CZ457399A3 - Modulátory receptoru prostaglandinu 12 (IP) - Google Patents

Abstract

Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 a R2 na sobě nezávisle alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, cykloalkyl nebo heterocyklyl, R3 a R4 na sobě nezávisle H, alkyl, alkoxy, amino, halogen, halogenalkyl, hydroxyalkyl, nitro, aryl, aralkyl nebo hetrocyklyl, R5 -COOR6 nebo tetrazolyl, R6 H nebo skupinu alkyl, A alkylen nebo alkenylen, B -O(CH2)mnebo -(CH2)n-, kde znamená m celé číslo 1 až 8 včetně, n celé číslo 0 až 8 včetně, jejíjednotlivé izomery, racemické a neracemické směsi izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování stavů, které se zmírňují ošetřením IP receptorovým modulátorem. Dále je popsán způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I, její použití a farmaceutický prostředek s jejím obsahem.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká modulátorů receptoru prostaglandinu I2(IP) zejména agonistů receptoru IP, speciálně určitých arylkarboxylových kyselin a derivátů aryltetrazolu, farmaceutických prostředků, které je obsahují a způsobu jejich použití jako léčiv.

Dosavadní stav techniky

Prostacyklin (PGI2) je členem rodiny prostaglandinů a je to endogenní agonistový ligand pro receptor IP, PGI2 má různé fyziologické a farmakologické účinky v celém těle a působí zejména na kardiovaskulární systém, zvláště na cévy, na různé krevní buňky včetně destiček, na ledviny, na autonomní nerv a ha složky zánětlivého a imunitního systému. Například v kardiovaskulárním systému vyvolává PG12 hlubokou vasodi 1 at aci , která vede nakonec k hypotensi. Působí také na nevaskulární hladké svalstvo k vyvolání břonchodi 1atace, relaxace dělohy a kontrakce gastřóintestinálního hladkého svalstva. Kromě toho snižuje hodnotu pH, obsah pepsinu a celkovou sekreci žaludečních šfáv. V krvi inhibuje PG12 shlukování destiček a přispívá k antitrombogenickým vlastnostem nedotčené cévní stěny. Jsou náznaky, že stabilní analogová mimetika PGI2 mohou zabraňovat ukládání destiček na trombogenickém povrchu jako jsou atherosklerotické destičky. V ledvinách vyvolává PG12 vylučování moči ledvinami, vylučování sodíku a draslíku v moči a způsobuje sekreci reninu z ledvinové kůry.

Vzhledem k labilitě PG12 bylá vyvinuta rada chemických jednotlivých analogů, kterým však chybí receptorová selektivita a rychle se rozkládají biotransformací. Stále existuje po(I třeba mocného, dobře snášeného, vysoce selektivního agonistu receptoru IP s farmakokinetiky vhodnými pro dlouhodobý účinek, hodícího se k orálnímu podávání (například QD, BID, TID). Sloučeniny podle vynálezu a prostředky, které je obsahují, odpovídají této potřebě a hodí se k léčení různých poruch s malými vedlejšími účinky.

Americký patentový spis číslo 3 649 637 (Howes a kol.) se týká určitých derivátů fenoxytetrazolu vhodných podle vynálezu k léčení zánětlivých onemocnění.

Americký patentový spis číslo 4 878 942 (Motegi a kol.) se týká určitých derivátů benzamidu, majících podle vynálezu herbicidní a regulační účinky na růst rostlin.

Americké patentové spisy číslo 5 378716, 5 536736, 5 703099 a 5 935 985 (Hamaka a kol, ) a evropský patentový spis. číslo EP 558062 BI se týkají určitých derivátů fenoxyoctové kyseliny, majících podle vynálezu inhibiční účinek na receptor IP na shlukování krevních destiček.

Americký patentový spis číslo 5 763 489 (Taniguchi a kol.) a zveřejněná přihláška vynálezu PCT číslo WO 95/24393 se týkají určitých derivátů naftalenu, majících podle vynálezu účinek na aktivitu agonistu receptoru IP vhodný k léčení ucpávání tepen, restenosy, arteriosklerosy, cerebrovaskulárních poruch nebo ischemické choroby srdeční.

Britský patentový spis číslo GB 1 079414 (Smith & Nephew) se týká určitých derivátů N-fenyl-o-karbamoylfenoxyoctové kyseliny, majících podle vynálezu analgetický a proti zánět 1 ivý účinek.

Německý patentový spis číslo DT 24 32 560 (Boehringer Mannheim) se týká určitých derivátů 2-(4-karbani1oylalkyl)fenoxyalkanové kyseliny, vhodné podle vynálezu k léčení atherosklerosy a týká se poloproduktů pro antibiotika se strukturou β-lakt amu.

Zveřejněná přihláška vynálezu číslo WO 99/24397 (Fujisawa) se týká určitých benzocykloheptenových derivátů, které mají podle vynálezu účinek na agonist receptoru IP vhodný k léčení ucpávání tepen, cerebrovaskulárních poruch, hepatitické cirhosy, arteriosklerosy, ischemické choroby srdeční, restenosy po perkutánní transluminální koronární angioplastice, hypertense a dermatosy.

Zveřejněná přihláška vynálezu číslo WO 99/32435 (Fujisawa) se týká určitých naftaleňových derivátů, které mají podle vynálezu účinek na agonist receptoru IP vhodný k léčení arteriosklerosy, cerebrovaskulárních poruch, ischemické choroby srdeční, dermatosy, zánětu střeva a k inhibici rakovinových metastáz.

Vavayannis a kol. (Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 20, str. 37 až 42, 1985) popisuje určité deriváty dimethylkarbamátu, které mají podle vynálezu anticholi nésterázový účinek.

Marsh a kol. (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 7 str. 941 až 942, 1996) popisuje některé polyamidové linkery v pevné fázi, které jsou podle vynálezu vhodné k syntese a k přípravě přímých knihoven proti trypanothinové reduktáze.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce I

Λ

R³

R¹R²N • · • · · · kde znamená

R¹ a R² na sobě nezávisle skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, cykloalkylovou nebo heterocyklylovou,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, aminoskupinu, atom halogenu, skupinu halogenalkylovou, hydroxyalkylovou, nitroskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou nebo heterocyklylovou,

R⁵ skupinu -COOR⁶ nebo tetrazolylovou,

R⁶ atom vodíku nebo skupinu alkylovou,

A skupinu alkylenovou nebo al keny 1 enovou,

B skupinu -O(CH2 )m- nebo -(CH2)n~, kde znamená m celé číslo 1 až 8 včetně, n celé číslo 0 až 8 včetně, její jednotlivé izomery, racemické a neracemické směsi izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích jednotlivých izomerů, racemických a neracemických směsí izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů ve směsi s alespoň jedním, farmaceuticky přijatelným nosičem. Podle výhodného provedení jsou fai— maceutické prostředky vhodné pro podávání jedincům, trpícím onemocněním, které se zmírňuje ošetřováním modulátorem IP receptoru, zvláště IP receptorovým agonistem.

Vynález se také týká farmaceutických prostředků vhodných pro podávání jedincům, přičemž prostředky obsahují terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích jednotlivých izomerů, racemických a neracemických směsí izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů ve směsi s alespoň jedním, farmaceuticky přijatelným nosičem .

Vynález se dále týká způsobu ošetřování, při kterém se podává jedincům, kteří takové ošetření potřebují, terepeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích jednotlivých izomerů, racemických a neracemických směsí izomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů. Podle výhodného provedení se ošetřuje jedinec, který trpí chorobným stavem souvisejícím s nevhodným hojením ran, s nekrozou tkání, s předčasnou kontrakcí dělohy, se žaludečními vředy, se sexuální dysfunkcí mužů i žen, se silnými menstruačními bolestmi, s nevhodnou imunoregulací, s nevhodnou agregací krevních destiček, nebo s nevhodnou neutrofilní funkcí. Podle jiného výhodného provedení jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich jednotlivé izomery, racemické a neracemické směsi izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty IP receptorovým modulátorem zvláště IP receptorovým agonistem.

Vynález se dále týká způsobu ošetřování, při kterém se podává jedincům, kteří trpí chorobným stavem souvisejícím s nevhodným prouděním krve, terepeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích jednotlivých izomerů, racemických nebo neracemických směsíizomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů. Podle výhodného provedení se ošetřuje jedinec, který trpí kardiovaskulárním onemocněním, vysokým krevním tlakem, ischemickým onemocněním nebo nemocí ledvin. Podle ještě výhodnějšího provedení se ošetřuje jedinec, který trpí kardiovaskulárním onemocněním, kterým je okluzivní onemocnění periferálních arterií (PAOD), bolest v lýtkových svalech při chůzi, kritická ischemie konče2 tin, thrombotické onemocnění, at herosklerosa, thromboangiitis

obliterans (Byrgrova nemoc), nemoc, migrační superficiální arteriální okluze, onemocnění

Raynaudův syndrom, Takayashuova thrombophlebitida cév, akutní koronárních arterií, restenosa po angiopiasti i, mrtvice nebo recidiva infarktu myokardu. Podle jiného výhodného provedení jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich jednotlivé izomery, racemické nebo neracemické směsi izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty IP receptorovým modulátorem zvláště IP receptorovým agonistem.

Pokud není jinak uvedeno, mají jednotlivé výrazy dále uvedený význam. Používaný singulár zahrnuje vždy také plurál, pokud není vysloveně uvedeno jinak.

Výrazem alkyl se vždy míní monovalentní rozvětvená nebo nerozvětvená nasycená uhlovodíková skupina, obsahující poua vodíku s ,1 až 12 atomy uhlíku včetně, pokud uvedeno jinak. Příkladně, tedy nikoliv jako omezení, se jako alkyly uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropy1ová, butylová, isobutylová, sek.-buty1ová, terc.-butylová, pentylová, n-hexylová, oktylová a dodecylová.

ze atomy, uhlíku není vysloveně

Výrazem alkylen se vždy míní divalentní rozvětvená nebo nerozvětvená nasycená uhlovodíková skupina, obsahující pouze atomy uhlíku a vodíku s 1 až 8 atomy uhlíku včetně, pokud není vysloveně uvedeno jinak. Příkladně, tedy nikoliv jako omezení, se jako alkenyly uvádějí skupina methylenová, ethylenová, trimethylenová, propylenová, tetramethylenová, pentamethylenová a ethylethylenová skupina.

Výrazem alkenylen se vždy míní divalentní rozvětvená nebo nerozvětvená uhlovodíková skupina, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu s 1 až 8 atomy uhlíku včetně, pokud není vysloveně uvedeno jinak. Alkenylenová skupina zahrnuje cis nebo trans E(E) nebo (Z)] izomerní skupiny nebo jejich směsi,

generované asymetrickými atomy uhlíku. Příkladně, tedy nikoliv jako omezení, se jako alkenyleny uvádějí skupina ethenylenová, 2-propeny1enová, 1-propeny1enová, 2-butenylenová a 2-pentenylenová skupina.

Výrazem alkoxy se vždy míní skupina -OR, kde znamená R alkyl shora definovaný. Příkladně, tedy nikoliv jako omezení, se jako alkoxyskupiny uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, sek.-butoxyskupina a isobutoxyskupína.

Výrazem aralkyl se vždy míní skupina R’R’’, kde znamená R’ aryl dále definovaný a R’’ alkyl shora definovaný. Příkladně, tedy nikoliv jako omezení, .se jako aralkyl uvádějí skupina benzylová, fenylethy1ová a 3-fenylpropylová skupina.

Výrazem aryl se vždy míní monovalentní monocyklická aromatická uhlovodíková skupina, sestávající z jednoho nebo z několika konjugovaných kruhů, přičemž alespoň jeden kruh je povahy, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, aromat i cké kyanokupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, thioalkýlovou skupinou, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou, nitroskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, aminokarbonylovou skupinou, karbonylaminoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, sulfonylaminoskupinou a/nebo trif1uormethy1ovou skupinou, pokud není uvedeno jinak. Příkladně, tedy nikoliv jako omezení, se jako aryl uvádějí skupina fenylová, naftylová, bifenylová, indanylová a antrachinonolylová skupina.

Výrazem cylkloalkyl se vždy míní monovalentní nasycená karbocyklická skupina, obsahující jeden nebo několik kruhů, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, thioalkýlovou skupinou, atomem

halogenu, halogena!kylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou, nitroskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, alkyl ami noskupi nou , dialkylaminoskupinou, aminokarbonylovou skupinou, karbonylaminoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, sulfony1aminoskupinou a/nebo trif1uormethylovou skupinou, pokud není uvedeno jinak. Příkladně, tedy nikoliv jako omezení, se jako cykloalkyl uvádějí skupina cyklopropylová, cyklobutylová, 3-ethylcyklobutylová, cyklopentylová, cyk1ohexy1ová a cyklohepty1ová skupina.

Výrazem heteroaryl” se vždy míní monovalentní aromatická karbocyklická skupina, sestávající z jednoho nebo z několika kruhů a mající jeden, dva nebo tři heteroatomy (ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry) v kruhu, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, thioalkýlovou skupinou, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou, hydroxyalkýlovou skupinou, nitroskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, alky 1 ami noskupi nou , dialkylaminoskupinou, aminokarbonylovou skupinou, karbony1aminoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, sulfony1aminoskupinou a/nebo trif1uormethylovou skupinou, pokud není uvedeno jinak. Příkladně, tedy nikoliv jako omezení, se jako heteroaryl uvádějí skupina imidazolylová, oxazolylová, pyrazinylová, thiofenylová, chinolylová, benzofurylová, pyridinylová, indolylová, pyrrolylová, pyranylová a naftyridinylová skupina.

Výrazem heterocyklyl se vždy míní monovalentní nasycená karbocyklická skupina, sestávající z jednoho nebo z několika kruhů a mající jeden, dva nebo tři heteroatomy (ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry) v kruhu, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, thioalkylovou skupinou, atomem halogenu, halogenalkýlovou skupinou, hydroxyalkýlovou skupinou, nitroskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, aminokarbony1ovou skupinou, karbony 1aminoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, sulfonylaminoskupinou a/nebo trif1uormethylovou skupinou, pokud není uvedeno jinak. Příkladně, tedy nikoliv jako omezení, se jako heterocykly! uvádějí skupina morfolinylová, piperazinylová, pipeřídinylová, pyrolidinylová, tetrahydropyranylová a thiomorfolinylová skupina.

výrazem halogen se vždy mu nebo jodu.

Výrazem halogenalkyl se kyl substituovaný ve kterékoliv torny halogenu. Příkladně, tedy halogenalkyly uvádějí skupina chlorpropylová, trif1uormethyl 2,2,2-t ri chlorethy1ová skupí na.

míní atom fluoru, chloru, brovždy míní shora definovaný alpoloze jedním nebo několika anikoliv jako omezení, se jako

1,2—dif1uorpropy1ová, 1,2-divá , 2,2,2-trif1uorethylová a

Výrazem hydroxyalkyl se vždy míní shora definovaný alkyl substituovaný jednou nebo několika hydroxy1ovými skupinami. Příkladně, tedy nikoliv jako omezení, se jako hydroxyalkyly uvádějí skupina hydroxymethylová, 2-hydroxyethylová, 2-hydroxypropylová, 3-hydroxypropylová, 2-hydroxybutylová, 3-hydroxybutylová, 4-hydroxybutylová, 2,3-dihydroxypropy1ová, 1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethylová, 2,3-dihydroxybutylová, 3,4-dihydroxybutylová a 2-(hydroxymethyl)-3-hydroxypropylová skupina

Výrazem izomer se vždy míní různé sloučeniny, které mají stejný molekulový vzorec, avšak odlišnou povahu nebo odlišný sled vazeb mezi svými atomy nebo odlišné uspořádání svých atomů v prostoru. Izomery, které se liší uspořádáním svých atomů v prostoru, se označují jako stereoizomery. Stereoizomery, které jsou vzájemnými zrcadlovými obrazy a jsou opticky aktivní, se označují jako “enantiomery a stereoizomery, které nejsou vzájemnými zrcadlovými obrazy, se označují jako dia10

stereoi zomery.

Výrazem chirální izomer se vždy míní sloučenina s jedním chirálním centrem. Má dvě enantiomerní formy s opačnou chiralitou a může existovat bud jako individuální enantiomer nebo jako směs enantiomerů. Směs, obsahující stejné množství individuálních enantiomerních forem opačné chirality, se označuje jako racemická směs. Sloučeniny s více než s jedním chirálním centrem, mohou existovat bud jako individuální diastereomer nebo jako směs diastereomerů a označují se jako diastereomerní směs. Pokud je obsaženo jedno chirální centrum, může být stereoizomer charakterizován absolutní konfigurací (R nebo S) svého chirálního centra. Absolutní konfigurace se týká uspořádání v prostoru substituentů vázaných na chirální centrum. Substituenty, vázané na uvažované chirální centrum, jsou řazeny podle Cahnova, Ingoldova a Prelogova pravidla ([Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog], Cahn a kol., Angew. Chem. Inter. Edit. 5, str. 385, Errata 511, 1966; Cahn a kolAngew. Chem. 78 str. 413, 1966; Cahn a Ingold, J.Chem. Soc. (London) 612, 1951; Cahn a kol., Experientia 12, str. 81, 1956; Cahn, J. Chem. Educ. 41, str. 116, 1964).

Výrazem geometrický izomer se vždy míní diastereomery, jejichž existence je založena na bráněné rotaci okolo dvojných vazeb. Tyto konfigurace se liší ve svém označení předznakem cis- a trans- nebo Za E, které naznačují, že jsou skupiny na stejné nebo na protější straně se zřetelem na dvojnou vazbu v molekule podle Cahnova, Ingoldova a Prelogova pravidla.

Výrazem atropický izomer se vždy míní isomery, jejichž existence je založena na omezené rotaci způsobené bráněním rotace velkých skupin okolo centrální vazby.

Výrazem uvolňovaná skupina se vždy míní skupina běžně známá v syntetické organické chemii, tedy atom nebo skupina

	• ·· ·· ·	·· ···· • · ·	«· *· • · ·
11 -	9 ···	• · ·	•	• ·
	··· ··	·· ··	• ·	··

vytěsnitelná za podmínek alkylace. Příkladně, tedy nikoliv jako omezení, se jako uvolňovaná skupina uvádějí atom halogenu, alkansulfonyloxyskupina, arylensulfonyloxyskupina, například methansulfonyloxyskupina, ethansulfonyloxyskupina, thiomethylová skupina, benzensulfonyloxyskupina, tosy1oxyskupina, thienyl oxyskupi na , di halogenfosfinoy1oxyskupina, popřípadě substituovaná benzyloxyskupina, isopropyloxyskupina a acyloxyskupina.

Výrazem chránící skupina se vždy míní skupina běžně známá v syntetické organické chemii, tedy skupina selektivně blokující reaktivní místo ve sloučenině s několika reaktivními skupinami tak, aby chemická reakce probíhala selektivně na jiné nechráněné reaktivní skupině. Určité způsoby podle vynálezu se provádějí po blokování reaktivních atomů kyslíku v reakčních složkách chránícími skupinami,. Při jatelnými chránícími skupinami pro alkoholové nebo fenolové hydroxylové skupiny, které se následně mohou selektivně odstraňovat, jsou skupiny chráněné jako acetáty, halogenalkylkarbonáty, benzylethery, alky1si1y1ethery, heterocyklylethery, methylethery nebo jiné alkylethery. Chránícími nebo blokujícími skupinami pro karboxylové skupiny jsou podobné skupiny jako pro hydroxylové skupiny, s výhodou skupina terc.-buty1ová, benzylová nebo methylesterové skupiny.

