NO970689L - Anti-arrytmiske midler - Google Patents

Anti-arrytmiske midler

Info

Publication number
NO970689L
NO970689L NO970689A NO970689A NO970689L NO 970689 L NO970689 L NO 970689L NO 970689 A NO970689 A NO 970689A NO 970689 A NO970689 A NO 970689A NO 970689 L NO970689 L NO 970689L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
butyl
phenoxy
imidazol
benzenesulfonamide
methyl
Prior art date
Application number
NO970689A
Other languages
English (en)
Other versions
NO970689D0 (no
Inventor
Andrew Stephen Tomcufcik
Joseph William Hinson
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of NO970689D0 publication Critical patent/NO970689D0/no
Publication of NO970689L publication Critical patent/NO970689L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C327/52—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

ANTI- ARRYTMISKE MIDLER
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte co [fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl] [alkyl, alkenyl eller alkynyl] aminkarboksamider, sulfonamider og fosfonylamider som er anvendelige som anti-arrytmiske midler.
Anti-arrytmiske midler klassifiseres i en av fire kategorier, natriumkanalblokkere (klasse I), kalsiumkanalblokkere (klasse II), kaliumkanalblokkere (klasse III) og P-adrenenerge blokkere (klasse VI) basert på deres evne til å utvise klart definerbare farmakologiske virkninger. Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelse frembringer en homogen forlengelse av repolarisasjon og motstandsdyktighet som er en indikasjon på klasse III anti-arrytmisk aktivitet. Den elektrofysikalske mekanisme som ligger til grunn for forlengelsen av repolarisasjonen er kjent for å være blokkering av strømmer gjennom hjertets kaliumkanaler. Klasse I anti-arrytmiske midler formidler imidlertid sin farmakologiske effekt gjennom natriumkanalblokkering. I Purkinje-fibre og papillariske muskelpreparater fra hunder, manifisteres klasse III anti-arrytmisk virkning av kinidin ved forlengelsen av aksjonspotensialets varighet (APD). Forlengelsen av APD og den effektive motstandsdyktige periode (ERP) er også
blitt vist med andre klasse III anti-arrytmiske midler så som d-sotalol (N-[4-[1-hydroksy-2-[(1-metyletyl)amino]etyl]fenyl]metansulfonamid, dofetilid (4'-(2-[metyl[4-metylsulfonylamino)fenetyl]amino]etoksy)metansulfonanilid og E-4031 (1-[2-(2-metylpyridin-6-yl)etyl]-4-(4-metansulfonylamino-benzoyl)piperidin) som har vist farmakologiske effekter i kliniske studier. Økningen i APD i hjertemuskel er således blitt et in vitro standard mål for antatte klasse III anti-arrytmiske midler.
Klasse III anti-arrytmisk aktivitet er etablert som en levedyktig terapeutisk strategi for overvåking av ventrikulær arrytmi og forebyggelse av plutselig hjertedød. Noen senere oversikter over klasse III midler inkluderer: Gibson og Kersten, Drug Dev. Res., 1990, 19: 173-185; Carmeliet, Fundam. Clin. Pharmacol. 1993, 7, 19-28; Harrison og Bottorf, Advances in Pharmacology, 1992, 23: 179-215; Crimini og Gibson, Ann. Reports in Medicinal Chem. 1992, 27: 89-98.
Rasemisk sotalol er en strukturell prototype av anti-arrytmiske medikament med en farmakologisk aktivitet som stammer fra blokkering av forsinket likeretterunderklassen av kaliumkanaler. Sotalol er et fenetanolaminderivat inneholdende en metylsulfonamidgruppe. Strukturelle variasjoner av denne forbindelsen hvori enten kjedeforlengelse ved karbon- eller oksygenatomer eller addering av en 2. arylgruppe så som 4-fenoksyimidazol, er blitt oppnådd. Tilstedeværelsen av en basisk amingruppe i den originale fenetylkjeden er imidlertid blitt beholdt. En generell farmakofor modell for denne klasse av forbindelser er definert, og en generalisert struktur er foreslått (Prog. Med. Chem. 1992, 29, 65) som binder sammen de strukturelle
variasjoner; hvor Q er en elektrontiltrekkende gruppe, A er en binding på ett til fire atomer mellom arylgruppen og nitrogenatomet og R1og R2 substituentene er valgt fra hydrogen-, alkyl-, arylalkyl- eller heteroarylalkylgrupper.
Den foreliggende oppfinnelse er et avvik fra den generelle struktur I, ved at en karbonyl-, sulfonyl- eller fosforylgruppe er bundet til nitrogen (NH) atomet. De foreliggende substituenter forandrer de fysikalsk-kjemiske egenskaper av nitrogenatomet bg derfor farmakoforen fra ett som er basisk som i struktur I til ett som har enten nøytrale eller sure egenskaper. Dette nye avvik fra den generelle farmakofor definerer en serie forbindelser som har signifikant aktivitet i aksjonspotensialforlengelsesprosedyren som er en indikasjon på anti-arrytmisk aktivitet.
Sammendrag av oppfinnelsen
Denne oppfinnelse vedrører nye derivater valgt fra dem med den generelle
formel I:
hvoriR1er
R<3>er CrC3 rettkjedet alkyl;
X er O, S, SO eller S02;
D er
n er et helt tall fra 3 til 10; k er et helt tall fra 1 til 4; m er et helt tall fra 1 til 4; Yer R<2>er Z, Z<1>og Z<2>uavhengig er valgt fra H, CVQ, rettkjedet eller forgrenet alkyl, -CF3, -N02, -NHCOR<3>, -OR<4>, -CN, Cl, Br, F eller I;
R<4>er CrCA rettkjedet eller forgrenet alkyl; og
A er oksygen eller en binding
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et farmasøytisk akseptabelt salt er et addisjonssalt dannet mellom en oppfinnelsesforbindelse med et basisk nitrogen og en farmasøytisk akseptabel syre slik som en av de uorganiske syrer saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller en organisk syre slik som eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, ravsyre, metansulfonsyre eller benzosyre.
Innenfor gruppen av forbindelser definert ved formel I vil de mest foretrukne forbindelser være de hvori R<1>er
X er O og Y er S02R2.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
De nye forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan lett fremstilles etter følgende reaksjonsskjema. Uten at det er sagt på annen måte, skal alle variable verdier være som tidligere definert.
Forbindelsene med formel I hvori D er -(CH2)n- kan fremstilles som beskrevet i skjema I ved å løse en base slik som natriummetoksyd i et lavere alkanolløsningsmiddel og tilsette 1, eller løse 1_i N,N-dimetylformamid og behandle med natriumhydrid under dannelse av 2. Omsetning av 2 med 2-(co-bromalkyl)derivatet av 1 H-isoindol-1,3(2H)-dion 3 i et lavere alkanolløsningsmiddel etterfulgt av omrøring ved fra romtemperatur til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i 12 til 16 timer gir mellomprodukt 4. Produktet isoleres ved avkjøling, oppsamling av det faste stoff, vasking av det faste stoff med vann og tørking. Alternativt vil omsetning av 2 med 3 i N,N-dimetylformamid ved eller mellom romtemperatur og 95°C på dampbad i 4, som isoleres ved fortynning med fem til ti volumer av vann og oppsamling av produktet ved filtrering eller ved fordampning av N,N-dimetylformamidet ved redusert trykk og oppsamling av residuet ved filtrering. Omdanning av 4 til det frie amin 6 eller aminsalter 5 gjennomføres ved oppløsning eller oppslemming av 4 i tilbakeløpende etanol inneholdende enten hydrazin eller monometylamin i 12 til 18 timer, avkjøling og oppsamling av det uløselige bunnfall. Bunnfallet vaskes med to til fem ekvivalenter av 1 N HCI og filtratet spares. Etanolfiltratet konsentreres til tørrhet, og residuet slemmes opp i 1 N vandig HCI-løsning. Det uløselige fjernes ved filtrering. De samlede 1 N HCI-løsninger inndampes under dannelse av HCI-saltet 5. Alternativt kan filtratet gjøres alkalisk med NaOH, avkjøles til 0°C og den frie base 6 oppsamles ved filtrering. I tillegg vil omsetning av 2 med 7 hvor n er 3 til 10 ved anvendelse av betingelser i likhet med dem anvendt i omsetningen av 2 og 3 i 8. Reduksjon av 8 ved anvendelse av enten hydrogen og en metallkatalysator så som 10% palladium på karbon eller et kompleks metallhydrid så som litiumalumihiumhydrid ved isolering gir 6.
Hydrokloridsaltet 5 tilsettes til vann og 2,5 ekvivalenter av natriumhydroksyd tilsettes. Sulfonylklorid 9 hvor Y er -S02R<2>løses i et eterløsningsmiddel så som dietyleter, og tilsettes dråpevis til 6. Etter omrøring i to til 16 timer blir bunnfallet oppsamlet, vasket med vann og eter, tørket og krystallisert under dannelse av 10, hvor Y er -S02R2.
Alternativt løses 6 i pyridin og et svakt molart overskudd av 9 blir tilsatt hvor Y er -S02R<2>. Reaksjonsblandingen omrøres ved mellom romtemperatur og dampbadtemperatur i åtte til 16 timer. Pyridinet fjernes ved redusert trykk og residuet vaskes med vann, tørkes og krystalliseres under dannelse av 10.
Dessuten løses 6 i diklometan inneholdende et overskudd av trietylamin eller N.N-diisopropyletylamin etterfulgt av tilsetning av 9 hvor Y er -S02R<2.>Reaksjonsblandingen omrøres ved eller mellom romtemperatur og løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i to til 18 timer. Løsningsmidlet konsentreres ved redusert trykk og residuet vaskes med vann, tørkes og krystalliseres under dannelse av 10 hvor Y er -S02R<2>.
I tillegg blir 5 eller 6 omsatt med 9 hvor Y er
og under dannelse av 10 ved anvendelse av betingelsene for fremstilling av 10 hvor Y er -S02R<2>. Videre blir 5 eller 6 omsatt med 9 hvor Y er
og A er oksygen eller en binding under dannelse av 10 ved anvendelse av betingelsene beskrevet for fremstilling av 10 hvor Y er -S02R<2>.
Oksydasjon av 10 hvori X er S med en ekvivalent av en aryl- eller alkylkarboksylpersyre frembringer sulfoksyd Ha eller sulfonet Hb når et overskudd av oksydasjonsreagenset er tilstede. fremstilles som beskrevet i skjema II ved omsetning av olefinene 12a og 12b hvori W er Br eller Cl med kaliumsalter av 1 H-isoindol-1,3(2H)-dion i N,N-dimetylformamid ved eller mellom romtemperatur og løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i 12 til 16 timer under dannelse av mellomproduktene 13a og 13b. Behandling av 1_3c med natriumhydrid eller natriummetoksyd i N,N-dimetylformamid etterfulgt av reaksjon med 13a og 13b gir 14a og 14b. Omsetning av 14a og 14b med hydrazin eller monometylamin i tilbakeløpende etanol gir de frie aminer 15a og 15b eller syreaddisjonssaltene så som hydroklorid, hydrobromid, hydroiodid, fosfat, nitrat eller sulfat 15c og 15d. Sulfonylklorid 9 hvor Y er -S02R<2>blir løst i et eterløsningsmiddel så som dietyleter og tilsatt dråpevis til 1_5a og 15b. Etter omrøring i to til 16 timer blir bunnfallet oppsamlet, vasket med vann, eter, tørket og krystallisert under dannelse av 16a og 16b, hvor Y er -S02R<2>.
Alternativt blir 15c og 1_5d løst i pyridin og et svakt molart overskudd av 9 blir tilsatt hvor Y er -S02R<2>. Reaksjonsblandingen omrøres ved eller mellom romtemperatur og løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i åtte til 16 timer. Pyridinet fjernes ved redusert trykk, og residuet vaskes med vann, tørkes og krystalliseres under dannelse av 16a og 16b.
Dessuten blir 15c og 1_5d løst i diklormetan inneholdende et overskudd av trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin etterfulgt av tilsetning av 9 hvor Y er -S02R<2>. Reaksjonsblandingen omrøres ved eller mellom romtemperatur og løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i to til 18 timer. Løsningsmidlet konsentreres ved redusert trykk og residuet vaskes med vann, tørkes og krystalliseres under dannelse av 16a og 16b hvor Y er -S02R<2>.
I tillegg omsettes 15a, 15b, 15c eller 15d med 9 hvor Y er
og R<2>er som definert heri tidligere under dannelse av 16a og 16b ved anvendelse av betingelsene for fremstilling av 10 hvor Y er -S02R<2>.
