl oxazolidin-2-onu

3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-[2-(1-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-raethansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-(4-(l,2-diethoxy·karbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-[3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyl22 oxazolidin-2-onu

3-[3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-[3-(1-N-B0C-amidino-4-piperaz inyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[3-(l-N~BOC-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5~[4-(l,2-diethoxyharfa onylethyl)piperazin omet hyl]oxazolidin-2-on,·

3-[4-(1-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(l,2-di ethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(l,2-diethoxykarbo nylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-(l-isopropyl-4-piperidyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin2 -onu

3-(l-isopropyl-4-piperidyl)-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-(l-terc.-butyl-4-piperidylraethyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-(l-terc.-butyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-(l-ethyl-4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxyraethyloxazo1idin-2-onu

3-(l-ethyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethy1]oxazolidin-2-on,

3-[2-(l-isopropyl-4-piperidyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[2-(l-isopropyl-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(l,2-diethoxykarbony lethyl)pipera z i no methyl] oxazol idin-2- on,

3-[2-(1-methyl-4-piperaz iny1)ethyl]-5-methansulfonyloxymethy1oxazolidin-2-onu

3-[2-(l-methyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-[3-(l-ethyl-4-piperazinyl)propyl]-5-raethansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[3-(l-ethyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-[3-(l-isopropyl-4-piperazinyl)propyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[3-(l-isopropyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(í,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-raethansulfonyloxymethyl oxazolidin-2-onu

3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on.

Příklad 3

Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1,6 g 1-(1,2diethoxykarbonylethyl)piperazinu (B) s jedním ekvivalentem $-[4(5-methyl- l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu [připravitelného reakcí 4-(5-methyl-l,2,4-oxádiazol-3-yl)anilinu s 2,3-epoxypropan-l-olem za získání N-[4-(5-met24 hyl- 1,2,4-oxadiazol- 3-yl)fenyl]-2,3-dihydroxypropylaminu, jeho reakcí s diethylkarbonátem v přítomnosti terč.-butylátu draselného za získání 3-[4-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-hydroxymethyloxazolidin-2-onu a jeho následující esterifikací methansulfonylchloridem] po zpracování obvyklým způsobem 3-[4-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]-5-[4-(l,2-di-benzyloxykarbonylethyl)piperazinomethy1]oxazolidin-2-on o teplotě tání 119 *C.

Příklad 4 '

V přítomnosti 2,24 g ethanolátu sodného se vaří po dobu dvou hodin 1,3 g 3-(4-kyanfeny1-5-[4-(1,2-diethoxykarbony1 ethyl)piperaz i nome thy 1J oxazo 1 i d i n-2-onu [připravitelného reakcí 4-kyananilinu s 2 , 3-epoxypropan-l-olem za získání N-(4-kyanfenyl)-2,3-dihydroxypropylarainu, jeho reakcí s diethylkarbonátem v přítomnosti terč.-butylátu draselného za získání 3-(4-kyanfeny1-5-hydroxymethyloxazolidin-2-onu a jeho následující esterifikací methansulfonylchloridem a reakcí s B] a 1,1 g hydroxylaminhydrochloridu ve 125 ml ethanolu. Reakční směs se zfiltruje a ve vakuu se zahustí. Zbytek se rozpustí ve vodě, kyselinou 2n chlorovodíkovou se hodnota pH upraví na 3 a vzniklá sraženina se odsaje. Po překrystalování ze systému voda/ledová kyselina octová se získá 3-[4-amino-(hydroxyimino)methylfenyl]-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl) piperaz i nomethyl ] oxa zo 1 i din-2-on o teplotě tání 186 *C.

Příklad 5

Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1-(1,2-dibenzoyloxykarbonylethyl)piperazinu (C) s 3-(4-N-BOC-aminomethylfenyl]-5(R)-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu [připravitelného reakcí 4-N-BOC-aminomethylan i 1 i nu s 2,3-epoxypropan-l-olem za získání N-[4-BOC-aminomethylfenyl]-2,3-dihydroxypropylaminu, jeho reakcí s diethylkarbonátem v přítomnosti terč.-butylátu draselného za získání 3-(4-N-BOC-aminomethy1feny1-5-hydroxymethyloxazoli din-2-onu a jeho následující esterifikací methansulfonylchlori25 dem] po zpracování obvyklým způsobem 3-[4-N-BOC-aminomethylfe nyl]- 5(R)-[4-(l,-2-dibenzyloxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxa zolidin-2-on.