Výrazem odstraňování chránící skupiny se vždy míní způsob, při kterém se chránící skupina odstraňuje po ukončení selektivní reqakce. Určité chránící skupiny mohou být výhodné ve srovnání s jinými chránícími skupinami, jelikož jsou běžné a poměrně snadno odstraitelné. Jakožto činidla k odstranění chránících skupin z hydroxylových nebo karboxy1ových skupin se příkladně uvádějí uhličitany sodné nebo draselné, hydroxid lithný v alkoholovém roztoku, zinek v methanolu, kyselina octová, trifluoroctová, palladiové katalyzátory nebo bromid boritý.

• « ·· ···· • · ·· ·<· · · · · · · · • ··· · · · · · · · <· « « · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • •9 ·· ·· ·· ·· 99

Výrazem případný nebo popřípadě se vždy míní, že následné opatření je možné, nikoliv však nutné a že jsou tedy zahrnuty skutečnosti a okolnosti, které existují nebo neexistují. Například výraz případná vazba znamená, že vazba je nebo není obsažena a že se vazbou míní jednoduchá, dvojná nebo trojná vazba.

Výrazem inertní organické rozpouštědlo nebo inertní rozpouštědlo se vždy míní rozpouštědlo, které je inertní za popisovaných reakčních podmínek, přičemž se příkladně uvádějí benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid, chloroform, methylenchlorid čili dichlormethan, dichlorethan, diethylether, ethylacetát, aceton, methylethylketon, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, terc.-butanol, dioxan a pyridin. Pokud není uvedeno jinak, jsou rozpouštědly, používanými při reakcích podle vynálezu, inertní rozpouštědla.

Výrazem farmaceuticky přijatelný se vždy míní vhodný pro přípravu farmaceutického prostředku, to znamená obecně bezpečný, netoxický a ani biologicky nebo jinak nežádoucí a přijatelný jak pro veterinální tak pro humánní farmaceutické použití.

Výrazem farmaceuticky přijatelný nosič se vždy míní nosič vhodný pro přípravu farmaceutického prostředku, který je obecně kompatibilní s ostatními složkami prostředku, který není škodlivý pro ošetřovaného jedince a není biologicky nebo jinak nežádoucí a je přijatelný jak pro veterinální tak pro humánní farmaceutické použití. Farmaceuticky přijatelným nosičem se vždy míní jeden nebo několik takových nosičů.

Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny se vždy míní sůl, která je farmaceuticky přijatelná a má žádanou fai— makologickou účinnost mateřské sloučeniny. Jako takové soli se příkladně uvádějí:

«a 99 9999 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · · ·· · » · · ···· · · · ·

999 99 99 99 99 99 (1) adiční soli s kyselinami, vytvářené s anorganickými kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná a fosforečná; nebo vytvářené s organickými kyselinami, jako jsou napřiklad kysel i na octová, propionová, hexanová, cyklopentanpropionová, glykolová, hroznová, mléčná, malonová, jantarová, jablečná, maleinová, fumarová, vinná, citrónová, benzoová, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, skořicová, mandlová, methansulfonová, ethansulfonová, 1,2-ethandisulfonová, 2-hydroxyethansu!fonová, benzensulfonová, 2-naft alensulfonová, 4-methylbicyklo[2.2.2]okt-2-E-en-1-karboxy1ová, glukoheptonová, 4,4’-methylenbis-(3-hydroxy-2-en-1-karboxylová), 3-fenylpropionová, trimethyloctová, terciární butyloctová, 1aurylsírová, glukonová, glutamová, hydroxynaftoová, salicylová, stearová a mukonová kyselina;

(2) soli vytvářené náhradou kyselého protonu v mateřské sloučenině kovovým iontem, například iontem alkalického kovu, kovu alkalické zeminy nebo hlinitým iontem; nebo koordináty s organickou zásadou. Jakožto přijatelné organické zásady se příkladně uvádějí ethanolamin, diethanolamiη, triethano!amiη, tromethamin a N-methylg1ukamin. Jakožto přijatelné anorganické zásady se příkladně uvádějí hydroxid hlinitý, vápenatý, draselný, uhličitan sodný a hydroxid sodný.

Farmaceuticky přijatelné soli samozřejmě zahrnují také adiční formy s rozpouštědlem nebo krystalické formy, zvláště solváty nebo polymorfy. Solváty obsahují bučí st echi omet r i cké množství nebo néstechiometrické množství rozpouštědla a často se vytvářejí v průběhu krystaizace. Hydráty se vytvářejí v případě, kdy je rozpouštědlem voda nebo alkoholáty se vytvářejí v případě, kdy je rozpouštědlem alkohol. Polymorfy zahi— nují různá krystalická uspořádání sloučeniny, která obsahuje stejné prvky. Polymorfy mají zpravidla různé X-paprskové difrakční obrazce, různá infračervená spektra, teploty tání, hustotu, tvrdost, krystalický tvar, optické a elektrické

• 99	99		99 99
99 9 • *99	• · · • · ·	• · · · • 9 9 ·
999 «9	9«	99	9 9 9«

vlastnosti, stabilitu a rozpustnost. Různé faktory, jako jsou rozpouštědla pro překrystalování, rychlost krystalizace a teplota skladování, mohou způsobovat převládání jedné krystalové formy.

Výrazem jedinec se vždy míní savci i nesavci. Příkladně, tedy nikoliv jako omezení, se jakožto savci uvádějí třídy savců: lidi, nelidští primáti například šimpanzi a jiné opice a druhy opic; zemědělská zvířata jako telata, koně, ovce, kozy a vepři; domácí zvířata, jako jsou králíci, psi a kočky; laboratorní zvířata včetně hlodavců, jako jsou krysy, myši a morčata. Jakožto příklady nesavců, tedy nikoliv jako omezení, se uvádějí ptáci. Výraz nezahrnuje určité stáří nebo pohlaví.

Výrazem ošetřování nemocí se vždy míní:

(1) předcházení poruch, to je příčin klinických symptomů nemocí dosud nevyvinutých u jedinců, kteří jsou vystaveni nebo předdisponováni chorobnému stavu, u kterých se však příznaky nemoci dosud neobjevily, (2) inhibice chorobného stavu, to je zastavení vývoje chorobného stavu nebo klinických symptomů nebo (3) zmírnění chorobného stavu, to je dosažení dočasného nebo trvalého ústupu chorobného stavu nebo jeho klinických symptomů.

Výrazem chorobný stav se vždy míní jakékoliv onemocnění, stav, symptomy nebo indikace.

Výrazem terapeuticky účinné množství se vždy míní množství sloučeniny, které při podání jedinci pro ošetření chorobného stavu je dostatečné k dosažení ošetření chorobného stavu. Terapeuticky účinné množství se mění v závislosti na příslušné sloučenině, na stavu ošetřované nemoci, ná věku a ·»· • · Φ·» ··»·· ·*> ·· • ·· · · · · · ··« · · ο · · · ♦ • ·«· 9 · · · · · · ·· » · · · · · · ·

Μ ·· ·« 99 99 relativním zdraví ošetřovaného jedince, na cestě a formě podání, na úsudku ošetřujícího a na dalších faktorech.

Výrazem modulátor se vždy míní molekula jako sloučenina, která vzájemně působí se štítem. Vzájemné působení zahrnuje příkladně, však bez záměru na jakémkoliv omezení, agonist a ant agoni st.

Výrazem agonist se vždy míní molekula jako sloučenina, droga, enzymový aktivátor nebo hormon, které podporují aktivitu jiné molekuly nebo receptorové místo.

Výrazem antagonist se vždy míní molekula jako sloučenina, droga, enzymový aktivátor nebo hormon, které snižují nebo brání působení ji né molekuly, nebo nepříznivě ovlivňují receptorové místo.

Výrazem farmakologické působení se Vždy míní působení na jedince za dosažení záměrného účinku terapie. Podle výhodného provedení se farmakologickým působením míní ošetřování jedince, který takové ošetření potřebuje. Například farmakologickým působením je prevence, zmírnění nebo snížení chorobného stavu spojeného s nevhodným prouděním krve, s nevhodným hojením ran, s nekrozou tkání, s předčasnou kontrakcí dělohy, se žaludečníse sexuální dysfunkcí mužů i žen, se silnými menbolestmi, s nevhodnou imunoregulací, s nevhodnou agregací krevních destiček, nebo s nevhodnou neutrofilní funkcí. Podle jiného výhodného provedení se farmakologickým působením míní, že aktivace IP receptorů je spojena s terapeutickým příznivým působením na jedince s chorobou ošetřovatelnou podáváním IP receptorového modulátoru, zvláště IP receptorového agonistu.

mi vředy, st ruačními

Pojmenování a číslování sloučenin podle vynálezu objasňuje obecný vzorec I

R¹R²N

(I)

Obecně je zde používaná nomenklatura založena na systému AutoNom,což je komputerizovaný systém organizace Beilstein Institute pro generaci IUPAC systematické nomenklatury. Protože by však striktní přiklonění k těmto směrnicím vedlo k podstatné změně jména při změně již jediného substituentu, označují se sloučeniny ve formě, která zůstává konzistentní s nomenklaturou základní struktury molekuly.

Například sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R² vždy fenylovou skupinu, R³ methylovou skupinu, R⁴ atom vodíku, R⁵ skupinu -COOH, A methylenovou skupinu, B 0(CH2)mskupinu a m 1, se označuje jako{3-[(difenylkarbamoyloxy)methyl]-2-methylfenoxyJoctová kyselina.

Například sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R¹ fenylovou skupinu, R² benzylovou skupinu, R³ a R⁴ vždy atom vodíku, R⁵ skupinu -COOH, A propeny1enovou skupinu, B O(CH2)nskupinu a n 2, se označuje jako {3-[(benzylfeny1karbamoyloxypropenyl)methyl]fenoxy}propionová kyselina.

Ze souboru sloučenin podle vynálezu jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená:

R¹ a R² na sobě nezávisle s výhodou arylovou nebo aralkylovou skupinu, výhodněji fenylovou nebo benzylovou skupinu a především fenylovou skupinu,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle s výhodou atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou nebo atom halogenu, výhodněji atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, iso17

propylovou, butylovou, fenylovou, benzylovou atom bromu nebo chloru a především atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R5	na	sobě	nezávisle
R6	na	sobě	nezávi sle
pi nu,	j ešt ě	výhodněji
A	na	sobě	nezávisle

skupinu,

B na sobě nezávisle m na sobě nezávisle n na sobě nezávisle s výhodou skupinu -COOR⁶, s výhodou atom vodíku nebo alkylovou skuatom vodíku, s výhodou alkylenovou nebo alkenylenovou výhodou výhodou výhodou

-O(CH2)m skupí nu, až 5 včetně a až 5 včetně.

Přirozeně výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují také izomery sloučen obecného vzorce I, zvláště cis a trans izomery, nebo izomerní, racemické nebo neracemické směsi izomerů nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.

Jakožto zvláště výhodné se uvádějí obecného vzorce I, jejich jednotlivé neračemické směsi izomerů nebo jejich f 1 i nebo sol vát y:

následující sloučeniny izomery, racemické nebo armaceuticky vhodné so-

{3-[ (di fenyl karbamoyloxy)methyl]-2-methylfenoxýjoctová kyselina

ci s-[3-(3-d i feny1karbamoy1oxypropenyl)fenoxy]octová kyselina

cis-[3-(3-difenylkarbamoy!oxypropenyl)fenyl]propionová kyselina

ci s-[3-(4-difenylkarbamoy!oxybut-1-enyl)fenoxy]octová kysel i na

ci s-[3-(3-di fenylkarbamoy1oxypropeny!)-2-methylfenoxy]octová kyselina

cis-[3-(3-benzylfenylkarbamoyloxypropeny!)fenoxy]octová kyselina

t rans-[3-(3-di feny1karbamoyloxypropeny1)fenoxy]octová kyselina

t rans-[3-(3-di fenylkarbamoyloxypropenyl)-2~met hylfenoxy]octová kyselina.

Soubor výhodných sloučenin obecného vzorce I zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A alkylenovou skupinu, B -O(CH2)m- skupinu a m celé číslo 1 až 5 včetně.

Podobně jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A alkylenovou skupinu, B -O(CH2 )n- skupinu a n celé číslo O až 5 včetně.

Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A alkylenovou skupinu, B -0(CH2)m- skupinu a m celé číslo 1 až 5 včetně.

Výhodnými mená A alkylenovou 0 až 5 včetně.

jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znaskupinu, B -0(CH2)n- skupinu a n celé číslo

Především jsou výhodnými sloučeniny:

[3—(3—difenylkarbamoy1oxymethyl)-2-methylfenoxyjoctová kyselina a [3-(3-difenylkarbamoyloxypropyljfenyljoctová kyselina, jejich jednotlivé izomery, racemické a neracemické směsi izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

Dále jsou výhodnými sloučeniny: ci s-[3-(3-benzy1fenylkarbamoy1oxypropenyl)fenoxyjoctová kyselina, ci s-[3-(3-di fenylkarbamoy1oxypropenyl)fenoxyjoctová kyselina, ci s-[3-(4-di fenylkarbamoyloxybut-1-enyl)fenoxyjoctová kyselina, cis-[3-(3-difenylkarbamoy1oxypropenyl)-2-met hylfenoxy]octová kysel i na, t rans-[3-(3-di fenylkarbamoy1oxypropenyl)fenoxyjoctová kyselina nebo tans-[3-(3-di fenylkarbamoy!oxypropenyl)-2-methylfenoxyjoctová kyselina, jejich jednotlivé izomery, racemické a neracemické směsi izo21

merů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

Obzvláště výhodná je také cis-[3-(3-difenylkarbamoyloxypropenyl)fenyl]propionová kyselina, její jednotlivé izomery, racemické a neracemické směsi izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

Výhodný způsob přípravy sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce

HO—alkylen

nebo

HOCHp—-alkenylen

se sloučeninou obecn.bého vzorce 5

X

R¹R²N^X kde R¹ , R² , R³ , R⁴ , R⁵ , A, B, m a n mají shora uvedený význam a X znamená atom halogenu.

Vynález zahrnuje také farmaceutické prostředky, které obsahují terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I ve směsi s alespoň jedním vhodným nosičem. Vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky, shora zmíněné,

přičemž alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I je vhodná pro podávání jedinci trpícímu onemocněním, které se zmnírňuje ošetřením IP receptorovým modulátorem.

Vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiv obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.

Vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiv obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I pro ošetřování chorobných stavů souvisejících s nevhodným hojením ran, s nekrozou tkání, s předčasnou kontrakcí dělohy, se žaludečními vředy, se sexuální dysfunkcí mužů i žen, se silnými menstruačními bolestmi, s nevhodnou imunoregulací, s nevhodnou agregací krevních destiček, nebo s nevhodnou neutrofilní funkcí.

Vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiv obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I pro ošetřování chorobných stavů souvisejících s onemocněním, kterým je okluzivní onemocnění periferálních arterií (PAOD), bolest v lýtkových svalech při chůzi, kritická ischemie končetin, thrombotické onemocnění, atherosk1erosa, thromboangii t is obliterans (Byrgrova nemoc), Raynaudův syndrom, Takayashuova nemoc, migrační superficiální thrombophlebitida cév, akutní arteriální okluze, onemocnění koronárních ai— terií, restenosa po angi opiasti i, mrtvice nebo recidiva infarktu myokardu, pulmonární hypertenze, oční hypertenze, hučení v uších související s hypertenzí, ischemie související s transplantací štěpů, selhání ledvin, nevhodná diuréza, nadměrné vylučování sodíku v moči a nadměrné vylučování draslíku v moči .

Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu.

Vynález se také týká způsobu ošetřování nemocí spojených s IP receptorem, přičemž se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

Vynález se také týká způsobu ošetřování chorobných stavů souvisejících se stavy, jako jsou nevhodné hojení ran, nekroza tkání, předčasné kontrakce dělohy, žaludeční vředy, sexuální dysfunkce mužů i žen, silné menstruační bolesti, nevhodná imunoregulace, nevhodná agregace krevních destiček, nevhodná neutrofilní funkce, okluzivní onemocnění periferálních arterií (PAOD), bolesti v lýtkových svalech při chůzi, kritická ischemie končetin, thrombotické onemocnění, atherosklerosa, thromboangiitis obliterans (Byrgrova nemoc), Raynaudův syndrom, Takayashuova nemoc, migrační superficiální thrombophlebitida cév, akutní arteriální okluze, onemocnění koronárních arterií, restenosa po angi opiasti i, mrtvice, recidiva infarktu myokardu, pulmonární hypertenze, oční hypertenze, hučení v uších související s hypertenzí, ischemie související s transplantací štěpů, selhání ledvin, nevhodná diuréza, nadměrné vylučování sodíku v moči, nadměrné vylučování draslíku v moči, při kterém še podává účinné množství sloučenin obecného vzorce I.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku vhodného pro podávání jedincům, obsahujícího terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.

Vynález se také týká způsobu ošetřování, při kterém se podává jedincům, kteří takové ošetření potřebují, terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I.

Podobně se vynález týká shora uvedeného způsobu, při kterém se ošetřuje jedinec, který trpí chorobným stavem souvisejícím s nevhodným hojením ran, s nekrozou tkání, s předčasnou kontrakcí dělohy, se žaludečními vředy, se sexuální dys24

funkcí mužů i žen, se silnými menstruačními bolestmi, s nevhodnou imunoregulaci, s nevhodnou agregací krevních destiček, nebo s nevhodnou neutrofilní funkcí.

Kromě toho se.vynález týká shora uvedeného způsobu, přičemž podávanou sloučeninou je IP receptorový modulátor zvláště IP receptorový agonist.

Dále se vynález týká způsobu ošetřování, při kterém se podává jedincům, kteří trpí chorobným stavem souvisejícím s nevhodným prouděním krve, terepeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, přičemž nevhodným prouděním krve je zvláště kardiovaskulární onemocnění a takovým kardiovaskulárním onemocnění je zvláště okluzivní onemocnění per iferálnich arterií (PAOD), bolest v lýtkových svalech při chůzi, kritická ischemie končetin, thrombotické onemocnění, atherosklerosa, thromboangiitis obliterans (Byrgrova nemoc), Raynaudův syndrom, Takayashuova nemoc, migrační superficiální thrombophlebitida cév, akutní arteriální okluze, onemocnění koronárních arterií, restenosa po angiopiasti i, mrtvice nebo recidiva infarktu myokardu.

Kromě toho se vynález týká shora uvedeného způsobu, přičemž podávanou sloučeninou je IP receptorový modulátor zvláště IP receptorový agonist.

Vynález se také týká způsobu ošetřování, přičemž onemocněním, souvisejícím s nevhodným prouděním krve, je vysoký krevní tlak, zvláště pulmonární hypertenze, oční hypertenze a hučení v uších související s hypertenzí.

Vynález se také týká způsobu ošetřování, přičemž onemocněním souvisejícím s nevhodným prouděním krve je ischemie, zvláště ischemie spojená s transplantací štěpů.

Vynález se také týká způsobu Ošetřování, přičemž one25

• · ·	··		····		··	··
• ·	•	•	•	•	•	•	•
• · · ·	•	•	•	•	•	•	•
							•
• · ·	•	•	• ·	•	•	•	•
·· ··	• ·		• ·		··	• ·

mocněním souvisejícím s nevhodným prouděním krve je ledvinové onemocnění, zvláště selhání ledvin, nevhodná diuréza, nadměrné vylučování sodíku v moči nebo nadměrné vylučování draslíku v moči .