Videre omsettes 15a, 15b, 15c eller 15d med 9 hvor Y er
under dannelse av 16a og 16b ved anvendelse av betingelsene beskrevet for fremstilling av 10 hvor Y er -S02R<2.>
kan fremstilles som beskrevet i skjema III ved omsetning av alkyn 17 hvori W er Br eller Cl, og k og m er definert heri tidligere med kaliumsaltet av 1H-isoindol-1,3-(2H)-éion i N,N-dimetylformamid ved romtemperatur under dannelse av mellom<p>roduktet 18. Behandling av 13c med natriumhydrid eller natriummetoksyd i N,N-dimetylformamid etterfulgt av omsetning med 18 vil gi 19. Omsetning av 19 med hydrazin eller monometylamin i tilbakeløpende etanol gir det frie amin 20 eller syreaddisjonssaltet 2J. slik som hydrokloridet, hydrobromidet, hydroioditet, fosfatet, nitratet eller sulfatet. Sulfonylkloridet 9 hvor Y er -S02R2 blir løst i eter og tilsettes til 20. Etter omrøring i to til 16 timer blir bunnfallet oppsamlet, vasket med vann, eter, tørket og krystallisert under dannelse av 22, hvor Y er -S02R<2>.
Alternativt blir 20 løst i pyridin og et svakt molart overskudd av 9 blir tilsatt hvor Y er -S02R2. Reaksjonsblandingen omrøres ved eller mellom romtemperatur og løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i åtte til 16 timer. Pyridinet fjernes ved redusert trykk og residuet vaskes med vann, tørkes og krystalliseres under dannelse av 22.
Dessuten blir 2J. løst i diklormetan inneholdende et overskudd av trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin etterfulgt av 9 hvor Y er -S02R2. Reaksjonsblandingen omrøres ved eller mellom romtemperatur og løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i to til 18 timer. Løsningsmidlet konsentreres ved redusert trykk, og residuet vaskes med vann, tørkes og krystalliseres under dannelse av 22 hvor Y er -S02R<2>.
I tillegg blir 20 eller 21 omsatt med 9 hvor Y er
under dannelse av 22 ved anvendelse av betingelsene for fremstilling av 10 hvor Y er -S02R2.
Videre blir 20 eller 21 omsatt med 9 hvor Y er
under dannelse av 22 ved anvendelse av betingelsene beskrevet for fremstilling av l&hvor Y er -S02R2. Med referanse til skjema IV blir sulfonamidet 23 fremstilt ifølge skjema I, II og III hvor Y er omsatt med hydrogensulfid under dannelse av produktet 24. Omsetning av 24 med a-bromacetofenon 25 gir tiazolen 26. I tillegg vil omsetning av 23 hvor Y er
med-natriumazid i N,N-dimetylformamid ved 120 til 130°C i nærvær av ammoniumklorid gi tetrazolen 27.
Som vist i skjema V ble 28 fremstilt ifølge skjema I, II og III omsatt med tris(formamido)metan og formamid ved 160 til 165°C under dannelse av pyrimidinet 29. Videre vil omsetning av 28 med dimetylformamid dimetylacetal gi eneaminonet 30. 30 behandles med hydrazin i tilbakeløpende etanol under dannelse av pyrazolen 3J. eller med formamidin under dannelse av 29.
Omsetning av 3J. med 9 gir 32.
Spalting av 29 med hydrazin eller dimetylamin gir aminet 33. Omsetning av 33 med 9 gir 34.
Som vist i skjema VI blir benzensulfonamidet 35a, fremstilt ifølge skjema I, II og III, hvori Y er redusert til benzensulfonamidet 35 som blir omsatt med 2,5-dimetoksytetrahydrofuran i eddiksyre under dannelse av pyrrolforbindelsen 36.
Som vist i skjema VII blir 37a som er fremstilt ifølge skjema I, II og III, redusert til 37 som deretter blir omsatt med trietylortoformiat i nærvær av natriumazid under dannelse av tetrazolen 38.
Spalting av 38 med hydrazin eller metylamin gir aminet 39. Omsetning av 39 med YCI hvor Y er som tidligere definert, gir en forbindelse med formel 40.
Denne oppfinnelsen vil bli beskrevet i større detalj i forbindelse med de følgende spesifikke eksempler som er inkludert for illustrasjonsformål. Reagensene og mellomproduktene som anvendes er enten kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved standardlitteratur-fremgangsmåter av fagfolk på området organisk syntese.
Eksempel 1
2- r4- f4-( 1H- imidazol- 1- vl) fenoksvlbutvl1- 1H- isoindol- 1. 3( 2H)- dion
Til en løsning av 4,0 g natriummetoksyd i 100 ml dimetylformamid tilsettes 10,0 g av 4-(1H-(imidazol-1-yl)fenol. Etter noen få minutter tilsettes 18,2 g av 2-(4-brombutyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, og reaksjonsblandingen omrøres og oppvarmes i dampbad i 16 timer. Tilsetning til 2 I kaldt vann gir et bunnfall som oppsamles, vaskes med 1 I kaldt vann og tørkes. Omkrystallisering fra metylenklorid:heksan gir 14,7 av et fast stoff som smelter ved 105 til 107°C.
Eksempel 2
4-[ 4-( 1 H- imidazol- 1 - yhfenoksylbutanamin
Til en løsning av 13,0 g av 2-[4-[4-1H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (eksempel 1) i 250 ml tilbakeløpende etanol blir tilsatt en 1,6 ml porsjon av vanfritt hydrazin. Blandingen omrøres med tilbakeløp i 16 timer og tas til tørrhet i vakuum. Residuet blandes med 250 ml etanol og 25 ml konsentrert saltsyre, og blandingen omrøres med tilbakeløp i to timer. Den varme reaksjonsblandingen filtreres, og bunnfallet vaskes deretter med 100 ml varmt vann. De samlede filtrater blir deretter tatt til tørrhet i vakuum, og etterlater 8,4 g av dihydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, smp. 195-200°C.
Tittelforbindelsen oppnås ved å løse dihydrokloridsaltet ovenfor i H20, behandle med overskudd av 10 N NaOH og ekstrahere med diklormetan. Etter tørking og fjerning av diklormetanet oppnås basen som et lavtsmeltende fast stoff.
Eksempel 3
4-( t- butvl)- N- r4- f4-( 1H- imidazol- 1- vl) fenoksv1butvl1benzensulfonamid
En løsning av 3,0 g av 4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoksy]butanamindihydroklorid
(eksempel 2) løses i 100 ml H20, og under omrøring tilsettes 3,5 ml av 10 N NaOH, og deretter tilsettes 2,6 g av 4-(t-butyl)benzensulfonylklorid i 100 ml dietyleter. Blandingen omrøres ved romtemperatur i fire timer. Bunnfallet oppsamles, vaskes med 50 ml vann og 50 ml dietyleter, og lufttørkes. Omkrystallisering fra 50% vandig etanol gir 2,6 g av tittelforbindelsen,
smp. 138-140°C.
Eksempel 4
4- brom- N-[ 4-[ 4-( 1H- imidazol- 1- yl) fenoksy1butyl1benzensulfonamid
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 3 om anvendelse av 3,0 g av 4-brombenzensulfonylklorid, oppnås 0,6 g av det ønskede produkt som et hvitt faststoff, smp. 134-136°C.
Eksempel 5
4- klor- r4- f4-( 1H- imidazol- 1- vl) fenoksv1butvl1benzensulfonamid Fremgangsmåten i eksempel 3 blir fulgt ved anvendelse av 2,4 g av 4-klorbenzensulfonylklorid. Et utbytte på 1,6 g av den ønskede forbindelse oppnås som et hvitt fast stoff, smp. 122-123°C.
Eksempel 6
N-[ 4- f4-( 1H- imidazol- 1- yl) fenoksv1butyl1- 2- naftalensulfonamid Fremgangsmåten i eksempel 3 blir anvendt ved bruk av 2,6 g av 2-naftalensulfonylklorid. Et utbytte på 1,9 g av tittelforbindelsen blir oppnådd som et hvitt fast stoff, smp. 157-158°C.
Eksempel 7
4- metvl- N-[ 4-[ 4-( 1H- imidazol- 1- yl) fenoksv1butynbenzensulfonamid
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 3 og anvende 2,2 g av 4-metylbenzensulfonylklorid oppnås 0,8 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt fast stoff, smp. 96-98°C.
Eksempel 8
4- iod- N-[ 4- f4-( 1H- imidazol- 1- yl) fenoksvlbutyllbenzensulfonamid
Ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 3 og anvende 3,0 g av 4-iodbenzensulfonylklorid oppnås 3,2 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 150-152°C.
Eksempel 9
N-[ 4-[ 4-( 1H- imidazol- 1- yl) fenoksv1butyllbenzenmetansulfonamid
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 3 og anvende 2,1 g av benzenmetansuifonylklorid oppnås 0,3 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 123-124°C.
Eksempel 10
N- f4- f4-( 1H- imidazol- 1- vnfenoksv1butvl]- 8- kinolinsulfonamid
Ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 3 og bruke 2,4 g av 8-kinolinsulfonylklorid oppnås 1,8 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt fast stoff, smp. 131-3°C.
Eksempel 11
N- f4-[ 4-( 1H- imidazol- 1- yl) fenoksv1butvl- 2- tiofensulfonamid Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 3 og anvendelse av 2,0 g av 2-tiofensulfonylklorid; 1,9 av den ønskede forbindelsen oppnås som et fast stoff, smp. 121-122°C.
Eksempel 12
N- f4- r4-( 1H- imidazol- 1- vl) fenoksv1butyl1- 1, 2- dihydro- 1- metyl- 2- oksobenz[ cd1indol-6- sulfonamid
1,2-dihydro-1-metyl-2-oksobenz[cd]indol løses i klorsulfonsyre ved romtemperatur. Etter 18 timer ved romtemperatur blir løsningen tilsatt til knust is under utfelling av 6-sulfonylkloridet. Dette faste stoffet blir oppsamlet, vasket med vannj?g tørket i vakuum ved romtemperatur.
Er+ løsning av 2,8 g av sulfonylkloridet ovenfor i 200 ml diklormetan blir tilsatt til en omrørt blanding av 3,0 g av 4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoksy]butanamin dihydroklorid (eksempel 2) og 3,5 ml av 10 N NaOH. Etter seks timer blir diklormetansjrktet fraskilt, vasket med vann og tørket over Na2S04. Tilsetning av et like stort volum av heksan gir et gult bunnfall som renses ved omkrystallisering fra etanol; utbytte 0,8 g; smp. 177-179°C.
Eksempel 13
2, 5- diklor- N- r4- f4-( 1H- imidazol- 1- vl) fenoksy1butvl] benzensulfonamid Fremgangsmåten i eksempel 3 blir fulgt ved anvendelse av 2,6 g av 2,5-diklorbenzensulfonylklorid. Den ønskede forbindelsen oppnås som et hvitt fast stoff, smp. 144-146°C; utbytte 1,5 g.
Eksempel 14
4- trifluormetvl- N- r4- r4-( 1H- imidazol- 1- vl) fenoksv1butvnbenzensulfonamid Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 3 ved anvendelse av 0,01 mol av 4-trifluormetylbenzensulfonylklorid. Den ønskede forbindelsen oppnås som et fast stoff, smp. 119-120°C; utbytte 1,0 g.
Eksempel 15
4- nitro- N-[ 4- r4-( 1H- imidazol- 1- vl) fenoksv1butvl1benzensulfonamid Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 3 ved anvendelse av 2,4 g av 4-nitrobenzensulfonylklorid. Den ønskede forbindelsen oppnås i 0,5 g utbytte som et fast stoff, smp. 156-157°C.
Eksempel 16
4- acetamido- N- f4- f4-( 1H- imidazol- 1- yl) fenoksy1butyl1benzensulfonamid Tittelproduktet fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 3 ved anvendelse av 4-acetåmidobenzensulfonylklorid. Det ønskede produktet oppnås som et fast stoff, smp. 101-103°C; utbytte 1,9 g.
Eksempel 17
4- metoksy- f4- r4-( 1H- imidazol- 1- vl) fenoksvlbutvllbenzensulfonamid Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 3 ved anvendelse av 0,011 mol av 4-metoksybenzensulfonylklorid. Det ønskede produktet oppnås som et fast stoff, smp 106-107°C; utbytte 1,6 g.
Eksempel 18
N- r4-[ 4-( 1 H- imidazol- 1 - vOfenoksvlbutvll- 1 - oktansulfonamid Fremgangsmåten i eksempel 3 blir fulgt ved anvendelse av 2,3 g av oktansulfonylklorid. Den ønskede forbindelsen oppnås som et fast stoff, smp 99-100°C; utbytte 2,0 g.
Eksempel 19
2, 4, 6- trimetvl- N- f4- f4-( 1H- imidazol- 1- vnfenoksv1butvnbenzensulfonamid Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 3 ved anvendelse av 2,4 g av 2,4,6-trimetylbenzensulfonylklorid. Den ønskede forbindelsen oppsamles som et fast stoff, smp. 130-131 °C; utbytte 0,8 g.