Podobně sezíská reakcí C a

3-(l-N-B0C-araidino-4-piperidyl)-5-methansulf onyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-(l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(l,2-dibenzyloxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazo 1idin-2-onu

3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-[4-(l,2-dibenzyloxykarbonylethyl)piperazinoraethyl]oxazolidin-2-on,

3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidylmethyl)-5-methansulfonyloxymethýloxazolidin-2-onu

3-(l-N-B0C-amidino-4-piperidylmethyl)-5-[4-(l,2-dibenzyloxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-[2-(l-N-BOC-araidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu

3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)ethyl])-5-[4-(l,2-dibenzyloxykarbony1 ethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

-[3 -(l-benzyl-4-piperaz inyl) propyl ]-5-met ha nsulf onyloxymethy],oxazolidin-2-onu

3-[3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl])-5-[4-(l,2-dibenzyloxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on.

Příklad 6

Suspenduje se 0,9 g 3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidiyl)-5-(4’thoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin2-onu [připravítelného způsobem podle příkladu .1] ve 40 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové na dioxanové bázi a míchá se při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Po odstranění rozpouštědla po zpracování obvyklým způsobem se získá 3-(l-ámidino-4-piperi dyl)-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl) oxazolidin-2-on hydrochlorid.

Podobně se získá po odstranění BOC chránící skupiny z pro duktů podle příkladu 1

3-(l-amidino-4-piperidylmethyl)-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on hydrochlorid,

3-[2-(l-amidino-4-piperidyl)ethyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolídin-2-on hydrochlorid,

3-[3-(l-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxy· karbonylraethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on hydrochlorid,

3-(4-(l-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on hydrochlorid,

3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)ethylJ-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethox} karbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on hydrochlorid,

3-[3-(l-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-(4-ethoxykarbony1-4-ethoxykarbonylmethylpi per idinomethy1)oxazolidin-2-on hydrochlorid,

3-[4-(l-amidino-4-piperazinyl)buty1]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on hydrochlorid.

Příklad 7

Obdobně jako podle příkladu 6 se získají ze sloučenin podle příkladu 2 odštěpením chránící skupiny BOC následující sloučeniny ve formě hydrochloridu:

3-(l-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethylpiperazinomethy1]oxazo1idin-2-on,

3-(l-amidino-4-piperidylmethyl)-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl27 piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-[2-(l-amidino-4-piperidyl)ethyl]-5-[4-(l piperaz inomethyl]oxazolidin-2-on, ,2-diethoxykarbonylěthyl3-[3-(l-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(l,2-diethoxykarbony1ethylpiperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-[4-(l-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(1,2-diethoxykarbonylethylpiperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(l,2 — d iethoxykarbony1ethy1 piperazinomethy1]oxazolidin-2-on,

3-[3-(l-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethylpiperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-[4-(l-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethylpiperazinomethyl]oxazolidin-2-on.

Obdobně jako podle příkladu 6 se získají ze sloučenin podle příkladu 5 odštěpením chránící skupiny BOC následující sloučeniny:

3-(4-aminomethylfenyl)-5(R)-[4-(l,2-dibenzyloxykarbonylethylpiperazinomethy1Joxazo1idin-2-on, trihydrochloridhydrát, teplota tání 187 * C,

3-(l-araidino-4-piperidyl)-5-[4-(l,2-dibenzyloxykarbonylethylpiperazinomethyl]oxazolid in-2-on,

3-(l-amidino-4-piperidylmethyl)-5-[4-(l,2-dibenzyloxykarbonylethylpiperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)ethyl]-5-[4-(l,2-dibenzoloxykarbonylethylpiperaz inomethyl]oxazolidin-2-on.

Příklad 8

Při teplotě místnosti se smísí 1,1 g 3-(4-chlormethylfenyl)5(R)-[4- (1,2- dibenzyloxykarbonylethylpiperazinomethyl]oxazolidin-2-onu [připravitelného reakcí 4-chlorraethylanilinu s 2,3-epoxypropan-l-olem za získání N-[4-chlormethy1feny1]-2,3-dihydroxypropylaminu, jeho reakcí s diethylkarbonátem v přítomnosti terč.-butylátu draselného za získání 3-(4-chlormethylfenyl-5-hydroxymethyloxazolidin-2-onu a jeho následující esterifikací methansulfonylchloridem a reakcí s 1-(1,2-dibenzyloxykarbonylethyl)piperazinem], rozpuštěného ve 30 ml dimethylformám idu, s 0,9 g čerstvě připraveného guanidinu, rozpuštěného v 10 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu dvou hodin. Po odstranění rozpouštědla a po zpracování obvyklým způsobem se získá 3-(4-guanidiny1methylfenyl)-5{R)-[4- (l,2-dibenzyloxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on.

