UA43848C2 - Похідні оксазолідин-2-ону, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція на їх основі. - Google Patents
Похідні оксазолідин-2-ону, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція на їх основі. Download PDFInfo
- Publication number
- UA43848C2 UA43848C2 UA96020540A UA96020540A UA43848C2 UA 43848 C2 UA43848 C2 UA 43848C2 UA 96020540 A UA96020540 A UA 96020540A UA 96020540 A UA96020540 A UA 96020540A UA 43848 C2 UA43848 C2 UA 43848C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- oxazolidin
- zyl
- piperazinomethyl
- piperidinomethyl
- amidino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- -1 aminohydroxyaminomethyl Chemical group 0.000 claims description 43
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 33
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 6
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 3
- IBDVBGRFTHIBFS-UHFFFAOYSA-N [3-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C(=O)OC(COS(C)(=O)=O)C1 IBDVBGRFTHIBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- UQSOHAMZCUBZQH-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NCCO1 UQSOHAMZCUBZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- ILUNSPHNHCBZFK-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1OC(CO)CN1C1=CC=C(C#N)C=C1 ILUNSPHNHCBZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEKYZXPDNNSDBS-UHFFFAOYSA-N [2-oxo-3-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1N1C(=O)OC(COS(C)(=O)=O)C1 WEKYZXPDNNSDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTRQDVKLZGMIV-UHFFFAOYSA-N [3-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1OC(COS(=O)(=O)C)CN1CC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 BGTRQDVKLZGMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ICJXDRLFWVWXKE-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-4-(carboxymethyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1N1C(=O)OC(CN2CCC(CC(O)=O)(CC2)C(O)=O)C1 ICJXDRLFWVWXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDPIDPAHAJKSD-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-4-(carboxymethyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(CC(=O)O)(C(O)=O)CCN1CC1OC(=O)N(CC2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C1 YEDPIDPAHAJKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- PCJFEVUKVKQSSL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-oxadiazol-5-one Chemical group O=C1N=CNO1 PCJFEVUKVKQSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINJQORZOXULMA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(chloromethyl)phenyl]-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OC(CO)CN1C1=CC=C(CCl)C=C1 XINJQORZOXULMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZFNRIAAHIWAG-UHFFFAOYSA-N 4-(carboxymethyl)-1-[[2-oxo-3-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1N1C(=O)OC(CN2CCC(CC(O)=O)(CC2)C(O)=O)C1 JPZFNRIAAHIWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNFWXSOKLQOKBZ-UHFFFAOYSA-N 4-(carboxymethyl)-1-[[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C(=O)OC(CN2CCC(CC(O)=O)(CC2)C(O)=O)C1 XNFWXSOKLQOKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOMVMXBARQUECW-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(CCl)C=C1 FOMVMXBARQUECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- JMURRPDAMVRBQQ-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl] methanesulfonate Chemical compound CC1C(OS(C)(=O)=O)OC(=O)N1C1CCN(C)CC1 JMURRPDAMVRBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Розглядаються нові похідні оксазолідинону-2 ті їх фізіологічно прийнятні солі, а також спосіб їх одержання. Ці сполуки мають антагоністичну дію щодо рецептора адгезії і використовуються для виробництва фармацевтичної композиції, для якої характерна згадана дія.
Description
Изобретение относится к производньім оксазолидин-2-она общей формульі (1): в'-М у где Х обозначаєт 0, сови і Х (со) -соов гг
У обозначаєт или (сна) сов кн з (сно) -сооК а г -5 АХ 0
В! обозначаєт или В: и ВЗ каждьй, независимо друг от друга, обозначаєт Н, А или бензил; А обозначаєт алкил с 1-6 С-атомами; О обозначает амидиногруппу, аминометил, аминогидроксиминометил, 5-метил-1,2,4- оксадиазолидин-3-ил или гуанидинометил; г и 5 независимо друг от друга обозначают 0, 1, 2, З или 4; при зтом, в случає необходимости, свободнье амино- или амидиногруппь! могут бить защищеньї частично или полностью защитньми для амино-функции группами, а также к их знантиомерам, диастереомерам и их физиологически приемлемьм солям.
Задачей настоящего изобретения являются новье соединения с ценньіми свойствами, пригоднье для получения лекарственньх средств.
Поставленная задача решается предлагаемьми согласно изобретению соединениями. Показано, что соединения формульї! (І), а также их сольвать! и соли наряду с хорошей совместимостью обладают ценньіми фармакологическими свойствами. В частности они ингибируют связьшвание фибриногена, фибронектина и фактора Вилленбранда с фибриногеновьм рецептором тромбоцитов (гликопротеин П/ПШа), как и связьівание тех же самьїх и других адгезивньїх протеийнов, как витронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими рецепторами на поверхности различньх типов клеток. Соединения таким образом влияют на взаймодействия клетка-клетка и клетка-матрица. В особенности они предотвращают возникновение тромбоцитньїх тромбов и позтому их можно применять для лечения тромбозов, апоплексии, инфаркта сердца, ишемий, воспалений, артериосклероза и острой почечной недостаточности. Далее, соединения оказьшвшают воздействие на опухолевье клетки тем, что они подавляют их метастизированиєе. Таким образом, их также можно использовать в качестве противоопухолевьх средств.
Имеются сведения о том, что опухолевье клетки за счет микротромбов попадают в сосудь и таким образом защищень от распознавания клетками иммунной системь!ї. Точно также микротромбь! воздействуют как оказьівающие поддержку на связьиваниеє опухолевьх клеток со стенками сосудов. Так как образование микротромбов связано со связьіванием фибриногена с фибриногеновьм рецептором (гликопротеин Пб/ЛІна), то ингибиторь! связьівания фибриногена считаются также как ингибиторь метастаз.
Соединения к тому же пригодньі в качестве антимикробньїх биологически активньїх веществ, которье могут препятствовать инфекциям, которье, например, вьізьваются бактериями, грибами или дрожжами.
Вещества вследствиеє зтого можно вводить предпочтительно в качестве сопутствующих антимикробньх биологически активньїх веществ, когда осуществляют вмешательства в организмь), при которьїх используют чужеродньсе вещества, как, например, биоматериаль,, имплантанть, катетрь! или злектростимуляторь! сердца.
Они действуют как антисептические средства. Антимикробньсе активности соединений можно обнаруживать, например, по методу Р. МаІепііп-Меїдапа и др., описанному в Іп'Тесіоп апа Іттипіку, 2851-2855 (1988).
Другие свойства соединений можно обнаружить согласно методам, описанньм в ЕР А1-0462960.
Ингибирование связьшвания о фибриногена с фибриногеновьим рецептором оопределяєтся по методу, известному из ЕР А1-0381033. Подавляющее агрегацию тромбоцитов действие можно определить іп міго по методу Борна (Майшге, 4832, 927-929, 1962).
Предметом изобретения является также способ получения соединений формульі (І), а также их солей, заключающийся в том, что соединение формуль! (ІІ): в! у
І) где В' и Х имеют вьішеуказанньюе значения, а 7 обозначаєт СІ, Ві, І, ОН или реакционноспособную, зтерифицированную до сложнозфирной ОН-группу, вводят во взаймодействиєе с соединением формульї (11):
Н-МЖ (ПВ), где М имеет вьішеуказаннье значения, и в случаеє необходимости путем обработки кислотой или основанием переводят в одну из его солей.
Соединения формульі (І) имеют по меньшей мере один хиральньй центр и могут находиться в нескольких знантиомерньх формах. Зти формь), например О- и І-формь и их смеси, например ОІ-формь! также соответствуют формуле (І).
Указанньє остатки Х, У, 7, А, и В' - ВУ, а также г имеют указаннье в случає формул (І) - (ІІ) значения, если не указано иное. Если в молекуле имеется несколько одинаково обозначенньх групп, то независимо друг от друга, зти группь! могут принимать различнье значения.
Группа А содержит 1-6, предпочтительно 1, 2, З или 4 С-атома. Наиболее предпочтительно А обозначаеєет метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, также пентил, 1-, 2- или 3- метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметил-пропил, 1-зтил-пропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метил-пентил.