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se připravují dále popsanými způsoby podle názorných schémat.

Výchozí látka a reakční činidla, používané při přípravě sloučenin podle vynálezu, jsou obchodně dostupné produkty společnosti Aldrich Chemical Co., nebo se připravují pro pracovníky v oboru o sobě známými způsoby popsanými v literatuře (Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York, 1991, svazky 1 až 15; Rodďs Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1980, svazky 1 až 5 a Supplementals; a Organic Reactions, Wiley & Sons, New York,, 1991, svazky 1 až 40. Následující schémata toliko objasňují některé způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu, přičemž jsou možné různé modifikace takových způsobů, jak je pracovníkům v oboru zřejmé.

Výchozí látky a meziprodukty se při způsobech podle schémat mohou popřípadě izolovat a čistit o sobě známými způsoby včetně příkladně, nikoliv však jako jakékoliv omezení, filtrace, destilace, krystalizace a chromatografie. Materiály se mohou charakterizovat o sobě známými způsoby včetně fyzikálních konstant a spekter.

Pokud není výslovně uvedeno jinak, provádějí se způsob přípravy za tlaku okolí, při teplotě přibližně -78 °C až přibližně 150 °C, zvláště při teplotě přibližně 0 až přibližně 125 °C a nejvýhodněji při přibližně teplotě místnosti (okolí), například při teplotě přibližně 20 °C.

Schéma A, B, C a D popisuje alternativní způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I.

• · · · · · · · · · · • · · · · · 4 4 4 ¹4

4*·· ·· · · · · · ·· · · ·· · · ·· · ··· ·· ·· ·· 4· ··

Schéma A popisuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená B skupinu -0(CH2)m- a R¹ , R² , R³ , R⁴ , R⁵ , A a m mají shora uvedený význam.

Schéma A

x O(CH₂)_m- R⁵

R⁴ upeň 3

O(CH₂)_m-R³

I

R³

OHC — OH

1b. R⁴

·· ···· • · · • · ·

Výchozí sloučenina obecného vzorce 1 a je obchodně dostupná nebo je známá nebo je snadno připravitelná pracovníky v oboru. Například přípravu sloučeniny obecného vzorce 1 a. kde znamená R³ atom bromu a R⁴ atom vodíku popsal Beijer P.H. (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 48, str. 1010, 1929) a pro případ, kdy znamená R³ atom chloru a R⁴ atom vodíku Beuhler a kol. (J. Amer. Chem. Soc. 68, str. 574 až 577, 1946).

Sloučenina obecného vzorce 1 a se také může připravit náhradou 2-methoxyskupi ny 2-(2,3-dimethoxyfenyl) — 4,4-dimethyl-4,5dihydrooxazolu alkylovou skupinou v přítomnosti Grignardova činidla nebo organolithného činidla o sobě známým způsobem pro pracovníky v oboru. Následnou hydrolýzou 4,5-dihydrooxazolové skupiny sloučeniny silnou kyselinou například vodnou kyselinou sírovou za modifikovaných podmínek Meyerovy reakce, následným převedením 3-methoxyskupiny na hydroxylovou skupinu vhodným etherovým štěpícím činidlem, jako je bromid boritý nebo koncentrovanou kyselinou, jako je například kyselina bromovodíková, s výhodou bromidem boritým se jako produkt získá sloučenina obecného vzorce J_a. Jakožto vhodná pro tuto reakci se uvádějí aprotická rozpouštědla, například tetrahydrofuran, benzen a toluen.

Výchozí sloučenina obecného vzorce 1b je obchodně dostupná (například jako produkt společnosti Aldrich Chemical Company) nebo je známá nebo je snadno připravitelná pracovníky v oboru.

Ve stupni 1a se připravuje hydroxymethylfenol obecného vzorce 2a redukcí skupiny karboxylové kyseliny sloučeniny obecného vzorce 1 a na alkoholovou skupinu o sobě známými způsoby. Jakožto vhodné pro redukci se uváděj i.1ithiumaluminiumhydrid, boran nebo deriváty boranu v aprotickém rozpouštědle, jako například je diethylether, dioxan a tetrahydrofuran. Sloučenina obecného vzorce 2a se také může připravit odštěpením

4 44	44 4444	44 44
4 4 4	• 4 ·	4 4 · ·
• 4 4 4	4 4 4	4 4 · 4
• · · · ·	• 4 44	44 ··

ftaloylové skupiny z anhydridu 3-hydroxyftalové kyseliny a následnou redukcí produktu za získání diolu. Jakožto vhodné pro štěpení anhydridu a pro redukci se uvádějí 1 ithiumal umíníumhydrid, borany nebo komplexy boranu v aprotickém rozpouštědle, jako například je tetrahydrofuran, diethylether, dioxan a glykloethery.

Ve stupni 2a se ester hydroxymethylfenoxykarboxylové kyseliny obecného vzorce 4 může připravovat alkylací hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce 2a vhodným alkylačním činidlem obecného vzorce 3 R⁵-(CH2)m-X, kde znamená R⁵ chráněnou karboxylovou skupinu a X atom halogenu, zvláště bromu nebo chloru. Reakce se provádí v přítomnosti slabě zásady, jako je například uhličitan draselný, česný a sodný za podmínek Williamsonovy syntézy. Jakožto vhodná inertní rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí aprotická organická rozpouštědla, například aceton, dioxan a tetrahydrofuran. Alkylační činidla obecného vzorce 3 jsou obchodně dostupná nebo je pracovníci v oboru mohou snadno připravit.

Nebo se ve stupni 1b ester formy1fenoxykarboxylové kyseliny obecného vzorce 2b může připravovat alkylací hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce 1b vhodným alkylačním činidlem obecného vzorce 3 R⁵-(CH2)m~X, jak popsáno shora pro stupneň 2a. Přídavně se sloučenina obecného vzorce 2b připravuje o sobě známým způsobem v oboru, například oxidací primární alkoholové skupiny na odpovídající aldehydovou skupinu vhodnými oxidačními činidly, jako jsou například dimethylsulfoxid, acetanhydrid, oxalylchlorid a tosylchlorid. Například způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 2b, kde znamená R³ methylovou skupinu, R⁴ atom vodíku, R⁵ terc.-but1esterovou skupinu karboxylové kyseliny a m 1 popsal Marx M. a Tidwell T. (J. Org. Chem. 49, str. 788 až 793, 1984).

Nebo se ve stupni 2b se ester hydroxymethylfenoxykarboxy29

• ··		··· ·	··	1«·
• · ·	•	•	•	•	•	•	•
• · ··	•	•	•	•	•	•	•
						•
• · ·	•	•	• ·	•	•	•	•
··· ··	··		··		··	··

lové kyseliny obecného vzorce 4 může připravovat redukcí aldehydové skupiny sloučeniny obecného vzorce 2b na alkoholovou skupinu o sobě známými způsoby. Vhodné redukční podmínky aldehydové skupiny zahrnují redukci 1ithiovanými hydridy, například 1 ithiumal umí niumhydridem nebo borhydridy, například borhydridem sodným nebo hydrogenaci za použití platinových nebo palladiových katalyzátorů ve vhodném protickém rozpouštědle. Přídavně se sloučenina obecného vzorce 4, kde znamená A rozvětvenou alkylenovou skupinu, může připravovat zpracováním sloučeniny obecného vzorce 2b organokovovým reakčnim činidlem, jako je Grignardovo činidlo nebo alkyl1 ithiové činidlo. Vhodnými rozpouštědly pro reakci jsou aprotická organická rozpouštědla, například tetrahydrofuran a diethylether.

Ve stupni 3 se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat různými způsoby známými pracovníkům v oboru. Například sloučenina obecného vzorce I se může připravovat acylací sloučeniny obecného vzorce 4 acylačním činidlem obecného vzorce 5 R¹R²NC(O)X, kde znamená X atom halogenu zvláště bromu nebo chloru. Reakce se provádí v přítomnosti silné zásady, například 1 ithiumalkylamidů, alkyllithia nebo bis(tri methy1silyl)amidu draselného. Vhodnými rozpouštědly pro reakci jsou aprotická organická rozpouštědla, například diethylether a tetrahydrof uran. Acylační činidlo obecného vzorce 5. je obchodně dostupné nebo je známé nebo ho pracovníci v oboru mohou snadno připravovat. Například příprava sloučeniny obecného vzorce 5 s různým významem symbolů R¹ a R² se může připravovat zpracováním odpovídajícího aminu obecného vzorce R¹R²NH acylhalogenidem například oxalylchloridem, fosgenem nebo sloučeninou rovnocennou fosgenu.

Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R⁵ skupinu -COOR⁶ nebo tetrazoly1ovou, se obecně připravuje jako chráněná skupina a pak se chránící skupina odstraňuje o sobě známými způsoby za získání konečného produktu. Například sloučenina oΦΦ

Φ·· φ» φφ·· <·· • φ ► · · · » φ a · » · φ · • φ becného vzorce I, kde znamená R⁵ skupinu -COOR⁶, se připravuje jako chráněná karboxylová skupina například alkylester, načež se chránící skupina odstraňuje za získání karboxylové kyseliny. Reakce se provádí v přítomnosti silné zásady, například vodného roztoku hydroxidu lithného, sodného nebo draselného v protickém rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol, voda a jejich směsi.

Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R⁵ tetrazolylovou skupinu, se může připravovat jako chráněný tetrazolyl jako trifenylmethyl(trityl)tetrazoly1 s následným odstraněním chránící skupiny. Sloučenina obecného vzorce 2a se může zpracovávat alkylačnim činidlem obecného vzorce N=C-(CH2)m-X, kde znamená X atom halogenu, zvláště bromu nebo chloru. Reakce se provádí v přítomnosti slabé zásady, například uhličitanu česného, draselného nebo sodného, v aprotickém organickém rozpouštědla, jako je například aceton, dioxan, tetrahydrofuran a N,N-dimethylformamid. V následujícím stupni se kyanový produkt nechává reagovat s acylačním činidlem obecného vzorce 5 R¹R²NC(O)X, kde znamená X atom halogenu zvláště bromu nebo chloru a s azidem sodným, který se aduje na kyanoskupinu s následující cyklizaci za vytvoření tetrazolylové skupiny. Reakce se provádí v přítomnosti katalyzátoru, jako je chlorid amonný, v aprotickém organickém rozpouštědle, jako je například aceton, dioxan, tetrahydrofuran a N,N-dimethylformamid. Nebo se může používat tri methy1si1y1 nebo tri methy1cínazid k zavedení azidové skupiny bez katalýzy.

Příkladné způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce Ta jsou popsány v přípravě 1. Příkladné způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce I za použití reakčních podmínek popsaných ve schéma A, jsou popsány v příkladu 1 až 5.

Schéma B popisuje alternativní způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, zvláště trans izomerů sloučeniny obec• ·> 999· ·· ·· »«· ·· · ···· ···· · · 9 *9 ·· * ·!· · · · · · · · · F·* »t ·· ·«< ·· 99 ··»· ného vzorce I, kde znamená A alkenylenovou skupinu, B skupinu -O(CH2)m- a R¹ , R2, R3 _> R^, R⁵ a m mají shora uvedený význam.

Schéma B

R⁵-(CH₂)_m-x hoch₂— ⁰

R¹R²N^OCH₂—A

°(CH₂)_m- R⁵ trans -I • e et tttt tt • tt · · « ♦ ttt t t t · · · · t · · · t ««t tt t tt tttt tttt »· tt ·· t· »· et ····

Alternativní výchozí sloučeniny, hydroxybenzaldehyd obecného vzorce 1 b nebo halogenovaný fenol obecného vzorce 1 c, kde znamená X atom halogenu s výhodou bromu nebo jodu, jsou obchodně dostupné (například společnost Aldrich Chemical Company) nebo jsou známé nebo se mohou připravovat snadno pracovníky v oboru.

Ve stupni 1 se ester trans-hydroxyfenylalkylenylkarboxylové kyseliny obecného vzorce _6, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a A^a vazbu, alkylenovou nebo alkenylénovou skupinu, může připravovat za .podmínek v oboru o sobě známých. Například se sloučenina obecného vzorce 6 může připravovat reakcí aldehydu obecného vzorce 1b s alkylidentri feny 1 f osf oraném nebo s alky1 idenfosfonátem, který se generuje in sítu zpracováním fosfoniové soli nebo fosfonátu, například alkyl fosfonoacet átu , silnou zásadou, jako je hydrid lithný nebo sodný za Wittigových nebo Hornerových reakčních podmínek. Sloučenina obecného vzorce 6 se také může připravovat zpracováním aldehydu obecného vzorce 1_b 1,8-di azabi cyk 1 o[5,5.0]undec-7-enem (DBU) a 1 ithiumhalogenidem za reakčních podmínek, které popsal Blanchette M.A. a kol. (Tetrahedron Letters, 25, str. 2183, 1984). Jakožto vhodná rozpouštědla pro olefinační reakci se uvádějí inertní aprotická rozpouštědla, jako jsou například acetonitril a tetrahydrofuran.

Podle alternativního stupně 1 se ester trans-hydroxyfenylalkylenylkarboxy1ové kyseliny obecného vzorce 6, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, může připravovat také reakcí halogenovaného fenolu obecného vzorce 1 c s esterem akrylové kyseliny, například s ethylakrylátem, v přítomnosti fosfinového ligandu, například tri-(o-tolyl)fosfinu v kombinaci s palladiovou solí, jako je acetát palladnatý. Reakce se provádí v přítomnosti zásady, jako je například triethy1amiη, v inertním prostředí, například za podmínek kopulační reakce Heckova typu. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se

uvádějí inertní aprotická rozpouštědla, jako jsou například acetonitril a tetrahydrofuran.

Ve stupni 2 se trans-hydroxyfenylalkylenylalkoho! obecného vzorce ]_ připravuje selektivní redukcí karboxylové esterové skupiny sloučeniny obecného vzorce 6 na odpovídající alkoholovou skupinu. Jako vhodné podmínky redukce karboxylové esterové skupiny se uvádí použití 1 ithiumborohydridu, 1 ithiumaluminiumhydridu, di isobuty1aluminiumhydridu (DIBAL-H), boranu nebo derivátů boranu. Výhodné redukční podmínky popsal Trošt B.M. a kol. (J. Org. Chem. 45, str. 1838, 1980) a zahrnují použití soli známé jako ate complex, vytvořený z DIBAL-H a z alkyllithiové sloučeniny, jako je n-butyl1ithium. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí inertní aprotická rozpouštědla, jako jsou například tetrahydrofuran, hexan, dimethoxyethyn a dioxan.

Ve stupni 3 se ester trans-hydroxymethylalkylenylfenoxykarboxylové kyseliny obecného vzorce 8 připravuje způsobem podle schéma A, stupeň 2a, například alkylací hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce ]_ vhodným alkylačním činidlem obecného vzorce 3 R⁵-(CH2)m-X, kde znamená R⁵ skupinu chránící karboxylovou skupinu.

Ve stupni 4 se trans izomer sloučeniny obecného vzorce I připravuje způsobem podle schéma A, stupeň 3, například acylací sloučeniny obecného vzorce 8 acylačním činidlem obecného vzorce .5 R¹R²NC(O)X, kde znamená X atom halogenu zvláště bromu nebo chloru.

Popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená A alkylenovou skupinu, může připravovat selektivní hydrogenaci dvojné vazby uhlík-uhlík produktu nebo jakéhokoliv meziproduktu, syntetizovaného před konečným produktem za získání odpovídajících nasycených sloučenin. Jakožto vhodné selektivní

redukční podmínky se uvádějí katalytická redukce v přítomnosti Raneyova niklu, palladia na uhlí, boridu niklu, kovové platiny š- nebo jejích oxidů, s výhodou kovového palladia nebo jeho oxidů. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou inertní rozpouštědla, například ethylacetát a methanol. S výhodou se sloučeniny obecného vzorce 6, 1_ nebo 8 selektivně hydrogenují , za získání sloučenin obecného vzorce I, kde znamená A alkylenovou skupinu.

«·

Příkladné způsoby přípravy trans izomeru sloučeniny obecného vzorce I za použití reakčních podmínek popsaných ve schéma B, jsou popsány v příkladu 6 a 7. Příkladné způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A alkylenovou skupinu za použití reakčních podmínek popsaných ve schéma B, jsou popsány v příkladu 11 a 12.

Schéma C popisuje alternativní způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I zvláště cis izomeru sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A alkeny1enovou skupinu, B skupinu -0(CH2)m- a R¹ , R² , R³ , R⁴ , R⁵ a m mají shora uvedený význam.

<? Výchozí halogenovaný fenol obecného vzorce 1 c, kde znamená X atom halogenu s výhodou bromu nebo jodu, jsou obchodně « dostupné (například společnost Aldrich Chemical Company) nebo jsou známé nebo se mohou připravovat snadno pracovníky v oboru.

• 4 4	• · · · · 4	·· 44
• 4	• · ·	• · · ·
• · 44	• 4 4	4 4 4 4
• · 4 4	• · · ·	4 O 4 4

Schéma C

stupeň 1

R⁵-(CH₂)_m-x

R³

1c R⁴ \X/O(CH₂)_m- R⁵

X.

‘R⁴ stupeň 2

cis is-1

Ve stupni 1 se ester halogenfenoxykarboxylové kyseliny obecného vzorce 9 připravuje způsobem podle schéma A, stupeň 2a, například alkylaci hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce 1_c vhodným alkylačním činidlem obecného vzorce 3

R⁵-(CH2)m-X, kde znemaná R⁵ skupinu chrání karboxylovou skupinu .

ť·

Ve stupni 2 se ester hydroxymethylalkinylfenoxykarboxylové kyseliny obecného vzorce 10. kde znamená A^a vazbu, alkylenovou nebo alkeny1enovou skupinu, připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce 9 s alkinylalkoholem, například s propargylalkoholem, za podmínek acetylenové kopulační reakce. Reakce se provádí v přítomnosti organopal1adiového katalyzátoru, jako například tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) nebo chloridu bis(trifeny1fosfin)pal1adnatého popřípadě v přítomnosti halogenidu mědi například jodidu mědného jako katalyzátoru. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí příkladně pyrrolidin, který je přídavně reakčním činidlem. Nebo se reakce může provádět v přítomnosti diisopropylaminu, popřípadě v přítomnosti halogenidu mědi jakožto katalyzátoru ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran.

Ve stupni 3 se ester alkiny!fenoxykarboxylové kyseliny obecného vzorce 11 připravuje způsobem podle schéma A, stupeň 3, například acylací sloučenin obecného vzorce 10 acylačním činidlem obecného vzorce 5 R¹R²NC(O)X, kde znamená X atom halogenu zvláště bromu nebo chloru.

'&

Ve stupni 4 se cis izomer sloučeniny obecného vzorce I připravuje selektivně obecného vzorce 11 na konverzí trojné vazby ve sloučenině cis-dvojnou vazbu za podmínek parciální hydrogenace. Jakožto vhodné katalyzátory pro selektivní parciálkní hydrogenaci alkinů na cis-alkany se uvádějí diisobutyla1uminiumhydrid (DIBAL) nebo vodík v přítomnosti palladiového katylzátoru, například Lindlarova katalyzátoru. Reakce se provádí za přísady selektivitu podporujícího činidla, jako je chinolin, v protickém organickém rozpouštědle, jako je methanol .

