PL183809B1 - Nowe związki i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny - Google Patents
Nowe związki i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL183809B1 PL183809B1 PL96312812A PL31281296A PL183809B1 PL 183809 B1 PL183809 B1 PL 183809B1 PL 96312812 A PL96312812 A PL 96312812A PL 31281296 A PL31281296 A PL 31281296A PL 183809 B1 PL183809 B1 PL 183809B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- oxazolidinone
- group
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- -1 piperazinyl dicarboxylic acid Chemical compound 0.000 claims abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZXNJXUVSPFVXMH-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 2-[4-[[3-[4-(aminomethyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperazin-1-yl]butanedioate Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1N1C(=O)OC(CN2CCN(CC2)C(CC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1 ZXNJXUVSPFVXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- BPOXSTAXBWQVFN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperazin-1-yl]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1N1C(=O)OC(CN2CCN(CC2)C(CC(O)=O)C(O)=O)C1 BPOXSTAXBWQVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWVIRBRLPUFWOP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-[4-[(diaminomethylideneamino)methyl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperazin-1-yl]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(CN=C(N)N)=CC=C1N1C(=O)OC(CN2CCN(CC2)C(CC(O)=O)C(O)=O)C1 LWVIRBRLPUFWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XQAZMURYXKAUIR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[3-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(CC(=O)OCC)(C(=O)OCC)CCN1CC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C1 XQAZMURYXKAUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 abstract 3
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 6
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 4
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- NUHNAVVAGYEYEA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroxypropylamino)benzonitrile Chemical compound OCC(O)CNC1=CC=C(C#N)C=C1 NUHNAVVAGYEYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 2
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- IGOJXFMQFRNENS-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[4-[[3-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperazin-1-yl]butanedioate Chemical compound C1CN(C(CC(=O)OCC)C(=O)OCC)CCN1CC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C1 IGOJXFMQFRNENS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJQFEOSDHQISR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-piperazin-1-ylbutanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)N1CCNCC1 OKJQFEOSDHQISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000001723 fibrinogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICJXDRLFWVWXKE-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-4-(carboxymethyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1N1C(=O)OC(CN2CCC(CC(O)=O)(CC2)C(O)=O)C1 ICJXDRLFWVWXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- PCJFEVUKVKQSSL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-oxadiazol-5-one Chemical group O=C1N=CNO1 PCJFEVUKVKQSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAZRNXIMWKZADY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide Chemical compound CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 GAZRNXIMWKZADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILUNSPHNHCBZFK-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1OC(CO)CN1C1=CC=C(C#N)C=C1 ILUNSPHNHCBZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HQVYJUPGZHXEJJ-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OC(C)(C)C)N1C(CC(CC1)N1C(OC(C1)CN1CCC(CC1)(CC(=O)OCC)C(=O)OCC)=O)C(N)=N Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)N1C(CC(CC1)N1C(OC(C1)CN1CCC(CC1)(CC(=O)OCC)C(=O)OCC)=O)C(N)=N HQVYJUPGZHXEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GNWPGJPTYGNHLM-UHFFFAOYSA-N Cl.C(N)(=N)N1CCC(CC1)N1C(OC(C1)CN1CCC(CC1)(CC(=O)OCC)C(=O)OCC)=O Chemical compound Cl.C(N)(=N)N1CCC(CC1)N1C(OC(C1)CN1CCC(CC1)(CC(=O)OCC)C(=O)OCC)=O GNWPGJPTYGNHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXAOZQABHNRIJG-UHFFFAOYSA-N I.C(N)(=N)C1=CC=C(C=C1)N1C(OC(C1)CN1CCC(CC1)(CC(=O)OCC)C(=O)OCC)=O Chemical compound I.C(N)(=N)C1=CC=C(C=C1)N1C(OC(C1)CN1CCC(CC1)(CC(=O)OCC)C(=O)OCC)=O UXAOZQABHNRIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 229910006121 SOBr2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- WGSLVGKQIOAAKQ-UHFFFAOYSA-L [Na+].C(N)(=N)C1=CC=C(C=C1)N1C(OC(C1)CN1CCC(CC1)(CC(=O)[O-])C(=O)[O-])=O.[Na+] Chemical compound [Na+].C(N)(=N)C1=CC=C(C=C1)N1C(OC(C1)CN1CCC(CC1)(CC(=O)[O-])C(=O)[O-])=O.[Na+] WGSLVGKQIOAAKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WNEVUHJVWAFFGA-IDCGIGBZSA-N dibenzyl 2-[4-[[(5r)-3-[4-[(diaminomethylideneamino)methyl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperazin-1-yl]butanedioate Chemical compound C1=CC(CN=C(N)N)=CC=C1N1C(=O)O[C@H](CN2CCN(CC2)C(CC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1 WNEVUHJVWAFFGA-IDCGIGBZSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- DORYZKWDSPBKKM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[4-[[3-[4-(n'-benzoylcarbamimidoyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperazin-1-yl]butanedioate Chemical compound C1CN(C(CC(=O)OCC)C(=O)OCC)CCN1CC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C1 DORYZKWDSPBKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOCJNAPFIRRRGH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[4-[[3-[4-amino-2-(hydroxyiminomethyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperazin-1-yl]butanedioate Chemical compound NC1=CC(=C(C=C1)N1C(OC(C1)CN1CCN(CC1)C(CC(=O)OCC)C(=O)OCC)=O)C=NO GOCJNAPFIRRRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SYFDZFBHUQZEPM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC1(C(=O)OCC)CCNCC1 SYFDZFBHUQZEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002446 thrombocytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki o wzorze 1, w któ- rym X oznacza O, Y oznacza grupe o wzo- rze 7 lub 8, R1 oznacza grupe o wzorze 11, kazdy z symboli R2 i R3 niezaleznie od sie- bie oznacza H, A lub benzyl, A oznacza alkil o 1-6 atomach wegla, D oznacza grupe amidynowa, aminometyl, aminohydrok- syiminometyl, 5-metylo-l,2,4-oksadiazo- linyl-3 lub guanidynometyl, r oznacza licz- be 0 lub 1 , a s oznacza liczbe 0, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny. Te nowe związki i ich sole są substancjami antagonistycznymi wobec receptorów adhezji.
Nowe substancje czynne w wolnej postaci lub też w postaci swych fizjologicznie dopuszczalnych soli są według wynalazku objęte wzorem 1, w którym X oznacza O, Y oznacza grupę o wzorze 7 lub 8, R1 oznacza grupę o wzorze 11, każdy z symboli R2 i R3 niezależnie od siebie oznacza H, A lub benzyl, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, D oznacza grupę amidynową, ąminometyl, aminohydroksyiminometyl, 5-metylo-1,2,4-oksadiazolinyl-3 lub guanidynometyl, r oznacza liczbę 0 lub 1, a s oznacza liczbę 0.