В! предпочтительно обозначаєт 2-, 3- или 4-амидино-фенил; 4-(амино-гидроксииминометил)-фенил; 2-, 3- или 4-аминометилфенил; 2-, 3- или 4-гуаниди-нометилфенил или 4-(5-метил-1,2,4-оксадиа-золин-3-ил) - фенил.
В? и ВЗ каждьй, независимо друг от друга, обозначают предпочтительно водород, метил, зтил или бензил.
О предпочтительно обозначаєт амидиногруппу или аминометил. г предпочтительно обозначаєт 1, 2 или 3.
Из соединений формуль! (І) предпочтительнь! такие, в которьіх по меньшей мере один из указанньмх остатков, групп и/или параметров имеет одно из указанньїх предпочтительньїх значений. Некоторье группь! предпочтительньїх соединений представляют собой таковье формул (Іа) - (Іс), которье соответствуют формуле (І), однако, где:
Іа: Х обозначаєт кислород и В' обозначаєт 4-амидинофенил;
Ір: Х обозначаєт кислород и В! обозначаєт 4-(аминогидроксииминометил) -фенил или 4-(5-метил-1,2,4- оксадиазолин-З3-ил)-фенил;
Іс: Х обозначаєет кислород и В! обозначаєт 4-амидинофенил или 4-аминометилфенил.
Предпочтительньіїми производньіми оксазолидин-2-она формульі (І) являются: а) 3-(4-амидинофенил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонил-метил-пиперидинометил)-оксазолидин-2- он, б) 3-(4-амидинофенил)-5-(4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил|-оксазолидин-2-он, в) 3--4-аминометилфенил)-5-(4-(1,2-дибензилоксикарбонилотил)-пиперазинометил|-оксазолидин-2-он, г) 3-(4-аминометилфенил)-5-І4-(1,2-ди-карбоксизтил)-пиперазинометил | оксазолидин-2-он, д) 3-(4-амидинофенил)-5-І4-(1,2-дикарбоксизтил)-пиперазинометил|-оксазолидин-2-он, е) 3-(4-гуанидинометилфенил)-5-|І4-(1,2-дикарбоксизтил)-пиперазинометил|-оксазолидин-2-он, а также их физиологически приемлемьге соли, в особенности соли щелочньх металлов.
Соединения формульї (І) и также исходньєе вещества для их получения впрочем, получают само по себе известньмми способами, которье описань! в литературе (например, в стандартньїх работах, как Губен-Вейл.
Методьї органической химии, изд. (з16огд-Гпієте, Штутгарт; далее, европейские патенть! МоМе А 1-0381033, А 1-0462960), а именно при реакционньїх условиях, которье известньь и опригодньї для указанньх взаймодействий. При зтом также можно использовать сами по себе известнье, здесь подробнее не упомянутье варианть!.
Исходнье вещества, если желательно, также можно получать іп зіш, так, что их не вьіделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаймодействиєе далее до получения соединений формульі (1).
В молекуле исходного вещества также могут присутствовать несколько одинаковьїх или разньх - защищенньмх амино- и/или гидроксильньїх групп. Если имеющиеся защитньсе группь! отличнь! друг от друга, то во многих случаях их можно отщеплять селективно.
Вьражение «защитная для амино-функции группа» общеизвестно и относится к группам, которье пригодньї для защить! (блокирования) аминогруппьі от химических воздействий, которье, однако, легко удаляются после того, как в другом месте молекульї прошла желательная химическая реакция. Типичньіми для таких групп являются в частности незамещеннье или замещеннье ацильньсе, арильньсе (например, 2,4- динитрофенил/ДНФ)), аралкоксиметильньсе (например, бензилоксиметил (БОМ)) или аралкильньсе (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил) группь. Так как защитнье для амино-функции группь! после желательной реакции (или последовательности реакций) удаляют, их род и величина впрочем не критические; однако предпочтительнь! группь! с 1-20, в особенности 1-8 С-атомами. Вьтіражение "ацильная группа" в связи с настоящим способом нужно понимать в самом широком смьсле. Оно охватьваєет производимье от алифатических, аралифатичесхих, ароматических или гетероциклических карбоновьх кислот или сульфокислот ацильнье сгруппьі, а также в особенности алкоксикарбонильньє, арилоксикарбонильнье и прежде всего аралкоксикарбонильнье группьі. Примерами такого рода ацильньх групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканойил, как фенилацетил; ароил, как бензоил или толуйил; арилоксикалканоил, как феноксиацетил; алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, зтоксикарбонил, 2,2,2-трихлорзтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (БОК), 2-иодотоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, как бензилоксикарбонил (СВ7), 4-метоксибензилоксикарбонил, 9-флуоренил- метоксикарбонил (ЕМОС). Предпочтительньіми защитньми для амино-функции группами являются БОК, ДНФ и БОМ, далее, СВ2, бензил и ацетил.
Вьгражение "защитная для гидроксильной функции группа" также общеизвестно и относится к группам, которне пригодньї для защить! гидроксильной группь! от химических взаймодействий, которье, однако, легко удаляются, после того, как в другом месте молекульі прошла желательная химическая реакция. Типичньїми для таких групп являются вьишшеуказаннье незамещеннье или замешенньюе арильнье, аралкильнье или ацильньсе группь, далее, также алкильньсе группьї. Природа и величина защитньїх для гидроксильной функции групп не критическиє, так как их снова удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтительнь!ї группь! с 1-20, в особенности 1-10 С-атомами. Примерами защитньїх для гидроксильной функции групп являются, между прочим, трет.-бутил, бензил, п-нитробензоил, п- толу-олсульфонил и ацетил, причем особенно предпочтительнь бензил и ацетил.
Соединения формуль! (І) можно получать путем взаймодействия соединения формуль! (Ії) с амином формульї (ПІ). При зтом целесообразно использовать само по себе известнье методьї М-алкилирования.
Удаляемая группа 7 предпочтительно обозначаєт СІ, ВГ, у, (Сі - Св)-алкилсульфонилокси-группу, как метан- или зтансульфонилокси-группа, или (Св -С1іо)-арилсульфонилоксигруппу, как бензол-, п-толуол - или 1- или 2-нафталин-сульфонилокси-группа.
Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствий дополнительного основания, например, гидроксида или карбоната щелочного или щелочноземельного металла, как гидроксид натрия, калия или кальция; карбонат натрия, калия или кальция; в инертном растворителе, например, в галогенированном углеводороде, как дихлорметан; простом зфире, как ТГФ или диоксан; амиде, как ДМФ или диметилацетамид; нитриле, как ацетонитрил; при температурах примерно от -107С до 200"С, предпочтительно при 0-12070. Если удаляемая группа 7 отлична от йода, то рекомендуется добавка иодида, как иодид калия.
Исходнье вещества формульї! (ІІ) как правило являются новьіми. Их можно получать, например, путем взаймодействия замещенного фенильного, пиперидинового или пиперазинового производного формуль! В!1-
МНе с соевдинениєм формуль! ВЯСН»-СНАЄ-СН2ОН (где В? обозначаєт 7; В? обозначаєт ХВ", а В" обозначаєт защитную группу; В? и В? вместе также обозначают кислород) с получением соєдинения формуль! В'-МН-СНеь-
СНАВ-СНегОН (где В? обозначаєт ХВ" или ОН), в случаеє необходимости путем отщепления защитной группь! В" с получением соеєдинений формуль! В'ЯН-СНо-СН(ХН)-СН2ОН, реакции с производньіїм угольной кислоть, как дизтилкарбонат, с получением 3-В'-5-гидроксиметил-2-оксазолидинонов и превращения гидроксиметильной группьі в о СНг22-группу, например, с помощью 5ОСіІ», 5ОВІ», метансульфонилхлорида или п- толуолсульфонилхлорида. Соединения формульі Х-М (Ії) как правило известнь! или получаются по аналогии с известньїми соединениями.