Eksempel 20
N- f4- r4-( 1 H- imidazol- 1- vl) fenoksv1butvl1- 2. 1. 3- benzotiadiazol- 4- sulfonamid Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 3 ved anvendelse av 2,6 g av 2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonylklorid. Den ønskede forbindelsen oppnås som et fast stoff, smp 112-114°C; utbytte 0,8 g.
Eksempel 21
4- cyano- N-[ 4-[ 4-( 1 H- imidazol- 1- vMfenoksylbutyllbenzensulfonamid Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 3 ved anvendelse av 2,2 g av 4-cyanobenzensulfonylklorid. Den ønskede forbindelsen oppnås som et fast stoff, smp 148-149°C; utbytte 2,0 g.
Eksempel 22
4- butoksy- N-[ 4-[ 4-( 1 H- imidazol- 1- vDfenoksvlbutyllbenzensulfonamid Forbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 3 ved anvendelse av 2,8 g av 4-butoksybenzensulfonylklorid. Den ønskede forbindelsen oppsamles som et fast stoff, smp. 103-105°C; utbytte 1,5 g.
Eksempel 23
N- r444-( 1 H- imidazol- 1 - vMenoksvlbutvnbenzensulfonamid Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 3 ved anvendelse av 1,4 ml benzensulfonylklorid. Den ønskede forbindelsen blir oppsamlet som et fast stoff, smp 110-111°C; utbytte 1,5 g.
Eksempel 24
N- f4-[ 4-( 1H- imidazol- 1- vl) fenoksy1butvl1- 2. 1. 3- benzoksadiazol- 4- sulfonamid Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 3 ved å anvende 2,0 g av 2;1,3-benzoksadiazol-4-sulfonylklorid. Den ønskede forbindelsen blir oppsamlet som et hvitt fast stoff, smp 125-126°C; utbytte 1,0 g.
Eksempel 25
5- aminometvl- N- f4-[ 4-( 1H- imidazol- 1- yl) fenoksv1butvl1- 2- tiofensulfonamid En løsning av 3,0 g av 5-benzoylaminometyl-2-tiofensulfonylklorid i 100 ml diklormetan blir tilsatt til en omrørt blanding av 3,0 g av 4-[4-1 H-imidazol-1 - yl)fenoksy]butanamindihydroklorid (eksempel 2) og 3,5 ml av 10 N NaOH i 100 ml vann. Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i tre timer, mens det danner seg et klebrig bunnfall. Bunnfallet blir blandet med 100 ml konsentrert HCI, og blandingen omrøres med tilbakeløp i 12 timer mens oppløsning finner sted. Løsningen blir tatt til tørrhet i vakuum, og dihydrokloridsaltet av tittelforbindelsen ble omkrystallisert fra vandig etanol, smp 230-232°C (dec); utbytte 0,5 g.
Eksempel 26
245- f4-( 1 H- imidazol- 1- vnfenoksv1pentvl- 1H- isoindol- 1. 3- f2H)- dion Tittelforbindelsen fremstilles i alt vesentlig ved fremgangsmåten i eksempel 1, i det 2-(5-brompentyl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion erstatter 4-brombutyl-mellomproduktet. Omkrystallisering av det oppsamlede faste stoff fra diklormetan:heksan gir det ønskede produktet, smp 105-106°C.
Eksempel 27
5-[ 4-( 1 H- imidazol- 1 - vl) fenoksy] pentanamin 2-[5-[4-(1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy]butyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion (eksempel 26) blir spaltet med hydrazin i tilbakeløpende etanol ved fremgangsmåten i eksejppel 2. Det rå hydrokloridsaltet løses i 20 deler vann, gjøres basisk med 10 N-NaOH, og blandingen ekstraheres deretter med 30 deler diklormetan. Etter tørking med Na2S04 blir diklormetanet fjernet i vakuum under dannelse av den ønskede forbindelsen som en klar olje, med den korrekte molekylvekt som bestemt ved massespektrometri.
Eksempel 28
4- brom- N-[ 5- r4-( 1 H- imidazol- 1- vDfenoksvlpentvllbenzensulfonamid 5-[4-(1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy]pentanamin (eksempel 27) blir omdannet til tittelforbindelsen ved fremgangsmåten i eksempel 4 under dannelse av den ønskede forbindelsen som et fast stoff, smp. 137-138°C.
Eksempel 29
N- f5-[ 4-( 1 H- imidazol- 1- yDfenoksvlpentyllheksansulfonamid
Det ønskede produkt oppnås ved anvendelse av 5-[4-(1 H-imidazol-1 - yl)fenoksy]pentanamin (eksempel 27) og heksansulfonylklorid ved fremgangsmåten i eksempel 3 som gir tittelforbindelsen som et fast stoff.
Eksempel 30
( E)- 2- r4- f4- M H- imidazol- 1 - vl) fenoksv- 2- buten- 1 - vll- 1 H- isoindol- 1, 3( 2H)- dion
(E)-1,4-diklor-2-buten og kaliumftalimid blir tilsatt til dimetylformamid, og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen blir tatt til
tørrhet i vakuum. Residuet blir rystet med kaldt vann, under utfelling av (E)-2-(4-klor-2-buten-1-yl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion, som blir renset ved omkrystallisering fra hfiksan; smp. 100-101 °C.
Ert løsning av 16,0 g av 4-(1 H-imidazol-1-yl)fenol i 250 ml dimetylformamid blir behandlet med 4,2 g av 60% NaH. Til suspensjonen av natriumsaltet blir tilsatt 23,5 g av (E)-2-[4-klor-2-buten-1-yl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion, og reaksjonsblandingen omrørt og oppvarmet på dampbad i 16 timer. Dimetylformamidet blir fjernet i vakuum, og residuet omrørt med 250 ml vann. Det uløselige blir oppsamlet, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra etanol gir det ønskede produkt som et fast stoff, smp. 170-171 °C.
Eksempel 31
( E)- 4- f4-( 1 H- imidazol- 1- vl) fenoksv1- 2- buten- 1- amin
En løsning av 26,2 g av (E)2-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]-2-buten-1-yl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (eksempel 30) i en liter etanol blir behandlet med 5 ml vanfritt hydrazin, og blandingen omrørt med tilbakeløp i 18 timer. Til reaksjonsblandingen tilsettes 25 ml konsentrert HCI og blandingen avkjøles til romtemperatur. Bunnfallet blir oppsamlet og vasket med to porsjoner av 300 ml vann. Filtratet og de vandige vaskinger blir slått sammen og inndampet til tørrhet i vakuum. Det faste stoff blir behandlet med 25 ml av 10 N NaOH, blandingen mettet med fast K2C03, og deretter ekstrahert med 500 ml diklormetan. Fjerning av diklormetanet i vakuum etterlater en viskøs olje som størkner ved romtemperatur. En porsjon renses ved omkrystallisering fra heksan, og tørkes; smp. 81-83°C; utbytte 0,5 g.
Eksempel 32
( E)- 4- metvl- N- f4- f4-( 1 H- imidazol- 1 - v0- fenoksvl- 2- buten- 1- vl1benzensulfonamid En suspensjon av 3,4 g av (E)-4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]-2-buten-1-amin (eksempel 31) i 300 ml dietyleter og 5 ml trietylamin blir behandlet med en løsning av 3,0 g av 4-metyltoluensulfonylklorid i 100 ml dietyleter. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 12 timer, oppvarmes med tilbakeløp i to timer og filtreres varmt. Bunnfallet vaskes med 50 ml H20 og 100 ml eter og lufttørkes. Omkrystallisering fra etanol gir den rene tittelforbindelsen, smp 140-142°C; utbytte 2,4 g7
Eksempel 33
2- r4-( 4- nitrofenoksv) butvl1- 1 H- isoindol- 1. 3( 2H)- dion
En løsning av 14,0 g av 4-nitrofenol i 250 ml dimetylformamid blir behandlet med 6,0 g av natriummetoksyd. Etter 15 minutter tilsettes 28,2 g av 2-(4-brombutyl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion, og blandingen omrøres deretter ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 1500 ml kaldt vann, det utfelte faste stoff oppsamles, vaskes med vann og tørkes. Omkrystallisering fra etanol gir den ønskede forbindelsen, smp. 112-114°C.
Eksempel 34
4- r4- nitrofenoksy] butanamin
En suspensjon av 62,6 g av 2-[4-(4-nitrofenoksy)butyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (eksempel 33) i en liter etanol blir behandlet med 6,5 ml hydrazin, og blandingen deretter omrørt med tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir bunnfallet oppsamlet, vasket med 250 ml varm 2,5 N HCI, og 200 ml varmt H20. De samlede syre- og vannvaskinger blir inndampet til tørrhet for å oppnå hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen. Massespektrometri viser tilstedeværelsen av tittelforbindelsen. Forbindelsen anvendes direkte uten ytterligere rensing.
Eksempel 35
4- metvl- N- f4-( 4- nitrofenoksv) butyl] benzensulfonamid
En løsning av 8,8 g av 4-(4-nitrofenoksy)-butanaminhydroklorid (eksempel 34) i 200 ml vann blir behandlet i rekkefølge med 9 ml av 10 N NaOH, og en løsning av 7,5 g av 4-metylbenzensulfonylklorid i 200 ml dietyleter. Reaksjonen omrøres ved romtemperatur i tre timer, bunnfallet oppsamles, vaskes med vann og dietyleter, og lufltørkes. Omkrystallisering fra 50% vandig etanol gir det ønskede produkt som et fast stoff, smp. 87-88°C; utbytte 1,2 g.
Eksempel 36
4- metyl- N-[ 4-( 4- aminofenoksy) butvnbenzensulfonamid
5,0 g av 4-metyl-N-[4-(4-nitrofenoksy)-butyl]benzensulfonamid (eksempel 35) blir løst i 500 ml etanol, 1,5 ml vanfritt hydrazin og 500 mg av 10% palladium på karbon blir tilsatt, og blandingen deretter omrørt under tilbakeløp i fire timer. Reaksjonsblandingen filtreres varmt. Avkjøling av filtratet til romtemperatur gir et bunnfall, som blir oppsamlet. Filtratet blir oppvarmet på nytt til koking og anvendt til på nytt å ekstrahere palladiumkarbonresiduet, og etter filtrering avkjølt til romtemperatur i det bunnfallet ble oppsamlet. Fremgangsmåten gjentas inntil intet ytterligere bunnfall blir dannet ved avkjøling til romtemperatur. Etter tørking ved 60°C i vakuum veier de samlede bunnfall 3,3 g; smp. 176-178°C.
Eksempel 37
2- r4-( 4- aminofenoksv) butvll- 1 H- isoindol- 1, 3( 2H)- dion
En suspensjon av 6,8 g av 2-[4-(4-nitro-fenoksy)butyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (eksempel 33) i 200 ml etanol blir behandlet med 500 mg av 10% Pd på karbon, og redusert i en Parr hydrogenator. Etter filtrering gir konsentrering av filtratet det ønskede produktet, smp. 119-121°C; utbytte 4,3 g.
Eksempel 38
2- r4- f4-( 1 H- tetrazol- 1- vnfenoksv1butvll- 1 H- isoindol- 1. 3( 2H)- dion
Til en løsning av 17,7 g av 2-[4-(4-amino-fenoksy)butyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (eksempel 37) i en blanding av 250 ml eddiksyre og 80 ml trietylortoformiat blir tilsatt 7,0 g natriumazid, og blandingen deretter omrørt og oppvarmet på dampbad i fire timer. Konsentrering til tørrhet i vakuum etterlater et resideum som blir utgnidd med 250 ml vann. Det uløselige blir oppsamlet, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra etanol gir tittelforbindelsen, smp. 143-145°C.
Eksempel 39
4-[ 4-( 1H- tetrazol- 1- vl) fenoksy1butanamin
En suspensjon av 19,4 g av 2-[4-[4-(1H-tetrazol-1-yl)fenoksy]butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (eksempel 38) i 400 ml kokende etanol blir behandlet med 3 ml vanfritt hydrazin, og blandingen omrørt med tilbakeløp i 16 timer. Bunnfallet blir oppsamlet, vasket med 200 ml varm 1,5 N HCI, og 50 ml H20. De samlede etanol-, saltsyre- og vannfiltrater blir oppvarmet til tørrhet i vakuum under dannelse av hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen. En porsjon av saltet ble omkrystallisert fra varm etanol, smp. 197-198°C (dek.).
