CZ44697A3 - Carboxamide, sulfonamide and phosphonylamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Carboxamide, sulfonamide and phosphonylamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ44697A3
CZ44697A3 CZ97446A CZ44697A CZ44697A3 CZ 44697 A3 CZ44697 A3 CZ 44697A3 CZ 97446 A CZ97446 A CZ 97446A CZ 44697 A CZ44697 A CZ 44697A CZ 44697 A3 CZ44697 A3 CZ 44697A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
butyl
phenoxy
imidazol
benzenesulfonamide
methyl
Prior art date
Application number
CZ97446A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Stephen Tomcufcik
Joseph William Hinson
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of CZ44697A3 publication Critical patent/CZ44697A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C327/52—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Antiarytmické látky jP
OT : rc
CJ ze oc
O
cc
r-
O cn
00
Oblast techniky
Vynález se týká arttiarytmických látek, jde o nové substituované omega/fenoxy, fenylthio, fenylsulfinyl nebo fenylsulfonyl//alkyl,alkenyl nebo alkinyl/aminkarboxamidy, -sulfonamidy nebo -fosfonylamidy.
Dosavadní stav. techniky , : ...______ ....... ..... .._______ ... ______ ... .......
Antiarymické látky je možno rozdělit do čtyř skupin', a' to” ďlokáťórý sočíkových kanálů-skupina Ί ,'b lokátóry vápníkových kanálů-skupina II, blokátory draslíkových kanálů-skupina III a beta-adrenergní blokátory-skupina IV podle schopnosti těchto látek vyvolávat definovatelný farmakologický účinek. Sloučeniny podle vynálezu způsobují prodloužení repolarizace a refrakterní fáze, což odpovídá antiarytmickému účinku sloučeniny ze skupiny III. Je známo, že elektrofyzikálním mechanismem pro prodloužení repolarizace je blokáda přes draslíkové kanály v srdci. Na druhé straně antiarytmické látky ze skupiny I působí blokádou sodíkových kanálů. V Purkyňových vláknech psů a na preparátech papilárních svalů se projevuje účinek látek ze skupiny III, například chinidinu prodloužením akčního potenciálu APD. Prodloužení APD a efektivní refrakterní periody ERP je možno pozorovat také u jiných látek ze skupiny III, jako je' d-sotalol (N-/4-/l-hydroxy-2-/(1-methylethyl)amino/ethyl/fenyl/methansulfonamid), dofetilid (4 -(2-/methyl-/4-(methylsulfonylamíno)fenethyl/amino/ethoxy) methansulfonanilid) a E-4031, (1-/2-(2-methylpyridin-6-yl)ethyl/-4-(4-methansulfonylaminobenzoyl)piperidin),^tyto látky měly při klinických zkouškách farmakologické účinky. Vzestup APD v srdečním svalu se tedy stal standardní zkouškou in vitro pro sloučeniny ze skupiny III.
f Účinnost antiarytmických látek ze skupiny III je velmi vhodné pro léčení komorové arytmie a pro prevenci náhlé srdeční smrti. V poslední době popisuje účinnost těchto látek řada souhrnných publikací, například Gibson a Kersten, Drug. Dev. Res., 1990, 19: 173 - 185, Carmeliet, Fundam. Clin. Pharmacol., 1003, 7; 19 - 28, Harrison a Bottorif, Advances in Pharmacology, 1992, 23, 179 - 215, a Cimini a Gibson, Ann. Reports in Medicinal Chem.j 1992, 27: 89 - 98.
Racemický sotalol jé strukturním prototypem antiarytmické látky, jejíž farmakologická účinnost se projevuje blokádou určitá skupiny draslíkových kanálů. Jde o řenethanolamidový derivát, obsahující methylsulfonamidovou skupinu. Byly již uskutečněny strukturní variace této látky prodloužením řetězce pomocí uhlíku nebo kyslíku nebo přidáním další arylové skupiny, například 4-fenoxyimidazolové skupiny. Přítomnost bazické aminoskupiny v původním fenetylovém řetězci však zůstala zachována. Obecný model pro tuto skupinu sloučenin je podle Prog. Med. Chem., 1992, 29, možno vyjádřit strukturou vzorce A
kde znamená skupinu, odnímající elektrony,
A znamená spojovací řetězec mezi arylovou skupinou a atomem dusíku o 1 až 4 atomech a
R^ a R2 znamenají atom vodíku, alkyl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl.
I ] !*
Nyní bylo zjištěno, že je možno zlepšit účinnost těchto látek změnou uvedené struktury v tom smyslu, že se na atom dusíku naváže karbonylová, sulfonylová nebo fosforylová skupina. Uvedené substituenty mění fyzikálně-chemické vlastnosti dusíkového atomu tak, že sloučenina nabývá neutrální nebo kyselé povahy. Získá se skupina látek s velmi dobrým účinkem.
•i
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří antiarytmické látky obecného vzorce I
4·
-NH2 ,
-CN , -CSNH2,
R znamena alkyl s přímým řetězcem o 1 až.3 atomech uhlíku,
X znamená 0, S, 30 nebo SO^,
D znamená některou ze skupin
(oy
znamená celé číslo 3 až 10,
znamená celé číslo 1 až 4,
znamená celé číslo 1 až 4,
znamená některou ze skupin
R znamená některou ze skupin
nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o I až 8 atomech uhlíku,
Z, Z a Z se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl s přímým nebo .rozvětveným řetězcem o 1 až-4-atomech uhlíku, -CF3> -N02, -NHC0R3', -OR4,. -CN- atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu,
R4 znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku a
A znamená atom kyslíku nebo chemickou vazbu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
/
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu jsou soli sloučenin s bazickým atomem dusíku a farmaceuticky přijatelnou kyselinou, například anorganickou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou nebo organickou kyselinou, jako kyselinou octovou, citrónovou, maleinovou, fumarovou, vinnou, jantarovou, methansulfonovou nebo benzoovou.
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, v nichž R^ znamená některou .ze skupin
l N— nebo >> )N=%/...............2
X znamena atom kyslíku a Y znamena skupinu SO,R'.
\ íNové sloučeniny podle vynálezu je možno snadno připravit podle následujících reakčních schémat. V těchto sche matech mají obecné symboly svrchu uvedený význam, není-l.i výslovně uvedeno jinak.
SCHÉMA I
Xl
NaH
XH nebo
NaOCH
XNa
Br-{CH2)M.CN
kde
X=S v \ redukce (CH^-NHY
YC1
X/
BOH n2h4 nebo ’\NH \ \ i _ neD
A xWCtí· aryl- neb^x ,. , alkyl. \ karboxylová perkyselina A (CHa)n-NHV
Ha
X/ /-(CH^-NHY (Ha sůi) š
ilh
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž D znamená ~í'CH2^n- možno Připravit podle schématu I tak,že se rozpustí baze, například methoxid sodíku v nižším alkanolu a přidá se sloučenina vzorce 1, nebo se tato látka rozpustí v Ν,Ν-dimethylformámidu a přidá se hydrid sodíku /
za. vzniku sloučeniny vzorce 2. Tato látka se pak nechá reagovat s 2-(omega-bromalkyl)derivátem IH-isoindol-l,3(2H)-dionu vzorce 3, v nižším alkanolu, směs se míchá při teplotě místnosti až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem 12 až 16 hodin za'vzniku meziproduktu vzorce 4.
Tato látka se izoluje zchlazením, oddělením pevné látky, jejím promytím vodou a usušením. Je také mošno nechat sloučeninu vzorce 2 reagovat se sloučeninou vzorce 3 v N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti až teplotě 95 °C na parní'lázni, produkt vzorce IV se pak izoluje- tak, že se směs zředí 5 až 10 objemy vody a produkt se odfiltruje nebo se Ν,Ν-dimethylformamid odpaří za sníženého tlaku a odparek... se.,oddělí... .Sloučeninu. _vzorce~A...je. možno,..,převést na, _ volný amin. vzorce 6 nebo jeho sůl vzorce 5 tak, že se sloučenina vzorce 4 rozpustí nebo- uvede do suspenze v ethanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem v přítomnosti hydrazinu nebo monomethylaminu 12 až .18 hodin,nerozpustný podíl se. po zchlazení oddělí. Sraženina se pak promyje 2 až 5 ekvivalenty IN HCI a filtrát se uchová. Pak se filtrát odpaří do sucha a odparek se uvede do suspenze v IN vodném roztoku HCI. Nerozpustný podíl se odfiltruje. IN HCl-roztoky se spojí za vzniku hydrochloridu vzorce 5 po odpaření roztoku. Filtrát je také možno alkalizovat hydroxidem sodným, zchladit na 0 °C á volnou bázi vzorce 5 odfiltrovat. Mimo to je možno reakcí sloučenin vzorce 2 a 7, kde n. znamená celé číslo 3 až 10 za podmínek, obdobných jako svrchu získat sloučeninu vzorce 8. Redukcí této látky při použití vodíku a kovového katalyzátoru, například 10% paladia na aktivním uhlí nebo komplexního hydridu kovu, například lithiumaluminiumhydridu se pak po izolaci získá sloučenina .vzorce—6-—:—.— _:.. ..... , ... ______
Hydrochlorid vzorce 5 se smísí s vodou a přidají se 2,5 ekvivalentu hydroxidu sodného. Sulfonylchlorid vzorce
9, v němž^Y-fznamená-r^SQ^R^ \se rozpustí v etherovém-rozpouštědle,<napříkl‘ad’'diethylether;u a roztok se po kapkách' přidá ke sloučenině vzorce 6. Směs se míchá 2 až 16 hodin, sraženina se oddělí,· promyje se vodou a etherem, usuší a nechá krystalizovat za vzniku sloučeniny vzorce 10, v němž Ύ znamená -SO2R2.
Je také možno sloučeninu vzorce 6 rozpustit v pyridinu a přidat mírný molární přebytek sloučeniny vzorce 9, v němž Y znamená -SO^R . Reakční směs se míchá při teplotě 'místhosti nebo při teplotě'parní 'íázně : 8 áž 16 hodin.' Pak.
se'pyridin Odpaří ža smzerteho; tlaku a odparek sé promyje, vodou, usuší a nechá krystalizovat za vzniku produktu 10. - n .’· ř o ’’ 'i < n? “ je také' možno sloucehinu-Jvzorce '6 “'rozpustitJ v čichlo methanu, který obsahuje přebytek triethylaminu nebo N,N-díisopropylethylaminu a pak přidat sloučeninu vzorce 9, v
v. * 2 němž Y znamená -SO^R · Reakční směs se míchá při teplote místnosti až teplotě varu pod,zpětným chladičem 2 až 18 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, od.parek se promyje vodou, usuší a nechá krystalizovat za yivzniku'produktu vzorce- 10, v 'nemz Y znamer.a'’-S0?R .
ς .Je také možno sloučeninu vzorce 5 nebo 6_.nechat ř* -··>, · „ reagovat se sloučeninou vzorce 9,-v nemz í znamena a získat tak produkt 'VzorceVlO za podmínek, které byly svrchu uvedeny pro reakci v případě, že Y je -SO2R2.
pouštedle, například diethyletheru a roztok se po kapkách přidá ke sloučenině vzorce 6. Směs se míchá 2 až 16.hodin, sraženina se oddělí, promyje se vodou a etherem, usuší a nechá krystalizovat za vzniku sloučeniny vzorce 10, v němž
Je také možno sloučeninu vzorce 6 rozpustit v pyridinu a přidat mírný molární přebytek sloučeniny vzorce '9,
místnosti nebo při teplotě parní lázně 3 až 16 hodin. Pak se pyridin odpaří za sníženého tlaku a odparek se promyje vodou, usuší a nechá krystalizovat za.vzniku produktu 10.
Je také možno sloučeninu vzorce 6 rozpustit v dichlormethanu, který obsahuje přebytek triethylaminu nebo N,N-diIsopropylethylaminu a pak přidat sloučeninu vzorce 9, v
- nemz Y znamena -502R . Reakcfti směs se micka pri. teplote místnosti az teplotě varu pod zpětným chladičem 2 až 13 . hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, odparek se promyje vodou, usuší a nechá krystalizovat za vzniku produktu vzorce 10, v nemz Y znamena -SO^R
Je také možno sloučeninu vzorce 5 nebo 6..nechat reagovat'se sloučeninou vzorce 9,-v němž Y znamená a získat tak produkt vzorce 10 za podmínek, ktere byly w, „ „ 2 svrchu uvedeny pro reakci v případe, že Y je -SOgR ·
O
ΓΎλ (CHA\_/(CH^'X
H2N-(CH2)rV
15a
15c
ETCH ΝΛ , nebo
CHjNHj
sůl s kyselinou
Η,Ν-(CH,)„\_/(OjL-X
15o
15d sůl s kyselinou
15b
YHN- (CHJ.\_/ (CH2V r'
Sloučeniny obecného vzorce I, v nemz D znamena
je možno připravit podle schématu II reakcí olefinů 12a a 12b, kde W znamená atom bromu nebo chloru s draselnou solí lH-isoindol-1,3(2H)-dionu v Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 12 až 16 hodin za vzniku meziproduktů 13a a 13b. Produkt 13c se zpracovává působením hydridu so díku nebomethoxřdu sodíku vN’,N-dime'thylformamldu--s -násled- — · nou reakcí se sloučeninami 13a a 13b, čímž se získají sloučeniny 14a a 14b. Tyto látky, se nechají reagovat s hydrazinem nebo monomethylaminem ve vroucím ethanolu pod zpětným chladičem, čímž se získají volné aminy 15a a 15b nebo jejich adiční soli s kyselinami, jako hydrochloridy, hydrojodidy, hydrobromidy, fosfáty, dusičnany nebo sulfáty 15c a 15d. Sulfonylchlorid vzorce 9, v nemz Y znamena —se' rozpustí v etherovém rozpouštědle, jako diethyletheru a roztok se po kapkách.přidá ke sloučeninám 15a a 15b. Směs se míchá 2 až 16 hodin, sraženina se oddělí, promyje se vodou a ehterem, usuší a nechá .krystalizovat za'vzniku slou2 cenin 16a a 16b, v nichž Y znamena -SO^R .