Для получения соединений формуль (І), где А обозначает 1-амидинопиперидинильную или - пиперазинильную группу, соответствующее пиперидиновое или пиперазиновоє соединение можно обрабатьвать амидинирующим средством. В качестве амидинирующего средства предпочтителен 1-амидино-
З,5-диметил-пиразол, которьй, в частности, используют в форме его нитрата. Целесообразно работают при добавке основания, как тризтиламин или зтилдиизопропиламин, в инертном растворителе или смеси растворителей, например, как вода/диоксан, при температурах 0-120"С, предпочтительно при 60-12070.
Далее, в соеєдинений формуль! (І) один или оба остатка В' и/или ХУ можно превращать в другой остаток (другие остатки) В! и/или У.
Например, 4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенильную, или 4-(амино-гидроксииминометильную) группу путем гидрирования, например, с помощью никеля Ренея, можно превращать в 4-амидинофенильную группу.
В частности, можно зтерифицировать до сложнозфирньх карбоксильнье группьі, расщеплять сложнозфирньсе группьії, гидрогенолитически удалять бензильнье группьї или обрабатьввать аминогруппь! с помощью амидинирующих средств. Далее, можно вводить или отщеплять обьічнье защитнье для амино- или гидроксильной функции группь!.
Для зтерификации до сложного зфира кислоту формуль! (І) (ВЗ - Н) можно обрабатьвать с помощью избьтка спирта формуль! ВЗ-ОН (ВЗ «т А или бензил), целесообразно в присутствий сильной кислоть, как соляная кислота или серная кислота, при температурах 0 - 100"С, предпочтительно 20 - 5070.
Наоборот, сложньій зфир формульї (І) (ВЗ х А или бензил) можно превращать в соответствующую кислоту формульі (І) (83 - Н), целесообразно путем сольволиза, согласно одному из вьішеуказанньїх способов, например, с помощью Маон или КОН в смеси водь! с диоксаном при температурах 0-40"С, предпочтительно 10-30".
Основание формуль! (І) с помощью кислотьї можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоть. Для зтого превращения принимают во внимание, в частности, кислотьі, которье дают физиологически приемлемье соли. Так, можно применять неорганические кислотьї, например, серную кислоту, азотную кислоту, галогенводороднье кислотьї, как соляная кислота или бромоводородная кислота, фосфорньсе кислотьї, как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту; далее, органические кислоть, в особенности алифатическиє, алициклические, аралифатическиє, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновнье карбоновье, сульфоновье или серньюе кислотьї, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, дизтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или зтансульфокислота, зтандисульфокислота, 2-гидрокси-зтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуол-сульфокислота, нафталин-моно- или -дисульфокислотьї, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически неприемлемьми кислотами, например, пикратьї, можно использовать для вьіделения и/или очистки соединений формульі (1).
Свободнье основания формульі (І), если желательно, можно вьісвобождать из их солей путем обработки с помощью сильньх оснований, как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия.
Также можно карбоновье кислотьь формуль (І) (ВЗ ї- Н) путем введения во взаймодействиє с соответствующими основаниями превращать в их соли металлов или аммония, например, в их соли натрия, калия или кальция.
Соединения формульї (І) содержат один или несколько хиральньїх центров и позтому могут находиться в рацемической или в оптически активной форме. Полученнье рацематьї можно разделять на знантиомерь механически или химически само по себе известньми методами. Предпочтительно из рацемической смеси путем введения во взаймодействиеє ее с оптическим активньм разделительньм средством получают диастереомерь. В качестве разделительньх средств пригоднь, например, оптически активньсе кислоть, как О- или І-формь! винной кислотьї, диацетилвинной кислотьі, дибензо-илвинной кислотьї, миндальной кислоть, яблочной кислотьі, молочной кислотьі, или различньх оптически активньїх камфорсульфокислот как р-
камфорсульфокислота. Предпочтительно также разделение знантиомеров с помощью колонки, заполненной оптически активньмм разделительньм средством (например, как динитробензоил-фенил-глицин); в качестве злюирующего средства пригодна, например, смесь гексана с изопропанолом и ацетонитрилом, например, в обьемном соотношениий 82:15:3.
Естественно, также можно получать оптически активнье соединения формуль! (І) вьішеописанньіми способами, тем, что применяют исходнье вещества (например, таковне формульі (ІЇ)), которье уже оптически активнь..
Новье соединения формульї! (І) и их физиологически приемлемье соли можно применять для получения фармацевтических препаратов, тем, что их вместе по меньшей мере с одним оносителем или вспомогательньмм веществом и, если желательно, вместе с одним или несколькими другими биологически активньми веществами доводят до пригодной дозировочной формьі. Таким образом полученнье композиции можно применять в качестве лекарственньїх средств в медицине или ветеринарии. В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которне пригодньї для кишечного (например, орального или ректального) или парентерального введения или для введения в форме ингаляционньїх пульверизуемь!х препаратов и не реагируют с новьіми соединениями, например, как вода, растительнье масла, бензиловье спиртьї, полизтиленгликоли, триацетат глицерина и другие глицеридь жирньїх кислот, желатина, соевьійй лецитин, углеводьі, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, целлюлоза. Для орального применения служат, в частности, таблетки, драже, капсульі, сиропь!ї, соки или капли; представляют интерес специальньюе, покрьтье лаком таблетки и капсульй с резистентньми к желудочному соку покрьитиями, соответственно, оболочками капсул. Для ректального применения служат свечи, для парентерального применения служат растворьі, предпочтительно маслянье или водньсе растворь, далее, суспензии, змульсиий или имплантать!.
Для применения в качестве ингаляционньх пульверизуемьх препаратов можно применять пульверизуемье препарать!, которне содержат биологически активное вещество либо растворенньім, либо суспендированньм в смеси рабочих газов. Целесообразно при зтом применяют биологически активное вещество в микронизированной форме, причем можно добавлять один или несколько дополнительньх, физиологически приемлемьїх растворителей, например, зтанол. Растворьї для ингаляций можно вводить с помощью обьчньїх ингаляторов. Новье соединения можно также лиофилизировать и полученнье лиофилизать! применять, например, для приготовления препаратов для иньекций. Указаннье композиции могут бьть стерилизованьй и/или могут содержать вспомогательнье вещества, как консерванть, стабилизаторь! и/или смачиватели, змульгаторьі, соли для влияния на осмотическое давление, буферньєе вещества, красители и/или ароматические вещества. Если желательно, они могут также содержать одно или несколько других биологически активньїх веществ, например, один или несколько витаминов.
Предлагаемье согласно изобретению вещества как правило вводят по аналогии с другими известньми, имеющимися в продаже фармацевтическими средствами, в особенности, однако, по аналогии с описанньіми в европейском патенте А-459256 соединениями, предпочтительно в дозировках примерно от 5мг до г, в особенности 50-500мг, на дозировочную единицу. Суточная доза предпочтительно составляет примерно 0,1- 2Омг/кг, в особенности 1-10мг/кг веса тела. Специальная доза для каждого определенного пациента, однако, зависит от самьх различньїх факторов, например, от зффективности используемого специального соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, от стоимости, от момента и пути введения, от скорости вьделения, комбинации лекарственньх средств и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии. Предпочтительно оральное введение. Вьіше- и нижеуказаннье, все температурь! даются в "С. В нижеследующих примерах вьіражение "обьічная обработка" обозначаєт: добавляют, если необходимо, воду; в зависимости от строения целевого продукта устанавливают рН-значение, равньм 2-8; отфильтровьшают через ионообменник, отделяют, зкстрагируют зтилацетатом, зкстракт сушат над сульфатом натрия, в случає необходимости лиофилизируют, вьпаривают и остаток очищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации.
Пример 1
К раствору 1,2г 4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидина ("А") в 20мл ДМФ добавляют 3,0г 3- /4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она|(іполучают путем взаиймодействия 4-(5-оксо-1,2,4-окса-диазолин-3-ил)-анилина с 2,3-зпоксипропан-1-олом с получением М-/4-(5- оксо-1,2,4-оксадиазолин-З-ил). фенил/-2,3-дигидроксипропиламина, взаймодействия с дизтилкарбонатом в присутствии трет.-бутилата калия с получением 3-/4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-З-ил) фенил/-5- гидроксиметил-оксазолидин-2-она и последующей зтерификации до осложного зфира с помощью метансульфонилхлорида|, раствореннье в ї0мл ДМФ, и перемешивают в течение 60 минут при комнатной температуре. После удаления растворителя и обьічной обработки получают 3-/4-(5-оксо-1,3,4-оксадиазолин-3- ил) фенил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)-оксазолидин-2-он.