Příklad 9

Za katalytického působení 150 mg palladia na uhlí (obsah palladia 1 %) se zpracovává při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny plynným vodíkem (za tlaku 0,1 MPa) 1,1 g 3-(4-aminomethylfenyl)-5(R)-[4-(l,2-dibenzoloxykarbonylethylpiperazinomethyl]oxazolidin-2-on (hydrochloridtrihydrát, teplota tání 187 ’C). Reakční směs se zfiltruje a po zpracování obvyklým způsobem se získá 3-(4-aminomethylfenyl]-5(R)-[4-(l,2-dikarboxyethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on, trihydrochloridhydrát o teplotě tání 200 *C. Obdobně se získá odštěpením benzylové skupiny z 3-(4-guanidinylmethylfenyl)-5(R)-[4-(l,2-dibenzyloxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-onu

3-(4-guanidinylmethylfenyl)-5(R)-[4-(l,2-dikarboxyethyl)piperazinomethylJoxazolidin-2-on o teplotě tání 262 *C.

Příklad 10

V 50 ml methanolu se rozpustí 1,3 g 3-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin- 3-yl)fenyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethy1)oxazo1idin-2-onu [při prav itelného způsobem pbdle příkladu 1] a hydrogenuje se na Raneyově niklu. Reakční směs.se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Získaný produkt se zpracovává za tepla 20 ml ethylacetátu a po ochlazení se odsaje. Získá se 3-(4-amidinofenyl)-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on hydrojodid o teplotě tání 123 ’C.

Příklad 11

Podobně jako podle příkladu 9 se získá redukčním odštěpením

5-oxo-l,2,4-oxadiazolinové skupiny z 3-[4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin- 3- yl)fenyl]- 5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-onu po obvyklém zpracování 3-(4-amidinofenyl)-5 [4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on acetát o teplotě tání 179 ‘C.

Příklad 12 ♦ X

Do roztoku 0,3 g 3-(4-amidinofenyl)-5-(4-ethoxykarbony1-4ethoxykarbonylmethylpiperidinoraethyl)oxazolidin-2-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 20 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a míchá se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštdla a po sušení vymražováním se získá sodná sůl 3-(4-araidinofenyl)-5-(4-karboxy-4- karboxymethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-onu o teplotě tání vyšší než 330 ’C. Podobně se získá z 3-(4-amidinofenyl)-5-[4-(l,2-di-ethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-onu sodná sůl dihydrátu 3-(4-amidinof enyl)-5[4-(l,2-dikarboxyethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-onu o teplotě tání vyšší než 330 ’C.

Příklad 13

V 60 ml methanolu se suspenduje 0,8 g 3-(4-amidinofenyl}-5(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonyIraethylpiperidinomethyl)oxazoli din-2-onu [přepravitelného způsobem podle příkladu 9], smísí se s 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a míchá se po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla se zbytek vyjme do vody, hodnota pH se přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové upraví na 3 a reakční směs se zfiltruje přes ionex. Po extrakci ethylacetátem se filtrát vysuší síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla a po následujícím sušením vymražováním se získá 3-(4-amidinofenyl)-5-(4-karboxykarbonyl-4-karboxymethylpiperidinoraethyl)oxazolidin-2-on.

Obdobně se získá zmýdelněním

3-(4-amidinofenyl)-5-[4-(l,2-di-ethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-onu

3-(4-amidinofenyl)-5-[4-(l,2-dikarboxyethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on ácetát, teplota tání 145 *C,

3-(l-methyl-4-piperidy1)-5-(4-ethoxykarbony1-4-ethoxykarbonyImethylpiperidinomethyl)oxazolidi n-2-onu

3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-(4-karboxy-4-karboxymethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-(l-benzyl-4-piperidylmethyl)-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-onu

3-(l-benzyl-4-piperidylraethyl)-5-(4-ethoxykarbonyl-4-karboxymethylpiperidinomethy1)oxazolidin-2-on,

3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-onu

3-(2-(l-benzyl-4-piperidyl)ethyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-karboxymethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxy31 karbonyImethylpiperidinomethy1)oxazolidin-2-onu

3-[3-(l-benzyl-4-p'iperidyl )propy1]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-karboxymethylpiperidinomethy1)oxazolidin-2-on,

3-[4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-onu 3-[4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-karboxýmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on₁

3-Í2-(l-benzyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-eth karbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-onu 3-[2-(l-benzyl-4-piperazinyl)ethyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-kar methylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on, oxyaoxy3-[3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-(4-ethoxykarbony1-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-onu 3-[3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-kafboxy· methylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxy karbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-onu

3-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-karboxymethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on, %

3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonyl®ethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-onu