Podle alternativního stupně 3 se připravuje ester cis-hydroxymethylalkeny1fenoxykarboxy1ové kyseliny obecného vzorce 1 2 selektivně konverzí trojné vazby ve sloučenině obecného vzorce 10 na cis-dvojnou vazbu za podmínek parciální hydrogenace podle shora uvedeného stupně 3.

Podle alternativního stupně 4 se připravuje sloučenina obecného vzorce I způsobem podle schéma A, stupeň 4, například acylaci sloučeniny obecného vzorce 12 acylačním činidlem obecného vzorce .5 R¹R²NC(O)X, kde znamená X atom halogenu zvláště bromu nebo chloru.

Popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená A alkylenovou skupinu, může připravovat selektivní hydrogenací dvojné vazby uhlík-uhlík produktu nebo jakéhokoliv meziproduktu, syntetizovaného před konečným produktem za získání odpovídajících nasycených sloučenin. Jakožto vhodné selektivní redukční podmínky se uvádějí katalytická redukce v přítomnosti Raneyova niklu, palladia na uhlí, boridu niklu, kovové platiny nebo jejích oxidů, s výhodou kovového palladia nebo jeho oxidů. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou inertní rozpouštědla, například ethylacetát a methanol. S výhodou se sloučeniny obecného vzorce 10, 11 nebo 12 selektivně hydrogenují za získání sloučenin obecného vzorce I, kde znamená A alkylenovou skupinu.

Příkladné způsoby přípravy cis izomeru sloučeniny obecného vzorce I za použití reakčních podmínek popsaných ve schéma C, jsou popsány v příkladu 8 až 10.

Schéma D popisuje alternativní způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce la, kde znamená A alkenylenovou skupinu, B skupinu -(CH2)n- a R¹ , R² , R³ , R⁴ , R⁵ a n mají shora uvedený význam.

• ·

Schéma D

R3 R3 stupeň 1 -->

(CH₂)_n-R*

Id ^R4 i3 ^R4 stupeň 2

c/s-Ia

Připravuje se cis izómer sloučeniny obecného vzorce Ia, kde znamená B skupinu -(CH2)n-, podobným způsobem, jako je popsáno ve schéma C avšak za použití odlišných výchozích látek

k získání konečného žádaného produktu.

Výchozí sloučenina obecného vzorce 1 d, kde znamená X atom halogenu s výhodou bromu nebo jodu a Z atom halogenu s výhodou bromu nebo jodu, nebo skupinu -CHO nebo -(CH2)nCOOH, kde n má shora ivedený význam, jsou obchodně dostupné (například společnost Aldrich Chemical Company) nebo jsou známé nebo se mohou připravovat snadno pracovníky v oboru.

Ve stupni 1 se ester halogenfenylkarboxylové kyseliny obecného vzorce 1 3, kde znamená A^a vazbu, alkylenovou nebo alkenylenovou Skupinu, může připravovat různými způsoby. Například sloučenina obecného vzorce 13, kde znamená n 3, se připravuje kopulací sloučeniny obecného vzorce 1 d, kde X a Z znamenají vždy atom halogenu, s esterem vinylkarboxy1ové kyseliny, například s methyl-3-butenoátem, v přítomnosti hydroboračního činidla, například 9-borabicyk1o[3.3.1]nonanddimeru (9-BBN). Reakce se provádí v přítomnosti kopulačních katalyzátorů, jako je chlorid palladia a fosforečnan draselný, v aprotickém rozpouštědle, jako je například dichlormethan, Ν,N-dimethy1formamid a tetrahydrofuran. Transesterifikace produkovaného esteru karboxylové kyseliny se provádí zpracováním alkoholem, jako je například 2-methy1-2-propanol a zásadou, jako je například n-butyl1ithium v inertním prostředí.

Nebo se sloučenina obecného vzorce 1 3. kde znamená n 2 může také připravovat zpracováním sloučeniny obecného vzorce 1d, kde znamená X atom halogenu a Z skupinu -CHO, alkylidentri feny1fosforaném nebo alkylidenfosfonátem, který se generuje in šitu přítomností fosfoniové soli nebo fosfonátu, například alkylfosfonacetátu se silnou zásadou, jako je hydrid 1ithný nebo sodný za podmínek Wittigovy nebo Hornerovy reakce. Získaný ester alkeny1karboxy1ové kyseliny se selektivně hydrogenuje za získání odpovídající nasycené sloučeniny. Jakožto vhodné redukční podmínky se uvádějí katalytická redukce v pří41

Sloučeny podle vynálezu jsou IP receptorové modulátory, zejména IP receptorové agonisty a jako takové mají selektivní agonistový účinek na IP receptor. Má se zato, že tyto sloučeniny (a prostředky, které je obsahují) se hodí k prevenci a léčení různých nemocí savců, zvláště lidí, souvisejících přímo nebo nepřímo s chorobnými stavy proudění krve.

Zejména se má zato, že sloučeniny podle vynálezu najdou použití při léčení chorobných stavů souvisejících s kardiovaskulárním onemocněním, kterým je okluzivní onemocnění periferálních arterií (PAOD), bolest v lýtkových svalech při chůzi, kritická ischemie končetin, thrombotické onemocnění, atherosklerosa, thromboangiitis obliterans (Byrgrova nemoc), Raynaudův syndrom, Takayashuova nemoc, migrační superficiální thrombophlebitida cév, akutní arteriální okluze, onemocnění koronárních arterií, restenosa po angioplasti i, mrtvice nebo recidiva infarktu myokardu.

Sloučeniny podle sivních stavů, včetně pulmonární hypertense sejícího s hypertensí vynálezu se hodí také k léčení hypertenavšak bez omezení, celkové hypertense, oční hypertense a hučení v uších souviKromě toho se sloučeniny podle vynálezu hodí k léčení chorobných stavů souvisejících s ischemií včetně, avšak bez omezení, ischemie spojené s transplantací mezi dvěma osobami geneticky neidentickými stejného druhu, jako. je transplantace ledvin nebo jiných orgánů. Sloučeniny podle vynálezu se hodí také k léčení ledvinových chorobných stavů včetně, avšak bez omezení, selhání ledvin, nevhodná diuréza, nadměrné vylučování sodíku v moči, nadměrné vylučování draslíku v moči, při kterém se podává účinné množství sloučenin obecného vzorce I.

Sloučenin podle vynálezu se může použít k léčení jiných chorobných stavů souvisejících s chorobnými stavy včetně,

avšak bez omezení, nevhodné hojení ran, nekroza tkání, předčasné kontrakce dělohy, žaludeční vředy, sexuální dysfunkce mužů i žen, silné menstruační bolesti, nevhodná imunoregulace, nevhodná agregace krevních destiček, nevhodná neutrofilní funkce.

Jako výsledek zmírnění chorobného stavu krevního oběhu může být zírnění nebo odstranění bolesti příčinně související s ošetřovaným chorobným stavem. Například nohou sloučeniny podle vynálezu zmírňovat periferální neuropatie související například s diabetickou neuropatií, posttraumatickou bolestí, bolestí po chirurgickém zákroku, bolestí spojenou s chemoterapií a podobné stavy.

Tato a podobná použití jsou popsána v literatuře (například Goodman & Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, deváté vydání, McGraw-Hill New York kapitola 26, str.601 až 616, 1996; Coleman, R.A., Pharmacological Reviews 46, str. 205 až 229, 1994; Harrison's Principals of Internal Medicine, čtrnácté vydání, McGraw-Hill New York, str.1398 až 1403, 1998; Handobook of Phase I/II Clinical Drug Trials, O'Grady J. a Joubert P.H. vydavatelé, CRC Press, New York, str. 249 až 278, str. 1997.

Testy

IP receptorovou agonistovou afinitu sloučenin podle vynálezu lze zjištovat pomocí rádioligandového vytěsňování z membrán lidských destiček, které expresují endogenní IP receptor nebo pomocí vaječníkových buněk čínského křečka (Chinese Hamster Ovary cells) expresujících krysí rekombinantní IP receptor. Tato zkouška je podrobněji popsána v příkladu 23.

Potenci IP receptorového agonistu sloučenin podle vynálezu je možno zjišfovat měřením cyklické akumulace AMP v testu pou43

žívajícím bud lidských destiček nebo vaječníkových buněk čínského křečka, expresujících krysí rekombinantní IP receptor. Tento test je popsán podrobně v příkladu 24.

Domnělá účinnost sloučenin IP receptorového agonistů se může identifikovat v králičím modelu perfiferální ho vaskulárního onemocnění. Tato zkouška je zavedena pro zvířecí model pro bolesti v lýtkových svalech při chůzi, projevující se kulhavostí, a je podrobněji popsána v příkladu 25.

Podávání a farmaceutické prostředky

Vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle vynálezu včetně isomerů, racemických nebo •neracemi ckých směsí isomerů nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo solvátů spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky vhodnými nosiči a případně s dalšími terapeutickými a/nebo profylakt ickými složkami.

Obecně se sloučeniny podle vynálezu podávají v terapeuticky účinném množství jedním ze známých způsobů podání činidel sloužících podobným účelům. Vhodné dávky jsou 1 až 2500 mg denně, s výhodou 1 až 1500 mg denně a především 1 až 500 mg denně v závislosti na mnoha činitelech, jako je závažnost léčeného onemocnění, věk a relativní zdravotní stav léčeného jedince, účinnost použitého prostředku, cesta a forma podání, indikace, na něž je podání zaměřeno a preference a zkušenost ošetřujícího lékaře. Pracovník znalý v oboru léčení takové nemoci je schopen bez velkého experimentování a v závislosti na vlastním poznání této aplikace stanovit účinné množství prostředků podle vynálezu pro dané onemocnění.

Obvykle se prostředky podle vynálezu podávají jako léčiva vhodná pro orální (včetně ústního a pod jazyk), rektálního, nasálního, topického, pulmonárního, vaginálního nebo parente-

···· β· * · * · · rálního (včetně intramuskulárního, intraarteriální ho, intrathekálního, subkutánního a intravenosního) podání nebo ve formě vhodné k inhalování a vdechování. Vhodným způsobem podání je orální v režimu denních dávek, který může být nastaven podle stupně onemocnění.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovány spolu s obvyklými ádjuv_tanty, nosiči a ředidly do formy farmaceutických prostředků a jednotkových dávek. Farmaceutické prostředky a jednotkové dávky mohou obsahovat obvyklé složky v obvyklých poměrech s přídavnou účinnou látkou nebo bez ní a forma jednotkové dávky může obsahovat vhodné účinné množství účinné látky úměrné sé záměrným rozmezím použité denní dávky. Farmaceutické prostředky mohou být v pevném stavu, jako jsou tablety nebo plněné tobolky, v polotekutém stavu, jako prášky, prostředky . se zpožděným účinkem, nebo v tekutém stavu, jako roztoky, suspense, emu1 se,, elixiry, nebo plněné tobolky k orálnímu podání; nebo ve formě čípků pro rektální nebo vaginální podání nebo ve formě sterilních injektovatelných roztoků k parenterálnímu použití. Prostředky obsahující 1000 mg účinné látky nebo 100 mg až 500 mg v tabletě jsou rovněž vhodnými reprezentativními jednotkami dávkové formy.

Prostředky podle vynálezu mohou mít rozmanitou formu pro orální podání. Farmaceutické prostředky a dávkové formy mohou obsahovat sloučeniny podle vynálezu jako účinnou složku ve formě jejich farmaceuticky vhodných solí nebo krystalků. Farmaceuticky vhodné nosiče mohou být pevné nebo tekuté. Pevnými formami jsou prášky, tablety, pilulky, tobolky, sáčky čípky a rozpadavé granule. Pevný nosič může tvořit jedna nebo několik látek, které mohou působit také jako ředidla, ochucovací Činidla, rozpouštědla, mazadla, suspensní činidla, pojivá, konzervační činidla, činidla k rozpadání tablet nebo materiál obalu tobolek. V případě prášků jde o jemně dispergovanou pevnou látku, která je směsí s jemně rozdělenou účinnou složkou.

··

U tablet je účinná složka smísena s vhodnými podíly a lisuje se do požadovaného tvaru obsahují s výhodou 1 až 70 ?

a velikosti. Prášky a tablety účinné složky. Vhodnými nosiči je uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methy1 celu1óza, ňaktriumkarboxymethylcelulóza, nízce tuhnoucí vosk, kakaové máslo a podobné složky. Pojmem prostředek se míní formulace účinné složky s obalovým materiálem jako nosičem, zahrnující tobolku, ve které je účinná složka s nosičem nebo bez něho, obalená nosičem, který je s ní spojen. Podobné jsou formulovány i sáčky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, sáčky a pastilky mohou být pevnými formami pro orální podání.

„akácii. Vodné složky ve vodě

Jinými formami vhodnými k orálnímu podání jsou tekuté formy zahrnující emulse, sirupy, elixíry, vodné roztoky, vodné suspense nebo prostředky v pevné formě určené k převedení krátce před použitím do tekuté formy. Emulse se mohou připravovat ve vodných roztocích propylenglykolu nebo mohou obsahovat emulgační činidla, jako lecitin, sorbitanmonooleát nebo roztoky lze připravovat rozpouštěním účinné a přidáním vhodných barviv, ochucovacích činidel, stabilizačních a zahuštovacích činidel. Vodné suspense lze připravovat dispergováním jemně rozdělené účinné složky ve vodě s viskosním materiálem jako jsou přírodní a syntetické kaučuky, pryskyřice, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a jiná dobře známá suspendační činidla. Prostředky v pevné formě zahrnují roztoky, suspense a emulse a mohou obsahovat kromě účinné látky barviva, ochucovací přísady, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační činidla, zahušfovadla a solubi1 izátory.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat pro parenterální podání (například injekce, například injekční bolus nebo kontinuální infúze) a mohou být v jednotkové dávkovači formě jako jsou ampule, naplněné injekční stříkačky, maloobje46 ·· • ·· ·· ···· ·· ·· • · 9 9 9 9

9 9 · · · • · · · · * · • · 9 · · · ·

9. 9 9 9 · 99 mové infúze nebo několikadávkové kontejnery s přidaným konzervačním činidlem. Prostředky podle vynálezu mohou mít také formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejném nebo ve vodném nosiči, například roztoky ve vodném polyethylenglykolu. Jakožto příklady olejových nebo nevodných nosičů, ředidel, nebo rozpouštědel se uvádějí propylenglykol, polethyleng1ykol, rostlinné oleje (například olivový olej) a vstřikovatelné organické estery (například ethyloleát) a mohou obsahovat formulační činidla, jako jsou konzervační činidla, smáčedla, emulgační nebo suspenzační činidla, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Nebo může být účinná látka ve formě prášku získaného aseptickou izolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku pro konstituci před použitím se vhodným nosičem, jako je nařpíklad sterilní pyrogenu prostá voda.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat pro topické podávání na epidermis v podobě mastí, krémů nebo vodiček nebo transdermálních náplastí. Masti a krémy se mohou například formulovat s vodným nebo s olejovým základem za přidání vhodných zahušívacích a/nebo gelovacích činidel. Vodičky se mohou formulovat s vodným nebo s olejovým základem a obecně obsahují jedno nebo několik emulgačních, stabilizačních, dispergačních, suspenzačních, zahuštovacích nebo barvicích činidel. Prostředky pro topické podávání prostřednictvím úst zahrnují pilulky obsahující účinnou látku v ochuceném základu, zpravidla sacharóze a akacii nebo tragakanthu. Pastilky obsahují účinnou látku v inertním základu, jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a akacia. Ústní vody obsahují účinnou látku ve vhodném kapalném nosí či.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat pro podávání ve formě čípků. Vosky s nízkou teplotou tání, například glyceridy mastných kyselin nebo kakaové máslo se nejdříve roztaví a účinná látka se homogenně disperguje, například mícháním. Homogenní roztavená směs se lije do forem obvyklých roz- 47 ·· měrů a nechá se vychladnout ke ztuhnutí.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat pro vaginální podávání ve formě čípků, čípky, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje, obsahující přídavně k účinné látce nosiče, jsou v oboru známy.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat pro nasální podávání. Roztoky nebo suspenze se aplikují přímo do nosní dutiny o sobě známým způsobem, například kapátkem, pipetou nebo sprejem. Prostředky mohou být formulovány jako jednotková nebo mnohajednotková forma. V případě mnohajednotkové formy se pro vhodné podání používá kapátko nebo pipeta pro podání předem určeného objemu roztoku nebo suspenze. V případě sprejů se vhodného dávkování dosahuje odměřovací rozprašovací pumpičkou.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat pro aerosolové podávání, zvláště do respiračního traktu a včetně intranasální podávání. Sloučeniny mají mít obecně malé částice, například řádu 5 mikrometrů nebo mají být ještě manší. Takové částice se mohou získat o sobě známými způsoby například mikronizací. Účinná látka je v tlakovém obalu se vhodným hnacím činidlem, jako je například chlorf1uorovaný uhlovodík (CFC) například dichlordif1uormethan, trichlorf1uormethan nebo dichlortetraf 1 uoret han , oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Aerosoly obsahují zpravidla také povrchově aktivní činidlo, jako je lecithin. Dávku drogy může řídit dávkovači ventil. Nebo může být účinná látka ve formě suchého prášku, například práškové směsi účinné látky ve vhodném práškovém základě, jako jsou laktóza, škrob, deriváty škrobu, hydroxypropylmethylcelulóza a pol yviny1pyrrol i don (PVP). Práškový nosič vytváří gel v nosní dutině. Práškový prostředek může být formulován jako jednotková dávkovači forma například pro tobolky nebo patrony, jako jsou gelatinové blistry, ze kterých se prášek může podávat za použití inhalátoru.

Prášky mohou být formulovány s enterickými povlaky přizpůspobenými pro pozdržené nebo pro řízené podávání účinné látky.

Farmaceutické prostředky jsou s výhodou v jednotkové dávkovači formě. V takové formě jsou rozděleny na jednotlivé dávky obsahující vhodné množství účinné látky. Jednotkovou dávkovači formou může být balený prostředek obsahující oddělená množství, jako jsou balené tablety, tobolky a prášky v lékovkách nebo v ampulích. Jednotkovými dávkovacími formami mohou být tudíž tablety, tobolky sáčky nebo pastilky samotné nebo v podobě vhodného počtu V každém obalu.

Vhodné farmaceutické nosiče a formulace jsou popsány v literatuře (například Remington: Science and Practice of Pharmacy 1995, vydavatel E.W.Martin, Mack Publishing Company, 19. vydání, Easton Pensylváni a). Representativní farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu podle vynálezu, jsou popsány v příkladech 16 až 22.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

Příprava sloučenin vzorce 1a

1A. Příprava 3-hydroxymethyl-2-methylbenzoové kyseliny

Roztok 3-amino-2-methylbenzoové kyseliny (43,1 g, 285 mmol), vody (700 ml) a kyseliny sírové (55 ml) se krátce ohřeje k dosažení čirého roztoku a pak se ochladí na teplotu přibližně 5 °C. Po částech se přidá roztok dusitanu sodného (21 g, • ·· ·· «· ··«· ·· ‘9 9 9 > 9

9 9 · · ·

300 mmol) v minimálním množství vody, při udržování vnitřní teploty pod 7 °C. Míchá se po dobu 30 minut na ledové lázni, přidá se močovina (7 g) k vytěsnění nadbytku nitrilu. Zchlazený roztok 98% kyseliny sírové (240 ml) ve vodě (1000 ml) se přidá do diazoniového roztoku a spojená reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu 90 °C. Pomalu se přidá pevný hydroxid sodný (410 mg). Směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 3-hydroxy-2methylbenzoová kyselina v podobě žluté pevné látky (44,4 g, přibližně 100% výtěžek).