Аналогичньїм образом, путем взаймодействия "А" 3-(1-метил-4-пиперидил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-(1-метил-4- пиперидил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонил-метил-пиперидиномет ил) оксазолидин-2-он; в. 3-(1-ЧМ-БОК-амидино-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-М-
БОК-амидино-4-пиперидил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)оксазолидин-2-он; с 3-(1-бензил-4-пиперидметил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-бензил-4- пиперидилметил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил) -оксазолидин-2-он; с 3-(1-М-БОК-амидино-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3- (1-М-БОК-амидино-4-пиперидилметил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-он; с 3-/2-(1 -бензил-4-пиперидил) зтил/-5--метансульфоншюксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/2-(1- бензил-4-пиперидил)зтил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)-оксазолидин -2-он;
с. 3-/2-(1-М-БОК-амидино-4-пиперидил)зтил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/2-(1-М-БОК-амидино-4-пиперидил)зтил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-он; с 3-/3-(1-бензил-4-пиперидил)пропил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/3-(1- бензил-4-пиперидил)пропил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пипервдинометил)оксазолидин-2- он; с 3-/3-(1-4-БОК-амидино-4-пиперидил)пропил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/3-(І-М-БОК-амидино-4-пиперидил)-пропил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил- пиперидинометил) -оксазолидин-2-он; с 3-/4-(1-бензил-4-пиперидил)бутил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(1- бензил-4-пиперидил)бутил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)-оксазолидин-2-он; с. 3-/4-(1-М-БОК-амидино-4-пиперидил)бутил/-52-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(1-М-БОК-амидино-4-пиперидил) бутил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-он; с 3-/2-(1-бензил-4-пиперазинил)зтил/-52-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/2-(1- бензил-4-пиперазинил)зтил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)оксазолидин-2-он; с 3-/2-(1-Ч4-БОК-амидино-4-пиперазинил)зтил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/2-(1-М-БОК-амидино-4-пиперазинил)-зтил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил) оксазолидин-2-он; с 3-/-(1-бензил-4-пиперазинил)пропил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/3-(1- бензил-4-пиперазинил)пропил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)оксазолидин-2- он; с 3-/3-(1-4-БОК-амидино-4-пиперазинил)пропил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/3-(1-М-БОК-амидино-4-пиперазинил)пропил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил- пиперидинометил)-оксазолидин-2-он; с 3-/4-(1-бензил-4-пиперазинил)бутил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(1- бензил-4-пиперазинил)бутил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтокси-карбонилметил-пиперидинометил) оксазоли-дин- 2-он; с 3-/4-(1-4-БОК-амидино-4-пиперазинил) бутил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(1-М-БОК-амидино-4-пиперазинил)бутил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил- пиперидипометил)-оксазолидин-2-он; со 3-(1-метил-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-(1-метил-4- пиперидил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметилпиперидинометил) оксазолидин-2-он; с 3-(1-изопропил-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-(1- изопропил-4-пиперидил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметилпиперидинометил) оксазолидин-2-он; со 3-(1-трет.-бутил-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-(1- трет.-бутил-4-пиперидилметил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил) оксазолидин- 2-он; со 3-(1-зтил-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-(1-зтил-4- пиперидилметил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)оксазолидин-2-он; с 3-/2(1-изопропил-4-пиперидил)зтил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/2-(1- изопропил-4-пиперидил)зтил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)оксазолидин-2- он; с 3-/2-(1-метил-4-пиперазинил)зтил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/2-(1- метил-4-пиперазинил)зтил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)оксазолидин-2-он; с 3-/3-(1-зтил-4-пиперазинил)пропил/-4-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/3-(1- зтил-4-пиперазинил)пропил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)оксазолидин-2- он; с 3-/3-(1-изопропил-4-пиперазинил)пропил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3- /3-(1-изопропил-4-пиперазинил)-пропил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-он; с 3-/4-(1-пропил-4-пиперазинил)бутил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(1- пропил-4-пиперазинил) бутил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)оксазолидин-2- он.
Пример 2
Аналогично примеру 1, путем взаймодействия 0,9г 1-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил) пиперазина ("В") с одним зквивалентом 3-/4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-З-илуфенил/-5т-метансульфонилоксиметил-оксазолидин- 2-она|(получают как описано в примере 1, после удаления растворителя и обьічной обработки, получают 3-/4- (Б-оксо-1,2,4-оксадиазолин-З-ил)фенил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)упиперазинометил-оксазоли-дин-2-он.
Аналогичньїм образом, путем взаимодействия "В" с 3-(1-метил-4-пиперидил)-5-метансуль-фонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-(1-метил-4-пиперидил)-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-он; с. 3-(1-М-БОК-амидино-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-(1-М-
БОК-амидино-4-пиперидил)-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил) пиперазинометил/-оксазолидин-2-он; со 3-(1-бензил-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают / 3-(1- бензил-4-пиперидилметилі)-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазино метил/-оксазолидин-2-он; с 3-(1-М-БОК-амидино-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3- (1-М-БОК-амидино-4-пиперидилметил)-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонилзтил) пиперазинометил/-оксазолидин-2-он; со 3-/2-(1-бензил-4-пиперидил)зтил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/2-(1- бензил-4-пиперидил)зтил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)упиперазинометил/-оксазолидин-2-он;
с. 3-/2-(1-М-БОК-амидино-4-пиперидил)зтил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/2-(1-М-БОК-амидино-4-пиперидил) -зтил/-5-/4- (1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-оксазолидин- 2-он; с 3-/3-(1-бензил-4-пиперидил) пропил/-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/3-(1- бензил-4-пиперидил)пропил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/оксазолидин-2-он; с 3-/3-(1-4-БОК-амидино-4-пиперидил)пропил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/3-(1-М-БОК-амидино-4-пиперидил)-пропил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/- оксазолидин-2-он; с 3-/4-(1-бензил-4-пиперидил)бутил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(1- бензил-4-пиперидил)бутил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил) пиперазинометил/-оксазолидин-2-он; с. 3-/4-(1-М-БОК-амидино-4-пиперидил)бутил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(1-М-БОК-амидино-4-пиперидил)бутил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2- он; с 3-/2-(1-бензил-4-пиперазинил)зтил/-52-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/2-(1- бензил-4-пиперазинил)-Зтил-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)упиперазинометил/-оксазолидин-2-он; с 3-/2-(1-Ч4-БОК-амидино-4-пиперазинил)зтил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/2-(1-М-БОК-амидино-4-пиперазинил) зтил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил) пиперазинометил/-оксазолидин- 2-он; с 3-/3-(1-бензил-4-пиперазинил)пропил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/3- (1-бензил-4-пиперазинил)пропил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-он; с 3-/3-(1-4-БОК-амидино-4-пиперазинил)пропил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/3-(1-М-БОК-амидино-4-пиперазинил)пропил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/- оксазолидин-2-он; с 3-/4-(1-бензил-пиперазинил)бутил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(1- бензил-4-пиперазинил)бутил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)упиперазинометил/-оксазолидин-2-он; с 3-/4-(1-М-БОК-амидино-4-пиперазинил)бутил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(1-М-БОК-амидино-4-пиперазинил)бутил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/- оксазолидин-2-он; со 3-(1-метил-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-(1-метил-4- пиперидил)-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил) пиперазинометил/-оксазолидин-2-он; с 3-(1-изопропил-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-(1- изопропил-4-пиперидил)-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил) пиперазинометил/-оксазолидин-2-он; со 3-(1-трет.-бутил-4-пиперадилметил)-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-(1- трет.-бутил-4-пиперидилметил)-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-он; с 3-(1-зтил-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-(1-зтил-4- пиперидилметил)-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонилотил)пиперазино метил/-оксазолидин-2-он; с 3-/2-(1-изопропил-4-пиперидил)зтил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/2-(1- изопропил-4-пиперидил)зтил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)упиперазинометил/-оксазолидин-2-он; с 3-/2-(1-метил-4-пиперазинил)зтил/-5-метансульфонилокси-метилоксазолидин-2-оном получают 3-/2-(1- метил-4-пиперазинил)зтил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-он; с 3-/3-(1-зтил-4-пиперазинил)пропил/-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-/3-(1- зтил-4-пиперазинил)пропил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-он; с 3-/3-(1-изопропил-4-пиперазинил)пропил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3- /3-(1-изопропил-4-пиперазинил)-пропил/-5-/4-(1,2-дизтокси-карбонил-зтил)упиперазинометил/-оксазолидин-2- он; с 3-/4-(1-пропил-4-пиперазинил)бутил/-5-метансульфоншюксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(1- пропил-4-пиперазинил)бутил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-он.