3-(l-methyl-4-piperidyl)-5-(4-karboxy-4-karb.oxymethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-(l-isopropyl-4-piperidyl)-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbo nylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-onu

3-(l-isopropyl-4-piperidyl)-5-(4-karboxy-4-karboxymethylpiperidinoraethyl)oxazolidin-2-on,

3-(l-terc.-butyl-4-piperidylraethyl)-5-(4-ethoxyka rb. o nyl-4-ethpxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-onu

3-(l-terc.-butyl-4-piperidylmethyl)-5-(4-karboxy-4-karboxymethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-(l-ethyl-4-piperidylmethyl)-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-onu 3-(l-ethyl-4-piperidylmethyl)-5-(4-karboxy-4-karboxymethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[2-(l-isopropyl-4-pipe-ridyl)ethyl ]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-onu 3-[2-(l-isopropyl-4-piperidyl)ethyl]-5-(4-karboxy-4-karboxymethyl piperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[2-(l-methyl-4-piperazinyl)etbyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-onu 3-[2-(l-methyl-4-piperazinyl)ethyl]-5 -(4-karboxy-4-karboxymethy1piperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[3-(l-ethyl-4-piperazinyl)propyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-onu 3-[3-(l-ethyl-4-piperazinyl)propyl]-5-(4-karboxy-4-karboxymethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[3-(l-isopropyl-4-piperazinyl)propyl]-5-(4-ethoxykarbonyl-4ethoxykarbonylmethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-onu 3-[3-(l-isopropyl-4-piperazinyl)propyl]-5-(4-karboxy-4-karboxymethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-(4-ethoxykarbony1-4-ethoxykarbonylmethylp i per idinomethyl)oxazolidin-2-onu 3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-(4-karboxy-4-karboxymethylpiperidinomethyl)oxazolidin-2-on.

Příklad 14

Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1,3 g 1-(1,233 diethoxykarbony1 ethyl)piperazinu (“B) s jedním ekvivalentem 3[4- (5-methyl- 1\2, 4-oxadiazol in-3-yl) fenyl ]-5-m'ethanstílf ony loxymethyloxazolidin-2-onu [připravitelného reakcí 4-kyananilinu s 23-epoxypropan-l-yolem za získání N-[4-kyanf enyl ]-2,3-dihydroxypropylaminu jeho reakcí s diethylkarbonátem v přítomnosti terc.-butylátu draselného za získání 3-(4-kyanfeny1)-5-hydroxymethylóxazolidin-2-onu , převedením nitrilu s hydroxylaminem a následujícím zpracovním chloridem kyseliny octové na 3-[4-(5-methyl-l,2,4-©xadiazolin-3-yl)fenyl]-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on a následující esterifikací methansulfonylchloridem] po odstranění rozpouštědla a po zpracováním obvyklým způsobem 3-[4-(5-methyl-l,2-4-oxadiazolin-3-yl)fenyl]-5-[4-(l, 2-diethoxykarbony1 ethyl) pi peraz inomet-hyl]oxazolidin-2-on o teplotě tání 126 až 127 ’C.

Obdobně se získá reakcí B a:

3-[4-(5-fenyl-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl]-5-methansulfonylokymethyloxazolidin-2-onu

3-[4-(5-fenyl-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl]-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinoraethyl]oxazolidin-2-on.

Příklad 15

V 50 ml methanolu se rozpustí 1,3 g 3-[ 4-( 5-f enyl-1, 2,4-<j>xadiazolin-3-yl)fenýl]-5r[4-(l,2- diethoxykarbony1 ethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-onu [připravitelného způsobem podle příkladu 14] a hydrogenuje se na Raneyově niklu. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Získaný produkt se za tepla zpracovává ethylacetátem a po ochlazení se odsaje a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 3-[4-(N-benzoylamidino)feny1]-5-[4(1,2- diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on o teplotě tání 136 *C.

Následující příklady se týkají farmakologických prostředků, které obsahují účinné látky obecného vzorce I nebo jejich soli.

Příklad A:

Injekční fioly ~ Roztok 100 g účinné sloučeniny obecného vzorce I a 5 g dinatr iumhydrogenf os fátu ve 3 litrech dvakrát destilované vody se nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních fiol a lyofilizuje se za sterilních podmínek, fioly se uzavrou sterilním způsobem. Každá injekční fiola obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B Čípky

Roztaví se 20 g účinné sloučeniny obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a se 1400 g kakaového másla, směs se lije do forem a nechá se zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriuradihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Roztoku, se používá jakožto očních kapek.