18. Příprava 3-hydroxy-2-isopropy1 benzoové kyseliny

2-(2,3-Di met hoxyfenyl)-4,4-dimet hyl-4,5-di hydrooxazol se připraví způsobem, který popsal A.I. Meyers a kol. (J. Org. Chem. 43, str.' 1372 až 1379, 1978).

Isopropylmagnesiumchlorid (2,0M v diethyletheru, 18,75 ml, 37,5 mmol) se přidá po kapkách do roztoku 2-(2,3-dimethoxyf enyl ) -4, 4-d i met hyl -4 , 5-di hydrooxazol u (7,06 g, 30,0 mmol) v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu při teplotě místnosti. Směs se míchá přes noc, zachladí se vodou a zředí se diethylethérem. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje dvakrát diethyletherem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu, čištěním bleskovou chromatografií na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát jako elučního činidla se získá 2-(2-isopropyl-3-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol v podobě čirého oleje (7,08 g, 95,4% výtěžek).

Roztok 2-(2-i sopropy1-3-methoxyfenyl-4,4-dimet hyl-4,5-dihydrooxazolu (6,18 g, 25 mmol) ve 35% roztoku kyseliny sírové (40 ml) se míchá pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Po vychladnutí se pomalu přidá pevný hydroxid sodný (18,15 g). Reakční směs se extrahuje diethyletherem, spojené organické • »9 ·* 999· ··. ·· • 9 9 9 9 9 » 9 · 9

9 99 9 · 9 9 '.··.· ·

999 9 999 9 9 9

9 9 9 9 9 · 9 · · ·

999 99 99 99 9* ·· roztoky se extrahují roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrakty se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou, zfiltrují se a vysuší, čímž se získá 2-isopropy1-3-methoxybenzoová kyselina v podobě bílé krystalické pevné látky (1,73 g, 35,7% výtěžek).

Do roztoku 2-isopropy1-3-methoxybenzoové kyseliny v dichlormethanu se přikape roztok 1M bromidu boritého v dichlormethanu (15 ml, 15 mmol). Míchá se výtěžek dvou hodina reakční směs se ochladí na teplotu O °C, přidá se voda a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené oi— ganické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu, čištěním zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu za použití systému dichlormethan/ methanol a 1% kyseliny octové jako elučního činidla se získá 3-hydroxy-2-isopropy 1 benzoová kyselina v podobě bílé krystalické látky (1,32 g, 97,5 % výt ěžek ) .

1C. Příprava 3-hydroxy-2-fenylbenzoové kyseliny

Do suspense ethylesteru 2-brom-3-methoxybenzoové kyseliny (2,06 g, 7,7 mmol), benzenborité kyseliny (1,11 g) a tetrakis(trifeny1fosfin)pal 1adia (0) (0,30 g) v toluenu (35 ml) se přidá v prostředí dusíku 2M vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Směs se míchá po dobu dvou hodiny při teplotě 80 °C, vlije se do vody a extrahuje se diethyletherem. Organická vrstva se odpaří a zbytek se podrobí chromatografi i za použití systému hexan/aceton (3:1) jako elučního činidla, čímž se získá polotuhý olej. Překrystalováním ze systému diethylether/hexan se získá ethylester 3-methoxy-2-fenylbenzoové kyseliny v podobě bezbarvých krystalů (0,69 g, 34%).

Ethylester 3-methoxy-2-fenylbenzoové kyseliny (0,53 g) a pyridinhydrochlorid (6 g) sé smíchají v prostředí dusíku a reakční směs se udržuje po ďobu jedné hodiny na teplotě 180 °C. Tavenina se vlije do zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a ·· ♦ · • . · <

• ’· » <

extrahuje se ethylacetátem. čištěním chromatografií na silikagelu za použití systému hexan/aceton (2:1) s 0,5% octovou kyselinou jako elučního činidla se získá 3-hydroxy-2-fenylbenzoová kyselina v podobě bílé pevné látky (0,25 g, 58% výtěžek).

Příklad 1 {2-Chloro-3-[(di fenylkarbamoy1oxy)methy1]fenoxy}octová kyselina

IA. Příprava 2-chloro-3-hydroxymethylfenolu

Způsobem popsaným v literatuře (Buehler a kol., J. Amer. Chem. Soc. 68, str. 574 až 577, 1946) se připraví 2-chloro-3hydroxybenzoová kyselina.

Roztok 2-chloro-3-hydroxybenzoové kyseliny (2,59 g, 15 mmol) v tetrahydrofuranu se při kape do roztoku boranu (48 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu 60 °C a míchá se přes noc. Po vychladnutí se přidá voda a alkalizuje se 3M roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva se oddělí, okyselí se 3M chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu. Překrystalováním ze systému ethanol/hexan se získá 2-chlor-3-hydroxymethylfenol v podobě bílé krystalické pevné látky (1,63 g, 64,8% výtěžek).

IB. Příprava methylesteru (2-chloro-3-hydroxymethylfenoxy)octové kyseliny

Do roztoku 2-chloi—3-hydroxymethylfenolu (1,59 g, 10 mmol) v acetonu se při teplotě místnosti přidá uhličitan česný (3,42 g, 10,5 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se methylbromacetát (1,68 g, 11 mmol). Směs se míchá přes noc, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čištěním φ 4« 4· 4444 44 44 tl 4 4 4 4 4 4 4 4

444 4 · ♦ 4*4»

444 4 444 44 4

444 4444 4444

444 44 44 44 44 44 zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu za použití systému dichlormethan/methanol jako elučního činidla se získá methylester (2-chloro-3-hydroxymethy1fenoxy)octové kyseliny v podobě bílé krystalické pevné látky (1,94 g, 84,1% výtěžek).

1C. Příprava {2-chloro-3-[(difenylkarbamoyloxy)methyl)fenoxy}octové kyseliny

Roztok methylesteru (2-chloro-3-hydroxymethylfenoxy)octové kyseliny (1,94 g, 8,41 mmol) v tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -78 °C, zpracuje se bis(trimethylsi1yl)amidem draselným (10,1 mmol) a míchá se po dobu přibližně jedné 1 hodiny při teplotě -78 °C. Přikape se roztok difenylkarbamylchloridu (2,92 g, 12,6 mmol) v terahydrofuranu, výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Do směsi se přidá voda, zředí se diethyletherem a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ještě dvakrát diethyletherem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu. čištěním zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu za použití systému hexan/aceton jako elučního činidla (4:1) se získá methylester {2-chloro-3-[(difenylkarbamoyl oxy)methyl]fenoxyjoctové kyseliny v podobě bílé krystalické pevné látky (1,72 g, 48,0%).

Methyl ester {2-ch1oro-3-[(di feny1karbamoyloxy)met hyl]fenoxyjoctové kyseliny (0,64 g, 1,5 mmol) se rozpustí ve směsi methanolu (20 ml), vody (5 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml). Přidá se vodný roztok 1ithiumhydroxidu (0,07 g, 1,65 mmol) a směs se míchá přes noc. Směs se zkoncentruje ve vakuu, zbytek se zředí vodou a promyje se diethyletherem. Vodná vrstva se okyselí 3M kyselinou chlorovodíkovou za vzniku bílé sraženiny, která se odfiltruje a vysuší. Překrystalováním z methanolu se získá {2-chloro-3-[(difenylkarbamoyloxy)methyl]fenoxyjoctová kyselina v podobě bílých jehliček (0,47 g, 76,5% výtěžek) o teplotě tání 182,2 až 182,9 °C.

ό • 99 • 9 9 • ··» • · • 9 ··· ·· tt 9999 • · · • · · • · · · ·· ··

99 • · · · • · · 9 • · 9 9 · · 9 ·· 99 ¹Η NMR 4,66 (s,2H), 5,30 (s,2H), 6,83 (dt,J=7,5 Hz,2H), 7,11 (t,J=8,0 Hz), 7,28 (m,10H);

¹³C NMR 64,98 (t), 66,02 (t), 112,96 (d), 121,62 (d), 126,27 (d), 126,93 (d), 127,02 (d), 128,94 (d), 135,79 (s), 142,34 (s), 153,68 (s), 154,27 (s), 170,26 (s).

Analysa pro C22HieClN03:

Vypočteno: C 64,16, H 4,41, N 3,40

Nalezeno: C 64,30 H 4,39 N 3,56.

Příklad 2 {3-[(Difeny1karbamoyloxy)methyl]-2-methy1fenoxy}octová kyselina

2A. Příprava 3-hydroxymethyl-2-methylfenolu

Roztok 3-hydroxy-2-methylbenzoové kyseliny (44,4 g, 285 mmol) (připravené podle přípravy 1A), rozpuštěné v suchém tetrahydrofuranu (200 ml), se přidá do 1M boranu v tetrahydrofuranu (800 ml) za míchání při teplotě 0 °C. Výsledná polopevná směs se zahřeje v topném plášti až těsně k teplotě zpětného toku a udržuje se na této teplotě po dobu 15 hodin. Do reakční směsi se přidá methanol (200 ml). Výsledný čirý roztok se odpaří ve vakuu a pak se odpaří s dalším podílem methanolu, čímž se získá 3-hydroxymethyl-2-methylfenol (30,3 g, 99% výtěžek).

2B. Příprava terc.-buty1esteru (3-hydroxymethyl-2-methylfenoxy)octové kyseliny

Terč.-butylbromoacetát (75 g, 385 mmol) se přidá do systému roztok/suspense 3-hydroxymethyl-2-methylfenolu (46,6 g, 337 mmol) a nakonec se přidá práškovitý uhličitan draselný (60 g) v acetonu (500 ml). Směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu přibližně 40 hodin až do ukončení reakce. Pevné podíly se odfiltrují a tekutý zbytek se odpaří, čištěním zbytku bleskovou chromatograf i i na silikagelu za použití systému aceton/

• ·»	99		9999	♦ ·			··
·· «	9	9	•	•	•	•	•
• · ··	9	9	9	•	•	•	•
• · ·	9 9	9	•	• ·	•	•	•
·· · 99	99						• »·

hexan jako elučního činidla se získá terc.-butylester (3-hydroxymethyl-2-methylfenoxy)octové kyseliny v podobě světle žlutého oleje (80,1 g, 96% výtěžek).

2C. Příprava {3-[(difeny1karbamoyloxy)methyl]-2-methylfenoxy}octové kysel i ny

Roztok terc.-butylesteru (3-hydroxymethyl-2-methylfenoxy)octové kyseliny (80,1 g, 318 mmol) v tetrahydrofuranu (400 ml) se ochladí na teplotu -50 °C a zpracuje se 1ithiumdiisopropylamidem (325 mmol) čerstvě připraveným z diisopropylaminu (49 ml) a 2,5M roztokem n-butyllithia (130 ml) v tetrahydrofuránu (100 ml). Po přibližně 10 minutách při teplotě -50 °C se přidá roztok difeny1karbamylchloridu (80,8 g, 350 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs jako celek se míchá po dobu dalších 30 minut, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti během tří hodin. Roztok se odpaří ve vakuu, vlije se do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se diethyletherem. Organická vrstva se .vysuší na solance, odpaří se a čistí se chromatografií na silikagelu za použití systému acetón/hexan (1:5 -> 1:3) jako elučního činidla, čímž se získá terc.-butylester {3-[(difenylkarbamoyloxy)met hyl]-2-met hylfenoxy}octové kyseliny v podobě bílé pevné látky (104,1 g, 73 % výtěžek).

Terč.-but ylest er {3-[(di feny1karbamoyloxy)met hy 1 ]-2-methylfenoxyJoctové kyseliny (104,1 g, 233 mmol) a 1 ithiumhydroxid (10,3 g, 245 mmol) se rozpustí ve směsi vody (100 ml), methanolu (300 ml) a tetrahydrofuranu (300 ml). Směs ztuhne, avšak stane se tekutou při teplotě zpětného toku. čirý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně 16 hodin á odpaří se ve vakuu. Zbytek se vlije do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Po odpaření rozpouštědla a překrystalizování zbytku ze systému hexan/aceton se získá {3-[(di feny1karbamoyloxy)methyl]-2-methylfenoxy}octová kyselina v podobě špinavě bílých granulí (87,0 g, 95%) o

• 44	44		4444	44
• 4	4	4	4	4 4	4
• 444	4	4	•	4 4	4
4 4 4	4	4	4 4	4 4	4
44 44	44		44	44

teplotě tání 180,1 až 180,7 °C.

Analysa pro C23H21NO5:

Vypočteno: C 70,58, H 5,41, N 3,58

Nalezeno: C 70,51 H 5,37 N 3,76.

Příklad 3

3A. Postupuje se stejně jako podle příkladu 2, avšak 3-hydroxy-2-methylbenzoová kyselina podle příkladu 2A se nahradí jinými sloučeninami obecného vzorce 1a a příslušným zpracováním se připraví následující sloučeniny obecného vzorce I:

{2,6-d i methyl-3-[(difenylkarbamoyloxy)met hyl]fenoxy}octová kyselina o teplotě tání 177,6 až 178,1° C.

¹H NMR 2,21 (s,3H), 2,27 (s,3H), 4,62 (s,2H), 5,30 (s,2H), 6,65 (d,J=8,4 Hz,1H), 6,93 (d,J=8,4 Hz,1H), 7,22 (m,10H);

¹³C NMR 11,83 (q), 19,25 (q), 62,53 (t), 65,67 (t), 112,19 (d), 126,14 (d), 126,90 (d), 128,02 (d), 128,07 (d), 128,88 (d),

131,96 (s), 134,02 (s), 142,51 (s), 153,88 (s), 154,79 (s), 172,66 (s).

Analysa pro C24H23NO5 + 0,1 H2O:

Vypočteno: C 70,78, H 5,74, N 3,44

Nalezeno: C 70,52 H 5,67 N 3,52.

{2-bromo-3-[(di fenylkarbamoyloxy)met hyl]fenoxy}octová kysel i na o teplotě tání 188,2 až 189,0° C.

Analysa pro C2oHi8BrNOs:

Vypočteno: C 57,91, H 3,98, N 3,07

Nalezeno: 57,91 3,98 3,13.

{3-[(difenylkarbamoyloxy)methyl]-2-fenylfenoxy}octová kyselina o teplotě tání 181,0 až 181,5° C.

Analysa pro C28H23NO5:

Vypočteno: C 74,16, H 5,11, N 3,09

Nalezeno: 73,84 5,15 3,19.

• · • · • · · · · · • · · • · · ·· ·· {3-[(di fenylkarbamoy1oxy)methy1]-2-ethylfenoxy}octová kyselina o teplotě tání 160,9 až 161,7° C.

¹H NMR 0,95 (t,J=7,4Hz,3H), 2,57 (q,J=7,4,2H), 4,69 (s,2H),

5,17 (s,2H), 6,79 (d,J=7,9 Hz,1H), 6,81 (d,J=7,9 Hz,1H), 7,08 (t,J=7,9,1H) 7,30 (m,10H), 12,98 (bs,1H );

¹³C NMR 13,79 (q), 18,58 (t), 64,60 (t), 64,92(t), 111,27 (d), 121,35 (d), 126,28 (d), 127,07 (d), 128,91 (d), 130,80 (s),

134,65 (s), 142,26 (s), 153,74 (s), 155,45 (s), 170,19 (s). Analysa pro C24H23NO5 . 0,1 H2O:

Vypočteno: C 71,10, H 5,72, N 3,45

Nalezeno: 70,98 5,71 3,61.

{3—[(di fenylkarbamoy1oxy)met hyl]-2-propy!fenoxy}octová kyselina o teplotě tání 51,0 až 54,0° C.

¹H NMR 0,858 (t,J=7,4Hz,3H), 1,41 (sextet, J=7,4Hz,2H), 2,56 (t,J=7,7 Hz,2H), 4,33 (s, 2H), 5,17 (s,2H), 6,76 (t,J=8,8 Hz, 2H), 7,02 (t,J=8,0 Hz,1H), 7,29 (m,10H);

¹³C NMR 14,44 (q), 22,33 (t), 27,58(t), 65,18 (t), 66,50 (t), 111,49 (d), 120,71 (d), 126,12 (d), 126,31 (d), 127,12 (d),

128,97 (d), 129,29 (s), 134,64 (s), 142,34 (s), 153,84 (s), 156,43 (s), 170,43 (s) .

Analysa pro C2 5 H2 5 NOs + 0,55 H2O:

Vypočteno: C 69,83, H 6,12, N 3,39

Nalezeno: 69,93 6,13 3,26.

Terč.-butylaminová sůl {3-[(difenylkarbamoyloxy)methyl]—2—isopropyl fenoxy}octové kyseliny (0,49 g, 58,4 % výtěžek) o teplotě tání 173,7 až 282,2 °C.

¹H NMR δ (ppm) 1,19 (s,3H), 1,21 (s,9H), 3,05 (septet,J=6,8 Hz, 1H), 4,16 (s,2H), 5,12 (s,2H), 6,72 (d,J=7,6 Hz,1H), 6,74 (d, J=8,4 Ηζ,ΤΗ), 6,98 (tr,J=7,9 Hz,1H), 7,29 (m,10H), 8,33 (br s, 3H);

¹³C NMR δ (ppm) 20,50 (q), 27,41 (q), 28,06 (d), 50,13 (s), 66,32 (t), 67,89 (t), 113,09 (d), 121,59 (d), 126,02 (d),

126,34 (d), 127,23 (d), 129,00 (d), 133,49 (s), 134,37 (s), • · • ·

142,39 Cs), 153,84 (s), 158,15 (s), 171,13 (s).

Analysa pro C2 s H2 5 NOs .C4 H1 1 N;

Vypočteno: C 70,71, H 7,37, N 5,69

Nalezeno: 70,75 7,39 5,84.

3B. Roztok anhydridu 3-hydroxyftalové kyseliny (0,77 g, 4,7 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se udržuje po dobu 18 hodin na teplotě zpětného toku spolu s boran-tetrahydrofuranovým komplexem (20 ml). Výsledná suspense se ochladí a rozloží se nadbytkem methanolu (za vývinu plynu) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se odpaří s methanolem, čímž se získá (2,3-bis-hydroxymethyl)fenol v podobě bílé pevné látky (0,72 g, 98 %). Následným zpracováním podle příkladu 2, avšak s náhradou 3-hydroxymethyl-2-methylfenolu podle příkladu 2B (2,3bis-hydroxymethyl)fenolem a dalším postupem podle příkladu 2C se získá následující sloučenina obecného vzorce I:

{3-[(difenylkarbamoy1oxy)met hyl]-2-hydroxymet hylfenoxy}octová kyselina o teplotě tání 137,2 až 137,9 °C.

Analysa pro C23H21NO6:

Vypočteno: C 67,81, H 5,20, N 3,44

Nalezeno: 67,81 5,24 3,57.

3C. Postupuje se způsobem podle příkladu 2, avšak s náhradou difenylkarbamylchloridu podle příkladu 2C N-fenyl-N-pyridin-3ylkarbamylchloridem nebo N-cyk1ohexyl-N-fenylkarbamylchloridem a příslušným postupem, čímž se získají následující sloučeniny obecného vzorce I:

{2-methyl-3-[(fenylpyridin-3-ylkarbamoyloxy)methyl]fenoxy}octová kyselina o teplotě tání 180,1 až 180,7 °C.