Пример З
Аналогично примеру 1, исходя из 1,6г 1-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазина ("В"), путем введения его во взаиймодействие с одним зквивалентом 3-/4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)уфенил/-5- метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-она |(получают путем взаймодействия 4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-
З-ил)анилина с 2,3-зпоксипропан-ії-олом с ополучением М-/4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил-2,3- дигидроксипропиламина, взаймодействия с дизтилкарбонатом в присутствии трет.-бутилата калия с получением 3-/4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)фенил/-5-гидроксиметил-оксазолидин-2-она и последующей зтерификации до сложного зфира с помощью метансульфонилхлорида)|, после обьічной обработки, получают 3-/4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-фенил/-5-/4-(1,2-дибензилоксикарбонил- зтил)пиперазинометил/оксазолидин-2-он. Т.пл. 11976.
Пример 4 1,9г 3-(4-Циан-фенил)-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-она|(получают путем взаймодействия 4-циан-анилина с 2,3-зпоксипропан -1-олом с получением М-/4-цианфенил/-2,3- дигидроксипропиламина, реакции с дизтилкарбонатом в присутствий трет.-бутилата калия с получением 3-(4- циан-фенил)-5-гидроксиметил-оксазолидин-2-она, последующей зтерификации до сложного зфира с помощью метансульфонилхлорида и взаймодействия с "В"| а также 1,1г гидроксиламин-гидрохлорида в 125мл зтанола в присутствии 2,24г метилата натрия кипятят в течение 2 часов. Затем реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде, в растворе устанавливают рН З с помощью 2 н. соляной кислоть! и вьшпавший осадок отсасьвают. После перекристаллизации из смеси водьі с ледяной уксусной кислотой получают 3-/4-амино-(гидроксиамино)метил-фенил/5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил- зтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-он, т.пл. 18670.
Пример 5
Аналогично опримеру 1, исходя из /1-(1,2-дибензилоксикарбонил-зтил)-пиперазина ("С"), путем взаймодействия его со 3-(4-М-БОК-аминометил-фенил)-5(Н)-метан сульфонилоксиметил-оксазолидин-2- ономІполучают путем взаймодействия 4-М-БОК-аминометил-анилина с 2,3-зпокси-пропан-ії-олом с получением М-(4-М-БОК-аминометил-фенил)-2,3-дигидроксипропиламина, взаиймодействия с дизтилкарбонатом в присутствии трет.-бутилатакалия с получением 3-(4-М-БОК-аминометил-фенил)-5- гидроксиметил-оксазолидин-2-она и последующей зтерификации до сложного зфира с помощью метансульфонилхлорида|, после обьічной обработки, получают 3-(4-М-БОК-аминометил-фенил)-5(Н)-/4-(1,2- дибензилоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-он.
Аналогичньїм образом, путем взаимодействия "С" с. 3-(1-М-БОК-амидино-4-пиперидил)-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-(1-М-
БОК-амидино-4-пиперидил)-5-/4-(1,2-дибензилоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-он; с 3-(1 -бензил-4--ашеридилметил) -5-мета-нсульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-(1- бензил-4-пиперидилметил)-5-/4-(1,2-дибензилоксикарбонил-зтил)-пиперазинометил/-оксазолидин-2-он; с 3-(1-М-БОК-амидино-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3- (1-М-БОК-амидино-4-пиперидилметил)-5-/4-(1,2-дибензилоксикарбонил-зтил) пиперазинометил/-оксазолидин- 2-он; с 3-/2-(1-Ч4-БОК-амидино-4-пиперазинил)зтил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/2-(1-М-БОК-амидино-4-пиперазинил) зтил/-5-/4-(1,2-дибензилоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/- оксазолидин-2-он; с 3-/3-(1-бензил-4-пиперазинил)пропил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/3- (1-бензил-4-пиперазинометил)пропил/-5-/4-(1,2-дибензилоксикарбонилотил)пиперазинометил/-оксазолидин-2- он.
Пример 6 бего0/3-(1-М-БОК-амидино-4-пиперидил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-она|получают согласно примеру 1) суспендируют в 40мл 2н. раствора НС1 на основе диоксана и перемешивают в течение З часов при комнатной температуре. После удаления растворителя и обьічной обработки получают 3-(1-амидино-4-пиперидил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил- пиперидинометил)-оксазолидин-2-он-гидрохлорид.
Аналогичньїм образом, после удаления БОК-защитной группьї из продуктов примера 1 получают: 3-(1-амидино-4-пиперидилметил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил- пиперидинометил)оксазолидин-2-он-гидрохлорид; 3-/2-(1-амидино-4-пиперидил)зтил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметилпиперидинометил) оксазолидин-2-он-гидрохлорид; 3-/3-(1-амидино-4-пиперидил)пропил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-токсикарбонилметил-пиперидинометил) оксазолидин-2-он-гид рохл орид; 3-/4-(1-амидино-4-пиперидил)бутил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-токсикарбонилметил- пиперидинометил)оксазолидин-2-он-гидрохл орид; 3-/2-(1-амидино-4-пиперазинил)зтил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил- пиперидинометил)оксазолидин-2-он-гидрохл орид; 3-/3-(1-амидино-4-пиперазинил)пропил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил) оксазолидин-2-он-гидрохлорид; 3-/4-(1-амидино-4-пиперазинил)бутил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил- пиперидинометил)оксазолидин-2-он-гидрохлорид.
Пример 7
Аналогично примеру б, исходя из соединений примера 2, путем отщепления БОК-защитньх групп, получают следующие соединения в форме их гидрохлоридов: 3-(1-амидино-4-пиперидил)-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/оксазолидин-2-он; 3-(1-амидино-4-пиперидилметил)-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)-пиперазинометил/оксазолидин-2-он; 3-/2-(1-амидино-4-пиперидил)зтил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)-пиперазино-метил/оксазолидин-2-он; 3-/3-(1-амидино-4-пиперидил)пропил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)-пиперазинометил/оксазолидин-2- он; 3-/4-(1-амидино-4-пиперидил)бутил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)-пиперазинометил/оксазолидин-2-он; 3-/2-(1-амидино-4-пиперазинил)зтил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)упиперазинометил/оксазолидин-2-он; 3-/3-(1-амидино-4-пиперазинил)пропил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-оксазолидин- 2-он; 3-/4-(1-амидино-4-пиперазинил)бутил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперази-нометил/оксазолидин-2- он.
Аналогично примеру 6, исходя из соединений примера 5 путем отщепления БОК-защитньх групп, получают следующие соединения: 3-(4-аминометил-фенил)-5(Н)-/4-(Ім2-дибензилоксикарбонил-зтил)-пиперазинометил/оксазолидин-2-он- тригидрохлорид-гидрат, т.пл. 187"С; 3-(1-амидино-4-пиперидил)-5-/4-(1,2-дибензилоксикарбонил-зтил)-пиперазинометил/оксазолидин-2-он; 3-(1-амидино-4-пиперидилметил)-5-/4-(1,2-дибензилоксикарбонил-зтил)-пиперазинометил/оксазолидин-2- он; 3-/2-(1-амидино-4-пиперазинил)зтил/-5-/4-(1,2-дибензилоксикарбонил-зтил)- пиперазинометил/оксазолидин-2-он.