Eksempel 40
4- brom- N- r4- r4-( 1H- tetrazol- 1- vl) fenoksv1butvllbenzensulfonamid
En løsning av 2,7 g av 4-[4-(1H-tetrazol-1-yl)fenoksy]butanaminhydroklorid (eksempel 39) i 100 ml vann blir behandlet i rekkefølge med 3,5 ml av 10 N NaOH og en løsning av 2,7 g av 4-brombenzensulfonylklorid i 100 ml dietyleter. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1,5 timer, bunnfallet oppsamles, vaskes med dietyleter og vann, og lufttørkes. Omkrystallisering fra etanol gir den rene forbindelsen, smp. 109-110°C; utbytte 1,6 g.
Eksempel 41
4- metyl- N- r4- r4-( 1H- tetrazol- 1- yl) fenoksylbutvllbenzensulfonamid
Den aktuelle forbindelsen fremstilles i alt vesentlig ved fremgangsmåten i eksempel 40, i det 4-metylbenzensulfonylklorid erstatter
4-broTnbenzensulfonylkloridet. Den ønskede forbindelsen blir oppsamlet som et faststoff, smp. 127-128°C.
Eksempel 42
2- r4-( 4- acetvlfenoksv^ butvll- 1 H- isoindol- 1. 3( 2H)- dion
Den aktuelle forbindelsen blir fremstilt i alt vesentlig ved fremgangsmåten i eksempel 33, i det 1-(4-hydroksyfenyl)-etanon erstatter 4-nitrofenolen. Omkrystallsering av det oppsamlede faste stoff fra etanol gir det ønskede produktet, smp. 112-114°C.
Eksempel 43
1-[ 4-( 4- aminobutoksy) fenylletanon
En suspensjon av 13,5 g av 2-[4-(4-acetyl-fenoksy)butyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion i 500 ml etanol blir behandlet med 1,4 ml vanfritt hydrazin, og blandingen omrørt med tilbakeløp i ni timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir bunnfallet oppsamlet. Konsentrering av filtratet gir den rå tittelforbindelsen som anvendes direkte for videre syntese.
Eksempel 44
1- f4-[ 4-( 4- brombenzen- sulfonamido) butoksv1fenyl| etanon
Det ønskede produktet fremstilles ved anvendelse av betingelsene i eksempel 40, ved anvendelse av 1-[4-(4-aminobutoksy)fenyletanon istedenfor 4-[4-(1H-tetrazol-1-yl)-fenoksy]butanamin; smp. 129-130°C.
Eksempel 45
2- r4- r4-( pvrimidin- 4- vl) fenoksvlbutvn- 1 H- isoindol- 1. 3( 2H)- dion
En blanding av 10,0 g av 2-[4-(4-acetylfenoksy]-butyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (eksempel 42) 10,0 g av tris(formamido)metan, og 20 ml formamid blir slått sammen, og blandingen omrørt og oppvarmet ved 160-165°C i åtte timer. Etter fortynning med 100 ml vann, blir blandingen gjort basisk med 10 N NaOH, bunnfallet oppsamlet, vasket med vann og lufttørket. Omkrystallisering frå etanol gir den rene forbindelsen, smp. 100-102°C; utbytte 5,0 g.
Eksempel 46
4- r4-( pvrimidin- 4- yl) fenoksyjbutanamin
En suspensjon av 4,6 g av 2-[4-[4-(pyrimidin-4-yl)fenoksy]butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (eksempel 45) i 200 ml kokende etanol blir behandlet med 0,8 ml vanfritt hydrazin, og blandingen deretter oppvarmet med tilbakeløp i ni timer. Den varme suspensjonen filtreres. Bunnfallet vaskes med 125 ml av 1,5 N HCI. De samlede HCI- og etanolfiltrater blir oppvarmet til tørrhet i vakuum under dannelse av hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen. Massespektrometri viser at residuet må være tittelforbindelsen, og saltet anvendes for syntese uten ytterlige rensing, smp. 208-210°C (dek.).
Eksempel 47
4- brom- N- f4-[ 4-( pyrimidin- 4- yl) fenoksv1butvl1benzensulfonamid
Den aktuelle forbindelsen fremstilles i alt vesentlig ved fremgangsmåten i eksempel 4, i det 4-[4-(pyrimidin-4-yl)fenoksy]butanaminhydroklorid (eksempel 46) erstatter 4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]butanaminhydrokloridet. Den ønskede forbindelsen oppnås som et fast stoff etter omkrystallisering fra 50% vandig etanol, smp. 131-133°C.
Eksempel 48
( E)- 2-[ 4-[ 4-[ 3-( dimetvlamino)- 1- okso- 2- propenyllfenoksv1butyl]- 1H- isoindol-1. 3( 2H)- dion
En løsning av 25 g av 2-[4-(4-acetylfenoksy)butyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (eksempel 42) og 25 ml dimetylformamiddimetylacetal i 50 ml dioksan blir oppvarmet i dampbad i 16 timer. De flyktige komponenter blir fjernet i vakuum, under dannelse av et klebrig rødbrunt fast stoff. En porsjon omkrystalliseres fra diklormetan:heksan; smp. 109-111°C.
Eksempel 49
4-[ 4-( 1H- pyrazol- 3- yl) fenoksv1butanamin
En suspensjon av 21,2 g av (E)-2-[4-[4-[3-(dimetylamino)-1-okso-2-propenyl]fenoksy]butyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (eksempel 48) i 300 ml kokende etanol blir behandlet med 6 ml vanfritt hydrazin. En suspensjon utvikler seg hurtig, hvilket nødvendiggjør tilsetning av 200 ml ytterligere etanol for å tillate omrøring. Under omrøring tilsettes deretter 35 ml konsentrert HCI, blandingen oppvarmes med tilbakeløp i ytterligere en time, og filtreres varmt. Det uløselige vaskes med 200 ml kokende vann. De samlede filtrater blir oppvarmet til tørrhet i vakuum under dannelse av hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen som vist ved massespektrometri. Produktet anvendes for syntese uten ytterligere rensing.
Eksempel 50
4- brom- N-[ 4- f4-( 1H- pyrazol- 3- yl) fenoksy1butvl] benzensulfonamid Tittelforbindelsen fremstilles i alt vesentlig ved fremgangsmåten i eksempel 40, i det 4-[4-(1H-pyrazol-3-yl)fenoksy]butanaminhydroklorid (eksempel 49) erstatter 4-[4-(1H-tetrazol-1-yl)fenoksy]butanaminhydrokloridet. Den resulterende forbindelsen omkrystalliseres fra 50% vandig etanol, smp. 157-158°C.
Eksempel 51
2- f4-( 4- cvanofenoksv) butvll- 1 H- isoindol- 1, 3( 2H)- dion Tittelforbindelsen fremstilles i alt vesentlig ved fremgangsmåten i eksempel 33, i det 4-hydroksybenzonitril erstatter 4-nitrofenolen. Det resulterende faste stoffet blir oppsamlet, smp. 129-130°C.
Eksempel 52
4-( 4- aminobutoksy) benzonitril
En suspensjon av 48,0 g av 2-[4-(4-cyano-fenoksy)butyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (eksempel 51) i en liter tilbakeløpende etanol blir oppvarmet med 10 ml vanfri hydrazin. Blandingen omrøres med tilbakeløp i 14 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, blir bunnfallet frafiltrert og vasket med 100 ml etanol. Etanblfiltratene blir slått sammen og oppvarmet til tørrhet i vakuum. Oljen løses i 100 ml etanol inneholdende 15 ml konsentrert saltsyre. Konsentrering av løsningen i vakuum gir det rå hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, renset ved omkrystallisering fra etanol; smp. 144-145°C; utbytte 7,2 g.
Eksempel 53
4- metvl- N- r4-( 4- cvanofenvloksv) butvl1benzensulfonamid
En løsning av 3,4 g av 4-(4-aminobutoksy)benzonitrilhydroklorid (eksempel 52) i 100 ml vann blir behandlet i rekkefølge med 3,5 ml av 10 N NaOH og 3,5 g av 4-metylfenylsulfonylklorid i 100 ml dietyleter. Blandingen omrøres ved romtemperatur i to timer under dannelse av et bunnfall. Det faste stoffet blir oppsamlet, vasket med vann og dietyleter, tørket, og omkrystallisert fra 50% vandig etanol; smp. 107-108°C; utbytte 3,5 g.
Eksempel 54
4- metyl- N-[ 4- f4-( 1H- tetrazol- 5- yl) fenoksy1butvl1benzensulfonamid
En blanding av 3,4 g av 4-metyl-N-[4-(4-cyanofenoksy)butyl]benzensulfonamid (eksempel 53), 1,3 g natriumazid, 1,5 g ammoniumklorid, og 25 ml dimetylformamid omrøres ved 120-130°C (i oljebad) i 16 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes til 200 ml vann, og den resulterende løsningen surgjøres deretter til pH 4-5 med eddiksyre. Det bunnfallet som danner seg blir oppsamlet, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra kokende etanol. Avkjøling gir den rene forbindelsen, smp. 180-182°C; utbytte 2,4 g.
Eksempel 55
4- métvl- N- f4-( 4- tiokarbamylfenoksv) butvljbenzensulfonamid
En løsning av 3,5 g av 4-metyl-N-[4-(4-cyanofenoksy)butyl]benzensulfonamid (eksempel 53) i en blanding av 30 ml pyridin og 5 ml trietylamin blir gasset med en langsom strøm av hydrogensulfid i 30 minutter, og plassert i en igjenkorket kolbe. Etter syv dager blir de flyktige komponenter fjernet i vakuum. Det oljeaktige resideum blir omkrystallisert fra 50% vandig etanol, under dannelse av den rene forbindelsen som gule krystaller, smp. 140-141 °C; utbytte 3,0 g.
Eksempel 56
N- dimetvlaminometvliden- 4- f( 4- metylfenvl- sulfonamido) butyloksvltiobenzamid 3,6 g av 4-metyl-N-[4-(4-tiokarbamyl-fenoksy)butyl]benzensulfonamid blir tilsatt til 30 ml dimetylformamiddimetylacetal, og blandingen omrøres ved romtemperatur i en time. Bunnfallet oppsamles, vaskes med dietyleter og tørkes i vakuum ved 40°C. Utbytte av tittelforbindelsen er 3,9 g; smp. 115-117°C.
Eksempel 57
4- metvl- N- f4- r4-[( 4- klorfenvl) tiazol- 2- vllfenoksvlbutvnbenzensulfonamid
En løsning av 1,5 g av 2-brom-1-(4-klorfenyl)etanon og 2,5 g av 4-metyl-N-[4-[4-(tiokarbamylfenoksy]butyl]benzensulfonamid (eksempel 55) i 100 ml etanol blir omrørt med tilbakeløp i 17 timer. Avkjøling av løsningen gir et bunnfall som blir oppsamlet, vasket med etanol og tørket. Bunnfallet utrøres i 200 ml mettet NaHC03løsning i 30 minutter. Det uløselige blir oppsamlet, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra etanol gir den rene forbindelsen, smp. 158-159°C; utbytte 2,2 g.
Eksempel 58
2- r4-( 4- fenvlfenoksv) butvN- 1 H- isoindol- 1. 3( 2H)- dion
Den aktuelle forbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 33 i det 4-fenylfenol erstatter 4-nitrofenolen. Det resulterende faste stoffet blir oppsamlet, smp. 110-111°C.
Eksempel 59
4-( 4- fenylfenoksv) butanamin
Tittelforbindelsen fremstilles i alt vesentlig ved fremgangsmåten i eksempel 34 i det 2-[4-(4-fenylfenoksy)-butyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (eksempel 58) erstatter 2-[4-(4-nitrofenoksy)butyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion. Det rå isolerte hydrokloridsaltet har den forventede molekylvekt som vist ved massespektrometri, og anvendes direkte i videre syntese.
Eksempel 60
4- metyl- N-[ 4-( 4- fenvlfenoksy) butyl1benzensulfonamid
Den aktuelle forbindelsen fremstilles i alt vesentlig ved fremgangsmåten i eksempel 35 i det 4-(4-fenylfenoksy)butanaminhydroklorid erstatter 4-[4-nitrofenoksy)butanaminhydrokloridet. Etter omkrystallisering fra 50% vandig etanol oppnås den rene forbindelsen som et fast stoff, smp. 119-120°C.
Eksempel 61
2- f4-( 4- fenvlkarbonvlfenoksv) butvn- 1 H- isoindol- 1. 3( 2H)- dion
Den aktuelle forbindelsen fremstilles i alt vesentlig ved fremgangsmåten i eksempel 33 i det (4-hydroksyfenyl)fenylmetanon erstatter 4-nitrofenolen. Omkrystallisering av det rå produktet fra metanol gir hvite krystaller, smp ved 53-55°CL
Eksempel 62
4- r( 4- fenvlkarbonvlfenoksv1butanamin
Hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen fremstilles i alt vesentlig ved fremgangsmåten i eksempel 34 i det 2-[4-(4-fenylkarbonyl-fenoksy)butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (eksempel 61) erstatter 2-[4-(4-nitrofenoksy)butyl]1H-isoindol-1,3(2H)-dion. Det resulterende faste stoffet blir oppsamlet, smp. 188-190°C.