Analysa pro C2 2 H2 o N2 Os . 0,35 H2O:

Vypočteno: C 66,27, H 5,23, N 7,03

Nalezeno: C 66,41 H 5,36 N 6,76.

{3-[(cyklohexylfenylkarbamoy!oxy)methyl]fenoxy}octová kyselina o teplotě tání 175,5 až 176,2 °C.

¹H NMR 0,90 (m,1H), 1,10 (m,2H), 1,32 (m,2H), 1,53 (m,1H),

1,71 (m,2H), 1,89 (m,2H), 2,10 (s,3H), 4,15 (m,1H), 4,58 (s,2H), 5,08 (s, 2H) 6,70 (m,2H), 7,06 (m,3H), 7,32 (m,3H); ¹³C NMR 11,04 (q), 25,28 (t), 25,83 (t), 31,96 (t), 56,85 (d), 65,37 (t), 65,73 (t), 111.,23 (d), 121,60 (d), 125,90 (s),

125,98 (d), 127,45 (d), 128,61 (d), 130,05 (d), 136,45 (s),

138,20 (s), 156,20 (s), 171,21 (s).

Analysa pro C23H27NO5:

Vypočteno: C 69,50, H 6,85, N 3,52

Nalezeno: C 69,36 H 6,85 N 3,70.

Příklad 4 (3-[(Difenylkarbamoy1oxy)methy1]fenoxy}octová kyselina

4A. Příprava methylesteru (3-formylfenoxy)octové kyseliny

Do roztoku 3-hydroxybenzaldehydu (3,1 g, 25 mmol) a methyl bromoacet át u (4,6 g,30 mmol) v acetomu (40 ml) se přidá práškový uhličitan draselný (5 g) a směs se míchá po dobu čtyř hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se vlije do nadbytku vody, extrahuje se dichlormethanem a odpaří se. Výsledný žlutý olej se destiluje za požití kuličkového chlodiče (133,3 Pa, 150 °C), čímž se získá methylester (3-formylfenoxy)octové kyseliny v podobě bezbarvého oleje (4,53 g, 93% výtěžek).

4B.Příprava methylesteru (3-hydroxymethylfenoxy)octové kyseliny

Roztok borhydridu sodného (1 g) ve vodě (10 ml) se přidá rychle do roztoku methylesteru (3-formylfenoxy)octové kyseliny (4,53 g) v methanolu (50 ml). Po přibližně 10 minutách se výsledný čirý roztok okyselí nadbytkem 10% vodné kyseliny chlorovodíkové, vlije se do vody, extrahuje se dichlormethanem a rozpouštědlo se odpaří. Roztok se vyčistí chromatografií na • · · · • · ·»·· silikagelu za použití systému 5 % acetonu/dichlormethan jako elučního činidla, čímž se získá methylester (3-hydroxymethylfenoxy)octové kyseliny v podobě bezbarvého oleje (2,51 g 55% výtěžek).

4C. Příprava {3-[(difeny1karbamoyloxy)methyl]fenoxy}octové kyseliny

Methylester (3-hydroxymethylfenoxy)octové kyseliny (400 mg, mmol) a difenylkarbamylchlorid (580 mg, 2,5 mmol) se smíchají v pyridinu (2 ml). Výsledný žlutý roztok se ponechá po dobu 10 dní v prostředí dusíku. Směs se vlije do vody, extrahuje se dichlormethanem a odpaří se. Směs se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití systému 5 % acetonu/dichlormethan jako elučni ho. či ni dl a, čímž se získá methylester {3-[(difenylkarbamoyl oxy )met hyl ] fenoxy joctové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky (575 mg, 73% výtěžek).

Methylester {3-[(difenylkarbamoyloxy)methyl]fenoxyJočtové kyseliny se hydrolyzuje způsobem popsaným v příkladu 2C, čímž se získá {3—[(difenylkarbamoyloxy)methyl]fenoxyJoctová kyselina v podobě bílé pevné látky (353 mg, 65 %) o teplotě tání 142,2 až 143,8 °C.

¹H NMR 4,63 (s,2H), 5,11 (s, 2H) 6,82 (m,3H), 7,30 (m,11H),

12,80 (bs,1H) ;

Analysa pro C22H19NO5:

Vypočteno: C 70,02, H 5,07, N 3,71 Nalezeno: 70,06 5,07 3,89.

Příklad 5 {3-[(1 -Di feny1karbamoyloxy)ethyl]-2-met hylfenoxy}octová kysel i na

5A. Příprava terc.-buty1esteru (3-formyl-2-methylfenoxy)octové kyseliny

Terč.-butylester (3-hydroxymethyl-2-methylfenoxy)octové kyseliny se připraví způsobem, který popsal Marx M. a Tidwell T. (J. Org. Chem, 49, str. 788 až 793, 1984).

Do roztoku dimethylsulfoxidu (0,88 ml, 12,50 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se přikape oxalylchlorid (0,46 ml, 5,25 mmol). Směs se ochladí na teplotu -78 °C a míchá se po dobu jedné hodiny. Do reakční směsi se kanylou přidá roztok terc.butylesteru (3-hydroxymethyl-2-methylfenoxy)octové kyseliny (1,26 g, 5,00 mmol) v dichlormethanu a v míchání při teplotě -78 °C se pokračuje po dobu další hodiny. Přidá se triethylamin (3,94 ml, 25 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, vlije se do vody a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyji 2N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu, vyčistí se chromatografií na silikagelu za použití systému aceton/hexan jakožto elučního činidla, čímž se získá terc.-butylester (3-formyl-2-methylfenoxy)octové kyseliny v podobě světle žluté krystalické pevné látky (1,07 g, 85,9 % výtěžek).

5B. Příprava terc.-butylesteru [3-(1-hydroxyethyl-2-methylfenoxy)octové kyseliny

V čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu se rozpustí terc.butylester (3-formyl-2-methylfenoxyJoctové kyseliny (0,94 g, 3,75 mmol) a ochladí se na teplotu -78 °C. Přikape se methylmagnesiumchlorid (2,62 ml, 7,88 mmol) a směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu dvou hodin. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se ještě po dobu dalších šesti hodin, opatrně se přidá voda a extrahuje se ethylacetátem. Organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu. Vyčistí se chromatografií na silikagelu za použití systému aceton/hexan jakožto elučního činidla, čímž se získá terc.-buβ · · • · • · ·· ·· ·· ·· ·· ·· tylester [3-(1-hydroxyethyl-2-methylfenoxy)octové kyseliny v podobě čirého oleje (594 mg, 59,5%).

5C. Příprava [3-(1-di feny1 karbamoyloxy)ethyl-2-methyl fenoxy)octové kyseliny

V čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (30 ml) se rozpustí terc.-butylester (3-(1-hydroxyethyl-2-methylfenoxy)octové kyseliny (553 mg, 2,00 mmol) a ochladí se na teplotu -78 °C. Přikape se 1 ithiumdiisopropylamid (1,20 ml, 2,40 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se přes noc, přidá se diethylether a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodnýma zkoncentruje se ve vakuu. Vyčistí se chromatografií na silikagelu za použití systému hexan/aceton (9:1) jakožto elučního činidla, čímž se získá terč.-butylester [3-(1 —difenylkarbamoyloxy)ethyl-2-methylfenoxy)octové kyseliny v podobě čirého oleje (411 mg, 44,5% výtěžek ) .

Terč.-butylester [3-(1 -difenylkarbamoyloxy)et hyl - 2-met hyl fenoxy)octové kyseliny (346 mg, 0,75 mmol) se rozpustí v methanolu (25 ml ) a vodě (10 ml). Do směsi se přidá vodný roztok 1 ithiumhydroxidu (69 mg, 1,65 mmol) a směs se míchá po dobu šesti hodin při teplotě místnosti. Směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se zředí vodou a promyje se diethyl etherem. Vodná vrstva se okyselí roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá [3-(1-difenylkarbamoy1oxy)ethyl-2-methylfenoxy)octová kyselina v podobě čiré pěny (293 mg, 96,4% výtěžek).

Teplota tání je 57,0 až 69,0 °C.

¹ H NMR 1,35 (d,J = 6,5 Hz, 3H), 2,13 (s,3H), 4,67 (s,2H), 5,96 (q,J=6,5 Hz,1H), 6,67 (d,J=7,8 Hz,1H), 6,74 (d,J=8,2Hz,1H), 7,08 (t,J=8,0Hz,1H), 7,26 (m,6H), 7,39 (m,4H), 12,99(br s,1H); ¹³C NMR 9,56 (q), 20,44 (q), 63,82 (t), 69,83 (d), 109,33 (d), • · ··

116,41 (d), 121,56 (s), 125,20 (d), 125,28 (d), 125,99 (d),

127,87 (d), 140,33 (s), 141,21 (s), 154,46 (s), 169,16 (s). Analysa pro C22H1a ClNO5.0,14CH2Cl 2:

Vypočteno: C 69,47, H 5,62, N 3,36

Nalézeno: 69,41 5,62 3,78.

Příklad 6 t rans-[3-(3-Di fenylkarbamoy1oxypropenyl)fenoxyjoctová kysel i na,

6A. Příprava methylesteru trans-3-(3-hydroxyfenyl)akrylové kysel i ny

Roztok trimethylfosfonoacetátu (9,94 ml, 61,4 mmol), lit — hiumchloridu (2,60 g, 12,2 mmol) a 1,8-diazabicyk1 o[5.4.0jundec-7-enu (DBU) (15,92 ml, 106,5 mmol) v acetonitrilu (80 ml) se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Přidá se hydroxybenzaldehyd (5,00 g, 40,9 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších tří hodin. Přidá se voda a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Spojené organické podíly se promyjí vodou, solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří sek suchu. Vyčistí se bleskovou chromatografií za použití systému hexan/ethylacetát jakožto elučního činidla, čímž se získá methylester trans-3-(3-hydroxyfenyl)akrylové kyseliny v podobě bílé krystalické pevné látky (6,30 g, 86% výtěžek).

6B. Příprava trans-3-(3-hydroxypropenyl)fenolu

Lithium-n-butyldiisobuty1alumí niumhydrid se připraví in šitu přidáním 1,0 M diisobutylalumí niumhydridu (DIBAL-H) v toluenu (16,8 ml, 16,8 mmol) do roztoku 2,5M n-butyl1 ithiumhexanu (6,73 ml, 16,8 mmol) při teplotě -5 °C v prostředí argonu. Přidá se tetrahydrofuran (70 ml) a směs se ochladí na teplotu -78 °C. Během 15 minut se přikape do směsi roztok methylesteru • · ·'· ·

99 ·· 9 999 9 9 ·· trans-3-(3-hydroxyfenyl)akrylové kyseliny (1,0 g, 5,61 mmol) v tetrahydrofuranu (70 ml) a teplota spojených roztoků se nechá stoupnout na -20 °C a směs se míchá po dobu tří hodin. Směs se ochladí na teplotu -78 °C a přidá se natriumsulfátdekahydrát (6g), posléze nasycený roztok chloridu amonného (150 ml) a koncemtrovanou kyselinou chlorovodíkovou se hodnota pH upraví na 2 až 3. Směs se extrahuje dichlormethanem a extrakt se promyje vodou, solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Vyčistí se bleskovou chromatografii za použití systému hexan/ethylacetát jakožto elučniho činidla, čímž se získá čistý trans-3-(3-hydroxypropenyl)fenol v podobě čiré krystalické pevné látky (0,58 g, 68%).

6C. Příprava terc.-butylesteru trans-3-(3-hydroxypropenyl)fenoxyjoctové kyseliny t Do roztoku trans-3-(3-hydroxypropenyl)fenolu (0,58 g, 3,84 mmol) v acetonu (15 ml) se v prostředí dusíku při teplotě místnosti přidá roztok terc.-butylbromoacetátu (0,60 ml, 4,03 ;mmol ) a uhličitan draselný (1,12 g, 8,06 mmol) a směs se míchá po dobu přibližně 20 hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Vyčistí se bleskovou chromatografi i za použití systému hexan/ethylacetát jakožto elučniho činidla, čímž se získá čistý terc.-buty1ester trans-3-(3-hydroxypropeny1)fenoxyjoctové kyseliny v podobě oleje (0,987 g, 97% výtěžek).

6D. Příprava trans-3-(3-difenylkarbamoyloxypropenyl)fenoxy]octové kysel i ny

Roztok terč.-butylesteru trans-3-(3-hydroxypropenyl)fenoxy]octové kyseliny (0,50 g, 1,89 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá do roztoku 2,0M 1ithiumdiisopropy1amidu v systému heptan/tetrahydrofuran/ethylbenzen (1,04 ml, 2,08 mmol) a difenylkarbamylchloridu (0,46 g, 1,98,mmol) při teplotě -78 °C v prostředí argonu. Směs se nechá ohřát na teplotu 0 až 5 °C a «, * · · · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 '9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 9 9 9 9 a udržuje se na této teplotě po dobu 16 hodin. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Vyčistí se bleskovou chromatografií za použití systému hexan/ethy1acetát (7:3) jakožto elučního činidla, čímž se získá čistý terc.-butylester trans-3(3-difenylkarbamoy1oxypropenyl)fenoxyjoctové kyseliny v podobě bílé krystalické pevné látky (0,56 g, 65% výtěžek).

Do roztoku terc.-butylesteru trans-3-(3-difenylkarbamoyloxypropenyl)fenoxyjoctové kyseliny (0,56 g, 1,22 mmol) v methanolu (2 ml), tetrahydrofuranu (2 ml) se při teplotě místnosti, v prostředí dusíku přidá 1 ,ΟΜ 1 ithiumhydroxid (1,46 ml, 1,46 mmol). Směs se míchá po dobu tří hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se voda, hodnota pH se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na 1 až 2 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Překrystalováním z diethyletheru se získá trans-3-(3—difeny 1karbamoyl oxypropenyl )fenoxýjoctová kyselina v podobě bílé krystalické pevné látky (0,38 g, 78% výtěžek) o teplotě tání 112,4 až 113,7 °C.

Příklad 7 trans-[3-(3-Difenylkarbamoy1oxypropenyl)-2-methylfenoxýjoctová kysel i na

7A. Příprava ethylesteru trans-3-(3-hydroxy-2-methylfenyl)akrylové kysel i ny

Do roztoku 3-brom-2-methyfenolu (1 g, 5,35 mmol) v acetonitrilu (2,5 ml) se v prostředí dusíku přidá ethylakrykát (1,16 ml, 10,7 mmol), pal 1adiumacetát (60,1 mg, 0,27 mmol), tri-o-tolylfosfin (160 mg, 0,54 mmol) a triethylamin (1,62 ml). Směs se udržuje po dobu 16 hodin na teplotě 82 °C a nechá

• · ·

9 9

9 9 se vychladnout. Přidá se 1N kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Vyčistí se bleskovou chromatografií za použití systému hexan/ethylacetát jakožto elučního činidla, čímž se získá ethylester trans-3-(3hydroxy-2-methylfenyl)akrylové kyseliny v podobě čirého oleje (480 mg, 43,5% výtěžek).

7B. Příprava trans-[3-(3-difenylkarbamoyloxypropenyl)-2-methylfenoxyjoctové kyseliny

Postupuje se způsobem podle příkladu 6, avšak s nahražením methylesteru trans-3-(3-hydroxyfenyl)akryl ové kyseliny z příkladu 6B methylesterem trans-3-(3-hydroxy-2-methylfeny 1)akrylově kyseliny za získání trans-[3-(3-difenylkarbamoyloxypropenyl)-2-methylfenoxyjoctové kyseliny (141 mg, 89% výtěžek) v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 118,0 až 118,6 °C.

Příklad 8 ci s-f3-(3-Di feny 1karbamoyloxypropenyl)-2-methylfenoxy]octová kysel i na

8A. Příprava terc.-buty1esteru (3-bromo-2-methylfenoxy)octové kysel i ny

Do roztoku 3-bromo-2-methylfenolu (1,29 g, 6,92 mmol) v acetonu (17 ml) se přidá terc.-butylbromoacetát (1,08 ml, 7,27 mmol) a uhličitan draselný (2,01, 14,55 mmol) a směs se míchá po dobu pěti hodin při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Směs se zfiltrúje a filtrát se odpaří k suchu, čímž se získá t erc.-but yl e,st er (3-bromo-2-met hyl fenoxy )oct ové kyseliny v podobě světle žlutého oleje (2,12 g, 100% výtěžek).

8B. Příprava terc.-butylesteru [3-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-2·· 99 9999 99 99 • 9 9 · · · · · ··* · · 9 9 9 9 9

9 9 9 » ··· · 9 ·

99 99 99 99 99 methylfenoxyjoctové kyseliny

Do roztoku terc.-butylesteru (3-bromo-2-methy1fenoxy)octové kyseliny (2,13 g, 7,08 mmol) v pyrrolidinu (21 ml) se při teplotě místnosti v prostředí argonu přidá tetrakis(trifenylfosfin)pal 1adium (0) (0,41 g, 0,35 mmol) a propargy1alkohol (0,83 ml, 14,3 mmol). Směs se udržuje po dobu 2,5 hodiny na teplotě 75 až 80 °C. Přidá se nadbytek nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje diethyletherem. Extrakt se promyje vodou, solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Vyčistí se bleskovou chromatografií za použití systému hexan/ethylacetát jakožto elučního činidla, čímž se získá terč.-butylester [3-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-2-methylfenoxyjoctové kyseliny v podobě oleje (0,38 g, 19,5%).

8C. Příprava terc.-butylesteru [3-(3-difenylkarbamoyloxyprop1-ynyl)-2-methylfenoxyjoctové kyseliny

Do míchaného roztoku terc.-butylesteru [3-(3-hydroxyprop1-ynyl)-2-methylfenoxyjoctové kyseliny (370 mg, 1,34 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) se při teplotě -78 °C v prostředí argonu přidá 2,OM roztok 1 ithiumdiisopropylamidu v systému to1uen/heptan/ethylbenzen (0,77 ml, 1,54 mmol). Směs se míchá po dobu 10 minut a přidá se pevný difenylkarbamoylchlorid (310 mg, 1,34 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu 0 až 5 °C a udržuje se na této teplotě po dobu 16 hodin. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Vyčistí se bleskovou chromatografií za použití systému hexan/ethylacetát jakožto elučního činidla, čímž se získá terc.-butylester [3-(3-difenylkarbamoyloxyprop-1-ynyl)-2-methylfenoxyjoctové kyseliny v podobě bezbarvého oleje (220 mg, 35% výtěžek).

8D. Příprava cis—[3—(3—difenylkarbamoyloxypropenyl)-2-methyl·· • ·· ·*. ···· ·· ·· • ♦ · · · · · • · · · · · φ ·· ·· fenoxyjoctové kyseliny

Do roztoku terc.-butylesteru [3-(3-difenylkarbamoyloxyprop1-ynyl)-2-methylfenoxyjoctové kyseliny (215 mg, 0,46 mmol) v methanolu (2 ml) se v prostředí dusíku přidá chinolin (22 pl ) a Lindlarův katalyzátor (22 mg). Směs se míchá po dobu 35 minut v balonu naplněném vodíkem. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu a vyčistí se bleskovou chromatografií za použití systému hexan/ethylacetát (92,5:7,5) jakožto elučního činidla, čímž se získá terc.-butylestrecis-[3-(3-difenylkarbamoyloxypropenyl)-2-methylfenoxyjoctové kyseliny v podobě bezbarvého oleje (150 mg, 69,4% výtěžek).