Пример 8 11г3-(4-Хлорметил-фенил)-5-(Н)-/4-(1,2-дибензилоксикарбонил-зтил)-пиперазинометил-оксазолидин-2- она (получают путем взаймодействия 4-хлорметил-анилина с 2,3-зпоксипропан-1-олом с получением М-(4- хлорметил-фенил)-2,3-дигидроксипропилами на, взаимодействия с дизтилкарбонатом в присутствий трет.-
бутилата калия с получением 3-(4-хлорметил-фенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она, последующей зтерификации до сложного зфира с помощью метансульфонилхлорида и взаиймодействия с 1-(1,2- дибензилоксикарбонил-зтил)упиперазином|, раствореннье в ЗОмл ДМФ, при комнатной температуре смешивают с 0,9г свежеприготовленного гуанидина, растворенньїх в їбмл ДМФ, и перемешивают в течение 2 часов. После удаления растворителя и обьічной обработки получают 3-(4-гуанидилметил-фенил-5-(Н)-/4-(1,2- дибензилоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-он.
Пример 9 1,1г. 3-(4-Аминометил-фенил)-5-(Н)-/4-(1,2-дибензилоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2- она (гидрохлорид-три-гидрат, т.пл. 187"С| растворяют в ЗОмл толуола и при комнатной температуре в течение часа обрабатьшвают газообразньм водородом (р - Татм.) при каталитическом воздействий 150мг Ра. - с (содержание Ра. - 195). Затем реакционную смесь отфильтровьвают и, после обьчной обработки, получают 3-(4-аминометилфенил)-5-(Н)-/4-(1,2-дикарбоксизтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-он в виде тригидрохлорид-гидрата. Т.пл. 20076.
Аналогичньм образом, путем отщепления бензильньїх групп от 3-(4-гуанидинилметил-фенил)-5-(Н)-/4- (1,2-дибензилоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-она получают 3-(4-гуанидилметил-фенил)- 5-(8)-/4-(1,2-дикарбоксизтил) пиперазинометил/-оксазолидин-2-он. Т.пл. 26276.
Пример 10 1,3г 3-/4-(5-Оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил- пиперидинометил)-оксазолидин-2-она |получают согласно примеру 1| растворяют в 50мл метанола и гидрируют в присутствий никеля Ренея. Затем реакционную смесь отфильтровьшают и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученньй продукт обрабатьвают с помощью 20мл зтилацетата при нагреваний и после охлаждения отсасьвают. Получают 3-(4-амидино-фенил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил- пиперидинометил)оксазолидин-2-он-гидрохлорид, т.пл. 12370.
Пример 11
Аналогично примеру 9, путем восстановительного отщепления 5-оксо-1,2,4-оксадиазолиновой группьї, исходя из 3-/4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/-5-/4-0,2-дизтоксикарбонил- зтил)пиперазинометил/оксазолидин-2-она, после обьічной обработки, получают 3-(4-амидинофенил)-5-/4-(1,2- дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-он-ацетат, т.пл. 17976.
Пример 12
К ораствору 0,3г 3-(4-амидинофенил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-она в 20мл ТГФ добавляют 20мл 2095-ного раствора МаОН и перемешивают 24 часа при комнатной температуре. После удаления растворителя и сушки вьмораживанием, получают 3-(4- амидинофенил)-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил-пиперидинометил)-оксазолидин-2-он в виде натриевой соли, т.пл. » 33076.
Аналогичньм образом из 3-(4-амидинофенил)-5-/4--4 ,2-дизтоксикарбонил-зтил) пиперазинометил /- оксазолидин-2-она получают 3-(4-амидинофенил)-5-/4-(1,2-дикарбоксизтил) пиперазинометил/-оксазолиди н- 2-он в виде натриевой соли, дигидрат, т.пл. » 30070.
Пример 13 0,вг 3-(4-Амидинофенил)-5-(4-зтокси-карбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидипометил) -оксазолидин-2- она (получают согласно примеру 9| суспендируют в бОмл метанола, смешивают с 1Омл 2н. раствора Ммаон и перемешивают 4 часа при комнатной температуре. После удаления растворителя остаток обрабатьвают водой, устанавливают рН-значениє, равное 3, с помощью добавки, разбавленной соляной кислотьї,, реакционную смесь фильтруют через ионообменник. После зкстракции зтил ацетатом, фильтрат сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя и последующей сушки вьимораживанием получают 3-(4- амидинофенил) -5-(4-карбокси-карбонил-4-карбоксиметил-пипервдинометил)-оксазолидин-2-он.
Аналогичньїм образом, путем омьіления 3-(4-амидинофенил-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-он-ацетат, т.пл. 145"С; 3-(1-метил-4-пиперидил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)-оксазолидин-2- она получают 3-(1-метил-4-пиперидил)-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил-пиперидинометил/-оксазолидин-2-он; 3-(1-бензил-4-пиперидилметил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-она получают 3-(1-бензил-4-пиперидилметил)-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил- пиперидинометил)-оксазолидин-2-он; 3-/2-(1-бензил-4-пиперидил)зтил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-она получают 3-/2-(1-бензил-4-пиперидил)зтил/-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил-пиперидинометил)-оксазолидин-2-он; 3-/3-(1-бензил-4-пиперидил)пропил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-она получают 3-/3-(1-бензил-4-пиперидил)пропил-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил- пиперидинометил)-оксазолидин-2-он; 3-/4-(1-бензил-4-пиперидил)бутил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-она получают 3-/4-(1-бензил-4-пиперидил)бутил/-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил- пиперидинометил)-оксазолидин-2-он; 3-/2-(1-бензил-4-пиперазинил)зтил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-она получают 3-/2-(1-бензил-4-пиперазинил)зтил/-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил- пиперидинометил)-оксазолидин-2-он; 3-/3-(1-бензил-4-пиперазинил)пропил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил- оксазолидин-2-она получают 3-/3-(1-бензил-4-пиперазинил)пропил/-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил- пиперидинометил)-оксазолидин-2-он;
3-/4-(1-бензил-4-пиперазинил)бутил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-она получают3-/4-(1-бензил-4-пиперазинил)бутил/-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил- пиперидинометил)-оксазолидин-2-он; 3-(1-метил-4-пиперидил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидино-метил)-оксазолидин-2- она получают 3-(1-метил-4-пиперидил)-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил-пиперидинометил)-оксазолидин-2-он; 3-(1-изопропил-4-пиперидил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидилометил)- оксазолидин-2-она получают 3-(1-изопропил-4-пиперидил)-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил- пиперидинометил)оксазолидин-2-он; 3-(1-трет.-бутил-4-пиперидилметил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-она получают 3-(1-трет.--бутил-4-пиперидилметил)-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил- пиперидинометил)-оксазолидин-2-он; 3-(1-зтил-4-пиперидилметил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-она получают 3-(1-зтил-4-пиперидилметил)-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил-пиперидинометил)- оксазоли дин-2-он; 3-/2-(1-изопропил-4-пиперидил)зтил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-она получают 3-/2-(1-изопропил-4-пиперидил)зтил/-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил- пиперидинометил)-оксазолидин-2-он; 3-/2-(1-метил-4-пиперазинил)зтил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонил-пиперидинометил)-оксазолидин- 2-она получают 3-/2-(1-метил-4-пиперазинил)зтил/-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-он; 3-/3-(1-зтил-4-пиперазинил)пропил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-она получают 3-/3-(1-зтил-4-пиперазинил)пропил/-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил- пиперидинометил)-оксазолидин-2-он; 3-/3-(1-изопропил-4-пиперазинил)пропил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-она получают 3-/3-(1-изопропил-4-пиперазинил)пропил/-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил- пиперидинометил)-оксазолидин-2-он; 3-/4-(1-пропил-4-пиперазинил)бутил/-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонил-пиперидинометил)- оксазолидин-2-она получают 3-/4-(1-пропил-4-пиперазинил)бутил/-5-(4-карбокси-4-карбоксиметил- пиперидинометил)-оксазолидин-2-он.