Eksempel 63
4- brom- N- r4-( 4- fenvlkarbonvlfenoksv) butvl1benzensulfonamid
Til en løsning av 2,0 g av 4-[(4-fenylkarbonylfenoksy]butanaminhydroklorid (eksempel 62) i en blanding av 40 ml pyridin og 3 ml trietylamin tilsettes 2,0 g 4-brombenzensulfonylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer, oppvarmes på dampbad i en time, og tilsettes deretter til 250 ml vann. Avkjøling ved 0°C gir en olje som løses i 100 ml diklormetan. Tilsetning av 150 ml heksan blir etterfulgt av konsentrering til blakking (dampbad), og blandingen avkjøles ved -10°C. Et olje-aktig fast stoff blir utfelt, og fine hvite krystaller blir fremstilt i det overstående løsningsmiddel. Disse blir omhyggelig fraskilt og tørket; smp. 71-73°C; gjenvinning 0,2 g.
Eksempel 64
3- klor- N- r4-( 4- fenvlkarbonvlfenoksv) butvllbenzensulfonamid Tittelforbindelsen fremstilles i alt vesentlig ved fremgangsmåten i eksempel 53, i det 3-klorfenylsulfonylklorid erstatter 4-metylfenylsulfonylklorid under dannelse av det ønskede produktet.
Eksempel 65
2- M0-( 4-( 1 H- imidazol- 1- vl) fenoksv1decvll- 1 H- isoindol- 1. 3( 2H)- dion Tittelforbindelsen fremstilles i alt vesentlig ved fremgangsmåten i eksempel 1
i det 2-(10-bromdecyl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion erstatter 4-brombutyl-mellomproduktet. Etter omkrystallisering fra diklormetan:heksan blir den ønskede forbindelsen oppsamlet, smp. 90-91 °C.
Eksempel 66
10- r4-( 1 H- imidazol- 1 - vDfenoksvldekanamin 2-[10-[4-(1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy]decyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (eksempel 65) blir omdannet til det frie aminoderivatet ved behandling med hydrazin i tilbakeløpende etanolløsning. En porsjon blir omdannet til hydrokloridsaltet ved behandling med konsentrert saltsyre i etanol under dannelse av den ønskede forbindelsen, smp. 190-192°C. Den frie base oppnås ved behandling med overskudd av 10 N NaOH.
Eksempel 67
N-[ 10-[ 4-( 1 H- imidazol- 1 - yl) fenoksv1decvl1- 2- naftalensulfonamid
En suspensjon av 2,5 g av 10-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoksy]dekanamin (eksempel 66) i 250 ml dietyleter inneholdende 3 ml trietylamin blir omrørt under tilsetning av 2,0 g av 2-naftalensulfonylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 72 timer, og 50 ml H20 tilsettes. Løsningsmidlene dekanteres fra mens det etterlates et viskøst fast stoff. Det faste stoffet løses i 100 ml 50% vandig etanol. Forsiktig konsentrering under en svak luftstrøm gir et krystallinsk fast stoff. Det faste stoffet blir oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum ved romtemperatur; smp. 112-115°C; utbytte 0,2 g.
Eksempel 68
4- metvl- N- r4-( 4- metansulfonamido) fenvloksv) butvnbenzensulfonamid
En løsning av 3,2 g av 4-metyl-N-[4-(4-aminofenyloksy)butyl]benzensulfonamid (eksempel 36) i 50 ml pyridin blir omrørt og behandlet med 1,5 g metansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen blir omrørt og oppvarmet på dampbad i fire timer, bg deretter oppvarmet til tørrhet i vakuum. Residuet omrøres med 50 ml vann, og surgjøres til pH< 2 med konsentrert saltsyre. Bunnfallet blir oppsamlet, vasket med vann og lufttørket. Omkrystallisering fra 50% vandig etanol etterfulgt av avkjøling ved -10°C gir 2,0 g av den ønskede forbindelsen, smp. 121-122°C. Konsentrering av morvæsken gir ytterligere 0,4 g produkt.
Eksempel 69
2- r4-( 4- acetamido) fenvltiolbutvl- 1 H- isoindol- 1. 3-( 2H)- dion
Til en løsning av 5,6 g av 95% natriummetoksyd i 400 ml etanol blir tilsatt 16,7 g av 4-acetamido-benzentiol, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 15 minutter, mens 28,2 g av 2-(4-brombutyl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion blir tilsatt. Reaksjonsblandingen omrøres og oppvarmes under tilbakeløp i seks timer, og 100 ml vann blir tilsatt. Løsningen konsentreres til ca et 250 ml volum, og omrøres ved romtemperatur over natten. Det tilstedeværende bunnfallet blir oppsamlet, vasket med vann og lufttørket. Omkrystallisering fra 50% vandig etanol gir det ønskede produktet, smp. 113-114°C; utbytte 33,0 g.
Eksempel 70
4-[ 4-( acetamido) fenvltio1butanamin
Til en løsning av 26,0 g av 2-[4-(4-acetamidofenyltio)butyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (eksempel 69) i 500 ml kokende etanol blir tilsatt 4 ml vanfri hydrazin og tilbakeløpet fortsettes i 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, blir det tilstedeværende bunnfall oppsamlet og vasket med 100 ml etanol. Det etanoliske filtratet blir oppvarmet til tørrhet i vakuum. Den viskøse olje-rest blir rystet med 200 ml av 1 N saltsyre, og det uløselige frafiltrert. Filtratet gjøres alkalisk med 10 N natriumhydroksyd under dannelse av en olje som krystalliserer når blandingen avkjøjes til 0°C. Krystallene oppsamles, vaskes med kaldt vann og lufttørkes; utbytte 13,3 g. Massespektroskopi av produktet gir en molekylvekt på 238, i overensstemmelse med den som forventes for 4-[4-(acetamidofenyltio]butanamin. Behandling med konsentrert saltsyre i etanolløsning gir hydrokloridsaltet, smp. 167-169°C.
Eksempel 71
4- metvl- N-[ 4-[ 4-( acetamido) fenyltio1butvl1benzensulfonamid
Til en løsning av 7,2 g av 4-[4-(acetamido)fenyltio]butanamin (eksempel 70) i 100 ml diklormetan inneholdende 8 ml trietylamin blir tilsatt 6,2 g av 4-metylbenzensulfonylklorid. Blandingen omrøres deretter under tilbakeløp i seks timer. Løsningsmidlene fjernes i vakuum. Residuet blir gnidd ut med to porsjoner av 100 ml vann. Den uløselige porsjon blir omkrystallisert fra vandig etanol. Til å begynne med faller produktet ut som en olje, men etter henstand oppnås krystaller, smp. 104-105°C; utbytte 6,6 g.
Eksempel 72
4- metvl- N- f4-( 4- aminofenyltio) butvl1benzensulfonamid
En blanding av 5,3 g av 4-metyl-N-[4-(4-acetamidofenyltio)butyl] benzensulfonamid (eksempel 71), 25 ml konsentrert saltsyre, og 100 ml etanol blir slått sammen og omrørt under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til tørrhet i vakuum. Residuet blir rystet med 200 ml vann, og gjort alkalisk til pH > 14 med 10 N natriumhydroksyd. Det resulterende bunnfallet blir oppsamlet, vasket med vann, og tørket, 140-142°C; utbytte 2,8 g.
Eksempel 73
4- metyl- N-[ 4-( 4- metansulfonamidofenvltio) butyllbenzensulfonamid
En løsning av 2,4 g av 4-metyl-N-[4-(4-aminofenyltio)butyl]benzensulfonamid (eksempel 72) i 50 ml pyridin blir behandlet med 1,05 g av metansulfonylklorid, og løsningen blir omrørt og oppvarmet på dampbad i seks timer. Pyridinet blir deretter fjernet i vakuum. Residuet blir rystet med 100 ml vann, og blandingen surgjort til under pH=2med konsentrert saltsyre. Bunnfallet blir oppsamlet, vasket med vann og tørket. "Omkrystallisering fra 50% vandig etanol gir skinnende hvite krystaller etter tørking, smp. 95-96°C; utbytte 1,2 g.
Eksempel 74
4- metvl- N-[ 4-( 4- acetamidofenylsulfonvl) butvnbenzensulfonamid
En løsning av 2,0 g av 4-metyl-N-[4-(4-acetamidofenyltio)butyl] benzensulfonamid (eksempel 71) i 100 ml eddiksyre blir oppvarmet ved 90-95°C. Etter tilsetning av 10 ml av 30% hydrogenperoksyd, blir blandingen omrørt ved dampbadtemperatur i 16 timer. Fortynning med 300 ml kaldt vann gir et olje-aktig bunnfall som blir oppsamlet på en kiselgur filtermatte. Ekstraksjon av filtermatten med 250 ml kokende aceton, etterfulgt av konsentrering til tørrhet i vakuum gir et olje-aktig resideum. Omkrystallisering fra 50% vandig etanol gir den ønskede forbindelsen, smp. 93-95°C; utbytte 0,3 g.
Eksempel 75
4- metyl- N-[ 4-( 4- pvrrol- 1- yl) fenvloksvlbutvl| benzensulfonamid
En blanding av 3,2 g av 4-metyl-N-[4-(4-aminofenyloksy)butyl] benzensulfonamid (eksempel 36), 1,5 g av 2,5-dimetoksytetrahydrofuran, og 50 ml eddiksyre blir omrørt og oppvarmet på dampbadet i 16 timer. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til tørrhet i vakuum. Residuet blir rystet med 150 ml diklormetan og 150 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning. Diklormetan-sjiktet blir fraskilt, tørket over Na2S04og fortynnet med 100 ml heksan. Løsningen konsentreres inntil blakking, og avkjøles deretter ved -10°C. Bunnfallet som danner seg blir oppsamlet, vasket med heksan, og lufttørket; smp. 124-126°C; utbytte 0,2 g.
Eksempel 76
4- klor- N- f4-[ 4-( 1 H- imidazol- 1- vnfenvloksvlbutvllbenzamid
En løsning av 2,8 g av 4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoksy]butylaminhydroklorid (eksempel 2) i 50 ml vann, blir behandlet i rekkefølge med 4 ml av 10 N NaOH og 2,0 g av 4-klorbenzoylklorid i 100 ml dietyleter. Omrøring ved romtemperatur i tre timer gir et bunnfall som blir oppsamlet, vasket med dietyleter og vann, og lufttørket. Omkrystallisering fra 33% vandig etanol gir det ønskede produktet, smp. 138-139°C; utbytte 1,3 g.
Eksempel 77
4- brom- N- r4- r4-( 1 H- imidazol- 1 - vlfenoksvjbutvllbenzamid Tittelforbindelsen fremstilles i alt vesentlig ved fremgangsmåten i eksempel 76, i det 4-brombenzoylklorid erstatter 4-klorbenzoylkloridet; smp.140-141°C.
Eksempel 78
2- brom- N- f4-[ 4-( 1 H- imidazol- 1 - vDfenoksvlbutvllbenzamid Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 76 i det 2-brombenzoylklorid erstatter 4-klorbenzoylkloridet. Omkrystallisering fra 50% mandig metanol gir det ønskede produktet, smp. 138-139°C.
Eksempel 79
N-[ 4-[ 4-( 1 H- imidazol- 1 -<y>Dfenoksvlbutyljbenzamid Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 76 i det benzoylklorid erstatter 4-klorbenzoylkloridet. Etter omkrystallisering fra 33% vandig etanol har forbindelsen et smp. på 117-118°C.
Eksempel 80
4- metvl- N- r4- r4- M H- imidazol- 1- vhfenoksvlbutvllbenzamid
4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]butanamindihydroklorid (eksempel 2) blir behandlet med 10 N NaOH (blanding pH > 12). Den tilstedeværende oljen ekstraheres med diklormetan. Fjerning av diklormetanet i vakuum gir4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoksy]butanamin som en viskøs olje som anvendes direkte for videre syntese. En løsning av 2,3 g av 4-[4-(1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy]butanamin i 25 ml pyridin blir behandlet med 1,8 g av 4-metylbenzoylklorid. Etter oppvarming ved dampbadtemperatur i en time, blir reaksjonsblandingen tilsatt til 400 ml vann under utfelling av en viskøs olje. Den vandige fase dekanteres av. En løsning av oljen i 200 ml av varm 50% vandig metanol, etterfulgt av avkjøling ved -10°C gir et klebrig bunnfall, men et hvitt krystallinsk bunnfall utvikler seg i det overstående løsningsmiddel. Krystallene blir omhyggelig oppsamlet, vasket med kaldt H20 og tørket i vakuum ved romtemperatur, smp. 128-130°C; utbytte 0,7 g.