Podobne, lecz jednak strukturalnie różniące się, związki są znane z opisu EP-A1-0 381 033.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.
Problem ten rozwiązano dzięki wynalazkowi Stwierdzono, że związki o wzorze 1 oraz ich solwaty i sole wykazują bardzo cenne właściwości farmakologiczne. Zwłaszcza hamują one wiązanie się fibrynogenu, fibronektyny i czynnika Willebranda z fibrynogenowym receptorem trombocytów (glikoproteina IIb/IIIa) jak i wiązanie się tych samych i dalszych białek adhezyjnych, takich jak witronektyna, kolagen i laminina, z odpowiednimi receptorami na powierzchni komórek rozmaitych typów. Związki te zatem wywierają wpływ na wzajemne oddziaływania komórka-komórka i komórka-macierz. Zwłaszcza ograniczają one powstawanie skrzepów trombocytowych i zatem mogą być stosowane do leczenia zakrzepie, udaru mózgowego, zawałów serca, niedokrwień, stanów zapalnych, stwardnienia tętnic i ostrej niewydolności nerek. Nadto związki te są skuteczne wobec komórek nowotworowych, hamując tworzenie ich przerzutów. Można je przeto stosować również jako środki przeciwnowotworowe.
Istnieje wskazówka, że komórki nowotworowe dzięki mikroskrzepom docierają do naczyń i tym samym są chronione przed wykryciem przez komórki układu immunologicznego. Tak samo mikroskrzepy działają wspomagająco na wiązanie się komórek nowotworowych ze ściankami naczyń. Ponieważ to wiązanie się mikroskrzepów pozostaje w związku z wiązaniem się fibrynogenu z receptorem fibrynogenowym (glikoproteina IIb/IIIa), uchodzą inhibitory wiązania się fibrynogenu również za inhibitory metastazy.
Związki te nadają się przy tym jako przeciwmikrobowe substancje czynne, zapobiegające infekcjom, jakie mogłyby zostać wywołane przez bakterie, grzyby lub drożdże. Substancje te można przeto korzystnie dodawać jako towarzyszące przecimikrobowe substancje czynne, gdy prowadzi się zabiegi na organizmach, do których wprowadza się obce dla ustroju substancje, np. takie, jak materiały biologiczne, wszczepy, cewniki lub rozruszniki serca. Działają te substancje jako środki antyseptyczne. Czynność przeciwmikrobową tych związków można stwierdzać np. metodą P. Valentin-Weigand'a i współpracowników, opisaną w Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).
Inne właściwości tych związków można stwierdzać metodami, które omówiono w opisie EP-A1-0 462 960. Hamowanie wiązania się fibrynogenu z receptorem fibrynogenowym można stwierdzić metodą podaną w opisie EP-A1-0 381 033. Działanie hamujące zlepianie się trombocytów można stwierdzić in vitro metodą Bom'a (Nature 4832, 927-929, 1962).
W podanej niżej tabeli zestawiono wyniki z odpowiednich badań farmakologicznych.
183 809
Tabela
Związki o wzorze:
| Przykład | t.t. °c | R1 | Y | sól | Dane farmakologiczne | |
| ICjofoM]1’ | IC50[mM]2) | |||||
| VII | 123 | H2N-C(=NH>- | —' 0 | xHI(l/2) | 21,0 | 10,0 |
| IX | >330 | H2N-C(=NH)- | o —' 0 | - | 4,2 | > 10 |
| vni | 179 | 0 0 | - | 10,0 | 1,0 | |
| ΠΙ | 186 | H2N-C(=NOH)- | 0 _ Aox\ Νν_/Ν\^Γο-^- 0 | > 10 | - | |
| III | 119 | 5-metylo-1,2,4-oksadiazolinyl-3 | -04^¾ | - | > 10 | > 10 |
| X | 145 | H2N-C(=NH)- | 0 —/ \|-X OH \_/ >^|ΓΌΗ O | xAcOH | 0,014 | 0,05 |
| V (* = R) | 187 | -ch2nh2 | x 3 HCl xH2O | > 10 | 10,0 | |
| VI (* = R) | 200 | -ch2nh2 | 0 —-N OH | x3HC1 xH2O | 1,0 | 0,5 |
| VI (* = R) | 262 | H2N-C(=NH)- -nh-ch2- | \_---1ΓΟΗ 0 | 1,4 | 1,0 | |
| IX | >300 | H2N-C(=NH>- | 0 — 0 | x2H2O | 0,008 | 0,05 |
| xi | 126 127 | 5-metylo-1,2,4- | 0 /-λ t, 0 | - | > 10 | > 10 |
| XII | 136 | benzoilo- -NH-C(=NH}~ | 0 —N N-< C* ___ w ---- 0 | - | > 10 | > 10 |
Legenda tabeli:
t.t - oznacza temperaturę topnienia.
Inhibitowanie GPIIb/IlIa (=αιη>βιιι; GP=glikoproteina) wiązania fibrynogenowego według metody opisanej przez J.W. Smith'a i współpracowników w J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (199θ).
Inhibitowanie wyindukowanego kolagenem zlepiania się trombocytów według metody opisanej przez Muelleda i współpracowników w Circulation 72,1336-1345 (1985).
183 809
Wyniki te wyraźnie charakteryzują nowe związki jako substancje antagonistyczne wobec receptorów adhezji. Inhibitują one wiązanie się fibrynogenu z fibrynogenowym receptorem GPIIb/IIIa i zapobiegają zlepianiu się trombocytów. Ponadto inhibitują one wyindukowane kolagenem zlepianie się trombocytów we krwi ludzkiej. Wyniki te wyraźnie ukazują aktywność związków pod względem leczenia zakrzepicy i chorób nowotworowych.
Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz ich soli, polegający według wynalazku na tym, że (a) związek o wzorze 1 uwalnia się z jednej z jego funkcyjnych pochodnych drogą traktowania jej środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym, albo że (b) związek o wzorze 2, w którym R1- i X mają znaczenie podane w zastrz. 1, a Z oznacza Cl, Br, J, OH lub reaktywnie zestryfikowaną grupę-OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, albo że (c) związek o wzorze 4, w którym R1, X i Y mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z reaktywną pochodną kwasu węglowego, albo że (d) rodnik(i) R? i/lub Y przekształca się w inny(e) rodnik(i) R1 i/lub Y, albo że (e) związek o wzorze 1 przeprowadza się na drodze traktowania kwasem lub zasadą w jedną z jego soli.