Sloučenina 15c a 15d je také možno rozpustit v pyridinu a přidat malý molární, přebytek sloučeniny 9, v níž Y znamená -SO^R · Reakční směs se míchá při teplotě místnosti až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem 8 až 16 hodin. Pyridin se odpaří za sníženého tlaku a odparek se promyje vodou, usuší a nechá krystalizovat, Čímž se získají sloučeniny 16a a 16b.
Je také možno rozpustit sloučeniny, 15c a 15d v dichlormethanu, který obsahuje přebytek triethylaminu -nebo N,W-diisopropylethylaminu a pak přidat sloučeninu 9, v níž Y znamena -SO^R . Reakcm směs se mícha pri teplote místnosti až teplote varu rozpouštědla pod zpětným chladičem 2 až 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se promyje vodou, usuší a nechá krystalizovat, zís 2 kaji se sloučeniny 15a a 16o, v nichž Y znamena -SO^H
Je také možno, nechat sloučeniny 15a, 16'o, 15c nebo 15d reagovat se sloučeninou vzorce 9, kde Y znamená
......... O......................................
A, \
a R má svrchu uvedený význam, čímž se za svrchu uvedených podmínek získají sloučeniny 16a a 16b.
Mimoto je možno nechat reagovat sloučeniny 15a, 15’o 15c nebo 15d se sloučeninou vzorce 9, v níž Y znamená
čímž se za podmínek, uvedených pro výrobu sloučeniny 10 získají sloučeniny 16a a 16b.
12.
SCHÉMA III w-(CH2vc= c-(ch2) w
XH
13c
N-(CH2)k-C=C-(CH,)m-X
2'm
o I EtCH
N j_l neboCKjNHj (»yk- c=c- (CHj)m- r’
YCí aa sůl s kyselinou
YHN- (CH2)k- C-O (CH,) m- X—; ')— R · aa
Sloučeniny vzorce I, v němž D.znamená
je možno připravit podle schématu III reakcí alkinu vzorce 17, v němž W znamená Br nebo Cl a k a m mají svrchu uvedený význam s draselnou solí IH isoindol-1,3-(2H)-dionu v Ν,Ν-dímethylformamídu při teplotě místnosti za vzniku meziproduktu 18. Zpracováním sloučeniny‘13c hydridem sodíku nebo· methoxidem sodíku v K,N-dimethylformamidu s následnou reakcí s. meziproduktem 18 se získá sloučenina 19. Tato látka sé nechájreagovat s h'ydrazíríem_^nebp _ monome thyl-. aminem ve vroucím ethanolu pod zpětným chladičem, Čímž se ' získá.'volný amin 20 nebo jeho adiční sůl 21 s kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, fosforečnou,dusičnou nebo sírovou. Sulfonylchlorid, vzorce 9, v němž Y znamená -SC^R se rozpustí v etheru a přidá se ke sloučenině 20. Směs se míchá 2 až 15 hodin, pak se sraženina oddělí, promyje se vodou a etherem, usuší a nechá krystalizovat, čímž se získá produkt 22, v němž Y znamená -SC^R .
Je také možno rozpustit sloučeninu 20 v pyridinu a přidat malý molární přebytek.sloučeniny vzorce 9j v němž 2
Y znamena -SO2R . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti az teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem 8 až 16 hodin. Pak se pyridin odpaří za sníženého tlaku, odparek se promyje vodou, usuší a nechá krystalizovat za vzniku produktu 22. '
Je také možno postupovat tak, že se sloučenina 21 rozpustí v dichlormethanu, který obsahuje přebytek triethylaminu nebo N,N-diisopropylethylaminu a pak se přidá slou16
- . , „ , '2 cenina 9, v niz Y znamena -SO^R · Reakční směs se míchá při teplotě místnosti až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem 2 až 18 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se promyje'vodou, usuší a nechá krystalizovat za vzniku produktu 22, v němž Y znamená -SO^R2·
Je také možno nechat reagovat sloučeninu 20 nebo 21 se sloučeninou vzorce 9, v němž Y znamená čímž se za podmínek pro výrobu sloučeniny vzorce 10, v 2 niž Y znamená skupinu -SO^R , získá produkt vzorce, 22.
Mimoto'je možno nechat reagovat sloučeniny 20 nebo 21 se sloučeninou vzorce 9, v němž Y znamená
za vzniku sloučeniny 22 při použití podmínek, popsaných pro výrobu sloučeniny vzorce 10, v němž Y znamená skupinu
-so2r2.
SCHÉMA IV
Podle schématu IV se nechá reagovat sulfonamid vzo ce 23, připravený ve schématech I, II a III, v němž Y zna mená skupinu
se sirovodíkem za vzniku produktu vzorce 24. Reakcí této látky s alfa-bromacetofenonem vzorce 25 áe získá thiazol vzorce 26.
Reakcí.sloučeniny 23, v níž Y znamená skupinu s azidem sodíku v N,N-dimethylformamidu při teplotě 120 až 130 °C v přítomnosti chloridu amonného se získá tetrazol vzorce 27.
Jak je znázorněno v následujícím schématu V, je možno sloučeninu vzorce 28, připravenou ve schématech I,
II a III'nechat reagovat s tris(formámido)methanem a formamidem při' teplotě', 160. až 165 °C za vzniku pyrimidinu vzorce 29. Mimoto je možno reakcí sloučeniny 28 s dimethylformamiddimethylacetalem získat enaminon vzorce.30. Na tuto látku je možno působit hydrazinem ve vroucím ethanolu pod zpětným chladičem za vzniku pyrazolu vzorce 31 nebo je možno působením formamidinu získat sloučeninu 29.
Reakcí sloučeniny vzorce 31 se sloučeninou vzorce 9 je možno připravit produkt vzorce 32.
Rozštěpením sloučeniny vzorce 29 působením hydrazinu nebo dimethylaminu se získá amin vzorce 33. Reakcí této látky se sloučeninou vzorce 9 se získá produkt vzorce 34.
O-D-NH-Y
•Jak je zřejmé ze schématu VI, je možno redukovat benzensulfonamid vzorce 35a, připravený ve schématech I, II a III, v nemŽY znamená
na benzensulfonamid vzorce 35, který se nechá reagovat s 2,5-dimethoxytetrahydrofuranem v kyselině octové za vzniku pyrrolového derivátu vzorce 35.
.........S C'K Ε Μ A VI..............
Jak je ze schématu zřejmé, že se sloučenina 37a redukuje na sloučeninu 37, která se pak nechá reagovat s triethylorthomravenčanem v přítomnosti azidu sodíku za vzniku tetrazolu vzorce 38.
SCHÉMA' VII.
(C:H5O)3CH,
NaN3
M 1
* 4Q
Sloučenina vzorce 38 se rozštěpí hydrazinem nebo methylaminem za vzniku aminu vzorce 39. Jeho reakcí se sloučeninou vzorce YC1, kde Y má svrchu uvedený.význam, se získá produkt vzorce 40.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-[4-[4-(lH-Imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
Do roztoku 4,0 g metoxidu sodného ve 100 ml dimetylformamidu se přidá 10,0 g 4-(1H-(ímidazol-l-yl)fenolu. Po několika minutách se přidá 18,2 g 2-(4-brombutyl)-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu a vzniklá reakční směs se 16 hodin míchá a zahřívá v parní lázni. Přidáním 2 1
-studené--vody-vzn-ikne-sraženina, která s.e .oddělí.,._______ _ promyje se 1 1 studené vody a suší se. Krystalizací ze směsi metyienchloridu a hexanu vznikne 14,7 g pevné látky o teplotě tání.105-107aC.
Příklad 2
4-[4-(lH-Imidazol-l-yl)fenoxy]butanamin
Do roztoku 13,0 g 2-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu (příklad 1) ve 250 ml etanolu zahřívaného pod refluxem se přidá 1,6 ml benzvodého hydrazinu. Vzniklá reakční směs se 16 hodin míchá a zahřívá pod refluxem, a pak se suší dosucha ve vakuu. Vzniklý zbytek se smíchá s 200 ml etanolu a 25 ml koncentrovqné kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se 2 hodiny míchá pod refluxem, horká směs se filtruje a sraženina se promyje 100 ml horké vody. Sloučené filtráty se suší dosucha ve vakuu za vzniku 8,4 g dihydrochloridu výsledné sloučeniny o teplote tání 195-200°C.,
Výsledná sloučenina se získá z dihydrochloridu jeho rozpuštěním ve vodě. Na roztok se působí přebytkem ION roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormetanem..Po sušení a odstranění dichlormetanu vznikne výsledná sloučenina jako pevná látka o nízké teplotě tání.
Příklad 3
4-(t-Butyl)-N-[4-[4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzensulfonamid.
Do roztoku 3,0 g 4-[4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy]butanamindihydročhloridu (příklad 2) ve 100 ml vody se za stálého míchání postupně přidá 3,5 ml ION roztoku hydroxidu sodného a roztok 2,6 g 4-(t-butyl)benzensulfonylchloridu ve 100 ml dietyleteru. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, sraženina se oddělí, promyje se 50 ml vody a 50 ml dietyleteru a suší se na vzduchu. Krystalizaci z vodného 50% roztoku etanolu. Vznikne 2,6 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 138-140°C.
Příklad 4
4-Brom-N-[4- [4-(lH-iroidazol-l~yl)fenoxy]butyl] benzensulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 3 za použití 3,0 g 4-brombenzensulfonylchloridu. Vznikne 0,6 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě taní 134-136°C.
Příklad 5
4-Chlor- [4- [4- (ΙΗ-imidazol-l-yl) fenoxy]butyl].benzensulfonamid
Výsledná : sloučenina ·’se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 3 za použití 2,4 g 4-chlorbenzensulfonylchloridu. Vznikne 1,6 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 122-123eC.
Příklad 6
N-[4-[4-(ΙΗ-Imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-2-naftaiensulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 3 za použití 2,6 g 2-naftalensulfonylchloridu. Vznikne 1,9 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 157-158°C.
Příklad 7
4-Metyl-N-[4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzensulfonamid
Výsledná sloučenina se.připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 3· za použití 2,2 g 4-metylbenzensulfonylchloridu. Vznikne 0,8 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 96-98°C.
Příklad 8
4-Jod-N-[4-[4-<lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzensulfonamid
Výsledná sloučenina -se. připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu' 3 za použití 3,0 g 4-jodbenzensulfonylchloridu. Vznikne 3,2 g výsledné' sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 150-152°C.
Příklad 9
N-[4-[4-(IH-Imidazol-l-yl}fenoxy]butyl]benzen-metansulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě přikladu 3 za použití 2,1 g benzenmetansulfonylchloridu. Vznikne 0,3 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 123-124°C.
Příklad 10
N-[4-[4-(lH-Imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-8-chinolinsulfonamíd
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 3 zá použití 2,4 g 8-chinolinsulfonylchloridu. Vznikne 1,8 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o, teplotě tání 131-133°C.
Příklad 11
N-[4-[4-(lH-Imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-2-thiofensulfonamid
Výsledná . sloučenina-.se., připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 3 za použití 2,0 g 2-thiofensulfonylchloridu. Vznikne 1,9 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 121-122°C.
Příklad 12
N-[4-[4-(lH-Imidazol-l-yl)fenoxyjbutyl]-1,2-dihydro-l-metyl-2-oxobenz[cd]indol-6-sulfonamid
Při teplotě místnosti se rozpustí 1,2-dihydro-l-metyl-2-oxobenz[cd]indol v kyselině chlorsulfonové. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se roztok přidá do drceného ledu za vzniku 6-sulfonylchloridu jako sraženiny. Pevný podíl se oddělí, promyje se vodou a suší se ve vakuu za teploty místnosti.
Do míchané směsi 3,0 g 4-[4-(lH-ímidazol-l-yl)fenoxy]butanamindihydrochloridu (příklad 2) a 3,5 ml ION roztoku hydroxidu sodného se přidá roztok 2,8 g shora připraveného sulfonylchloridu ve 200 ml dichlormetanu. Po 6 hodinách se dichlormetanový podíl oddělí, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným. Přidáním stejného objemu hexanu vznikne žlutá sraženina, která se čistí krystalizací z etanolu za vzniku 0,8 g ' výsledné sloučeniny o teplotě tání. 177-179’C.
