JPH0372419A - トロンボキサンａ↓２拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はトロンボキサンＡ２拮抗剤に関する。

（従来技術） トロンボキサンＡ２（Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎ　Ａｚ＋以
下ＴｘＡｚと称する）は動物の各種臓器（例えば、肝臓
、腎臓、肺臓、脳等）に広く存在しているアラキドン酸
が代謝されて生成し、このＴｘＡ□が有する血小板凝集
作用に起因して、しばしば末梢動脈血栓症、肺塞栓症、
冠動脈閉塞症、心筋梗塞症、−過性脳虚血症等の各種血
栓症が引き起こされることが知られており、ＴｘＡ、に
基づく血小板凝集を抑制する物質として４−（２−ベン
ゼンスルホニルアミノエチル）フェノキシ酢酸が報告さ
れている〔トロンボシス・リサーチ（Ｔｈｒｏａ＋ｂｏ
ｓｉｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、第３５巻、　３７９−３
９５頁（１９８４年）〕。

（発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （但し、Ｒ１はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル
基または含硫黄複素環式基、−ＣＯＯＲ’は保護されて
いてもよいカルボキシル基、ｐは２または３、ｑは０ま
たは１を表す、） で示されるインダンオキシ酢酸誘導体またはその薬理的
に許容しうる塩を有効成分としてなるトロンボキサンＡ
２拮抗剤に関する。

有効成分であるインダンオキシ酢酸誘導体（１）及びそ
の塩は、いずれも新規化合物であり、また上記既知化合
物に較べて一層優れたＴｘＡｚ拮抗作用を有するという
特長がある。また、従来公知のＴｘＡ！拮抗物質の中に
は、優れたＴｘＡｚ拮抗作用を示す反面、一過性のＴｘ
Ａ、様作用をも示し、血小板凝集誘起作用、気管支収縮
作用、血管収縮作用等の副作用を伴うものがあるが、有
効成分化合物（Ｉ）は経口投与及び非経口投与に際して
かかる副作用を実質的に伴わないという優れた特長を有
する。さらに本発明の有効成分化合物（［）は毒性も低
く、例えば、（２−（４−クロロフェニル〉スルホニル
アミノコインダン−５−イル）オキシ酢酸ナトリウムを
マウスに１０００■／ｋｉｒ経口投与し、３日間観察し
ても死亡例は認められず、体重抑制も観察されなかった
。従って、本発明のトロンボキサンＡ、拮抗剤は血小板
凝集抑制剤として有用であり、例えば脳血栓症、冠状動
脈血栓症、肺血栓症、肺塞栓症、末梢血管塞栓症、血栓
脈管炎などの各種血栓症、塞栓症等の治療、緩和及び予
防に好適に用いることができる。また、本発明のトロン
ボキサンＡ２拮抗剤は心筋虚血、不安定狭心症、冠動脈
Ｗ！縮、クモ膜下出血後の脳血管彎縮、脳溢血、喘息、
腎炎、腎不全、シラツク等の治療、緩和及び予防に用い
ることもできる。さらに、本発明のトロンボキサンＡ８
拮抗剤は、体外循環時の血栓予防や臓器（腎ＩＩ）移植
時にも使用することができる。

本発明の有効成分化合物の具体例としては、−般式（１
）において、Ｒ１がフェニル基；低級アルキル基もしく
はハロゲン原子で置換されたフェニル基；ナフチル基；
または含硫黄複素環式基（例えば、チエニル基）　、−
ＣＯＯＲ”がカルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基（例えば、
ベンジルオキシカルボニル基）、または低級アルコキシ
基もしくはニトロ基置換フェニル低級アルコキシカルボ
ニル基（例えば、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基）、ｐが
２または３、ｑがＯまたは１である化合物があげられる
。