Związki o wzorze 1 wykazują co najmniej jedno centrum chiralne i przeto mogą występować w kilku postaciach enacjomerycznych. Wszystkie te odmiany (np. odmiany-D i -L) i ich mieszaniny (np. odmiany-DL) są włączone do wzoru 1.
Poprzednio i następnie symbole A, X, Y, Z, R1-R3, r i s mają znaczenia podane przy omawianiu wzorów 1-4, o ile wyraźnie nie podano inaczej. Jeśli w cząsteczce obecnych jest więcej jednakowo nazwanych grup, to niezależnie od siebie mogą one przybierać różne definicje.
W poprzednich wzorach grupa A wykazuje 1-6 atomów węgla, korzystnie 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla. W szczególności A oznacza korzystnie metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, II-rz.-butyl lub III-rz.-butyl, a dalej także pentyl, 1-, 2- lub 3-metylobutyl, 1,1-, 1,2lub 2,2-dwumetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- lub 4-metylopentyl.
Symbolem R‘ korzystnie jest 2-, 3- lub 4-amidynofenyl, 4-(aminohydroksyimino)-fenyl, 2-, 3- lub 4-aminometylofenyl, 2-, 3- lub 4-guanidynometylofęnyl lub 4-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenyl.
Każdy z symboli R2 i r3 niezależnie od siebie oznacza korzystnie wodór, metyl, etyl lub benzyl.
Symbolem D jest korzystnie grupa amidynowa lub aminometylowa.
Spośród związków o wzorze 1 korzystnymi są niżej wyszczególnione związki:
(a) 3-(4-ami(^ly^(ofenyl^i^))-5^('^^i^t^ok:^^l^:^:rb(o^n^^l^(^-^‘^^<^t^<^o^:^^lka]rb(^^^^^'lometylo-piperydynometylo)-okstazolidjyion-2 ;
(b) 3-(4-amidynofenylo)-5-[4-(1,2-dwu-etoksykarbonylo-etylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2;
(c) 3-(4-aminometylofenylo)-5-[4-(1,2-dwu-benzyloksykarbonylo-etylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2;
(d) 3-(4-aminometylofenylo)-5-[4-(1,2-dwukarboksyetylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2;
(e) 3-(4-amidynofenylo)-5-[4-(1,2-dwukarboksyetylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2;
(f) 3-(4-guanidynometylofenylo)-5-[4-(1,2-dwukarboksyetylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2;
oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, zwłaszcza ich sole litowcowe.
Związki o wzorze 1 a także substraty do ich otrzymywania zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; nadto w opisach EP-A1-0381033, EP-A1-0462960), a mianowicie w warunkach
183 809 reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie, wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 można otrzymywać w ten sposób że uwalnia się je z ich funkcyjnych pochodnych drogą solwolizy, zwłaszcza hydrolizy, albo drogą hydrogenolizy.
Korzystnymi substratami dla solwolizy bądź hydrogenolizy są takie związki, które odpowiadają właściwie wzorowi 1, lecz zamiast jednej lub wielu wolnych grup aminowych i/lub hydroksylowych zawierają odpowiednie zabezpieczone grupy aminowe i/lub hydroksylowe, korzystnie taicie związki, które zamiast atomu-H związanego z atomem-N wykazują grupę zabezpieczającą aminę, zwłaszcza takie związki, które zamiast grupy-NH wykazują grupę-N-R', gdzie R' oznacza grupę zabezpieczającą aminę, i/lub takie związki, które zamiast atomu-H grupy hydroksylowej wykazują grupę zabezpieczającą hydroksyl, np. takie związki, które odpowiadają wzorowi 1, lecz zamiast grupy-COOH zawierają grupę-COOR, gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl.
W cząsteczce tego substratu może również być obecnych wiele - jednakowych lub różnych - zabezpieczonych grup aminowych i/lub hydroksylowych. Jeżeli obecne grupy zabezpieczające różnią się od siebie, to w wielu przypadkach można je odszczepiać selektywnie.
Wyrażenie grupa zabezpieczająca aminę jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia (do blokowania) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są zwłaszcza niepodstawione lub podstawione grupy acylowe, arylowe (np. 2,4-dwunitrofenyl (DNP)), aralkoksymetylowe (np. benzyloksymetyl (BOM)) lub aralkilowe (np. benzyl, 4-nitrobenzyl, trójfenylometyl). Ponieważ po żądanej reakcji (lub po szeregu reakcji) grupy zabezpieczające aminę usuwa się, ich rodzaj i wielkość nie stanowi ograniczenia; korzystnymi są jednak grupy o 1-20, zwłaszcza o
1-8 atomach węgla. Pojęcie grupa acylowa należy w związku z omawianym sposobem rozumieć w najszerszym zakresie znaczeniowym. Obejmuje ono grupy acylowe, wywodzące się z alifatycznych, aralifatycznych, aromatycznych lub heterocyklicznych kwasów karboksylowych lub sulfonowych, oraz zwłaszcza grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim grupy aralkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acylowych są alkanoil, taki jak acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoil, taki jak fenyloacetyl; aroil, taki jak benzoil lub toluoil; aryloksyalkanoil, taki jak fenoksyacetyl; alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, Ill-rz.-butoksykarbonyl (BOC), 2-jodoetoksykarbonyl; aralkiloksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl (CBZ), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (FMOC). Korzystnymi grupami zabezpieczającymi aminę są BOC, DNP i BOM, nadto CBZ, benzyl i acetyl.
Pojęcie grupa zabezpieczająca hydroksyl też jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia grupy hydroksylowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są wyżej wspomniane, niepodstawione lub podstawione grupy arylowe, aralkilowe lub acylowe, a dalej też grupy alkilowe. Charakter i wielkość tych grup zabezpieczających hydroksyl nie stanowi ograniczenia, gdyż po żądanej reakcji lub szeregu reakcji usuwa się te grupy; korzystnymi są grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-10 atomach węgla. Przykładami grup zabezpieczających hydroksyl sąm.in, ΠΙ-rz.-butyl, benzyl, p-nitrobenzoil, p-toluenosulfonyl i acetyl, przy czym szczególnie korzystnymi są benzyl i acetyl.
Stosowane jako substrat funkcyjne pochodne związków o wzorze 1 można wytwarzać znanymi metodami, takimi jakie opisano np. w omówionych dziełach standardowych i zgłoszeniach patentowych, np. na drodze reakcji związków odpowiadających wzorom 2 i 3, przy czym jednak co najmniej jeden z tych związków zawiera grupę zabezpieczającą zamiast atomu-H.