Příklad 13
2,5-Dichlor-N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzensulfonamid; . .
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 3 za použití 2,6 g 2,5-dichlorbenzensulfonylchlorídu. Vznikne 1,5 g výsledné sloučeny jako bílé pevné látky o teplotě tání 144-1'46’C.
Příklad 14
4-Trifluormetyl-N-(4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl] - benzensulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 3 za použití.0,01 mol 4-trifluormetylbenzensulfonylchloridu. Vznikne 1,0 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 119-12QeC s výtěžkem 1,0 g.
Příklad 15
4-Nitro-N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzensulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle-postupu uvedeného v přípravě příkladu 3 za použití 2,4 g 4-nitrobenzensulfonylchloridu. Vznikne.0,5 g výsledné sloučeniny 'jako 'bíle 'pevné'‘1'á't'ky'o teplotě- tání 15^6-=-157° C-: ·
Příklad 16
4-Acetamido-N- [4- [4- (ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzensulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 3 za použití 4-acetamidobenzensulfonylchloridu. Vznikne 1,9 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 101-103°C.
Příklad 17
4-Metoxy-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzensulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 3 za použití 0,011 mol 4-metoxybenzensulfonylchloridu. Vznikne 1,6 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 106-107eC.
Příklad 18
N- [4-[4-{lH-Imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-1-oktansulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu '3' za použiti 2,3 ’g óktáhsŮlfóňýlchloridu. Vzniknou 2,0 g výsledné sloučeniny jako pevné látky o teplotě tání 99-10QeC.
Příklad 19
2,4,6-Trimetyl-N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzensulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu’uvedeného v přípravě příkladu 3 za použití 2,4 g 2,4,6-trimetylbenzensulfonylchloridu. Vznikne 0,8 g výsledné sloučeniny jako pevné látky o teplotě tání 130-131°C.
Příklad 20
N- [4-[4^-(IH-Imidazol-l-yl) fenoxy]butyl] -2,1,3-benzothiadiazol-4-sulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 3 za použití'2,6 g 2,1,3-benzothiadiazol-4-sulfonylchloridu.. Vznikne 0,8 g výsledné sloučeniny jako pevné látky o teplotě tání 112-114°C.
Příklad 21
4-Kyano-Ň-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzensulfonamid '
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu '3 'zá'pouzíťí'.~2,2 g 4-kyaňóběhzěh-''' sulfonylchloridu. Vzniknou 2,0 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 148-149OC.
Příklad 22
4-Butoxy-N-[4—[4—(lH-imidazol-l-yl)fenoxyjbutyl]benzensulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 3 za použití 2,8· g 4-butoxybenzensulfonylčhloridu. Vznikne 1,5·g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 103-105°C.
Příklad 23
N-[4-[4-(lH-Imidazol-1-yl)fenoxy]butyl]benzensulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 3 za použití 1,4 ml benzensulfonylchloridu. Vznikne 1,5 g výsledné sloučeniny jako pevné látky o teplotě tání 110-lll°C.
Příklad 24
N-[4-[4- (lH-Imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v^příprávě příkladu 3 za použití 2,0 g 2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonyichloridu. Vznikne 1,0 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 125-126’C.
Příklad 25
5-Aminometyl-N-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-2-thiofensulfonamiď
Do míchané směsi 3,0 g 4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]butanamin dihydrochloridu (příklad 2) a 3,5 ml ION roztoku hydroxidu sodného ve 100 ml vody se přidá roztok 3,0 g 5-benzoylaminometyl-2-thiofensulfonylchloridu ve 100 ml dichlormetanu. Vzniklá reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti za vzniku lepkavé sraženiny, která se smísí se 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se 12 hodin zahřívá' pod refluxem za vzniku roztoku. Po sušení dosucha ve vakuu vznikne dihydrochlorid výsledné sloučeniny, který se čistí krystalizací z vodného.roztoku etanolu.
Vznikne 0,5 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 230-232’C (za rozkladu).
Příklad 26
2- [5-[4- (IH-imidazol-l-yl)fenoxy]pentyl]-lH-isoindol-1,
3- (2H)-dion
Výsledná sloučenina sé připraví ’podle~postúpú” uvedeného' v příkladě l,kde namísto 4-brombutylového meziproduktu se použije 2-(5-brompentyl)-lH-isoindol-1, 3(2H)-dion. Krystalizací.; za; směsi, dichlormetanu a hexanu vznikne pevná látka o teplotě tání 105-106*C.
Příklad 27
5-[4-(lH-Imidazol-1-yl)fenoxy]pentanamin
Podle postupu uvedeného v příkladě 2 se rozštěpí 2-[5[4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]-lH-isoindol-1,3-(2H)-dion (příklad 26) hydrazínem v etanolu zahřívaném pod refluxem. Surový hydrochlorid se rozpustí ve 20 dílech vody, přivede se na zásadité pH přidáním ION roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se extrahuje 30 díly dichlormetanu. Po sušení nad síranem sodným se dichlormetan odstraní ve vakuu za vzniku čirého oleje.
Molekulová hmotnost se určí hmotovou spektrometrií.
Příklad 28
4-Brom-N-[5-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]pentyl]benzensulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 4 za použití 5-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]pentanaminu (příklad 27). Vznikne pevná látka o teplotě tání 137-138OC.
Příklad 29 '
N- [5- [4- (lH-Imidazol.-l-yl) fenoxy] pentyl]hexansulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 3 za použití 5-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy] pentanaminu (příklad 27) a hexansulfonylchloridu. Vznikne pevná látka výsledné sloučeniny.
Příklad 30 (E)-2-[4-[4-(lH-Imidazol-l-yl)fenoxy]-2-buten-l-yl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
Do dimetylformamidu se přidá (E)-1,4-dichlor-2-buten a ftalimid draselný. Vzniklá reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se suší ve vakuu dosucha. Vzniklý zbytek se roztřepá se studenou vodou za vzniku (E)-2-(4-chlor-2-buten-l-yl)-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu jako sraženiny, která se čisti krystalizací z hexanu. Vytvoří se sloučenina o teplotě tání 100-101°C.
Do roztoku 16,0 g 4-(lH-imidazol-l-yl)fenolu ve 250 ml dimetylformamidu se působí 4,2 g 60% roztokem hydridu sodného. Do suspenze sodného soli se přidá 23,5 g (E)-2-[4-chlor-2-buten-l-ýl)-lH-isoindol-1,3(2H)dionu, reakční směs se 16 hodin míchá a zahřívá v parní lázni a dimetylformamid se odstraní ve vakuu. Vzniklý zbytek se míchá S..250 ml .vody, nerozpustný podíl, se oddělí, promyje se vodou a suší. Krystalizací z etanolu vznikne pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě tání 170-1.71°C.
Příklad 31 (E) -4- [4- (lH-Imidazol-l-yl) fenoxy]'-2-buten-l-amin
Do roztoku 26,2 g (Ξ)-2-[4-[4-(lH-ímidazol-l-yl)fenoxy]-2-buten-l-yl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu (příklad 30) vil etanolu se přidá 5 ml benzvodého hydrazinu a vzniklá reakční směs se 18 hodin zahřívá pod refluxem. Do směsi se přidá 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, směs se zchladí na teplotu místnosti a oddělí se sraženina. Po promytí dvakrát 300 ml vody se filtrát a vodné promývací podíly sloučí a suší dosucha ve vakuu. Na pevný podíl se působí 25 ml
ION roztoku hydroxidu sodného, směs se nasytí pevným uhličitanem draselným a extrahuje se 500 ml dichlormetanu. .Odstraněním dichlormetanu ve vakuu vznikne viskózní olej, který při teplotě místnosti tuhne. Část se čistí krystalizaci z hexanu a suší za vzniku 0,5 g výsledné sloučeniny o teplotě místnosti 81-83°C.
Příklad 32 (E) -4-Metyl-N- [4- [4- (IH-imidazol-l-yl)fenoxy] -2-buten-l-yl]benzensulfonamid
Na suspenzi 3,4' g (E)-4-[4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy]-2-buten-1-aminu- (příklad 31) ve 300 ml dietyleterua 5 ml trietylaminu:: se·: působí roztokem 3,0 g 4-metyltoluensulfonylchloridu ve 100 ml dietyleteru. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, refluxuje se dvě hodiny a ještě horká se filtruje. Vzniklá sraženina se promyje 50 ml vody a 100 ml eteru a suší se na vzduchu. Krystalizaci z etanolu vznikne 2,4 g čisté výsdedné. sloučeniny o teplotě tání 140-142°C.
Příklad 33 .
2-[4-(4-Nitrofenoxy)butyl]-lH-isoindol-1,3(2Ή)-dion
Na roztok 14,0 g 4-ňitrofenolu ve 250 ml dimetylformamidu se působí 6,0 g metoxidu sodného. Po 15 minutách se přidá 28,2 g 2-(4-brombutyl)-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Po zředění 1500 ml studené vody se oddělí sraženina jako pevná látka, promyje se vodou a suší. Krystalizací z etanolu vznikne výsledná sloučenina o teplotě tání 112-114°C.
Příklad 34
..4-[.4-Ni.tro.f.eho.xy).but.anamin,, . , : „
Na suspehti 62,6 g 2-[4-(4-nitrofenoxy)butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (příklad 33) vil etanolu se . působí 6, 5 ml. hydrazinu.; a vzniklá reakční směs se 18 hodin míchá a zahřívá, pod refluxem. Po. zchlazení na teplotu místnosti se oddělí sraženina, která se promyje. 250 ml horkého 2,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 200 ml horké vody. Sloučené kyselé a vodné promývací ’ podíly se suší dosucha za vzniku hydrochloridu výsledné sloučeniny. Hmotová spektrometrie prokáže přítomnost výsledné sloučeniny, která se v následující syntéze použije bez dalšího čištění.
Příklad 35
4-Metyl-N-[4-(4-nitrofenoxy)butyl]benzensulfonamid
Na roztok 8,8 g 4-(4-nitrofenoxy)butanaminhydrochloridu (přiklaď34) ve 200 ml vody se působí postupně 9 ml ION roztoku hydroxidu sodného·a roztokem 7,5 g 4-metylbenzensulfonylchloridu ve 200 ml dietyleteru. Reakčni směs se 3. hodiny míchá při teplotě místnosti,' sraženina se oddělí, promyje se vodou a dietyleterem a suší se na vzduchu. Krystalizací z 50%· vodného roztoku etanolu vznikne 1,2 g pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě· tání 87-88°C.
Příklad 36 ,
4-Metyl-N-[4-(4-aminofenoxy)butyl]benzensulfonamid
V 500 ml., etanolu. se. rozpustí 5,0 g .4-metyl-N-[4-(4-. -nitrofenoxy) butyl]benzensulfonamidu. .(příklad 35) a přidá se 1,5 ml bezvodého'hydrazinu a 500 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí. Reakčni směs 4 hodiny míchá pod refluxem, horká směs se filtruje a filtrát se zchladí na teplotu místnosti. Vznikne sraženina, která se' oddělí, znovu se zahřeje na teplotu varu a užije se ke zpětné extrakci paladia na aktivním uhlí. Filtrací a zchlazením na teplotu místnosti se sraženina oddělí a celý-postup se opakuje dokud se tvoří sraženina při zchlazení na teplotu místnosti.· Sraženina se suší při teplotě 60°C ve vakuu za vzniku 3,3 g výsledné sloučeniny o teplotě místnosti 176-178°C.
Příklad 37
2-[4-(4-aminofenoxy]butyl]-lH-isoindol-1, 3(2H)-dion
Na suspenzi 6,8 g 2-[4-[.4-nitrofenoxy)butyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (příklad 33) ve 200 ml etanolu se působí 500 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí a redukuje se v Parrově hydrogenačním zařízení. Po filtraci a zahuštění filtrátu vznikne 4,3 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 119-121eC.
Příklad 38 ’
2-[4-[4-(lH-Tetrazol-l-yl)fenoxy]butyl]-lH-isoindol-l, 3 (2H). -dion
Do roztoku·17,7 g 2-[4-(4-aminofenoxyjbutyl]-1Ht -isoindol-1,3(2H)-dionu (příklad 37) ve směsi 250 ml kyseliny octové a 80 ml trietylortomravenčanu se přidá'
7,0 g azidu sodného a vzniklá reakční směs se 4 hodiny míchá a zahřívá v parní lázni. Zahuštěním dosucha ve vakuu vznikne zbytek, který se rozetře se 250 ml vody. Nerozpustný podíl se oddělí, promyje se vodou a suší se. Krystalizaci z etanolu vznikne výsledná sloučenina o· teplotě tání 143-145OC.
