CZ44295A3 - Novel sulfonamidodioxepanes, process of their preparation, intermediates, salts and their use - Google Patents
Novel sulfonamidodioxepanes, process of their preparation, intermediates, salts and their use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ44295A3 CZ44295A3 CZ95442A CZ44295A CZ44295A3 CZ 44295 A3 CZ44295 A3 CZ 44295A3 CZ 95442 A CZ95442 A CZ 95442A CZ 44295 A CZ44295 A CZ 44295A CZ 44295 A3 CZ44295 A3 CZ 44295A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acceptable salts
- pharmaceutically acceptable
- formula
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 2
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- XYYAFYBVUUMOTF-UHFFFAOYSA-N 3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octane Chemical compound C1OCOCC2OC21 XYYAFYBVUUMOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- AGNSCOWWQUDEGE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-dioxepan-5-ol Chemical compound NC1COCOCC1O AGNSCOWWQUDEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- HTJXZCZFMUOOFW-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-[1,3]dioxepino[5,6-d][1,3]oxazole Chemical compound C1OCOC=C2OCNC21 HTJXZCZFMUOOFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy Chemical group 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WERWVEUXZQOGMO-CHWSQXEVSA-N n-[4-[[(5r,6s)-6-hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl]sulfamoyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H]1[C@H](O)COCOC1 WERWVEUXZQOGMO-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNBJIEPSMNZNJU-ZIAGYGMSSA-N n-[4-[[(5r,6s)-6-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-yl]sulfamoyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H]1[C@H](O)COC(C)(C)OC1 QNBJIEPSMNZNJU-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- KERKSHQWMCWPBT-UHFFFAOYSA-N n-phenylacetamide;sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.CC(=O)NC1=CC=CC=C1 KERKSHQWMCWPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UODXCYZDMHPIJE-UHFFFAOYSA-N menthanol Chemical compound CC1CCC(C(C)(C)O)CC1 UODXCYZDMHPIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PKOFBDHYTMYVGJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-sulfamoylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 PKOFBDHYTMYVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBFCOEVCOIWCLB-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-1,3-dioxepan-5-yl)acetamide Chemical class CC(=O)NC1COCOCC1Cl QBFCOEVCOIWCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
- C07D321/06—1,3-Dioxepines; Hydrogenated 1,3-dioxepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových sulfonamidodioxepanů, způsobů a meziproduktů pro jejich přípravu, jejich solí, farmaceutických přípravků, které obsahují nové sloučeniny a jejich použití.
Podstata vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce I pi /OY
kde a znamenají atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl, nebo
R1 a r2 společně znamenají alkylidenovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku.
R3 znamená přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, přímý nebo rozvětvený mono- až perfluoralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a o-, m- nebo psubstřtuovanou fenylovou skupinu kde
X znamená atom vodíku, nižší přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu s atomovým číslem 9 až 53, hydroxy, alkoxy, amino, alkyl- nebo dialkylamino, acylamino nebo hydroxyaminoskupinu a
Y znamená atom vodíku, nižší přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyl nebo sulfonylskupinu
-SO2R3 kde R3 má výše uvedené významy nebo znamená acyíovou skupinu
-C0R4 kde r4 znamená nižší přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a jejich fyziologicky přijatelné sole, nejsou dosud známé.
Nyní bylo zjištěno, že tyto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména hypoglykemickou aktivitu, a jejich způsob podání může být intravenozní, subkutánní nebo orální. Hypoglykemická aktivita byla stanovena standardními testy na teplokrevných zvířatech, např. na myši.
Ve sloučeninách obecného vzorce I alkyl a alkoxy znamená methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyí, isobutyl, sek.butyl a terc.butyl, a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sek.butoxy, terc.butoxy a isobutoxyskupiny. Acylová skupina je odvozena od alifatických, arylalifatických nebo aromatických karboxylových kyselin, např. kyseliny mravenčí, kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny máselné nebo kyseliny benzoové.