Eksempel 81
4- metoksv- N-[ 4- r4-( 1 H- imidazol- 1 - vnfenoksvlbutvllbenzamid
En løsning av 2,3 g av 4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]butanamin (eksempel 2) i 50 ml diklormetan inneholdende 2 ml pyridin, blir behandlet med 2,0 g av 4-metoksybenzoylklorid. Reaksjonsblandingen får stå ved romtemperatur i 18 timer, og blir deretter oppvarmet med tilbakeløp i en time. De flyktige bestanddeler blir fjernet i vakuum. Residuet fordeles mellom 100 ml diklormetan og 100 ml vann. Diklormetan-sjiktet blir tørket over Na2S04 og deretter oppvarmet til forsiktig koking. Heksan blir deretter tilsatt til blakking, og blandingen avkjølt ved -10°C. Et klebrig bunnfall blir resultatet og krystaller utvikler seg i det overstående løsningsmiddel. Disse blir oppsamlet, vasket med heksan, og tørket i vakuum ved romtemperatur; smp. 125-126°C; utbytte 0,4 g.
Eksempel 82
N- f4-[ 4-( 1H- imidazol- 1- yl) fenoksv] butyl1- 1- naftalenkarboksamid Fremstillingen av tittelforbindelsen utføres i alt vesentlig ifølge fremgangs"måtéh i eksempel 81 i det 1-naftoylklorid erstatter 4-metoksybenzoylkloridet. Etter fjerning av de flyktige bestanddeler blir residuet behandlet med 100 ml av 1 N NaOH og 100 ml dietyleter, og blandingen deretter avkjølt ved 0°C over natten. Bunnfallet oppsamles og omkrystalliseres fra 50% vandig etanol og tørkes; smp. 157-159°C.
Eksempel 83
4- fluor- N- r4- f4-( 1 H- imidazol- 1 - vDfenoksvlbutvllbenzamid Tittelforbindelsen fremstilles i alt vesentlig ifølge fremgangsmåten i eksempel 81 i det 4-fluorbenzoylklorid erstatter 4-metoksybenzoylkloridet. Det rå produktet omkrystalliseres fra dietyleter og tørkes, smp. 122-123°C.
Eksempel 84
4- iod- N- f4- f4-( 1 H- imidazol- 1- vDfenoksvlbutvlbenzamid Tittelforbindelsen fremstilles i alt vesentlig ifølge fremgangsmåten i eksempel 76 i det 4-iodbenzoylklorid erstatter 4-klorbenzoylkloridet. Den rene forbindelsen oppnås etter omkrystallisering fra 50% vandig etanol, smp. 143-145°C.
Eksempel 85
N-( 4- bromfenyl)- N'- f4- f4-( 1 H- imidazol- 1- yDfenoksvlbutvllurea Løsninger av 4-[(4-imidazol-1-yl)fenoksy]butanamin (eksempel 2) i dietyleter (1,6 g i 400 ml) og 4-bromfenylisocyanat i dietyleter (1,4 g i 100 ml) blir blandet sammen. Et hvitt bunnfall danner seg umiddelbart. Etter 30 minutter blir tittelferbindelsen oppsamlet, vasket med dietyleter og tørket, smp. 157-159°C; utbytte 1,7 g.
Eksempel 86
4- brom- N-[ 5-[ 4-( 1 H- imidazol- 1 - vDfenoksvlpentvllbenzamid
En løsning av 2,9 g av 5-[4-(1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy]pentanamin (eksempel 27) i 150 ml diklormetan og 100 ml 1 N NaOH, blir slått sammen og omrørt kraftig under tilsetning av 2,8 g av 4-brombenzoylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 20 timer, diklometan-sjiktet fraskilles og tørkes over Na2S04. Diklormetan-løsningen fortynnes med 200 ml heksan, og løsningen konsentreres til blakking. Avkjøling av blandingen ved romtemperatur gir det ønskede produktet som hvite krystaller, smp. 150-151 °C; utbytte 1,4 g.
Eksempel 87
0, Q'- difenvl- N- r4- f4-( 1 H- imidazol- 1 - vDfenvloksvlbutvllfosforamid
En løsning av 3,0 g av 4-[4-(1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy]butanaminhydroklorid (eksempel 2) i 100 ml vann blir omrørt og behandlet med 3,3 ml av 10 N natriumhydroksyd. En løsning av 2,9 g av 0,0', difenylfosforylklorid i 100 ml dietyleter blir tilsatt, og blandingen omrørt ved romtemperatur i seks timer. Dietyleteren blir fjernet i en strøm av luft, og etterlater et viskøst fast stoff i den vandige fase. Blandingen avkjøles til 0°C og vannet dekanteres av. Det faste stoffet løses i 100 ml etylacetat og løsningen tørkes deretter over Na2S04. Etylacetat-løsningen avkjøles til 0°C og fortynnes med 300 ml heksan. Avkjøling ved -10°C fører til dannelse av et bunnfall som blir oppsamlet, vasket med heksan, og tørket i vakuum ved 40°C under dannelse av 1,5 g av tittelforbindelsen, smp. 110-112°C.
Eksempel 88
P. P- difenvl- N- r4- f4-( 1 H- imidazol- 1 - vDfenoksvlbutvllfosfinamid En blanding bestående av 3,0 g av 4-[4-(1 H-imidazol-1 -
yl)fenoksy]butanamindihydrokloid (eksempel 2) blir utgnidd med 3,5 ml av 10 N natriumhydroksyd. Til blandingen tilsettes 150 ml metylenklorid etterfulgt av 20 g natriumsulfat. Etter omrøring i 25 minutter blir de faste stoffer fjernet ved filtrering. Til filtratet blir tilsatt under omrøring 3 ml trietylamin og deretter 2 ml difenylfosfinklorid. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur i to timer, vasket med 100 ml vann og tørket over natriumsulfat. Fjerning av metylenkloridet i vakuum etterlater en viskøs olje som krystalliserer ved omrøring med 25 ml dietyleter. Bunnfallet blir oppsamlet, vasket med 75 ml dietyleter, og tørket i vakuum ved romtemperatur. Smeltepunktet er 106-107°C.
Eksempel 89
N- r444- nH- tetrazol- 1- vnfenoksv1butvl1- 2, 1. 3- benzotiadiazol- 4- sulfonamid
En blanding bestående av 0,9 g av 4-[4-(1H-tetrazol-1-yl)fenoksy]butanaminhydroklorid (eksempel 39) og 1 ml av 10 N natriumhydroksyd blir omrørt inntil alt det faste stoff har forsvunnet. Suspensjonen omrøres med 150 ml diklometan og 7 g vanfritt natriumsulfat i 30 minutter. Det uløselige blir fjernet ved filtrering. Filtratet blir deretter utgnidd med 1,5 ml trietylamin etterfulgt av en løsning av 0,93 g av 2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonylklorid i 25 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 16 timer. Den vaskes deretter med et like stort volum av vann. Etter tørking med vanfritt Na2S04 blir diklormetan fjernet i vakuum, og etterlater et gult fast stoff. Omkrystallisering fra en blanding av diklormetan:dietyleter gir 0,7 g av det rene produktet, smp. 142-143°C.
Eksempel 90
3- brom- N-[ 4- r4-( 1 H- imidazol- 1- vDfenoksvlbutyllbenzamid Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge eksempel 76 i det 3-brombenzoylk1orid erstatter 4-klorbenzoylkloridet. Omkrystallisering fra etanol gir det ønskede produktet, smp. 89-91 °C.
Eksempel 91
2- f3- f4-( 1 H- imidazol- 1 - vDfenoksvlpropvIM H- isoindol- 1. 3( 2H)- dion
Til 100 ml absolutt etylalkohol tilsettes 1,01 g natrium etterfulgt av omrøring i 30 minutter, og tilsetning av 10,7 g av N-(3-brompropyl)ftalimid. Etter tilbakeløping i fire timer avkjøles blandingen til romtemperatur, metylenklorid tilsettes og filtreres for å fjerne uløselige bestanddeler. Filtratet tørkes (MgSOJ og inndampes i vakuum under dannelse av 13,5 g av resideum. En prøve krystalliseres fra etylalkohol under dannelse av et gyllenbrunt fast stoff, smp. 113-117°C.
Eksempel 92
3- f4-( 1 H- imidazol- 1 - vOfenoksvjpropanamin
En blanding av 17,0 g av 2-[3-[4-(1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy]propyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (eksempel 91) og 2,8 ml hydrazinhydrat i 150 ml etylalkohol, blir oppvarmet med tilbakeløp i tre timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, og 225 ml av 3 N HCI blir tilsatt, etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i to timer og henstand ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet inndampes i vakuum til en rest som vaskes med etylalkohol og eter, tørkes i vakuumovn under dannelse av 12,0 g av dihydrokloridsaltet av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt fast stoff, smp. 208-220°C.
Eksempel. 93
4- brom- N- f3- f4-( 1 H- imidazol- 1 - yl) fenoksy] propvl] benzamid
En blanding av 2,04 g av 3-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy] propanamindihydroklorid (eksempel 92) i 70 ml metylenklorid blir behandlet med 21 ml av 1 N NaOH etterfulgt av 1,54 g av 4-brombenzoylklorid under omrøring ved romtemperatur i 18 timer. Ytterligere metylenklorid og 5 ml av 1 N NaOH blir tilsatt, og det organiske sjikt fraskilt, vasket med vann og filtrert. Det organiske sjiktet blir inndampet i vakuum til et resideum som blir vasket med eter og tørket under dannelse av 1,3 g av et nesten hvitt fast stoff, smp. 183-185°C.
Eksempel 94
N-^- fS- d. S- dihvdro- I. S- diokso^ H- isoindol^- yDpropoksvlfenvnacetamid
Til en løsning av 15,1 g av 4-acetamidofenol i 150 ml av N,N-dimetylformamid tilsettes 4,0 g av 60% natriumhydrid i mineralolje etterfulgt av omrøring inntil gassutviklingen stanser. En 26,8 g porsjon av N-(3-brompropyl)ftalimid blir tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet på dampbad i 16 timer. Reaksjonsblandingen helles over i en liter kaldt vann, det resulterende faste stoffet oppsamles og vaskes med en liter kaldt vann, og det faste stoffet vakuumtørkes. En 5 g prøve krystalliseres fra 25 ml etanol under dannelse av 1,5 g fast stoff, smp. 155-157°C. Den gjenværende prøven krystalliseres fra etanol under dannelse av 23,4 g fast stoff, smp. 154-156°C.
Eksempel 95
2-[ 3-( 4- aminofenoksy) propyl]- 1 H- isoindol- 1, 3( 2H)- dion
En løsning av 10,0 g av N-[4-[3-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)propoksy]fenyl]acetamid (eksempel 94) i 500 ml etanol blir behandlet med 100 ml HCI, og oppvarmet med tilbakeløp i åtte timer, og får stå ved romtemperatur i 18 timer. Bunnfallet blir oppsamlet, vasket med 50 ml etanol og lufttørket under dannelse av 8,6 g fast stoff som hydrokloridsaltet. En 1,5 g prøve krystalliseres fra etancl:vann under dannelse av 1,2 g av HCI-saltet av tittelforbindelsen, smp. 250-260°€.
Eksempel 96
N- f4- r3- M. 3- dihvdro- 1. 3- diokso- 2H- isoindol- 2- vl) propoksv1fenvlmetansulfonamid En 7,0 g prøve av 2-[3-(4-aminofenoksy)propyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion-monohydroklorid (eksempel 95) blir tilsatt til 100 ml pyridin, 2,2 ml av 10 N NaOH og 2,5 metansulfonylklorid. Blandingen omrøres ved romtemperatur i seks timer og en time på dampbad. Reaksjonsblandingen helles over i 900 ml kaldt vann og lagres ved 0°C i 18 timer. Bunnfallet oppsamles, vaskes med 200 ml vann og tørkes under dannelse av 6,5 g fast stoff. En 1,0 g prøve krystalliseres fra 100 ml kokende etanol etter behandling med aktivert karbon under dannelse av 0,6 g fast stoff, smp. 176-178°C.