Příklad 39
4-[4-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)fenoxy]butanamin'
Na suspenzi 19,4 g 2-[4-[4-(lH_tetrazól-l-yl)fenoxy]butyl]-lH-isoindol-l·,3(2H)-dionu (příklad 38) ve 400 ml vroucího etanolu se působí 3 ml bezvodého hydrazinu a vzniklá reakční směs se za stálého míchání 16 hodin refluxuje. Sebere se vytvořená sraženina, která se , promyje 200 ml horkého 1,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody. Sloučený etanol s kyselinou chlo rovodíkovou a vodným filtrátem se suší dosucha ve vakuu ·- ~z-a - v-zni-ku--hydroehlo-r-idu-výsledné- -sloučeniny,. ..jehož ..část se nechá krystalizovat z horkého etanolu za vzniku sloučeniny o teplotě tání 197-198OC (za rozkladu).
Příklad 40 : .
4-Brom-N-[4-[4-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzensulfonamid
Na roztok 2,7 g 4-[4-(IH-tetrazol-l-yl)fenoxyjbutanamin hydrochloridu (příklad 39) ve 100 ml vody se postupně působí 3,5 ml 10N roztoku hydoxidu sodného a. roztokem 2,7 g 4-brombenzensulfonylchloridu ve 100 ml dietyleteru. Vzniklá reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, sraženina se oddělí, promyje se dietyleterem a vodou a na vzduchu se suší. Krystalizací z etanolu vznikne 1,6 g Čisté sloučeniny o teplotě tání 109-110eC.
Příklad 41
4-Metyl-N-[4-[4-(ΙΉ-tetrazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzensulfonamid
Výsledná sloučenina' se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 40 za použití 4-metylbenzensulfonylchloridu namísto 4-brombenzensulfonylchloridu. Vznikne pevná látka.výsledné sloučeniny o teplotě tání 127-128°C.
Příklad 42
2- [4- (4-Acetylfenoxy)butyl] -lH-isoindo'1-1,3 (2H) -dion
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 33, kde namísto 4-nítrofenolu se použije 1-(4-hydroxyfenyl)etanon. Krystalizací z etanolu vznikne pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě táni
112-114’C.·
Příklad 43
1-[4-(4-Aminobutoxy]fenyl]etanon
Na suspenzi 13,5 g 2-[4-(4-acetylfenoxy)butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu v 500 ml etanolu se působí 1,4 ml bezvodého hydrazinu a vzniklá reakční směs se 9 hodin míchá a refluxuje. Po zchlazení na teplotu místnosti se oddělí sraženina a filtrát se zahustí za vzniku surové výsledné sloučeniny, která se bez dalšího čištění použije v následující syntéze.
Příklad' 44
1-[4-[4-(4-Brombenzensulfonamido)butoxy]fenyl]etanon
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 40 za použití 1-[4-(4-aminobutoxy)fenyl-. etanonu namísto 4-[4-(lH-tetrazol-l-yl)fenoxy]butanaminu. Vznikne sloučenina o teplotě tání 129-130°C.
Příklad 45
2-[4-[4-(Pyrimidin-4-yl)fenoxy)butyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
Směs 10,0 g 2-[4-(4-acetylfenoxy)butyl]-lH-isoindol-1,3 (2H)-.dionu (příklad 42), 10,0 g tris(formamido)metanu a 20 ml formamidu se 8 hodin míchá a zahřívá na teplotu 160-165°C. Reakční směs se pak zředí 100 ml vody, přidáním 1Ó N roztoku hydroxidu sodného se přivede na zásadité pH za vzniku sraženiny, která se oddělí. Po promytí vodou a sušení vzduchem vznikne zbytek, který se nechá krystalizovat z etanolu za vzniku 5,0 g čisté výsledné sloučeniny o teplotě tání 100-102°C.
Příklad 46 —[4 — (Pyrimidin-4-yl)fenoxy]butanamin
Na suspenzi 4,6 g 2-[4-[4-(pyrimidin-4-yl)fenoxy)butyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu (příklad 45) ve 200 ml vroucího etanolu se působí 0,8 ml bezvodého hydrazinu a vzniklá reakční směs se 9 hodin zahřívá pod refluxem. Horká suspenze se filtruje a oddělená sraženina se promyje 125 ml 1,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Sloučené chlorovodíkové a etanolové filtráty se ve vakuu suší dosucha za vzniku hydrochloridu výsledné sloučeniny ó teplotě tání 208-210°C (za rozkladu), který se bez dalšího čištění použije v dalším postupu syntézy. Hmotová spektrometrie prokáže přítomnost výsledné sloučeniny.
Příklad 47
4-Brom-N-4-[4-(pyrimidin-4-yl)fenoxy]butyl]- . benzensulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 4, kde namísto 4-[4-(lH-imidazol-1-yl)fenoxy]butanaminhydrochloridu se použije 4-[4-(pyrimidin-4-yl)fenoxy]butanaminhydrochlorid (příklad 46). Po krystalizaci z 50% vodného roztoku etanolu vznikne pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě tání 131-133°C.
Příklad 48 (E)-2-[4-[4-[3-(dimetylamino)-l-oxo-2-propenyl]fenoxy]butyl]-IH-isoindol-l,3(2H)-dion
V parní lázni se 16 hodin zahřívá roztok 25 g 2—[4—(4— acetylfenoxy)butyl]-IH-isoindol-l,3(2H)-dionu (příklad' 42) a 25 ml dimetylformamiddimetylacetalu v 50 ml dioxanu. Podíl' těkavých látek se odstraní ve vakuu za vzniku lepkavé červenohnědé pevné látky. Výsledná sloučenina o teplotě tání'1Ó9-111°C vznikne krystalizací ze směsi dichlormetanu a hexanu.
Příklad 49
4-[4-(lH-Pyrazol-3-yl)fenoxy]butanamin
Do suspenze 21,2 g (E)-2-[4-[4-[3-(dimetylamino)-1-oxo-2-propenyl]fenoxy]butyl]-IH-isoindol-l, 3(2H)-dionu (příklad 48) ve 300 ml vroucího, etanolu se přidá . 6 ml bezvodého, hydrazinu. Rychle se vytvoří suspenze. Pro zachování stálého míchání je třeba přidat 200-ml etanolu. Za stálého míchání se přidá 35 ml kyseliny chlorovodíkové, směs se pod refluxem zahřívá další hodinu a horká se filtruje. Nerozpustný podíl se promyje 200 ml vroucí vody. Sloučené filtráty se suší ve vakuu dosucha za vzniku hydrochloridu výsledné sloučeniny, která se prokáže hmotovou spektrometrií. Vzniklá sloučenina se použije v dalším postupu syntézy bez dalšího čištění.
Příklad 50
4-Brom-N-[4-[4-(lH-pyrazol-3-yl)fenoxyjbutyl]benzensulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 40, kde namísto 4-[4-(lH^tetrazol-1-yl)fenoxy]butanaminhydrochloridu se použije 4—[4—
-(lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]butanaminhydrochlorid (příklad 49}. Po krystalizaci z 50% vodného roztoku etanolu vznikne sloučenina o teplotě tání 157-158°C.
Příklad 51
2-[4-(4-Kyanofenoxybutyl]-IH-isoindol-l,3(2H)-dion
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 33 za použiti 4-hydroxybenznitrilu namísto 4-nitrofenolu. Vznikne pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě táni 129-130eC.
Příklad 52
4-(4-Aminobutoxy)benzonitríl
Do suspenze 48,0 g 2-[4-(4-kyanofenoxybutyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (příklad 51) vil etanolu zahřívaného pod refluxem se přidá 10 ml bezvodého hydrazinu. Vzniklá reakčni směs se 14 hodin míchá a zahřívá pod refluxem, zchladí se na teplotu místnosti a sraženina se oddělí filtrací. Po promytí 100 ml etanolu se etanolové filtráty sloučí a suší se dosucha ve vakuu. Vzniklý olej se rozpustí ve 100 ml etanolu obsahujícího 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zahuštěním roztoku ve vakuu vznikne surový hydrochlorid výsledné sloučeniny, který se čistí krystalizací z etanolu za vzniku 7,2 g sloučeniny o teplotě tání 144-145°C.
Příklad 53
4-Metyl-N-[4-(4-kyanofenyloxy)butyl]benzensulfonarnid
Do roztoku 3,4 g 4-(4-aminobutoxy)benzonitrilhydrochloridu (příklad 52) ve 100 ml vody se postupně přidá 3,5 ml 10N roztoku hydroxidu sodného a roztok 3,5 g 4-metylfenylsulfonylchloridu ve 100 mi dietyleteru. Vzniklá reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti za vzniku sraženiny, která se oddělí a promyje vodou a dietyleterem. Po sušení se vzniklý zbytek čistí krystalizací z 50% vodného roztoku etanolu. Vznikne 3,5 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 107-108eC.
Příklad 54
4-Metyl-N-(4-[4-(lH-tetrázol-5-yl)fenoxy]butyl]benzensulfonarnid
V olejové lázni o teplotě 120-130°C se 16 hodin míchá směs 3,4 g 4-metyl-N-[4-(4-kyanofenoxy)butyl]benzensulfonamidu (příklad 53), 1,3 g azidu sodného, 1,5 g chloridu amonného a 25 ml dimetylformamidu. Do vzniklé reakční směsi se přidá 200 ml vody a vzniklý roztok se okyselí na pH 4-5 přidáním kyseliny octové. Vzniklá sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou, suší se a čistí krystalizací z vroucího etanolu. Po zchlazení vzniknou 2,4 g čisté výsledné sloučeniny o teplotě tání 180-Í82°C.
Příklad 55
4-Metyl-N-[4-(4-thiokarbamylfenoxy)butyl]benzensulfonamid
Roztok 3,5 g 4-metyl-N-[4-(4-kyanofenoxy)butyl]benzensulfonamidu (příklad 53) ve směsi 30 ml pyridinu a 5 ml trietylamiňu se nechá 30 minut probublávat pomalým proudem sirovodíku, a pak se umístí do zátkou uzavřené nádoby. Po Ί dnech se řěkavý podíl odstraní ve vakuu a vzniklý olejovitý zbytek se nechá krystalizovat z 50% vodného roztoku etanolu za vzniku 3,0 g žlutých krystalů čisté výsledné sloučeniny o teplotě tání 140-141’C.
Příklad 56
N-Dimetylaminometyliden-4-[(4-metylfenylsulfonamido)butyloxy]thiobenzamid
Do-30 ml dimetylformamíddimetylacetalu se přidá 3,6 g 4-metyl-N-[4-(4-thiokarbamylfenoxy)butyl]benzen- . sulfonamidu (příklad 55) a vzniklá reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Sraženina se oddělí, promyje se dietyleterem a suší se ve vakuu pří teplotě 40°C. Vznikne 3,9.g výsledné sloučeniny o teplotě .tání 115-Í17°Č.
Příklad 57.
4-Metyl-N-[4-[4-[(4-chlorfenyl)thiazol-2-yl]fenoxy]butylJbenzensulfonamid
Roztok 1,5 g 2-brom-1-(4-chlorfenyl)etanonu a 2,5 g 4-metyl-N-[4- (4-thiokarbamylfenoxy)butyl]benzensulfonamidu (příklad 55) ve 100 ml etanolu se 17 hodin míchá pod refluxem. Zchlazením roztoku.vznikne sraženina, která se sebere, promyje se etanolem a suší. Vzniklý zbytek se během 30 minut uvede do suspenze ve '200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Nerozpustný podíl se oddělí, promyje se vodou a suší se. Po čištění krystalizací z etanolu vznikne 2,2 g čisté výsledné sloučeniny o teplotě tání 158-159°C.
Příklad 58
- [4-(4-Fenylfenoxy)butyl]-lH-isoindol-1,3 (2H)-dion
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 33 za použití 4-fenylfenolu namísto 4-nitrofenolu. Vznikne pevná látka výsledné sloučeniny o teplotě tání 110-lll’C.
Příklad 59
4-(4-Fenylfenoxy)butanamin
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 34 za použiti 2-[4-(4-fenylfenoxy)butyl]-LH-isoindol-1,3(2H)-dionu (příklad 58) namísto
2-[4-(4-nitrofenoxy)butyi]-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu. Vznikne surový hydrochlorid, jehož očekávaná molekulová hmotnost se ověří hmotovou spektormetrií a který se bez dalšího čištění použije v dalším postupu syntézy.
Příklad 60
4-Metyl-N-[4-(4-(fenylfenoxy)butyl]benzensulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 35 za použití 4-(4-fenylfenoxy)butanaminhydrochloridu (příklad 59) namísto 4-[4-nitrofenoxy]butanaminhydrochloridu. Po krystalizací z 50% vodného roztoku etanoiu vznikne pevná látka čisté sloučeniny o teplotě tání 119-120’C.
Příklad 61 '
2- [4- (4'rFenylkarbonylfenoxy) butyl] -lH-isoindol-1,3(2H)-dion
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 33. .za použití (4-hydroxyfenyl) - fenylmetanonu namísto 4-nítrofenolu. Krystalizaci surového- -produktu- z- metanolu v-zniknou- bílé. krystaly. ......
sloučeniny o teplotě tání 53-5S°C.