このうち、治療上好ましい化合物としては、Ｒ１がフェ
ニル基、ハロゲノフェニル基、低級アルキルフェニル基
、ナフチル基またはチエニル基、−ＣＯＯＲ２がカルボ
キシル基または低級アルコキシカルボニル基である化合
物があげられる。より好ましい化合物は、Ｒ′がフェニ
ル基、クロロフェニル基、トリル基、ナフチル基または
チエニル基、−ＣＯＯＲ”がカルボキシル基またはメト
キシカルボニル基である化合物である。

本発明の有効成分化合物（Ｉ）は遊離の形でもまたその
薬理的に許容しうる塩の形のいずれでも本発明の目的に
用いることができる。このような塩としては無機あるい
は有機塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリろム塩の
如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の
如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、アン
モニウム塩、トリ低級アルキルアミン塩、ピリジン塩、
ヒドロキシ低級アルキルアミン塩、塩基性アミノ酸塩の
如き有機アミン塩などがあげられる。

本発明のトロンボキサン＾２拮抗剤は経口的にも非経口
的にも投与することができ、常法により例えば錠剤、顆
粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬製
剤として用いることができる。

本発明の有効成分化合物（１）の投与量は、投与方法、
患者の年令、体重、状態及び疾患の種類によっても異な
るが、通常、１日当たり約０．０１〜１００＋ｎｇ／ｋ
ｇ、とりわけ約０．１〜５０ｎｇ／ｋｇとなるような範
囲で用いるのが好ましい。

本発明の有効成分化合物（Ｉ）は、ラセミ体及び光学活
性体のいずれをも用いることができる。

本発明の有効成分化合物であるインダンオキシ酢酸誘導
体（１）は、例えば、 一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。〉で示される
化合物と、−ａ式 ％式％（［） （但し、Ｒ′は前記と同一意味を有する。）で示される
スルホニル化合物とを、適当な溶媒中、脱酸剤（例えば
炭酸カリウム〉の存在下で縮合反応させ、所望により、
カルボキシル基の保ｉ！基を除去して製造することがで
きる。

また、ｑ−１である本発明の有効成分化合物（Ｉ）は、
例えば、一般式（Ｉ）においてｑ＝０であり、’−ＣＯ
ＯＲ”が遊離のカルボキシル基である化合物をチオニル
ハライドで処理後、一般式％式％（） （但し、−ＣＯＯＲ”は保護されていてもよいカルボキ
シル基を表し、ｐは前記と同一意味を有する。）で示さ
れるアミン化合物と、適当な溶媒中、脱酸剤（例えば、
トリエチルアミン）の存在下に反応させ、所望により、
カルボキシル基の保護基を除去して製造することもでき
る。

酸誘発肺塞栓抑制作用は、検体非投与群に比べ上記回復
時間を１５％以上短縮させた投与量で表した。結果は第
１表の通りである。

第　　１　　表 実験例 アーキ　ン　”　　　　　　　　ｉｎ　ｖｉｖ。

−夜絶食させたｄｄｙ系、雄性マウスに、検体のカルボ
キシメチルセルロース溶液を経口投与（２０ｄ／に＋ｒ
）した、３時間後、アラキドン酸（１２５Ｂ７１０ｄ／
ｋｇ　）溶液を尾静脈内に投与して肺塞栓を誘発させた
。アラキドン酸投与から、歩行運動が回復するまでの時
間（回復時間：分）を測定し、検体の代わりに０．２５
χＣＭＣ溶液を投与した検体非投与群のそれと比較して
行った。検体のアラキドン（注１）実験に際しては、後
記各製造例で得た生成物のナトリウム塩を供試化合物と
して使用した。

（注２） 対照構体：　４−　（２−ベンゼンスルホニルアミノエ
チル）フェノキシ酢酸 （トロンボシス・リサーチ、第３５＠。

３７９−３９５頁（１９８４年）記載の化合物） 製造例１ （１）　　塩化アルミニウム（６４，１ｇ）をジクロロ
メタンに懸濁し、水冷下、クロロアセチルクロリド（３
３，９ｇ）を滴下し、次いで、２−アセチルアミノイン
ダン（３５ｇ）のジクロロメタン溶液を滴下する。室温
で反応後、氷及び濃塩酸を加え、ジクロロメタンを留去
する０次いで、テトラヒドロフラン抽出し、溶媒を留去
後、残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して２−ア
セチルアミノ−５−クロロアセチルインダン（４７ｇ）
を得る。