Пример 14
Аналогично примеру 1, путем взаймодействия 1,3г 1-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазина ("В") с одним зквивалентом 3-/4-(5-метил-1,2,3-оксадиазолин-3-илуфенил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-она|(получают путем взаймодействия 4-циан-анилина с 2,3-зпокси-пропан-1-олом с получением М-/4-циан-фенил/-2,3-дигид- роксипропиламина, взаймодействия с дизтил-карбонатом в присутствий трет.-бутилата калия с получением 3- (4-циан-фенил)-5-гидроксиметил-оксазолидин-2-она, переведения путем реакции нитрила с гидроксиламином и затем с хлорангидридом уксусной кислоть в 3-/4-(5-метил-1,2,4-оксадиазолин-З-ил)фенил/-5-гидроксиметил- оксазолидин-2-он и последующей зтерификации до сложного зфира с помощью метансульфонилхлоридаїЇ, после удаления растворителя и обьічной обработки, получают 3-/4-(5-метил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/- 5-/4-(1,2-дизтокси-карбонил-зтил)-пиперазинометил/-оксазоли дин-2-он, т.пл. 126-12776.
Аналогичньїм образом, путем взаимодействия "В" с 3-/4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-З-ил)/фенил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-З3-ил)-фенил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил/-о ксазолидин-2-он.
Пример 15 1,9г 3-/4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-З-ил)фенил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометилі/- оксазолидин-2-она (получают согласно примеру 14) растворяют в 50мл метанола и гидрируют в присутствий никеля Ренея. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученньй продукт обрабатьвают с помощью 20мл зтилацетата при нагреваний и после охлаждения отсасьвают и обрабатьвают как обьчно. Получают 3-/4-(М-бензоиламидино)фенил/-5-/4-(1,2-дизтоксикарбонил- зтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-он, т.пл. 13670.
Нижеследующие примерь относятся к фармацевтическим композициям:
Пример А: Стеклянньсе пузьірьки с препаратом для иньекции
В растворе из 100г биологически активного вещества формуль! (І) и 5г динатрийгидрофосфата в Зл дваждь перегнанной водьі с помощью 2н. соляной кислотьі устанавливают рН 6,5, раствор стерильно фильтруют, заполняют им стекляннье пузьірьки для препарата для иньекции, лиофилизируют в стерильньх условиях и стерильно закрьшвают. Каждьй стеклянньій пузьрек с препаратом для иньекции содержит 5мг биологически активного вещества.
Пример Б: Свечи
Расплавляют смесь из 20г биологически активного вещества формуль! (І) вместе со 100г соевого лецитина и 1400г масла какао, вьіливают в формь! и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20мг биологически активного вещества.
Пример В: Раствор
Готовят раствор из 1г биологически активного вещества формуль (І), 9,38г МанНеРОї в 2Н2гО, 28,48г
Маг2НРО» є 12Н20О и 0,1г бензальконийхлорида в 940мл дваждь! перегнанной водьі. Устанавливают рН 6.8, доливают до общего обьема їли стерилизуют путем облучения. Зтот раствор можно применять в форме глазньїх капель.
Пример Г: Мазь 500мг биологически активного вещества формуль: (І) смешивают с 99,5г вазелина в асептических условиях.
Пример Д: Таблетки
Смесь из 1кг биологически активного вещества формульї! (І), 4кг лактозь, 1,2кг картофельного крахмала, 0О,2кг талька и 0,їкг стеарата магния обьічньмм образом прессуют в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 10мг биологически активного вещества.
Пример Е: Драже
Аналогично примеру Д прессуют таблетки, на которне затем обьічньм образом наносят покрьїтие из сахарозьі, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.
Пример Ж: Капсуль! 2кг биологически активного вещества формуль! (І) обьічньмм образом вносят в твердье желатиновье капсуль!, так, что каждая капсула содержит 20мг биологически активного вещества.
Пример 3: Ампуль!
Раствор из 1кг биологически активного вещества формульі (І) в ббл дваждь! перегнанной водьі стерильно фильтруют, разливают в ампульі, лиофилизируют в стерильньїх условиях и стерильно закрьшвают. Каждая ампула содержит 10мг биологически активного вещества. Приводят фармакологические даннье, которье подтверждают биологическую активность некоторьх характерньхх соединений настоящего изобретения.
Полученнье результатьь характеризуют соединения согласно изобретению в качестве антагонистов рецептора адгезии.
Изучали ингибирование связь'вания фибриногена рецептором СРІЇЮ/Ша (- аїр ПІ; Р - гликопротеин) по методу, описанному У.МУ. Зтіїй с сотр., У. Віої. Снет., 265, 12267-12271 (1990) и ингибирование? агрегации бляшек, вьзванной коллагеном по методу, описанному МиеїІег, Сігоціайоп, 72, 1336-1345 (1985).
Исследование проводили с использованием соединений общей формульі. Полученнье даннье приведень! в таблице.
Приведенньюе в таблице даннье свидетельствуют об ингибирующей активности соединений согласно изобретению. Соединения формуль! (І) ингибируют связьвание фибриногена рецептором СРІЇБ/Па, а также предотвращают агрегацию бляшек, особенно агрегацию бляшек, вьізванную коллагеном, в крови человека, позтому предлагаемье согласно изобретению соединения пригоднь! при лечений тромбозов и опухолей.
Таблица -ї о пример Тлл. (ес кі Х соль Фармакологическис данницєе
ІС 50 (мкм М)" ІС 50 (мхиМІ 9 т - - 13 шн-сенН сему х1(55) 212 10.0 о "з: у 330 ван-се-няу- оз щ. 41 х10 ї о-Ммаї к рин Й и 179 нх-с(емн)- т йл- - їб.о 1.0 с 4 ув він-С(і-МОНУ «есе 19 н ня о о 1 119 5-метил-12,А- -0) оксапиазолин-3-ил К-т то -0) - ж 10 х 10 о з 145 н-с(емнІ- вдо он хасон 0.1 0.05 о пеня) їв -СВННз : о о; хІЗБСІхІШЮО 2 10.0 о о) ра сое(ак) зо «СВІМЕ» - ша ззнсІнОо 14 0.5 о з (- т) 162 нім-семн-МВ-св- «раз 1 15 он г Кк
З Б
2 » 300 наіч-С(ем)- кави Ма жо 0.008 0.05 о о м 126-127 5-метил-124- н; - оксадназалин-3-ил є ни 516 хв о
О-шии 116 бензони -«КН-С(еМН) тонни -- хів У 10 гг;
Claims (5)
1. Производнье оксазолидин-2-она формульі І: т ВА-мМ Х в т) где Х обозначаєт 0, У обозначаєет сов? -М (СНо-- СООКЗ или лу /Аснує-соов М / (сную-- СооВ В! обозначаєт й г рай й у или 0 Вг и ВЗ каждьй, независимо друг от друга, обозначаєт Н, А или бензил, А обозначаєт алкил с 1-6 С-атомами, О обозначаєт амидиногруппу, аминометил, аминогидроксиминометил, 5-метил-1,2,4-оксадиазолидин-3-ил. или гуанидинометил, ги 5, независимо друг от друга, обозначают 0,1,2,3 или 4 при зтом, в случаеє необходимости, свободнье амино- или амидиногруппь! могут бить защищень частично или полностью защитньми для аминофункции группами, а также их знантиомерь, диастереомерь и их физиологически приемлемнье соли.