Příklad 62
4-(4-Fenylkarbonylfenoxy)butanamin
Hydrochlorid výsledné sloučeniny se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 34 za použití 2-[4-(4-fenylkarbonylfenoxy)butyl]-lH-isoindol-1,3(2H)dionu (příklad 61} namísto 2-[4-(4-nitrofenoxy)butyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu. Vznikne'pevná látka o teplotě tání 188-190°C.
Příklad 63
4-Brom-N-[4-(4-(fenylkarbonylfenoxy)butyl]benzensulfonamid
Do roztoku 2,0 g 4-(4-fenylkarbonylfenoxy)butanamin- hydrochloridu (příklad 62) ve směsi 40 ml pyridinu a 3 íl ml trietylaminu se přidají 2,0 g 4-brombenzensulfonyl- , í chloridu. Vzniklá reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místností, jednu hodinu se zahřívá v parní lázni, a pak se přidá 250 ml vody. Zchlazením na teplotu 0°C vznikne olej, který se rozpustí ve 100 ml dichlormetanu. Přidáním'150 ml hexanu a následným zahuštěním v parní lázni vznikne kalná směs, která se zchladí na teplotu -10°C. Vytvoří se sraženina jako olejovitá pevná látka a v supernatantu vzniknou jemné
I
-----------bílé- krystal y-,··’ -které--se-'opatrně- -oddělí, .a., suší.. „Vytv.oří . ..........
se 0,2 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 71-73ttC.
Příklad 64
3-Chlor-N-[4-(4-(fenylkarbonylfenoxy)butyl]benzensulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě, příkladu 53. za použití 3-chlorfenylsulfonylchloridu namísto 4-metylfenylsulfonylchloridu. Vznikne výsledná sloučenina.
Příklad 65
2-[10-[4-(IH-Imidazol-l-yl)fenoxy]decyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
Výsledná sloučenina se připraví podle' postupu uvedeného v přípravě příkladu 1 za použití
2-(10-bromdecyl)-IH-isoindol-1, 3(2H)-dionu namísto 2-(4-brombutyl)-lH-isoindol-1, 3(2H)-dionu. Po krystalizaci ze směsi dichlormetanu a hexanu vznikne výsledná sloučenina o teplotě tání 90-91°C.
Příklad 66
10-[4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy]dekanamin
Působením -roztokem- -hydraz-i-nu v-etano-lu--zahřívaném-pod.....
refluxem na 2-[10-[4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy]-decyl·]-IH-isoindol-1,3(2H)-dion (příklad 65) vzniknou volné aminoderiváty. Působením roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové- v etanolu se z části těchto derivátů vytvoří jejich dihydrochlorid jako- požadovaná sloučenina o teplotě tání 190-1924C. Volné baze se získají působením přebytkem ION roztoku hydroxidu sodného.
Příklad 67
N-[10-[4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy]decyl]-2-naftalensulfonamid
Do míchané suspenze 2,5 g 10-[4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy]dekanaminu (příklad' 66) ve 250 ml dietyleteru a 3 ml trietylaminu se přidají 2,.0 g 2-naftalensulfonyl- 52 chloridu. Vzniklá reakční směs se 72 hodin míchají při teplotě místnosti, a pak se přidá 50 ml vody. Rozpouštědlo se dekantuje, čímž se vytvoří viskózní pevná látka, která se,rozpustí ve 100 ml 50% vodného roztoku etanolu. Opatrným zahuštěním v mírném proudu vzduchu vznikne krystalická pevná látka., která se promyje vodou a suší se ve vakuu za teploty místnosti. Vytvoří se 0,2 g pevné látky o teplotě tání 112-115°C.
Příklad 68
4-Metyl-N-[4-(4-metansulfonamido)fenyloxy)butyl]benzensulfonamid,
Do míchaného roztoku. 3,2 g 4-metyl-N-[4-(4-aminofenyloxy]butyl]benzensulfonamidu (příklad 36) v 50 ml pyridinu se přidá 1,5 g metansulfonylchloridu. Reakční směs se 4 hodiny míchá a zahřívá v parní lázní, a pak se suší dosucha. Vzniklý zbytek se míchá s 50 ml vody a okyselí se na pH < 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se oddělí, promyje se vodou a suší se na vzduchu. Krystalizací z 50% vodného roztoku etanolu a následným zchlazením na teplotu -10°C vzniknou 2,0 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 121-122°C. Zahuštěním matečného louhu vzniknou další 0,4 g výsledné sloučeniny.
Příklad 69
2- [4- (4-Acetamido) fenylthio]'butyl-lH-ísoindol-l, 3-(2H)-díon
Do roztoku 5,6 g 95% roztoku metoxidu sodného ve 400 ml etanolu. se přidá 16,7 g 4-acetamidobenzenthiolu a vzniklá reakční směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti. Po přidání 28,2 g 2-{4-brombutyi)i-lH-isoindol-1,'3 (2H)-dionu se reakční směs 6 hodin míchá a zahřívá poď refluxem. Přidá se 100 ml vody a vzniklý roztok se zahustí na 250 ml a přes noc se míchá při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se Oddělí, promyje sé vodou a suší se na vzduchu. Krystalizací z 50% vodného roztoku etanolu vznikne 33,0 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 113-114°C.
Příklad 70·
4-[4-(Acetamido}fenylthio]butanamin
Do roztoku 26,0 g 2-[4-(4-acetamidofenylthio)butyl]-ÍH^· -isoindol-1,3(2H)-dionu {příklad 69) v 500 ml vroucího etanolu se přidají 4 ml bezvodého hydrazinu a zahřívání pod refluxem pokračuje 20 hodin. Po zchlazení na teplotu místnosti se vytvořená sraženina oddělí, promyje se 100 ml etanolu a etanolový filtrát se suší ve vakuu dosucha. Vznikne viskózní olejovitý zbytek, který se roztřepe s 200 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, nerozpustný podíl se oddělí filtrací a filtrát se přivede na bazické pH přidáním ION roztoku hydroxidu sodného. Vytvoří se olej, který zchlazením na teplotu 0eC krystalizuje. Krystaly se seberou, promyjí se studenou vodou a suší-se vzduchem za vzniku 13,3 g produktu. Molekulární hmotnost tohoto produktu měřená hmotovou spektrometrií je 238, což odpovídá požadovanému 4-[4-(ácetamido)fenylthio]butanaminu. Působením roztoku koncentrovaného hydrochloridu v etanolu vznikne hydrochlorid výsledné sloučeniny o teplotě tání 167-169°C.
Příklad 71 .
4-Metyl-N- [4- [4-(acetamido)fenylthio]butyl]benzensul.fonamid
Do roztoku 7,2 g 4-[4-(acetamido)fenylthio]butanaminu (příklad,70) ve 100 ml dichlormetanu a 8 ml trietylaminu se přidá 6,2 g 4-metylbenzensuifonylchloridu. Vzniklá reakční směs se 6 hodin míchá pod refluxem, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozetře s dvakrát 100 ml vody. Nerozpustný podíl se nechá krystalizovat z vodného roztoku etanolu. Nejprve vznikne sraženina jako olej, který stáním krystalizuje za vzniku 6,6 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 104-105°C.
Příklad 72
4-Metyl-N-[4-(4-aminofenylthío)butyl]benzensulfonamid
Směs 5,3 g 4-metyl-N-[4-(4-acetamidofenylthío)butyl]benzensulfonamidu (příklad 71), 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 100 ml etanolu se sloučí a 20 hodin se pod refluxem míchá. Po sušení dosucha ve vakuu vznikne zbytek, který se roztřepe s 200 ml vody a přidáním 10N roztoku hydroxidu sodného se roztok přivede na baziké pH >14. Sraženina se oddělí, promyje se vodou a suší se za vzniku 2,8 g výsledné sloučeniny o- teplotě tání- 140-142°C. -..... . . .....
Příklad 73.
4-Metyl-N-[4-(4-metansulfonamidofenylthío)butyl]benzensulfonamid
Do roztoku 2,4 g 4-metyl-N-[4-(4-aminofenylthio)butyl]benzensulfonamidu (přiklad 72) v 50 ml pyridinu se přidá 1,05 g metansulfonylchloridU; Reakční reztok se 6 hodin míchá a zahřívá v parní lázni,.a pak se pyridin odstraní ve vakuu. Vzniklý zbytek se roztřepe se 100 ml vody a okyselí se na pH < 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se oddělí, promyje se vodou a suší se na vzduchu. Krystalizaci z 50% vodného roztoku etanolu a následným sušením vznikne 1,2 g zářivě bílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 95-96’C.
Příklad 74
4-Metyl-N- [4- (4-acetamidofenylsulfonyl)butyl]benzensulfonamid
Roztok 2,0 g 4-metyl-N-[4-(4-acetamidofenylthio)butyl]benzensulfonamídu (příklad 71) ve 100 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu 90-95’C. Po přidání 10 ml 30% roztoku peroxidu vodíku se směs 16 hodin míchá a zahřívá v parní lázni. Zředěním 300 ml studené vody vznikne olejovitá sraženina, která se sebere na filtrací vrstvou ínfusiorové hlinky. Extrakcí filtrační ’ vrstvy 250 ml vroucího acetonu a následný zahuštěním ve vakuu vznikne olej ovitý zbytek, který se nechá krystalizovat z. 50% vodného roztoku etanolu za vzniku 0,3 g vsýeldné sloučeniny o teplotě tání 93-95’C.
Příklad 75
4-Metyl-N-[4-[4-(pyrol-l-yl)fenyloxy]butyl]benzensulfonamid
Směs 3,2 g 4-metyl-N-[4-(4-aminofenyloxy)butyl]benzensulfonamidu (příklad-36), 1,5 g 2, 5-dimetoxytetrahydrofuranu a 50 ml kyseliny octové se 16 hodin zahřívá a míchá v parní lázní. Reakční směs se suší ve vakuu dosucha a vzniklý zbytek se roztřepe se 150 ml dichlormetanu a 150 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Dichlormetanový podíl se oddělí, suší se nad síranem sodným a zředí se 100 ml hexanu. Vzniklý roztok se zahustí za vzniku kalného roztoku, který se dále zchladí na teplotu -10°C. Vytvořená sraženina se oddělí, promyje se hexanem a suší se vzduchem. Vznikne 0,2 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 124-126’C.
Příklad 76
4-Chlor-N- [4-[4-(IH-imidazol-l-yl)fenyloxy]butyl]benzamid
Na-· roztok-2-,'8‘ -g-4-{4·—(·1Η-·^ΐ-ύ3Ζθ1--1--γ1 )-f enoxy.] - ..
hutylaminhydrochloridu (příklad 2) v 50 ml vody se působí postupně 4 ml ION roztoku hydroxidu sodného a roztokem',2,0 g· 4-chlorbenzoylchloridu ve 100 ml dietyleteru.. Vzniklá reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti za vzniku sraženiny, která se sebere, promyje se dietyleterem a vodou a suší se na vzduchu. Vzniklý zbytek se nechá krystalizovat z 33% Vodného roztoku etanolu za vzniku 1,3 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 138-139°C.
Příklad 77
4-Brom-N-[4-[4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 7 6 za použití 4-brombenzoyl.chloridu namísto 4-chlorbenzoylchloridu. Vznikne výsledná sloučenina o teplotě tání 140-141°C.
Příklad 78
2-Brom-N-[4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě přikladu 76 za použití 2-brombenzoylchloridu namísto 4-chlorbenzoylchloridu. Krystalizaci z 50%
- vodného· roztoku metanolu- vznikne-výsledná-sloučenina „o... teplotě tání Í38-139°C.
Příklad 7'9
N- [4- [4- (IH-Imidazol-l-yl) fenoxy] butyl] benzamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu -76 za použití benžoylchlorídu namísto 4-chlorbenzoylchloridu. Krystalizaci z 33% vodného roztoku etanolu vznikne výsledná sloučenina o teplotě tání 117-118ΛΟ.
' Příklad 80
4-Metyl-N-[4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzamid
Na 4-[4-(ΙΗ-imídazol-l-yl)fenoxy]butanamindihydrochlorid (příklad 2) se působí ION roztokem hydroxidu sodného za vzniku pH směsi >12. Vytvořený olej se extrahuje dichlormetanem a odstraněním dichlormetanu.ve vakuu vznikne 4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]butanamin jako viskózní olej, který se bez Čištění použije v dalším postupu syntézy. Na roztok 2,3.g 4—[4—(lH— -ímídazol-l-yl)fenoxy]butanaminu ve 25 ml pyridinu se působí 1,8 g 4-metylbenzoylchloridu. Reakční směs se zahřívá v parní lázni 1 hodinu, přidá se 400 ml vody za vzniku sraženiny jako viskózního oleje. Vodný podíl se — dekantuj-e a. r.oz.tok~ole.je. ve .20.0 ml,, horkého „5.0% _vodného roztoku metanolu se zchladí na teplotu -10°C za. vzniku lepkavé sraženiny. V supernatantu obsahujícím rozpouštědlo se, vytvoří krystalická sraženina. Krystaly se opatrně oddělí,, promyjí se studenou vodou a Suší se va vakuu při teplotě místnosti za vzniku 0,7 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 128-130eC.