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg účinné sloučeniny obecného vzorce I s 99,5 g vaselíny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Směs 1 kg účinné sloučeniny obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se lisováním zpracuje na tablety o sobě známým způso35 bem, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F

Dražé

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se posléze o sobě známým způsobem opatří povlakem ze sacharosy, bramborového škromu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle

Plní se o sobě známým způsobem 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí tak, aby každá kapsle obsahovala 20 mg účinné látky.

Příklad H: Ampulky

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulek, za sterilních podmínek se lyofilizujue a za ster ilnmfch mínek se uzavře. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinné látky.

podPrůmyslová využitelnost vápro osU,

Derivát oxazolidinonu a jeho fysiologicky vhodné soli brání zání fibrinogenu na odpovídající receptory a jsou vhodné výropbu farmaceutických prostředků pro ošetřování thrombos, teoporos, nádorových onemocnění, apopiexie, srdečního infarkt zánětů, arteriosklerosy a osteolytických onemocnění.

Claims

1. Derivát oxazolidinonu obecného vzorce I

9 6 [| ý i j oi$oa j ’) κ í; τ ϊ íí ' (i) o

kde znamená X Y atom kyslíku, atom síry, skupinu NH nebo NA, 2

COOR

Rl

-α , (CH₂)_f-COOR skupinu obecného vzorce nebo r~\ /(Cřy.-COOR-N N-<

' (CH^-COOiť

B-N3-(CH₂)_m-, B-NJKCjy,,., i nebo °Ό· i

I

R² a R³ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo benzylovou skupinu,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

B atom vodíku, skupinu A, benzylovou skupinu nebo amidinoskupinu,

D amidinoskupinu,-skupinu aminomethylovou, arainohydroxyiminomethylovou, 5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-ylovou, 5-methy1-1,2,4-oxadiazolin-3-ylovou nebo guanidinomethylovou skupinu, ra, r a s vždy na sobě nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4 a n 2, 3 nebo 4 a jeho fysiologicky vhodné soli.

2. Derivát oxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1.uvedený význam, ve formě enantiomerů. nebo diastereomerú.

3. Derivát oxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzor kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, pr volné atninoskupiny nebo amidinoskupiny jsou částečně nebo chráněny o so4bě známými chránícími skupinami.

ce I, ičemž plně

4. ··... Derivát oxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je

a) 3-(4-amidinofenyl)-5-(4-ethoxykarbony1-4-ethoxykarbonylmethy1píperidinomethyl)oxazolidin-2-on,

b) 3-(4-amidinof eny1)-5-[4-(l,2-diethoxykarbonylethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

c) 3-(4-aminomethylfenyl)-5-[4-(l,2-dibenzyloxykarbonylethy1jpiperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

d) 3-(4-aminomethylfenyl)-5-[4-(l,2-dikarboxyethyl)piperazinóraethyl]oxazolidin-2-on,

e) 3-(4-amidinofenyl)-5-[4-(l,2-dikarboxyethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on,

f) 3-(4-guanidinomethylfenyl)-5-[4-(l,2-dikarboxyethyl)piperazinomethyl]oxazolidin-2-on, a jeho fysiologicky vhodné adiční soli s kyselinou.

5. Způsob přípravy derivátu oxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde,jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho solí, vyznačující se tím, že

b) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II kde znamená

Z atom chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní ester ifikovanou hydroxylovou skupinu a

R¹ a X'mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

H-Y (III) kde má Y v nároku 1 uvedený význam,

c) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce IV

R¹-NH-CH2-CH(XH)-CH2-Y 4 (IV) kde R¹, X a Y mají v nároku 1 uvedený význam, s reaktivním derivátem kyseliny uhličité, nebo

d) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce V

HN . O

V, kde X a Y mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI o b-n; l

VI, kde B má v nároku 1 uvedený význam a kde znamená L skupinu vzorce

-HC-(CH2)m-Z--· nebo -N-(CH2)n-Z' kde znamená

Z' atom chloru, bromu, jodu, skupinu OA, hydroxylovou skupinu, reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu nebo lehce nukleofilně substituovanou uvolňovanou skupinu, a m a n mají v nároku 1 uvedený význam, nebo

e) alespoň jedna skupina symbolu R¹ a/nebo Y se převádí na alespoň jednu jinou skupinu symbolu R^l a/nebo Y a/nebo

6. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fysiologicky vhodná sůl zpracovává s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.

π aoxasymi cky

7. Farmaceutický prostředek pro potírání nemocí, v y z čující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát zolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé boly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jeho fysiolog vhodnou sůl.

8. Použití derivátu oxazo1 idinonu podle nároku 1 obec vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený výz a/nebo jeho fysiologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutic prostředků.