爾、ｐ、　　１７３−１７４℃ （２）本島（５，０３ｇ）をクロロホルムに懸濁し、リ
ン酸水素二ナトリウム（６，８２ｇ）　、ｍ−クロロ過
安息香酸（１０，０６ｇ）を加え、５時間還流する０次
いで、溶媒を留去し、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル
を留去後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンーイソブロビルエ
ーテル混液から再結晶し、２−アセチルアミノ−５−ク
ロロアセトキシインダン（２，６ｇ）を得る。

曙、ｐ、　　　１０５．　５−１０７．　５℃（３）　
　本島（２，５ｇ）のメタノール溶液に水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、室温で反応させる。メタノールを留去
し、水層を酸性下酢酸エチル抽出する。溶媒を留去後、
残渣を精製し、イソプロピルアルコール−イソプロピル
エーテル混液から再結晶して２−アセチルアミノ−５−
ヒドロキシインダン（１，１０ｇ）を得る。

慣、ｐ、　　１２３−１２６℃ （４）本島（１，０５ｇ）のアセトン溶液に炭酸カリウ
ム（１，１４ｇ）及びブロモ酢酸メチル（１０１ｇ）を
加え、室温で民心後、溶媒を留去する。残渣を精製後、
酢酸エチル−イソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン混液
から再結晶して（２−アセチルアミノインダン−５−イ
ル）オキシ酢酸メチル（Ｌ、２４３ｇ）を得る。

ｍ、ｐ、　　１１１−１１４．５℃ （５）本島（０，７３５ｇ）に１０％塩酸を加え、１３
時間還流後、溶媒を留去する。残渣にメタノールを加え
、１．５時間還流する。メタノールを留去後、残渣をメ
タノール−ジエチルエーテル混液から再結晶して（２−
アミノインダン−５−イル）オキシ酢酸メチル・塩酸塩
（０，６５５ｇ）を得る。

鋼、ｐ、　　１５６−１５８．５℃ （６）　　本島（２，７１ｇ）を、炭酸カリウム（４゜
１５ｇ）水溶液−酢酸エチル混液に加え、次いで、４−
クロロフェニルスルホニルクロリド（２６１１ｇ）の酢
酸エチル溶液を滴下する０反応後、酢酸エチル層を分取
し、溶媒を留去後、メタノール及び水酸化ナトリウム水
溶液を加え、室温で反応させる。１０％塩酸でｐＨ１と
し、クロロホルム−テトラヒドロフラン混液で抽出し、
溶媒を留去後、残渣をテトラヒドロフラン−〇−ヘキサ
ンーイソプロピルエーテル混液から再結晶して（２−〔
（４−クロロフェニル〉スルホニルアミノコインダン−
５−イル）オキシ酢酸（３，５７ｇ）を得る。

餉、９．　１７０−１７２℃ ナトリウム塩： 無色結晶 ｍ、ｐ、　　＞２５０℃（イソプロピルアルコール−水
から再結晶） 製造例２〜５ 対応原料化合物を製造例１−（６）と同様に処理して下
記第２表記載化合物を得る。