Příklad 81
4-Metoxy-N-[4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzamid
Na roztok 2,3 g 4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]butanaminu (příklad 2) v 50 ml dichlormetanu a 2 ml pyridinu se působí 2,0 g 4-metoxybenzoylchloridu. Reakční směs se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti, a pak se 1 hodinu zahřívá pod refluxem. Podíl těkavých látek se odstraní ve vakuu a vzniklý zbytek se rozdělí do 100 ml dichlormetanu a 100 ml vody. Díchlormetanový podíl se suší nad síranem sodným a zahřeje se k mírnému varu. Přidá se hexan a zkalená reakční směs se zchladí na teplotu -10C.·Vznikne lepkavá sraženina a v supernatantu krystaly, které se seberou, promyjí se hexanem a suší se ve vakuu při teplotě místnosti. Vznikne 0,4 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 125-126°C.
Příklad 82
N-[4-[4-(lH-Imidažol-l-yl)fenoxyjbutyl]-1-naftalenkarboxamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě.příkladu.81 za použití 1-naftoylchloridu namísto 4-metoxybenzoylchloridu. Odstraněním těkavého podílu vznikne zbytek, na který se působí 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 100 ml dietyleteru. Vzniklá reakční směs se přes noc chladí na teplotu 0°C, sraženina se oddělí a nechá se krystalizovat z 50% vodného roztoku etanolu a krystaly še suší. Vznikne sloučenina ó teplotě tání 157-159eC.
Příklad 83 '
4-Fluor-N-[4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 81 za použití 4-fluorbenzoylchloridu namísto 4-metoxybenzoylchloridu. Vznikne surový produkt, který se nechá krystalizovat z dietyleteru a suší se za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 122-123°C.
Příklad 84 ' i
4-Jod-N-[4-[4-(lH-imidázol-l-yl)fenoxy]butyl]benzamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného --- v přípravě-příkladu--7-6- za- použití- 4r jadbenzoyl.chlpridu namísto -4-chlorbenzóylchloridu. Čistá sloučenina o teplotě tání. 143-I45eC se získá krystalizací z 50% vodného roztoku .etanolu'.
Příklad 85
N-(4-Bromfenyl)-N'-[4-[4-(ΙΗ-ímidazol-l-yl)fenoxy]butyl]močovina
Po smísení roztoků 1,6 g 4-[(4-(imidazol-l-yl)fenoxy]butaminu (příklad 2) ve 400 ml dietyleteru a 1,4 g 4-bromfenylisokyanátu ve 100 ml dietyleteru vznikne okamžitě bílá sraženina, která se po 30 minutách sebere, promyje se dietyleterem a suší se za vzniku 1,7 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 157-159’C.
Příklad 86
4-Brom-N-[5-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]pentylbenzamid
Do roztoku 2,9 g 5-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]pentanamínu (příklad 27) ve 150 ml dichlormetanu se přidá 100 ml IN rozjtoku hydroxidu sodného a za energického míchání se přidá 2,8 g 4-brombenzoylchloridu. Vzniklá reakčni směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, dichlormetanový podíl se oddělí a suší se nad síranem sodným. Dichlormetanový roztok se zředí 200 ml hexanu a roztok se zahustí ke zkalení. Zchlazením reakčni směsi na teplotu místnosti vznikne 1,4 g bílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 150-151°C.
Příklad 87
O,Ο'-Difenyl-N-[4-[4-(IH-imídazol-l-yl)fenyloxy]butyl]fosforamid
Do míchaného roztoku 3,0 g [4-[(4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butaminhydrochloridu (příklad 2) ve 100 ml vody se přidá 3,3 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a po přidání roztoku 2,9 g Ο,Ο'-difenylfosforylchloridu ve 100 ml dietyleteru se reakčni směs 6 hodin míchá při teplotě místnosti. V proudu vzduchu se odstraní dietyleter a vzniklá viskózní pevná látka ve vodném podílu se zchladí na teplotu 0°C. Voda se dekantuje a pevná látka se rozpustí ve 100 ml etylacetátu. Vytvořený roztok se suší nad síranem .sodným. Etylacetátový roztok se zchladí na teplotu 0°C a zředí se 300 ml hexanu. Zchlazením na teplotu -10eC se vytvoří sraženina, která se promyje hexanem a suší se při teplotě 40°C ve vakuu za vzniku 1,5 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 110-112’C.
Příklad 88 ,.
Ρ,P'-Difenyl-N-[4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]fosfinamid
Směs- obsahující .3,0 g 4-[(4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butamindihydrochloridu. (příklad 2) se rozetře s 3,5 ml ION roztoku hydroxidu sodného. Do reakční směsi se přidá 150 ml metylenchloridu, a následně 20 g síranu sodného. Po 25 minutách míchání se pevný podíl oddělí filtrací a do filtrátu se během míchání přidají 3 ml. trietylaminu, a následně 2 ml difenylfosfínčhloridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, promyje se 100 ml vody a suší se nad síranem sodným. Odstraněním metylenchloridu ve vakuu vznikne viskozní olej, který po přidáním 25 ml dietyleteru za stálého míchání krystalizuje. Sraženina se oddělí, promyje se 75 ml dietyleteru a suší se ve vakuu při teplotě místnosti. Vznikne sloučenina o teplotě tání 106-107*C.
Příklad 89
N-[4-[4-(ΙΗ-Tetrazol-l-yl)fenoxy]butyl]-2,1,3-benzothiadiazol-4-sulfonamid
Do úplného vymizení pevného podílu se míchá směs 0, 9 g 4-[4-(ΙΗ-tetrazol-l-yl)fenoxy]butanaminhydrochloridu. (příklad 39) a 1 ml ION roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze se po přidání 150 ml dichlormetanu a 7 g bezvodého síranu sodného míchá 30 minut. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací, do filtrátu se přidá postupně 1,5 ml trietylaminu a roztok 0,93 g 2,1,3-benzothiadiazol-4-sulfonylchloridu ve 25 ml dichlormetanu. Vzniklá reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje se.stejným objemem vody a suší se nad bezvodým síranem sodným.. Dichlormetan se odstraní ve vakuu za vzniku žluté pevné látky, která se dále čistí krystalizací'ze směsi dichlormetanu. a dietyleteru. Vznikne 0,7 g čisté výsledné sloučeniny o teplotě tání 142-143°C.
Příklad 90 |ÁpJl,,™íl 5- >* . Ulil'» . ΐ|«ι·ρι JťÉhbHH
3-Brom-[4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]butyl]benzamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 76 za použití 3-brombenzoylchloridu namísto 4-chlorbenzoylchloridu. Krystalizací z metanolu vznikne výsledná sloučenina o teplotě tání 89-91°C.
Příklad 91
2-[3-[4-(IH-Imidazol-l-yl)fenoxy]propyl]-IH-isoindol-1,3(2H)-dion
Do 100 ml absolutního etylalkoholu se přidá 1,01 g sodíku, směs se 30 minut míchá, a pak se přidá 10,7 g N-(3-brompropyl)ftalimidu. Reakční směs se 4 hodiny refíuxuje, zchladí se na teplotu místnosti, přidá se metylenchlorid a nerozpustný podíl se odstraní filtrací.. Filtrát...s.e..s.uší_na..sír.anem..hořečnatým.. a odpařuje .se ve vakuu za vzniku 13,5 g zbytku, který se čistí krystalizací z etylalkoholu za vzniku žlutohnědé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 113-117°C.
Příklad 92
3-[4-(IH-Imidazol-l-yl)fenoxy]propanamin
Směs 17,0 g 2-[3-(4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy]propyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu (příklad 91) a 2,8 ml hydrazinhydrátu ve 150 ml etylalkoholu se 3 hodiny refíuxuje. Po zchlazení reakční směsi se přidá 225 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá pod refluxem 2 hodiny, a pak se nechá stát 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu za vzniku zbytku, který se promyje etylalkoholem a eterem a suší se ve vakuové peci za vzniku 12,0 g dihydrochloridu výsledné sloučeniny jako žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 208-220ůC.
Příklad 93
4-Brom-N-[3-[4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy]propyl]benzamid
Do směsi'2,04 g 3-[4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy]propanamindihydrochlorídu (příklad 92) v 70 ml metylenchioridu se postupně přidá 21 ml IN roztoku hydroxidu sodného á 1,54 g 4-brombenzoylchloridu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se další metylenchlorid a 5 ml IN roztoku hydroxidu sodného a organický podíl se oddělí. Po promytí vodou a .filtraci se organický podíl, odpaří ve vakuu za vzniku .zbytku, který'se promyje eterem a suší se. Vznikne .1,3 g špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 133-185°C.
Příklad 94
N- [4-[3-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)propoxy]fenyl]acetamid q 'ďW·· - Ml— L· W
Do roztoku 15,1 g 4-acetamidofenolu ve 150 ml N,N-dimetylformamidu se přidá 4,0 g 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji. Reakční směs se míchá do ukončení vývoje plynu, přidá se 26,8 g N-(3-brompropyl)ftalimidu a reakční směs se 16 hodin míchá a zahřívá v parní lázni. Do 1 litru studené vody se vlije reakční směs, vytvoří se pevná látka, která se oddělí, promyje se 1 1 studené vody a pevná látka se suší ve vakuu. Krystalizaci 5 g tohoto produktu z 25 ml etanolu vznikne 1,5 g pevné látky o teplotě tání 155-157eC. Krystalizaci zbylé části produktu z etanolu vznikne ,23,4 g pevné látky o teplotě tání 154-156°C.
Příklad 95.......... '.................
2-[3-(4-Aminofenoxy)propyl]-IH-isoindol-l,3(2H)-dion
Na r.oztok/10., 0 g:N- [4-[3-(l,3^dihydro-l,3-díoxo-2H-isoindol-2-yl') propoxy] fenyl] acetamidu. .(přiklad , 94) v 500 ml. etanolu se působí 100 ml kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zahřívá pod refluxem 8 hodin, a pak se nechá stát'18 hodin při teplotě místnosti. Po oddělení sraženiny a jejím promytí 50 ml etanolu se produkt suší za vzniku 8,6 g pevné, látky jako hydrochloridu výsledné sloučeniny. Její 1,5 g část se nechá krystalizovsat ze směsi etanolu a vody za vzniku 1,2 g hydrochloridu výsledné sloučeniny o .teplotě, tání„... ,-in. 250-260°C.
Příklad 96
N-[4 —[3—(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)58 propoxy]fenyl]metansulfonamid
Do 100 ml pyridinu, 2,2 ml ION roztoku hydroxidu sodného a 2,5 g metansulfonylchloridu se přidá 7,0 g část 2-[3-(4-aminofenoxy)propyl]-lH-isoindol-1,3(2H)dion-monochloridu (příklad 95). Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti a 1 hodinu v parní lázni.
Po vlití reakční směsi do 900 ml studené vody a skla- dování 18 hodin při teplotě 0eC se vzniklá sraženina oddělí,. promyj.e se..2.00..ml vody.a.suší se .za. vzniku 6,5 g pevné látky. Její 1,0 g část se nechá krystalizovat ze 100 ml vařícího etanolu, který obsahuje aktivní uhlík. Vznikne.0,6. g pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání: 1.7 6-178 °C.,
Příklad 97
3- [4-(Metansulfonylamino)fenoxy]propanamin
Na suspenzi 5,5 g N-[4-[3-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)propoxy]fenyl]metansulfonamidu (příklad 96) ve 200 ml etanolu se působí 1,5 ml hydrazinhydrátu a vzniklá reakční směs se 6 hodin míchá a zahřívá pod refluxem. Po' 1 hodině se vytvoří sraženina a po 6 hodinách se přidá 5 ml kyseliny chlorovodíkové. Směs se refluxuje 1 hodinu a nechá se 18 hodin stát při teplotě místnosti. Po oddělení sraženiny a míchání s 50 ml horké vody se nerozpustný podíl promyje 50 ml vody.
Sloučené vodné promývací podíly se odpaří ve vakuu za vzniku suchého zbytku, který se rozpustí ve 100 ml nasyceného uhličitanu sodného. Na roztok se působí aktivním uhlíkem, filtruje se a filtrát se okyselí kyselinou octovou. Po zahuštění ve vakuu na 100 ml se vzniklá sraženina oddělí, promyje se 25 ml studené vody a suší se za vzniku pevné látky o teplotě tání 200°C.
Přiklad 98 '...... ' ' .......... ’ ........... ” ...........
4-Brom-N-[3-[4-(metylsulfonylamíno)fenoxy]propyl]benzamid.
V 50 ml vody a 3 ml 10N roztoku hydroxidu sodného se rozpustí 1,6 g část výsledné sloučeniny příkladu. 97 4-[4-(metansulfonylamino)fenoxy]propanaminu. Během míchání se přidá roztok 1,7 g 4-brombenzoylchloridu ve 100 ml dietyleteru a po 5 hodinách míchání se vytvoří sraženina. Přidají se 2 ml kyseliny octové,'sraženina se oddělí, promyje se 50 ml vody a suší se na vzduchu za vzniku zbytku A. Po odpaření filtrátu na vzduchu .» vznikne zbytek B. Zbytek A se, čistí„krystalizacíwS.e». směsi etanolu a vody za vzniku 1,1 g pevné látky o teplotě tání 209-210°C. Zbytek B se nechá krystalizovat ze směsi etanolu a vody za vzniku 0,4 g pevné látky o teplotě- tání 208-209’C.