2. Производнье оксазолидин-2-она формульі І по п. 1, представляющие собой а) 3-(4-амидинофенил)-5-(4-зтоксикарбонил-4-зтоксикарбонил-метил-пиперидинометил)-оксазолидин-2-он, б) 3-(4-амидинофенил)-5-(4-(1,2-дизтоксикарбонил-зтил)пиперазинометил|-оксазолидин-2-он, в) 3--4-аминометилфенил)-5-(4-(1,2-дибензилоксикарбонил-зтил)пиперазинометил|-оксазолидин-2-он, г) 3-(4-аминометилфенил)-5-І4-(1,2-дикарбокси-зтил)-пиперазинометил|-оксазолидин-2-он, д) 3-(4-амидинофенил)-5-І4-(1,2-дикарбокси-зтил)-пиперазинометил|-оксазолидин-2-он, е)3-(4-г уанидинометилфенил)-5-І4-(1,2-дикарбокси-зтил)-пиперазинометилі|-оксазолидин-2-он, а также их физиологически приемлемньіе соли, в особенности соли щелочньх металлов.
3. Способ получения соединения формуль; І по п. 1, отличающийся тем, что соединение формуль! ЇЇ те ше Й ; (П) (0) где В' и Х имеют указанньє в п.1 значения, 7 обозначаєт СІ, Вг, І, ОН или реакционноспособную, зтерифицированную до сложнозфирной ОН-группу, вводят во взаймодействие с соединением формульї! ПЇ Н-У ; «ШО где У имеет вьішеуказаннье значения, и в случає необходимости, путем обработки кислотой или основанием переводят в одну из его солей.
4. фФармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием в отношений рецептора адгезии, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит зффективное количество по меньшей мере одного соединения формульі І по п. 1 и/или одной из его физиологически приемлемьіх солей.
5. Производнье оксазолидин-2-она формуль; І по п.1 как антагонисть! рецептора адгезии.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19504954A DE19504954A1 (de) | 1995-02-15 | 1995-02-15 | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA43848C2 true UA43848C2 (uk) | 2002-01-15 |
Family
ID=7753962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96020540A UA43848C2 (uk) | 1995-02-15 | 1996-02-14 | Похідні оксазолідин-2-ону, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція на їх основі. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5627197A (uk) |
| EP (1) | EP0727425A1 (uk) |
| JP (1) | JPH08253477A (uk) |
| KR (1) | KR960031457A (uk) |
| CN (1) | CN1061042C (uk) |
| AU (1) | AU705135B2 (uk) |
| CA (1) | CA2169433A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ42996A3 (uk) |
| DE (1) | DE19504954A1 (uk) |
| HU (1) | HUP9600333A3 (uk) |
| NO (1) | NO305836B1 (uk) |
| PL (1) | PL183809B1 (uk) |
| RU (1) | RU2163602C2 (uk) |
| SK (1) | SK281449B6 (uk) |
| TW (1) | TW333528B (uk) |
| UA (1) | UA43848C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA961159B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19516483A1 (de) * | 1995-05-05 | 1996-11-07 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| US5925635A (en) * | 1996-04-17 | 1999-07-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | N-(amidinophenyl) cyclourea analogs as factor XA inhibitors |
| AU7105498A (en) * | 1997-04-14 | 1998-11-11 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the prevention and treatment of osteoporosis |
| US6017431A (en) * | 1997-07-17 | 2000-01-25 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Cationic electrodepositable coating composition and bath thereof and process for retarding the growth of bacteria for such a bath |
| DE19755268A1 (de) * | 1997-12-12 | 1999-06-17 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
| WO2000038715A2 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle & Co. | Use of an integrin antagonist and radiation in the treatment of neoplasia |
| AU4224699A (en) | 1999-01-27 | 2000-08-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Assays for modulators of elongation factor p activity |
| DE10322469A1 (de) * | 2003-05-19 | 2004-12-16 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclische Verbindungen |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3856962A (en) * | 1973-07-10 | 1974-12-24 | R Alphin | Anti-inflammatory agents |
| FR2631029B2 (fr) * | 1987-05-14 | 1991-04-05 | Cortial | Nouvelles arylcarbamoyl-3 aminomethyl-5 oxazolidines ainsi que leurs sels avec des acides pharmacologiquement compatibles |
| DE3723797A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-01-26 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| US5053393A (en) * | 1988-07-20 | 1991-10-01 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5256812A (en) * | 1989-01-31 | 1993-10-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxamides and sulfonamides |
| DE4005371A1 (de) * | 1990-02-21 | 1991-08-22 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE4017211A1 (de) * | 1990-05-29 | 1991-12-05 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| RU2004544C1 (ru) * | 1992-02-14 | 1993-12-15 | П тигорский фармацевтический институт | 4-(6Ъ-Метоксихромилиден-3Ъ)-2-метил-1,3-оксазол-5-он, обладающий антиаллергической активностью |
| ATE181735T1 (de) * | 1993-05-01 | 1999-07-15 | Merck Patent Gmbh | Substituierte 1-phenyl-oxazolidin-2-on derivate, deren herstellung und deren verwendung als adhäsionsrezeptor-antagonisten |
| DE4324393A1 (de) * | 1993-07-21 | 1995-01-26 | Merck Patent Gmbh | 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate |
-
1995
- 1995-02-15 DE DE19504954A patent/DE19504954A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-01-05 TW TW085100077A patent/TW333528B/zh active
- 1996-02-07 EP EP96101746A patent/EP0727425A1/de not_active Withdrawn
- 1996-02-09 AU AU44462/96A patent/AU705135B2/en not_active Ceased
- 1996-02-12 SK SK185-96A patent/SK281449B6/sk unknown
- 1996-02-13 CN CN96102010A patent/CN1061042C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-13 CA CA002169433A patent/CA2169433A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-13 ZA ZA961159A patent/ZA961159B/xx unknown
- 1996-02-14 UA UA96020540A patent/UA43848C2/uk unknown
- 1996-02-14 CZ CZ96429A patent/CZ42996A3/cs unknown
- 1996-02-14 NO NO960579A patent/NO305836B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-14 RU RU96102865/04A patent/RU2163602C2/ru active
- 1996-02-14 HU HU9600333A patent/HUP9600333A3/hu unknown
- 1996-02-14 US US08/601,400 patent/US5627197A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-14 PL PL96312812A patent/PL183809B1/pl unknown
- 1996-02-15 KR KR1019960003713A patent/KR960031457A/ko not_active Ceased
- 1996-02-15 JP JP8050757A patent/JPH08253477A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW333528B (en) | 1998-06-11 |
| AU4446296A (en) | 1996-08-22 |
| CN1061042C (zh) | 2001-01-24 |
| NO960579L (no) | 1996-08-16 |
| NO960579D0 (no) | 1996-02-14 |
| HU9600333D0 (en) | 1996-04-29 |
| KR960031457A (ko) | 1996-09-17 |
| RU2163602C2 (ru) | 2001-02-27 |
| HUP9600333A3 (en) | 1998-08-28 |
| PL312812A1 (en) | 1996-08-19 |
| HUP9600333A2 (en) | 1997-10-28 |
| CA2169433A1 (en) | 1996-08-16 |
| CN1134423A (zh) | 1996-10-30 |
| DE19504954A1 (de) | 1996-08-22 |
| ZA961159B (en) | 1996-09-06 |
| PL183809B1 (pl) | 2002-07-31 |
| US5627197A (en) | 1997-05-06 |
| AU705135B2 (en) | 1999-05-13 |
| JPH08253477A (ja) | 1996-10-01 |
| CZ42996A3 (en) | 1996-09-11 |
| SK281449B6 (sk) | 2001-03-12 |
| EP0727425A1 (de) | 1996-08-21 |
| NO305836B1 (no) | 1999-08-02 |
| SK18596A3 (en) | 1996-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5561148A (en) | Adhesion receptor antagonists III | |
| RU2165928C2 (ru) | Производные оксазолидинона, способы их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| US5532255A (en) | Adhesion receptor antagonists | |
| RU2162086C2 (ru) | Соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция | |
| AU704184B2 (en) | Adhesion receptor antagonists | |
| RU2163602C2 (ru) | Производные оксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US20040039045A1 (en) | (2-azabicyclo[2.2.1]hept-7yl) methanol derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
| JPH06211814A (ja) | （チオ）ウレア誘導体 | |
| KR100379996B1 (ko) | 점착성수용체길항제 | |
| KR100349209B1 (ko) | 점착성수용체길항제 |