第２表 （注３）：酢酸エチル−イソプロピルエーテル−ｎ−ヘ
キサンから再結晶。

（注４）：水−イソプロピルアルコール−イソプロピル
エーテルから再結晶。

（注５）：酢酸エチル−〇−へキサンから再結晶。

製造例６ （２−（（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ）イ
ンダン−５−イル）オキシ酢酸（１，５２７ｇ）をジク
ロロメタン−テトラヒドロフラン混液に溶かし、塩化チ
オニル（３ｍ）を加え、還流後、溶媒を留去し、残渣を
ジクロロメタンに溶かす、この溶液を３−ア果ノプロビ
オン酸メチル・塩酸塩（５５８■）及びトリエチルアミ
ン（６０７■）のジクロロメタン溶液に滴下した後、室
温で反応させる。溶媒を留去し、残渣を精製後テトラヒ
ドロフランーイソプロビルエーテル−ｎ−ヘキサン混液
から再結晶して３−　（（２−（（４−クロロフェニル
）スルホニルアミノコインダン−５−イル〕オキシアセ
チルア５ノ）プロピオン酸メチル（８７４■）を得る。

ｍ、ｐ、　　１２６−１２７．５℃ 製造例７〜８ 対応原料化合物を製造例６と同様に処理して下記第３表
記載化合物を得る。

第３表 （注７）：イソプロピルエーテルーテトラヒドロフラン
から再結晶。

製造例９ ３−　（（２−（（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノ）インダン−５−イル〕オキシアセチルアミノ）プ
ロピオン酸メチル（８１８■ｇ）をメタノールに溶かし
、水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で反応させる。

４０℃でメタノールを減圧下留去し、１０％塩酸で酸性
にし、酢酸エチル抽出する。溶媒を留去後、残渣をテト
ラヒドロフラン−イソプロビルエーテル混液から再結晶
して３−　（（２−（（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアξノ〕インダンー５−イル〕オキシアセチルアミノ
）プロピオン酸（７５０ｍｇ）を得る。

情、ｐ、　　　１９９−２０１．５℃ ナトリウム塩： 無晶形粉末 Ｍ　Ｓ　（ａ＋／ｅ）　：　４７５ １Ｒν（Ｎｕｊｏｌ）：　３２７０．１６６０　ｃｍ−
’製造例１０〜１１ 対応原料化合物を製造例９と同様に処理して下記第４表
記載化合物を得る。

（注８）：テトラヒドロフランーイソプロビルエーテル
ー〇−ヘキサンから再結晶。

第４表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１はフェニル基、置換フェニル基、ナフチ
   ル基または含硫黄複素環式基、−ＣＯＯＲ＾２は保護さ
   れていてもよいカルボキシル基、ｐは２または３、ｑは
   ０または１を表す。） で示されるインダンオキシ酢酸誘導体またはその薬理的
   に許容しうる塩を有効成分として含有するトロンボキサ
   ンＡ＿２拮抗剤。 ２、Ｒ＾１がフェニル基、ハロゲノフェニル基、低級ア
   ルキルフェニル基、ナフチル基またはチエニル基、−Ｃ
   ＯＯＲ＾２がカルボキシル基または低級アルコキシカル
   ボニル基である請求項１記載のトロンボキサンＡ＿２拮
   抗剤。 ３、Ｒ＾１がフェニル基、クロロフェニル基、トリル基
   、ナフチル基またはチエニル基、−ＣＯＯＲ＾２がカル
   ボキシル基またはメトキシカルボニル基である請求項１
   記載のトロンボキサンＡ＿２拮抗剤。 ４、ｑが１である請求項１〜３記載のトロンボキサンＡ
   ＿２拮抗剤。 ５、血小板凝集抑制剤である請求項１〜４記載のトロン
   ボキサンＡ＿２拮抗剤。 ６、血栓症または塞栓症の治療・予防剤である請求項１
   〜４記載のトロンボキサンＡ＿２拮抗剤。 ７、心筋虚血、不安定狭心症、冠動脈攣縮、クモ膜下出
   血後の脳血管攣縮、脳溢血、喘息、腎炎、腎不全または
   ショックの治療・予防剤である請求項１〜４記載のトロ
   ンボキサンＡ＿２拮抗剤。 ８、体外循環時の血栓予防及び臓器移植時に有用である
   請求項１〜４記載のトロンボキサンＡ＿２拮抗剤。