Nové sloučeniny obecného vzorce I tvoří sole s bázemi, které jsou také subjektem předloženého vynálezu. Příklady takových solí jsou soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako jsou soli sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté.
Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny podle prvního způsobu podle vynálezu kondenzací sloučenin obecného vzorce II
(II) kde
R1 ,R2 a Y mají výše definované významy, s reaktivními deriváty sulfonových kyselin obecného vzorce III
R3SO2-Z (III) kde R3 má výše uvedené významy a
Z znamená atom halogenu s atomovým číslem 9 až 17 OSO2R3 skupinu, kde R3 má výše uvedené významy, v organických inertních s vodou mísitelných nebo nemísitelných rozpouštědlech, za přítomnosti nebo nepřítomností vody, za přítomnosti nebo nepřítomnosti anorganických nebo organických činidel, vázajících vodu, při teplotách od -50 °C do +50°C, výhodně při -10 °C až +10 °C, a popřípadě převedením získaných sloučenin pomocí anorganických bází nebo kovových alkoholátů na farmaceuticky přijatelné sole.
Vhodnými inertními rozpouštědly jsou například uhlovodíky jako je toluen nebo xylen, nižší alkoholy s až 6 atomy uhlíku, jako je methanol nebo ethanol, ethery jako je diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, chlorované uhlovodíky jako je methylenchlorid nebo chloroform, nižší ketony s až 6 atomy uhlíku jako je aceton, methylethylketon nebo methylisobutylketon, estery karboxylových kyselin jako je ethylacetát, nitrily karboxylových kyselin jako je acetonřtril, amidy jako je dimethylformamid nebo HMPT, sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid nebo sulfony jako je sulfolan.
Jako vhodné anorganické báze mohou být použity hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitany, uhličitany nebo fosfáty např. sloučeniny sodné, draselné a horečnaté nebo vápenaté.
Vhodnými organickými bázemi jsou terciární aminy jako je triethylamin, dimethylanilin, pyridin, DBN nebo DBU.
Vhodné výchozí látky obecného vzorce II jsou sloučeniny, které jsou odpovídajícím způsobem substituovány v souladu s definicí symbolů r\r2 a Y uvedenou pod obecným vzorcem I. Jednu ze skupin výchozích materiálů tvoří 6amino-1,3-dioxepan-5-oly, které se snadno připraví např. hydrolýzou odpovídajících 6acetylamino-5-chlor-1,3-dioxepanů (M.Sovak a R.Ranganathan, US 4389526) a amonolýzou epoxy-1,3-dioxepanů (M.Sovak a R.Ranganathan, EP 33426, A.V.Rama Rao a spol.. Indián J.Chem.22B (1983)419).
Podle druhého způsobu podle vynálezu mohou být nové sloučeniny obecného vzorce I připraveny reakcí oxazolinů obecného vzorce IV
kde rLR^ a R^ mají výše definované významy, s reaktivními deriváty sulfonových kyselin obecného vzorce III, kde R^ a Z mají výše uvedené významy, v nevodných inertních organických rozpouštědlech, za přítomnosti anorganických nebo organických činidel, vázajících kyselinu a popřípadě hydrolýzou nebo alkoholýzou získaných derivátů obecného vzorce I (Y- -COR^) na deriváty vzorce I (Y^H) a popřípadě převedením získaných sloučenin pomocí anorganických bází a alkoholátů kovů na farmaceuticky přijatelné sole. Způsob provedení tohoto procesu je shodný s metodou v prvním procesu s výjimkou toho, že se provádí v nevodném mediu.
Vhodné výchozí látky vzorce IV jsou sloučeniny, které jsou odpovídajícím způsobem substituovány v souladu s definicí symbolů R1, R2 R4> iak i® uvedeno u vzorce I. Mohou být snadno připraveny dehydrohalogenační cyklizací odpovídajících 6 acylamino-5-chlor-1,3-dioxepanů (M.Dumič a spol., Org.Prep.Proced.Int. 24,(1992)373).