Příklad 99
4-methy1-N-/4-/4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy/-2-butin-l-yl/benzensulfonamid
Výslednou látku je možno získat způsobem podle příkladů 30, 31 a- 32 tak, že se užije v příkladu 30 1,4-dichlor-2-butin místo (Ε)-I,4-dichlor-2-butenu.
Farmakologická účinnost
1. Zkoušky na prodloužení trvání akčního potenciálu
Příprava srdečního sválu
Morčecú samci Hartley (Charles River, NY) s hmotností 120 až 160 g se. narkotizují intraperitoneálně Pentothalem.
Po thorakotomil. se. srdce, vajme a okamžitě se uloží do Tyrodova roztoku s pufrem HEPES,. okysličeného na 100 %, s následujícím složením: NaCl 140,0 mM, KC1 4,0 mM, MgCl^ 1,0 mM, CaCl^ 1,8 mM, glukosa 10,0 mM a HEPES o pH 7,4, 5,0 mM.
Z pravé komory se vyjme papilární sval s tlouštkou menší než 1 mm a upevní se.do komůrky z plexiskla s objemem 1,5 ml (komůrka BSC, Medical Systems Corp., GreenvaleNY) . Komůrka se trvale promývá rychlostí 2,5 ml/min oksyličeným roztokem (směs Tyrodův roztok a HEPES) při stálé teplotě 37 °C.
Měření transmembránových akčních potenciálů .........
Stimulační a záznamová elektronika byla získána od Digitimer Neurolog modules (Medical Systems Corp., Greenvale, NY). Izolovaný papilární sval je udržován ve své poloze bipolární platinovou stimulační elektrodou, napojenou na stimulační jednotku Neurolog NL8000 Stimulus Isolation Unit.
Pár platinových drátů je izolotán teflonem s výjimkou hrotů, vzdálenost mezi elektrodami je menší než 1 mm. Elektric ká stimulace svalu.se provádí pomocí pulsů s trváním 1 ms z přístroje Neurolog NL51O Pulse Buffer v závislostí na signálech zařízení Neurolog NL3O4 Period Fenerator a jednotky NL403 Delay-Wídth. Práh stimulace se stanoví v.průběhu pokusů před promýváním roztokem účinné látky, intenzita pulsu se nastaví na hodnotu 1,5-násobku prahové hodnoty. Preparát se alespoň jednu hodinu udržuje na 0,5 Hz pro dosažení rovnovážného stavu před začátkem měření. Transmembránové akční potenciály se zaznamenávají pomocí skleněných kapilárních mikroelektrod,, naplněných 3M KC1 (Dagan Corp., Minneapolis, MN) s_.průměre_m hrotu menším než 1 mikrometr a s odporem 20 až 50 Mohm. Referenční elektrodou v lázni je elektroda ze směsi stříbra a chloridu stříbrného. Signály se amplifikují v zařízení Neurolog MN102 CD PreAmp a NL105 AC-DC Amplifier a přenášejí se.na.obrazovku osciloskopu Tektronix. 5110. Akčn potenciály se pak hodn.o.tí..na zařízení Hewlett-Packard 7475-A vynesením hodnot. Signály se rovněž přivádějí do analyzátoru DATA 5100 (Data Precision,.Danvers, .MA) pro průběžnou analýzu tvarů vln akčních potenciálů. Časové signály, počátek hodnocení v zařízení DATA 5100,získávání analytických údajů z tohoto zařízení a vynášení jednotlivých funkcí se řídí běž ným softwarem na počítači IBM-ΑΤ. Parametry akčních potenciálů, které se sledují v zařízení DATA 6100 jsou maximální rychlost max dV/dT, amplituda akčního potenciálu APA, zbývající potenciál membrány v klidové fázi RMP a trvání akčního potenciálu při repolarizaci na 25 %<,.APD25, na350^%„APD50 a_ n na 90 % APD90.
Sloučeniny podle vynálezu vyvolávaly nejméně 5% prodloužení trvání akčního potenciálu za svrchu uvedených pokusných podmínek.
2. Statistická významnost získaných údajů
Antiarytmické látky skupiny III prodlužují trvání srdečního akčního potenciálu blokováním draslíkových kanálů. Toto prodloužení vyvolává prodloužení refrakterní fáze srdeční tkáně, zejména opožděné zotavení tkáně z časového úseku, v němž není možno tkáň podráždit, V případě, že se v tomto období dostaví impuls, neuplatní'se a arytmie zmizí. Látky, které vyvolávají tento účinek je možno využít k prevenci náhlé smrti v důsledku zvýšené frekvence stahů srdečních komor a v důsledku fibrilace, což jé nejzávažnější srdeční porucha, na niž umírá téměř půl milionů Američanů ročně.
Uvedené látky ze skupiny III jsou rovněž účinné proti fibrilaci srdečních předsíní, což je rovněž porucha, kterou trpí.miliony: stasách lidí. Jedinečnou vlastností této skupiny *látek je'skutečnost, že tyto látky příliš ne.prodlužují srdeční akční potenciál při pomalém srdečním rytmu.. Je tedy pravděpodobné, že-tyto látky mají menší, proarytmickou tendenci, zejména typu, označovaného jako Torsades de Pointes. Látky, používané v současné. době tuto tendenci mají.
M1
Jako blokátory draslíkových kanálů mohou uvedené účinné látky být použity také ke zlepšení paměti při Alzheimerově chorobě, při uvolnění látek pro nervový přenos při depresi a pro uvolnění insulinu u cukrovky.
V následující tabulce jsou pro jednotlivé účinné látky uvedeny hodnoty pro prodloužení akčního potenciálu v % doby trvání při použití koncentrace 10 mikromol v průběhu 60 min.
Tabulka I příklad č.
% trvání akčního potenciálu APD
3 18.2
4 19.9
5 2.4
6 8
7 35.6
9 . 11.4
10 23.1 .
10 16.6
11' 16.6
12 12.9
13 9.4
14 13.6
15- —---------------- --------------2gj... . . -
16 7.3
17 ' 18.7
18 11.6
19 6.6 .
22.' 14.5
24 7.3
25 4
28 22.2
32 . 23.4
36 3.2
40 27.6
41 17.5
44 3.4 -
47 13.3
50 3.5
53 11.2
67 9.1
68 7.4
76 -1.3
77 10.1
78 6.7 '
83 ' 11.5
84 11.3
86 2.5
87 14.3
90 9.6
93 4.3
98 5.3 ,
V případě použití k léčebným účelům ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli se sloučeniny podle vynálezu mísí s běžnými farmaceutickými nosiči, jako jsou rozpouštědla, ředidla a podobně. Pro perorální podání je možno použít tablety, kapsle, dispergovatelné prášky, granuláty nebo suspenze, obsahující například 0,05 až 5 % suspenzního činidla, sirupy, obsahující například 10 až 50 % cukru a elixíry například s obsahem 20 až 50 % ethanolu. Pro parenterální podání jsou vhodné sterilní injekční roztoky nebo suspenze, obsahující 0,05 až 5 % suspenzního činidla v isotonickém prostředí. Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat například 25 až 90 % účinné složky ve směsi s nosičem obvykle 5 až 60 % hmotnostních účinné složky·.· - - · .......- -..... .............
Účinná dávka se může měnit v záv-islosti na použité sloučenině, na způsobu podání a na závažnosti onemocnění. Obvykle je mo.žno dosáhnout uspokojivých výsledků při denní dávce 0,5 až 500 mg/kg hmotnosti, toto množství se s výhodou podává rozděleně na dvě až čtyři dávky denně nebo ve formě prostředku se zpomaleným uvolněním účinné látky. Pro většinu velkých savců se celková denní dávka pohybuje v rozmezí 1 až 100, s výhodou 2 až 80 mg. Lékové formy, vhodné pro vnitřní podání budou obsahovat 0,5 až 500 mg účinné látky ve směsi s pevným nebo kapalným farmaceutickým nosičem. Dávkování je možno upravit tak, aby bylo možno dosáhnout optimálního výsledku. Je například možno podat několik dílčích dávek v průběhu dne nebo je možno dávku v případě možnosti odpovídajícím způsobem snížit. - => - ——— -
Jak již bylo uvedeno, je účinné látky možno podávat perorálně, nitrožilně, nitrosvalově nebo podkožně.
Z pevných nosičů je možno uvést škrob, iaktosu, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalickou celulosu, sacharosu a kaolin, kapalným nosičem může být sterilní voda, polyethylénglykoly, neiontová smáčedla a jedlé oleje·, jako kukuřičný, arašídový a sezamový olej. Je možno použít běžné pomocné látky, jako jsou látky pro úpravu chuti, barviva, konzervační prostředky a antioxidační Činidla, jako vitamin E, kyselinu askorbovou, BHT .a BHA.
Výhodné farmaceutické prostředky z hlediska přípravy i podávání jsou pevné prostředky, zvláště tablety a kapsle plněné pevnou směsí nebo kapalinou. Výhodné je orální podání.
Účinné látky je možno podávat také parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze těchto účinných lá,tek ve volné ,formě..nebo., ve _f ořme. farmaceuticky přijatelné soli je možno připravit ve vodě s obsahem smáčedla, napřiklad hydroxypropylcelulosu. Disperze je možno připravit ta-, ké v glycerolu, polyethylenglykolu a ve směsích· těchto látek s olejem. Za běžných podmínek skladování obsahují tyto· prostředky konzervační činidlaJk. zábraně infekce mikroorganismy.
Farmaceutické injekční formy zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být prostředky sterilní a dostatečně kapalné pro podání injekční- stříkačkou. Musí být také stálé při.skladování a musí obsahovat konzervační prostředek proti růstu mikroorganismů, jako bakterií nebo plísní. Nosičem může být například voda, ethanol, glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol a vhodné směsi těchto látek a' rostlinné, oleje.____
Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčení komorové arythmie a k zábraně náhlé srdeční smrti.

Claims (5)

  1. ? A Ί jj Τ 0 V É
    Antiarytmické látky «ί
    R, kde znamena ikucinu \=/
    < T3 *o r- ;ó 2< Q? r~' W S σ 2: -< ί/ϊ Λ < —.» r~ í> - o c; σ “H nu C X C25
    to· ° m obecného vzorce
    Λχ/0-ΝΗ-ν
    U) \r
    ΗΝ'\ r3SOz^-NOi ·
    -CN , -CSNH2,
    a3 znamená uhlíku, alkyl s přímým řetězcem o ] L až 3 atomech X znamená 0, S, SO nebo SO^, D znamená někte rou ze skupin
    n znamená,.celé číslo .3 až 10, k znamená celé číslo 1 až 4, m znamená celé číslo 1 až 4,
    Y znamená některou ze skupin
    R znamená některou ze skupin nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o I až 8 atomech uhlíku,
    Z, Z a Z se nezávisle volí ze skupiny vocík, alkyl-s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1’ až ^-atomech uhlíku,' -CF3, -N02, -NHCOfT', -OR4, -CN- atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu,
    R znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetezcem o
    1až 14 atomech uhlíku a ’ -»-* -*··-«> ........ ->
    A znamená atom kyslíku nebo chemickou vazbu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
  2. 2. Antiarytmické látky obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R1 znamená 1-imidazolyl nebo 1- nebo 2
    5-tetrazolyl a Y znamena SC^R .
  3. 3. Derivát podle nároku 2, 4-(terč.butyl)-N-/4-/4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/benzensulfonamid.
    .4. Derivát podle nároku 2, 4-methyl-N-/4-/4-(1Himidazol-l-yl)fenoxy/butyl/benzensulfonamid.
    5. Derivát podle nároku 2, N-/4-/4-{IH-imidazol-i-yl}fenoxy/butyl/-8-chinolinsulfonamid.
    6. Derivát podle nároku 2, N-/4-/4-(lH-imidazol-1-yl)-fenoxy/butyl·/-2-thiofensulfonamid.
    7. Derivát podle nároku 2, N-/4-/4-(lH-imidazol-i-yl) fenoxy/butyl/-1., 2-dihydro-l-methyl-2-oxobenz/cd/indol -S-sulfonamid.
    S. Derivát podle nároku 2, 4-nitro-N-/4-/4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/benzensulfonamid.
    9. Derivát podle nároku 2, 4-methoxy-/4-7-4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/benzensulfonamid.
    10. Derivát podle nároku 2, 4-butoxy-N-/4-/4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/benzensulfonamid.
    11. Derivát podle nároku 2, 4-brom-N-/5-/4-(1H-imidazol-l-yl)fenoxy/pentyl/benzensulfonamid.
    12. Derivát podle nároku 2, N-/4-/4-(lH-imidazol-1-yl)fenoxy/butyl/benzensulfonamid.
    13. Derivát podle nároku 2, (E)-4-methyl-N-/4-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy/-2-buten-l-yl/benzensulfonarnid.