183 809
Uwolnienie związków o wzorze 1 z ich funkcyjnych pochodnych udaje się - zależnie od wykorzystywanej grupy zabezpieczającej -np. za pomocą mocnych kwasów, celowo za pomocą kwasu trójfluorooctowego lub kwasu nadchlorowego, ale także za pomocą innych mocnych kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny lub siarkowy, mocnych kwasów karboksylowych, takich jak kwas trój chlorooctowy, lub kwasów sulfonowych, takich jak kwas benzeno- lub p-toluenosulfonowy. Obecność dodatkowego rozpuszczalnika obojętnego jest możliwa, ale nie zawsze jest potrzebna.
Jako rozpuszczalniki obojętne nadają się korzystnie rozpuszczalniki organiczne, przykładowo kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF), chlorowcowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO),nadto też alkohole, takie jak metanol, etanol lub izopropanol,oraz woda.Dalej wchodzą w rachubę mieszaniny poprzednio wspomnianych rozpuszczalników. Kwas trójfluorooctowy korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatku dalszego rozpuszczalnika, kwas nadchlorowy stosuje się korzystnie w postaci mieszaniny kwasu octowego i 70% kwasu nadchlorowego o stosunku 9:1. Temperatura reakcji rozszczepiania mieści się celowo w zakresie około 0-50°C; korzystnie prowadzi się postępowanie w temperaturze 15-30°C (temperatura pokojowa).
Grupę-BOC można korzystnie odszczepiać za pomocą 40% kwasu trójfluorooctowego w dwuchlorometanie albo za pomocą około 3-5 n HCl w dioksanie w temperaturze 15-60°C, grupę-FMOC zaś za pomocą około 5-20% roztworu dwumetyloaminy, dwuetyloaminy lub piperydyny w DMF w temperaturze 15-50°C. Odszczepienie grupy-DNP udaje się np. również za pomocą około 3-10% roztworu 2-merkaptoetanolu w układzie DMF/woda w temperaturze 15-30°C.
Hydrogenolitycznie odszczepialne grupy zabezpieczające (np. BOM, CBZ lub benzyl) można odszczepiać np. drogą traktowania wodorem w obecności katalizatora (np. katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak pallad, celowo na nośniku, takim jak węgiel). Jako rozpuszczalniki nadają się przy tym rozpuszczalniki wyżej omówione, zwłaszcza np. alkohole, takie jak metanol lub etanol, albo amidy, takie jak DMF. Hydrogenolizę tę z reguły prowadzi się w temperaturze około 0-100°C i pod ciśnieniem około 0,1-20 MPa, korzystnie w temperaturze 20-30°C pod ciśnieniem 0,1-1 MPa. Hydrogenoliza grupy-CBZ zachodzi łatwo np. na
5-10% katalizatorze Pd na nośniku węglowym w środowisku metanolu w temperaturze 2030°C.
Związki o wzorze 1 korzystnie można otrzymywać też drogą reakcji związku o wzorze 2 z zasadą o wzorze 3. Celowo można przy tym posługiwać się znanymi metodami N-alkilowania.
Grupa ewakuowana Z oznacza korzystnie Cl, Br, J, grupę Ci-Có-alkilosulfonyloksylową, taką jak grupa metano- lub etano-sulfonyloksylowa, albo grupę C6-C10- arylosulfonyloksylową, taką jak grupa benzeno-, tolueno- lub 1- bądź 2-naftalenosulfonyloksylowa.
Reakcja ta korzystnie zachodzi w obecności dodatkowej zasady, np. wodorotlenku lub węglanu litowca lub wapniowca, takiego jak wodorotlenek sodowy, potasowy lub wapniowy, węglan sodowy, potasowy lub wapniowy, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. w środowisku chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, eteru, takiego jak THF lub dioksan, amidu, takiego jak DMF lub dwumetyloacetamid, nitrylu, takiego jak acetonitryl, w temperaturze od około -10°C do około 200°C, korzystnie w temperaturze 0-120°C. Jeśli ewekuowana grupa Z różni się od J, to zaleca się dodatek jodku, takiego jak jodek potasowy.
Substraty o wzorze 2 są z reguły nowe. Można je wytwarzać np. na drodze reakcji podstawionej pochodnej fenylu, piperydyny lub piperazyny o wzorze R1-NH2 ze związkiem o wzorze R5CH2-CHR6-CH2OH (w którym R5 oznacza Z, R6 oznacza grupę XR7, R7 oznacza grupę zabezpieczającą, albo też r5 i r6 razem tworzą O), prowadzącej do związku o wzorze R1-NHCH2CHR8-CH2OH (w którym R8 oznacza grupę Xr7 lub OH), ewentualnie na drodze odszczepienia grupy zabezpieczającej r7, prowadzącego do związków o wzorze R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2OH, na drodze reakcji z pochodną kwasu węglowego, taką jak węglan dwu8
183 809 etylowy, prowadzącej do 3-R’-5-hydroksymetylooksazolidynonów-2, i przekształcenia grupy hydroksymetylowej w grupę-CH2Z, np. za pomocą SOCb, SOBr2, chlorku metanosulfonylu lub chlorku p-toluenosulfonylu. Związki o wzorze 3 są z reguły znane lub mogą być wytwarzane analogicznie do znanych związków.
Związki o wzorze 1 można dalej otrzymywać na drodze reakcji związku o wzorze 4 (albo jego reaktywnej pochodnej) z reaktywną pochodną kwasu węglowego.
Jako pochodne kwasu węglowego nadają się zwłaszcza węglany dwualkilowe, takie jak węglan dwuetylowy, nadto też chloromrówczany alkilowe, takie jak chloromrówczan etylowy. Korzystnie służy pochodna kwasu węglowego, którą wprowadza się celowo w nadmiarze, także w postaci rozpuszczalnika lub ośrodka suspensyjnego. Może być też obecny jeden z podanych rozpuszczalników, o ile jest on obojętny podczas tej reakcji. Poza tym zaleca się dodatek zasady, zwłaszcza alkoholanu litowca, takiego jak III-rz.-butanolan potasowy. Postępowanie prowadzi się celowo w temperaturze reakcji 0-150°C, korzystnie w temperaturze 70120°C.
Substraty o wzorze 4 są z reguły nowe. Otrzymywane są one np. na drodze nadania funkcyjności wyżej wspomnianym związkom o wzorze R'-NHCH2-CH(XH)-CH2OH, prowadzącego do związków o wzorze Rl-N.H-CH2-CH(XH) -CH2-E, i na drodze reakcji ze związkami o wzorze 3.
W celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę 1-amidyno-piperydynylową lub -piperazynylową, można odpowiedni związek piperydyny lub piperazyny traktować środkiem amidynującym. Jako środek amidynujący jest korzystny 1-amidyno3,5-dwumetylopirazol, który w szczególności stosuje się w postaci jego azotanu. Celowo postępowanie prowadzi się wobec dodatku zasady, takiej jak trójetyloamina lub etylodwuizopropyloamina, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalnikowej, np. układu woda/dioksan, w temperaturze 0-120°C, korzystnie w temperaturze 60120°C.
Ponadto w związku o wzorze 1 jest możliwe przekształcanie jednego lub obu rodników R1 i/lub Y w inny lub inne rodniki R1 i/lub Y.
Przykładowo można grupę 4-(5-keto-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylową, 4-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylową lub 4-(aminohydroksyiminometylo)-fenylową przekształcać na drodze uwodornienia, np. niklem Raneya, w grupę 4-amidynofenylową.
W szczególności można estryfikować grupy karboksylowe, rozszczepiać grupy estrowe, usuwać hydrogenolitycznie grupy benzylowe lub traktować grupy aminowe środkiem amidynującym. Nadto można wprowadzać lub odszczepiać konwencjonalne grupy zabezpieczające aminę lub hydroksyl.
W celu estryfikacji można kwas o wzorze 1 (w którym R3=H) traktować nadmiarem alkoholu o wzorze R3-OH (w którym R3=A lub benzyl), celowo w obecności mocnego kwasu, takiego jak kwas solny lub kwas siarkowy, w temperaturze 0-100°C, korzystnie w temperaturze 20-50°C.
Odwrotnie można ester o wzorze 1 (w którym R =A lub benzyl) przekształcić w odpowiedni kwas o wzorze 1 (w którym R3=H), celowo na drodze solwolizy według jednej z wyżej podanych metod, np. za pomocą NaOH lub KOH w układzie woda-dioksan w temperaturze 040°C, korzystnie w temperaturze 10-30°C.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. W reakcji tej w rachubę wchodzą zwłaszcza kwasy dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, trójfluorooctowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy,
2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftalenomono- i -dwu183 809 sulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu wyodrębnienia i/lub oczyszczenia związków o wzorze 1.
Wolne zasady o wzorze 1 można, na życzenie, uwalniać z ich soli drogą traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan sodowy lub potasowy.
Również możliwe jest na drodze reakcji z odpowiednimi zasadami przekształcanie kwasów karboksylowych o wzorze 1 (w którym r3=h) w ich sole z metalem lub sole amoniowe, np. w sole sodowe, potasowe lub wapniowe. „
Związki o wzorze 1 zawierają jedno lub wiele centrów chirainych i stąd też mogą występować w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Otrzymane racematy można znanymi metodami rozdzielać mechanicznie lub chemicznie na enancjomery. Z mieszaniny racemicznej drogą reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym korzystnie tworzy się diastereoizomery. Jako środki rozdzielające nadają się np. optycznie czynne kwasy, takie jak odmiany-D i -L kwasu winowego, dwuacetylowinowego, dwubenzoilowinowego, migdałowego, jabłkowego, mlekowego, lub różne optycznie czynne kwasy kamforosulfonowe, takie jak kwas β-kamforosulfonowy. Korzystne jest również rozdzielanie enancjomerów za pomocą kolumny wypełnionej optycznie czynnym środkiem rozdzielającym (np. dwunitrobenzoilofenyloglicyną); jako czynnik obiegowy nadaje się np. mieszanina heksan/izopropanol/acetonitryl, np. o stosunku objętościowym 82:15:3.
Naturalnie również możliwe jest według wyżej opisanych metod otrzymywanie optycznie czynnych związków o wzorze 1 poprzez stosowanie związków wyjściowych (np. związków o wzorze 2), które sąjuż optycznie czynne.
Nowe związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych w ten sposób, że je wraz z co najmniej jedną substancją nośnikową lub pomocniczą i, na życzenie, razem z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadza się w odpowiednią postać dawkowania. Te tak otrzymane preparaty można stosować jako leki w medycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do dojelitowego (np. doustnego lub doodbytniczego) lub pozajelitowego aplikowania lub do aplikowania w postaci aerozolu inhalacyjnego i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny i inne glicerydy kwasu tłuszczowego, żelatyna, lecytyna sojowa, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, celuloza. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki; specjalnie interesujące są tabletki lakierowane i kapsułki z powłokami odpornymi na sok żołądkowy lub kapsułki powlekane. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą, roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty.
Do stosowania jako aerozol inhalacyjny można wykorzystywać aerozole, które zawierają substancję czynną albo rozpuszczoną albo przeprowadzoną w stan zawiesiny w mieszaninie gazu rozprężnego. Celowo przy tym stosuje się tę substancję czynną w zmikronizowanej postaci, przy czym można wprowadzać dodatkowo jeden lub wiele fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalników, np. etanol. Roztwory inhalacyjne można aplikować za pomocą zwykłych inhalatorów. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać również jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.
Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do innych, w handlu dostępnych środków farmakologicznych, zwłaszcza analogicznie do związków omówionych w opisie EP-A-459256, korzystnie w dawkach około 5 mg-1g, zwłaszcza 50-500 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,1-20 mg/kg, zwłaszcza 1-10 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjał10
183 809 nego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. W niżej podanych przykładach określenie zwykła obróbka oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, w zależności od budowy produktu końcowego nastawia się odczyn na wartość pH=2-8, sączy się przez kolumnę jonitową, oddziela, ekstrahuje octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym, ewentualnie liofilizuje, odparowuje i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. Skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Do roztworu 1,2 g 4-etoksykarbonylo-4-etoksykarbonylometylo-piperydyny (związku „A) w 20 ml DMF dodaje się roztwór 3,0 g 3-[4-(5-keto-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-5-metanosulfonyloksymetylo-oksazolidynonu-2 [otrzymanego na drodze reakcji 4-(5-keto-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-aniliny z 2,3-epoksypropanolem-1, prowadzącej do N-[4-(5-keto-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2,3-dwuhydroksypropyloaminy, na drodze reakcji z węglanem dwuetylowym w obecności Ill-rz.-butanolanu potasowego, prowadzącej do 3-[4-(5-keto-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-5-hydroksymetylo-oksazolidy-nonu-2, i następnie na drodze estryfikacji chlorkiem metanosulfonylu], w 10 ml DMF i miesza w ciągu 60 minut w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika i po zwykłej obróbce otrzymuje się 3-[4-(5-keto-1,2, 4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-5-(4-etoksykarbonylo-4-etoksykarbonylometylo-piperydynometylo)-oksazolidynon-2.