Podle třetího způsobu podle vynálezu mohou být nové sloučeniny obecného vzorce I připraveny reakcí epoxidů obecného vzorce V
kde
R T a R2 mají výše uvedené významy, se sulfonamidy obecného vzorce VI
R3SO2NH2 (VI) kde R 3 má výše uvedené významy, pomocí zahřívání obou reaktantů za přítomnosti nebo nepřítomnosti inertních organických rozpouštědel jako jsou napr.aromáty jako je toluen nebo xylen, chlorované uhlovodíky jako je methylenchlorid, chloroform nebo dichlorethan, estery karboxylových kyselin jako je ethylacetát, ethery jako je diisopropyíether nebo dioxan, amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo HMPT, sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid, nebo sulfony jako je sulfolan, při teplotách od 25 °C do 300 °C a výhodně mezi 100 °C a 200 °C a popřípadě převedením získaných sloučenin pomocí anorganických bází nebo alkoholátů kovů na farmaceuticky přijatelné sole.
Vhodné výchozí materiály obecného vzorce V jsou sloučeniny, které jsou odpovídajícím způsobem substituovány v souladu s definicemi symbolů R^a R2 u vzorce I. Mohou být snadno připraveny epoxidací vhodných dihydrodioxepinů (J.Soulier a spol., C.R.Acad.Sci.Ser.C. 280(1975)681, WJ.EIliot a spol.,
J.0rg.Chem.41( 1976)2469, A.J.Biloski, Synthesis 1980, 810).
Podle čtvrtého způsobu podle vynálezu mohou být nové sloučeniny obecného vzorce I připraveny hydrolýzou N-sulfonyl-dioxepinoaziridinů obecného vzorce VII
kde r1 , R3 a R3 mají výše definované významy, ve vodě nebo organických rozpouštědlech mísitelných s vodou, za přítomnosti anorganických bází, při teplotách mezi 0 °C a 150 °C, výhodně 50°C až 100 °C, a popřípadě převedením získaných sloučenin pomocí anorganických bází nebo alkoholátů kovů na farmaceuticky přijatelné sole.
Jako organická rozpouštědla mohou být použity alkoholy s až 6 atomy uhlíku jako je methanol nebo ethanol nebo terc.butanol, ethery jako je dioxan nebo tetrahydrofuran, chlorované uhlovodíky jako je methylenchlorid nebo chloroform, ketony jako je aceton, amidy jako je dimethylformamid nebo HMPT, aminy jako je pyridin, sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid nebo sulfony jako je sulfolan. Jako báze mohou být použity hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů např. mohou být použity sloučeniny lithné, sodné nebo draselné.
Vhodnými výchozími látkami obecného vzorce VII jsou sloučeniny, které jsou odpovídajícím způsobem substituovány v souladu s definicí symbolů R^,R3 a R3 u vzorce I. Tyto sloučeniny mohou být připraveny sulfonací vhodných dioxepinoazirinů (M.Dumič a spol., WO 93/04067. Tetrahedron Lett.34( 1993)3639).
Popřípadě se nové sloučeniny obecného vzorce l získané podle způsobů 1 až 4 podle vynálezu, převádějí na své farmaceuticky přijatelné sole, reakcí sloučenin obecného vzorce I s ekvimolárním množstvím anorganické báze. hydroxidu alkalického kovu, např. hydroxidu sodného nebo alkoholátu alkalického kovu jako je methylát sodný, v inertních organických rozpouštědlech jako je methanol,. ethanol, aceton, toluen, diisopropylether.
Nové sloučeniny obecného vzorce I připravené způsoby podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole vykazují výzmamnou až silnou hypoglykemickou aktivitu v modelu diabetů na myši, indukovaného streptozotocinem, a způsob podání může být intravenozní, subkutánní nebo orální. Například 4 hodiny po subkutánním podání cis-6-sulfanylamido-1,3-dioxepan-5-olu v dávce 20 mg/kg myši s diabetem indukovaným streptozocinem, byla koncentrace glukózy v krvi snížena o 16,6 %,tj. hladina glukózy v krvi byla 83,4 % hladiny přítomné u neošetřených hyperglykemických zvířat.
Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem představují sulfonamidodioxepamy obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné sole účinná hypoglýkemická činidla a obvyklými farmakologickými technikami mohou být převedeny na vhodné farmaceutické přípravky jako jsou tablety, pilulky, prášky, kapsle, granule, roztoky atd. s krátkodobou nebo prolongovanou aktivitou pro terapii diabetes mellřtus.
Předložený vynález je ilustrován následujícími příklady, které jej v žádném případě nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs trans-6-amino-1,3-dioxepar»-5-olu /0,30 g/, 4-acetylaminobenzensulfochloridu /0,58 g/, pyridinu /0,40 mi/ a methylenchloridu /10,0 ml/ se míchá při teplotě 0 °C po 60 minut. Po odpaření rozpouštědla při sníženém tlaku se zbytek po odpaření chromatografuje na sloupci silikagelu za eluce ethylacetátem.
Získá se trans-6-(4-acetylaminobenzensulfonamido}-1,3-dioxepan-5-ol. t.t.210 až 211 °C/ethylacetát-methanol /9,5:0,5/.
Příklad 2
Směs cis-2-methyl-3a,4,8,8a-tetrahydro-6H-{ 1,3]-dioxepino-[5,6-dJoxazolu /1,00 g/, 4-acetyiaminobenzensulfonylchloridu /1,50 g/, pyridinu /1,05 ml/ a methylenchloridu /60,0 ml/ se míchá při teplotě místnosti 90 minut. Po přídavku vody/10,0 ml/ se směs míchá dalších 15 minut při téže teplotě. Produkt se extrahuje methylenchloridem, extrakt se suší nad bezvodým síranem, sodným, methylenchlorid se odpaří při sníženém tlaku a odpařený zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methanol/9,8:0,2/.
Získá se cis-6-(4-acetylaminobeňzensulfonamido}'5-acetoxy-1,3-dioxepan. t.t. 184 až 186 °C / ethylacetát-methanol /6:1/.
Směs cis-6-(4-acetylaminobenzensulfonamido)-1,3-dioxepanu /0,150 g/, 25% amoniaku /3,0 ml/ a 96% ethanolu /6,0 ml/ se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Směs se pak odpaří za sníženého tlaku a rekrystalizací odpařeného zbytku z 1:1 směsi ethylacetátu/methanolu se získá cis-6-{4-acetylaminobenzensulfonamido}-1,3dioxepan-5-ol, t.t. 161 až 163 °C.
Příklad 3
Směs 5,6-epoxy-1,3-dioxepanu /0,5 g/a 4-acetylaminobenzensulfonamidu /0,92 g/ se zahřívá v zatavené ampuli na teplotu 150 °C po 15 minut. Směs seochladí na teplotu místnosti, chromatografuje se na sloupci silikagelu za eluce směsí ethylacetát-methanol /9,5:0,5/ a získá se trans-6-{4acetylaminobenzensulfonamido>-1,3-dioxepan-5-ol, t.t. 208 až 210 °C/ethylacetátmethanol /6:1/.
Příklad 4
Směs 1-(4-acetylaminobenzensulfonyi)-4,4-dimethYl-1a,2,6,6a-tetrahydro1H,4H[1,3J-dioxepino[5,6-b]azirinu /0,33 g/, hydroxidu draselného /0,14 g/ a vody /2,6 ml/ se vaří pod refluxem 60 minut. Směs se ochladí na teplotu místnosti, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 6,5 a odpaří se dosucha za sníženého tlaku. Chromatografií zbytku na sloupci silikagelu za eluce směsí ethylacetát/mentanol /9,8:0.2/ se získá trans- 6-{4-acetylaminobenzensulfonamido}-2,2-dimethyl-1,3dioxepan-5-ol, t.t. 203 až 205 °C/methylenchlorid-methanol /9:1/ a trans-6-sulfanylamido-2,2-dimethyl-1.3-dioxepan-5-ol.