    14. Derivát podle nároku 2, 4-brom-N-/4-/4-(lH-tetrazol-l-yl) fenoxy/butyl/benzensulfonarnid.
    15. Derivát podle nároku,2, 4-methyl-N-/4-/4-(lH-tetrazol-l-yl)fenoxy/butyl/benzensulfonamid.
    16. Derivát podle nároku 2, ze skupiny:
  4. 4-brom-N-/4-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/benzensulfonamid,
    4-chlor-/4-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/benzensulfonarnid,
    N-/4-/4-(ΙΗ-imidazpl-l-yl)fenoxy/butyl/-2-naftalensulfonamid,
    4-jod-N—/4-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/benzensulfonarnid,
    N-/4-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/benzenmethansulfonamid,
    2., 5-dichlor-N-/4-/4-( IH-imidazol-l-yl) fenoxy /butyl /benzensulfonamid,
    4-trifluormethy1-N-/4-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl·/benzensulfonarnid,
    4-acetamid-N-/4-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/benzensulfonamid,
    N-/4-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/-1-oktansulfonamid,
    2,4,6-trimethy1-N-/4-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy/buty1/benzenszlfonamid,
    N-/4-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/-2,1,3-benzothiazol-4-sulfonamid,
    4- kyano-N-/4-/4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/benzensulfonamid,
    N-/4-/4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/benzensulfonamid,
    N-/4-/4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamid,
  5. 5- aminomethyl-N-/4-/4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/-2-thiofensulfonamid,
    N-/5-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy/fenyl/hexansulfonamid,
    4-methyl-N-/4-/4-(lH-tetrazoi-5-yl·)fenoxy/butyl/benzensulf onamid,
    N-/10-/4-/(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenoxy/decyl//-2-naftalensulfonamid a
    N-/4-/4-(IH-tetrazol-1-yl)fenoxy/butyl/-2,1,3-benzothiadiazo1-4-sulfonamid.
    17. Deriváty podle nároku 1, v nichž R má význam, odlišný od 1-imidazolylové nebo 1- nebo 5-tetrazolylové 2 skupiny a Y znamena -SO2R 18. Deriváty podle nároku 17, ze skupinyr 4-methyl-N-/4-(4-nitrofenoxy)buty1/benzensulfonamid,
    4-methyl-N-/4-(4-aminofenoxy)buty1/benzensulfonamid,
    1-/4-/4-(4-brombenzensulfonamid)butoxy/fenyl/ethanon,
    4-brom-N-/4-/4-(pyrimidin-4-yl)fenoxy/butyl/benzensulfonamid,
    4-brom-N-/4-/4-(ΙΗ-pyrazol-4-yl)fenoxy/buty1/benzensulfonamid,
    4-methyl-N-/4-(4-kyanofenyloxy)butyl/benzensulfonamid,
    4-methy1-Ν-/4-(4-thiokarbamylfenoxy)butyl/benzensulfonamid,
    N-dimethylaminomethyliden^4-/(4-methylfenylsulfonamid)butyloxy/thiobenzamid,
    4-methyl-N-/4-/4-/(4-chlorfenyl)thiázol-2-yl/fenoxy/butyl/benzensulfonamid,
    4-methy1-N-/4-(4-(fenylfenoxy)butyl/benzensulfonamid,
    4-brom-N-/4-/(4-fenylkarbonylfenoxy)butyl/benzensulfonamid,
    3- chlor-N-/4-/(4-fenylkarbonylfenoxy)butyl/benzensulfonamid,
    4- methy1-N-/4-(4-(acětamidofenylthio)butyl/benzensulfonamid,
    4-methy1-N-/4-(4-aminofenylthio)butyl/benzenszlfonamid,
    4-methyl-N-/4-/(4-methansulfonamidfenyl)thio/butyl/benzensulfonamid;.
    4 τ-me thy 1-N-/4-( 4-acetamidofenylsulfonyl )butyl/benzensulfonamid a
    4-methy1-N-/4-(pyrrol-1-yl)fenyloxy/butyl/benzensulfonamid.
    19. Deriváty podle nároku 1, v nichž Y znamená
    2 * >
    -COR nebo PO(A-fenyl), kde A znamená atom kyslíku nebo chemickou vazbu.
    20. Deriváty podle nároku 19, ze skupiny:
    4-brom-N-/4-/4-(lH-imidazol-l-ylfen-oxy/butyl/benzamid,
    2-brom-N-/4-/4-(1H-imidazo1-1-yl)fenoxy/butyl/benzamid,
    N-/4-/4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy/buty1/benzamid,
    4-methy1-N-/4-/4-(1H-imidazo1-1-yl)fenoxy/butyl/benzamid,.
    4-methoxy-N-/4-/-4-( IH-imidazol-l-yl) fenoxy/butyl/benzamid,
    N-/4-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/-l-naftalenkarboxamid,
    4-fluor-N-/4-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/benzamid,
    4-jod-N-/4-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/benzamid,
    N-(4-’oromfenyl)-N'-/4-/4-( IH-imidazol-l-yl) fenoxy/butyl'/močovina,
    0,0*-difeny1-N-/4-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenyloxy/butyl/fosforamid,
    Ρ,P-difeny1-N-/4-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy/butyΪ/fosfinamid,
    3- brom-N-/4-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy/butyl/benzamid,
    4- brom-N-/5-/4-(IH-imidazol-l-yl)fenoxy/pentýl/benzamid,.
    4-brom-N-/3-/4-( IH-imidazol-l-yl) fenoxy/propy 1/benzamid',·
    4-brom-N-/3-/4-/(methylsulfony1)amino/fenoxy/propyl/benzamid
    21. Farmaceutický prostředek, vyznačující s e 't í m , že obsahuje farmaceutický nosič a účinné množství antiarytmické látky obecného vzorce I
    X kče
    R’ znamená skupinu
    -CN
    -CSNK„,
    R znamená alkyl s přímým řetězcem o 1 až 2 atomec uhlíku,
    X znamená 0, S, SO nebo S0?,
    D znamená některou ze skucin (CH,
    n znamená celé Číslo 3 až 10 k znamená celé číslo 1 až 4, m znamena celé číslo 1 až 4, v znamená některou ze skup in
    R znamená některou ze skupin nebo alkyl s přímým nebo rozvětve až 3 atomech uhlíku, ým řetězcem o
    Z, Z a Z~ se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až a-atomech uhlíku, -C?3, -N02, -NHCOír; -OR', -CM- atom chloru bromu, fluoru nebo jodu,
    R4 znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku a
    A znamená atom kyslíku nebo chemickou vazbu, nebo její farmaceuticky, přijatelné soli..
    vyznačující se tím, že se savcům s twlíto onemocněním podává účinné množství antiarytmické ý/ďtky obecného vzorce I
    2?}· Způsob léčenú-S-rdečnich arytmií u savců kde znamena skysinu
    Τ'
    2$. Způsob výroby antiarytmických látek obecného vzorce I
    -CN , -CSNK2, íP znamená alkyl s přímým řetězcem o 1 až 3 atomec uhlíku,
    X znamená 0, S, 50 nebo S0p,
    D znamená některou ze skupin
    η znamená celé číslo 3 as. 10 k znamena celé číslo 1 as d. m znamena celé” čísle Ί ač γ znamená některou ze skuci.o
    nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem c I až 8 atomech uhlíku, i o , .
    Z, Z~ a. Z~ ss nezávisle voli ze skupiny vocík, alkyr s přímým nebo rozvětveným .řetězcem o 1 až ^.-atomech uhlíku, -Cc3, -N02, -MHC0RJ', -OR*, -CM- atcm chloru bromu, fluoru nebo jodu, _ u , ... . .. ....
    R znamena alkyl s primvm neoo rozvětveným retezcem o
    1 áž' '4 atomech' uhlíku a'' ' .
    A znamená atom kyslíku nebo chemickou vazbu, v y z n- a č u: j í: c i se t i m , že se nechá reagovat sloučenina.obecného vzorce
    NH kde R2 a X a D mají význam, uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce
    YC1 kde Y znamená některou ze skupin o
    t i
    kde R znamená nebo alkyl s přímým atomech uhlíku, za vzniku sloučenin nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 8 obecného vzorce I.
CZ97446A 1996-02-28 1997-02-13 Carboxamide, sulfonamide and phosphonylamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof CZ44697A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1241696P 1996-02-28 1996-02-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ44697A3 true CZ44697A3 (en) 1997-10-15

Family

ID=21754868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97446A CZ44697A3 (en) 1996-02-28 1997-02-13 Carboxamide, sulfonamide and phosphonylamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5877196A (cs)
EP (1) EP0792873A1 (cs)
JP (1) JPH09227482A (cs)
KR (1) KR970061273A (cs)
AR (1) AR005875A1 (cs)
AU (1) AU1497497A (cs)
CA (1) CA2197617A1 (cs)
CO (1) CO4761059A1 (cs)
CZ (1) CZ44697A3 (cs)
HU (1) HUP9700457A3 (cs)
IL (1) IL120177A0 (cs)
NO (1) NO970689L (cs)
SK (1) SK18097A3 (cs)
ZA (1) ZA971741B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500457B1 (en) 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
US8115005B2 (en) 2006-08-04 2012-02-14 Decode Genetics Ehf. Pyrazolylphenyl and pyrrolylphenyl inhibitors of LTA4H for treating inflammation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB769706A (en) * 1954-04-30 1957-03-13 May & Baker Ltd Improvements in or relating to amines and to processes for their preparation
US2855401A (en) * 1954-04-30 1958-10-07 May & Baker Ltd Certain n-(aminophenoxy pentyl) sulfonamide or saccharine compounds and higher homologues
US4804662A (en) * 1987-05-05 1989-02-14 Schering A.G. Substituted 4-(1H-imidazol-1-yl)benzamides as antiarrhythmic agents
US4851526A (en) * 1987-09-04 1989-07-25 Schering A.G. 1-(4-Substituted phenyl)-1H-imidazoles compounds
EP0424525B1 (en) * 1987-12-11 1994-12-21 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Novel amines and their use
US5149700A (en) * 1990-05-30 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted arylsulfonamides and benzamides
US5395844A (en) * 1993-06-10 1995-03-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists
CA2189068A1 (en) * 1994-04-27 1995-11-02 Nobuo Mochizuki Imidazole derivative and process for producing the same

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09227482A (ja) 1997-09-02
SK18097A3 (en) 1997-10-08
AU1497497A (en) 1997-09-04
EP0792873A1 (en) 1997-09-03
CO4761059A1 (es) 1999-04-27
US5877196A (en) 1999-03-02
IL120177A0 (en) 1997-06-10
AR005875A1 (es) 1999-07-21
HUP9700457A3 (en) 1998-04-28
NO970689D0 (no) 1997-02-14
CA2197617A1 (en) 1997-08-28
KR970061273A (ko) 1997-09-12
ZA971741B (en) 1998-08-27
NO970689L (no) 1997-08-29
HUP9700457A2 (en) 1997-10-28
HU9700457D0 (en) 1997-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2657760B2 (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
RU2185381C2 (ru) Амидное производное и фармацевтическая композиция
JP5261176B2 (ja) 電位作動型ナトリウムチャンネル阻害剤
JP4426660B2 (ja) ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用
US7741495B2 (en) Indoline-sulfonamides compounds
US20030232860A1 (en) Medicine comprising dicyanopyridine derivative
JP2001526230A (ja) ヘテロアリール置換イミダゾール化合物、その医薬組成物および使用
CZ74592A3 (en) Cyclic derivatives of urea, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
KR101890442B1 (ko) Ｐ2ｘ4 수용체 길항제
US20060079521A1 (en) Glycogen synthase kinase 3beta inhibitor, composition and process for the preparation thereof
FR2815032A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;aminophenyle piperazine ou d&#39;amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
KR19990045726A (ko) 선택적 β3 아드레날린 효능제
BG106821A (bg) 1,2-диарилбензимидазоли и фармацевтичното им използване
EP0764632B1 (en) Selective beta3 adrenergic agonists
AU2006263962A1 (en) Bicyclic derivatives as p38 kinase inhibitors
JP2008526906A (ja) 置換４−フェニルテトラヒドロイソキノリン、それらの製造方法、薬物としてのそれらの使用およびそれらを含む薬物
Oinuma et al. Synthesis and biological evaluation of substituted benzenesulfonamides as novel potent membrane-bound phospholipase A2 inhibitors
PT88062B (pt) Processo para a preparacao de derivados da tetra-hidro-isoquinolina
CZ44697A3 (en) Carboxamide, sulfonamide and phosphonylamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JP2002371042A (ja) ジアミン化合物、その製造法および用途
EP0167245B1 (en) Anti-arrhythmic agents
US12594261B2 (en) Use of heterocyclic derivatives with cardiomyocyte proliferation activity for treatment of heart diseases
JP2007505035A (ja) 置換チエノイミダゾール、その製造法、医薬又は診断薬としてのその使用、及びそれを含む医薬
JP2009530324A (ja) 置換された２−アミノ−４−フェニル−ジヒドロキノリン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、およびそれらを含有する薬剤
NO970685L (no) Festeanordning for et sanitærelement