Eksempel 97
3-[ 4-( metansulfonvlamino) fenoksv1propanamin
En suspensjon av 5,5 g av N-[4-[3-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)propoksy]fenyl]metansulfonamid i 200 ml etanol behandles med 1,5 ml av hydrazinhydrat, og blandingen omrøres og oppvarmes med tilbakeløp i seks timer. Det danner seg et bunnfall i løpet av en time. Etter seks timer tilsettes 5 ml HCI og blandingen oppvarmes med tilbakeløp i en time, og får stå ved romtemperatur i 18 timer. Bunnfallet oppsamles, omrøres med 50 ml varmt vann, og de uløselige
bestanddeler vaskes med 50 ml vann. De samlede vannvaskinger inndampes i vakuum til et tørt resideum. Residuet løses i 100 ml mettet natriumhydrogenkarbonat, behandles med aktivert karbon, filtreres, og filtratet surgjøres med eddiksyre og konsentreres i vakuum til 100 ml. Bunnfallet oppsamles, vaskes med 25 ml kaldt vann og tørkes under dannelse av et fast stoff,"smp. 200°C.
Eksempel 98
4- brom- N- f3-[ 4-( metylsulfonvlamino) fenoksv1propvl] benzamid
En 1,6 g prøve fra eksempel 97, 4-[4-(metansulfonylamino)-fenoksyjpropanamin blir løst i 50 ml vann og 3 ml av 10 N NaOH. Under omrøring tilsettes en løsning av 1,7 g av 4-brombenzoylklorid i 100 ml dietyleter. Etter omrøring i fem timer danner det seg et bunnfall, og 2 ml eddiksyre tilsettes. Bunnfallet oppsamles, vaskes med 50 ml vann og lufttørkes til et resideum (A). Filtratet inndampes med luft til et resideum (B). Resten A krystalliseres fra etanohvann under dannelse av 1,1 g fast stoff, smp.208-209°C. Resten B krystalliseres fra etanohvann under dannelse av 0,4 g fast stoff, smp. 208-208°C.
Eksempel 99
4- metvl- N- r4- f4-( 1 H- imidazol- 1 - vl) fenoksv1- 2- butvn- 1- vllbenzensulfonamid Ved å følge fremgangsmåtene i eksemplene 30, 31 og 32 og substituere 1,4-diklor-2-butyn for (E)-1,4-diklor-2-buten i fremgangsmåten ifølge eksempel 30, oppnås tittelforbindelsen.
Farmakologi
1. Test for forlengelsen av aksjonspotensial-varigheten.
Beskrivelse
Preparering av hjertemuskel:
Hartley hann-marsvin (Charles River, NY) som veide mellom 120 og 160 g blir anestetisert intraperitonealt med pentotal. Etter torakotomi blir hjertet fjernet og umiddelbart plassert i oksygenert (100% 02) Tyrodes-HEPES løsning med følgende sammensetning: NaCI 140,0 mM, KCI 4,0 mM, MgCI21,0 mM, CaCI21,8 mM, glukose 10,0 mM og HEPES pH 7,4, 5,0 mM. Tynn (mindre enn 1 mm) papillær muskel blir skåret ut fra høyre hjertekammer og montert i et 1,5 ml pleksiglasskammer (BSC kammer, MedicalSystems Corp., Greenvale, NY). Kammeret blir konstant perfusert med en hastighet på 2,5 ml per minutt med oksygenert Tyrodes-HEPES løsning ved en konstant temperatur på 37°C.
Målinger av transmembrane- aksjonspotensialer:
Den stimulerende og registrerende elektronikk er sammensatt av Digitimer Neurolog moduler (Medical Systems Corp., Greenvale, NY). Den isolerte papillærmuskel holdes på plass av en bipolar platina stimuleringselektrode som er koblet til en Neurolog NL800 Stimulus Isolation Unit. Paret av platinatråder er isolert med teflon unntatt på spissene, og avstanden mellom elektrodene er mindre enn 1 mm. Elektrisk stimulering av muskelen gjøres med pulser av en varighet på 1 millisekund, avgitt fra en Neurolog NL510 Pulse Buffer ifølge signaler generert av Neurolog NL304 Period Generator og NL403 Delay-Width enheter. Stimulusgrensen blir bestemt under eksperimenter før medikament perfusjon, og intensiteten av strømpulsen er satt 1,5 ganger denne grensen. Preparatet bli påtrykket en puls på 0,5 Hz i minst en time for ekvilibrering før målingene gjøres. Transmembrane-aksjonspotensialer blir registrert intracellulært med 3 M KCI-fylte glasskapillar mikroelektroder (Dagan Corp., Minneapolis, MN), med spissdiameter < 1 |am og impedanse på 20-50 Megohm. En enkelt fast spilling blir opprettholdt gjennom kontroll- og medikament-superfuseringsperiodene. En sølv-sølvkloridelektrode i badet tjener som referanse. Signalene forsterkes med Neurolog NL 102 DC PreAmp og NL106 AC-DC Amplifier og vises på et Tektronix 5110 osilloskop. Aksjonspotensialene plottes on-line av en Hewlett-Packard 7475-A plotter. Signalene mates også til DATA 6100 Universal Waveform Analyzer (Data Precision, Danvers, MA) for on-line analyse av aksjonspotensial-bølgeformer. Eksperimentelle timing-signaler, initialisering av DATA 6100, akvisisjon av analyserte data fra DATA 6100, og plottingfunksjoner er under kontroll av spesialprogramvare som kjøres på en IBM-AT mikrodatamaskin. Aksjonspotensial-parameteret beregnet med DATA 6100 er: maksimum oppslagshastighet (maks dV/dT), aksjonspotensial-amplityde (APA), hvilende membranpotensial (RMP), og aksjonspotensial-varighet ved 25%
(APD25), 50% (APD50), og 90% (APD90) repolarisasjon.
Den foreliggende serie av forbindelser ga et minimum på 5% økning i forlengelse av aksjonspotensial-varigheten ved anvendelse av testbetingelsene beskrevet ovenfor.
2." Signifikans av data
Klasse III anti-arrytmiske midler forlenger hjertets aksjonspotensial-varighet ved å blokkere hjertets kaliumkanaler. Denne forlengelsen av aksjonspotensial-varigheten forårsaker en forlengelse av hjertevevets motstandsdyktighet, nemlig en forsinkelse i vevets gjenvinning fra ineksitabilitet. Når en fornyet impuls møter et vev som ikke lar seg eksitere, blir impulsen stanset og arrytmien forsvinner. Midler som er i stand til å fremkalle denne effekt, ville være anvendelige til å unngå plutselig død på grunn av ventrikulær takhykardi og hjerteflimmer, den mest dødelige hjerteforstyrrelse som dreper nesten en halv million amerikanere hvert o
ar.
Klasse III anti-arrytmiske midler kan også være effektive mot atrieflimmer, en tilstand som plager millioner av eldre mennesker. Et unikt trekk ved denne klassen av forbindelser er mangelen på altfor stor forlengelse av hjertets aksjonspotensial ved langsomme rytmer. Dette funn antyder at forbindelsene ville ha mindre pro-arrytmiske tendenser, spesielt typen kjent som «Torsades de Pointes». De eksisterende anti-arrytmiske midler har denne pro-arrytmiske tendens.
Som kaliumkanalblokkere kan forbindelsene finne annen anvendelighet som hukommelsesforbedringsmidler ved Alzheimers sykdom, nevrotransmitter-frigiving ved depresjon og insulin-frigiving ved diabetes.
Når forbindelsene, eller hvor de kan anvendes som et farmasøytisk akseptabelt salt, blir anvendt for formålene ovenfor, kan de kombineres med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, for eksempel løsningsmidler, fortynningsmidler og lignende, og kan administreres oralt i slike former som tabletter, kapsler, dispergerbare pulvere, granuler eller suspensjoner inneholdende for eksempel fra ca 0,05 til 5% suspensjonsmiddel, siruper inneholdende for eksempel fra ca 10 til 50% sukker, og eliksirer inneholdende for eksempel fra ca 20 til 50% etanol, og lignende, eller parenteralt i form av sterile injeserbare løsninger eller suspensjoner inneholdende fra ca 0,05 til 5% suspensjonsmiddel i et isotont medium. Slike farmasøytiske preparater kan inneholde for eksempel fra ca 25 til ca 90% av den aktive bestanddel i kombinasjon med bæreren, mer vanlig mellom ca 5% og 60 vektprosent.
Den effektive dosering av anvendt aktiv bestanddel kan variere avhengig av den spesielle forbindelse som anvendes, administrasjonsmåten og alvorlighetsgraden av den tilstand som behandles. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater når forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir administrert i en daglig dosering på fra ca 0,5 til ca 500 mg per kg av dyrets kroppsvekt, fortrinnsvis gitt i oppdelte doser to til fire ganger om dagen, eller i en form med forsinket frigiving. For de fleste store dyr vil den daglige dosering være fra ca 1 til ca 100 mg, fortrinnsvis fra ca 2 til 80 mg. Doseringsformer egnet for indre anvendelse omfatter fra ca 0,5 til 500 mg av den aktive forbindelsen i intim blanding med en fast eller flytende farmasøytisk akseptabel bærer. Dette doseringsregimet kan justeres til å gi den optimale terapeutiske respons. For eksempel kan flere oppdelte doser administreres daglig, eller dosen kan reduseres proporsjonalt alt etter hvor kritisk den terapeutiske situasjonen er.
Disse aktive forbindelser kan administreres oralt så vel som på intravenøs-, intramuskulær- eller subkutan vei. Faste bærere inkluderer stivelse, laktose, dikalsiumfosfat, mikrokrystallinsk cellulose, sukrose og kaolin, mens flytende bærere inkluderer sterilt vann, poyletylenglykoler, ikke-ioniske tensider og matoljer så som mais-, jordnøtt- og sesamolje, som hensiktsmessig for karakteren av den aktive bestanddelen og den spesielle administrasjonsform som ønskes. Adjuvanser som vanligvis anvendes ved fremstilling av farmasøytiske blandinger kan med fordel inkluderes, så som smaksmidler, fargemidler, konserveringsmidler og anti-oksydanter, for eksempel vitamin E, askorbinsyre, BHT og BHA.
De foretrukne farmasøytiske blandinger ut i fra synspunktet grei fremstilling og administrering, er faste blandinger, spesielt tabletter og hard-fylte eller væske-fylte kapsler. Oral administrering av forbindelsene blir foretrukket.
Disse aktive forbindelser kan også administreres parenteralt eller intraperitonealt. Løsninger eller suspensjoner av disse aktive forbindelser som fri base eller farmakologisk akseptablet salt, kan fremstilles i vann passende blandet med et tensid, så som hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glycerol, flytende polyetylenglykoler og blandinger derav i oljer. Under vanlige betingelser for lagring og anvendelse inneholder disse preparater et konserveringsmiddel for å forebygge vekst av mikroorganismer.
De farmasøytiske former som egner seg for injiserbar anvendelse, inkluderer sterile vandige løsninger, eller dispersjoner og sterile pulvere for umiddelbar fremstilling av sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner. I alle tilfeller må formen være steril, og må være flytende i en slik grad at den lett lar seg sprøyte inn. Den må være stabil under betingelser for fremstilling og lagring, og må beskyttes mot den forurensende virkning av mikroorganismer så som bakterier og sopp. Bæreren kan være et løsningsmiddel eller et dispersjonsmedium inneholdende for eksempel vann, etanol (for eksempel glycerol, propylenglykol, og flytende polyetylenglykol), egnede blandinger derav og vegetabilsk olje.
Spesielt vil de anti-arrytmiske forbindelser ifølge denne oppfinnelse være terapeutisk anvendelige ved behandling, og som en levedyktig terapeutisk strategi for overvåking av ventrikulær arrytmi og forebyggelse av plutselig hjertedød.

Claims (22)

1. Forbindelse karakterisert ved den generelle formel I:
hvoriR 1 er
R<3> er CrC3 rettkjedet alkyl; X er O, S, SO eller S02; D er
ner et helt tall fra 3 till 0; k er et helt tall fra 1 til 4; m er et helt tall fra 1 til 4; Yer R <2> er
, eller 0,-Ce alkyl, rettkjedet eller forgrenet Z,Z <1> og Z <2> uavhengig er valgt fra H, C^ C,, rettkjedet eller forgrenet alkyl, -CF3 ,-N02 , -NHCOR <3> : -OR <4> , -CN, Cl, Br, F eller I, under den forutsetning at når R <1> er 1-imidazolyl, X er oksygen, D er -(CH2 )4 -, Y er -COR <2> , og R <2> er
og to av Z, Z <1> og Z <2> er H, da kan den gjenværende substituent Z, Z <1> , eller Z <2> ikke være Cl i 4-stilling; R <4> er CrC4 rettkjedet eller forgrenet alkyl; A er oksygen eller en binding; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R <1> er 1 -imidazolyl eller 1- eller 5-tetrazolyl, og Y er S02R2.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 4-(t-butyl)-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid.
4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 4-metyl-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid.
5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]-8-kinolinsulfonamid.
6. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]-2-tiofensulfonamid.
7. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]-1,2-dihydro-1-metyl-2-oksobenz[cd]indol-6-sulfofiamid.
8^ Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 4-nitro-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid.
9. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 4-metoksy-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid.
10. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 4-butoksy-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid.
11. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 4-brom-N-[5-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoksy]pentyl]benzensulfonamid.
12. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er N-[4-[4-(1H-imidazol-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid.
13. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er (E)-4-metyl-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]buten-1yl]benzensulfonamid.
14. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 4-brom-N-[4-[4-(1H-tetrazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid.
15. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 4-metyl-N-[4-[4-(1H-tetrazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid.
16. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er valgt fra: 4-brom-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid, 4-klor-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid,
N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]-2-naftalensulfonamid, 4-iod-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid, NU[4-[4-(1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy]butyl]benzenmetansulfonamid, 2,"5-diklor-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid, 4-trifluormetyl-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid, 4-acetamido-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid, N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]-1-oktansulfonamid, 2,4,6-trimetyl-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid,
N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonamid, 4- cyano-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid, N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid,
N-[4-[4-(1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy]butyl]-2,1,3-benzoksadiazol-4-sulfonamid, 5- aminometyl-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy]butyl]-2-tiofensulfonamid, N-[5-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]pentyl]heksansulfonamid, 4-metyl-N-[4-[4-(1H-tetrazol-5-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid, N-[10-[4-[(1H-tetrazol-1-yl)fenoksy]decyl]]-2-naftalensulfonamid, og N-[4-[4-(1H-tetrazol-1-yl)fenoksy]butyl]-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonamid.
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er forskjellig fra 1-imidazolyl eller 1- eller 5-tetrazolyl og Y er -S02 R <2> .
18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at den er valgt fra: 4-metyl-N-[4-(4-nitrofenoksy)butyl]benzensulfonamid, 4-metyl-N-[4-(4-aminofenoksy)butyl]benzensulfonamid,
1- [4-[4-(4-brombenzen-sulfonamido)butoksy]fenyl]etanon, 4-brom-N-[4-[4-(pyrimidin-4-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid, 4-brom-N-[4-(4-(1H-pyrazol-3-yl)fenoksy]butyl]benzensulfonamid, 4-metyl-N-[4-(4-cyanofenyloksy)butyl]benzensulfonamid, 4-metyl-N-[4-(4-(tiokarbamylfenoksy)butyl]benzensulfonamid, N-dimetylaminometyliden-4-[4-(4-metylfenylsulfonamido)butyloksy]-tiobenzamid, 4-metyl-N-[4-[4-[(4-klorfenyl)tiazol-2-yl]-fenoksy]butyl]benzensulfonamid, 4-metyl-N-[4-(4-(fenylfenoksy)butyl]benzensulfonamid, 4-brom-N-[4-[(4-fenylkarbonylfenoksy)butyl]benzensulfonamid, 3Jclor-N-[4-[(4-fenylkarbonylfenoksy)butyl]benzensulfonamid, 4-T netyl-N-[4-(4-(acetamidofenyltio)butyl]benzensulfonamid, 4-metyl-N-[4-(4-(aminofenyltio)butyl]benzensulfonamid, 4-metyl-N-[4-[(4-metansulfonamidofenyl)tio]butyl]benzensulfonamid, 4-metyr-N-[4-(4-acetarnidofenylsulfonyl)butyl]benzensulfonamid, og 4-metyl-N-[4-(pyrrol-1-yl)fenyloksy]butyl]benzensulfonamid.
19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er -COR <2> eller PO(Å-fenyl)2 hvor A er oksygen eller en binding.
20. Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved at den er valgt fra: 4-brom-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1 -ylfen-oksy]butyl]benzamid,
2- brom-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzamid, N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzamid, 4-metyl-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy]butyl]benzamid, 4-metoksy-N-[4-[4-(1H-imidazol-yl)fenoksy]butyl]benzamid, N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]-1-naftalenkarboksamid, 4-fluor-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzamid, 4-iod-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy]butyl]benzamid, N-(4-bromfenyl)-N'-[4-[4-(1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy]butyl]urea, 0,0'-difenyl-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenyloksy]butyl]fosforamid, P,P-difenyl-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy]butyl]fosfinamid, 3-brom-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy]propyl]benzamid 3-brom-N-[4-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoksy]butyl]benzamid,
3- brom-N-[4-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenoksy]pentyl]benzamid, og
4- brom-N-[3-[4-[(metylsulfonyl)amino]fenoksy]propyl]benzamid.
21. Farmasøytisk blanding karakterisert ved at den omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formelen
hvori_R <1> er
R <3> er (0,-03 ) rettkjedet lavere alkyl; X er O, S, SO eller S02 ; D er
ner et helt tall fra 3 til 10; k er et helt tall fra 1 til 4; m er et helt tall fra 1 til 4; Yer R <2> er
Z, Z <1> og Z <2> uavhengig er valgt fra H, Cr C4 rettkjedet eller forgrenet alkyl, -CF3 ,-N02 , -NHCOR <3> , -OR <4> , -CN, Cl, Br, F, eller I, under den forutsetning at når R <1> er 1-imidazolyl, X er oksygen, D er -(CH2 )4 -, Y er -COR <2> , og R <2> er
og to av Z, Z <1> og Z <2> er H, da kan den gjenværende substituent Z, Z <1> eller Z <2> ikke være Cl i 4-stilling; R <4> er CrC4 rettkjedet eller forgrenet alkyl, A er oksygen eller en binding; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
22. Anvendelse av en forbindelse med formelen hvor R <1> er R <3> er (Cr C3 ) rettkjedet lavere alkyl; X er O, S, SO eller S02; D er
ner et helt tall fra 3 til 10; k eret helt tall fra 1 til 4; m er et helt tall fra 1 til 4; Yer R <2> er
Z, Z <1> og Z <2> uavhengig er valgt fra H, Cr C4 rettkjedet eller forgrenet alkyl, -CF3 ,-N02 , -NHCOR <3> , -OR <4> , -CN, Cl, Br, F, eller I under den forutsetning at når R <1> er 1-imidazolyl, X er oksygen, D er-(CH2 )4 -, Y er -COR <2> , og R <2> er
og to av Z, Z <1> og Z <2> er H, da kan den gjenværende substituent Z, Z <1> eller Z <2> ikke være Cl i 4-stilling; R4 er Cr C4 rettkjedet eller forgrenet alkyl; A er oksygen eller en binding; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av hjerte-arrytmi hos et pattedyr. 23? Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen hvoriR1 er R3 er (Cr C3 ) rettkjedet lavere alkyl; X er 0, S, SO eller S02; D er
ner et helt tall fra 3 til 10; k er et helt tall fra 1 til 4; m er et helt tall frå 1 til'4; Yer R2 er
Z, Z <1> og Z <2> uavhengig er valgt fra H, CV C4 rettkjedet eller forgrenet alkyl, -CF3 ,-N02 , -NHCOR <3> , -OR <4> , -CN, Cl, Br, F, eller I, under den forutsetning at når R <1> er 1-imidazolyl, X er oksygen, D er -(CH2 )4 -, Y er -COR <2> , og R <2> er
og to av Z, Z <1> og Z <2> er H, da kan den gjenværende substituent Z, Z <1> ellerZ<2> ikke være Cl i 4-stilling; R4 er C^ Ct rettkjedet eller forgrenet alkyl, A er oksygeneller binding; karakterisert ved å omsette en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen:
urjder dannelse av forbindelsene med formel I.
NO970689A 1996-02-28 1997-02-14 Anti-arrytmiske midler NO970689L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1241696P 1996-02-28 1996-02-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO970689D0 NO970689D0 (no) 1997-02-14
NO970689L true NO970689L (no) 1997-08-29

Family

ID=21754868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO970689A NO970689L (no) 1996-02-28 1997-02-14 Anti-arrytmiske midler

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5877196A (no)
EP (1) EP0792873A1 (no)
JP (1) JPH09227482A (no)
KR (1) KR970061273A (no)
AR (1) AR005875A1 (no)
AU (1) AU1497497A (no)
CA (1) CA2197617A1 (no)
CO (1) CO4761059A1 (no)
CZ (1) CZ44697A3 (no)
HU (1) HUP9700457A3 (no)
IL (1) IL120177A0 (no)
NO (1) NO970689L (no)
SK (1) SK18097A3 (no)
ZA (1) ZA971741B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500457B1 (en) 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
US8115005B2 (en) 2006-08-04 2012-02-14 Decode Genetics Ehf. Pyrazolylphenyl and pyrrolylphenyl inhibitors of LTA4H for treating inflammation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB769706A (en) * 1954-04-30 1957-03-13 May & Baker Ltd Improvements in or relating to amines and to processes for their preparation
US2855401A (en) * 1954-04-30 1958-10-07 May & Baker Ltd Certain n-(aminophenoxy pentyl) sulfonamide or saccharine compounds and higher homologues
US4804662A (en) * 1987-05-05 1989-02-14 Schering A.G. Substituted 4-(1H-imidazol-1-yl)benzamides as antiarrhythmic agents
US4851526A (en) * 1987-09-04 1989-07-25 Schering A.G. 1-(4-Substituted phenyl)-1H-imidazoles compounds
EP0424525B1 (en) * 1987-12-11 1994-12-21 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Novel amines and their use
US5149700A (en) * 1990-05-30 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted arylsulfonamides and benzamides
US5395844A (en) * 1993-06-10 1995-03-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists
CA2189068A1 (en) * 1994-04-27 1995-11-02 Nobuo Mochizuki Imidazole derivative and process for producing the same

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09227482A (ja) 1997-09-02
SK18097A3 (en) 1997-10-08
AU1497497A (en) 1997-09-04
EP0792873A1 (en) 1997-09-03
CO4761059A1 (es) 1999-04-27
US5877196A (en) 1999-03-02
IL120177A0 (en) 1997-06-10
AR005875A1 (es) 1999-07-21
CZ44697A3 (en) 1997-10-15
HUP9700457A3 (en) 1998-04-28
NO970689D0 (no) 1997-02-14
CA2197617A1 (en) 1997-08-28
KR970061273A (ko) 1997-09-12
ZA971741B (en) 1998-08-27
HUP9700457A2 (en) 1997-10-28
HU9700457D0 (en) 1997-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2234497C2 (ru) Серозамещенные n-ариламиды сульфониламинокарбоновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения
CA2249542C (en) Pyrazole derivatives, their preparation and their use in pharmaceuticals
JP5832447B2 (ja) ビスアシル化ヒドロキシルアミン誘導体
PL199236B1 (pl) N-Aryloamidy kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie N-aryloamidów kwasów sulfonyloaminokarboksylowych podstawionych siarką
JP2016094394A (ja) Ｎ−アシルオキシスルホンアミドおよびｎ−ヒドロキシ−ｎ−アシルスルホンアミド誘導体
JP2004509957A (ja) タンパク質Ｊｕｎ−キナーゼのインヒビターとしての親油性及びイオン化できる成分を担持する医薬的活性スルホンアミド誘導体
KR20050084112A (ko) 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제
EP1794128B1 (de) Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament
SK281317B6 (sk) Použitie izoxazol-4-karboxamidov a amidov hydroxyalkylidénkyánoctovej kyseliny na výrobu liekov
CZ20033361A3 (cs) Amida kyseliny anthranilové s heteroarylsulfonylovým postranním řežezcemŹ jejich použití jako léčiv nebo diagnostik a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JP2004523475A (ja) タンパク質Ｊｕｎキナーゼのインヒビターとしての医薬的活性ベンズスルホンアミド誘導体
US8546452B2 (en) S1P3 receptor antagonist
CA2232090A1 (en) Selective .beta.3 adrenergic agonists
BRPI0615939A2 (pt) composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar uma doença
Oinuma et al. Synthesis and biological evaluation of substituted benzenesulfonamides as novel potent membrane-bound phospholipase A2 inhibitors
NO970689L (no) Anti-arrytmiske midler
JP2004510772A (ja) タンパク質Ｊｕｎ−キナーゼのインヒビターとしての医薬的活性親水性スルホンアミド誘導体
CN100372532C (zh) 用作ip拮抗剂的咪唑啉-2-基氨基苯基酰胺
BRPI0715451A2 (pt) furil-sulfonilamino(tio)carbonil-triazolin(ti)onas substituÍdas
JP4486254B2 (ja) ２，５−置換されたベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製法、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
NO970685L (no) Festeanordning for et sanitærelement
EP0167245B1 (en) Anti-arrhythmic agents
CA2032898A1 (en) Method for treating cardiovascular diseases, e.g. myocardial ischemia and ventricular arrhythmia is enclosed
MXPA97001180A (es) Agentes antiarritmicos
NO314661B1 (no) Nitrometylketoner, fremgangsmåte for fremstilling av dem, farmasöytiske preparater som inneholder dem, samt anvendelse av dem tilfremstilling av medikamenter