. ·υ v·· ť.v.VjU í.^ř.C.·^..'.. '.·.' 3ΐόι>·’.Λθ· ·:Ι.:^·.
Příklad 5
Směs 144-acetylaminobenzensulfonyí)-1a,2,6,6a-tetrahydro1H,4H[1,3{dioxepino-[5.6-bJazirinu /0,30 g/. hydroxidu draselného /0,10 g/ a vody /2,5 ml/ se vaří pod refluxem 60 minut. Směs se ochladí na teplotu místnosti, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 6,5 a odpaří se dosucha za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se chromatografuje na sloupci silikagelu za eluce směsí methylenchloridu-methanolu /10:1/.
Získá se získá trans- 6-{4-acetylaminobenzensulfonamido}-1,3-dioxepan-5-ol, t.t. 209 až 211 /9,8:0,2/ se získá trans- 6-{4-acetylaminobenzensulfonamido)-2,2dimethyl-1,3-dioxepan-5-ol, t.t. 203 až 205 °C/methyíenchlorid-methanol /9:1/ a trans-6-sulfanylamido-2,2-dímethyl-1,3-dioxepan-5-ol.
/methylenchlorid-methanol /9:1/ a trans-6-sulfanyfamido-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-ol.
Příklad 6
Ke směsi cis-6-amino-1,3-dioxepan-5-olu /0,30 g/ a pyridinu /0,40 ml/ v methylenchloridu /10,0 ml/, se přikape roztok 4-acetylaminobenzensulfochloridu /0,58 g/ v methylenchloridu /35,0 ml/ během 90 minut při teplotě 0 °C. potom se směs míchá při téže teplotě dalších 15 minut a pak se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Chromatografií odpařeného zbytku na sloupci silikagelu za eluce směsí methylenchloridu-methanolu /8:2/ se získá cis-6-(4-acetylaminobenzensulfonamido)1,3-dioxepan-5-ol, t.t. 159 až 161 °C./ethylacetát-methanol (2:1).
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce I (I) kde a znamenají atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl, neboR1 a r2 společně znamenají alkylidenovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku. r3 znamená přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, přímý nebo rozvětvený mono- až perfluoralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a o-, m- nebo psubstřtuovanou fenylovou skupinuX kdeX znamená atom vodíku, nižší přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu s atomovým číslem 9 až 53, hydroxy, alkoxy, amino, alkyl- nebo dialkylamino, acylamino nebo hydroxyaminoskupinu aY znamená atom vodíku, nižší přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyi nebo sulfonylskupinu ?-·%ιώΧίΧΐώ.?.·ίΐ·:(:ύ/Λ·ζ.'.'.ν4ΐ a l ι·.ΐι-so2r3 kde R3 má výše uvedené významy nebo znamená acylovou skupinu-C0R4 kde r4 znamená nižší přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a jejich fyziologicky přijatelné sole.