Przykład li. Analogicznie do przykładu I z wyjściowej ilości 1,6 g 1-(l,2-dwuetoksykarbonylo-etylo)-piperazyny (związku „B) na drodze reakcji z równoważnikiem 3-[4-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-fenylo]-5-metanosulfonyloksymetylo-oksazolidynonu-2 [otrzymanego na drodze reakcji 4-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-aniliny z 2,3epoksypropanolem-1, prowadzącej do N-[4-(5-metylo-1,2, 4-oksadiazolilo-3)-fenylo]-2, 3-dwuhydroksypropyloaminy, na drodze reakcji z węglanem dwuetylowym w obecności ni-rz.-butanolanu potasowego, prowadzącej do 3-[4-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-fenylo]-5-hydroksymetylo-oksazolidynonu-2, i następnie na drodze estryfikacji chlorkiem metano-sulfonylu] i po zwykłej obróbce otrzymuje się 3-[4-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-fenylo]-5-[4-(1,2-dwubenzyloksykarbo-nylo-etylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2 o t.t. 119°C.
Przykład III. 1,3 g 3-(4-cyjanofenylo)-5-[4-(1,2-dwu-etoksykarbonylo-etylo)-piperazynometylo)-oksazolidynonu-2 [otrzymanego na drodze reakcji 4-cyjanoaniliny z 2,3-epoksypropanolem-1, prowadzącej do N-[4-cyjanofenylo]-2,3-dwuhydroksypropyloaminy, na drodze reakcji z węglanem dwuetylowym w obecności III-rz.-butanolanu potasowego, prowadzącej do 3-(4-cyjanofenylo)-5-hydroksymetylo-oksazolidynonu-2, następnie drogą estryfikacji chlorkiem metanosulfonylu i na drodze reakcji ze związkiem „B] oraz 1,1 g chlorowodorku hydroksyloaminy ogrzewa się w stanie wrzenia w 125 ml etanolu w obecności 2,24 g etanolanu sodowego w ciągu 2 godzin. Następnie sączy się mieszaninę reakcyjną i zatęża pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie, roztwór ten za pomocą 2 n kwasu solnego nastawia się na odczyn o wartości pH=3, a powstający osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przekrystalizowaniu z układu woda/kwas octowy lodowaty otrzymuje się 3-[4-amino-(hydroksyimino)metylo-fenylo]-5-[4-(1,2-dwuetoksykarbonylo-etylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2 o t.t. 186°C.
Przykład IV. 0,9 g 3-(1-N-BOC-amidyno-4-piperydylo)-5-(4-etoksykarbonylo-4-etoksykarbonylometylo-piperydynometylo)-oksazolidynonu-2 [otrzymanego według przykładu I] przeprowadza się w stan zawiesiny w 40 ml 2 n roztworu-HCl w dioksanie i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika i po zwykłej obróbce otrzymuje się chlorowodorek 3-(1-amidyno-4-piperydylo)-5-(4-etoksykarbonylo-4-etoksykarbonylometylo-piperydynometylo)-oksazolidynonu-2.
Przykład V. Analogicznie do przykładu IV na drodze od-szczepienia zabezpieczających grup-BOC od odpowiednich produktów otrzymuje się następujące związki: wodzian
183 809 trój chlorowodorku 3-(4-aminometylo-fenylo)-5(R)-[4-(1,2-dwu-benzyloksykarbonylo-etylo)-piperazynometylo]-oksazolidynonu-2 o t.t. 187°C.
Przykład VI. 1,1 g 3-(4-aminometylo-fenylo)-5(R)-[4-(1,2-dwu-benzyloksykarbonylo-etylo)-piperazynometylo]-oksazolidynonu-2 (trójwodzian chlorowodorku o t.t. 187°C) rozpuszcza się w 30 ml toluenu i w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny traktuje się gazowym wodorem (p=1 atm) wobec katalitycznego działania 150 mg katalizatora Pd-C (o 1% zawartości Pd). Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się i po zwykłej obróbce otrzymuje się wodzian trój chlorowodorku 3-(4-aminometylofenylo)-5(R)-[4-(1,2-dwukarboksyetylo)-piperazynometylo]-oksazolidynonu-2 o t.t. 200°C.
Analogicznie na drodze odszczepienia grup benzylowych: z 3-(4-guanidynylometylo-fenylo)-5(R)-[4-(1,2-dwu-benzyloksykarbonylo-etylo)-piperazynometylo]-oksazolidynonu-2 otrzymuje się 3-(4-guanidynylometylo-fenylo)-5(R)-[4-(1,2-dwukarboksyetylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2 o t.t. 262°C.
Przykład VII. 1,3 g 3-[4-(5-keto-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-5-(4-etoksykarbonylo-4-etoksykarbonylometylo-piperydynometylo)-oksazolidynonu-2 [otrzymanego według przykładu I] rozpuszcza się w 50 ml metanolu i uwodornia na niklu Raneya. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się, a przesącz zatęża się pod próżnią. Otrzymany produkt traktuje się na ciepło za pomocą 20 ml octanu etylowego i po ochłodzeniu odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się jodowodorek 3-(4-amidynofenylo)-5-(4-etoksykarbonylo-4-etoksykarbonylometylo-piperydynometylo)-oksazolidynonu-2 o t.t. 123°C.
Przykład VIII. Analogicznie do przykładu VI na drodze redukcyjnego odszczepienia grupy 5-keto-1,2,4-oksadiazolinowej od wyjściowego 3-[4-(5-keto-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-5-[4-(1,2-dwu-etoksykarbonylo-etylo)-piperazynometylo)-oksazolidynonu-2 otrzymuje się po zwykłej obróbce 3-(4-amidyiofenylo)-5-[4-(1,2-dwu-etoksykarbonyloetylo)-piperazynometyloj-oksazolidynon, którego octan wykazuje t.t. 179°C.
Przykład IX. Do roztworu 0,3 g 3-(4-amidynofenylo)-5-(4-etoksykarbonylo-4-etoksykarbonylometylo-piperydynometylo)-oksazolidynonu-2 w 20 ml THF dodaje się 20 ml 20% roztworu-NaOH i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika i po liofilizacji otrzymuje się sól sodową 3-(4-amidynofenylo)-5-(4-karboksy-4-karboksymetylo-piperydynometylo)-oksazolidynonu-2 o t.t.> 330°C.