Do míchaného roztoku terc.-butylesteru cis-[3-(3-hydroxypropenyl)-2-methylfenoxyjoctové kyseliny (144 mg, 0,30 mmol) v tetrahydrofuranu (1,4 ml), methanolu (0,31 ml) a vody (0,3 ml) se při teplotě místnosti v prostředí dusíku přidá monohydrát 1ithiumhydroxidu (13 mg, 0,31 mmol). Směs se míchá po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti a hodnota pH se upraví 1N kyselinou chlorovodíkovou na 1 až 2, přidá se voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Překrystalováním ze systému dich1ormethan/hexany se získá cis-[3-(3-difeny1karbamoyloxypropenyl)-2-methylfenoxyjoctová kyselina v podobě bílé pevné látky (141 mg, 89% výtěžek) o teplotě tání 133,4 až 135,5 °C.

Příklad 9 cis-[3-(3-Difenylkarbamoy1oxypropenyl)fenoxyjoctová kyselina

9A. Příprava terc.-buty1esteru (3-bromofenoxy)octové kyseliny

Do roztoku 3-bromofenolu (2,09 g, 12,08 mmol) v acetonu (30 ml) se přidá terc.-butylbromoacetát (1,88 ml), 12,69 mmol) a uhličitan draselný (3,5 g, 25,38 mmol) a směs se míchá při • 99 99 999· ·· ·· • · 9 · · · 9 9 9 9

999 9 · · 9 · 9 9

999 · 999 99 9

9 · 9··· 9999

9·9 99 9· ·9 ·· 99 teplotě místnosti po dobu pět hodin v prostředí dusíku. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu, čímž se získá terc.butylester (3-bromofenoxy)octové kyseliny (3,53 g, 100% výtěžek).

9B. Příprava terč.-butylesteru [3-(3-hydroxyprop-1-ynyl)fenoxyjoctové kyseliny

Do roztoku terc.-butylesteru (3-bromofenoxy)octové kyseliny (3,3 g, 11,49 mmol) v pyrrolidinu (35 ml) se při teplotě místnosti v prost ředí argonu přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (0,66 g, 0,57 mmol) a propargy1alkohol (1,34 ml, 22,97 mmol). Směs se udržuje po dobu 2,5 hodin na teplotě 75 až 80 °C. Přidá se nadbytek nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje diethyletherem. Extrakt se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Vyčistí se bleskovou chromatografií za použití systému hexan/ethylacetát jakožto elučního činidla, čímž se získá terc.-butylester [3-(3-hydroxyprop-1-ynyl)fenoxy]octové kyseliny v podobě světle žlutého oleje (1,93 g, 64% výtěžek).

9C. Příprava terc.-buty1esteru cis-[3-(3-hydroxypropenyl)fenoxyjoctové kyseliny

Do míchaného roztoku terc.-butylesteru [3-(3-hydroxyprop-1ynyl)fenoxy]octové kyseliny (547 mg, 2,09 mmol) v methanolu (4,3 ml) se v prostředí dusíku přidá chinolin (54 pl) a Lindlarův katalyzátor (54 mg). Směs se míchá po dobu jedné hodiny v balonu naplněném vodíkem, zfiltruje se a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií za použití systému hexan/ethylacetát jakožto elučního činidla, rozpustí se v diethaletheru a promyje se 2N kyselinou chloorovodíkvou (10 ml) a 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se, čímž se získá terc.-butylester cys[3-(3-hydroxypropenyl)fenoxyjoctové kyseliny v podobě • ·

• ··	4 4 4 4 4 4	44
4' ·	4 4 4	4	4	4
4 444	4 4 4	4	4	4
4 4 4	4 4 4 4	4	4	4
44 44	44 4 4	4 ·

bezbarvého oleje (420 mg, 76% výtěžek).

9D. Příprava cis-[3-(3-di feny 1karbamoyloxypropeny1)fenoxy]octové kyseliny

Do míchaného roztoku terc.-butylesteru cis-[3-(3-hydroxypropenyl)fenoxyjoctové kyseliny (421 mg, 1,56 mmol) v tetrahydrofuranu (4,5 ml), se při teplotě -78 °C v prostředí argonu přidá 2,0 M roztok 1 ithiumdiisopropylamidu v systému tetrahydrofuran/heptan/ethylbenzen (0,9 ml, 1,8 mmol). Směs se míchá po dobu 10 minut a přidá se pevný difenylkarbamoylchlorid (361 mg, 1,56 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu 0 až 5 °C a míchá se při této teplotě po dobu 16 hodin. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Vyčistí se bleskovou chromatografií za použití systému hexan/ethylacetát (9:1) jakožto elučního činidla, čímž se získá terc.-butylester cis-[3-(3-difenylkarbamoyloxypropeny1)fenoxyjoctové kyseliny (433 mg, 60,4% výtěžek).

Do míchaného roztoku terč.-butylesteru cis-[3-(3-hydroxypropenyl)fenoxyjoctové kyseliny (421 mg, 1,04 mmol) v tetrahydrofuranu (4,9 ml), methanoíu (1,3 ml) a vody (1,2 ml) se při teplotě místnosti v prostředí dusíku přidá monohydrát lit— hiumhydroxidu (48,2 mg, 1,15 mmol). Směs se míchá po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti a hodnota pH se upraví 1N kyselinou chlorovodíkovou na 1 až 2 a přidá se voda. Produkt se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Výsledný olej se rozpustí v diethyletheru (3,5 ml) a přidá se terč.-butylamin (94 μΐ). Výsledná suspense se zfiltruje a promyje se diethyletherem, čímž se získá terc.-butylaminová sůl cis-[3~(3-difenylkarbamoyloxypropeny1)fenoxyjoctové kyseliny (360 mg, 82,5% výtěžek) o teplotě tání 132,5 až 135 °C.

• 99 ·· 9 • ···

9 9·9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 999 99 9 ··

99 99 99

Příklad 10

IOA. Postupuje se způsobem podle příkladu 8 nebo 9, avšak případně s nahrazením 3-bromo-2-methylfenolu v příkladu 8A nebo 3-bromofenolu v příkladu 9A jinými sloučeninami vzorce 1c nebo nahrazením terč.-butylbromoacetátu jinými sloučeninami vzorce 3, nebo nahrazením propargy1alkoholu jinými alkinylalkoholy a obvyklým zpracováním, čímž se připraví následující sloučeniny obecného vzorce I:

terc.-butylaminová sůl cis-[3-(4-difenylkarbamoy1oxybut-1 -enyl )fenoxyjoctové kyseliny o teplotě tání 112,5 až 112,8 °C;

terc.-butylaminová sůl cis-[3-(5-di feny1karbamoy1oxypent-1-enyl ) f enoxyjoctové kyseliny

Analysa pro C2 6 H2 5 NO5 :

Vypočteno: C 71,41, H 7,19, N 5,55

Nalezeno: 71,02 7,12 5,54;

Terč.-butylaminová sůl cis-[3-(6-difeny1karbamoyloxyhex-1 -enyl )fenoxyjoctové kyseliny o teplotě tání 87,0 až 88,5 °C;

Terč.-butylaminová sůl cis-[3-(3-difenylkarbamoy1oxypropenyl)fenoxyjmáselná kyseliny o teplotě tání 102 až 106 °C;

cis-[3-(3-difenylkarbamoyloxypropenyl)fenoxy]pentanoová kyselina o teplotě tání 56,3 až 56,7 °C.

IOB. Postupuje se způsobem podle příkladu 8 nebo 9, avšak případně s nahražením 3-bromo-2-methylfenolu v příkladu 8A nebo 3-bromofenolu v příkladu 9A jinými sloučeninami vzorce 1c a nahražením difenykarbamylchloridu jinými sloučeninami vzorce 5, a obvyklým zpracováním, čímž se připraví následující sloučeniny obecného vzorce I:

'··

• ··		9 9	9 «9 9		99
9 ·	9	9	9	9	9	9
9 ···	9	9	9	9	9	•
9 9 9 • · 99	9	9 99	9 9 9 9	9	9 9 9	9

terc.-butylaminová sůl cis-[3-(3-methylfenylkarbamoyloxypropenylfenoxyjoctové kyseliny o teplotě tání 152,3 až 154,2 °C;

terc.-butylaminová sůl cis-[3-(3-benzylfenylkarbamoyloxypropenylfenoxyjoctové kyseliny o teplotě tání 107,0 až 108,5 °C.

Příklad 11 [3-(3-Di fenylkarbamoyloxypropyl)feny]octová kyselina

11A. Příprava methylesteru 3-(3-hydroxyfenyl)propionové kyseliny

Do roztoku methylesteru trans-3-(3-hydroxyfenyl)akrylové kyseliny (31,0 g, 17,4 mmol) (připravené způsobem podle příkladu 6A) v ethylacetátu (30 ml) se při teplotě místnosti v prostředí dusíku přidá 10% palladium na uhlí (0,31 g). Směs se hydrogenuje po dobu čtyř hodin za tlaku v balonu. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří odpaří k suchu. Surový methylester 3-(3-hydroxyfenýl /propionové kyseliny (3,16 g) se použije přímo v následujícím stupni.

11B. Příprava 3-(3-hydroxypropyl)fenolu

Do roztoku methylesteru 3-(3-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (3,16 g, 17,5 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při teplotě 0 až 5 °C v prostředí argonu přidá 1,0M roztok lit— hiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (35,07 ml, 35,07 mmol) Směs se míchá po dobu šesti hodin při teplotě místnosti a do směsi se přidá natriumsulfátdekahydrát (15 g), nechá se vychladnout na teplotu 0 až 5 °C, přikape se voda a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se upraví hodnota pH na 2 až 3. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Vyčistí se bleskmovou chromatografi i za použití systému hexan/ • ·· ·· ·«·· ·· ··

9 · · 9 9 9 9 9

999 9 · · 9 9 9 9

9 9 · 9 9 9 9 9 · · · • · 9 9 9, 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 99 99 ethylacetát jakožto elučního činidla, čímž se získá 3-(3-hydroxypropyl)fenol v podobě čirého oleje (2,34 g, 88%).

IIC. Příprava terc.-butylesteru [3-(3-hydroxypropyl)fenoxy]octové kysel i ny

Do roztoku 3-(3-hydroxypropyl)fenolu (2,34 g, 15,4 mmol) v acetonu se přidá terc.-buty1bromoacetát (2,39 ml, 16,2 mmol) a uhličitan draselný (4,47 g, 32,3 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně 20 hodin, zfiltruje se a filtrát se odpaří k suchu. Vyčistí se bleskovou chromatografi i za použití systému hexan/ethylacetát jakožto elučního činidla, čímž se získá terc.-butylester [3-(3-hydroxypropyl)fenoxy]oc<tové kyseliny v podobě čirého oleje (3,65 g, 89%).

IID. Příprava [3—(3—difenylkarbamoy1oxypropyl )fenyl joctové kyseliny

Do 2,0M roztoku 1 ithiumdi isopropy1amidu (7,57 ml, 15,1 mmol) a roztoku difenylkarbamylchloridu (3,35 g, 14,5 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá roztok terc.-butylesteru [3-(3-hydroxypropy1)fenoxyJoctové kyseliny v tetrahydrofuranu (40 ml). Teplota směsi se upraví na 0 až 5 °C a udržuje se na této teplotě po dobu 16 hodin. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Vyčistí se chromatografi i na silikalu za použití systému aceton/hexan (7:3) jakožto elučního činidla, čímž se získá terc.-buty1ester [3-(3-difenylkarbamoy1oxypropyl)fenoxyjoctové kyseliny (3,88 g, 61%). Následnou hydrolýzou esteru a překrystalováním se získá [3-(3-difenylkarbamoyloxypropyl)fenylJoctová kysel i na v podobě bílé pevné krystalické látky (0,47 g, 54% výtěžek) o teplotě tání 133,7 až 134,6 °C.

• ·♦ • 9 9

9· ·99 • e, »··· ··

Příklad 12

Postupuje se způsobem podle příkladu 11, avšak s náhradou methylesteru trans-3-(3-hydroxyfenyl)akrylové kyseliny v příkladu 11A jinými sloučeninami vzorce 6 a obvyklým zpracováním, čímž se získají následující sloučeniny obecného vzorce I:

[3—(2—difenylkarbamoy1oxyethyl)fenyljoctová kyselina o teplotě tání 123,0 až 123,3 °C, [3-(4-difenylkarbamoyloxybutyl)fenylJoctová kyselina o teplotě tání 117,8 až 119,6 °C, [3—(5—difenylkarbamoyloxypentyl)fenyljoctová kyselina o teplotě tání 128,1 až 128,7 O, [3-(6-di feny 1karbamoy1oxyhexy1) feny1]octová kyseli na o t eplot ě tání 99,8 až 101,7 °C, [3-(3-difenylkarbamoy1oxypropyl)-2-methylfenyl]octová kyselina o teplotě, tání 128,7 až 129,2 °C a [3-(3-difenylkarbamoy1oxypropyl)-2-methylfenylJpentanoová kyselina o teplotě tání 81,5 až 81,9 °C.

Příklad 13 ci s-[3-(4-Di feny1karbamoy1oxypropeny1)fenyl]propi onová kyselina

13A. Příprava terc.-buty1esteru 3-(3-bromfenyl)akrylové kyse1 i ny

Roztok terc.-butyldiethylfosfonoacetátu (2,86 ml, 12,2 mmol), 1 ithiumchloridu (0,52 g, 12,2 mmol) a 1,8-diazabieyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) (1,57 ml, 10,54 mmol) v acetonitrilu (25 ml) se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti v pro74

4 44	44.	4444	4«	44
• 4 4	4	4	4	4	4	•	4
4 444	4	•	4	4	4	4	4
							4
4 4 4	4	4	4 4	4	4	4	4
• 4 4 4 4	• 4		44	4 4		44

středí dusíku. Přidá se 3-bromobenzaldehyd (0,95 ml, 10,5 mmol) a směs se míchá po dobu dalších tří hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Vyčistí se bl.eskovou chromatograf i i za použití systému hexan/et hy 1 acet át, jakožto elučního činidla, čímž se získá terc.-buty1ester 3-(3bromfenyl)akrylové kyseliny v podobě čirého oleje (2,24 g, 97% výt ěžek).

13B. Příprava terc.-butylesteru 3-(3-bromfenyl)propionové kyseliny

Oxid pl at i ni čitý (0,002 g, 0,032 mmol) se přidá do roztoku terc.-buty1ester 3-(3-bromfenyl)akrylové kyseliny (2,24 g, 7,90 mmol) v methanolu (7 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml) při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Při tlaku v balonu se směs hydrogenuje po dobu 10 hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Vyčistí se bleskovou chromatografi i za použití systému hexan/ethylacetát jakožto elučního činidla, čímž se získá terc.-buty1ester 3-(3-bromfenyl)propionové kyseliny v podobě čirého oleje (1,32 g, 58% výtěžek).

13C. Příprava terc.-butylesteru [3-(3-hydroxyprop-1-ynyl)fenyl]propionové kyseliny

Do roztoku terc.-butylesteru 3-(3-bromfenyl)propionové kyseliny (2,13 g, 7,08) v pyrrolidinu (8 ml) se při teplotě místnosti v prostředí argonu přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (0,41 g, 0,14 mmol), jodid měcfný (0,5 g, 0,25 mmol) a propargy1alkohol (0,29 ml, 4,91 mmol). Směs se zahříváním udržuje po dobu pěti hodin na teplotě 75 až 80 °C. Po vychladnutí na teplotu místnosti se do směsi přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se extrahuje diethyletherem.

4444 • 4 4 4 • 44 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4

Extrakt se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Vyčistí se bleskovou chromatografií za použití systému hexan/ethylacetát (85:15) jakožto elučního činidla, čímž se získá terc.-butylester [3-(3-hydroxyprop~1-ynyl)feny1]propionové kyseliny v podobě žlutého oleje (0,21 g, 33% výt ěžek).

13D. Příprava cis-[3-(3-difenylkarbamoy1oxypropenyl)feny1]propionové kyseliny

Postupuje se způsobem podle příkladu 8, avšak s náhradou terc.-butylesteru [3-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-2-methylfenoxyjoctové kyseliny v příkladu 8C terc.-butylesterem [3-(3-hydroxyprop-1-ynyl)fenyl]propionové kyseliny a zpracováním podle příkladu 8D se připraví cis-[3-(3-difenylkarbamoyloxypropenyl)fenyl]propionová kyselina v podobě čirého oleje (0,14 g, 75% výtěžek). Krystalizaci z diethy1etheru s terc.-butylaminem se získá terc.-butylaminová sůl cis-[3-(3-difenylkarbamoyloxypropenyl)fenyl]propionové kyseliny (570 mg, 75% výtěžek), o teplotě tání 131,8 až 132,4 °C.

Příklad 14

14A. Postupuje se způsobem podle příkladu 13, avšak s náhradou 3-brombenzaldehydu 3-bromofenyloctovou kyselinou, s náhradou propargy1alkoholu jiným alkinylalkoholem a odpovídajícím zpracováním, čímž se získá sloučenina obecného vzorce la: terc.butylaminová sůl cis-[3-(3-difeny1karbamoy1oxybut-1-eny1)fenyljoctové kyseliny o teplotě tání 151,2 až 153,1 °C.

14B. Postupuje se způsobem podle příkladu 13, avšak s náhradou 1 ,3-dibrombenzenu 3-jodobenzoovou kyselinou v příkladu 13A, případně náhradou propargy1alkoholu jinými alkinylalkoholy a odpovídajícím zpracováním, čímž se získají následující sloučeniny obecného vzorce la:

• ·· · ci s-[3-(3-di feny1karbamoy1oxypropenyl)fenyl]benzoová kyselina o teplotě tání 137,5 až 137,8 °C, terč.-butylaminová sůl cis-[3-(4-difenylkarbamoy1oxybut-1-enyl)benzoové kyseliny o teplotě tání 172,8 až 176,8 °C, terc.-butylaminová sůl cis-[3-(3-difenylkarbamoy1oxypropenyl)benzoové kyseliny o teplotě tání 180,5 až 184,0 °C.

14C. Postupuje se způsobem podle příkladu 13, avšak s náhradou 3-bromobenzaldehydu 3-bromofenyloctovou kyselinou, náhradou propargylalkoholu jiným alkiny1alkoholem a hydrogenací dvojné vazby uhlík-uhlík odpovídající nasycenou vazbou a odpovídajícím zpracováním, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Ia: terc.-butylaminová sůl [3—(3-difenylkarbamoyloxybutyl)feny 1] octové kyseliny o teplotě tání 112,3 až 113,1 °C.

Příklad 15 [3-(4-Difenylkarbamoyloxypropenyl)fenyl]máselná kyselina

15A. Příprava methylesteru 4-(3-bromofenyl)máselné kyseliny

Do roztoku methyl-3-butenoátu (0,71 ml, 6,68 mmol) v tetrahydrof uranu (2,7 ml) se při teplotě 0 až 5 °C přidá v prostředí argonu [9-borabicyklo[3.3.1jnonandimer] (23,4 ml, 6,68 mmol) (9-BBN dimer) a směs se míchá po dobu čtyř hodin. Přidá se N,N-dimethylformamid (27 ml), chlorid palladnatý, dichlormethan (130 g, 0,16 mmol), 1,3-dibrombenzen (0,77 ml, 61,37 mmol) a fosfát draselný (práškovitý 1,5 g, 6,94 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě 50 °C. Přidá se voda a směs se extrahuje diethyletherem. Extrakt se promyje vodou, solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Vyčistí se bleskovou chromatografii za použití systému hexan/ethylacetát jakožto elučního činidla, čímž se získá methylester 4-(3-bromfenyl)máselné kyseliny v podobě čirého oleje (0,26 mg, 16% výtě

žek ).

15B. Příprava terc.-butylesteru 4-(3-bromfenyl)máselné kyseliny

Do roztoku 2-methyl-2-propanolu (1,0 ml, 10,53 mmol) v tetrahydrof uranu (21 ml) se při teplotě -10 °C v prostředí argonu přidá N-buty11 ithium (4,43 ml, 11,07 mmol) a směs se míchá po dobu 10 minut, Přikape se roztok methylesteru 4-(3-bromfenyl)máselné kyseliny (1,35 g, 5,27 mmol) v tetrahydrofuranu (5,3 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 hodin. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií za použití systému hexan/ethy1acetát (98:2) jakožto elučního činidla, čímž se získá terc.-buty1ester 4-(3-bromfenyl)máselné kyseliny v podobě žlutého oleje (74% výtěžek).

15C. Příprava cis-[3-(3-di feny1karbamoy1oxypropenyl)feny1]máselné kysel i ny

Postupuje se způsobem podle příkladu 8, avšak s náhradou terč.-butylesteru 3-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-2-met hylfenoxy]octové kyseliny z příkladu 8C terc.-butylesterem 4-(3-bromfenyl)máselné kyseliny a příslušným postupem se připraví cis-[3(3-difenylkarbamoy1oxypropenyl)feny]propionová kyselina v podobě čirého oleje (0,14 g, 75%). Krystalizací z diethyletheru s terc.-butylaminem se získá terc.-butylaminová sůl cis-[3-(3difenylkarbamoy1oxypropenyl)feny]máselné kyseliny o teplotě tání 112,4 až 115,3 °C.

Následující příklady objassňují farmaceutické prostředky podle vynálezu.

« · • ·· ·· • · · · · • · · · · · · • ·

Příklad 16

Prostředek k orálnímu podávání

Složka	%
účinná látka	20,0
1aktosa	79,5
stearát hořečnatý	0,5
Složky se smísí a uzavřou se do	tobolek po 100 mg; jedna to-
bol ka obsahuje přibližně denní	dávku.
Příklad 17
Prostředek k orálnímu podávání
Složka	%
účinná látka	20,0
stearát hořečnatý	0,5
kroskarmelosa sodná	2,0
1aktosa	76,5
PVP (polyvinylpyrrolidin)	1 ,o

Složky se smísí a granulují se s rozpouštědlem, například s methanolem. Prostředek se usuší a lisuje se na tablety (obsahující přibližně 20 mg účinné látky) na vhodném tabletovacím st roj i .

Příklad 18

Prostředek k orálnímu podávání • · · · • · • · ·

Složka	množství
úči nná 1át ka	1 ,00 g
kyselina fumarová	0,50 g
chlorid sodný	2,00 g
methy1paraben	0,15 g
propylparaben	0,05 g
granulovaný cukr	25,50 g
sorbitol (70% roztok)	12,85 g
Veegu, K (Vanderbilt Co.)	1 ,00 g
ochucovač	0,035 ml
barvivo	0,5 mg
destilovaná voda	do 100 ml
Složky se smísí na suspensi k	orálnímu podání.
Příklad 19
Parenterální prostředek (IV)·
Složka	množství
účinná látka	0,25 g
chlorid sodný podle potřeby do	i sotoni city
voda k injektování	100 ml

Účinná látka se rozpustí v části vody k injektování. Přidá se dostatečné množství chloridu sodného za míchání k dosažení isotonické směsi. Roztok se odváží se zbytkem vody k injektování, zfiltruje se filtrem s 0,2 pm membránou a balí se za sterilních podmínek.

• · · · • · ··· • ···

Příklad 20

Prostředek na čípky

Složka	hmotnostní %
účinná látka	1 ,o
polyethylenglykol 1000	74,5
polyethylenglykol 4000	24,5
Složky se roztaví a smísí se na forem po 2,5 g celkové hmotnosti.	parní lázni a vlijí se do
Příklad 21
Topický prostředek
Složka	g
účinná látka	0,20-2,00
Spán 60	2,00
Tween 60	2,00
minerální olej	5,00
petrolatum	10,00
met hylparaben	0,1 5
propylparaben	0,05
BHA (butylovaný hydroxyanisol)	0,01
voda do	100,00

Všechny složky kromě vody se smísí a zahřejí se za míchání na teplotu přibližně 60 °C. Přidá se postačující množství vody o teplotě přibližně 60 °C za intenzivního míchání k emulgování všech složek a voda se pak doplní do 100 g.

• ·

Příklad 22

Nosní spreje

Nosní spreje se připravují z několika vodných suspensí obsahujících 0,025 až 0,5 % účinné látky. Prostředky obsahují případně neúčinné složky, jako je mikrokrystalická celulóza, karboxamethylcelulóza sodná a dextróza. K nastavení hodnoty pH se může použít kyseliny chlorovodíkové. Nosní spreje se podávají pomocí odměřovací nosní pumpičky uvolňující 50 až 100 μΐ prostředku na jedno stisknutí. Běžné dávkování je 2 až 4 vstříknutí po každých 4 až 12 hodinách.

Příklad 23

Test vazby IP receptoru

Afinita sloučenin podle vynálezu k IP receptoru se stanoví testem rozptylu radioligandu s použitím vaječníkových buněk čínského křečka expresujících krysí rekombinantní IP receptor. Tento test je modifikací zavedeného postupu používajícího [³H]i 1oprostu jako radioligandu.

Vaječníkové buňky čínského křečka, expresující krysí rekombinantní IP receptor, se uchovávají v prostředí Hams F-12 s 10 % zárodečného hovězího séra a 250 pg/ml geneticinu v prostředí obsahujícím 5 % oxidu uhličitého při teplotě 37 °C. Buňky se shromáždí na ledu pomocí 2mM EDTA ve fosfátem pufrované solance (prosté vápníku/hořčíku, 4 °C) a odstředí se při 500xg. Zjistí se počet buněk a peleta se uskladní při teplotě -70 °C.

Pelety se nechají roztát při teplotě místnosti, naředí se v testovacím pufru (20 mM Tris-HCl, 5 mM chloridu hořečnatého, pH 7,4) na vhodnou koncentraci a krátce se zhomogenizují. Sus82

pense pelet se vnese do zkumavek obsahujících pufr, zkoušenou sloučeninu a radioligand. Zkumavky se inkubují po dobu jedné hodiny při teplotě 25 ’C, propláchnou se třikrát ledově studeným testovacím pufrem a scintilačním čítačem se zjistí vázaná radioakt i vita.

Pro každou zkoušenou sloučeninu koncentrace vyvolávající 50% inhibici vazby (ICso) a Hi11 sklon se zjistí pomocí opakované techniky shody křivek. Inhibiční disociační konstanta (Ki) každé testované sloučeniny se zjistí metodou Cheng-Prussoffa (1973).

Vyhodnocuje se řada sloučenin podle vynálezu a zjištuje se jejich účinnost při tomto testu za hodnoty pKi mezi 4,8 až 7,2

Příklad 24

Test IP receptorové agonistové aktivity

Stanovuje se IP receptorová agonistová mocnost sloučenin podle vynálezu měřením agonistem zprostředkované cyklické AMP akumulace v testu používajícím vaječníkové buňky čínského křečka, expresujících krysí rekombinantní IP receptor. Cyklické AMP hladiny se stanovují pomocí testu za použití obchodně dostupné destičky Adenylate Cyclase cAMP Flashplate (New Eng1 and Nuclear).

Vaječníkové buňky čínského křečka, expresující krysí rekombinantní IP receptor, se uchovávají v prostředí Ham’s Mixture s 10 % zárodečného hovězího séra a 250 pg/ml geneticinu v prostředí obsahujícím 5 % oxidu uhličitého (95 % kyslíku) při teplotě 37 °C. Buňky se shromáždí při 90% slinutí pomocí fosfátem pufrované solanky Dulbeco obsahující 2mM EDTA a promyjí se jednou při 1000xg a resuspendují se v pufru Wash Buffer. Vzorek se rozdělí na alikvotní podíly ke stanovení pro-

teinu. Suspense buněk se odstředí při 1000 xg a nastaví se na 110 až 140 E+3 buněk/50 μΐ ve stimulačním a detekčnéím pufru (Stimulation and Detection Buffer) z testovacího kitu.

Zkoušené sloučeniny nebo nosič se inkubují s 50 μΐ buněk (110 až 140 E+3 buněk) po dobu pěti minut při teplotě místnosti. Po inkubaci se do důlků přidá roztok lysis/tracer a radioaktivita se zjistí pomocí scinti 1ačního čítače Packard Topcount microplate scinti 11ation counter po inkubaci přes noc. Množství radioakivních vazeb cAMP k protilátce je nepřímo úměrné koncentraci přidané neradioaktivní cAMP. Stanoví se hodnoty pECso a porovnají se se standardními hodnotami agonistu.

Vyhodnotila se řada sloučenin podle vynálezu za zjištění, že jsou při tomto testu aktivní s hodnotami pECso většími než 4,82 pro.stimulaci intracelulární cAMP.

Příklad 25

Králičí model bolesti lýtkových svalů při pohybu projevující se kulháním

Domnělá účinnost sloučenin IP receptorových agonistových sloučenin se může identifikovat v králičím modelu periferálního vaskulárního onemocnění. Zmírnění příznaků bolesti lýtkových svalů projevující se kulhavostí se může zjištovat měřením výkonné kapacity u psů s chirurgicky vyvolanou akutní arteriální nedostatečností zadních končetin pomocí modifikované metody, kterou popsal Bohm E. a kol. (Arch. Pharmacol. 341 Suppl R61 1990).

Dříve než se chirurgicky způsobí femoralní 1 igace/ablace a okluse malých arterií velmi jemným Sephadexem, se psi učí běhat ve cvičném bubnu a výkonná kapacita každého psa (míra a rychlost) se měří na základě klinických symptomů (kulhání nebo

84 -

• ·· • · · • · · · ··· ··

• · · · · · · · · · • · · · * · ♦ • · · · · · t ·· ·· ·· ··

neschopnost pokračovat ve cvičném bubnu). Pět až deset dní po chirurgickém zákroku se opět měří tolerance ke cvičení, dokud se nedosáhne základní cvičné kapacity před chirurgickým zákrokem. Konečným bodem cvičného testování je pozorování klinických známek kulhání, nebo neschopnost pokračovat ve cvičení na cvičném bubnu. Průtok krve v normální a chirurgicky manipulované zadní končetině se měří 1 až 3x týdně před cvičením a po cvičení ve cvičném bubnu.

U tohoto modelu sloučeniny podle vynálezu zvyšují průběž nou dobu ve cvičném bubnu během stanoveného časového ve srovnání s kontrolními zvířaty intervalu po chirurgickém zákroku. Psi, vycvičení ve cvičném bubnu, vykázali dramatický pokles průběžné doby po chirurgické femorální ablaci arterie. Typicky potřebovali psi 2i až 28 dní po chirurgickém zákroku ke znovunabyti normální průběžné doby ve cvičném bubnu. Avšak psi, ošetření sloučeninami podle vynálezu, nabyli normální průběžné doby 5 až 10 dní po ošetření.

*>

I když je vynález popsán s odvoláním na specifická provedení, je pracovníkům v oboru zřejmé, že jsou možné obměny v rámci vynálezu. Kromě toho jsou možné mnohé modifikace k přizpůsobení aktuálním situacím, materiálu, složení, procesu, sledu operací v rámci rozsahu vynálezu. Všechny takové modifikace vynález zahrnuje.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování nemocí, které se zmírňují ošetřením IP receptorovým modulátorem.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce I kde znamená (I)

   R¹ a R² na sobě nezávisle skupinu, alkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroary1ovou, cykloalkylovou nebo heterocyklylovou,

   R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, aminoskupinu, atom halogenu, skupinu halogenalkylovou, hydroxyalkylovou, nitroskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou nebo heterocyklylovou,

   R⁵

   R³ skupinu -COOR⁶ nebo tetrazoly1ovou, atom vodíku nebo skupinu alkylovou, skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, skupinu -O(CH2)_m- nebo -(CH2)n-, kde znamená m celé číslo 1 až 8 včetně, n celé číslo 0 až 8 včetně, její jednotlivé izomery, racemické a neracemické směsi izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená • ·

   999 • 9 9999 99 99

   9 9 9 9 · 9 9

   9 · · ·99· • · · 9 9 9* ·

   9 99 9 9 99 9 • 9 99 99 99

   R¹ a R² na sobě nezávisle arylovou nebo aralkylovou skupinu.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R² na sobě nezávisle fenylovou nebo benzylovou skupinu.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená R³ a R⁴ na sobě nezávisle s výhodou atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou nebo atom halogenu.
5. 5. Sloučenina podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, butylovou, fenylovou, benzylovou atom bromu nebo chloru.

   6. Sloučenina podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená R⁵ skupinu -C00R⁶. 7 . Sloučenina podle nároku 1 až 6 obecného vzorce 1, kde znamená R⁶ atom vodíku. 8. Sloučenina podle nároku 1 až 7 obecného vzorce I, kde znamená A alkylenovou skupinu, B -0(CH2)m skupinu a m cel é číslo 1 až 5 včetně. 9. Sloučenina podle nároku 8, kterou je

   [3-(3-difenylkarbamoy1oxymet hyl)-2-met hylfenoxy]octová kysel i na a [3—(3—difenylkarbamoyloxypropyl)fenyl]octová kyselina nebo jejich jednotlivé izomery, racemické a neracemické směsi izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

   10. Sloučenina podle nároku 1 až 7 obecného vzorce I, kde znamená A alkylenovou skupinu, B -(CH2)n skupinu a n celé číslo 0 až 5 včetně.

   • · ··· ·· ···· ·· ·· • ♦ · · • · · · • · · · ♦· ·· ·· ·· ·· ¹¹ Sloučenina podle nároku 1 až 7 obecného vzorce I, kde znamená A alkenylenovou skupinu, B -O(CH2)m skupinu a m celé číslo 1 až 5 včetně.

   12. Sloučenina podle nároku 11, kterou je cis-[3-(3-benzylfenylkarbamoyloxypropenyl)fenoxyjoctová kyselina, cis-[3-(3-di fenylkarbamoyloxypropeny!)fenoxy]octová kyselina, ci s-[3-(4-difenylkarbamoyloxybut-1 -enyl)fenoxyjoctová kyselina, ci s-[3-(3-di fenylkarbamoyloxypropenyl)-2-methylfenoxy]octová kyselina, trans-[3-(3-difenylkarbamoyloxypropenyl)fenoxyjoctová kyse1 i na nebo 1/ tans-[3-(3-di fenylkarbamoyloxypropenyl)-2-methylfenoxy]octová kyselina, jejich jednotlivé izomery, racemické a neracemické směsi izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

   13- Sloučenina podle nároku 1 až 7 obecného vzorce I, kde znamená A alkenylenovou skupinu, B -(CH2 )n skupinu a n celé číslo 0 až 5 včetně.

   14. Sloučenina podle nároku 13, kterou je ci s-[3-(3-di f eny1karbamoyloxypropenyl)feny1]propionová kyselina, nebo její jednotlivé izomery, racemické a neracemické směsi izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

   15. Sloučenina podle nároku 1 až 11, nebo její jednotlivé izomery, racemické a neracemické směsi izomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty ze souboru zahrnujícího (a)

   O

   OH • ·· ·· ···· 9· ··
6. 9·· · · · · 9 · · • 99· » 9 9 9 9 9 9 • 9 9 · · 9 9 · · · · ·

   N

   4 · 44 4444 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 44 ·· 44 4 4

   (h)

   OH (0

   OH

   16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, podle nároku 1 až 15, vyznačující se t í m, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce

   HO -alkylen nebo

   HOCH₂— alkenylen se sloučeninou obecn|>ého vzorce 5

   I kde R¹ , R² , R³ , R⁴, R⁵ , B mají shora uvedený význam a X znamená atom halogenu.

   17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 15 ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem.

   18, Farmaceutický prostředek podle č u j í c í s e t í m , že obsahuj niny obecného vzorce I podle nároku 1 dinci trpícímu chorobným stavem, který IP receptorovým modulátorem.

   nároku 17, vyznáe alespoň jednu sloučeaž 15 pro podávání jese zmírňuje ošetřením

   19. Použití sloučeniny obecného vzorce

   15 pro výrobu léčiv obsahujících alespoň becného vzorce I podle nároku 1 až 15.

   I podle nároku 1 až jednu sloučeninu o20. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až

   15 pro výrobu léčiv obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 až 15 pro ošetřování chorobné/ ho stavu souvisejícího s nevhodným hojením ran, s nekrozou tkání, s předčasnou kontrakcí dělohy, se žaludečními vředy, se sexuální dysfunkcí mužů i žen, se silnými menstruačními bolestmi, s nevhodnou imunoregulací, s nevhodnou agregací krevních destiček, nebo s nevhodnou neutrofilní funkcí.

   21. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 15 pro výrobu léčiv obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 až 15 pro ošetřování chorobného stavu souvisejícího s onemocněním, kterým je okluzivní onemocnění periferálních arterií (PAOD), bolest v lýtkových svalech při chůzi, kritická ischemie končetin, thrombotické onemocnění, atherosk1erosa, thromboahgii t is obliterans (Byrgrova nemoc), Raynaudův syndrom, Takayashuova nemoc, migrační su( z' •i ·* «· ·· • · · · <· ·· perficiální thrombophlebitida cév, akutní arteriální okluze, onemocnění koronárních arterií, restenosa po angiopiasti i, mrtvice nebo recidiva infarktu myokardu, pulmonární hypertenze, oční hypertenze, hučení v uších související s hypertenzí, ischemie související s transplantací štěpů, selhání ledvin, nevhodná diuréza, nadměrné vylučování sodíku v moči a nadměrné vylučování draslíku v moči.

   22. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 15 připravené způsobem podle nároku 16.

   23. Způsob ošetřování nemocí souvisejících s 1P receptorem, vyznačující se t i m, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 15.

   24. Způsob ošetřování nemocí souvisejících s nevhodným hojením ran a potíží, jako jsou nekroza tkání, předčasné kontrakce dělohy, žaludeční vředy, sexuální dysfunkce mužů i žen, silné menstruačními bolesti, nevhodná imunoregulace, nevhodná agregace krevních destiček, nevhodná neutrofilní funkce, okluzivní onemocnění per iferálních arterií (PAOD), bolest v lýtkových svalech při chůzi, kritická ischemie končetin, thrombotické onemocnění, atherosk!erosa, thromboangiitis obliterans (Byrgrova nemoc), Raynaudův syndrom, Takayashuova nemoc, migrační superficiální thrombophlebitida cév, akutní arteriální okluze, onemocnění koronárních arterií, restenosa po angioplastii, mrtvice nebo recidiva infarktu myokardu, pulmonární hypertenze, oční hypertenze, hučení v uších související s hypertenzí, ischemie související s transplantací štěpů, selhání ledvin, nevhodná diuréza, nadměrné vylučování sodíku v moči a nadměrné vylučování draslíku v moči , v y z n a č u j í c í se t í m, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 15.