- 2. Sloučenina podle nároku 1,kde r1-r2«H, cis, Y-H, R3=4-CH3CONH-CgH4- a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Sloučenina podle nároku 1,kde R^-R^-H, trans, Y-H, R3-4-CH3CONH-CgH4- a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 4. Sloučenina podle nároku 1,kde R^-R2-H, cis, Y-H, R3-4-H2N-CgH4- a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 5. Sloučenina podle nároku 1,kde R^-R2-H, trans, Y-H, R3-4-H2N-CgH4- a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 6. Sloučenina podle nároku 1,kde r1-r2-H, cis, Y-H, R3=CgH5- a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 7. Sloučenina podle nároku 1,kde R^-R2-H,trans, Y-H, R^-CgHg- a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 8. Sloučenina podle nároku 1,kde R^-R^-H.cis, Y-H, R3-CH3* a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 9. Sloučenina podle nároku 1,kde R1-R2-H,trans, Y-H, R3-CH3- a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 10. Sloučenina podle nároku 1,kde R1-R2-CH3, cis, Y-H, R3-4-H2N-CgH4- a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 11. Sloučenina podle nároku 1,kde R1-R2-CH3, trans, Y-H, R3-4-H2N-CgH4- a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 12. Sloučenina podle nároku 1,kde R1-R2=CH3, cis, Y-H, R3-4-CH3CONH-CgH4- a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 13. Sloučenina podle nároku 1,kde Rl-R2-CH3, trans, Y-H, R3=4-CH3C0NHCgH4- a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 14. Způsob přípravy nových sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky pňhjatelných solí podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II kdeR1 ,R2 a Y mají výše definované významy v nároku 1, se nechají reagovat s reaktivními deriváty sulfonových kyselin obecného vzorce IIIR3SO2-Z (III) kde R3 má výše uvedené významy v nároku 1 aZ znamená atom halogenu s atomovým číslem 9 až 17 nebo -OSO2R3 skupinu, kde R3 má výše uvedené významy v nároku 1, v organických inertních s vodou mísitelných nebo nemísitelných rozpouštědlech, za přítomnosti nebo nepřítomnosti vody, za přítomnosti nebo nepřítomnosti anorganických nebo organických činidel, vázajících vodu, při teplotách od -50 °C do +50°C a popřípadě se převedou získané sloučeniny pomocí anorganických bází nebo kovových alkoholátů na farmaceuticky přijatelné sole.
- 15. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí podle nároku 1, vyznačující se tím, že se oxazoliny obecného vzorce IV kdeR\R2aR^mají definované významy v nároku 1, nechají reagovat s reaktivními deriváty sulfonových kyselin obecného vzorce III,R3SO2-Z (III) kde R3 a Z mají uvedené významy v nároku 14, v nevodných inertních organických rozpouštědlech, za přítomnosti anorganických nebo organických činidel, vázajících kyselinu a popřípadě se získané deriváty obecného vzorce I (Y= -COR^) hydrolyzují nebo alkoholyzují na deriváty vzorce I (Y=H) a popřípadě se převedou získané sloučeniny pomocí anorganických bází nebo alkoholátů kovů na farmaceuticky přijatelné sole.
- 16. Způsob přípravy nových sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce V kde a R2 mají výše uvedené významy v nároku 1, nechají reagovat se sulfonamidy obecného vzorce VIR3SO2NH2 (VI) kde R 3 má výše uvedené významy v nároku 1, za přítomnosti nebo nepřítomnosti inertních organických rozpouštědel při teplotách od 25 °C do 300 °C a popřípadě se převedou získané sloučeniny anorganickými bázemi nebo alkoholáty kovů na farmaceuticky přijatelné sole.
- 17. Způsob přípravy nových sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí podle nároku Ί,vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce VII kde r^ , R2 a R3 mají definované významy v nároku 1, hydrolyzují ve vodě nebo organických rozpouštědlech mísitelných s vodou, za přítomnosti anorganických bází, při teplotách mezi 0 °C a 150 °C a popřípadě se převedou získané sloučeniny pomocí anorganických bází nebo alkoholátů kovů na farmaceuticky přijatelné sole.
- 18. Použití sloučenin podle nároků 1 až 13 jako meziproduktů pro syntézu hypoglykemických činidel.