Przykład X. 0,8 g 3-(4-amidynofenylo)-5-(4-etoksykarbonylo-4-etoksykarbonylometylo-piperydynometylo)-oksazolidynonu-2 [otrzymanego według przykładu VI] przeprowadza się w stan zawiesiny w 60 ml metanolu, zadaje za pomocą 10 ml 2 n roztworuNaOH i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rozprowadza się w wodzie, odczyn nastawia się dodatkiem rozcieńczonego HCl na wartość pH=3 i mieszaninę reakcyjną sączy się przez jonit. Po ekstracji octanem etylowym suszy się przesącz nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika i po kolejno następującej liofilizacji otrzymuje się 3-(4-amidynofenylo)-5-(4-karboksy-4-karboksymetylo-piperydynometylo)-oksazolidynon-2.
Analogicznie na drodze zmydlania:
3-(4-amidynofenylo)-5-[4-(1,2-dwu-etoksykarbonylo-etylo)-piperazynometylo]-oksazolidynonu-2 otrzymuje się 3-(4-amidynofenylo)-5-[4-(1,2-dwukarboksyetylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2, którego octan wykazuje t.t. 145°C.
Przykład XI. Analogicznie do przykładu I na drodze reakcji 1,3 g 1-(1,2-dwu-etoksykarbonylo-etylo)-piperazyny (związku „B) z równoważnikiem 3-[4-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-5-metanosulfonyloksymetylo-oksazolidynonu-2 [otrzymanego na drodze reakcji 4-cyjanoaniliny z 2,3-epoksypropanolem-1, prowadzącej do N-[4-cyjanofenylo]-2,3-dwuhydroksypropyloaminy, na drodze reakcji z węglanem dwuetylowym w obecności III-rz.-butanolanu potasowego, prowadzącej do 3-(4-cyjanofenylo)-5-hydroksymetylo-oksazolidynonu, przeprowadzenia drogą reakcji tego nitrylu z hydroksyloaminą i dalej z chlorkiem kwasu octowego w 3-[4-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-5-hydroksymetylo-oksazolidynon-2 i następnie na drodze estryfikacji chlorkiem metanosulfonylu] po usunięciu rozpuszczalnika i po zwykłej obróbce otrzymuje się 3-[4-(5-metylo-1,2,412
183 809
-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-5-[4-(1,2-dwu-etoksykarbonylo-etylo)-piperazyno-metylo]oksazolidynon-2 o t.t. 126-127°C.
Przykład XII. 1,3 g 3-[4-(5-fenylo-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-5-[4-(1,2-dwu-etoksykarbonylo-etylo)-piperazynometylo]-oksazolidynonu-2 [otrzymanego według przykładu XI] rozpuszcza się w 50 ml metanolu i uwodornia na niklu Raneya. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się, a przesącz zależą się pod próżnią. Otrzymany produkt traktuje się na ciepło za pomocą 20 ml octanu etylowego i po ochłodzeniu odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem oraz poddaje zwykłej obróbce. Otrzymuje się 3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5-[4-(1,2-dwu-etoksykarbonyło-etylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2 o t.t. 136°C.
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład XIII. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład XIV. Czopki
Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład XV. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NaH2PC>4 x 2 H2O,
28,48 g Na2HPO4 x 12 H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład XVI. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład XVII. Tabletki
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XVIII. Drażetki
Analogicznie do przykładu XVII wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XIX. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład XX. Ampułki
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
183 809
ο
Wzór 1
Η-Υ
Wzór 3
Ο
Wzór 2
R1 -NH-CI-^-CH(XH)-CI-^-Y
Wzór 4
HN X
Ο
Wzór 5
COOF?
-AcH^-COOR3 / \
B-N L
Wzór 6 / \ ,(CH2)S-COOF?
— N N—( \_/ X(CH2)r-COOF^
Wzór 7
Wzór 8
183 809
Β-Ν Ν—(CH2)p|_
Wzór 10 //
Wzór 11
-HC-(Chym-z·
Wzór 12 )N-(CH2)n-Z'
Wzór 13
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe związki o wzorze 1, w którym X oznacza O, Y oznacza grupę o wzorze 7 łub 8, R1 oznacza grupę o wzorze 11, każdy z symboli R2 i R3 niezależnie od siebie oznacza H, A lub benzyl, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, D oznacza grupę amidynową, aminometyl, aminohydroksyiminometyl, 5-metylo-1,2,4-oksadiazolinyl-3 lub guanidynometyl, r oznacza liczbę 0 lub 1, a s oznacza liczbę 0, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
- 2. Związki według zastrz. 1, którymi są enancjomery lub diastereoizomery.
- 3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym wolne grupy aminowe lub amidynowe są częściowo lub całkowicie zabezpieczone konwencjonalnymi grupami zabezpieczającymi aminę.
- 4. Związek według zastrz. 1. którym jest (a) 3-(4-amidynofenylo)-5-(4-etoksykarbonylo-4-etoksykarbonylometylo-piperydynometylo)-oksazolidynon-2;(b) 3-(4-amidynofenylo)-5-[4-(1,2-dwu-etoksykabonylo-etylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2;(c) 3-(4-aminometylofenylo)-5-[4-(1,2-dwu-benzyloksykarbonylo-etylo)-piperazynometylo] -oksazolidynon-2;(d) 3-(4-aminometylofenylo)-5-[4-(1,2-dwukarboksyetylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2;(e) 3-(4-amidynofenylo)-5-[4-(1,2-dwukarboksyetylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2;(f) 3-(4-guanidynometylofenylo)-5-[4-( 1,2-dwukarboksyetylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2;oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, zwłaszcza ich sole litowcowe.
- 5. Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym X oznacza O, Y oznacza grupę o wzorze 7 lub 8, R1 oznacza grupę o wzorze 11, każdy z symboli r2 i r3 niezależnie od siebie oznacza H, A lub benzyl, A oznacza alkil o 1 -6 atomach węgla, D oznacza grupę amidynową, aminometyl, aminohydroksyiminometyl, 5-metylo-1,2,4-oksadiazolinyl-3 lub guanidynometyl, r oznacza liczbę 0 lub 1, a s oznacza liczbę 0, znamienny tym, że (a) związek o wzorze 1 uwalnia się z jednej z jego funkcyjnych pochodnych drogą traktowania jej środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym, albo że (b) związek o wzorze 2, w którym R1 i X mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza Cl, Br, J, OH lub reaktywnie zestryfikowaną grupę-OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, albo że (c) związek o wzorze 4, w którym R1, X i Y mają wyżej podane znaczenia, poddaje , albo że ' » inny(e) rodnik(i) R i/lub Y, albo że (e) związek o wzorze 1 przeprowadza się na drodze traktowania kwasem lub zasadą w jedną z jego soli.
- 6. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze 1, w którym X oznacza O, Y oznacza grupę o wzorze 7 lub 8, R1 oznacza grupę o wzorze 11, każdy z symboli r2 i r3 niezależnie od siebie oznacza H, A lub benzyl, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, D oznacza grupę amidynową, aminometyl, aminohydroksyiminometyl, 5-metylo-1,2,4-oksadiazolinyl-3 lub guanidynometyl, r oznacza liczbę 0 lub 1, a s oznacza liczbę 0, lub zawiera jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.się reakcji z reaktywnąpochodną kwasu węglowego (d) rodnik(i) R - i/lub Y przekształca się w183 809
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19504954A DE19504954A1 (de) | 1995-02-15 | 1995-02-15 | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL312812A1 PL312812A1 (en) | 1996-08-19 |
| PL183809B1 true PL183809B1 (pl) | 2002-07-31 |
Family
ID=7753962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96312812A PL183809B1 (pl) | 1995-02-15 | 1996-02-14 | Nowe związki i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5627197A (pl) |
| EP (1) | EP0727425A1 (pl) |
| JP (1) | JPH08253477A (pl) |
| KR (1) | KR960031457A (pl) |
| CN (1) | CN1061042C (pl) |
| AU (1) | AU705135B2 (pl) |
| CA (1) | CA2169433A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ42996A3 (pl) |
| DE (1) | DE19504954A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9600333A3 (pl) |
| NO (1) | NO305836B1 (pl) |
| PL (1) | PL183809B1 (pl) |
| RU (1) | RU2163602C2 (pl) |
| SK (1) | SK281449B6 (pl) |
| TW (1) | TW333528B (pl) |
| UA (1) | UA43848C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA961159B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19516483A1 (de) * | 1995-05-05 | 1996-11-07 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| US5925635A (en) * | 1996-04-17 | 1999-07-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | N-(amidinophenyl) cyclourea analogs as factor XA inhibitors |
| AU7105498A (en) * | 1997-04-14 | 1998-11-11 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the prevention and treatment of osteoporosis |
| US6017431A (en) * | 1997-07-17 | 2000-01-25 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Cationic electrodepositable coating composition and bath thereof and process for retarding the growth of bacteria for such a bath |
| DE19755268A1 (de) * | 1997-12-12 | 1999-06-17 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
| AU2592600A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| EP1147422A1 (en) | 1999-01-27 | 2001-10-24 | Pharmacia & Upjohn Company | Assays for modulators of "elongation factor p" activity |
| DE10322469A1 (de) * | 2003-05-19 | 2004-12-16 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclische Verbindungen |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3856962A (en) * | 1973-07-10 | 1974-12-24 | R Alphin | Anti-inflammatory agents |
| FR2631029B2 (fr) * | 1987-05-14 | 1991-04-05 | Cortial | Nouvelles arylcarbamoyl-3 aminomethyl-5 oxazolidines ainsi que leurs sels avec des acides pharmacologiquement compatibles |
| DE3723797A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-01-26 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| US5053393A (en) * | 1988-07-20 | 1991-10-01 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5256812A (en) * | 1989-01-31 | 1993-10-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxamides and sulfonamides |
| DE4005371A1 (de) * | 1990-02-21 | 1991-08-22 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE4017211A1 (de) * | 1990-05-29 | 1991-12-05 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| RU2004544C1 (ru) * | 1992-02-14 | 1993-12-15 | П тигорский фармацевтический институт | 4-(6Ъ-Метоксихромилиден-3Ъ)-2-метил-1,3-оксазол-5-он, обладающий антиаллергической активностью |
| DK0623615T3 (da) * | 1993-05-01 | 1999-12-13 | Merck Patent Gmbh | Adhæsionsreceptor-antagonister |
| DE4324393A1 (de) * | 1993-07-21 | 1995-01-26 | Merck Patent Gmbh | 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate |
-
1995
- 1995-02-15 DE DE19504954A patent/DE19504954A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-01-05 TW TW085100077A patent/TW333528B/zh active
- 1996-02-07 EP EP96101746A patent/EP0727425A1/de not_active Withdrawn
- 1996-02-09 AU AU44462/96A patent/AU705135B2/en not_active Ceased
- 1996-02-12 SK SK185-96A patent/SK281449B6/sk unknown
- 1996-02-13 CA CA002169433A patent/CA2169433A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-13 CN CN96102010A patent/CN1061042C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-13 ZA ZA961159A patent/ZA961159B/xx unknown
- 1996-02-14 PL PL96312812A patent/PL183809B1/pl unknown
- 1996-02-14 UA UA96020540A patent/UA43848C2/uk unknown
- 1996-02-14 NO NO960579A patent/NO305836B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-14 RU RU96102865/04A patent/RU2163602C2/ru active
- 1996-02-14 US US08/601,400 patent/US5627197A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-14 CZ CZ96429A patent/CZ42996A3/cs unknown
- 1996-02-14 HU HU9600333A patent/HUP9600333A3/hu unknown
- 1996-02-15 JP JP8050757A patent/JPH08253477A/ja active Pending
- 1996-02-15 KR KR1019960003713A patent/KR960031457A/ko not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2169433A1 (en) | 1996-08-16 |
| AU705135B2 (en) | 1999-05-13 |
| RU2163602C2 (ru) | 2001-02-27 |
| TW333528B (en) | 1998-06-11 |
| ZA961159B (en) | 1996-09-06 |
| SK281449B6 (sk) | 2001-03-12 |
| CN1134423A (zh) | 1996-10-30 |
| NO960579D0 (no) | 1996-02-14 |
| JPH08253477A (ja) | 1996-10-01 |
| US5627197A (en) | 1997-05-06 |
| HUP9600333A2 (en) | 1997-10-28 |
| CZ42996A3 (en) | 1996-09-11 |
| NO305836B1 (no) | 1999-08-02 |
| EP0727425A1 (de) | 1996-08-21 |
| HUP9600333A3 (en) | 1998-08-28 |
| HU9600333D0 (en) | 1996-04-29 |
| UA43848C2 (uk) | 2002-01-15 |
| DE19504954A1 (de) | 1996-08-22 |
| SK18596A3 (en) | 1996-12-04 |
| CN1061042C (zh) | 2001-01-24 |
| KR960031457A (ko) | 1996-09-17 |
| AU4446296A (en) | 1996-08-22 |
| PL312812A1 (en) | 1996-08-19 |
| NO960579L (no) | 1996-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2165928C2 (ru) | Производные оксазолидинона, способы их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| US5561148A (en) | Adhesion receptor antagonists III | |
| RU2162086C2 (ru) | Соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция | |
| PL178131B1 (pl) | Nowe związki i ich sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków w postaci soli | |
| AU704184B2 (en) | Adhesion receptor antagonists | |
| PL183809B1 (pl) | Nowe związki i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| KR100379996B1 (ko) | 점착성수용체길항제 |