- 19. Farmaceutické přípravky pro léčbu diabetes mellřtus, vyznačující se tím, že obsahují sulfonamid obecného vzorce I podle nároků 1 až 13 jako účinnou složku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR941124 | 1994-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ44295A3 true CZ44295A3 (en) | 1995-10-18 |
Family
ID=10946196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ95442A CZ44295A3 (en) | 1994-02-21 | 1995-02-20 | Novel sulfonamidodioxepanes, process of their preparation, intermediates, salts and their use |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0668274B1 (cs) |
| AT (1) | ATE170183T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ44295A3 (cs) |
| DE (1) | DE69504220T2 (cs) |
| ES (1) | ES2123167T3 (cs) |
| HU (1) | HUT72498A (cs) |
| PL (1) | PL307385A1 (cs) |
| SK (1) | SK22795A3 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69637770D1 (de) * | 1995-09-26 | 2009-01-15 | Agouron Pharma | Verfahren zur herstellung von amidderivaten und ihren zwischenverbindungen |
| US5962704A (en) * | 1995-09-26 | 1999-10-05 | Japan Tobacco Inc. | Production of amide derivatives and intermediate compounds therefor |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4001655A1 (de) * | 1990-01-18 | 1991-07-25 | Schering Ag | 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
-
1995
- 1995-02-20 PL PL95307385A patent/PL307385A1/xx unknown
- 1995-02-20 SK SK227-95A patent/SK22795A3/sk unknown
- 1995-02-20 HU HU9500506A patent/HUT72498A/hu unknown
- 1995-02-20 CZ CZ95442A patent/CZ44295A3/cs unknown
- 1995-02-20 ES ES95102353T patent/ES2123167T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-20 AT AT95102353T patent/ATE170183T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-20 EP EP95102353A patent/EP0668274B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-20 DE DE69504220T patent/DE69504220T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0668274A1 (en) | 1995-08-23 |
| SK22795A3 (en) | 1995-09-13 |
| ATE170183T1 (de) | 1998-09-15 |
| EP0668274B1 (en) | 1998-08-26 |
| HUT72498A (en) | 1996-05-28 |
| HU9500506D0 (en) | 1995-04-28 |
| ES2123167T3 (es) | 1999-01-01 |
| PL307385A1 (en) | 1995-09-04 |
| DE69504220T2 (de) | 1999-04-29 |
| DE69504220D1 (de) | 1998-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4996204A (en) | Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors | |
| US3936439A (en) | 2,6-Diaminonebularine derivatives | |
| KR0178956B1 (ko) | 항균성 페넴 에스테르 유도체 | |
| PL112130B1 (en) | Method of manufacturing of novel aminoalkoxyphenyl derivatives | |
| RU2123002C1 (ru) | Сульфонамидодиоксепаны, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CZ44295A3 (en) | Novel sulfonamidodioxepanes, process of their preparation, intermediates, salts and their use | |
| EP0149419B1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0339358B1 (en) | Pyrazolopyridine type mevalonolactones | |
| US4267327A (en) | 2-Hydroxymethyl-pyrazine derivatives and process for their preparation | |
| US4324788A (en) | Alkoxyalkylidenhydrazinopridazines and process for their preparation | |
| AU611736B2 (en) | (4-hydroxy-5,6-bis(alkoxycarbonyl or lactone)-7- dialkoxyphenyl)benzo(b)thiophene, quinoline and carbazole derivatives useful as hypolipidemic agents | |
| US3723466A (en) | Tricyclic compounds | |
| EP0184801B1 (en) | Chromene derivative, process for preparing the same and antiallergic agent containing the same | |
| US5286744A (en) | N-sulfonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino[5,6-biazirines, intermediates for their preparation and their use | |
| JPH0680059B2 (ja) | 新規なイソオキサゾール誘導体 | |
| JPH0625213A (ja) | フラボン誘導体 | |
| KR910000443B1 (ko) | 할로알킬 티아졸의 제조방법 및 이 방법으로 제조한 할로알킬 티아졸 | |
| US3525749A (en) | Certain 1,3-dioxepino-(5,6-c)-pyridines | |
| US4473570A (en) | Imidazo[1,5-c]pyrimidin-5-ones | |
| CS221844B2 (en) | Method of making the 5-substituted dialuric acids | |
| US5210212A (en) | Process for 5-fluoro-6-chlorooxindole | |
| CA1270831A (fr) | Derives d'alcools primaires halogeno biphenyles utiles en therapeutique dans le traitement de l'atherosclerose | |
| HU196771B (en) | Process for production of intermediers of derivatives of oxo-oxazolidinil-benzol having antibacterial effect | |
| JP2936595B2 (ja) | チエノピリジン系メバロノラクトン類 | |
| US4970228A (en) | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds |