CZ459799A3 - Nové 2-(iminomethyl)fenylové deriváty, způsob jejich přípravy a použití jako léků a prostředků s jejich obsahem - Google Patents
Nové 2-(iminomethyl)fenylové deriváty, způsob jejich přípravy a použití jako léků a prostředků s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ459799A3 CZ459799A3 CZ19994597A CZ459799A CZ459799A3 CZ 459799 A3 CZ459799 A3 CZ 459799A3 CZ 19994597 A CZ19994597 A CZ 19994597A CZ 459799 A CZ459799 A CZ 459799A CZ 459799 A3 CZ459799 A3 CZ 459799A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- carbon atoms
- group
- arom
- Prior art date
Links
- -1 2-(iminomethyl)phenyl Chemical class 0.000 title claims abstract description 162
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 147
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 117
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 63
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 52
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 39
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 35
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- ZUUJNDDPJOKQRG-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n'-[4-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1N1CCC=CC1 ZUUJNDDPJOKQRG-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 20
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 19
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 19
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 claims description 13
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 9
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N=CN=N1 MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims description 8
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 claims description 8
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 8
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000004050 homopiperazines Chemical class 0.000 claims description 7
- SKCLWRGXKMEHLL-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(1,3-thiazolidin-3-ylmethyl)phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1CN1CCSC1 SKCLWRGXKMEHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XFSFUQZROFUXGC-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(2-imidazol-1-ylethyl)phenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1CCN1C=CN=C1 XFSFUQZROFUXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- NHUWYRYISGLRSS-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1CCN1CCSC1 NHUWYRYISGLRSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PDMXXWHXGLDKJW-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C2N(C(=O)CS2)C=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 PDMXXWHXGLDKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101100260565 Dictyostelium discoideum thyA gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 2
- 101150068774 thyX gene Proteins 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GGCZXPBCBRMEFS-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N2C(N(C(=O)C2)C=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=O)=C1 GGCZXPBCBRMEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UXLVQUDJEAWBPQ-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl carbamate Chemical class C[Si](C)(C)OC(N)=O UXLVQUDJEAWBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CJSCNVYCMDNNLT-YMQLSTQVSA-N (4R)-2-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]-N-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound OC1=C(C=C(C=C1C(C)(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(SC1)C1=CC=C(C=C1)NC(C=1SC=CC=1)=N)C(C)(C)C CJSCNVYCMDNNLT-YMQLSTQVSA-N 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical compound O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- KLKJLNQDVOIEPQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1NC(=O)N1CCC=CC1 KLKJLNQDVOIEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 268
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 109
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- 239000000047 product Substances 0.000 description 85
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 69
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 66
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 43
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 28
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 21
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 11
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 10
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- SUIJHIFRLBFRLS-UHFFFAOYSA-N n'-(4-imidazol-1-ylphenyl)thiophene-2-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1N1C=CN=C1 SUIJHIFRLBFRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LVOASPZGXNAHJI-UHFFFAOYSA-N 4-imidazol-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C=NC=C1 LVOASPZGXNAHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 6
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 6
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 6
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZXYKUPPWJMOKGE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 ZXYKUPPWJMOKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WLHISESTWLOVMB-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-thiazolidin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1CSCC1 WLHISESTWLOVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KPEYARATVNSZFI-CIJPBKBWSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.OC1=C(C=C(C=C1C(C)(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(SC1)C1=CC=C(C=C1)NC(C=1SC=CC1)=N)C(C)(C)C Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.OC1=C(C=C(C=C1C(C)(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(SC1)C1=CC=C(C=C1)NC(C=1SC=CC1)=N)C(C)(C)C KPEYARATVNSZFI-CIJPBKBWSA-N 0.000 description 5
- OPFAORACBQNSLA-UHFFFAOYSA-N I.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 Chemical compound I.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 OPFAORACBQNSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- LHKMKGNHBUBVSF-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-oxo-2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1CC(=O)N1CCSC1 LHKMKGNHBUBVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- XMFZAJMKZMBKRE-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n'-[4-[2-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=CSC=1C(N)=NC(C=C1)=CC=C1CCN1CCC=CC1 XMFZAJMKZMBKRE-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUCOOPJLAXJKOO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)imidazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C=NC=C1 PUCOOPJLAXJKOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJFIBJFOQMYGBD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCN1CSCC1 JJFIBJFOQMYGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 4
- MZURVLZTLZTKAX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CSC=1C(=N)NC(C=C1)=CC=C1NC(=O)N1CCC=CC1 MZURVLZTLZTKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVZWUNXXCSCLCY-XPILPSHQSA-N (2r,4s)-4-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenoxy]-n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)pyrrolidine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)[C@@H]2NC[C@H](C2)OC=2C=CC(=CC=2)N=C(N)C=2SC=CC=2)=C1 GVZWUNXXCSCLCY-XPILPSHQSA-N 0.000 description 3
- GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 3
- HYAXPNDMEODKHI-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3-thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCSC1C(O)=O HYAXPNDMEODKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOIGDWIURGTSSF-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-thiazolidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CSCC1 ZOIGDWIURGTSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLWRSKJXMNRHLP-UHFFFAOYSA-N 4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]-n-[[5-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1h-imidazol-2-yl]methyl]-n-methylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(NC(=N)C=2SC=CC=2)C=CC=1C(=O)N(C)CC(NC=1)=NC=1C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 XLWRSKJXMNRHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNDTVJMRXYKBPV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,6-ditert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(N)=CC(C(C)(C)C)=C1O MNDTVJMRXYKBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZWHBWIGESHFQG-UHFFFAOYSA-N N-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]-2-[3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetamide hydroiodide Chemical compound I.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2CC(CC(=O)NC=3C=CC(NC(=N)C=4SC=CC=4)=CC=3)ON=2)=C1 JZWHBWIGESHFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- HWHWGKNPOKIITF-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[1-(2-hydroxy-5-methoxybenzoyl)azetidin-3-yl]oxyphenyl]thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(O)C(C(=O)N2CC(C2)OC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 HWHWGKNPOKIITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQFSYYHISVZKRT-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[4-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylidene]-3-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound CN1C(=O)N(C=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)C(=O)C1=CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 XQFSYYHISVZKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLTKPPRBFXTUKH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-bromoethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LLTKPPRBFXTUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBYGZRYWDBOFOL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-3-(4-nitrophenyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N2C(N(C(=O)C2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=O)=C1 NBYGZRYWDBOFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMETUHFKFADYGW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(4-nitrophenyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)CC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GMETUHFKFADYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGXGJLRGNMVZAW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-1-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC(=O)N1CSCC1 CGXGJLRGNMVZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDGFDWPBGDCMIM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C2N(C(=O)CS2)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 YDGFDWPBGDCMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUUYXRHNNSDDNY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCN1CC=CCC1 LUUYXRHNNSDDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZESWUEBPRPGMTP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZESWUEBPRPGMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGDSOUZXUYAPF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)furan-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 SQGDSOUZXUYAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZZIWIAOVZOBLF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxysalicylic acid Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IZZIWIAOVZOBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- BTKSUULMJNNXHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC BTKSUULMJNNXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQXONARHWAOEGE-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)N1CC=CCC1 GQXONARHWAOEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZKQXVORHNGYBG-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)N1CC=CCC1 DZKQXVORHNGYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VONGYFFEWFJHNP-UHFFFAOYSA-N pyrrolecarboxylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=CN1 VONGYFFEWFJHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTSWVAAPKIFEFR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCN1CSCC1 YTSWVAAPKIFEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRYIVNQXIDXOHW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[2-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCN1CC=CCC1 DRYIVNQXIDXOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- CVJUZDFIEUELRB-QMTHXVAHSA-N (2R,4R)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@@H]1C[C@](C)(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 CVJUZDFIEUELRB-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- CVJUZDFIEUELRB-IINYFYTJSA-N (2R,4S)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical class C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1C[C@](C)(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 CVJUZDFIEUELRB-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- PASKCINTVICSHR-GXFFZTMASA-N (2R,4S)-2-methyl-4-(4-nitrophenoxy)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound C1N(C(O)=O)[C@@](C)(C(O)=O)C[C@@H]1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PASKCINTVICSHR-GXFFZTMASA-N 0.000 description 1
- PASKCINTVICSHR-GWCFXTLKSA-N (2S,4S)-2-methyl-4-(4-nitrophenoxy)pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound C1N(C(O)=O)[C@](C)(C(O)=O)C[C@@H]1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PASKCINTVICSHR-GWCFXTLKSA-N 0.000 description 1
- YMUUKTKPQPJUOH-QWHCGFSZSA-N (2r,4s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-(4-nitrophenoxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YMUUKTKPQPJUOH-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- VPXNWRRWISNHME-JTQLQIEISA-N (3s)-3-(4-nitrophenoxy)pyrrolidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1O[C@@H]1CNCC1 VPXNWRRWISNHME-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JKEFHTUNNALUDO-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-(1,3-thiazolidin-3-yl)methanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)N1CSCC1 JKEFHTUNNALUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBOENQKGKQCJD-XOTMQJHLSA-N (5Z)-3-ethyl-5-[[4-[7-[7-[(Z)-(3-ethyl-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl]-9,9-dioctylfluoren-2-yl]-2,1,3-benzothiadiazol-7-yl]methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound C(CCCCCCC)C1(C2=CC(=CC=C2C=2C=CC(=CC1=2)C1=CC=C(C=2C1=NSN=2)\C=C/1\C(N(C(S\1)=S)CC)=O)C1=CC=C(C=2C1=NSN=2)\C=C/1\C(N(C(S\1)=S)CC)=O)CCCCCCCC OLBOENQKGKQCJD-XOTMQJHLSA-N 0.000 description 1
- PFVFXDVOCHMQDU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNC=C1 PFVFXDVOCHMQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 1,4$l^{2}-oxazinane Chemical compound C1COCC[N]1 CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDQSGBJANSPCCR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)urea Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(NC(=O)NCCCl)=CC(C(C)(C)C)=C1O RDQSGBJANSPCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHSMIGMIMUBFHS-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N2C(N(C(=O)C=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)CC2)=O)=C1 FHSMIGMIMUBFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCQZYZIUQGASEP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)C=2N(C=CC=2)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OCQZYZIUQGASEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXMWZOMMWJWWJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CC=CCC1 ZXMWZOMMWJWWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCDWGNIQEQCQQW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YCDWGNIQEQCQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYGQJXMRPZYHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1C=NC=C1 FLYGQJXMRPZYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORSYFARRPOZPH-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(4-nitrophenoxy)azetidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 LORSYFARRPOZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- SFWZZSXCWQTORH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-phenylindole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1C1=CC=CC=C1 SFWZZSXCWQTORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTLWKRLAWHBMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroazete Chemical compound C1CN=C1 PTLWKRLAWHBMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJFWVLXPDUBYDD-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[2-[(n-methyl-4-nitroanilino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl]phenol Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1N(C)CC(SC=1)=NC=1C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 BJFWVLXPDUBYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLZTEKWBOODQY-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[2-[(n-methyl-4-nitroanilino)methyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazol-4-yl]phenol Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1N(C)CC(N(C=1)COCC[Si](C)(C)C)=NC=1C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 ZSLZTEKWBOODQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTQRHYQENKLDJF-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[5-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2CC(CCOC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)ON=2)=C1 KTQRHYQENKLDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNGMJMWZOCFLSK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C2N(C(=O)CS2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 SNGMJMWZOCFLSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBVCOHAMYOJGBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 IBVCOHAMYOJGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBWFTZNMONHKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CBWFTZNMONHKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPXQSLSPUBZQW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(=O)CBr)=CC(C(C)(C)C)=C1O UYPXQSLSPUBZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC(O)=C1C(O)=O AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRJFXTMWBVXNCU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-1-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N2C(N(C(=O)C2)C=2C=CC(N)=CC=2)=O)=C1 NRJFXTMWBVXNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMEKAUBNNNCBRJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-oxo-2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC(CC(=O)N3CSCC3)=CC=2)=C1C(=N)N CMEKAUBNNNCBRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUZWMTAPQJUKRY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imidazol-1-ylethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCN1C=NC=C1 YUZWMTAPQJUKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEMKEZBXLLHPHX-UHFFFAOYSA-N 4-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CC=CCC1 DEMKEZBXLLHPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHDECSRUJTQCB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenoxy)piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1CCNCC1 JAHDECSRUJTQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHAOTHIDTUSJY-UHFFFAOYSA-N 4-(imidazol-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1C=NC=C1 DGHAOTHIDTUSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDBQPBMIZPCKAJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MDBQPBMIZPCKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZRGLPAXIYOWIG-HZPUXBNGSA-N 4-nitrobenzylamine Chemical compound CC(C)C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O OZRGLPAXIYOWIG-HZPUXBNGSA-N 0.000 description 1
- FXZTYDPWMQBTDH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)furan-2-carboxylic acid Chemical group O1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FXZTYDPWMQBTDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- ZCTMGKNHZWQXCE-PXYINDEMSA-N CC(C)(OC(=O)N1C(SC[C@H]1C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C Chemical compound CC(C)(OC(=O)N1C(SC[C@H]1C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C ZCTMGKNHZWQXCE-PXYINDEMSA-N 0.000 description 1
- GBBNZUHQXDBGSB-GOADRSPRSA-N CC1=C(C2=C(CCC(O2)(C)C(=O)N3C[C@H](C[C@H]3C(=O)OC)OC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])C(=C1O)C)C Chemical compound CC1=C(C2=C(CCC(O2)(C)C(=O)N3C[C@H](C[C@H]3C(=O)OC)OC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])C(=C1O)C)C GBBNZUHQXDBGSB-GOADRSPRSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical class OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 101100293261 Mus musculus Naa15 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150082943 NAT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101100074988 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nmp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNAOKPXZLDYZHK-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1C(=O)N(C=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)C(=O)C1=CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1C(=O)N(C=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)C(=O)C1=CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 XNAOKPXZLDYZHK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 101150059681 RNR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- VLSOAXRVHARBEQ-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1CO VLSOAXRVHARBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WHIREMAIEZPSGE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[[5-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1h-imidazol-2-yl]methyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)CC(NC=1)=NC=1C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 WHIREMAIEZPSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005882 cadmium poisoning Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012916 chromogenic reagent Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 108010011222 cyclo(Arg-Pro) Proteins 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KTVFFGXFVSYVCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-nitrophenyl)pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KTVFFGXFVSYVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical group CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- SDFLIYHPRHLZCH-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-2-oxoimidazolidin-3-ium-1-carbonyl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide;iodide Chemical compound I.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N2C(N(C(=O)C=3C=CC(NC(=N)C=4SC=CC=4)=CC=3)CC2)=O)=C1 SDFLIYHPRHLZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZOTOBMAPCCOO-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-5-(4-nitrophenyl)furan-2-carboxamide Chemical group CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 MNZOTOBMAPCCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JICZYQGPQONWGN-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-[[amino(thiophen-2-yl)methylidene]amino]phenyl]pyrrolidin-3-yl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C(=O)NC(C1)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(=N)C1=CC=CS1 JICZYQGPQONWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NCHANQSKSA-N nadph Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NCHANQSKSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical class BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXMJEMJQRVMGNS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(methylamino)acetyl]carbamate Chemical compound CNCC(=O)NC(=O)OC(C)(C)C VXMJEMJQRVMGNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCSQDCVBPZVPJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)oxyphenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 YGCSQDCVBPZVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZQUDCWKTICTHY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2-bromoethyl)phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(CCBr)C=C1 PZQUDCWKTICTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJQPYZMCWGDJMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2-imidazol-1-ylethyl)phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CCN1C=NC=C1 XJQPYZMCWGDJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyrrolidin-3-ylcarbamate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCS1 ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Nové 2-(iminomethy1)amino-feny1ové deriváty, jejich příprava, jejich použití jako léčiva a farmaceutické kompozice, které je obsahu j í
Oblast techniky
Předmětem vynálezu jsou nové 2-(iminomethy1)aminofenylové deriváty, které mají inhibiční účinek vůči enzymům, NO-syntázám, produkujícím oxid dusnatý a /nebo mají účinnost zachycovat reaktivní typy kyslíku (ROS). Vynález se týká derivátů odpovídajících sloučeninám obecného vzorce (I) definovaným níže, jejich způsobů přípravy, farmaceutických přípravků které je obsahují a jejich použití pro terapeutické účely, zejména jejich použití jako inhibitorů NO-syntázy a jejich použití k zachycování reaktivních typů kyslíku.
Tyto nově popsané deriváty odpovídající obecnému vzorci (I) mohou v dané fyz i opato 1ogické potenciální úloze NO a ROS poskytnout prospěšné nebo příznivé jevy při léčbě patologických stavů, ve kterých jsou uvedené chemické složky zahrnuté. Zejména při:
. kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních chorobách zahrnujících například aterosk1erózu, migrénu, arteriální hypertenzi, septický šok, ischemický nebo hemoragický srdeční nebo mozkový infarkt, ischemie a t rombózy;
chorobách centrálního nebo periferního nervového systému jako jsou například neurodegenerativní choroby, z kterých lze zejména uvést mozkové infarkty, subarachnoi dá 1 ηí hemoragii, stárnutí, senilní demence zahrnující Al zhe irnerovu chorobu, Hun t i ng t onovu choreu,
Parkinsonovu chorobu, Creutzfe1d-Jacob chorobu a choroby vyvolané priony, amyotrofní laterální sklerózu, ale také bolest, cerebrální a kostní traumata kostní dřeně, návyk na opiáty, alkohol a další návykové látky, poruchy erekce a reprodukce, kognitivní poruchy, encefalopatie virového nebo toxického původu;
. chorobách svalového skeletu a neuromuskulárních spojení (myopathie a myozitidy) stejně tak jako při kožních chorobách;
. pro 1 iferativních a zánětlivých chorobách jako je například aterosk1eróza, pulmonární hypertenze, respirační tíseň, glomerulonefritida, portál ní hypertenze, psoriáza, arthróza, a revmatoidní artritida, fibróza, amyloidóza, záněty gastro-intestiná1 ηího systému (kolitida, Crohnova choroba), nebo plicního systému a dýchacích cest (astma, sinusitis, rhinitis);
. trasplantacích orgánů;
. auto imunitηích a virových chorobách jako je například lupus, AIDS, parazitární a virové infekce, diabetes, roztroušená skleróza;
. rakov i ně ;
. neurologických chorobách spojených s intoxikacemi (otravy kadmiem, inhalace hexanu, pesticidů, herbicidů), následků léčby (radioterapie) a poruchami genetického původu (Wilsonova choroba);
a všech patologických stavech charakterizovaných • · · · nadměrnou produkcí nebo dysfunkcí produkce NO a/nebo
ROS .
Dosavadní stav techniky
Pro všechny uvedené patologické stavy existují experimentální důkazy prokazující zahrnutí NO nebo ROS v daném stavu (J.Med.Chem.(1995) 38, 4343-4362; Free Rádie. Biol.Med (1996) 20, 675-705; The Neuroscientist (1997) 3, 327-333).
Dále, autoři vynálezu již popsali inhibitory NO syntázy a jejich použití v předcházejích patentových spisech (US Patent 5,081,148; US Patent 5,360,925) a v poslední době v kombinaci těchto inhibitorů s produkty majícími antioxidační nebo anti rad i ku 1ární vlastnosti ( nepublikovaná patentová přihláška) .
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových 2-(i minomethy1)aminofenylových derivátů, jejich přípravy a jejich terapeutického použ i t í .
Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec (I):
B
A-X-Het ve kterém
(I) • · · ·
A znamená atom vodíku nebo výhodně aromatickou skupinu obecného vzorce :
ve kterém Ri a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, halogen, skupinu OH, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo radikál -COR4 , kde Rz, znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo
B znamená přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o t až 6 atomech uhlíku, fenylovou, pyridiny1ovou, nebo heterocyk1 ickou skupinu o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující O, S, N, která znamená zejména heterocyklickou skupinu : thiofenu, furanu, pyrrolu nebo thiazolu, a kde atomy uhlíku v těchto skupinách jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující přímé nebo rozvětvené alkylové radikály o 1 až 6 atomech uhlíku; alkoxylové radikály o 1 až 6 atomech uhlíku, • · · · • · nebo halogen;
X znamená -CO-N(R3)-X'~» -NH-CO-X’-, -CH=, -CO- nebo vazbu, X' znamená -(CH2)n_ kde n znamená číslo od 0 do 6;
Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Y’-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y’-, -Y’-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -0-Y'-, -Υ'-Ο-, -S-Y'-, -Υ'-S-, -Y’-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y’- nebo vazbu, Y' znamená -(CH2)n kde n znamená číslo od 0 do 6;
Het znamená heterocyklus obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující 0, N, S, který může být substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující X'-0R3, X’-NR3, X'-S-R3 a jako je například:
oxetan, pyrrol, pyrrolidin, furan, tetrahydrofuran, thiofen, tetrahydrothiofen, sulfolan, imidazol, imidazolin, di hydroimidazo1-2-on, di hydro imidazo1-2-thi on. oxazol, isoxazol, oxazolin, isoxazolin, oxazolidin, oxazo1idinon, thiazol, thiazolin, thiazolidin, thiazolidinon, hydantoin,
1,2,4-1riazo1, 1,3,4-oxadiazo1 , 1,3,4-thi ad iazo1,
1,1-dioxid-l,2,5-thiadiazolidin, 1 ,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropyridi η, s výjimkou následujících heterocyklů: piperazinů, homopiperazinú, 4-aminopi per idi nu;
přičemž je třeba si uvědomit, že v případě kdy A znamená atom vodíku, Het neznamená pi per idi nový, pyrro1 idi nový nebo morfolinový radikál.
Sloučeniny obecného vzorce (I) obsahující jedno nebo více asymetrických center zahrnují isomerní formy. Součástí tohoto vynálezu jsou jak racemické tak enantiomerní formy sloučenin podle vynálezu. Podobně mohou sloučeniny podle vynálezu být ve • · · · • · · · formě baží, nebo ve formě adičních solí s kyselinami.
Zejména se vynález týká sloučenin obecného vzorce (I) ve kterém;
A znamená atom vodíku nebo výhodně aromatickou skupinu odpovídající vzorci:
ve kterém:
Rl a R2 nezávisle znamenají přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku;
B znamená heterocyklus o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, S, N, který znamená zejména: thiofen, furan, pyrrol nebo thiazol, a kde atomy uhlíku v těchto skupinách jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující přímé nebo rozvětvené alkylové radikály o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku nebo halogen;
X znamená -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- nebo vazbu, X' znamená -(CH2)n~ kde n znamená číslo od 0 do 6;
i • · · · • · • · · ·
Y znamená -Υ ' -, -Υ'-NH-CO-, -Υ'-CO, Υ’-Ο-, -Υ'-Ο-Υ’-, —Υ'—Ν(R3)—Υ'— nebo vazbu, Υ' znamená —(CH2)η kde n znamená číslo od 0 do 6;
Het znamená heterocyklus obsahující 1 až 5 heteroatomu vybraných ze skupiny zahrnující 0, N, S, který může být substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující X'-0R3, X'-NR3, X'-S-R3 a jako je například:
oxetan, pyrrol, pyrrolidin, furan, tetrahydrofuran, * thiofen, tetrahydrothiofen, sulfolan, imidazol, imidazolin, di hydroimidazo1-2-on, di hydro i midazo1-2-thi on, oxazol, isoxazol, oxazolin, isoxazolin, oxazolidin, oxazolidinon, thiazol, thlazolin, thiazolidin, thiazo1 idinon, hydantoin, , 2,4-triazo1, 1,3,4-oxadiazo1, 1,3,4-thi ad iazo1, l,l-dioxid-l,2,5-thiadiazolidin, l,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropyridi η, s výjimkou následujících heterocyklů: piperazinů, homopiperaz iηΰ, 4-aminopi per idi nu;
přičemž je třeba si uvědomit, že v případě kdy A znamená atom vodíku, Het neznamená piperidinový, pyrro1idi nový nebo morfoli nový radikál.
Ještě více se vynález týká sloučenin obecného vzorce (I) ve kterém:
A znamená atom vodíku nebo výhodně aromatickou skupinu ’ odpovídající vzorci:
Ra .O R1 • ·
ve kterém:
Ri a R2 nezávisle znamenají přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku;
B znamená thiofenový kruh ve kterém atomy uhlíku jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku nebo halogen;
X znamená -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- nebo vazbu, X' znamená -(CH2)n- kde n znamená číslo od 0 do 6;
Y znamená -Y' -, -Y'-NH-CO-, -Y'-CO, Y'-0-, -Y'-0-Y'-, —Y'-N(R3)-Y'~ nebo vazbu, Y' znamená ~(CH2)n kde n znamená číslo od 0 do 6;
Het znamená heterocyklus obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující 0, N, S, který může být substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující X'-0R3, X'-NR3, X'-S-R3 a jako je například:
oxetan, pyrrol, pyrrolidin, furan, tetrahydrofuran, thiofen, tetrahydrothiofen, sulfolan, imidazol, imidazolin, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazol-2-thion. oxazol, isoxazol, oxazolin, isoxazolin, oxazolidin, oxazo1 idinon, thiazol, thiazolin, thiazolidin, thiazo1 idinon, hydantoin, , 2,4-1riazo1, 1 ,3,4-oxadiazo1, 1 ,3 , 4-1hi ad iazo1 ,
• · 0 0 · 0 · · • · · · * · • · · · * · • 0 0 0·· «·· • 0 0 0 · · ·
0· ··
1,1-di oxid-1,2,5-thi ad iazo1 idi η, 1,2,4-triazo1-3-on, tetrazol, tetrahydropyridin, s výjimkou následujících heterocyklů: piperazinů, homopiperazinů, 4-aminopiperidi nu;
přičemž je třeba si uvědomit, že v případě kdy A znamená atom vodíku, Het neznamená piperidinový, pyrro1idi nový nebo morfolinový radikál.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují následující sloučeniny:
N-[4-(1H-imi dazo1-1-y1)f eny1]-2-thi of enkarboximi damid-hydroj odid;
N-[4-(3— thi azo1id i nylme thy1)f eny1]-2-thi of enkarbox im i dam i d;
N-[4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)fenyl]-2-thiofenkarbox imidamid-f umarat ;
N-[4-(lH-imidazol-l-yl)methyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid-hydrochlorid;
N-[4-{2-(3-thiazolidinyl)ethy}fenyl]-2-thiofenkarbox imi dam i d;
N-<4—[2—(1H-imidazol-l-yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenka rbox i m i dam i d-hydro j od i d;
N—{4—[2—(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)ethyl]fenyl}-2-1 h i of enkarbox i m i dam i d-f umarat;
N-[4-(3-th i azo1 id i ny1karbony1me thy1)fenyl]-2• « ···· ·· • · • · · ·
-thiofenkarboximidamid;
N-(4-{[2-thiazolidinyl]karbony 1ami nomethyl}fenyl-2~thiofenkarboximidamid-fumarat;
N-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-5-[4-{imi no(2-thieny1)methylami no}feny 1]-2-furan-karboxamid-hydrojodid;
3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l-[4-{imino(2-thienyl)methylamino}fenyl]-2,5-imidazo1idindion-bydrochlorid;
2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[4-{imino(2— thieny1)methylamino}f enyl]-4-thiazolidinon-hydroch1orid;
5-[(3,5-di-terč.butyl-4-hydroxyfenyl)methylen]-l-methyl-3-[4-{imino(2-thienyl)methyl am ino} fenyl ]-2,4-imidazol idi lití i on-f umarat;
2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,1-dimethylethyl)fenyl]-4-{4-[(imino(2-thienyl)methy1)amino]fenoxy}pro 1 inamid-hydroch1 o r i d;
5,6-d i hydro-N-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-l-(2H)-pyridin-karhoxamid-hydrochlorid;
N-[4-hydroxy-3,5-bi s-(1,t-dimethy1ethy1)fenyl]-2-(R,S)-{4-[(imi no(2-th i eny1)me thy1)am i no]f eny1}-4-(R)-1h i azo1 i d i n-karboxami d-f umarat;
N-[4-(4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)fenyl]-2-th i of enkarbox i m i dam i d-hydrochlo r i d;
N-[4-hydroxy-3,5-b i s-(1 , 1-di me thy1)e t hy1 -feny1]-2-{4• ·
- [ (imino(2-thi eny1) methyl) tun i no] feny 1}-4-thi atol-karboxamid-hydrochlo r id;
nebo soli těchto sloučenin nebo jejich enantiomery.
Zejména se vynález týká následujících sloučenin:
N-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-thiofenkarbox imi dam i d-hydro j odid;
N-[4-(t,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid-fumarat;
N-{4-[2-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarbox imidamid-hydro j od i d;
N-{4-[2-(1,2,3,6-1e trahydropyr i d ί η-1-y1)e thy1]f eny1}-2-thi o fenkarbox imi dami d-fumarat ;
N-[4-(3-thiazolidinylkarbony 1methy1)f eny1]-2-thiofenkarboximidamid;
3-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyf enyl)-l-[4-{imino(2-th i eny1)me thy1ami no}f eny1]-2,5-im i dazo1 i d i nd i on-hydroch1 o r i d;
2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[4-{imino(2-1 h i eny 1 ) me t hy 1 atn i no } f eny 1 ] - 4-1 h i azo 1 i d i non-hydrocli 1 or i d ;
5-[(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)methylen]-l-methyl-3-[4-{imi no(2-th i eny1)me thy1ami no}f eny1]-2,4-i m i dazolid i nd i on-f uma ra t;
2-(S)—4-(S)-N-[4-hyd roxy-3,5-bi s-(1 ,1-d ime thy1ethy1)• · · · • · · · · · · • · ·· * · ·· fenyl]-4-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}prolinamid-hydroch1or id;
5,6-d ihydro-N-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-l-(2H)-pyridin-karboxamid-hydrochlorid;
N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimethyl)ethyl-fenyl]-2-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-4-thiatol-karboxamid-hydrochlorid;
nebo solí těchto sloučenin nebo jejich enantiomerů.
Konečně se vynález specificky týká N-[4-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid-fumaratu nebo j eho solí.
Předmětem vynálezu jsou také léčiva, sloučeniny obecného vzorce (I) popsané výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole. Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole a použití těchto sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí při přípravě léčiv určených k inhibici NO syntázy, k inhibici lipidové peroxidace nebo pro zajištění obou, jak inhibici NO syntázy, tak inhibici lipidové perox idace.
Farmaceuticky přijatelné soli znamenají zejména adiční soli s anorganickými kyselinami jako je hydrochlorid, síran, fosforečnan, difosforečnan, hydrobromid, hydrojodid a dusičnan, nebo organickými kyselinami jako je acetat, maleinan, fumarat, vínan, sukcinát, citrát, laktat, methansulfonat, p-1o 1uensu1fonat, pamoat, oxalat a stearat. V rozsahu vynálezu jsou tam kde mohou vzniknout i soli vzniklé z ·· • «· φ · t · ·
4 ·» * · * * baží jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Příklady dalších farmaceuticky přijatelných solí lze nalézt v práci Pharmaceutical salts, J.Pharm.Sci., 66:1 (1977).
Farmaceutickou kompozici lze připravit v pevné formě, například ve formě prášků, granulí, tablet, tobolek, lipozomú nebo čípků. Příslušné pevné nosiče mohou zahrnovat například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, talek, cukry, laktosu, dextrin, škrob, želatinu, celulosu, methylcelulosu, sodnou sůl karboxymethy1celulosy, po 1yviny1pyrro1 idin a vosk.
Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle vynálezu může být rovněž v tekuté formě, jakou jsou například roztoky, emulze suspenze nebo sirupy. Vhodné tekuté nosiče zahrnují například vodu, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly, a také jejich směsi v různých poměrech s vodou.
Léčivo podle vynálezu lze podávat topickým, orálním nebo parenterá1nim podáním, intramusku1ární injekcí atd.
Předpokládaná podávaná dávka léčiva podle vynálezu je v rozmezí od 0,1 mg do 10 g podle druhu použité aktivní sloučeniny.
Vynález rovněž poskytuje, ve formě nových průmyslových P r o duktů, syntetické meziprodukty produktů obecného vzorce (I), zejména produktů obecného vzorce (II), (III), (V), (VI) a (VII)
• · · · · · ···· · · · ··
ve kterých
A znamená aromatickou skupinu odpovídající obecnému vzorci:
kde
Ri a R2 vzájemně nezávisle znamenají atom vodíku, halogen, OH skupinu, alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R3 znamená atom vodíku, alkylový radikál o l až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo radikál -COR4, • · • · ·· ··· «··· • · ··· ······ • · ···· · · · · ····· ·· ·· ·· ·· kde Ra znamená alkylový radikál o 1 a?. 6 atomech uhlíku, nebo vzorci
B znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenylovou, pyridiny1 ovou nebo heterocyk1 ickou skupinu o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, S, N, a zejména zahrnující: thiofen, furan, pyrrol nebo thiazol, přičemž atomy uhlíku jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl o jednom až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku nebo halogen;
X znamená -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- nebo vazbu, X' znamená -(0Η2)η- kde n znamená číslo od 0 do 6;
Y znamená -Y'~, -CO-NH-Y'-, -Υ'-NH-CO-, -CO-Y'-,
-Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -0-Y1-, -Y'-0-, -S-Y'-, -Υ'-S-, -Y’-O-Y'-, -Y -N(R3)-Y'_ nebo vazbu, Y' znamená -(CH2)n kde n znamená číslo od 0 do 6;
Het znamená heterocyklus obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující 0, N, S, který muže být substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, jako je například:
• · · · • · oxetan, pyrrol, pyrrolidin, furan, tetrahydrofuran, thiofen, tetrahydrothi ofen, sulfolan, imidazol, imidazolin, di hydroimidazo1-2-on, dihydroimidazol-2-thion. oxazol, isoxazol, oxazolin, isoxazolin, oxazolidin, oxazo1idinon, thiazol, thiazolin, thiazolidin, thiazo1 idinon, hydantoin,
1,2,4-triazo1, 1,3,4-oxadiazo1, 1,3,4-thi ad iazo1, ,1-dioxid-1,2,5-1hi ad iazo1 idi η, 1 , 2,4-1riazo1-3-on, tetrazol, tetrahydropyridin, s výjimkou následujících heterocyklů: piperazinů, homopiperazinů, 4-aminopiperidinu;
GP znamená chránící skupinu aminové funkční skupiny výhodně odštěpite1nou v bezvodém kyselém prostředí, jako jsou například karbamaty obsahující terc.buty1ovou, trich1orethy1ovou nebo trimethy1si 1y1ovou nebo také tritylovou skupinu.
Nakonec vynález poskytuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) definovaných výše a zahrnujících například reakci sloučeniny obecného vzorce (III) v nižším alkoholu jako je methanol, ethanol, isopropylalkohol nebo terč.butano1, výhodně isopropylalkohol, při teplotě mezi 20 až 90 °C, například při 50 °C, po dobu 1 až 48 hodin, výhodně 15 až 24 hodin, případně v přítomnosti DMF
A-X-Het
NH2 (ΠΙ) se sloučeninou obecného vzorce (IV)
B
NH αν) • · · · • · • · • · kde uvedená sloučenina obecného vzorce (IV) případně umožňuje tvorbu soli s minerální kyselinou G, B má význam uvedený výše a L znamená odštěpíte1nou skupinu a zvláště znamená skupinu zahrnující alkoxy, thialkyl, a radikály sulfonové kyseliny, halogenidu, a aryl nebo tosyl (další odštěpitelné skupiny, známé pracovníkům v oboru, které lze případně použít ve způsobu podle vynálezu jsou popsané v následující práci; Advanced Organic Chemistry, J.March,
3.vydání (1985), Mc Graw-Hill, str.315). Výhodně G znamená HC1, HBr nebo HI.
Další způsoby přípravy které připadají v úvahu jsou v literatuře dostupné (například: The Chemistry of amidines and imidates, Vol.2, Saul Patai a Zvi Rappaport, John Wiley & Sons, 1991).
Ve výše uvedených způsobech jsou sloučeniny obecného vzorce (I), (III), (IV), (VI) a (VII) sloučeniny, ve kterých:
A znamená atom vodíku nebo aromatickou skupinu odpovídající obecnému vzorci:
Ri a R2 vzájemně nezávisle znamenají atom vodíku, halogen, OH skupinu, alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
Ri znamená atom vodíku, alkylový radikál o 1 až 6 atomech • · uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo radikál —CQR4, kde R4 znamená alkylový radikál o 1 až atomech uhlíku, nebo vzorci
B znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenylovou, pyridiny1ovou nebo heterocyklickou skupinu o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, S, N, zejména zahrnující: thiofen, furan, pyrrol nebo thiazol, přičemž atomy uhlíku jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl o jednom až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku nebo halogen;
X znamená -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X’-, -CH=, -CO- nebo vazbu, X' znamená -(CH2)n~ kde n znamená číslo od 0 do 6;
Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Υ'-NH-CO-, -CO-Y1 -,
-Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y '-CII2-N (R3)-CO-, -0-Y'-, -Υ'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Υ’-0-Υ'-, -Y'-N(R3)-Y'- nebo vazbu, Y znamená -(CH2)n kde n znamená číslo od 0 do 6;
Het znamená heterocyklus obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující 0, N, S, který může; být substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, jako je například:
• · · · · · · • 9 · · · ·· ·· ·· oxetan, pyi'rol, pyrrolidin, furan, t e t rahydrof uran , thiofen, tetrahydrothiofen, sulfolan, imidazol, imidazolin, dihydroimidazo1-2-on, di hydroimidazo1-2-thi on. oxazol, isoxazol, oxazolin, isoxazolin, oxazolidin, oxazo1idinon, thiazol, thiazolin, thiazolidin, thiazolidinon, hydantoin,
1,2,4-triazo1, 1,3,4-oxadiazo1, 1,3,4-thiadiazo1, ,1-dioxid-1,2,5-thi ad iazo1 idi η, 1,2,4-triazo1-3-on, tetrazol, tetrahydropyridin, s výjimkou následujících heterocyklů; piperazinu, homopiperazinú, 4-aminopi per idi nu;
GP znamená chránící skupinu aminové funkční skupiny výhodně odštěpitelnou v bezvodém kyselém prostředí, jako jsou například karbamaty obsahující terc.buty1ovou, trichlorethýlovou nebo trimethylsilylovou nebo také tritylovou skup i nu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze připravit podle vynálezu způsobem znázorněným níže.
Příprava sloučenin obecného vzorce (I):
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze připravit v výchozích meziproduktů obecného vzorce (II), (III) nebo (V) způsobem znázorněným v diagramu 1.
sejmutí chránící skupiny • · · ·
Redukce nitroskupiny meziproduktů obecného vzorce (II) se obvykle provádí katalytickou hydrogenací v ethanolu v přítomnosti Pd/C s výjimkou případů, kdy tyto sloučeniny obsahují nenasycené vazby nebo atom síry, působící na Pd/C jako katalytický jed. V tomto případě se nit roskup i na selektivně redukuje například zahříváním produktu v roztoku ethylacetátu s malým množstvím ethanolu v přítomnosti SnClž (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25, (8), 839-842), nebo použitím Raney-Ni s přídavkem hydrazin-hydratu (Monatshefte fůr Chemie, (1995), 126, 725-732).
Anilinové deriváty obecného vzorce (III) získané tímto způsobem lze kondenzovat s deriváty obecného vzorce (IV) například s deriváty O-a 1 ky 1 t h i o i in i da t o vého netto
S-alkylthioimidatového typu za vzniku sloučenin obecného vzorce (I) (viz diagram 1). Například jestliže B = thiofen, deriváty obecného vzorce (III) mohou být kondenzovány na S-methy1enthiofenthiokarboxamid-hydrojodid připravený způsobem popsaným v literatuře (Ann.Chim. (1962), 7, 303-337). Kondenzaci lze provést zahříváním v alkoholu (například v methanolu nebo v isopropanolu), případně v přítomnosti DMF při teplotě v rozmezí od 50 do 100 °C po dobu v rozmezí od několika hodin až přes noc.
Konečné produkty obecného vzorce (I) je také možné připravit dalším způsobem syntézy přes meziprodukty obecného vzorce (V), ve kterých heterocyklická aminová skupina je chráněná chránící skupinou GP například
2-(trimethy1si 1y1)ethoxymethy1 skup inou (SEM) nebo jinou chránící skupinou uvedenou v Protective groups in organic synthesis, 2.vydání., (John Wiley & Sons lne., 1991). Stupně zahrnující redukci a kondenzaci které vedou k tvorbě příslušných meziproduktů (VI) a (VII) se provádí stejným způsobem jako je způsob uvedený výše. Poslední stupeň syntézy je regenerace chráněné heterocyklické aminové funkční skupiny například v prostředí kyseliny nebo v přítomnosti fluoridového i ontu.
Alternativně lze meziprodukty obecného vzorce (V) převést přímo na meziprodukt obecného vzorce (II) zpracováním uvolňujícím heterocyklický amin, například zpracováním v prostředí kyseliny nebo zpracováním v přítomnosti fluoridového iontu.
Příprava sloučenin obecného vzorce (II), (III) a (V):
Meziprodukty obecného vzorce (II), (III) a (V) lze • · • · připravit různými způsoby syntézy znázorněnými níže.
Případ kde: Het = imidazol, tetrahydropyridi η, thiazolidin, di hydroimidazo1-2-on, a
Y = -Y'-.
Aminy obecného vzorce (II), viz diagram 2, ve kterých A, X, Y a Het mají význam uvedený výše, lze připravit nukleofilní substitucí obchodně dostupných halogenovaných derivátů obecného vzorce (IX) s heterocyk1 ickým aminem obecného vzorce (VIII). Tato reakce se provádí v acetonitrilu, THF nebo DMF v přítomnosti baze jako je K2CO3 při teplotách v rozmezí od 20 do 110 °C. Syntéza heterocyk1 ických derivátů obecného vzorce (VIII), které nejsou obchodně dostupné, je popsaná níže.
Diagram 2
Případ kde: Het = imidazol, thiazolidin, tetrahydropyridin, a
Y = -Y’-.
Heterocyklické aminy obecného vzorce (III), viz diagram 3, ve kterých A, X, Y a Het mají výše uvedený význam se připravují dvoustupňovým způsobem s použitím aminů obecného vzorce (VIII) (viz níže) jako výchozích složek. Směs hromovaného derivátu obecného vzorce (X), jehož syntéza je vysvětlena níže, s aminem obecného vzorce (VIII) v rozpouštědle jako je acetonitril nebo DMF v přítomnosti baze vede k tvorbě meziproduktů obecného vzorce (XI). Odstraněním chránící skupiny z aminoskupiny v prostředí organické kyseliny se získají sloučeniny obecného vzorce (III).
Diagram 3
A-X
H
H (XI)
H+
V (III)
Případ kde: Het = thiazolidin a
Y = -CO-Y'-.
Karboxamidy obecného vzorce (III), viz diagram 4, ve kterých A, X, Y a Het mají výše uvedený význam, se připraví kondenzací aminů obecného vzorce (VIII) popsaných výše s karboxy1ovými kyselinami obecného vzorce (X.2). Karboxamidové • · • · · · · · · • · * · · · · • · · · · · · * ···· ···· • « 4 · · · · · vazby se tvoří za standardních podmínek peptidových syntéz (M.Bodanszky a A.Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis 145 (Springer-Verlag, 1984)) v THF, dichlormethanu nebo DMF v přítomnosti kopulačního činidla jako je dicyk1ohexy1karbodiimid (DCC), 1,1'-karbony 1di imidazo1 (CDI) (J.Med.Chem.(1992), 35 (23), 4464-4472) nebo l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu (EDC nebo WSCI) (John Jones, The Chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)). Syntéza karboxylových kyselin obecného vzorce (X.2) je popsána níže.
V meziproduktech obecného vzorce (XII) se pak v prostředí kyseliny, například kyseliny trifluoroctové nebo organického roztoku HC1 odstraní chránící skupina.
Diagram 4
(III)
Případ kde: Het = thiazolidin a
Y = -CO-NH-Y’-.
Karboxamidy obecného vzorce (V), viz diagram 5, kde A, X Y a Het mají výše uvedený význam, se připraví kondenzací • · • · • « • » • · ·** · • r · · • * • · • · « · • · ♦ • · · ♦ · · · • · · · ·· ·· karboxy1ových kyselin obecného vzorce (XIII) s obchodně dostupnými aminy obecného vzorce (XIV) za standardních podmínek pro syntézu peptidu. Syntéza karboxy1ových kyselin obecného vzorce (XIII) je popsaná níže.
Diagram 5 (ΧΙΠ) (XIV)
no2
Případ kde: Het - thiazol, furan, pyrrol, tetrahydropiridi η , a
X = -NH-CO-X'-.
Karboxamidy obecného vzorce (II), viz diagram 6, ve kterých A, X, Y a Het mají výše uvedený význam, se připraví kondenzací anilinů obecného vzorce (XV) s karboxy1ovými kyselinami obecného vzorce obecného vzorce (XVI) za standardních podmínek pro peptidovou kondenzaci. Aniliny obecného vzorce (XV) se připraví hydrogenací v přítomnosti katalytického množství Pd/C odpovídajících nitrobenzenových derivátů, které samotné se připraví způsobem popsaným v literatuře (J.Org.Chem. (1968), 33(1), 223-226). Kyseliny obecného vzorce (XVI), viz diagram 6, které nejsou obchodně dostupné, se připraví způsoby popsanými v literatuře.
• · · · · · ·· · ··· ·· • · · · · · ·
Syntéza pyrrolů je popsaná v Chem.Heterocyc1.Compd.,
1982, 18, 375. Substituované proliny jsou dostupné z obchodně dostupných hydroxypro 1 inů a připraví se způsoby popsanými v J.Org.Chem., 1991, 56, 3009.
Syntéza derivátů thiazolu a tetrahydropyridi nu je popsaná níže.
Diagram 6
A-NH2 +HO2C-X—Het—Y (II) (XV) (XVI)
Případ kde: Het = hydantoin, a
Y = -Y ' Hydantoiny obecného vzorce (II), viz diagram 7, ve kterých A, X, Y a Het mají význam uvedený výše, se připraví ve 3 stupních s použitím anilinů obecného vzorce (XV) popsaných výše. Substituce anilinu ethy1bromacetatem se provede v přítomnosti octanu sodného v ethanolu při teplotě asi 60-70 °C. Monosubstituovaný produkt obecného vzorce (XVII) se pak kondenzuje s isokyanatanem obecného vzorce (XVIII) v organickém rozpouštědle jako je například dichlormethan při teplotě asi 20 °C. Cyklizace močoviny (XIX) se provede zahříváním v ethanolu při asi 50 °C způsobem popsaným v literatuře (J.Heterocyc1 ic Chem., (1979), 16, 607-608).
Uvedené isokyanatany obecného vzorce (XVIII) se připraví z odpovídajících obchodně dostupných primárních aminů, • · · · • · · · • · · · · » ♦ · · » • · · · · · • · · · · > · · · * trifosgenu a terciárního aminu (J.Org.Chem.(1994), 59(7), 1937-1938).
Diagram 7 a-nh2 /\
Br CO2Et (XV)
OCN-Y
AX /\
N CO,Et H (XVII) (XVIII)
NO,
(XIX)
(II)
NO,
Případ kde: Het = thiazo1idinon, a
Y = -Y'-.
Thiazo 1 idinony obecného vzorce (II), viz diagram 8, kde A, X, Y a Het mají výše uvedený význam, se připraví z obchodně dostupných aminů obecného vzorce (XIV) jako výchozích složek a aldehydů obecného vzorce (XX) v přítomnosti kyseliny merkaptooctové způsobem popsaným v literatuře (J.Med.Chem., (1992),
35, 2910-2912).
• · • ·
hSvCO2H a
Diagram 8
NO,
NO,
O (Π)
Případ kde: Het = hydantoin, a
X = -CH- a Y - -Y'-.
Hydantoiny obecného vzorce (II), viz diagram 9, ve kterých A, X, Y a Het mají význam uvedený výše, se připraví dvoustupňovým způsobem z isokyanatanů obecného vzorce (XVIII) které jsou popsané výše. Reakce ethyesteru sarkosinu s isokyanatany obecného vzorce (XVIII) se provede způsobem popsaným v literatuře (J . Heterocyc1 ic Chem., (1979), 16, 607-608) a vede k tvorbě heterocyk1 ických sloučenin obecného vzorce (XXI). Substituce hydantoinu se provede v přítomnosti slabé baze, b-alaninu, a aldehydu obecného vzorce (XX) za pokusných podmínek popsaných popsaných v J.Med.Chem., (1994), 37, 322-328.
Diagram 9
(xxi) (XX) A-CHO • · · · • · • · · ·
Případ kde: Het = pyrrolidin, thiazolidin, a
X = -NH-CO-X'- a Y = -O-Y'- nebo -Y'-.
Karboxamidy obecného vzorce (V), viz diagram 10, ve kterých A, X, Y a Het mají význam uvedený výše, se připraví kondenzací anilinů obecného vzorce (XV) popsaných výše s kyselinami obecného vzorce (XXII) za standardních podmínek pro syntézu peptidů. Syntézy karboxylových kyselin (XXII) které nejsou obchodně dostupné jsou popsané níže.
Diagram 10
(XV) (ΧΧΠ)
Případ kde: Het = tetrahydropyridin a
Y = -CO-NII-Y'-.
• · • · • ·
Močoviny obecného vzorce (II), viz diagram 11, kde A, X,
Y a Het mají výše uvedený význam, se připraví kondenzací heterocyklických aminů obecného vzorce (VIII) popsaných výše s isokyanatany obecného vzorce (XVIII) (viz výše) v rozpouštědle jako je dichlormethan při teplotě 20 °C v přítomnosti terciárního aminu (například di isopropy 1thy1aminu).
Diagram 11
A-X
Případ kde: Het - pyrrolidin, thiazol, thiadiazol, a
X = -CO-NH-X'-.
Karboxamidy obecného vzorce (II), viz diagram 12, kde Α,Χ, Y a Het mají význam uvedený výše, se připraví kondenzací obchodně dostupných karboxylových kyselin obecného vzorce (XXIII) s aminy obecného vzorce(XXIV) za podmínek standardních pro peptidovou syntézu. Syntézy uvedených aminů obecného vzorce (XXIV), které nejsou obchodně dostupné jsou uvedené níže.
Diagram 12
A-CO2H +
H2N-X'—Het—Y (XXIII) (XXIV)
-► (II) no2
Případ kde: Het = imidazol, oxazol a thiazol, a
Y = -CH(R3)-N(R3)-CO-Y'-.
Karboxamidy obecného vzorce (V), viz diagram 13, kde A, X,Y a Het mají význam uvedený výše, se připraví kondenzací aminů obecného vzorce (XXV) s obchodně dostupnými karboxy1ovými kyselinami (nebo odpovídajícími chloridy kyselin) obecného vzorce (XXVI) za standardních podmínek peptidové syntézy. Syntéza imidazo1ových derivátů obecného vzorce (XXV) je popsána níže.
Diagram 13
(XXVI)
Případ kde: Het - imidazol, a
Y = -CH2-N(R})-Y'-.
Aminy obecného vzorce (V), viz diagram 14, kde A, X, Y a Het mají výše uvedený význam, se připraví kondenzací aminů • · • · obecného vzorce (XXV) (viz níže) s obchodně dostupnými halogenovanými deriváty obecného vzorce (IX) za podmínek popsaných výše.
Diagram 14 (XXV) (IX)
Případ kde: Het = di hydroimidazo1-2-on, a
Y = -CO-Y'
Aminy obecného vzorce (II), viz diagram 15, kde A, X, Y a Het mají výše uvedený význam se připraví kondenzací aminů obecného vzorce (VIII) (viz níže) s obchodně dostupnými halogenovanými deriváty obecného vzorce (XXVII) například ve směsi acetonitrilu a THF v přítomnosti baze jako je K2CO3.
Diagram 15
A-X (VIII)
-H
(II) (XXVII)
Cl
NO2 • · · · · · • · · • · • · • · • ·
Případ kde: Het = oxazo1idinon, a γ = -Y'-O~.
Oxazo1 idinony obecného vzorce (II), viz diagram 16, se připraví z výchozích diolů obecného vzorce (XXVII), jejichž syntéza je popsaná v literatuře (Daumas M., Tetrahedron, 1992, 48(12), 2373). K tvorbě karbonátů obecného vzorce (XXVIII) dochází například v přítomnosti karbonyldiimidazolu (Kutney J.P., Synth.Commun., 1975, 5(1), 47) nebo v přítomnosti trifosgenu při nízkých teplotách jak je popsáno v
Synth.Commun., 1994, 24(3), 305. K tvorbě oxazo1idinonu dochází při zahřívání aminů obecného vzorce (XV) s karbonáty obecného vzorce (XXVIII) v přítomnosti kyselého katalyzátoru jako je Z11CI2 a za refluxování xylenu k eliminaci vody vzniklé během 1eakce (Laas H., Synthesis, 1981, 958).
(XXVII) (XXVIII)
(II) • ·
Případ kde: Het = isoxazolin, isoxazol, oxazol, thiazol, a
γ = -Υ'-CO-NH-Y1-.
Karboxamidy obecného vzorce (II), viz diagram 17, kde A, X, Y a Het mají význam uvedený výše, lze připravit z obchodně dostupných aminů obecného vzorce (XIV) a karboxy1ových kyselin obecného vzorce (XXVIII) kondenzací v přítomnosti isobuty1chlorformiatu (Org.Prep.Proced.Int., (1975), 7, 215).
Příprava oxazolů obecného vzorce (XXVIII) se provede způsobem podle práce v Tetrahedron Lett., 1994, 35(13), 2039. Podobně syntéza thiazolů obecného vzorce (XXVIII) je uvedena v práci: J.Med.Chem., 1983, 26, 884. Příprava isoxazolinů je popsaná níže.
Diagram 17
A-Het—Y'-CO2H (XXVIII) + H2N-Y' (XIV) (II) no2
Případ kde: Het = pyrrolidin, piperidin,
X = -co-NH-, a γ = -0-Y'-.
Karboxamidy obecného vzorce (II), viz diagram 18, kde A, X, Y a Het mají význam uvedený výše, lze připravit kondenzací obchodně dostupných karboxy1ových kyselin obecného vzorce (XXIII) s aminy obecného vzorce (XXIX) za standardních , · · « ·· ·· podmínek pro peptidovou syntézu. Syntézy aminů obecného vzorce (XXIX) jsou popsány níže.
(II) a-co2h (XXIII)
Případ kde: Het = isoxazolin, oxazol, thiazol, imidazol a
Y = -Y'-O-Y' nebo -Y'-N(R3)-Y'-.
Etheroxidy obecného vzorce (II), viz diagram 19, kde A,
X, Y a Het mají výše uvedený význam, 1 ze připravit z výchozích esteru obecného vzorce (XXVIII.4), diagram 17.1, reakcí s hydridy, například s LíAIHa v rozpouštědle jako je například bezvodý THF. Takto získané primární alkoholy se pak kondenzují na halogenované deriváty obecného vzorce (IX) s použitím baze jako je například KOH v organickém prostředí a v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu jako je například Aliquat 336.
Primární alkoholy (XXXI) lze také aktivovat na formu su1fonatových derivátů tosylchloridem v přítomnosti pyridinu a získat tak meziprodukty obecného vzorce (XXXII). Kondenzace alkoholů obecného vzorce (XXII.2) se provede v přítomnosti silné baze jako je například Nall v aprotickém rozpouštědle (THE nebo DMF) při teplotě v rozmezí 20 °C až 80 °C a získá se tak etheroxid obecného vzorce (II) Podobně aminy obecného vzorce (II), diagram 19, se • · · · · · připraví substitucí tosylatové funkční skupiny meziproduktů obecného vzorce (XXXII) , které se připraví standardním způsobem z alkoholů obecného vzorce (XXXI) a tosy 1ch1oridu v přítomnosti pyridinu, obchodně dostupnými aminy obecného vzorce (XXX) reakcí v rozpouštědle jako je například acetonitril nebo DMF v přítomnosti baze (K2CO3) při teplotě v rozmezí 10 až 85 °C.
Diagram 19
A—Het—Y—CO2R3 (XXVIII)
Red.
A -Het—Y—CH, —OH
A -Het — Y —CH2 — O-Ts (XXXII)
NO, (XXX)
A-Het — Y—O—Y
NO, (II)
Případ kde: Het = azetidin
X = -CO-NH-, a
Y - -O-Y'-.
Karboxamidy obecného vzorce (III), diagram 20, kde A, X,
Y a Het mají výše uvedený význam, lze připravit kondenzací obchodně dostupných karboxylových kyselin obecného vzorce (XXIII) s aminy obecného vzorce (XXXII) za standardních podmínek pro peptidovou syntézu. Syntéza aminů obecného vzorce (XXXII) je popsaná níže. Odstranění chránící skupiny se provede silnou kyselinou jako je například kyselina trif1uoroctová případně v přítomnosti triethy1si lanu.
Diagram 20 (XXIII) A-COZH
(XXXII)
Případ kde: Het - azetidin,
X = -NH-XO-X'-, a
Y - -O-Y'-.
Močoviny obecného vzorce (III), diagram 21, kde Λ, X, Y a Het mají výše uvedený význam, lze připravit přídavkem aminů obecného vzorce (XXXII) k i sokyanat anůrn (XXXIV) získaným • ♦ · · · ·
reakcí aminů obecného vzorce (XV) s trifosgenem v přítomnosti terciárního aminu jako je di isopropy1thy1amin v neutrálním rozpouštědle jako je dichlormethan (J.Org.Chem.(1994), 59(7), 1937-1938). Takto připravené močoviny obecného vzorce (XXXV) se pak zbaví chránící skupiny zpracováním se silně kyselým prostředkem jak již bylo popsáné výše. Syntéza aminů obecného vzorce (XXXII) je popsaná níže.
Diagram 21
(XXXIV) (XXXV)
Případ kde: Het = thiazol, a
Y = -CH2-N(R3)-Y’-.
Aminy obecného vzorce (II), diagram 22, kde A, X, Y a Het mají výše uvedený význam, se připraví kondenzací aminů obecného vzorce (XXV) (viz níže) s obchodně dostupnými halogenovanými deriváty obecného vzorce (IX) za podmínek popsaných výše.
Diagram 22
(Π)
4· 4« · 4 • · · » 4 » · · « · • * 4 · 4 · · ’ • · ·
4 · • 4 · 8 • 4 « »
Příprava různých meziproduktů pro uvedené syntézy
Syntéza meziproduktů (VIII):
Syntézy meziproduktů obecného vzorce (VIII) jsou znázorněny v diagramech 2.1 a 2.2.
Meziprodukty obecného vzorce (VIII), diagram 2.1, lze připravit například třístupňovým způsobem s použitím kyseliny 4-imidazolkarboxylové jako výchozí složky. Dusík v heterocyklů se chrání pomocí (Boc)2O v přítomnosti baze jako je K2CO3 v DMF. Kondenzace s aminy obecného vzorce (XV) (viz výše) se provede standardním způsobem za podmínek peptidové syntézy a získají se tak meziprodukty obecného vzorce (VIII.3). Amin heterocyklů se obnoví zpracováním s kyselým prostředkem a zejména s kyselinou trifluoroctovou a získají se tak meziprodukty obecného vzorce (VIII).
Diagram 2.1 (xv) a-nh2
(VIII.1) (VIII.3) (VIII.2)
(VIII)
Dihydroimidazol-2-ony obecného vzorce (VIII), diagram 2.2, lze připravit například dvoustupňovým způsobem z anilinů obecného vzorce (XV) (viz výše), které se kondenzují na 2-ch1orethy1 isokyanatan v DMF při 20 °C za tvorby močovin obecného vzorce (VIII.4). Cyklizací, která se provede pomocí bazického prostředku jako je například tBuOK v DMF se získá (VIII).
Diagram 2.2
OCN-^Z C1 a-nh2 --3 (XV)
O
Cl (VIII.4) tBuOK
V_7
NH
(VIII) • · • ·
Syntéza meziproduktů (X):
Meziprodukty obecného vzorce (X), diagram 3.1, lze připravit z obchodně dostupných karboxy1ových kyselin obecného vzorce (X.i). Na aminovou funkční skupinu se zavede chránící skupina a následně se provede selektivní redukce karboxylové funkční skupiny hydridem lithným a hlinitým v rozpouštědle jako je THF při teplotě 20 °C. Pak se provede bromace meziproduktu (X.3) v přítomnosti bromidu uhličitého a trifeny1fosfi nu v rozpouštědle jako je dichlormethan.
Diagram 3.1 (X.I) ho2c—y'· nh2 (X.2) (X.3) (Boc)2O
Br—Y
(X) • ·
.. : ......
Syntéza meziproduktů (XIII):
Meziprodukty obecného vzorce (XIII), diagram 5.1, lze připravit z (R nebo S) derivátů thiazo1 idinkarboxy1ových kyselin jako výchozích složek v přítomnosti (Boc)2O za standardních podmínek.
Diagram 5.1
(ΧΙΠ.1) (χιπ)
Syntéza meziproduktů (XVI)):
Meziprodukty obecného vzorce (XVI), diagram 6.1, lze připravit z výchozích obchodné dostupných karboxamidových derivátů obecného vzorce (XVI.1). Tyto karboxamidy se podrobí zpracování s Lawessonovým činidlem v rozpouštědle jako je
I, 4-dioxan,, které probíhá 2 až 3 hodiny při teplotě která se pohybuje od 25 °C až do teploty zpětného toku reakční směsi. Thiokarboxamidy obecného vzorce (XVI.2) se pak zpracují s ethy1brompyrohroznanem při 20 °C v DMF způsobem popsaným v
J. Med.Chem., (1983), 26, 884-891), čímž se získají thiazoly obecného vzorce (XVI.3). Zmýdelnění esteru se provede během 15 hodin pomocí vodného uhličitanu draselného v acetonovém r o z t o k u .
• · • · • ·
Diagram 6.1
(XVI. 1) (XVI.2)
(XVI)
Tetrahydropyridiny obecného vzorce (XVI), diagram 6.2, lze připravit z výchozí obchodně dostupné tetrahydro-4-pyridin-karboxy1ové kyseliny. Esterifikace se provede standardním způsobem v přítomnosti kyseliny p-1o 1uensu1fonové, v methanolu a získá se tak meziprodukt (XVI.4), který se pak kondenzuje na halogenovaný derivát obecného vzorce (IX) za podmínek popsaných výše. Kyselina obecného vzorce (XVI) se pak získá zmýdelněnítn v přítomnosti například LiOH nebo KOH.
• · · · • · · · · · • ·
Diagram 6.2
O
Syntéza meziproduktů (XXII):
Syntézy meziproduktů obecného vzorce znázorněné v diagramech 10.1 a 10.2.
(XXII) j sou
Tosylatová funkční skupina (L nebo D) derivátů prolinu • · obecného vzorce (XXII.1) (Tetrahedron Lett., (1983), 24 (33), 3517-3520), diagram 10.1 se substituuje a 1 koho 1 atovými deriváty obecného vzorce (XXII.2) vznikajícími in šitu účinkem baze jako je NaH. Substituce se provádí při 20 °C v rozpouštědle jako je N-methy1pyrro1 idinon, kdy za uvedených podmínek dochází k inverzi konfigurace uhlíku v místě reakce (Tetrahedron Lett. , ( 1 983), 24 (33), 3517-3520). Meziprodukty obecného vzorce (XXII.3) získané tímto způsobem se potom zmýdelní standardním způsobem s alkoholovým uhličitanem dras e1ným.
Diagram 10.1
NO2 (XXII)
O-Yo
no2
Diagram 10.1
Meziprodukty obecného vzorce (XXII) je také možné připravit (diagram 10.2) kondenzací výchozího cysteinu (L nebo D) na aldehyd obecného vzorce (XXII.5) způsobem popsaným v literatuře (J.Org.Chem., (1957), 22, 943-946). Amin heterocyklu se pak chrání jako karbamat a získají se tak meziprodukty obecného vzorce (XXII). Aldehydy obecného vzorce (XXII.5) které nejsou obchodně dostupné, lze připravit způsobem popsaným v J.Chem.Soc., Perkin Trans.I, 1973, 1, 35.
Diagram 10.2 (XXII.4)
SH
HO,C NH2
(XXII.5) (XXII.6) ho2c
NOn (XXII)
tBu • · · · • · · • ·
Syntézy meziproduktů (XXIV):
Syntézu meziproduktů obecného vzorce (XXIV) znázorňuje diagram 12.1.
Kondenzace aminů (R nebo S) obecného vzorce (XXIV. 1) , diagram 12.1, na halogenované deriváty obecného vzorce (IX) se provede v přítomnosti baze jako je uhličitan draselný v rozpouštědle jako je DMF. Z kondenzačního produktu (XXIV.2) se pak v kyselém prostředí sejme chránící skupina čímž se získají meziprodukty obecného vzorce (XXIV).
Diagram 12.1
(XXIV) • · • · · · ·
Syntéza meziproduktů (XXV):
Syntézy meziproduktů obecného vzorce (XXV) jsou znázorněné v diagramech 13.1, 13.2, 13.3 a 13.4.
Imidazoly obecného vzorce (XXV), diagram 13.1, lze připravit čtyřstupňovým způsobem s použitím obchodně dostupných výchozích sloučenin (XXV.1) a (XXV.2).
Kondenzace bromacetofenonů obecného vzorce (XXV.1) a karboxylových s karboxylovými kyselinami obecného vzorce (XXV.2) se provede v přítomnosti uhličitanu česného v DMF. Získaný ketoester (XXV.3) se cyklizuje zahřátím směsi xylenů v přítomnosti octanu amonného za současné eliminace vody vytvořené během reakce tak aby došlo k tvorbě imidazolú obecného vzorce (XXV.4). Pak se na heterocyklický dusík zavede chránící skupina, například jako 2-(trimethy1si 1y1)ethoxymethyl (SEM) nebo jako je jiná chránící skupina uvedená v: Protective groups in organic synthesis, 2.vydání., (John Wiley & Sons lne., 1991) za tvorby meziproduktů obecného vzorce (XXV.5). Uvolnění aminů z řetězce lze provést hydrogeno1ýzou v přítomnosti Pd/C.
Alternativně lze meziprodukty obecného vzorce (XXV.4) alkylovat v přítomnosti baze jako je například K2CO3 činidlem jako je P3-X v rozpouštědle jako je DMF nebo acetonitril pro přípravu imidazolú obecného vzorce (XXV.6). Sejmutím chránící skupiny z postranního řetězce jak je uvedeno výše lze získat meziprodukty obecného vzorce (XXV).
• · · · · · ;ram 1 3 . 1 A' ^Br +
O Ro
I
N
HO
Ph
R, O (XXV.1)
(XXV.3) (XXV.2)
(XXV.6) (XXV.5)
(XXV)
(XXV) • · • ·
Meziprodukty obecného vzorce (XXV) obsahující oxazol, thiazol nebo imidazol jsou také dostupné dalšími způsoby syntézy, jako jsou způsoby popsané v Bioorg.and
Med.Chem.Lett., 1993, 3, 915 nebo Tetrahedron Lett., 1993, 34,
1901. Takto získané meziprodukty obecného vzorce (XXV.7) lze pak modifikovat, viz diagram 13.2, zmýdelněním a následnou dekarboxylaci, například tepelnou, pro přípravu disubstituovaných heterocyklů obecného vzorce (XXV.9).
Uvolněním aminu z postranního řetězce jak je uvedeno výše, je možné získat meziprodukty obecného vzorce (XXV).
Diagram 13.2
(XXV.8) (XXV.9) • · • · ··«· · · • · · · • · · • · 9 9
Q= O, N nebo S
(XXV)
Alternativně lze karboxylovou funkční skupinu heterocyklů obecného vzorce (XXV.7) redukovat, například pomocí NaBH« k tvorbě derivátů obecného vzorce (XXV.10), diagram 13.3, které lze alkylovat v přítomnosti R3-X a baze jako je K2CO3 a v rozpouštědle jako je acetonitril nebo DMF. Uvolněním aminu z postranního řetězce, jak je posáno výše, lze získat meziprodukty obecného vzorce (XXV).
(XXV.7) (XXV.10)
Q = O, N nebo S
O Ph (XXV.ll) • · · · · · • · · · • ·
Thiazoly obecného vzorce (XXV), diagram 13.4, lze rovněž připravit čtyřstupňovým způsobem z výchozího obchodně dostupného sarkosi námid-hydroch1oridu. Nejprve se amin chrání standardním způsobem jako terc.Bu-karbamat a karboxamidová funkční skupina se převede na thiokarboxamid v přítomnosti Lawessonova činidla. Tvorba thiazolového kruhu se realizuje reakcí thikarboxamidu s meziproduktem obecného vzorce (XXV.1) způsobem popsaným v literatuře (J.Org.Chem., (1995), 60,
5638-5642). Regenerace aminové funkční skupiny se provede zpracováním meziproduktu obecného vzorce (XXV.12) v silně kyselém médiu, jako je například kyselina trif1uoroctová.
Diagram 13.4 (XXV.l)
O
A~ťr>-CH’
O^q^íBu (XXV.12) (XXV)
3 • · ··· · • · • · · · • ·
Syntéza meziproduktů (XXVIII):
Isoxazoliny a isoxazoly obecného vzorce (XXVIII), diagram 17.1, se připraví reakcí obchodně dostupných aldehydů obecného vzorce (XX) s hydroxy1amin-hydroch1oridem. Takto získaný oxim obecného vzorce (XXVIII.1) se aktivuje do formy chloridu oximu obecného (XXVIII.2) reakcí s N-ch1orsuke i nimidem v DMF před jeho reakcí s estery obecného vzorce (XXVIII.3) pro tvorbu isoxazo1 i nových derivátů nebo s estery obecného vzorce (XXVIII.4) pro tvorbu isoxazo1ových derivátů způsobem podle prací popsaných v literatuře (Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4455; J.Med.Chem., 1997, 40, 50-60 a 2064-2084). Zmýdelnění isoxazolinů nebo isoxazolů obecného vzorce (XXVIII.5) se pak provede standardním způsobem za podmínek popsaných výše.
Nenasycené estery obecného vzorce (XXVIII.3) a (XXVIII.4), které nejsou obchodně dostupné lze připravit způsoby popsanými v literatuře (J.Med.Chem., 1987, 30, 193;
J.Org.Chem., 1980, 45, 5017).
Diagram 17.1
NH2OH A-CHO -(XX)
H A-4
N-OH (XXVin.l)
| =-Y-CO2R3 | (XXVffl.3) | |
| Cl | V-CO^ | |
| N-CH | r.eb© | Α-ζθ |
| (XXVIH.2) | =^-Y'-CO2R3 (XXVIII.4) | (XXVHI.5) |
A
Y-CO-B (XXVIII) » ·» · ·
Syntéza meziproduktů (XXIX)
Syntézy meziproduktů obecného vzorce (XXIX) jsou znázorněné v diagramech 18.1, 18.2, 18.3 a 18.4.
Meziprodukty obecného vzorce (XXIX) lze připravit, viz diagram 18.1, z meziproduktů obecného vzorce (XXII.3) popsaných výše jako výchozích složek zpracováním v silně kyselém prostředí tak, aby se regenerovala heterocyklická aminová skupina. Selektivní redukcí karboxylové funkční skupiny v přítomnosti například tetrahydrobori tanu sodného, v rozpouštědle jako je například THF se docílí tvorby meziproduktu obecného vzorce (XXIX) obsahujícího primární alkoholovou skupinu aniž by došlo k ovlivnění nitroskupiny (Rao A.V.R., J.Chem.Soc.Commun., 1992, 11, 859).
Di ag ratn 18. 1
(XXII.3)
H+
V
(XXIX) • · · ·
I · · « red.
Y
Meziprodukty obecného vzorce (XXIX) lze také připravit, viz diagram 18.2, z výchozích meziproduktů obecného vzorce (XXIX.1) (R nebo S) jejichž příprava je obdobná jako příprava sloučenin obecného vzorce (XXII.1). Kondenzace alkoholových derivátů obecného vzorce (XXII.2) na meziprodukty obecného vzorce (XXIX.1) je rovněž uvedena výše. Uvolnění heterocyklické aminové skupiny se provede v přítomnosti organického roztoku silné organické kyseliny, například kyseliny trif1uoroctové .
Diagram 18.2
HO-Y' (XXII.2) no2
(XXIX)
Aminy obecného vzorce (XXIX), viz diagram 18.3, je také možné připravit substitucí výchozích tosylatovýcb derivátů obecného vzorce (XXIX.1) obchodně dostupnými aminy obecného vzorce (XXX). Sejmutí karbamatové funkční skupiny z. meziproduktů obecného vzorce (XXIX.3) se provede způsobem uvedeným výše.
Diagram 18,3
(XXIX)
Meziprodukty obecného vzorce (XXIX) lze rovněž připravit, viz diagram 18.4, reakcí halogenovaných derivátů obecného vzorce (IX) s alkoholem obecného vzorce (XXIX.4) v přítomnosti baze jako je například tRuO_K+ v bezvodém rozpouštědle jako je THF. Z takto získaného meziproduktu obecného vzorce (XXIX.5) se pak sejme v prostředí silné kyseliny (HC1 nebo TFA) chránící skupina.
Diagram 18.4
8
(XXIX.4) (XXIX
Syntéza meziproduktů (XXXII)
Meziprodukty obecného vzorce (XXXII) lze připravit, viz diagram 20.1, reakcí halogenovaných derivátů obecného vzorce (IX) s obchodně dostupným 1-(difenyImethy1)-3-hydroxyazetidinem (XXXII.1) v přítomnosti baze jako je například NaH v bezvodém rozpouštědle jako je THF. V tomto případě se nitroskupina meziproduktu obecného vzorce (XXXII.2) následně redukuje pomocí SnCl2 způsobem výše popsaným čímž se získá meziprodukt obecného vzorce (XXXII.3), jehož aminová skupina se pak chrání jako terč.butyIkarbamat. Sejmutí difeny1methy1ové chránící se potom provede standardním způsobem hydrogeno1ýzou v přítomnosti Pd(OH)2 čímž se získá meziprodukt obecného vzorce (XXXII).
D i agram 20.1
(XXXH.2) (XXXII.3) • · · · • · · · · · • · • · • · · » · ·
(XXXII.4)
Pokud není uvedeno jinak, veškeré technické a odborné výrazy mají význam běžně používaný specialisty v oboru ke kterému vynález náleží. Rovněž všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a další uváděné údaje jsou včleněny do tohoto popisu odkazem.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro znázornění výše uvedených způsobů a žádným způsobem rozsah vynálezu neomezu j í .
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-thiof enkarboximidamid-hydrojodid (1)
1.1 l-(4-nitrofenyl)--lH-imidazol:
g (64,5 mmol) uhličitanu draselného a 5 g (3,75 ml,
35,2 mmol) 1-fluor-4-nitrobenzenu se přidají k roztoku 2 g iniidazolu (29,4 mmol) ve 14 ml DMF. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při 110 °C. K této směsi se přidá ethylacetat (50 ml) a směs třikrát promyje 50 ml vody. Organické podíly se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 4,4 g produktu (výtěžek 80 %) ve formě čirého oleje, který se použije v dalších stupních bez dalšího čištění.
• · • · « · · · 9 · 9 • ·
NMR 1H (CDCI3, 100 MHz, ó): 6,92 (t, ÍH, arom. H imidazol), 7,16 (s, ÍH, arom. H imidazol), 7,24-7,32-8,18-8,27 (4s, 4H, arom. Η), 7,59 (s, ÍH, arom. H imidazol).
1.2 1 — (4-ami nof eny1)-1H-im idazo1:
1-(4-nitrofeny1)- 1H-imidazo1 (4,4 g, 23,5 mmol) se uvede do roztoku s bezvodým methanolem (140 ml) a k tomuto roztoku se přidá palladium na uhlíku (0,44 g) . Uvedená reakční směs se umístí na 4 hodiny do atmosféry vodíku. Potom se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Požadovaný produkt se získá v prakticky čistém stavu ve výtěžku 89 % (3,3 g)
NMR *H (CDCI3, 100 MHz, 6): 6,61-6,69-6,95-7,05 (4s, 411, arom. Η), 6,88 (t, ÍH, arom. H imidazol), 7,07 (s, 1H, arom. H imidazol), 7,52 (s, ÍH, arom. H imidazol).
1.3 N-[4-(1H-imidazo1-1-y1)f eny1]-2-th i ofenkarbox i mi dam i d-hyd ro j od i d (1) :
1-(4-aminofeny1)-1H-imidazo1 (0,3 g, 1,7 mmol) a S-methyl-2-thiofenthio-karboximid-hydrojodid (0,5 g, 1,75 mmol) se uvedou pomocí 1 ml isopropanolu a 1 ml DMF do roztoku a reakční směs se míchá 18 hodin při 25 °C. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se 15 ml dichlormethanu a 15 ml ethanolu. Tímto způsobem se cílený produkt (0,48 g, 73 %) získá ve formě soli (hydrojodid). Teplota tání: 252-253 °C (za roz. k l adu) .
NMR 1H (DMSO, 400 MHz, 6): 7,24 (t, ÍH, arom. Π), 7,38 (t, 111, arom. Η) , 7,55-7,57-7,85-7,87 (4s, 4H, arom. Η) , 7,89 (s, ÍH, arom. Η) , 8,10 (m, 211, arom. Η) , 8,50 (s, 1H, arom.II).
• · ··· ·
IR: vc=n (amidin): 1585 cm-1.
Příklad 2
N-[4-(3-thiazolidinylmethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid (2)
2.1. 1-brommethy1-4-nitrobenzen:
4-nitrobenzy1 a 1 koho 1 (6 g, 39 mmol) se uvede do roztoku v dichlormethanu (100 ml) a přidá se bromid uhličitý (14,9 g, 45 mmol). Pak se k této směsi přidá po částech při teplotě 0 °C trifenylfosfin (11,8 g, 45 mmol). Směs se potom míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a získaný produkt se přečistí na silikagelu pomocí směsi ethy1acetat/heptan (1/2). Produkt se získá ve formé bílých jehlicovitých krystalů (7,2 g, 85 %) . Teplota tání: 97-98 °C.
NMR 1H (CDC13i 100 MHz, 6): 4,53 (s, 2H, CH2), 7,53-7,61-8,18-8,27 (4s, 4H, arom. H).
2.2 3-(4-nitrobenzyl)-thiazolidin:
Směs thiazolidinu (0,9 g, 10 mmol) a uhličitanu draselného (2,5 g, 18 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se zahřeje na 70 °C. Pak se po kapkách přidá 1-bromethy1-4-nitrobenzen (2 g, 9,2 mmol) v roztoku acetonitrilu (25 ml) a reakční směs se udržuje 2 hodiny při teplotě zpětného toku.
Vytvořená sraženina se odfiltruje, matečný louh se odpaří a zbytek se vyjme do 50 ml dichlormethanu a promyje se třikrát 50 ml vody. Organické podíly se pak vysuší, odpaří se a přečistí se na silikagelu pomocí směsi ethy1acetat/heptan (1/2). Cílený produkt se získá ve formě bezbarvého oleje (1,5 • e ··· · •V 4 4·· g, 72 %).
NMR 1H (CDClj, 100 MHz, 6): 3,05 (m, 4H, 2CH2), 3,68 (s, 2H, CH2-S), 4,04 (s, 2H, CH2), 7,53-7,62-8,17-8,26 (4s, 4H, arom H).
2.3 3-(4-aminobenzyl)-thiazolidin:
3-(4-nitrobenzy1)-thiazo1idin (1,1 g, 5 mmol) se uvede do roztoku v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 °C. Pak se po částech přidá chlorid cínatý-di hydrat (7,7 g, 34 mmol) a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku načež se kyselina odpaří pří sníženém tlaku. Zbytek se pak vyjme do 20 ml vody a zneutralizuje se 2 N roztokem uhličitanu sodného (asi 100 ml). K tomuto médiu se pak přidá dichlormethan a a vše se zfiltruje přes celit aby se odstranily sole přítomné v suspenzi. Organická fáze se oddělí, promyje se 3 krát 50 ml vody, vysuší se, zfiltruje se a odpaření se do sucha za sníženého tlaku. Požadovaný produkt se přečistí na silikagelu pomocí směsi dich1 ořmethan/methano 1 (98/2) a získá se tak ve formě béžového prášku (0,6 g, 63 %) . Teplota tání: 73-74 °C.
NMR HI (CDCb, 100 MHz, 6): 3,02 (m, 4H, 2CH2), 3,44 (s, 2H, CH2), 3,66 (široký s, 2H, NH2), 4,07 (s, 2H, CH2), 6,62-6,71-7,10-7,27 (4s, 411, arom.H).
2.4 [4-(3-1 h i azo1 i d i ny1me t by 1)f eny1]-2-th i o fenkarbox i mi dam i d (2) :
3-(4-aminobenzy1)-thiazo1 idin (0,6 g, 3 mmol) a S-methyl-2-thi o fenthiokarboximid-hydrojod id (1,14 g, 4 mmol) se uvedou do roztoku se 7 ml směsi isopropano1/DMF (2/5). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se ke směsi přidá 10 ml ethylacetátu a produkt reakce se extrahuje krát 10 ml vody. Vodná fáze se oddělí a zalkalizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného načež se produkt 3 krát extrahuje 10 ml ethylacetátu. Extrakt se přečistí na silikagelu pomocí směsi dichlormethan/methanol (95/5) a produkt se získá ve formě bílého prášku (0,6 g, 65 %). Teplota tání: 161,5 - 163,5 °C.
NMR 1H (CDClj, 400 MHz, 6): 2,98 (t, 2H, CH2), 3,14 (t, 2H, CH2), 3,54 (s, 2H, CH2), 4,10 (s, 2H, CH2), 4,85 (široký s, 211, NH2) , 6,98 (s, ÍH, arom.H), 7,00 (s, ÍH, arom.H), 7,10 (t, ÍH, thiofen), 7,34 (s, ÍH, arom.H), 7,36 (s, ÍH, arom.H), 7,42 (t, ÍH, thiofen), 7,45 (m, ÍH, thiofen).
IR: vc = n (amidin): 1593 cm'1.
Příklad 3
N-[4-(1,2,3,6-te trahydropyridin-1-yl)fenyl]-2-thiofenkarboximidamid-fumarat (3)
3.1 t-(4-nitrofenyl)-l,2,3,6-tet rahydropyr i d i n:
Použije se stejný postup jaký je uveden pro přípravu meziproduktu 1.1 s tím, že se použije
1,2,3,6-tetrahydropyridin místo imidazoiu. Získá se bezbarvý o 1 e j .
NMR Uí (CDClj, 100 MHz, 6): 2,33 (m, 2H, CH2), 3,59 (t, 2H, CH2), 3,90 (m, 2H, CH 2) , 5,90 (s, 2H, CH=CH) , 6,75-6,82-8,07-8,18 (m, 411, arom.H).
3.2 I -(4-ami no f eny1)- 1 ,2,3,6-1 e t rahyd ropy r i d i n:
• · · · • · · · • · ·· · · · · · • · · · · · · · * • · ···· · · ♦ ·»··· ·· ·»· ·· ··
Použije se stejný postup jaký je uveden pro přípravu meziproduktu 2.3 s tím, že se použije 1-(4-nitrofeny1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin místo
3-(4-nitrobenzyl)thiazolidinu. Získá se bezbarvý olej.
NMR »H (CDClj, 100 MHz, 6): 2,31 (m, 2H, CH2), 3,21 (t, 2H, CH2), 3,43 (m, 2H, NH2), 3,56 (m, 2H, CH2), 5,84 (s, 211, CH=CH), 6,75 (m, 4H, arom.H).
3.3 N-[4-(1,2,3,6-tet rahydropyridi n-1-y1)f eny1]-2-thi of enkarboximidamid-fumarat (3)
Použije se stejný postup jaký je uveden pro přípravu meziproduktu 1.3 s tím, že se použije 1-(4-aminofeny1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin místo 1-(4-aminofeny1)-1H-imidazolu. Získá se béžový prášek. Teplota tání: 193-194 °C.
NMR Úl (DMSO, 400 MHz, 6) : 2,23 (m, 2H, CH2), 3,29 (m, 2H, CH2), 3,61 (m, 211, CH2), 5,84 (s, 2H, CH=CH) , 6,56 (s,
1H, kyselina fumarová), 6,89 (m, 4H, arom.H), 7,13 (m, 1H, arom.H), 7,67 (m, 1H, arom.H), 7,77 (m, 1H, arom.H).
IR: vc-n (amidin): 1560 cm ~1.
Příklad 4
N-[4-(1H-imidazol-l-ylmethyl)fenyl]-2-t h i of enkarbo i mi dam i dhydrochlorid (4) . 1 l-(4-ni trobenzy1)-1H-imidazo1:
Použije se stejný postup jaký je uveden pro přípravu meziproduktu 1.1 s tím ,že se použije 1 -brominethy 1 -465 • · · · • · · · » · · · ·
-nitrobenzen místo 1-f1uor-4-nitrobenzenu.Získá se bezbarvý olej .
NMR Ή (CDCI3, 100 MHz, 6; 5,26 (s, 2H, CH2), 6,92 (m,
IH, H imidazol)), 7,16 (m, IH, H imidazol), 7,59 (m, IH, H imidazol), 7,24-7,32-8,18-8,27 (4s, 4H, arom.H).
4.2 l-(4-aminobenzyl)-lH-imidazol:
Použije se stejný postup jaký je uveden pro přípravu meziproduktu 1.2 s tím, že se použije 1-(4-nitrobenzy1)-lH-imidazol místo 1-(4-aminofeny1)-lH-imidazo1u. Získá se světle žlutý prášek. Teplota tání: 121-122 °C.
NMR iH (CDCI3, 100 MHz, ó): 2,87 (široký s, 2H, NH2), 4,98 (s, 2H, CH2), 6,88 (m, IH, H imidazol), 7,06 (m, IH, H imidazol), 7,52 (m, IH, II imidazol), 6,60-6,69-6,95-7,05 (4 s , 4 Η , a r o rn . H) .
4.3 N-[4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximid-amid-hydroch1orid (4)
Použije se stejný postup jaký je uveden pro přípravu meziproduktu 2.4 s tím, že se použije 1-(4-aminobenzy1)-ΙΗ-imidazol místo 3-(4-aminobenzy1)-thiazo1 idi nu. Po převedení na formu soli pomocí molárního roztoku HC1 v bezvodém etheru se získá béžový prášek. Teplota tání:
261-263 OC.
NMR UI (DMSO, 400 MHz, Ó): 5,12 (s, 2H, CH2), 6,46 (.široký s, 211, NH2), 6,83-6,85-7,22-7,24 (4s, 4H, arom.H), 6,90 (s, IH, arom.H), 7,09 (t, III, arom.H), 7,20 (m, IH, arom.H), 7,60 (d , lil, arom.H), 7,74 (s, 2H, arom.H).
« · • · • · · · ·
IR: vc = n (atnidin): 15 99 cm _1.
Příklad 5
N-[4-{2-(3-thiazolidinyl)ethyl}fenyl]-2-thiofenkarboximidamid (5)
5.1 4-(terc.butoxykarbony1amino)-benzenoctová kyselina:
Kyselina p-aminofenyloctová (3 g, 20 mmol) se rozpustí v 60 ml směsi THF/H2O (2/1). Pak se přidá 11 ml 10% uhličitanu sodného a potom 6 g di-terc.butyldikarbonatu (28 mmol) v 50 ml směsi THF/H2O (2/1). Pak se směs míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se THF odpaří za sníženého tlaku. Pak se uvedené reakční médium okyselí (pH=2) pomocí 10% roztoku hydrogensíránu draselného (asi 45 ml) a reakční produkt se extrahuje třemi podíly ethylacetátu (3 krát 50 ml). Organické podíly se vysuší a odpařením se získá 4,32 g (87 %) čisté kyseliny 4-(terc.butoxykarbony1ami no)-benzenoctové ve formě béžového prášku. Teplota tání: 149-150 °C.
NMR IH (CDCI3, 100 MHz, Ó): 1,52 (s, 9H, tBu), 3,60 (s, 2H, CH2), 4,12 (široký s, IH, COOH), 6,55 (s, IH, NH), 7,21 (m, 4H, arom.H).
5.2 (terč. butoxykarbony1am i no)-benzen-e thano 1 :
Kyselina 4-(terc.butoxykarbony1ami no)-benzenoetová (2,9 g, 11,4 mmol) se rozpustí v 10 ml bezvodého THF při teplotě 0 °c a přidá se k suspenzi L i A1H /, (0,52 g, 13,6 mmol) v 30 ml THF. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, a potom se k reakční směsi přidá 50 ml ethylacetátu a potom 20 ml 2 N uhličitanu sodného. Požadovaný produkt se oddělí s • · organickou fází, která se pak promyje 3 x 15 ml vody.
Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Potom se reakční produkt přečistí na silikagelu pomocí směsi dichlořmethan/methano 1 (95/5). Tímto způsobem se získá 1,1 g (40 %) produktu ve formě bezbarvého oleje.
NMR lH (CDCli, 100 MHz, ó): 1,53 (s, 9H, tBu), 2,82 (t,
2H, CH2), 3,83 (q, 2H, CH2-OH), 6,47 (s, IH, NH), 7,23 (m, 4H, arom.H).
5.3 (2-bromethyl-4-terc.butoxykarbonylamino)benzen:
4-(terc.butoxykarbony1amino)-benzen-ethano 1 (0,75 g, 3,1 mmol) a bromid uhličitý (1,2 g, 3,6 mmol) se rozpustí v 20 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. Pak se po částech přidá trifenylfosfin (0,94 g, 3,6 mmol) a vše se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a produkt se přečistí na silikagelu pomocí směsi ethy1acetat/heptan (1/2), čimž se získá 1-(2-bromethy1-4-terc.butoxykarbony1amino)benzen ve formě bílého prášku (0,8 g, 84 %). Teplota tání: 129-130 °C.
NMR IH (CDCI3, 100 MHz, Ó): 1,52 (s, 9H, tBu), 3,11 (t,
2H, CHz), 3,54 (t, 2H, CH2Br), 6,45 (s, IH, NH), 7,22 (m, 4H, arom.II).
5.4 3-(2—[4-(terc.butoxykarbonylamino)f enylj ethyl}thiazolidin:
Použije se stejný postup jako je postup popsaný pro přípravu meziproduktu 2.2 s tím rozdílem, že místo 1-bromethyl-4-n i t ro-benzerni se použije ( 2-brome t hy 1-4-1 e rc . bu t oxykarbony 1 am i no)-benz en . Získá se bezbarvý olej.
• · • · · · • ·
NMR HI (CDCI3, 100 MHz, δ): 1,52 (s, 9H, tBu), 2,90 (m, 8H, 4CH2), 4,10 (s, 2H, N-CH2-S), 6,46 (s, IH, NH), 7,25 (m,
4H, arom.H).
5.5 3-{2-[4-aminofenyl]ethyl}thiazolidin:
2,3 g (20 mmol) kyseliny trif1uoroctové se vnese do 100 ml nádobky obsahující 616 mg (2 mmol) meziproduktu 5.4 v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě 20 °C a pak se zahustí ve vakuu do sucha. Zbytek se zředí směsí 20 ml dichlormethanu a 20 ml 4 N uhličitanu sodného. Po dekantaci se organická fáze postupně promyje 3 x 20 ml vody a potom 20 ml solného roztoku. Organický roztok se pak vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se tak s výtěžkem 72 % bezbarvý olej.
NMR IH (CDCI3, 100 MHz, Ó): 2,85 (m, 8H, 4CH2), 4,15 (s, 2H, N-CH2-S), 7,25 (m, 4H, arom.H).
5.6 [4-{3-thiazolidinyl)ethyl}fenyl]-2-thiofenkarboximidamid (5) :
Použije se stejný postup jako je postup uvedený pro meziprodukt 2.4 s tím, že místo 3-(4-aminobenzy1)-thiazo1 idi nu se použije 3-{2-[4-ami nofeny1]ethy1}thiazo1idin. Získá se béžový prášek. Teplota tání: 60,5-61,5 °C.
NMR Ή (DMSO, 400 MHz, ó): 2,65 (t, 2H, CH2), 2,82 (t,
2H, CH2, 2,91 (t, 2H, CII2) , 3,13 (t, 2H, CH2) 4.13 (5. 2H. N-CH2-S), 6,93-6,95-7,19-7,21 (4s, 4H, arom.H), 7,09 (t, III, H thi ofen), 7,4 4 (m, 2H, II thi ofen).
• · · · • · • ·
IR: v'c - n (amid in): 1591 cm-1.
Příklad 6
N-{4-[2-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid (6)
6. 1 l-{2-[4-(terc.butoxykarbonylamino)fenyl]ethyl}-lH-imidazol:
2,5 g (18 mmol) K2CO3 se v baňce objemu 100 ml smísí s 680 mg (10 mmol) imidazolu zředěného do 10 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřeje na 70 °C a pak se po kapkách přidá roztok 2 g (9,2 mmol) 1-brommethy1-4-nitrobenzenu v roztoku v 25 ml acetonitrilu. Po 2 hodinách míchání při uvedené teplotě se reakční směs ochladí a zfiltruje se aby se odstranil nerozpuštěný podíl. Filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se zředí do 50 ml dichlormethanu. Organický roztok se postupně promyje 3 x 50 ml vody a potom 50 ml solného roztoku. Po vysušení Na2SOá a zfiltrování sc organická fáze zahustí ve vakuu a zbytek se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: d i ch 1 ořme t hari/me thano 1 : 95/5). Produkt se získá jako hnědý olej.
NMR Ή (CDClj, 100 MHz, 6): 1,50 (s, 9H, tBu), 2,90 (t,
2H, CH2), 4,10 (t, 2H, CH2), 6,50 (s, 1H, NH), 7,05 (m, 4H, arom.H), 6,85 (m, 1H, II imidazol), 7,03 (s, 1H, H imidazol),
7,3 2 (ιη, 1H, II imidazol) .
6.2. 1 -f2-(4-ami nof eny1)c t hy1]- IH-i midazo1:
Použije se stejný postup jaký je uveden pro přípravu meziproduktu 5.5 s tím, že se použije 1-{2-[4-(terč.butoxykarbony1am i no)fenyl] e thy 1} - 1 H- i ni i dazo 1 místo 3-{2-[4-(terc.70 • · · · butoxykarbonylamino)feny1]ethy1}thiazolidinu . Získá se bezbarvý olej.
NMR 1H (CDCI3, 100 MHz, Ó): 2,90 (t, 2H, CH2) , 3,35 (široký s, 2H, NH2), 4,10 (t 2H, CHz), 6,70 (m, 4H, arom.H), 6,85 (m, ÍH, H imidazol), 7,03 (s, ÍH, H imidazol), 7,32 (m, ÍH, H imidazol).
6.3 N-{4-[2-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid (6)
Použije se stejný postup jaký je uveden pro přípravu meziproduktu 1.3 s tím, že se použije 1 -[2-(4-aminofeny1)ethy1]- 1H-imidazo1 místo 1-(4-aminofeny1)-1H-imidazolu. Získá se béžový prášek. Teplota tání: 214-215 °C.
NMR IR (DMSO, 400 MHz. δ): 3,11 (t, 2H, CH2), 4,33 (t, 2H, CH2), 7,29 (ni, 611, arom.H), 7,99 (ni, ÍH, arom.H), 8,70
| (široký s, | 2H, NH2). |
| IR: v | c = n (amid in) |
| Příklad 7 |
N-{4-[2-(l,2,3,6-tetrahydropyridín-l-yl)ethyl]fenyl}-2-thi ofenkarboximidamid-fumara t (7):
7.1 l-{2-[4-(terc.butoxykarbonylam ino)fenyl]ethyl}-l,2,3,6-tetrahydropyridin:
Použije se stejný způsob jaký je uveden pro přípravu meziproduktu 6.1 s tím rozdílem, že se použije 1,2,3,6-tetrahydropyridin místo thiazo1 idi nu. Získá se bezbarvý olej.
• · • · · · • ·
NMR ‘H (CDClj, 100 MHz, δ): 1,57 (s, 9H, tBu), 2,10 (m, 2H, CH2), 2,70 (m, 6H, 3CH2), 3,00 (m, 2H, CH2), 5,72 (m, 2H, CH=CH), 6,48 (s, IH, NH), 7,10 (m, 4H, arom.H).
7.2. l-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin:
Použije se obdobný postup jako je postup uvedený pro př í právu mezi produktu 5.5 s tím, že se použije l-{2-[4-(terc.butoxykarbonylamino)fenyl]ethyl}-l,2,3,6-tetrahydropyridin místo 3-{2-[4-aminofeny1]ethy1}thiazo1 idin. Získá se bezbarvý olej .
NMR Ή (CDC13, 100 MHz, ó): 3,20 (m, 2H, CH2), 3,80 (m, 611, 3CH2), 4,10 (m, 2H, CH2), 4,57 (široký s, 2H, NH2), 6,90 (m, 2H, CH=CH), 8,80 (m, 4H, arom.H).
7.3 N—<4—[2—(1,2,3,6-te t rahydropyr id i n-l-y1)e thy1]f eny1}-2thi ofenkarboximi dam id-fumarat (7) :
Použije se stejný postup jako je postup uvedený pro přípravu meziproduktu 1.3 s tím, že se použije 1 -[2-(4-aminofeny1)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyr i din místo 1-(4-aminofeny1)-ΙΗ-imidazo1u. Získá se bílý prášek. Teplota tání 128-129 °C.
NMR MI (DMSO, 400 MHz, Ó): 2,19 (m, 2H, CH2), 2,83 (m,
6H, 3CH2), 3,25 (m, 2H, CH2), 5,72 (m, 2H, CH=CH), 6,58 (s,
3H, kyselina fumarová), 6,81-6,83-7,18-7,20 (4s, 4H, arom.H), 7,10 (t, IH, II thiofen), 7,63 (m, IH, H thiofen), 7,75 (m, IH, H tliiofe.u).
IR: vc-n (amidin): 1620 oni “ 1 • to ·· ··· ♦ · · · • · ··· ······ • · · · · · · · · · •··· · ·« · to ·· ··
Příklad 8
N-[4-(3-thi azo1id i ny1 karbonyIme thy1)f eny1]-2-th i ofenkarboximidamid (8):
8· 1 [{4-(terc.butoxykarbony lamino)fenyl}methylkarbonyl]thiazolidin:
Kyselina 4-(terc.butoxykarbony1amino)-benzenoctová (1,4 g, 5,6 mmol), meziprodukt 5.1 a karbonyldiimidazo1 (0,9 g, 5,6 mmol) se rozpustí v 15 ml THF. Reakční směs se udržuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se k této směsi přidá roztok thiazolidinu (0,5 g, 5,6 mmol) v THF (5 ml). Směs se opět míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 25 ml dichlormethanu a promyje se 3 krát 15 ml vody. Organická fáze se vysuší a zahuštěním za sníženého tlaku se získá ve formě bílého prášku (1,43 g, 79 %) 3-[{4-(terc.butoxykarbony1ami no)feny1}methy1 karbony 1]thiazo1 idi η, který se použije přímo bez dalšího čištění v dalších stupních. Teplota tání: 223-224 °C.
NMR Ή (CDClj, 100 MHz, S): 1,51 (s, 9H, tBu), 3,00 (m, 2H, CH2-S), 3,67 (s, 2H, N-CH2-S), 3,88 (m, 2H, CH2~N), 4,52 (d, J=16 Hz, 2Π, CH2-CO), 6,52 (široký s, ÍH, NH), 7,26 (m,
4H, arom.H) .
8.2 3-[(4-ami no f eny1)me thy1akarhony 1]thiazolidin:
3-[(4-aminofeny1)methylkarbony1]thiazolidin se připraví ve formě bezbarvého oleje s výtěžkem 44 % způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 5.5.
NMR Ή (CDClj, 100 MHz, 6): 1,62 (široký s, 2H, Nllz),
2,98 (ιη, 2H, CHz-S), 3,61 (s, 2H, N-CHz-S) , 3,80 (m, 2H,
CH2-N), 4,52 (d, J=16 Hz, 2H, CH2-CO), 6,61-6,69-7,01-7,09 (4s, 4H, arom.H).
8.3 [4-(3-thiazolidinylkarbonylmethyl)fenyl]-2-thiofenkarbox imidamid (8):
Použije se stejný postup jako je postup uvedený pro přípravu meziproduktu 2.4 s tím, že se použije 3-[(4-aminofenl)methylkarbony1]thiazo1idin místo 3-(4-aminobenzy1)-1hiazo1 idi nu. Získá se volná baze v 64% výtěžku. Teplota tání: 163,0-163,5 °C.
NMP Ή (CDClj, 400 MHz, Ó): 3,01 (m, 2H, CH2-S), 3,69 (d, J=6 Hz, 2H, N-CH2-S), 3,75-3,88 (2t, 2H, CH2-N), 4,55 (d, 2H, CH2-CO) , 4,87 (s, 2H, NH2), 6,95-6,97-7,22-7,24 (4s, 411, arom.H), 7,08 (t, ÍH, thiofen), 7,43 (m, 2H, thiofen).
IR: vc=o (amid): 1630 cm-1, nc=N (amidin): 1577 cm-1.
Příklad 9
N-(4-{[2-thi azo1 i d i ny1]karbony 1ami nomethy1}f eny1)-2-1 h i o f enkarbox i m i dam i d-f urna r a t (9)
9.1 3-(terc.butoxykarbonyl)thiazolidi n-2-karboxylová kyselina:
Kyselina thiazo1 idin-2-karboxy1ová (2 g, 15 mmol) se zpracuje mícháním v přítomnosti terc.buty1dikarbonatu způsobem pro přípravu meziproduktu 5.1. 3-(terc.butoxykarbony1)thiazo1 idin-2-karboxy1ová kyselina se získá ve formě světle žlutého oleje s výtěžkem 97 % (3,4 g) a přímo se použije v následujících stupních.
· · · · · • · · · · · · • · · · · · • · • · · · · · ··· ····· · · · · · · · ·
NMR HI (CDCI3, 100 MHz. 6): 1,46 (s, 9H, tBu), 3,10 (m, 3H, CHz-S, CH-S), 3,85 (m, 211, CHz-N) .
9.2 (4-nitrobenzyl)-3-(terc.butoxykarbonyl)thiazolidin-2-karboxamid:
3-(terc.butoxykarbonyl)thiazolidin-2-karboxy1ová kyselina (í g, 4,3 mmol) a karbony 1di i midazo1 (0,7 g, 4,3 mmol) se rozpustí v THF (10 ml). Tato reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se k tomuto roztoku přidá 4-nitrobenzylamin (0,81 g, 4,3 mmol) a triethylamin (0,6 ml, 0,43 g, 4,3 mmol) ve formě suspenze v 10 ml směsi THF a DMF (l/l) a vše se zahřívá 5 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 25 ml ethylacetatu a promyje se 3 krát 15 ml vody. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého ltaku. Získaný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu pomocí směsi dichlořmethan/methano1 (95/5). N-(4-nitrobenzyl)-3-(terc.butoxykarbony1)thiazo1 idin-2-karboxamid se získá ve formě světle žlutého oleje ve výtěžku 80 % (1,25 g).
NMR Ul (CDCI3, 100 MHz, δ): 1,45 (s, 9H, tBu), 3,09 (m, 3H, CHz-S, CH-S), 3,86 (m, 2H, CH2-CH2-N), 4,57 (m, 2H, CH2-NH), 6,60 (široký s, ÍH, NH) , 7,41-7,50-8,14-8,23 (4s, 411, aront.H) .
9.3. (4-am inobenzyl)-3-(terc.bu toxykarbonyl)thiazoli di n-2-karboxamid:
K roztoku N-(4-nitrobenzy1)-3-(terc.butoxykarbonyΟΙ h i azo 1 i d i n-2-karboxam i du (1,25 g, 3,4 mmol) v 2,5 ml methanolu se přidá Raney nikl v množství 11a špičce špachtle. Reakční směs se uvede na teplotu zpětného toku a potom se k ní • · · · • · · · • · ♦ · • · • · • · · · · • · • · přidá po kapkách hydrazin-hydrat (1,75 ml). Při teplotě zpětného toku se směs udržuje ještě jednu hodinu a pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a důkladně se promyje methanolem. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do dichlormethanu (20 ml) a 3 krát se promyje 15 ml vody. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. N-(4-aminobenzyl)-3-(terč.butoxykarbonyl)thiazolidin-2-karboxamid se získá ve formě inertní žluté pevné hmoty (0,815 g, 71 %); v dalších stupních se tento produkt použije bez dalšího přečištění.
NMP Ή (CDCIí, 100 MHz, 6): 1,43 (s, 9H, tBu), 3,08 (m, 2H, CH2-S), 3,67 (m, 3H, CH2-CH2-N, CH-S), 4,36 (m, 2H, CH2-NH), 6,05 (široký s, ÍH, NH), 6,60-6,69, 7,04-7,12 (4s, 4H, arom .11).
9.4 [4-{[3-(terc.butoxykarbonyl)-2-thiazolidinyl]karbonylatn i nome t hy 1} f eny 1 ] - 2-th i o f enkarbox i mi dam i d :
Připraví se stejným způsobem jaký je uvedený pro přípravu meziproduktu 2.4 s tím, že se použije N-(4-aminobenzyl)-3-(terc.butoxykarbony 1)thi azo1id in-2-karboxami d místo
3-(4-anú nobenzy1)-1hi azo 1 idi nu. Požadovaná sloučenina se získá v 77% výtěžku.
NMR >H (CDCI3, 100 MHz, 6): 1,45 (s, 9H, tBu), 3,14 (m,
3H, CII2-S, CH-S), 3,84 (m, 2H, CH2-CH2-N) , 4,46 (m, 2H, CH2-NH), 4,83 (široký s, 211, NH 2) , 6,27 (široký s, IH, NH) , 7,22 (in. 7H, arom.H).
9.5 N-(4- ([2-1 h i a z o 1 i d i n y11ka rho ny1am inome t hy1}f e nyl)-2-1hi ofenkarboximi dam id-fumarat (9) :
• · 4 ·· · • 4 » · · »
4 4 4 4 4 4 • · · 4 · · · • 9 9 9 9 · 9 9
9 9 9 9 9 9 9
4· 99 9 9 9 9
Připraví se stejným způsobem jaký je uvedený pro přípravu meziproduktu 5.5 s tím, že se použije [4-{[3-(terc.butoxykarbony 1 ) -2-thi azo 1 id i ny 1 ] karbony 1 ami nome thy 1 } f eny 1 J -2thiofen-karboximidamid místo 3-{2-[4-aminofenyl]ethy1}thiazo1 idi nu. Požadovaná sloučenina se získá ve formě volné baze s výtěžkem 34 %. Na formu soli se převede zpracováním s jedním ekvivalentem kyseliny fumarové při teplotě zpětného toku. Teplota tání: 167-168 °C.
NMR lH (DMSO, 400 MHz, 6): 2,78 (t, 2H, CH2-S), 3,06 (m, 2H, CH2-CH2-N), 3,28 (široký s, 1H, CH-S), 4,26 (m, 2H, CH2-NH), 4,86 (široký s, IH, NH) , 6,45 (široký s, 211, NH2), 6,91-6,83-7,19-7,21 (4s, 4H, arom.H), 7,10 (t, lil, thiofen), 7,61 (d, 1H, thiofen), 7,74 (m, 1H, thiofen), 8,53 (t, 1H,
NH-CO).
IR: vc=o(amid): 1624 cm1; nc=N (amidin): 1584 cm1.
Příklad 10
N-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-5-[4-{imino(2-thienyl)-methy1amino}feny1]-2-furan-karboxamid-hydrojod id (10) :
10. 1 2,6-d i -1 erc.bu t y1-4-n i t rof eno1:
2,6-di-terc.buty1feno1 (8 g 39 mmol) se rozpustí v 25 ml cyklohexanu při 10 °C. Pak se k reakční směsi udržované na této teplotě po kapkách přidá směs kyse1 iny/dusičné/kyse1 iny octové (5 ml, 1/1). Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a pentaném. Získaný 2,6-di -1erc.buty1-4~nitrofeno 1 (6,34 g, 65 %) se vysuší v sušárně a použije se v následujících stupních bez dalšího čištění. Produkt je ve formě světlého žlutého t ·· · ·« « · · « · • » · * 4 • · · » « · • ♦ · « 4 ·· prášku. Teplota tání: 167-168 °C.
NMR lH (CDCI3, 100 MHz, δ): 1,48 (s, 18H, 2tBu), 5,93 (s, IH, OH), 8,13 (s, 2H, arom.H).
10.2 2,6-di-terč.buty1-4-aminofeno1:
2,6-di-1erc.buty1-4-nitrofeno1 (6,3 g, 25 mmol) se rozpustí v methanolu (100 ml), přidá se 0,6 g palladia na uhlíku (10%) a reakční směs se umístí do atmosféry vodíku o tlaku 2 barů. Katalyzátor se pak odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do heptanu a zfiltruje se. Tímto způsobem se získá 2,6-di-terč.buty1-4-aminofenol (2,7 g, 48 %), který se použije v následujících stupních bez dalšího přečištění. Produkt je ve formě růžového prášku. Teplota tání: 123-124 °C.
NMR IH (CDC13, 100 MHz, 6): 6,60 (s, 2H, Ph), 4,65 (široký s, IH, OH)), 3,15 (široký s, 2H, NH2), 1,42 (s, 18H, 2 tBu) .
10.3. N-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfenyl)-5-((4-nitrofenyl)-2-f uran-karboxami d:
Připraví se způsobem který je popsaný pro přípravu meziproduktu 8.1 s tím, že se použije 2,6-di-terc.buty1-4-aniinofenol a 5-(4-nitrofeny1)-2-furan-karboxy1ová kyselina mí sto-thiazolidinu a kyseliny 4-(terc.butoxykarbony1ami no)benzenoctové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bezbarvého oleje s výtěžkem 56 %.
RMN ’1I (DMSO, 100 MHz, δ): 1,41 (s, 1811, 2tBu), 6,91 (s,
111, OH), 7,42 (rn, 4H, arom.H), 7,54 (s, 2H, arom.H), 8,30 (m, • · · · • « • · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · ··· ·»··· ·· ·· ··
4H, arom.H) , 10,11 (s, IH, NH) .
10.4 N-(3,5-di-terč.boty 1-4-hydroxyf eny1)-5-(4-am i no f eny1)-2-f uran-karboxamid:
Připraví se způsobem který je popsaný pro přípravu meziproduktu 1.2 s tím, že se použije N-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfenyl)-5-(4-nitrofenyl)-2-furan-karboxamid místo l-(4-nitrofenyl)-lH-imidazolu. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bezbarvého oleje s výtěžkem 59 %.
NMR IH (DMSO, 100 MHz, 6): 1,41 (s, 18H, 2tBu), 4,70 (široký s, 2H, NH2), 6,91 (s, IH, OH), 7,50 (rn, 4H, arom.H), 7,54 (s, 2H, arom.H), 8,20 (m, 4H, arom.H).
10.5 N-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-5-[4-(imino(2-thi eny1)-methylamino}f eny1]-2-furan-karboxami d-hydrojod i d (10) :
Připraví se způsobem který je popsaný pro přípravu meziproduktu 1.3 s tím, že se použije N-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-5-(4-aminofenyl)-2-furan-karboxamid místo 1-(4-aminofeny1)-IH-imidazo1. Požadovaná sloučenina se získá
| ve formě soli s výtěžkem 27 | %. | Teplota tání: 273-274 °C. | |||
| NMR | Ή (DMSO, 400 MHz, | ó) | : 1,40 (s, 18H. 2tBu), | 6 , 90 | (s |
| IH, OH), | 7,45 (m, 5H, arom. | Η) , | 7,54 (s, 211, arom.H), | 8,15 | (ni |
| 4 Η , a r o m . | .Η), 9,05-9,90 (široký | 2s’s, 2H, NIL·), 10,01 | (s , | IH, | |
| NH-CO), I | 1,57 (s, IH, HT). | ||||
| IR: | vo h: 3 4 2 3-3242 rnr | 1 · J | vc=o (amid). 1646 cm-1 | ; vc = | N |
| (am idin) : | 1554 cm-'. |
Příklad 11
3- (3,5-d i-terč.buty1-4-hydroxyf eny1)-1-[4-{imi no (2-th i eny1)-met by 1am i no}feny1]-2,5-imidazo1id i nd i on-hydroch1or id (11)
11.1 Ethyl-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)aminoacetat:
g (4,5 mmol) 2,6-di-terc.buty1-4-aminofeno1u (meziprodukt 10.2) a 0,65 g octanu sodného (7,9 mmol) se uvedou do suspenze s 1 ml ethanolu. Potom se přidá bromethy1acetat (0,94 g, 5,65 mmol) a reakční směs se zahřívá 2 hodiny při 65 °C. Pak se reakční směs vlije do 20 ml ledem chlazené vody a reakční produkt se extrahuje dichlormethanem (3 krát 15 ml). Organické podíly se vysuší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se nechá projít přes silikagel pomocí dichlormethanu. Získá se bezbarvý olej který obsahuje 2 sloučeniny: mono- a di-substituovaný produkt. Směs těchto dvou sloučenin se, použije bez dalšího čištění v dalším stupni.
11.2 Ethy1-(3,5-d i-terč.buty1-4-hydroxyf eny1)-(4-n i t rof eny1karbamoy1)ami noace tat:
1,13 g (4,2 mmol) meziproduktu 11.1 a 0,69 g (4,23 mmol)
4- nitrofeny1 isokyanatanu se rozpustí v 9 ml dichlormethanu. Potom se reakční směs míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se nechá projít přes silikagel pomocí dichlormethanu. Tímto způsobem se získá 0,66 g čistého (3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfenyl)-(4-nitro fenylka rbamoy1)am i noethy1ace ta t u ve formě bezbarvého oleje (výtěžek v obou stupních: 31 %).
NMP Ml (CDClj, 100 MHz, 6): 1,30 (t, 3H, CHj), 1,46 (s, 1811, 2tBu), 4,23 (q, 2H, CH2-CH3), 4,38 (s, 2H, CH2-CO), 5,50 • · • · · · • · (s, ÍH, OH), 6,75 (široký s, ÍH, NH), 7,28 (s, 2H, arom.H), 7,40-7,50-8,10-8,20 (4s, 4H, arom.H).
I 1.3 (3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l-(4-nitrofenyl)-2,5-imidazolidindion:
0,66 g (1,4 mmol) meziproduktu 11.2 se rozpustí při 50 °C v 10 ml ethanolu a potom se zahřívá při této teplotě 2 hodiny. Vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se chladným ethanolem. Získaná sloučenina se použije přímo, bez dalšího čištění v následujícím stupni.
NMR Ή (CDClj, 100 MHz, ό): 1,47 (s, 18H, 2tBu), 4,51 (s, 2H, N-CH2-CO) , 5,27 (s, lil, OH), 7,33 (s, 2H, arom.H), 7,77-7,86-8,32-8,41 (4s, 4H, arom.H).
11.4 (3,5-di-1erc.buty1-4-hydroxyfeny1)-1-(4-aminofeny1)- 2,5 - i tn i d a z o 1 i d i nd i o n :
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
I. 2 s tím, že se použije 3-(3,5-di-1erc.buty1-4hydroxyfenyl)-l-(4-nitrofenyl)-2,5-imidazolidindion místo 1-(4-nitrofeny1)-1H-imidazolu. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé sraženiny s výtěžkem 87 %. V následujícím stupni se produkt použije přímo bez dalšího čištění.
NMR Ή (CDClj, 100 MHz, 6): 1,47 (s, 18H, 2tBu), 4,45 (211, N-CH2-CO) , 5,18 (s, ÍH, OH), 6,70-6,80-7,16-7,23 (4s, 4H, arom.H), 7,39 (s, 2H, arom.H).
II. 5 3-(3,5-d i -1 e rc.bu ty1-4-hyd roxy f eny1)-1 -[4-{imi no(2-thienyl)-methylamino}f eny1]-2,5-i m i dazo1 i d i nd i on-hyd roch1 o r id (Π):
• · · · · • · • · · ·
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
2.4 s tím, že se použije 3-(3,5-di-1erc.buty1-4-hydroxyfeny1)-l-(4-aminofenyl)-2,5-imidazolid i nd i onu místo
3-(4-aminobenzy1)-1hiazo1 idi nu. Volná baze se uvede do formy soli zpracováním s 1 N roztokem etherické kyseliny chlorovodíkové. Hydrochlorid se získá v 53% výtěžku. Teplota tání: 258-265 θθ.
NMR 1H (DMSO, 400 MHz, 6): 1,40 (s, 18H, 2tBu) 4,65 (s, 2H, CH2), 7,08 (s, 1H, OH), 7,40 (m, 3H, arom.H), 7,61 (s, 4H, arom.H), 8,2t (m, 2H, arom.H), 9,20-9,95 (široký 2s's, 2H,
NHz) , 11,75 (s , III, HC1) .
IR: voh: 3637-3437 cm-1; vc = o (i midazo1 idindi on) : 1712 cm-1; vc = o (ami din): 1598 cm-1.
Příklad 12
2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[4-{imino(2-thienyl)~ -methylamino}f eny1]-4-thi azo1id i n-hydrochlor id (12)
12.1 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-4-1h i azo1id i non:
g 3,5-di-1erc.buty1-4-hydroxybenza1dehydu (21 mmol) a 2,95 p-nitroani 1 i nu (21 mmol) se rozpustí v 50 ml bezvodého toluenu. Pak se přidá 0,5 ml ledové kyseliny octové a směs zahřívá při teplotě zpětného toku 24 hodin. Pak se přidá 1,96 g kyseliny merkaptooctové a pokračuje se v zahřívání při teplotě zpětného toku po dobu dalších 24 hodin. Potom se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a promyje se vodou (3 krát 30 ml). Po dekantaci se organický podíl vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na silikagelu s použitím směsi ethylacetat/heptan (1/4) a získá se tak 1,33 g čistého 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-4-1hiazo1 idinonu ve formě bezbarvého oleje (15 %) .
NMR iH (CDC13, 100 MHz, 6): 1,36 (s, 18H, 2tBu), 3,91 (s, 2H, CH-S), 5,28 (s, ÍH, CH-S), 6,20 (s, ÍH, OH), 7,03 (s, 2H, arom.H), 7,38-7,48-8,11-8,20 (4s, 4H, arom.H).
12.2 2-(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)-3-(4-ami nof eny1)-4-thiazolidinon:
1,3 g 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-nitrofeny1)-4-1hiazo1 idinonu (3 mmol) a 3,4 g (15 mmol) dihydratu chloridu cínatého se rozpustí v 25 ml ethylacetatu. Reakční směs se udržuje 2 hodiny při teplotě 70 °C. Pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti a vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Požadovaný produkt se pak oddělí z organické fáze a 3 krát se promyje 10 ml vody. 2-(3,5-di-terč.buty1-4-hydroxyfeny1)-3-(4-aminořeny 1 ) -4-th i azo 1 i d i non se pak přečistí na silikagelu pomocí směsi ethylacetat/heptan (1/1) a získá se formě béžového oleje s výtěžkem 69 % (0,82 g).
NMR iH (CDCI3, 100 MHz, 6): 1,37 (s, 18H, 2tBu), 3,64 (široký s, 2H, NH2), 3,89 (s, 2H, CH2-S), 5,22 (s, IH, CH-S), 5,91 (s, III, OH), 6,51-6,59-6,78-6,86 (4s, 4H, arom.H), 7,04 (s, 2H, arom.H).
12.3 2-(3,5-d i -1 erc.buty1-4-hydroxy f eny1)-3-{4-i m i no(2-1 h i ony 1)-met hy1am i no}fenyl]-4-thiazoli d i n-hyd roc h1 o r i d (12) :
Připraví se způsobem popsaným pro pří právu meziproduktu
2.4 s tím, že se použije 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hyd roxyf eny1)-3-(4-amino fenyl)-4-thiazolidinon místo 3—(4 — -aminobenzy1)-thiazo1idi nu. Požadovaná sloučenina se získá ve formě soli (hydrochlorid) zpracováním volné baze s 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové v etheru s výtěžkem 43 %. Teplota tání 58-61 °C.
| NMR | IH (DMSO, | 400 MHz, 6): | : 1,32 (s | , 18H, | 2tBu), | 3 , 93 | (m, | ||
| 2H, | CH-S) | , 6,57 | (s | , IH, CH-S), | 7,08 (s, | 2H, arom.Η), | 7,41 | (m, | |
| 5H, | arom. | Η) , 8,1 | 1 5 | (m, 2H, arom. | Η) , 9,10- | -9,90 | (š i roký | 2 s 1 s , | , 2H, |
NH2), 11,45 (široký s, IH, HCl).
IR: voh: 3624-3423 cm'1; vc = o (thiazo1 idinon) : 1679-1 658 cm-1; vc=n (amidin): 1568 cm-1.
Příklad 13
5-[(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)methylen]-l-methyl-3-[4-{imino(2-thienyl)methylamino}fenyl]-2,4-imidazolidindion-fumarat (13):
13.1 l-methyl-3-(4-nitrofenyl)-2,4-imidazolidindion:
0,47 g ethylesteru sarkosinu a HCl (3 mmol) se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přidá se 0,42 ml (3 mmol) triethylaminu. Pak se k uvedené směsi po kapkách přidá 0,5 g
4-nitrofeny1 isokyanatanu (3 mmol) v 5 ml dichlormethanu a reakční směs se udržuje 30 minut při teplotě místnosti. Organický roztok se pak promyje vodou (3 krát 10 ml) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.
Zbytek se vyjme do 10 ml ethanolu a reakční směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Potom se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a vzniklá • · · · · · ·· ···· • · · · · · • · · · · sraženina se odfiltruje. Tímto způsobem se získá 1-methyl-3-(4-nitrofeny1)-2,4-imidazo1 idindi on v 72% (0,5 g) výtěžku a použije se v následujícím stupni bez dalšího čištění.
NMR MI (CDC13, 100 MHz, Ó) : 3,11 (s, 3H, CIH3), 4,09 (s, 2H, CH2) , 7,70-7,79-8,27-8,37 (4s, 4H, arom.H).
13.2
5-[(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)methylen]-l-methyl-3-(4-ni t rof eny1)-2,4-imidazo1id i nd i on:
Meziprodukt 13.1 (0,5 g, 2,13 mmol), 3,5-di-1erc.buty1-4-hydroxybenzaldehyd (0,5 g, 2,13 mmol) a B-alanin (0,123 g,
1,4 mmol) se rozpustí v kyselině octové (10 mi). Reakční směs se pak udržuje 24 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs nechýá vychladnout na teplotu místnosti, přidá se k ní 40 ml vody a směs se míchá 1 hodinu. Vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek po odpaření se přečistí na silikagelu (eluční prostředek: heptan/ethylacetat: 4/1). Cistě frakce se oddělí a zahuštěním do sucha se získá požadovaný produkt v 32% výtěžku (0,3 g).
NMR Ml (CDCI3, 100 MHz, δ): 1,49 (s, 18H, 2tBu), 3,35 (s, 3H, CIL·), 5,59 (s, IH, OH), 6,40 (s, IH, CH=C), 7,75-7,84-8,31-8,40 (4s, 4H, arom.H), 7,92 (s, 2H, arom.H).
13.3 5-[(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)methyleη] — 1 — 3—(4 — -amino f eny 1 ) -2,4-imidazo 1 i cl i nd i on :
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
12.2 s tím, že se použije 5-[ (3,5-cI i -1e rc . bu t y 1-4-hydroxyf eny1)me t hy1en]-1-methy1-3-(4-n i t ro f eny1)-2,4-i m i dazo1 i d i n85 • · · · • · · · • · • ·
dionu místo 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-nitrofeny1)-4-1hiazo1 idinonu. Požadovaná sloučeniny se získá v 45% výtěžku.
NMR Ή (CDClj, 100 MHz, 6): 1,47 (s, 18, 2tBu), 3,30 (s, 3H, CHj), 5,51 (s, 1H, OH), 6,28 (s, 1H, CH=C), 6,69-6,78-7,12-7,21 (4s, 4H, arom.H), 7,91 (s, 2H, arom.H).
13.4 5-[(3,5-di-terc.buty1-4-hydroxyfeny1)methy1en]-1-methyl-3-[4-{imino(2-thienyl)methylamino}fenyl]-2,4-imidazolidindion (13) fumarat:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
2.4 s tím, že se použije 5-[(3,5~di-terc.buty1-4-hydroxy f eny 1) me thy 1 en] - l -tne thy 1-3 - (4-aminof eny 1) -2,4- imidazo1idindi on místo 3-(4-aminobenzy1)-thiazo1idi nu. Na formu soli se požadovaná sloučenina převede zpracováním volné baze s jedním ekvivalentem kyseliny fumarové v ethanolu za horka ve výtěžku 35 %. Teplota tání 54,5-57,5 °C.
NMR Ή (DMSO, 400 MHz, Ó): 1,40 (s, 18H, 2tRu), 3,22 (s, 3H, CHj), 6,59 (s, 1H, CH=C), 6,61 (s, kyselina fumarová),
6,97-6,99-7,30-7,32 (4s, 4H, arom.H), 7,11 (t, 1H, thiofen), 7,64 (d, 1H, thiofen), 7,79 (m, 1H, thiofen), 7,96 (s, 2H, arom.H).
IR: voh: 36 18-3 43 3 crn-1; vc = o (imidaz.olidindion): 1711 cm1; vc=n (amidin): 1585 cm-1.
Příklad 14
2-(S)-4-(S)-N-f 4-hyd roxy-3,5-bi s-(1 , 1-d i me thy1e thy1)-feny1]-4 - (4 - [ ( i in i no (2 -1 h i eny 1 ) me t hy 1 ) am i no ] f enoxy} -pro 1 i nam i d-hydrochlorid (14):
14.1 Methylester 2—(S)—4—(S) — 1 — [(1,1-d i me thy1e thoxy)karbony 1]- 4 - (4 - n i t r o f e n o x y) - p r o 1 i n u :
Roztok 4,37 g (30,7 mmol) 4-nitrofeno1u v 30 ml bezvodého N-methyl-2-pyrrolidinonu se pomalu přidá k suspenzi 1,23 g (30,7 mmol) NaH 60% suspenze v 30 ml bezvodého
N-methy1pyrro 1 idinonu ochlazené na 0 °C v inertní atmosféře. Směs se míchá jednu hodinu při 0 °C a pak se najednou přidá derivát prolinu (6 g, 15 mmol). Pak se reakční směs míchá 15 hodin při 20 °C a potom 2 hodiny při 80 °C. Směs se potom nechá vychladnout na 20 °C a přidá se k ní 200 ml ethylacetátu a 100 ml IN uhličitanu sodného. Po dekantaci se organická fáze postupně promyje zředěnými IN roztoky uhličitanu sodného až se úplně oddělí nezreagovaný fenolový derivát, 2 x 100 ml vody a 100 ml solného roztoku. Organický roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí do sucha za sníženého tlaku přičemž, se získá světle žlutý olej, který na vzduchu samovolně krystalizuje. Krystaly se oddělí a promyjí se 3 x 50 ml ethyletheru. Po vysušení se získají s výtěžkem 63 % bezbarvé krystaly. Teplota tání: 155-157 °C.
NMR lH (DMSO, 400 MHz, 6): 1,34-1,40 (2s, 9H, tBu), 2,45 (m, 211, CH2), 3,60 (m, 2H, CH2-N) , 3,58-3,63 (2s, 3H, O-Clh) , 4,40 (m, ÍH, CH-CO2), 5,22 (m, ÍH, HC-O) , 7,63 (m, 4H, Pii) .
14.2 2 - (S) —4-(S)- 1-[(I , l-dimethylethoxy)karbonyl]-4-(4- n i t r o f e n o x y) - p r o 1 i n :
730 mg (asi 16 mmol) uhličitanu draselného zředěného v 5 ml vody se při 20 °C přidá do 100 ml baňky obsahující 2,87 g (7,84 mmol) sloučeniny 14.1 v 40 ml ethanolu. Reakční směs se míchá 15 minut a pak se zředí 100 ml ethylacetátu, při 0 nC se ·« ·* okyselí 12 N roztokem HCl a dekantuje se. Organická fáze se promyje 50 ml vody a potom 50 ml solného roztoku. Po vysušení síranem sodným se organický roztok zfiltruje a zahuštěním ve vakuu do sucha se získá 2,67 g bílého prášku, který se použije v dalším stupni přímo, bez dalšího čištění.
NMR 1H (CDClj, 100 MHz, δ): 1,50 (s, 9H, tBu), 2,60 (m, 2H, CH2), 3,80 (nt, 2H, CH2-N), 4,60 (m, 1H, CH-CO2), 5,07 (m, 1H, HC-O), 7,58 (m, 4H, Ph), 8,95 (široký s, 1H, CO2H).
14.3 2-(S) -4-(S)-1-[(1,1-dimethylethoxy)karbony 1]-N-[4-hydroxy-3,5-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-4-(4-nitrofenoxy) -pro 1 i námi d:
1,28 g (6,20 mmol) dicyk1ohexy1karbodi imidu se přidá při 0 °C k roztoku 1,99 g (5,64 mmol) meziproduktu 14.2, meziproduktu 10.2 a 845 mg (6,20 mmol) hydroxybenzotri azo1u v 25 ml DMF. Reakční směs se míchá 24 hodin při 20 °C, potom se zfiltruje a sraženina se promyje ethylacetátem. Filtrát se zředí 100 ml ethylacetatu a postupně se promyje 2 x 40 ml 1 N uhličitanu sodného, 2 x 40 mlvody a 40 ml solného roztoku. Po vysušení síranem sodným se organický roztok zfiltruje a zahuštěním ve vakuu poskytne hnědý olej, který se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek heptan/ethylacetat: 1/1). Čisté frakce se spojí a po zahuštění ve vakuu se získá 1,35 g (43 %) béžového prášku. Teplota tání: 117-120 OC.
NMR Ή (CDClj, 100 MHz, δ): 1,20-1,70 (m, 2711, 3 x tBu),
2,68 (m, 2H, CH2), 3,80 (m, 2H, CH2-N), 4,58 (m, 1H, CH-CO2), 5,10 (m, 211, OH, HC-O), 7,25-7,28 (2s, 211. Ph-OH) , 7,5 1 (in, 4H, Ph-NO2), 8,00 (široký s, 1H, NHOO).
• · * · • «
14.4 2—(S)—4—(S)—1—[(1,1-d i methy1e thoxy)karbony 1]-N-[4-hydroxy-3 ,5-bi s-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-4-(4-amino feno xy) -pro 1 i nam i d
1,35 g (2,4 mmol) meziproduktu 14.3 se rozpustí v 30 ml ethanolu v autoklávu opatřeném magnetickým míchadlem v přítomnosti Pd/C o koncentraci 10 % v množství rovnajícímu se 1/2 množství na špičce špachtle. Reakční směs se míchá 3 hodiny při tlaku 1,5 baru vodíku. Pak se směs zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyjme do směsi ethy1ether/heptana a po krystalizací se zfiltruje a promyje se. Získá se v 60% výtěžku béžový prášek. Teplota tání:
112-113 oc.
NMR Ή (CDC13, 100 MHz, 6): 1,20-1,70 (m, 27H, 3 x tBu), 2,55 (m, 2H, CH2), 3,50 (široký s, 2H, NH2), 3,75 (m, 2H, CH2-N) , 4,48 (m, ÍH, CH-CO2), 4,80 (m, 111, HC-O) , 5,10 (s, ÍH, OH), 6,65 (m, 4H, Ph-NH2), 7,28 (ni, 2H, Ph-OH), 8,00 (široký s, ÍH, NHCO).
14.5 2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroxy-3,5-bi s-(1,1-dimethylethyl)f eny1]-4-{4-[(imi no(2-thi eny1)me thy1)ami no]fenoxy}-pro 1 inamid-hydrochlorid (14):
Směs 694 mg (+,32 mmol) meziproduktu 14.4 se zahřívá 48 hodin při 50 °C s 376 mg (1,32 mmol) S-methyl-2-thiofenthiokarboximid-hydrojod idu v roztoku v 15 ml isopropanolu. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu do sucha a zbytek po odpaření se suspenduje v 50 ml ethylacetátu. Pak se přidá 50 ml nasyceného roztoku Na 2 CO 3, organická fáze se děkan tuji' a postupně se promyje 25 ml nasyceného roztoku Na2CO3, 50 ml vody a 50 ml solného roztoku. Po vysušení síranem sodným seorganický roztok zfiltruje a zahuštěním do sucha ve vakuu se • · · · • · · · • · získá žlutý prášek, který se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: ethylacetat). Čisté frakce se spojí a po zahuštění ve vakuu se získá 686 mg (82 %) béžového prášku který se ihned rozpustí v roztoku 5 ml 4 M HC1 v 1,4-dioxanu. Směs se míchá 15 hodin při 20 °C a potom se k ní přidá 20 ml suchého ethyletheru. Vzniklá sraženina se pak odfiltruje, promyje se 2 x 25 ml suchého ethyletheru a vysušením v sušárně se získá 270 mg béžového prášku. Teplota tání: 233,5-235 °C.
NMR Ή (DMSO, 400 MHz, 6): 1,37 (s, 18H, 2 x tBu), 2,61 (m, 2H, CH2). 3,60 (m, 2H, CH2-N). 4,56 (m, ÍH, CH-CO2), 5,25 (m, 1H, HC-O), 6,92 (s, 1H, OH), 7,21 (m, 4H, Ph-N), 7,38 (m, ÍH, thiofen), 7,45 (s, 2H, Ph-OH), 8,18 (m, 2H, thiofen), 8,78 (široký s, ÍH, NH+), 9,09 (široký s, ÍH, NH+), 9,80 (široký s, ÍH, NH+), 10,68 (c ÍH, CONH), 11,42 (široký s, ÍH, NH+).
IR: voh: 3624-34 20 cm-1; v'c = o(amid): 1653 cm*1; vc - n (amidin): 1610 cm-1.
Příklad 15
5,6-di hydro-N-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-l- (2H)-pyr i d i n-karboxam i d-hydroch1or id (15)
15.1 5,6-d ihydro-N-(4-n i t ro f eny1)-1-(2H)-pyr i d i n-karboxamid:
900 mg (5 mmol) 4-nitrofenylisokyanatanu se rozpustí v atmosféře argonu ve 100 ml tříhrdlé baňce v 17 ml suchého DMP. K tomuto roztoku se najednou přidá 0,45 ml (5 mmol) , 2,3,6-1etrahydropyridi nu a směs se 15 hodin míchá. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu do sucha a zbytek po odpaření se vnese na sloupec silikagelu. Eluce se provede směsí heptan/ethy1acetat: 4/6, čisté frakce se spojí a zahuštěním • · · · » 4 · ♦ ··«··« • · » · · · ·*·· ·«·*« ·· ·· · 4 ·· za sníženého tlaku se získá 860 mg (70 %) jasně žlutého prášku. Teplota tání: 169-170 °C.
NMR IH (DMSO, 100 MHz, Ó): 2,29 (m, 2H, =CH-CH2). 3,69 (m, 2H, CH2-N), 4,10 (m, 2H, =CH-CH2-N), 5,91 (m, 2H, CH=CH), 8,09 (m, 4H, Ph), 9,32 (široký s, IH, NHCO).
15.2 N-(4-ami nof eny1)-5,6-d i hydro-1(2H)-pyr idi n-karboxamid:
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziprodukt 12.2 s tím, že se použije 5,6-dihydro-N-(4-nitrofeny1)-1-(2H)-pyridin.karboxamid místo 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-4-thiazolidinon. Získá se hnědý olej ve výtěžku 36 %.
NMR lH (CDCls + D2O, 400 MHz, ó): 2,20 (m, 2H, =CH-CH2), 3,59 (m, 2H, CH2-N), 3,95 (m, 2H, =CH-CH2-N), 5,84 (m, 2H, CH=CH), 6,90 (m, 4H, Ph), 9,32 (široký s, IH, NHCO).
15.3 5,6-d i hydro-N-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}- I-(2H)-pyridin-karboxamid-hydroch1 orid (15) :
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 14.5 s tím, že se použije N-(4-aminofenyl)-5,6-di hydro-1-(2H)-pyridin-karboxamid místo 2—(S)—4—(S) — 1 — f(1,1— -dimethylethoxy)karbonyl]-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,1-dime thyΙο t hy 1) f eny 1 j-4-( 4-am i no f enoxy)-pro 1 i nain i du . Pro převedení na formu soli se použije roztok 1 M HCI v ethyletheru a získá se tak v 55% výtěžku světle žlutý prášek. Teplota tání: 230-231 °C.
NMR Ή (DMSO, 400 MHz, 6): 2,16 (rn, 211, =CH-CH2), 3,59 (m, 211, CH2-N), 3,98 (m, 2H, =CH-CH2-N) , 5,80 (m, 2H, CH=CH) , • · · · • ·
7,52 (in, 4H, Ph) , 7,38 (s, IH, thiofen), 8,16 (rn, 2H, thiofen), 8,78 (široký s, IH, NH+), 8,81 (s, IH, CONH), 9,73 (široký s, IH, NH + ), 11,41 (široký s, IH, NH + ).
IR: vc = o (močovina): 1637 cm-1; vc-n (amidin): 1 583 cm-1.
Příklad 16
N-[4-hydroxy-3,5-bi s-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-4-(R)-thiazolid i nkarboxamid-fumarat (16)
16.1 2-(R,S)-(4-ni t rof eny1)-4-(R)-th i azo1id i n-karboxy1ová kyselí na:
g (17,08 mmol) L-cystein-hydroch1 oridu a 2,18 g (22,2 mmol) octanu sodného se rozpustí v 75 ml vody. Potom se za intenzivního míchání přidá po částech roztok 3,10 g (20,5 mmol) 4-nitrobenza1dehydu v 80 ml 95% ethanolu. Rychle se vytvoří bílá sraženina, která je v tomto žlutém roztoku přítomná ve významném množství. V míchání se pokračuje jednu hodinu a pak se reakční směs ochladí na 0 °C a zfiltruje se. Sraženina se postupně promyje 200 ml vody, 100 ml chladného ethanolu a 100 ml ethyletheru. Po vysušení se získá v 87% výtěžku bílý prášek. Teplota tání: 120-121 °C.
NMR UI (aceton D6, 100 MHz, 6): 3,50 (m, 2H, CH2-S), 4,25 (rn, IH, CH-CO) , 4,75 (oblý, 2H, CO2H+NH) , 5,86 (s, IH,
N-CH-S), 8,20 (m, 4H, Ph).
16.2 3 - [ (1 , l-dimethylethoxy)karbonyl]-2-(R,S)-4-(nitrofenyl)-4-(R)-1 h i a z o 1 i d i n-karbo xy1ová kysel ina:
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu • · · · meziproduktu 5.1 s tím, že se použije
- (R,S)-(4-n itrofenyl)-4-(R)-thiazolidin-karboxylová kysel i na místo 4-(terč.butoxykarbonylamino)-benzenoctové kyseliny.
Získá se světle žlutý prášek ve výtěžku 59 %. Teplota tání: 145-146 OC.
NMR iH (CDClj, 100 MHz, 6): 1,35 (m, 9H, tBu), 3,40 (m, 2H, CH2-S), 4,95 (m, ÍH, CH-CO), 6,10 (m, ÍH, N-CH-S), 8,00 (m, 4H, Ph), 10,00 (široký, s, ÍH, CO2H).
16.3 3-[(1,l-dimethylethoxy)karbonyl]-N-[4-hydroxy-3,5-bis- (1,1-dimethy1ethy1)f eny1]-2-(R,S)-(4-ni trof eny1)-4-(R)-thiazoli d i n-karboxami d:
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 14.3 s tím, že se použije 3-[(1,1-dimethy1 ethoxy)karbonyl]-2-(R,S)-(4-nitrofenyl)-4-(R)-thiazolidinkarboxylová kyselina místo 2-(S)-4-(S)-1 -[(1,1-dimethyΙέ thoxy) karbony 1 ]-4-(4-n i t ro f enoxy)-pro 1 i nu . Získá se bílý prášek s výtěžkem 41 %. Teplota tání: 226-227 °.
NMR 1H (CDClj, 100 MHz, 6): 1,45 (m, 27H, 3 x tBu), 3,52 (m, 2H, CH2-S), 5,00 (m, ÍH, CH-CO), 5,15 (s, 1H, OH), 6,10 (široký s, ÍH, N-CH-S), 7,30 (s, 2H, Ph-OH), 7,92 (m, 4H, Ph-NO2), 8,60 (široký s, ÍH, CONH).
16.4 3 - [ ( 1 , 1-dimethy1ethoxy)karbonyl] -N- [ 4-hyd r o xy-3,5 - ti i s-(1,1-dimethylethyl)f eny1]-2-(R,S)-(4-ami nof eny1)-4-(R)-1 h i a z o 1 i d i n-ka r bo x am i d :
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 12.2 s tím, že se použije 3-[ (1 , 1-dimetby Ιο t bo xy ) k a rbony 1 ] -N- [ 4-hyd r o xy-3 , 5-b i s- ( I ,I-d i me t hy1e t hy 1 )93 fenyl]-2-(R,S)-(4-ni t rof eny1)-4-(R)thiazolidi n-karboxamid místo 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-4-thiazolidinonu. Požadovaný produkt se získá ve formě světle žlutého prášku s výtěžkem 21 %. Teplota tání: 196-198 °.
NMR iH (CDClj, 100 MHz, ó): 1,40 (m, 27H, 3 x tBu), 3,50 (m, 2H, CH2-S + NH2) , 5,00 (m, 1H, CH-CO), 5,10 (s, 1H, OH), 6,01 (široký s, 1H, N-CH-S), 6,98 (m, 4H, Ph-NHz), 7,25 (s, 2H, Ph-OH). 8,50 (široký s, 1H, CONH).
16.5 N-[4-hydroxy-3,5-bis-(1,l-dimethylethyl)fenyl]-2-(R,S)-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-4-(R)-thiazolidin-karboxamid-fumarat (16):
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 14.5 s tím, že se použije meziprodukt 16.4 místo 2-(S)-4-(S)-1-[(t J-d i me t hy1e thoxy)karbony 1]-N-[4-hydroxy— 3,5—bis — (1,1-dimethy1e thy1)f eny1]-4-(4-am i no f enoxy)pro 1 i nami du Sloučenina 16.5 se získá ve formě volné baze a na formu soli se převede pomocí kyseliny fumarové zahříváním při teplotě zpětného toku v ethanolu po dobu 30 minut. Uvedená sloučenina se získá ve formě žlutého prášku v celkovém výtěžku 30 %. Teplota tání: 201-204
NMR Ή (DMSO, 400 MHz, 6): 1,37 (s, 18H, 2 x tBu), 3,17 (m, 2H, CH2-S), 3,29 (široký s, 1H, NH t h i azo 1 i d ί η) , 3,91 (in, JI, CH-CO), 4,3 1 (m, JI, CH-CO), 5,59 (s, JI, N-CH-S), 5,67
| (s , | Ji, | N-CH-S), 6,61 | ( s , 2II, f um . ) , 6,74 | (m, 2H, | NH 2 am idin) |
| 7,11 | (m, | , 1II, thiofen) | . 7,19 (m, 4H, Ph-N) | , 7,42 q | 2H, |
| Ph-OH) , | 7,62 (m, 1H, | thiofen), 7,73 (š i ro | ký s, III, | , thiofen), | |
| 9,69 | (s , | , JI, CONII), 9 | ,95 (s, JI, CONH). |
V'C = N
IR: v'o Η : 3625-3421 cm·'; vc-υ (amid): 1652 cnr • · • · · ·
4 (amid i η) : 1604 cm-1.
Příklad 17
N-[3,5-bi s(1,1-d imethy1ethy1)-4-hydroxyf eny1]-2-{4-[(imino(2-thieny1)methylúamino]feny1}-4-thiazolkarboxamid-hydrojod id (17)
17.1 4-nitrobenzen-karbothioamid:
K roztoku 4,15 g (25 mmol) 4-nitrobenzamidu ve 100 ml 1,4-dioxanu se přidá 6,06 g (15 mmol) Lawessonova činidla. Reakční směs se pak zahřívá dvě hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se roztok nechá vychladnout na teplotu místnosti a vlije se do 150 ml vody a extrahuje se 5 krát 100 ml ethylacetatu. Organický roztok se pak vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá žlutý olej, který se přečistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: heptan/ethy1acetat 1/1). Čisté frakce se oddělí a zahustí se ve vakuu. Získá se 3,26 g žlutého prášku s výtěžkem 72 %. Teplota tání: 165-167 °C.
17.2 Pthy1-2-(4-ni t rof eny1)-4-th i azo1karboxy1 at:
Do baňky obsahující 100 ml DMP se postupně vnese 3,26 g (17,9 mmol) meziproduktu 17.1 a 2,26 ml (18 mmol) ethylbrompyrohroznanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 23 °C a pak se roztok zahustí ve vakuu. Zbytek po odpaření se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu a postupně se promyje 100 ml vody a 100 ml solného roztoku. Po vysušení síranem hořečnatým a filtraci se organický roztok zahustí ve vakuu. Získaný prášek se pak míchá ve 100 ml směsi toluenu a ethanolu (3/1, směs se zfiltruje, a promyje se 25 ml stejné směsi rozpouštědel. Získá se 3,2 g (60 %) béžového prášku.
5
17.3 2-(4-nitrofeny1)-4-thiazo1karboxy1ová kyselina:
Roztok 0,82 g (14,5 mmol) KOH v 5 ml vody se přidá po kapkách při 23 °C k roztoku meziproduktu 17.2 (2,15 g, 7,25 mmol) ve 100 ml acetonu. Směs se míchá přes noc a vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se 10 ml acetonu. Pak se sraženina vyjme do směsi 100 ml ethylacetatu a 100 ml 1 M roztoku HC1. Po dekantaci se vodná fáze reextrahuje 25 ml ethylacetatu. Organické podíly se se oddělí a promyjí se postupně 25 vody 50 ml solného roztoku. Organický roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá žlutý prášek v 93% výtěžku.Tep 1 ota tání: 250-252 °C.
17.4
N-[3,5-bi s-(1,1-dimethylethyl)-4-hydrofenyl]-2-(4-ni t rof eny1)-4-1 h i azo1karboxami d:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
14.3 s tím, že se použije meziprodukt 17.3 místo meziproduktu
14.2. Požadovaná sloučenina se získá ve formě žlutého prášku s výtěžkem 51 %. Teplota tání: 262-264 °C.
NMR Ή (aceton d6, 100 MHz, 6): 1,60 (s, 18H, 2 tBu),
6,12 (s, 1H, OH), 8,21 (m, 2H, arom.H), 8,50 (s, 4H, arom.H), 8,60 (s, IH, thiazol), 9,93 (široký s, IH, CO-NH).
17.5 N-[3,5-b i s(1 ,1-d ime t hy1e t hy1)-4-hydroxy f eny1]-2-(4-ami nof eny1)-4-1 hi azo1karboxam id:
3,59 g (16 mmol) SnClz.2H2O se vnese do roztoku meziproduktu 17,4 (1,50 g , 3,18 rnmo 1 ) v 50 ml směsi ethyIacetat/ethano I/aceton (2/1/2). Pak se reakční směs
6 zahřívá za teploty zpětného toku 5 hodin a po následném ochlazení se ve vakuu sníží její objem na polovinu. Zbytek po odpaření se pak vlije do 50 ml chladné vody, sraženina která sevytvoří se zředí 100 ml ethylacetátu a 25 ml nasyceného roztoku NaHCCb . Zakalená směs se pak zfiltruje přes celit a fitrát se dekantuje. Organická fáze se promyje postupně 50 ml vody a 50 ml solného roztoku. Po vysušení síranem hořečnatým a filtraci se organický roztok zahustí ve vakuu za získání jasně žlutého prášku, který se přečistí promytím směsí EtžO/heptan (90/10). Požadovaná sloučenina se získá ve formě světle žlutého prášku ve výtěžku 55 %. Teplota tání: 267-268 °C.
NMP iH (CDClj, 100 MHz, δ): 1,49 (s, 18H, 2 tBu), 4,00 (široký s, 2H, NH2), 5,11 (s, 1H, OH), 6,72 (m, 2H, arora.H), 7,60 (s, 2H, arorn.H), 7,81 (m, 2H, arom.H), 8,05 (s, IH, thiazol), 9,10 (široký s, 1H, CO-NH).
17.6 N-[3,5-b i s(1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyI]-2-{4- [ (imi no (2-th i eny 1) me thy 1) ami no ] f eny 1} -4-1 h i azo 1 ka rboxarnid-hydrojodid (17):
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu
| mez i produk tu | 1.3 s tím | , ž e | se použije meziprodukt 17.5 | míst o |
| me zproduk tu | 1.2. Získá | s e | žlutý prášek s výtěžkem 27 %. | |
| Teplota tání | : 270-272 | °C. | ||
| NMP MI | (DMSO d6, | 400 | MHz, 6): 1,40 (s, 18H, 2 tBu) | , 6,89 |
| (s, 1H, OH), | 7,41 (ni, | 1H, | arom.H), 7,63 (m, 4H, arom.H) | , 8,11 |
| (m, IH, arom | . H), 8,20 | (ni, | IH, arom.H), 8,36 (m, 211, arom.H), | |
| 8,48 (s, 1H, | arom.H), | 9,19 | (široký s, IH, NH+), 9,90 (š | i roký |
| s, 1H, NH+), | 10,02 (s , | 1H, | CO-NH), 11,50 (s, IH, NH+). |
IR: vc - o (amid): 1660 cm'1; vc = n (amidin): 1646 cm“'.
• · · · • · · ·
Příklad 18
Ν-[3,5-bi s(1,l-dimethylethy1)-4-hydroxyfenyl]-4-(S)-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}-pyrrolidin-2-(R)-karboxamid-dihydroch1orid (18)
18.1 1 —(1,1-dimethylethyl) a 2-methyl-4-(S)-(4-nitrofenoxy)-l,2-(R)-pyrrolidindikarboxylat:
Roztok 4,38 g (31,5 mmol) 4-nitrofeno1u v 40 ml bezvodého N-methy1-pyrrolidinonu se přidá po kapkách k suspenzi 1,26 g (31,5 mmol) 60% NaH v 60 ml bezvodého N-methy1-2-pyrrolidinonu ochlazené na 0 °C v inertní atmosféře a vnesené do tříhrdlé baňky. Reakce je provázena významným uvolňováním vodíku. Reakční směs se pak míchá jednu hodinu při 0 °C a pak se přidá 6 g (15 mmol) 1-(1,1-dimethy1ethy1) a 2-methyl-4-(R)-{[4-me thy1f eny1)sulfony 1)oxy}-1,2-(R)-pyrro1 i d i nd i karboxy1at u v jedné dávce, v mííchání se pokračuje dalších 15 hodin při 23 °C a reakce se dokončí 5 hodinovým zahříváním při teplotě zpětného toku. Po ochlazení reakční směsi na 23 °C se směs zředí 150 ml ethylacetátu a 100 ml 1 M roztoku uhličitanu sodného.Pak se provede dekantace, vodná fáze se reextrahuje dvakrát 50 ml ethylacetátu. Organické podíly se spojí a promyjí se postupně 1 N uhličitanem sodným (dokud nezmizí přebytek 4-nitrofeno1u v organické fázi), vodou až do dosažení neutrální reakce a nakonec 100 ml solného roztoku. Pak se roztok vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu a získá se tak olejovitý hnědý zbytek, který se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek:
heptan/ethyůacetat: 8/2). Čisté frakce se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá světle žlutý olej s výtěžkem 83 %.
• ·
NMR Ή (CDClj, 100 MHz, δ): 1,41 (s, 9H, tBu), 2,40 (m,
2H, CH2), 3,80 (s, 5H CHj + CH2), 4,50 (rn, ÍH, CH-N) ) , 5,03 (m, ÍH, CH-O), 6,95 (m, 2H, arom.H), 8,22 (m, 2H, arom.H).
18.2 1 , l -d ime thy 1 ethy 1-2 - (R) -karboxy-4 - (S) - · (4-n i t rof enoxy) - 1 -pyr ro 1 i d i nkarboxy 1 a t :
Roztok 2,14 g (38 mmol) KOH v 15 ml vody se přidá po kapkách při 0 °C k roztoku 7 g (19 mmol) meziproduktu 18.1 ve
100 ml methanolu. Reakční směs se pak míchá 15 hodin při 23 °C a pak se zahustí ve vakuu na jednu polovinu objemu. Rak se směs zředí 50 ml ethylacetátu a 50 ml 1 N uhličitanu sodného a dekantuje se. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se okyselí chladnou 1 M HC1 a produkt se z ní extrahuje pomocí 100 ml ethylacetátu. Organický roztok se pak promyje 50 ml vody a 50 ml solného roztoku. Po vysušení síranem hořečnatým a filtraci se roztok zahustí ve vakuu. Získá se světle žlutý o 1 e j \ 6 6 % výtěžku.
| NMR iH | (CDClj, 100 | MHz , | d) : 1 | , 45 | (s, 9H. tBu), 2, | ,52 | (m, |
| 2H, CH2), 3, | ,80 (m, 2H, | CH2) , | 4,48 | (m, | ÍH, CH-N), 5,03 | (m, | ÍH, |
| CH-O), 5,92 | (široký s, | CO2H) | , 6,92 | (m, | 2H , aroin . Η) , 8, | ,20 | (m, |
2H , a roin . H) .
18.3 1,l-dimethylethyl-2-(P)-{[[3,5-bis(l,1-d ime thy1ethy1)-4-hydroxy f eny 1 ] ami no ] karbony 1} -4 - (S) - (4-n i t ro 1'enoxy) -py r ro1 i d i η-1-karboxy1 a t:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
14.3 s tím, že se použije meziprodukt 18.2 místo meziproduktu
14.2. Získá se ve formě béžového prášku ve výtěžku 43 %. Teplota tání: 140-142 °C.
9 • · · ·
NMR 'H (CDClj, 100 MHz, ó): 1,45 (s, 18H, 2 tBu), 1,50 (s, 9H, tBu), 2,30 (m, IH, 1/2 CH2), 2,95 (m, ÍH, 1/2 CH2), 3,75 (m, 2H, CH2), 4,65 (m, IH, CH-N), 5,10 (m, 2H, CH-0 + OH), 6,98 (m, 2H, arom.H), 7,31 (s, 2H, arom.H), 8,22 (m, 211, arom.H), 9,10 (široký s, IH, CO-NH).
18.4 1 ,l-dimethyl-2-(R)-{[[3,5-bi s(1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]amino]karbonyl}-4-(S)-(4-ami nof enoxy)-pyrrolidin-l-karboxylat:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
14.4 s tím, že se použije meziprodukt 18.3 místo meziproduktu 14.4. Po přečištění na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: heptan/ethylacetat: 1/1) a zahuštěním čistých frakcí se získá požadovaná sloučenina ve formě béžového prášku
| s výtěžkem 70 %. Teplota tání: 104-106 °C. | |||||
| NMR | Ή (CDClj, 100 | MHz, ó): 1,45 (s, | Í8H, | 2 tBu), | 1 , 50 |
| (s, 9H, | tBu), 1,60 (s, | 2H, NH2), 2,10 (m, | IH, | 1/2 CH2), | 2 , 80 |
| (m , 1 Η , | 1/2 CH2), 3,60 | (m, 2H, CH2), 4,60 | (m, | IH, CH-N) | , 4,85 |
| (m, 1 Η , | CH-O), 5,04 (s. | IH, OH), 6,70 (m, | 4H, | a r o m . Π) , | 7,34 |
| (s, 2H, | arom .11), 9,10 ( | široký s, IH, CO-NH). |
18.5 N-[3,5-b i s (1 , l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4-(S)-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}-pyrrolidin-2-(R)-karboxamid-dihydruch 1orid (18):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
2.4 s t í m, že se použije meziprodukt 18.4 místo 3-(4-atni nobenzy 1 )-t h i azo 1 idi nu . Z volné baze, která se získá ve formě světle žlutého prášku se sejme chránící skupina při reakci 10 ekvivalentů v 4 M roztoku bezvodé HC1 v 1,4 dioxanu. Pak se reakční směs míchá 15 hodin, vytvořená
100 • · · · • » sraženina se odfiltruje a krystaly se promyjí nejprve acetonem a potom ethy1etherem. Požadovaný produkt se získá ve formě světle žlutého prášku s výtěžkem 53 %. Teplota tání: 245-247 OC.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, 6): 1,36 (s, 1811, 2 tBu), 2,29 (m, 1H, 1/2 CH2), 2,71 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,42 (m, 1H, 1/2 CH2), 3,77 (m, 1H, 1/2 CH2), 4,57 (m, 1H, CH-N), 5,26 (m, 1H, CH-O), 6,93 (s, 1H, OH), 7,17 (m, 2H, arom.H), 7,37 (m, 1H, arom.H), 7,42 (m, 2H, arom.H), 7,48 (s, 2H, arom.H), 8,17 (m,
| 2H, arom | • H) | , 8 | ,81 (široký | s, 1H, NH+), | 9, | 03 (š | i roký s, ,Η, |
| NH+), 9, | 78 | (š i | r o k ý s , 1Η , | NH+), 10,70 | (s, | ΙΗ, | CO-NH), 10,84 |
| (široký | s , | 1H, | NH+), 11,50 | (široký s, | 1 Η, | NH+) | |
| IR: | vc | = 0 | (amid): 1681 | cm-1; vc=n | (am | idin) | : 1652 cm’1. |
| Příklad | 19 |
Me t hy1- 1-[(3,4-d i hydro-6-hydroxy-2,5,7,8-1 e t rámethyl — 2—H_[l] — benzopyran-2-yl)karbonyl]-4-(S)-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)ami no ] - f enoxy} - py r ro 1 i cl i n-2 - (S) - karboxy 1 a t- hyd roch 1 o r i d (19)
19.1 l-(1,1-dimethylethyl)- a 2-methy1-4-(S)-(4-nitrofenoxy)-1 , 2-(S)-pyrro1 idindikarboxy1at
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
18.1 s tím, že se použije 1-(1,1-dimethy1ethy1)- a
2-me thyl—4—(S)_{[(4-methylfenyl)sulfonyl]oxy)-l,2-(R)-pyrro1 idindikarboxy 1atový derivát místo
-(1 , 1-dimethylethyl)- a 2-methyl-4(R)-{[(4-methylfenyl)su1f ony 1]oxy}- 1 ,2-(R)-py r ro1 i d i nd i karboxy1 at ového de r i vátu. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého prášku s 63% výtěžkem. Teplota tání: 155-157 °C.
101 ► · · «
NMR Ή (DMSO d6, 400 MHz, ó): 1,37 (2s, 911, tBu), 2,22 (m, IH. 1/2 CH2) , 2,62 (m, IH, 1/2 CH2), 3,45 (m, IH, 1/2 CH2), 3,62 (2s, 3H, OCH3), 3,78 (m, IH, 1/2 Cil 2) , 4,42 (rn, IH, CH-N) , 5,20 (tn, IH, CH-O) , 7,07 (m, 2H, arom.H), 8,20 (m, 2H, arom.H).
19.2 Me thy1-4(S)-(4-n i t rof enoxy)-pyrro1id i n-2-(S)-karboxy1 a t:
ml (94 mmol) kyseliny trif1uoroctové se zředí 10 ml dichlormethanu a přidá se při 0 °C k roztoku 3,45 g (9,4 mmol) meziproduktu 19.1 v 15 ml dichlormethanu. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při 23 °C a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek po odpaření se zředí 100 ml dichlormethanu a organický roztok se postupně promyje 3 x 20 ml nasyceného roztoku Na2CO3, dvakrát 20 ml vody a nakonec 20 ml solného roztoku. Po vysušení síranem hořečnatým a filtraci se organický roztok zahustí ve vakuu a získá se tak světle žlutý olej v 78% výtěžku.
19.3 Met hyl-l-[(3,4-di hydr o-6-hydroxy-2,5,7,8-te. tramě thy 1-2-H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-4-(S)-(4-nitrofenoxy)-pyrrol i d i n-2-(S)-karboxy1 at:
1,3 g (8,06 mmol) 1 , 1 '-karbony 1 d i i tn idazo 1 u se přidá k roztoku 1,83 g (7,33 mmol) Troloxu v 20 ml suchého THF.
Tato směs se míchá jednu hodinu při 23 °C a pak se po kapkách přidá roztok 1,95 g (7,33 mmol) meziproduktu 19.2 v 10 ml suchého THf. Potom se reakční směs míchá 15 hodin při 23 °C a nakonec se zahustí ve vakuu. Zbytek se zředí pomocí 100 ml ethylacetátu a organický roztok se promyje dvakrát 50 ml vody a 50 ml solného roztoku. Po vysušení síranem hořečnatým a filtraci se organický roztok zahustí ve vakuu. Zbytek po odpaření se přečistí na sloupci silikagelu (eluční prostředek: heptan/ethy1acetat: 6/4). Čisté frakce se spojí a odpařením ve • · • ·
102 • ·
vakuu se získá žlutý prášek v 61% výtěžku. Teplota tání: 103-105 °.
NMR MI (CDCI3, 400 MHz, δ): 1,55-2,50 (m, 16H, Trolox), 2,63 (m, 2H, CH2), 3,60-3,71 (2s, 3H, OCH3), 3,85 (m, 2H,
CH2), 4,70-4,88 (2m, ÍH, CH-N), 5,02 (m, ÍH, CH-O), 6,82 (m, 2H, arom.H), 8,20 (m, 2H, arom.H).
19.4 Methyl-1-[(3,4-d ihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl)-2-H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-4-(S)-(4-aminofenoxy)-pyrrolidin-2-(S)-karboxylat:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
14.4 s tím, že se použije meziprodukt 19.3 místo meziproduktu
14.3. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého prášku v 95% výtěžku. Teplota tání: 110-112 °C.
19.5 Methyl-l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tet ráme thy1-2-H-[l]-benzpyran-2-yl)karbonyl]-4-(S)-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}-pyrrolidin-2-(S)-karboxylat-hydrochlorid (19) :
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
2.4 s tím, že se použije meziprodukt 19.4 místo meziproduktu
2.3. Kondenzační reakce se provede pouze v 2-propanolu. Po převedení na formu soli je požadovaný produkt ve formě světle žlutého prášku v 75% výtěžku. Teplota tání: 203-206 °C.
NMR Ή (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,55-2,50 (m, 16H, Trolox), 2,45 (m, 2H, CH2), 3,45-3,60 (2s, 3H, OCH3), 3,70 (m, 2H,
CH2), 4,51 (rn, ÍH, CH-N), 5,02 (m, tH, CH-O), 7,00 (m, 2H, arom.H), 7,39 (m, 3H, arom.H), 8,16 (m, 211, arom.H), 8,80 (široký s, 111, NH+), 9,75 (široký s, ÍH, NH+) , 11,36 (široký ♦ · · « • · · · • · • ·
103 s, ÍH, NH + ).
IR: vc = o (amid): 1650 cm-1; vc-n (amidin): 1611 cm'1.
Příklad 20
- [ (3,4-d i hydro-6-hydroxy-2,5,7,8-t e t ráme thy 1-2H- [ 1 ] -ben z cípy ran-2-yl) karbonyl]-3-(S)-{4-[(imi no(2-1hi eny1)methy1)amino]fenoxy}-pyrrolidin-hydrochlorid (20)
20.1 1,1-dimethy1ethy1-3-(P)-{[(4-methy1f eny1)sulf ony 1]oxy}-l-pyrrolidinkarboxylat:
21,6 g (114 mmol) p-1 o 1 uensu 1 f ony 1 ch 1 or i dli se přidá k roztoku 10 g (57 mmol) (R)-N-Boc-3-pyrro1 idi no 1u (který se připraví standardním způsobem z obchodně dostupného (R)-3-pyrro1 idi no 1u) a 13,7 ml (171 mmol) pyriridu v 150 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 24 hodin při 23 °C a pak se promyje 3 krát 50 ml 1 M roztoku HC1. Po dekantaci se organická fáze promyje 50 ml vody, potom 50 ml solného roztoku a nakonec se zahustí ve vakuu. Zbytek po odpaření se rychle přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek : heptan/ethy1acetat: 8/2)a získá se tak světle žlutý olej ve výtěžku 67 %.
20.2 1,1-d imet hylethyl-3-(S)-(4-nitrofenoxy)-l-pyrrolidin-karboxylat:
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 18.1 s tím, že se použije meziprodukt 20.1 místo 1 -(1,1-dimethy1ethy1)- a 2-methy1-4-(P)-{[(4-methy1feny1)sulf ony 1]oxy)- 1 ,2-(R)-pyrro1 i d i nd i ka rho xy1 a t ového derivátu. Požadovaný produkt se získá ve formě světle žlutého prášku ve výtěžku 7 7 %. Teplota tání: 112-114 ()C.
• · • · « , · · ’ » · · <
104 ·· ·· · ·
NMR úl (CDCli, 100 MHz, 6); 1,45 (s, 2H, CH2), 3,60 (m, 4H, CH2-CH2), 5,00 (m, 2H, arom.H), 8,20 (m, 2H, arom.H).
9H, tBu), 2,20 (m, IH, CH-O), 6,94 (ni,
20.3 3-(S)-(4-nitrofenoxy)pyrrolidin:
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 19.2 s tím, že se použije meziprodukt 20.2 místo meziproduktu 19.1. Produkt se získá v kvantitativním výtěžku ve formě hnědého oleje.
20.4 l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[t]-benzopyran-2-y1)karbony1]-3(S)-(4-ni t rof enoxy)pyrro1id i n:
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 19.3 s tím, že se použije meziprodukt 20.3 místo meziproduktu 19.2. Požadovaný produkt se získá po přečištění na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek:
heptan/ethylacetat: 7/3). Odpařením čistých frakcí se získá béžový prášek v 23% výtěžku. Teplota tání: 176-178 °C.
NMP IH (CDCI3, 400 MHz, ó): 1,52-2,60 (m, 16H, Trolox), 2,62 (ni, 2H, CH2 ), 3,50-4,40 (m, 4H, CH2-CH2). 4,80 (ni, IH, CH-O), 6,89 (m, 211, arom.H), 8,20 (m. 2H, arom.H).
20.5 1-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2.5,7,8-tetraměthy1-2H-[1]-benzopy ran-2-y 1 ) karbony 1 ] - 3- (S) - (4-am i riof enoxy) py r ro 1 i d i n :
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 14.4 s tím, že se použije meziprodukt 20.4 místo meziproduktu 14.3. Produkt se získá ve formě bílého prášku v 78% výtěžku. Teplota tání: 98-100 °C.
105 • · · * » ·
20.6 l-[(3,4-d i hydro-6-hyd roxy-2,5,7,8-1 e t ráme thy1-2H-[1]-benzopyran-2-y1)karbony 1]-3-(S)-{4-[(i m i no(2-1 h i eny1)me t hy1)am i no]py rro1 i d i n-hydroch1or i d (20) :
Připraví se stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 2.4 s tím, že se použije meziprodukt 20.5 místo meziproduktu 2.3. Kondenzační reakce se provede pouze v
2-propanolu. Po převedení na formu soli je požadovaný produkt ve formě světle žlutého prášku a získá se ve výtěžku 85 %. Teplota tání: 195-197 °C.
NMR >H (pyridin d5, 400 MHz, 6): 1,52-2,48 (m, 16H, Trolox), 2,60-3,05 (m, 2H, CH2), 3,58-4,42 (m, 4H, CH2-CH2), 4,59-4,90 (m, 1H-CH-O), 6,65 (m, IH, arom.H), 6,89 (m, 2H, arom.H), 7,01 (m, IH, arom.H), 7,15 (m, IH, arom.H), 7,30 (m,
IH, NH+), 7,41 (m, IH, NH+), 7,74 (m, 2H, arom.H), 8,95 (m, IH, NH+).
IR: vc = o (amid): 1650 cm1; vc - n (amidin): 1610 cm’'1.
Γ ř í k1 a d 2 1
3-{[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzpyran-2-y1)karbony 1]am i no}-1-{4-[(im i no(2-th i eny1)methy1)amino]f eny1}pyrro1id in (21) . ! 3 - { [(1 , l-d i me thy1e t boxy)karbony 1]am i no}-l-(4-n i t r o f e n y1)p y r r o 1 idin:
Připraví se 1.1 s tím, že se pyrrolidin místo způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu použije 3-(t e rc.bu t oxykarbo ny1am ino)i m i d a z o 1 u .
»* > · · « , « · 1 » · ♦ » · · • · · · • 44 4
06
4 ·
4 ·
·
444 · 4
NMR Mi (CDClj, 100 MHz, 6): 1,45 (s, 9H, tBu), 2,20 (m, 2H, CH2), 3,50 (m, 4H. 2 x CH2-N) , 4,35 (m, 111, CH-N) , 4,75 (m, lil, NH) , 6,45 (m, 2H, arom.H), 8,10 (ni, 2H, arom.H).
.2 3-amino-l-(4-nitrofenyl)pyrrolidin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
19.2 s tím, že se použije meziprodukt 21.1 místo meziproduktu
19.1.
| NMR | iH | (CDClj, 100 MHz, 6) | : 1,50 (široký | s, 2H, NH2) , | ||
| 2, | 10 | (m, | 2H, | CH2), 3,10 (m, IH, | CH), 3,50 (m, | 4H, 2 x CH2) |
| 6 , | 40 | (m, | 2H, | arom.H), 8,10 (m, | 211, arom.H). |
21.3 3—{[(3,4—dihydro-6-hydroxy~2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]~
-benzopyran-2-y1)karbony 1]ami no}-1-(4-ni t rof eny1)pyrro 1 i d i n:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
19.3 s tím, že se použije meziprodukt 21.2 místo meziproduktu
19.2. Získaný žlutý pevný produkt se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
NMR Ml (CDClj, 100 MHz, Ó): 1,50-2,20 (m, 18H, Trolox + CH2), 3,45 (m, 411, 2 x CH2), 4,40 (m, IH, CH) , 4,50 (široký s IH, NH) , 8,15 (m, 2H, arom.H), 8,35 (m, 211, arom.H).
21.4 3-{[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzopyran-2-y1)karbony 1]am i no}-l-(4-ami no feny 1jpyrrol idin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
14.4 s tím, že se použije meziprodukt 21.3 místo meziproduktu
14.3.
«···
107 * fc 9 99 9 ·
• · » » ♦ • · ·♦» · ·
8 Η , T r o 1 o x + NH), 6,40 (m.
NMR »H (CDClj, 100 MHz, 6): 1,50-2,50 (m,
CH2), 3,15 (m, 4H, 2 x CH2), 4,50 (m, 2H, CH +
4H, arom.H).
21.5 {[(3,4~d i hydro-6-hydroxy-2,5,7,8-t e t ráme thy1-2H-[1]-benzopyran-2-yl)karbonyl]ami no}-l-{4-[(imino(2-thieny1)methyl)amino]fenyl}pyrrolidin (21):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
2.4 s tím, že se použije meziprodukt 21.4 místo meziproduktu
2.3. Požadovaný produkt se získá ve formě žlutého prášku (volná baze) ve výtěžku 81 %. Teplota tání: 135-138 °C.
| NMR lH (DMSO d6 | , 400 | MHz, 6) | : 1,39 | -2,50 | (m, 1 8 Η , | T r 0 1 0 x + |
| CH2), 2,85-3,43 (ni, | 4H, 2 | x CH2), | 4,37 | (m, ÍH, CH) , 6, | 23 | |
| (široký s, 2H, NH2) , | 6,46 | (m, 211, | a rom. | Η) , 6, | 73 (m, 2H | - |
| arom .11), 7,07 (m , 1 H | , arom | •Η), 7, | 17 (d, | 1/2H, | 1/2 CONH | . J=7,6 |
| Hz) , 7,34 (d, 1/2H, | 1/2 CONH. J=7,6 Hz) | , 7,56 | (ni, 1H, | arom.Π), |
7,68 (m, 1Η, arom.H).
IR: vc = o (amid): 1657 cm'1; vc-n (amidin): 1 626 cm-1.
Příklad 22
4-[3,5-bis — (1 , 1-dimethy1e t hy1)-4-hydroxy f eny1]—N—{4—[(imino(2-t li i eny 1) me t hy 1) am i no ] benzoy 1}-N-methy1-1H-i ni i dazo1-2-methanamin-hydroch1orid (22)
2. 1 { [ 3,5-b i s(1 , l-d ime t hy1e thy1)-4-hydroxy f eny1]karbony 1}~ methy1-N-[(fenylmethoxy)karbony 1 |-g1yc inat
Uvedený meziprodukt se připraví standardním způsobem s použitím Cbz-sarkosi nu a l-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfeny 1]-2-brom-ethanonu jako výchozích složek v
108 • · · · » · • · * · ··· · · · • « ··· · · · · · • t ·. · · - ··· •··· « ·· · · · · přítomnosti uhličitanu česného v DMF.
NMR 1H (CDCI3, 100 MHz, 6): 1,46 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH3), 4,20 (m, 2H, O-CH2-Ph), 5,10-5,40 (m, 4H, CH2-N(CH3) + CO-CH2-O-CO), 5,80 (s, ÍH, OH), 7,30 (m, 5H, arom.H), 7,70 (s, 2H, arom.H).
22.2 4—[3,5—bis—(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methy1-N-[(f enyIme thoxy)karbony 1]-ÍH-imidazo1-2-me thanamin:
Uvedený meziprodukt se připraví z meziproduktu 22.1 způsobem popsaným v Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1901. Produkt se získá ve formě světle zeleného prášku v 81% výtěžku.
Teplota tání: 200-207 °C.
NMR 1H (CDCI3, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CH3), 4,50 (m, 2H, O-CH2-Ph), 5,10 (s, 2H,
CH2-N-COO), 5,20 (s, IH, OH), 7,00 (s, ÍH, imidazol),
7,20-7,50 (m, 7H, arom.H), 9,90 (s, ÍH, NH).
22.3 4-[3,5-bi s(1,l-dimethylethyl)-4-bydroxyfenyl]-N-methy1 -N-[(fenylmethoxy)karbonyl]-l-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-lH-imidazol-2-methanamin:
7,1 g (51,2 mmol) uhličitanu draselného se přidá po částech ke směsi 9,96 ml (56,3 mmol) 2-(trimethylsilyl)~ ethoxymethy1chloridu a 23 g (51,2 ml) meziproduktu 22.2 v 200 ml DMF. Po přídavku se reakční směs míchá 3 hodiny při 50 °C. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se zředí 200 ml ethylacetatu. Organický roztok se dvakrát promyje 100 ml solného vodného roztoku, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek po odpaření se přečistí na sloupí'i silikagelu (eluční prostředek:
09 • · · · • · • · · · heptan/ethylacetat: 1/1). Čisté frakce se odpaří a získá se zelený olej s výtěžkem 53 %.
NMR lH (CDClj, 400 MHz, 6): 0,0 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,9 (m, 2H, CH2-Si), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CHj), 3,30-3,50 (m, 2H, 0-CH2-CH2-Si), 4,70 (s, 2H, CH2-N-COO), 5,10 (s, 2H, O-CH2-Ph), 5,20 (s, 2H, imidazo1-CH2-OSEM), 5,30 (s, IH, OH), 7,20 (s, IH, imidazol), 7,35 (m, 5H, arom.H), 7,60 (s, 2H, arom.H).
22.4. 4—[3,5—bis—(1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-l-{[2-(trimethy1s ilyl)ethoxylmethyl}-lH-imidazol-2-methanami n:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
14.4 s tím, že se použije meziprodukt 22.3 místo me z i p r (> du k t u
14.3. Produkt se získá ve formě hnědého oleje ve výtěžku 98 %.
NMR Ul (CDCI3, 100 MHz, 6): 0,0 (s, 9H, Si(CH)s), 0,9 (m, 2H, CH2-S1), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,50 (s, 311, N-CH 3) , 3,50 (m, 2H, O-CH2-CH2-SÍ), 4,00 (s, 2H, N-CH2-imidazo1), 5,20 (s, IH, OH), 5,40 (s, 2H, imidazo1-CH2-OSEM), 7,10 (s, IH, imidazol), 7,50 (s, 2H, arom.H).
22.5 4—[3,5—bis—(l,1-d ime t hy1e thy1)-4-hydroxyf eny1]-N-methy1-N-(4-ni t robenzoy1)-1 -{[2-(t r imethy1s i 1y1)ethoxy]me thy 1} - 1II- im i dazo 1 - 2-me t hanam i n :
Roztok 2,67 g (14,4 mmol) chloridu kyseliny 4-n i t roberizoové v 50 ml suchého THF se přidá po kapkách k roztoku 5,34 g (11,9 mmo 1) meziproduktu 22.4 a 2 ml (14,4 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu. Pak se reakční směs míchá 2 hodiny při 23 °C, potom se zředí 100 ml
10 • · • * • · · · • · dichlormethanu a pak se organický roztok dvakrát promyje 100 mi solného roztoku. Po vysušení síranem hořečnatým se organická fáze zfiltruje a zahuštěním ve vakuu se získá žlutý olej, který se použije v následujícím stupni.
NMR 1H (CDClj, 400 MHz, 6): 0,0 (s, 9H, Si(CH)3), 0,9 (m, 2H, CHz-Si), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,15 (s, 3H, N-CHj), 3,50 (m, 2H, O-CH2-CH2-S i) , 4,80 (s, 2H, N-C112-i m i dazo 1) , 5,20 (s, 2H, imidazol-CH2-0SEM), 5,30 (s, ÍH, OH), 6,90 (m, 2H, arom.H), 7,15 (s, ÍH, imidazol), 7,60 (s, 2H, arom.H), 8,10 (m, 2H, arom.H).
22.6 4-[3,5-his-(1,1-d ime thy1e thy1)-4-hydroxyf eny1]-N-me t hy1-N-(4-nitrobenzoyl)-lH-imidazo1-2-me t hanam i n:
Meziprodukt 22.5 (7,42 g, 12,5 mmol) se rozpustí v 62,4 ml (62,4 mmol) 1 M roztoku tetrabutylamoni um fluoridu v přítomnosti 1,12 g (18,7 mmol) ethylendiaminu. Reakční směs se pak zahřívá hodin při teplotě zpětného toku a nakonec se vlije do 200 ml solného roztoku a zředí se 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se dekantuje, promyje se 100 ml solného roztoku a nakonec se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek po odpaření se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: dichlormethan + 5 % ethanolu). Požadovaný produkt se získá ve formě červené pěny v 37% výtěžku.
(s.
OH) (m,
NMR >H (CDClj, 400 MHz, 6): 1,50 (s, 1811
3H, N-CHj), 4,70 (s, 2H, N-CH2-imidazo1),
7,10 (s, ÍH, imidazol), 7,40-7,60 (m, 411 211, aroin. Η) , 10,10 (široký s , III, NH) .
tBu), 5,20 (s, arom.H)
3,00 i H,
8,30
2.7 4- |3,5-bi s-(I , t-d i me t hy1e t hy1)-4-hyd ro xy f eny1 | -N-me t hy1 β ·
-N- (4-atni nobenzoy 1) -1H-imidazo 1 - 2-me thanam i η :
Připraví se způsobeni popsaným pro přípravu meziproduktu
14.4 s tím, že se použije meziprodukt 22.6 místo meziproduktu
14.3. Produkt se získá ve formě oranžové pevné hmoty v 52% výtěžku. Teplota tání: 129-131 °C.
| NMR Ή (CI)C13 | , 400 MHz, 6): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), | 3,10 | |
| (s , | 3H, N-CH3), 3, | 90 (s, 2H, N-CH2-imidazol), 4,70 (s, | 2H, |
| NH2) | , 5,20 (s, ÍH, | OH), 6,60 (m, 2H, arom.H), 7,10 (s, | ÍH, |
| imidazo1), 7,30-7, | 60 (m, 4H, arom.H), 10,30 (široký s, | ÍH, |
NH) .
22.8 4-[3,5-bis-(1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imi no(2-thi eny1)methy1)ami no]benzoy1}-N-me thy1-1H-imidazo1-2-methanamin-hydroch1orid (22):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
4.3 s tím, že se. použije meziprodukt 22.7 místo meziproduktu
4.2. Produkt se získá ve formě světlé béžové pevné hmoty ve výtěžku 54 %. Teplota tání: 250-260 °C.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, Ó): 1,50 (s, I8H, 2 tBu), 3,20 (s, 311, N-CH3), 5,00 (s, 2H, N-CH2-imidazo1), 7,30 (s, ÍH,
OH), 7,35 (m, ÍH, thiofen), 7,50 (m, 4H, arom.H), 7,70 (s, 2H, a.H), 8,00 (s, ÍH, imidazol), 8,20 (m, 211, thiofen), 9,20 (s, ÍH, NH+), 10,00 (s, ÍH, NH + ), 11,8 (s, lil, N1I + ), 14,8 (s, 1H, NH+), 15,2 (s, IH, NH+).
IR: vc = o (am i d) : 1635 mr 1 : vc = n (am idin): 1601 cm 1 .
Příklad 23
N-[3,5-hi s(1 ,1-d i me thy1e t hy1)-4-hyd roxy f eny1]- 1 -{4-[(i m i not 12 (2-th i eny1)me thy1)am ino]fenyl}-lH-pyrrol-2-karboxamid-hydrojodid (23)
23.1 Ethyl-l-(4-nitrofenyl)-lH-pyrro1-2-karboxy 1 a t:
0,9 g (7,2 mmol) methylesteru kyseliny pyrro1-2-karboxy1ové (připraví se standardnínm způsobem esterifikací obchodně dostupné pyrro1-2-karboxy1ové kyseliny) se vnese do 10 ml suchého DMF a přidá se po kapkách při 0 °C a v inertní atmosféře k suspenzi 0,3 g (7,4 mmol) NaH 60% v 15 ml suchého DMF. Směs se míchá jednu hodinu při 23 °C a pak se k ní přidá po kapkách roztok 1,01 g (7,2 mmol)
4-f1uornitrobenzenu v 10 ml suchého DMF. Pak se reakční směs zahřívá 3 hodiny při 80 °C. Směs se pak nechá vychladnout na 23 °C a pak se vlije do 100 ml směsi led+voda a závěrem se zředí ml ethylacetátu. Po dekantaci se organická fáze promyje 3 krát 100 ml vody a potom 100 ml solného roztoku. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek po odpaření se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: heptan:ethy1acetat: 9/1).
Čisté frakce se spojí a odpařením ve vakuu se získá světle žlutý prášek ve výtěžku 49 %.
23.2 1· (4-nitrofeny1)-1H-pyrro1-2-karboxy1ová kyselina:
Do baňky obsahující roztok 0,87 g (3,5 mmol) meziproduktu
23.1 v 20 ml THF se při teplotě 0 °C přidá roztok 0,5 g (7,1 mmol) KOH v 5 ml vody. Reakční směs se pak míchá 24 hodin při 23 °C a pak se zředí 100 ml ethylacetátu. Po dekantaci se organická fáze oddělí a vodná fáze se ochladí v ledové lázni a potom se okyselí roztokem koncentrované HC1. Vytvořená sraženina se pak odfiltruje a promyje se dvakrát 20 ml vody. Vysušením se získá požadovaný produkt v 66% výtěžku.
13 • ·
23.3 Ν—[3,5—bis — (1, 1-d imethy1e thy1)-4-hydroxy f eny1]-1-(4-nit rof eny1)-1H-py r ro 1-2-karboxami d:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
14.3 s tím, že se použije meziprodukt 23.2 místo meziproduktu
14.2. Požadovaný produkt se získá ve formě nazelenalého prášku v hrubém výtěžku 25 %. Uvedený produkt se použije přímo v následujícím stupni.
23.4 N-[3,5-bi s-(1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-l-(4-aminofenyl)-lH-pyrrol~2-karboxamid:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
14.4 s tím, že se použije meziprodukt 23.3 místo meziproduktu
14.3. Reakce se provede ve směsi dich1 ormethan/ethano 1. produkt se získá ve formě bílého prášku ve výtěžku 61 %. Teplota tání : 2 18-219 <>c.
23.5 N-[3,5-his-(l,I-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-l-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-lH-pyrrol-2-karboxamid-hydrojod id (23):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
1.3 s tím, že se použije meziprodukt 23.4 místo meziproduktu
1.2. Produkt se získá ve formě světle žlutého prášku ve výtěžku 73 %. Teplota tání: 271-272 »C.
| NMR >H (DMSO d6, | 400 MHz, Ó): 1,35 | (s , | 18H, | 2 tBu), 6,36 | |
| (s | , 111, OH) , 6,78 (s , | IH, arom.H), 7,01 | (s, | IH, | arom .11), 7,16 |
| (s | , 1 Η, arom.H) , 7,45 | (ιη , 7H , arom . II) , 8 | , 10 | (m, | 1 Η , a r o ιη . H) , |
| 8 , | 19 (m , 111, ar orn . Η) , | 9,16 (široký s , 1Π | , NH | + ) , | 9,89 (široký |
| S , | 2Π, CONH + NH+), li | 1,39 (š i roký s, 1 Η, | NH + | ) |
• · · · • * t 1 4
IR: vc=o (amid): 1653 cm-1 vc = n (arnidin): 1609 cm 1 .
Příklad 24
1-[3,5-b i s (1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-3-{[4-[[imino(2-thienyl)methyl]amino]fenyl]karbonyl}-2-imidazolidinond i on-hydro j od id (24)
24.1 N-[3,5-b i s(1,1-d imethy1ethy1)-4-hydroxyf eny1]-N'-(2-chlorethyl)močovina:
0,17 ml (2 mmol) chlorethy1 isokyanatanu se vnese do baňky obsahující roztok 0,5 g (2 mmol) meziproduktu 10.2 v 5 ml DMF. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 23 °C a pak se zředí 100 ml ethylacetátu a 25 ml vody. Po dekantaci se organický roztok promyje 25 ml vody, dvakrát 25 ml solného roztoku a nakonec se vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření se zbytek vyjme do isopentanu a získá se tak ve formě růžové pevné hmoty požadovaný produkt v 83% výtěžku. Teplota tání: 169-171 OC.
NMR Ή (DMSO d6, 400 MHz, 6): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,35 (t, 2H, CH2-NH, J=6,0 Hz), 3,60 (t, 2H, Clb-Cl, J=6,0 Hz),
6,20 (t, IH, NH-CH2, J = 5,6 Hz), 6,60 (s, III, OH), 7,10 (s, 2H, arom.H), 8,30 (s, IH, NH-Ph).
24.2 1- [ 3,5-b i s(1 , 1-d i me t hy1e t hy1)-4-hyd roxy f eny 11-2-imidazolidinon:
Roztok 0,22 g (1,93 mmol) tBnO'K+ ve 2 ml suchého DMF se přidá k roztoku 0,56 g (1,93 mmol) meziproduktu 24.1 v suchém DMF. Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při 23 °C, potom se zředí 50 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se « · · · « · a ·
15 dekantuje, postupně se promyje 50 ml vody a 50 ml solného roztoku, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Takto získaný hnědý olej se vyjme do isopropy1 etheru a získá se tak bílý prášek ve výtěžku 51 %. Teplota tání: 205-207 θθ.
NMR IH (DMSO d6, 100 MHz, Ó): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 4,60 (m, 2H, CH2), 4,90 (m, 2H, CH2), 4,90 (široký s, IH, NH), 5,00 (s, IH, OH), 7,15 (s, 2H, arom.H).
24.3 l-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-3-[(4-nitrof eny1)karbony 1]-2-im i dazo1idinon:
1,28 g (6,9 mmol) chloridu kyseliny nitrobenzoové se přidá po částech k roztoku 1,0 g (3,45 mmol) meziproduktu 24.2 ve směsi 20 ml acetonitrilu a 10 ml THF a pak se přidá 0,71 (5,15 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs se míchá 3 hodiny při 23 °C, pak se zředí 100 ml dichlormethanu a 50 ml solného roztoku. Organická fáze se dekantuje, promyje se50 ml solného roztoku a vysuší se síranem hořečnatým. Γο filtraci a zahuštění ve vakuu se zbytek po odpaření vyjme do isopropy1etheru a získá se tak žlutý pevný produkt v 83%
| výtěžku. Teplota tání > 260 °C. | NMR | IH (CDC13, | 400 MHz | , 6) : |
| 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,95-4,20 | (m, | 4H, 2 CH2), | 5,20 ( | s, IH, |
| OH), 7,20 (s, 2H, arom.H), 7,80 | (m, | 2H, arom.H) | , 8,25 | (ni, 2H, |
| arom. 11) . |
24.4 1 -[3,5-b i s(1 , t-dimethylethyl)-4-hydroxyfenylj-3-[(4-am i no f eny1)ka rbony1]-2-imi dazo1 idinon:
Připraví se způsobem jaký je popsaný pro přípravu meziproduktu 14.4 s tím, že se použije meziprodukt 24.3 místo t 6
• * · « • · « « meziproduktu 14.3. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého prášku v 45% výtěžku. Teplota tání > 260 °C.
NMR >H (CDCI3, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 1811, 2 tBu), 3,90-4,00 (m, 4H, 2 CH2), 5,15 (s, IH, OH), 6,60 (m, 2H, arom.H), 7,13 (s , 2H, arom.H), 7,60 (m, 211, arom.H).
24.5 1-[3,5-bi s (1,1-d i methy1ethy1)-4-hydroxyf eny1]-3-{[4-[[imi no(2-thi eny1)methy1]ami no]fenyl]karbony 1}-2-imidazo1 idinon-hydrojod id (24):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
1.3 s tím, že se použije meziprodukt 24.4 místo meziproduktu
1.2. Požadovaný produkt se získá ve formě světlé, béžové pevné hmoty ve výtěžku 79 %. Teplota tání: 220-260 °C.
NMR »H (DMSO d6, 400 MHz, 6): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 4,00 (ni, 411, 2 CII2) , 6,95 (s, IH, OH), 7,20 (s, 211, arom.H), 7,40 (m, IH, thiofen), 7,50 (m, 2H, arom.H), 7,70 (m, 2H, arom.H), 8,20 (m, 211, thiofen), 9,20 (široký s, 111, NH+), 9,90 (široký s, IH, NH+), 11,60 (široký s, IH, NH+).
IR: vc=o (močovina): 1735 cm-1; vc = o (amid): 1649 cm-1; vc = n (amidin): 1595 cm'1.
Příklad 25
3-[3,5-bi s(1, 1-d i me t hy1e t hy1)-4-hydroxy f eny]]-4,5-dihydro-N- (4-[(i m i no(2-1 h i eny1)me t hy1)am i no]f eny1}-5-i s oxazo1ace t am i d-hydrojodid (25)
5. 1 3,5-b i s(1 , 1-d i me thy1e t hy1)-N-4-d i byd roxybenzen-karbox i m:
Uvedený meziprodukt se připraví způsobem popsaným v • · · ·
17
J.Med.Chem., 1997., 40, 50-60, z výchozího 3,5-di-terc.buty1-4-hydroxybenza1dehydu. Produkt se získá ve formě červené pěny v kvantitativním výtěžku.
25.2 3,5—bis—(1,1-dimethylethyl)-N-4-d i hydroxybenzen-karboximi doy1ch1or i d:
Uvedený produkt se připraví způsobem popsaným v Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4455 s použitím meziproduktu
25.1 jako výchozí složky. Produkt se získá ve formě béžové pevné hmoty v hrubém výtěžku 77 %. Uvedený produkt se přímo, bez dalšího čištění, použije v dalším stupni.
25.3 Methyl-3-[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-d ihydro-5-i soxazo1ace tat:
Připraví se reakcí meziproduktu 25.2 s methy1 esterem kyseliny 3~butenové za podmínek popsaných v Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4455. Požadovaná sloučenina se získá ve formě hnědého oleje v 49% výtěžku.
NMR UI (CDClj, 400 MHz, 6): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,60 (dd, 1H, 1/2 CHz-C-N, J=16,0 liz a J=7,8 Hz), 2,90 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=N, J-16,0 Hz a J=5,8 Hz), 3,10 (dd, III, 1/2 CH2-C=O, J-16,6 Hz a .1 = 6,9 Hz), 3,60 (dd, 1H, 1/2 CH2-C=O, .1=16,6 Hz a J=10,2 Hz), 5, 10 (m, 1H, CH) , 5,50 (s, III, OH), 7,50 (s, 2H, a rom .11).
5.4 3- [ 3,5-bi s ( 1 , 1-d i me t hy1e thy1)-4-hyd roxy f eny1]-4,5-d i h y d r o-5- i so xazo 1 oct o v á kysel i n a:
Uvedený meziprodukt sc připraví zmýde1něním meziproduktu 25.3 způsobem popsaným v J.Med.Chem., 1997, 40, 50-60. Bílý « · ♦ · ·
« ·
18 • · » · • · · · * pevný produkt se získá ve výtěžku 74 %. Teplota táni: 229-231 °C.
NMP lH (CDCI3, 400 MHz, ó): 2,90 (dd, ÍH, 1/2 CH2-C=N, J=16,3 Hz a J=6,0 Hz), 3,10 (dd, ÍH, 1/2 CH2-C=O, J=16,6 Hz a J=6,9 Hz), 3,50 (dd, ÍH, 1/2 CH2-C=O, J=16,6 Hz a J=10,2 Hz), 5,05 (m, ÍH, CH), 5,50 (s, ÍH, OH), 7,45 (s, 2H, arom.H).
25.5 3-[3,5-b i s (1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-d i hydro-N- (4-ni t rof eny 1) - 5- i soxaz.o 1 ace t amid :
Připraví se způsobem popsaným v Org.Prep.Proced.Int., ( 1 975), 215, s použitím meziproduktu 25.4 a 4-nitroani 1 i nu jako výchozích složek. Produkt se získá ve formě bílé pevné hmoty ve výtěžku 45 %. Teplota tání: 149-151 °C.
NMP Ή (CDClj, 400 MHz, 6): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,70
| (m, | 1 Η, 1/2 CH2-C=N), | 2,85 | (dd, ÍH, 1/2 CH2-C=N, J=15,1 | Hz a |
| J=7, | 5 Hz), 3,20 (dd, | ÍH, 1/2 CH2-C=O, J=16,7 Hz a J=7,0 | Hz) , | |
| 3,70 | (dd, ÍH, 1/2 CH2 | -c=o, | J=16,7 Hz a J=10,l Hz), 5,05 | (m, |
| ÍH, | CH) , 5,50 (s , 1Η, | OH) , | 7,45 (s, 211, arom.H) , 7,70 (m, 2H | |
| arom | . Η) , 8,20 (m, 2H, | a r 0 m . | ,H), 8,50 (s, ÍH, NH-CO). |
25.6
3-[3,5-b i s(1 ,l-dimethyletbyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-N-(4-am i no f eny1)-5-i soxazo 1 are t ami d:
Připraví se způsob e ni
17.5 s tím, že s e p o užije 17.4. Produkt se získá ve výtěžku.
popsaným pro přípravu meziprodukt 25.5 místo formě bezbarvého oleje meziproduktu me z i produkt u v 80%
NMP Ή (CDClj, 400 MHz, 6): 1,40 (s, 1 8H, 2 tilu), 2,00
(dd, IH,
1/2
CHz-C=O, (dd, IH, 1/2 CH2-C=N, J=15,0 Hz a J = 5,7 Hz), 2,80 1/2 CH2-C=N, J=l5,0 Hz a J = 6,7 Hz), 3,15 (dd, IH, CIl2-C=O, J=t6,7 Hz a J = 7,2 Hz), 3,50 (dd, IH, 1/2
J=16,7 Hz a J=10,1 Hz), 3,70 (2H, NHz), 5,10 (m, IH, CH) 5,60 (s, IH, OH), 6,60 (m, 2H, arom.H), 7,20 (m, 2H, arom.H), 7,50 (s, 2H, arom.H), 8,10 (s, IH, NH-CO).
25.7 3-[3,5-bi s(1,l-dimethyethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-dihydro-N-{4-[(imino(2-thi eny1)methyl)amino]f eny1}-5- i soxazo1acetamid-hydrojod id (25) :
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
1.3 s tím, že se použije meziprodukt 25.6 místo meziproduktu
1.2. Požadovaná sloučenina se získá ve formě světle žlutého prášku ve výtěžku 72 %. Teplota tání: > 260 °C.
NMR lH (CDClj, 400 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,70 (m, 2H, CIl2-C=N) , 3,20 (dd, 111, 1/2 CH2-C=O, J= 16,8 Hz a J=6,8 Hz), 3,60 (dd, IH, 1/2 CH2-C=O, J=16,8 Hz a J=10,2 Hz), 5,00 (m, IH, CH), 7,35 (m, 6H, arom.H + OH), 7,80 (m, 2H, arom.H), 8,20 (ni, 2H, thiofen), 8,70 (široký s, IH, NH+), 9,70 (široký s, 111, NH+), 10,30 (s, lil, NH-CO), 11,20 (široký s,
1Η, NH + ) .
IP: vc = o (amid): 1650 cm'1; vc = n (amidin): 1603 cm-1.
Příklad 26
4-[3,5-bi s(l,l-d ime thy1e thy1)-4-hyd roxy feny1]-N-{4-[(i m i no(2-1h i eny1)me t hy1)am i no]f eny1}-N-me t hy1-2-th iazo1me thanami n-hydrochlorid (26)
26.1 2-{[(1 , 1-d i me t hy1e thoxy)ka rbony 1]me thy1}am i ηυ-e t hant h i oam i d:
20
• fl · · · ·
Připraví se způsobem uvedeným pro přípravu meziproduktu
17.1 s tím, že se použije N-Boc-sarkosinamid (připraví se standardním způsobem z obchodně dostupného sarkosi námidu aBocOBoc) jako výchozí produkt místo 4-nitrobenzamidu. Produkt se získá ve formě bílé pasty která se přímo použije v dalším s tupni.
26.2 4-[3,5-bi s(1,1-dimethy1e thy1)-4-hydroxyf eny1]-N-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-N-me thy1-2-thi azo1me thanam i n:
Připraví se způsobem popsaným v J.Org.Chem., (1995), 60, 5638-5642, s použitím meziproduktu 26.1 a l-[3,5-bis(l,l-d i methy1e thy1)-4-hydroxy f eny1]-2-brom-e thanonu jako výchozích složek. Produkt se získá ve formě hnědého oleje.
NMR Ή (CDClj, 400 MHz, δ): 1,50 (m, 27H, 3 tBu), 3,00 (s, 3H, N-CIIj) , 4,70 (s, 2H, CHz), 5,30 (s, 1H.OH), 7,25 (s,
1H, thiazol), 7,70 (s, 211, arom.H).
26.3 4-[3,5-bi s(1 ,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-me thyl2-th i azo1me thanami n :
2,3 ml (29 mmol) TFA se přidá po kapkách při 0 °C k roztoku 2,5 g (5,8 mmol) meziproduktu 26.2 a 2 ml (1,6 mmol) triethy1si 1anu v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá jednu hodinu a pak se zahustí ve vakuu, a zbytek se zředí 100 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného roztoku NaHCOj. Po dalším míchání a dekantaci seorganická fáze vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyjme do heptanu a získá se tak bílý pevný produkt s výtěžkem 73 %. Teplota tání: 136 »C.
NMR Ή (CDClj, 400 MHz, ó): 1,50 (s, 18H, 2 tBu). 2,60 (s, 3H, N-CHj), 4,20 (s, 2H, CH2), 5,30 (s, 1H, OH), 7,20 (s, ÍH, thiazol), 7,70 (s, 2H, arom.H).
26.4 4-[3,5-b i s(1,l-d ime thy1ethy1)-4-hydroxyf eny1]-N-methy1-N-(4-nit rof eny1)-2-th i azoImethanami n:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
1.1 s tím, že se použije meziprodukt 26.3 místo imidazolu. Produkt se získá ve formě žluté pevné hmoty v 23% výtěžku. Teplota tání: 199-201 °C.
| NMR | Ή (DMSO | d6 , | 400 MHz, 6): | 1 , 40 | (s , 18H, 2 tBu) , | 3,25 | |
| (s , | 3H, | N-CHj), 5, | , 10 | (s, 2H, CH2), | 6,95 | (m, 2 Η, arom.H), | 7,10 |
| (s, | ÍH, | OH), 7,60 | (s , | 2H, arom.H), | 7,80 | (s, ÍH, thiazol) | , 8,05 |
(m, 2H, arom.H).
26.5 4-[3,5-b i s(1 ,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-methyl-N-(4-ami no f eny1)-2-th i azo1methanami n:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
17.5 s tím, že se použije meziprodukt 26.4 místo meziproduktu 17.4. Požadovaný produkt se získá ve formě béžové pěny s výtěžkem 71 %.
NMR Ή (DMSO d6 (s, 3H, N-CHj), 4,50 6,50 (in, 2H, arom.H)
400 MHz, 6): 1,40 (s, 18H, 2 (široký s , 2H , Nil i) , 4,60 ( s ,
6,60 (m , 211, arom.H), 7,10 ( tBu) , 2,90 2H, Cil 2) , , ÍH, 011) ,
7,60 (s, 2H, arom.H)
7,70 (s,
6.6 4 - [ 3 , 5-l > i s ( 1 , 1 -d i me t hy 1 e t hy 1 ) - 4- hy d r o xy f‘eny 1 | - N- J 4 - [(i mi no(2 th i eny1)me t hy1)am i no]f eny1}-N-me t hy1 -2~ t h i azo ! methanam i n hyd ro('h 1 or i d (26) :
• ·
122
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
4.3 s tím, že se použije meziprodukt 26.5 místo meziproduktu
4.2. Produkt se získá ve formě bílého prášku v 67% výtěžku. Teplota tání: 157-160 °C.
| NMR lH (DMSO d6, | 400 | MHz, Ó): | 1,50 (s , | 18H, | 2 tBu), | 3 , 15 | |
| (s , | 3H, N-CH3), 5,00 | (s , | 2H, CHj), | 6,95 (m, | 2H, | arom.Η), | 7,15 |
| (s , | IH, OH), 7,20 (m, | 2H, | arom.H), | 7,40 (m, | IH, | t h i o f e n) | , 7,65 |
| (s, | 2H, arom.H), 7,75 | (s , | IH, thiazol), 8,15 | (m, | 2H, thiofen), |
8,70 (široký s, IH, NH + ), 9,70 (široký s, IH, NH + ), 11,30 (š i roký s, 1 Η, NH+) .
IP: vc - o (amid): 1648 cm1; vc-n (amidin): 1611 cm-1.
Příklad 27
4-[3,5-h i s (1,1-d imethy1ethy1)-4-hydroxyf eny1]-N-{4-[(im i no(2-1 h i eny1)me t hy1)am i no]fenyl}-N-methy1 -1H- iin i dazo 1 - 2-met hanam in-hydrochlorid (27)
27.1 4—[3,5—bis(l,1-d ime thy1e thy1)-4-hydroxyf eny1]-N-me thy1-N-(4-nitrofenyl)-l-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-lH- im i dazo1-2-me thanam i n:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
1.1 s tím, že se použije meziprodukt 22.4 místo imidazolu. Produkt se získá ve formě žlutě pevné hmoty v 53% výtěžku. Teplota tání: 149-151 °C.
NMP MI (CDClj, 400 MHz, ó): 0,0 (s, 9H, Si (Cfíj) j, 0,9 (t, 2H, CHj-Si, J-8,4 Hz), 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 3,15 (s, 3H, N-CHj), 3,50 (t, 2H, O-CHj-CHj-Si , J=8,4 Hz), 4,80 (s, 2H, N-CHz-imidazol ) , 5,20 (s, 211, i m i dazo 1-CHj-OSF.M) , 5,25 (s, IH,
123
OH), 6,90 (m, 2H, arom.H), 7,10 (s, IH, imidazol), 7,60 (s, 2H, arom.H), 8,15 (m, 2H, arom.H).
27.2 4-[3,5-bi s(1,1-d ime thy1ethy1)-4-hydroxyf eny1]-N-me t hy 1 -N-(4-ni t rof eny1)-1H-imi dazo1-2-me thanami n:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
22.6 s tím, že se použije meziprodukt 27.1 místo meziproduktu 2ě.5. Produkt se získá ve formě žluté pevné hmoty v 44% výtěžku. Teplota tání: 209-211 °C.
NMR iH (CDClj,400 MHz, 6) 3H, N-CHj), 4,70 (s, 2H, CH2), 7,20-7,60 (m, 3H, aromH + OH), IH, NH).
1,40 (s, 18H, 2 tBu), 3,20 (s, 6,80-7,10 (m, 3H, arom.H),
8,10 (m, 2H, arom.H), 12,00 (s,
27.3 4-[3,5-b i s(1 ,1-d i methy1e t hy1)-4-hydroxy f eny1]-N-me t hy1 -N-(4-am i nof eny1)-1H-i mi dazo1 -2-me t hanatn i n :
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
14.4 s tím, že se použije meziprodukt 27.2 místo meziproduktu
14.3. Produkt se získá ve formě béžové pěny v 67% výtěžku.
NMR lH (CDClj, 400 MHz, Ó): 1,40 (s, 1811, 2 tBu), 2,80 (s, 3H, N-CHj), 4,20 (s, 2H, CH2), 4,30-4,70 (m, 3H, NH 2 + NH imidazol), 5,00 (s, IH, OH), 6,50 (m, 211, arom.H)), 6,70 (m, 2H, arom.H), 6,80 (s , 1II, imidazol), 7,40 (s , 2H, arom.H).
27.4 4-[3,5-bi s(1,1-dimethy1ethy1)-4-hydroxyfeny 1]-N-{4-[(im i no(2-1h ie nyl)me t hy1)am i no] fenyl}-N-me t hy1 - 1H-i midazo1 -2-me t ha narn i n-hyd r o cli 1 o r i d (27) :
Připraví se způsobem popsaným pro pří právu meziproduktu
• · · ·
24
| 4.3 | s t í m, že s c p o užij e | meziprodukt 27 | . .3 m í s to meziproduktu |
| 4.2. | Produkt se ziská ve | formě žlutého | prášku ve výtěžku 86 % |
| Teplota tání: 195-200 oc. | |||
| NMR IH (DMSO d6, 400 | MHz, 6): 1,50 | (s, 18H, 2 tBu), 3,20 | |
| (s, | 3H, N-CH3), 5,00 (s, | 2H, CH2) , 7,00 | (m, 2H, arom.Η), 7,20 |
| (m , | 2H, arom.H), 7,40 (m, | 2H, thiofen + | OH), 7,60 (s, 2H, |
arom.H), 7,90 (s, IH, imidazol), 8,20 (m. 2H, thiofen), 8,70 (široký s, IH, NH+), 9,70 (široký s, IH, NH+), 11,40 (široký s, IH, NH+), 14,60 (široký s, IH, NH+), 15,60 (široký s, IH,
NH+) .
IR: vc- o (amid): 1646 cm-1; vc = n (amidin): 1612 cm-1.
Příklad 28
3-[3,5-bi s(1,1-d imethy1ethy1)-4-hydroxy f eny1]-4,5—dihydro— 5—{2 — <4—[(im i no(2-thienyl)me t hy1)am i no]feno xy}e thy1}isoxazol (28) . 1 3-[3,5-bi s(1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-di hydro-5-isoxazolethanol:
K roztoku 0,69 g (2,1 minol) meziproduktu 25.3 v 15 ml suchého THF se při 0 °C přidá po malých dávkách 0,09 (2,4 mmol) LiALH/t. Reakční směs se míchá jednu hodinu při 23 °C, ochladí se v ledové lázni a pak se přebytek hydridu odstraní přídavkem vody (5 ml). Pak se provede extrakce produktu dvakrát 25 ml ethyletheru. Organická táze se dvakrát promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí na oxidu k řem i č i t ém (eluční prod t ře.dek : he p t an/e t hy 1 ace t a t : 1:1).
Produkt se získá ve formě bílé pěny ve výtěžku 58 %.
• · · ·
125
• · · · ·
NMR 1H (DMSO d6, 100 MHz, δ): 1,40 (s, 18H, 2 tBu),
1,60-1,80 (m, 2H, CH2-CH2-O), 3,05 (in, ÍH, 1/2 OH 2 isoxazolin), 3,40 (m, ÍH, 1/2 CH2 isoxazolin), 3,50 (m, 2H, CH2-CH2-O), 4,60 (s, ÍH, OH), 4,70 (m, ÍH, CH i s o x a z o 1 i n) ,
7,40 (široký s, 3H, arom.H + OH).
28.7
3-[3,5-bi s(1,1-d imethy1ethy1)-4-hydroxyf eny1]-4,5-d i hydro-5[2-(4-nitrof enoxy)ethyl]isoxazo1:
Směs obsahující 0,37 g (1,58 mmol) meziproduktu 28.1, 0,5 ml Aliguatu 336, 0,18 g (1,27 mmol) 4-fluornitrobenzenu a 0,071 g (1,27 mmol) KOH ve 2 ml toluenu se zahřívá 2 hodiny při 80 °C. Pak se reakční směs nechá vychladnout na 23 °C a rozdělí se mezi 50 ml dichlormethanu a 20 ml vody. Po dekantaci se organická fáze promyje 20 ml vody a potom 20 ml solného roztoku. Organický roztok se pak vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek po odpaření se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: heptan/ethy1acetat: gradient 10/0 až 0/10).
Produkt se získá ve formě bílého prášku s výtěžkem 60 %. Teplota tání: 151-153 °C.
NMR Ή (CDClj, 400 MHz, Ó): 1,50 (s, 18H, 2 tBu), 2,15
| (m, 2H, CIÍ2 | -CH 2 | -0), 3, | 10 | (dd , | ÍH, 1/2 CH2 isoxazoli | n. | J = 1 6 , 3 |
| Hz a J=6,65 | Hz) | , 3,50 | (dd, ÍH, | 1/2 CHi isoxazolin, | J = | 16,3 Hz a | |
| J=10,4 Hz), | 4 , 10-4,30 | (m, | 2H, | CH2-CH2-O), 5,00 (m. | ÍH | , CH | |
| i s 0 x a zoli n) | , 5, | 50 (s, | 1 Η, | OH) , | 6,90 (ni, 2 Η , arom.H) | 7,50 (s, | |
| 2H, arom.H) | , 8, | 20 (m, | 211, | a r 0 m | .11) . | ||
| 28.3 3-[3,: | 5-b 1 | s(1,1-d | i rn e | thy 1 e | t h y 1 ) - 4 - h y d r 0 x y f e n y 1 ] | -4 | ,5- |
-d i hyd ro-5-[2-(4-am i no fenoxy jethyl j i soxa zo1:
126
Připraví se způsobem uvedeným pro přípravo meziproduktu
17.5 s tím, že se použije meziprodukt 28.2 místo meziproduktu
17.4. Produkt se získá ve formě bílého prášku s výtěžkem 60 %. Teplota tání: 129-13 1 <>C.
NMP 1H (DMSO d6, 400 MHz, 6): 1,35 (s, 18H, 2 tBu), 2,00 (m, 2H CH2-CH2-O), 3,15 (dd, 1H, 1/2 CH2 isoxazolin, J=16,7 Hz a J = 7,5 Hz), 3,40 (dd, 1H, 1/2 CH2 isoxazolin, J=16,7 Hz a J=10,5 Hz), 3,90 (m, 2H, CH2-CH2-O), 4,60 (s, 2H, NH2), 4,70 (m, lil, CH isoxazolin), 6,50 (m, 2H, arom.H), 6,70 (m, 2H, arom.H), 7,40 (s, 3H, arom.H + OH).
28.4 3-[3,5-b i s(1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-4,5-d i hydrO-5-{2-{4-[(i mi no(2-1h i eny1)me thy1)am i no]f enoxy}ethy1}isoxazol (28) :
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 4.3 s tím, že se použije meziprodukt 28.3 místo meziproduktu
4.2. Získá se bílý pevný produkt s výtěžkem 32 %. Teplota tání: 240-245 °C.
NMP Ή (DMSO d6, 400 MHz, Ó): 1,40 (s, 18H, 2 tBu), 2,15 (m, 2H, CH2-CH2-O) , 3,20 (dd, 1H, 1/2 OHz isoxazolin, ,1=16,65 Hz a J = 7,35 Hz), 3,50 (dd, III, 1/2 CH2 isoxazolin, J=16,65 Hz a J=10,3 Hz), 4,20 (široký s, 2H, CH2-CH2-O), 4,90 (m, 1H, CH isoxazolin), 7,20 (m, 2H, arom.H), 7,40 (ni, 6H, arom.H + OH), 8,20 (m, 2 Η, thiofen), 8,80 (široký s , 1II, Ν H+) , 9,80 (široký s, 1H, NH+), 11,40 (široký s, III, NH+).
IR: vc=o (amid): 1655 cm vc = n (amidin): 1618 cm-1.
Příklad 29
I - { [ 3,5-b i s ( t , 1 -d i me t hy 1 e t hy 1 ) - 4-by d r o xy 1' (my 1 lamino}·' ···· » » · » · · • ·
27 karbonyl}-3-(4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenoxy}azetidin-hydrochlorid (29):
29. 1 l-(difenylmethyl)-3-(4-nitrofenoxy)azetidin:
0,5 g (2 mmol) 1-(difeny1methy1)-3-hydroxyazetidi nu se přidá v atmosféře argonu k suspenzi 0,06 g (2,3 mmol) NaH v 20 ml suchého THF. Reakční směs se míchá jednu hodinu při 23 °C a pak se k ní přidá roztok 0,29 g (2,1 mmol) 4-fluornitrobenzenu v 5 ml suchého THF. V míchání se pak pokračuje další dvě hodiny a pak se celá směs vlije do 25 ml vody. Produkt se extrahuje dvakrát 25 ml ethylacetatu, organická fáze se dvakrát promyje 25 ml solného roztoku, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Produkt se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek: 12 % ethylacetatu v heptanu). Čisté frakce se odpaří a získá se bezbarvý olej v 40% výtěžku.
NMR iH (CDClj, 400 MHz, δ): 3,20 (m, 2H, azetidin), 4,50 (s, 1H, CH-(Ph)2), 4,80 (ni, 2H, azetidin), 4,90 (ιη, 1H, CH-O) ,
6,80 (m, 2H, arom.H), 7,20-7,50 (m, 1 OH, arom.H), 8,20 (m, 2H, ar oni. H) .
29.2 1-(d i f enyIme thy1)-3-(4-am i nof enoxy)azet i d i n:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
17.5 s tím, že se použije meziprodukt 29.1 místo meziproduktu
17.4. Produkt se získá ve formě bezbarvého oleje s výtěžkem 75
%.
NMR Ή (CDCl.i, (široký s, 2H, NHz) azetidin), 4,75 (m,
400 MHz, δ): 4,40 (s, lil
Η, CH-O), 6
3,10 (m, 2H, azetidin), 3,40 CII-(Ph)2) , 4,70 (m, 2II, (s, 411, arom.H), 7,10-7,40 « · • · • ·
128 ·»**
(ni, 1 OH , a roní. H) .
9.3 1-(d i f eny1 methy1)—3—{4—[(1,1-d ime thy1e thoxy)karbony 1]am i nofenoxy}azetidin:
Chránící skupina pro amin se zavede standardním způsobeni pomocí BocOBoc v přítomnosti triethylaminu v dichlormethanu. Produkt se získá ve formě bílé pevné hmoty s výtěžkem 77 %. Teplota tání: 149-151 OC.
NMR Ή (DMSO dů, 400 MHz, Ó): 1,40 (s, 9H, tBu), 2,90 (široký s, 2H, azetidin), 3,60 (široký s, 2H, azetidin), 4,50 (s, ÍH, CII-(Ph)2), 4,70 (m, ÍH, CH-O), 6,70 (m, 2H, arom.H), 7,10-7,60 (m, 12H, arom.H), 9,10 (s, IH, NH).
29.4 3—{4—[(1,1-d i me thy1e thoxy)karbony 1]am inofenoxy}azetidin:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
14.4 s tím rozdílem, že jako hydrogenační katalyzátor se použije Pd(OH)2. Produkt se získá ve formě bílé pevné hmoty v 78% výtěžku. Teplota tání: 184-186 °C.
NMR Ή (DMSO d6, 400 MHz, ň): 1,50 (s, 911, tBu), 3,50 (m,
211, azetidin), 3,70 (ni, 2H, azetidin), 4,90 (m, ÍH, CH-O),
6,70 (ni, 211, arom.H), 7,30 (m, 2H, arom.H), 9,10 (s, ÍH, NH) .
9.5 1 - { [3,5-b i s(1 , I-d i me thy1e thy1)-4-hyd roxyf eny1]am i no}k a rbony 1}-3-{4-[(1 , l-d i me t hy1e thoxy)ka r bony 1]am i no f enoxy}a z e t i d i n :
Roztok 0,6 g (2,7 mmol) meziproduktu 10.2 v 10 ml dichlormethanu se přidá během jedné hodiny po kapkách k •· ···· * · ··*«
Μ ·
2 9 ► · · < ·· ·<· roztoku 0,27 g (0,9 mmol) trifosgenu v 6 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 5 minut při 23 °C a pak se najednou přidá roztok 0,72 g (2,7 mmol) meziproduktu 29.4 a 0,52 ml (3 mmol) di isopropy1ethy1aminu v 6 ml dichlormethanu. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při 23 °C a pak se odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se zředí 50 ml ethylacetátu a tento organický roztok se dvakrát promyje 25 ml vody a potom 25 ml solného roztoku. Po vysušení síranem hořečnatým a filtraci se organický roztok zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek:
heptan/ethylacetat: 7/3). Produkt se získá ve formě bílé pevné hmoty v 61% výtěžku. Teplota tání: 224-226 °C.
NMR Ή (DMSO d6, 400 MHz, Ó): 1,35 (s, 18H, 2 tBu), 1,45 (s, 9H, tBu), 3,80 (m, 2H, azetidin), 4,30 (m, 2H, azetidin), 4,90 (m, ÍH, CH-O) , 6,60 (s, ÍH, 011), 6,70 (m, 2H, arom.H), 7,20 (s, 2H, arom.H), 7,35 (m, 2H, arom.H), 8,20 (s, 1H, NH močovina), 9,10 (s, ÍH, NH).
29.6 1 -{[3,5-b i s(1 , 1-d i me t hy1e t hy1)-4-hydroxyf eny1]am i no}karbony 1}-3-(4-aminof enoxy)azeti di π:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
26.3 s tím, že se použije meziprodukt 29.5 místo meziproduktu
26.2. Bílý pevný produkt se získá v 93% výtěžku. Teplota tání: 225-227 °C.
NMR UI (DMSO d6, 400 MHz, ó): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,80 (tn, 2H, azetidin), 4,30 (m, 2H, azetidin), 4,70 (široký s, 2H, NH2), 4,85 (m, ÍH, CH-O), 6,40-6,70 (tn, 511, arom.H + OH), 7,25 (s, 2H, arom.H), 8,20 (s, lil, NH močovina).
• · · · • · · ·
30 • · · ·
- {[3,5-b i s(1,1-d ime thy1ethy1)-4-hydroxy f eny1] am i no} karbony 1} -3-{4-[(im i no(2-1h i eny1)methy1)am i no]f enoxy}az e tidi n-hydrochlorid (29):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
4.3 s tím, že se použije meziprodukt 29.6 místo meziproduktu
4.2. Bílý pevný produkt se získá v 16% výtěžku. Teplota tání: 235-240 °C. NMP HI (DMSO d6, 400 MHz, δ): 1,30 (s, 18H, 2 tBu), 3,90 (m, 2H, azetidin), 4,40 (m, 2H, azetidin), 5,10 (m, 1H, CH-O), 6,60 (s, 1H, OH), 6,90-7,50 (m, 7H, arom.H), 8,20 (m, 2H, thiofen), 8,30 (s, 1H, NH močovina), 8,80 (s, 1H,
NH+), 9,80 (s, 1H, NH+), 11,50 (s, 1H, NH+).
TR: vc = o (močovina): 1660 cm-1; vc = n (arnidin): 1640 cm-1.
Příklad 30 l -(2-hydroxy-5-me t hoxybenzoy1)-3~{4-[(imi no(2-1h i eny1)methy1)am i no]f enoxy}azet i d in-hydrochlor id (30)
30.1 1-(2-hydro xy-5-methoxybenzoy1)-3-{4-[(1 , 1-d i me thyΙοί hoxy) karbony 1 ] am i nof enoxy} aze t i d i n :
Kondenzace 2-hydroxy-5-methoxybenz nové kyseliny a meziproduktu 29.4 se provede za stejných podmínek jaké jsou
| popsané u meziproduktu 8.1. Bílý pevný | produkt s | e získá v 6 2 % | |||
| výtěžku. | Teplota tání: 152-153 OC. | ||||
| NMR | Ή (DMSO d6, 400 MHz, 6) | : 1 , 50 | (s, 9H, | tBu) | , 3,70 (s |
| 3H, OCH3) | , 4,00-4,80 (rn, 4H, azet | idin), | 5,00 (m, | 1H, | CH-O), |
| 6,70-6,90 | (m, 5H , arom. 11) , 7,30 ( | m, 2H, | arora .11), | 9, 1 | (s, 1H, |
OH) , 10,65 (s , 1II, NH) .
30.2 1-(2-hyd ro xy-5-raet ho xybenz o y1)- 3-am i no f e no xy-a z c t i d i n:
I 3 1 ·· *·
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
26.3 s tím, že se použije meziprodukt 30.1 místo meziproduktu
26.2. Produkt se získá ve formě žlutého oleje v 90% výtěžku.
NMR *H (DMSO d6, 400 MHz, 6): 3,25 (široký s, 2H, NH2),
3,80 (s, 3H, OCH 3) , 4,20-4,90 (m, 4H, azetidin), 4,95 (m, 111, CH-O), 6,60-7,00 (m, 7H, arom.H), 11,35 (široký s, LH, OH).
30.3 l-(2-hydroxy-5-methoxybenzoyl)-3-{4-[(imino(2-thienyl)methy1)amino]fenoxy}azetidin-hydroch1orid (30):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
4.3 s tím, že se použije meziprodukt 30.2 místo meziproduktu
4.2. Produkt se získá ve formě bílého prášku v 44% výtěžku. Teplota tání: 165-166 °C.
NMR iH (DMSO d6, 400 MHz, 6): 3,70 (s, 3H, OCH3), 4,00-4,80 (m, 4H, azetidin), 5,15 (m, III, CH-O), 6,80-7,10 (m, 5H, arom.H), 7,40 (m, 3H, arom.H), 8,20 (m, 2H, thiofen), 8,75 (široký s, IH, NH+), 9,80 (široký s, IH, NH+), 10,60 (s, IH, OH) , 11 ,50 (široký s, IH. NH + )
IR: vc = o (amid): 1655 cm-1; vc - N (amidin): 1612 cnr1.
Příklad 31
- [ (3,4-d i hydro-6-hyd roxy-2,5,7,8-t e t ranie t hy 1-2H- [1]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-4-[4-[(imino(2-tliÍenyl)methyl)am i no 1f enoxy}-p i per i d i n-hydroch1or i d (31)
1 . 1 1 , 1 -d i me t hy 1 - 4- ( 4-n i t ro f enoxy)-l-p i pe r i d i nkarboxy lat:
Roztok 2,01 g (10 rnmol) N-Boe-4-hydroxypiperidi nu
3 2 (připraví se standardním způsobem z obchodně dostupného 4-hydroxypiperidinu jako výchozí složky) v 10 ml suchého THF se přidá po kapkách k roztoku 1,23 g (11 mmol) tRuK-K+ v 10 ml suchého THF v tříhrdlé baňce chlazené v ledové lázni a v inertní atmosféře. Obsah se míchá 30 minut při 0 °C a pak se přidá po kapkách roztok 1,06 ml (10 mmol) 4-f1uornitrobenzenu v 10 ml suchého THF. Reakční směs se pak míchá 5 hodin při 23 °C a nakonec se vlije do 25 ml směsi led-voda. Produkt se pak extrahuje 50 ml ethylacetátu. Po dekantaci se organická fáze dvakrát promyje 25 ml vody a 25 ml solného roztoku. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, potom se zfiltruje a zahuštěním ve vakuu se získá zbytek, který se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (eluční prostředek:
heptan/ethylacetat: 8/2). Čisté frakce se spojí a odpaří se ve vakuu. Požadovaný produkt se získá ve formě světle žlutého prášku ve výtěžku 47 %. Teplota tání: 97-98 °C.
31.2 4-(4-n i t ro f enoxy)p i per id i n:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
19.2 s tím, že se použije meziprodukt 31.1 místo meziproduktu
19.1. Produkt se získá ve formě žlutého oleje v 87% výtěžku.
NMR lH (CDC13, 100 MHz, 6): 1,58 (s, IH, NH), 1,59-2,19 (m, 4H, CH2-CH2), 2,65-3,30 (m, 4H, CH2-CH2), 4,51 (m, lil, CH-O), 6,98 (m, 2H, arom.H), 8,21 (m, 2H, arom.H).
31.3 l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2II~[l]-benzopy ran-2-y1)karbony 1]-4-(4-n i t ro feny 1)p i pe r i d i n:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
19.3 s tím, že se použije meziprodukt 31.2 místo meziproduktu
19.2. Produkt se získá ve formě žlutého prášku s hrubým
133 výtěžkem 83 %. Produkt je dostatečně čistý pro přímé použití v dalším s tupn i .
31.4 1-[(3,4-di hydro-6-hydroxy-2,5,7,8-1 e t ráme thy1-2H-[l]~ -benzopyran-2-y1)karbony 1]-4-(4-ami no f eny1)pi per i d i n:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
14.4 s tím, že se použije meziprodukt 31.3 místo meziproduktu
14.3. Reakce se provede ve směsi dich1 ořmethan/ethano 1 (1/1). produkt se získá ve formě bílého prášku v 77% výtěžku. Teplota tání: 1 53-1 54 <>C.
NMR IH (CDClj + D20, 400 MHz, 6): 1,60-2,18 (m, 18H, CH2 + Trolox), 2,52-2,81 (m, 2H, CH2), 3,41-4,28 (m, 5H, 2 x CH2 + CH-O), 6,63 (m, 2H, arom.H), 6,74 (m, 2H, arom.H).
31.5 l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5.7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzopyran-2-y1)karbony 1]-4-[4-[(imi no(2-thi eny1)me t hy1)ami no]fenoxy}pi per idin-hydrochlorid (31):
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu 2.4 s tím, že se použije meziprodukt 31.4 místo meziproduktu
2.3. Kondenzační reakce se provede v samotném 2-propanolu. Po převedení na formu soli se produkt získá ve formě žlutého prášku v 25% výtěžku. Teplota tání: od 170 °C se začíná rozk1ádat.
NMR Ή (DMSO d6, 400 MHz, δ)
Trolox), 2,40-2,65 (m, 2H, CH2),
4,64 (m, IH, CH-O), 7,11 (m, 2H arom.H), 8,17 (m, 211, arom.H), 8,7 4 (široký s, (široký s, IH, NH+), 11,42 (široký s, IH, NH+) : 1 , 50-2,10 (m, 18H, CH2 +
3, I3-4,37 (m, 4Π, 2 x CH2) , 7,35 (m, 2H,
Η, NH+) , 9,76
34 • · · · « ·
IR: vc - N (amidin): 1611 cín-1.
Příklad 32 l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3-{4-[(imino(2-thienyl)met hy1)am i no]f enoxy}aze t i d i n-hydroch1or i d (32)
32.1 1-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetraměthy1-2H-[ 1 ]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3-{4-[(l,1-dimethylethoxy)karbony1]ami nof enoxy}aze t i d i n:
Kondenzace Troloxu a meziproduktu 29.4 se provede za podmínek uvedených pro meziprodukt 8.1. Získá se bílý, tuhý produkt ve výtěžku 98 %. Teplota tání: 182-183 °. NMR lH (CDClj, 400 MHz, 6): 1,50 (s, 9H, tBu), 1,60-2,60 (ιη, 16H,
Trolox), 3,90-4,90 (m, 5H, azetidin), 6,40 (s, IH, OH), 6,65 (tn, 2H, arom.H), 7,20-7,30 (m, 3H, arom.H + NH) .
32.2 l-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-3-am i nof enoxy-aze t id i n:
Připraví se způsobem popsaným pro přípravu meziproduktu
26.3 s tím, že se použije meziprodukt 32.1 místo meziproduktu
26.2. Produkt se získá ve formě bílé pěny ve 43% výtěžku.
NMR lH (CDC13, 400 MHz, 6): 1,60-2,60 (m, 16H, Trolox), 3,50 (široký s, 211, NH2), 3,90-4,90 (m, 511, azetidin), 6,50-6,70 (m, 4H, arom.H),
32.3 1 - [ (3,4-d i hyd r 0-6-hyd roxy-2,5,7,8 -1 e t ráme thy 1 - 211- [ 1 | -benz.opy ran-2-y 1 ) ka rbony 1 ] - 3- (4 - [ (i ni i no (2 -1 li i eny 1) mc t hy 1 ) am i no]f enoxy}aze t i d i n-hyd roch1 or id (32) :
• · • · · ·
135 • · · · « · • · · · ·
Připraví se způsobem popsaným pro meziprodukt 43 s tím, že se použije meziprodukt 32.2 místo meziproduktu 4.2. Produkt se získá ve formě bílého prášku s výtěžkem 56 %. Teplota tání: 190-195 °C.
NMR lH (DMSO d6, 400 MHz, 6): 1,60-2,50 (m, 16H, Trolox), 3,60-5,00 (m, 5H, azetidin), 6,90 (m, 2H, arom.H), 7,30 (ni,
3H, arom.H), 8,15 (m, 2H, thiofen), 8,80 (široký s, lil, NH+),
9,80 (široký s, 1H, NH + ) , 11,50 (široký s, 1H, N1I+).
IR: vco (amid): 1647 cm-1; vc = n (amidin): 1611 cm-1.
Farroako1ogická studie s produkty podle vynálezu
Studie účinků na konstitutivní neuronovou NO syntázu krysího malého mozku
Inhibiční aktivita produktů podle vynálezu se zjistí stanovením účinků těchto produktů na konverzi [3H]L-argini nu na [MI]L-citru1 i η, zprostředkovanou NO syntézou, modifikovaným způsobem podle Bredta a Snydera (Proč.Nat1.Acad.Sci.USA, (1990) 87: 682-685), Mozečky krys Sprague-Daw1ey (300 g -Charles River) se rychle vyjmou, rozřežou se při teplotě 4 °C a homogenizují se ve stejném objemu extrakčního pufru (HPPPS 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatin A 10 mg/ml, leupeptin 10 mg/ml). Homogenáty se pak odstředují 15 minut při 4 °C při 21000 g. Do skleněných zkumavek obsahujících 100 pl pufru pro inkubaci, který obsahuje 100 mM HEPES (pil 7,4), 2 mM EDTA, 2,5 mM CaCl2, 2 mM dithiotre i to 1u, 2 mM NaDPH v redukovaném stavu a 10 pg/ml kalmodulinu se vnese 25 pl roztoku obsahujícího 100 nM [3H]L-argini nu (specifická aktivita: 56,4 Ci/minol, Amershamá a 40 pM ne rad ioaktivného L-argininu. Reakce se zahájí přídavkem 50 pl homogenátu • · · ·
136 • · · · přičemž konečný objem je 200 μΐ (chybějících 25 μΐ tvoří bud voda nebo zkoušený produkt). Po 15 minutách se reakce ukončí přídavkem 2 ml pufru pro ukončení reakce (20 mM HEPES, pH 5,5, 2 mM EDTA). Pak se vzorky vnesou na sloupeček pryskyřice DOWEX, a provede se kvantitativní hodnocení radioaktivity scintilačním spektrometrem s tekutým scinti 1átorem. Sloučeniny podle příkladů 1, 6, 7 a 8 popsané výše vykazují IC50 nižší než 3,5 μΜ. Sloučenina podle příkladu 3 vykazuje IC50 nižší než 5 μΜ.
Studie účinků na peroxidaci lipidů v mozkové kůře krysy
Inhibiční aktivita produktů podle vynálezu se zjistí stanovením jejich účinků na stupeň peroxidace lipidů stanovený koncentrací rna 1 ond i a 1 dehydu (MDA) . Uvedený MDA tvořící se peroxidaci nenasycených mastných kyselin je dobrým indikátorm peroxidace lipidů (H. Esterbauer a KH. Cheseman,
Meth.Enzymol., (1990), 186: 407-421). Samci krys Sprague
Dawley o hmotnosti 200 až 250 g (Charles River) se usmrtí dekapitací. Vyjme se mozková kůra a homogenizuje se pomocí Thomasova homogeni zátoru v 20 mM Tris-IICl pufru pH=7,4. Homogenát se dvakrát odstředuje 10 minut při 4 °C po dobu 10 minut při 50000 g. Pelet se pak uchovává při -80 °C. V den pokusu se pelet uvede do suspenze v koncentraci l g/15 ml a odstředuje se 10 minut při 4 °C při 515 g. Supernatant se ihned odebere ke stanovení peroxidace lipidů. Homogenát mozkové kůry krys (500 μΐ) se pak inkubuje 15 minut při 37 °C v přítomnosti sloučenin určených k testování nebo rozpouštědla (10 μΐ). Peroxidace lipidů se zahájí přídavkem 50 μ 1 PcClz (1 mM), EDTA (1 mM) a kyseliny askorbové (4 mM). Po 30 minutách inkubace se reakce zastaví přídavkem 50 μ 1 roztoku hydroxy 1 ováného d i -1 e r c . bu ty 1 t o 1 uenu (ΠΙΙΤ, 0,2 %) . Přítomnost MDA se stanoví kvantitativně kolorimetricky, reakcí ·· ·· • · · ·
37
chromogenního činidla (R), N-methy1-2-feny1 indo1u (650 μΐ) s 200 |il homogenátu při 45 °C v průběhu 1 hodiny. Kondenzací molekuly MDA s dvěma molekulami činidla R vzniká stabilní chromofor s maximem absorpce při vlnové délce 586 nm (Caldwell a sp., European J.Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Sloučeniny podle příkladů 3, 11, 12, 13, 14 a 15 popsané výše vykazují v tomto testu IC50 pod 30 μΜ.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Produkt vyznačující se tím, že odpovídá sloučenině obecného vzorce (I)NH, ve kterémA znamená aromatickou skupinu obecného vzorce ve kterém Ri a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, halogen, skupinu OH, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku,R3 znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo radikál -CORa, kde Ra znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo • r ♦ ·139 • 4 4 ·» ·Β znamená přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylovou, pyridiny1ovou, nebo be1erocyk1 ickou skupinu o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, S, N, kde hetrocyklus znamená zejména: thiofen, furan, pyrrol nebo thiazol, a kde atomy uhlíku v těchto skupinách jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku;alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku nebo halogen;X znamená -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- nebo vazbu, X' znamená -(CH2)n- kde n znamená číslo od 0 do 6;Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y’-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y1-CH2-N(R3)-CO-, -0-Y'-, -Υ'-Ο-, -S-Y'-, -Υ’-S-, -Υ'-Ο-Υ'-, -Y'-N(R3)-Y'- nebo vazbu, Y' znamená -(CH2)n kde n znamená číslo od 0 do 6;Het znamená heterocyklus obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující 0, N, S, který může být substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující X'-OR s , X'-NR 3, X'-S-R 3, jako je například:oxetan, pyrrol, pyrrolidin, furan, tetrahydrofuran,1 40 • · · · • · · · • · • · • · · • « • <• » • · · « V thiofen, tetrahydrothi ofen, sulfolan, imidazol, imidazolin, di hydro imidazo1-2-on, dihydro i midazo1-2-thi on. oxazol, isoxazol, oxazolin, isoxazolin, oxazolidin, oxazo1 idinon, thiazo1, thiazolin, thiazolidin, thiazo1 idinon, hydantoin, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1 ,3,4-thi ad iazo1,1 , 1 -di oxid-1,2,5-thi ad i azo1idin, 1 , 2,4-t r i azo1-3-on, tetrazol, tetrahydropyridin, s výjimkou následujících heterocyklů: piperazinů, homopiperazinů, 4-aminopi per idi nu;přičemž v případě kdy A znamená atom vodíku, Het neznamená piperidinový, pyrro1idi nový nebo morfolinový radikál .
- 2. Produkt podle nároku 1 vyznačující se tím, že v uvedeném obecném vzorciA znamená aromatickou skupinu odpovídající vzorci:ve kterém:Pi a R2 nezávisle znamenají přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o l až 6 atomech uhlíku, nebo přímý nebo rozvětvený alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku,Pi znamená atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku;B znamená heterocyklus o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující O, S, N, který1 4 1 • · · · • · · · * · znamená zejména: thiofen, furan, pyrrol nebo thiazol, a kde atomy uhlíku v těchto skupinách jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku nebo ha 1ogen;X znamená -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- nebo vazbu, X' znamená -(CH2)n~ kde n znamená číslo od 0 do 6;Y znamená -Y'-, -Y'-NH-CO-, -Y'-CO, Y'-0-, -Y'-0-Y'-, —Y ' —N (R 3 ) — Y ' — nebo vazbu, Y' znamená -(Clbln kde n znamená číslo od 0 do 6;Het znamená heterocyklus obsahující 1 až 5 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující 0, N, S, který může substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující X'-0R3, X'-NR3, X'-S-R3, jako je například:oxetan, pyrrol, pyrrolidin, furan, tetrahydrofuran, thiofen, tetrahydrothiofen, sulfolan, imidazol, imidazolin, di hydroimidazo1-2-on, dihydro imidazo1-2-1hi on. oxazol, isoxazol, oxazolin, isoxazolin, oxazolidin, oxazo1 idinon, thiazol, thiazolin, thiazolidin, thiazo1 idinon, hydantoin,1 , 2,4-1riazo1, 1 , 3,4-oxadiazo1 , 1 ,3,4-thi ad iazo1,1,1-dioxid-l,2,5-thiadiazolidin, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropyridi η, s výjimkou následujících heterocyklů: piperazinů, homopiperaz inů, 4-aminopiperidi nu.
- 3. Produkt podle nároku 2 v y /. n a č u j í c í s e t í m , že B znamená thiofenový kruh, jehož atomy uhlíku mohou být případně substituované jednou nebo víre skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným142 • · · · • · řetězcem o mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo halogen.
- 4. Produkt podle některého z nároků 1 až 3 vyznačující se t í m , že znamená některou z následujících sloučenin:N-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-thiofenkarbox imi dam i d-hydro j od id;N-[4~(3-thiazolidinylmethyl)fenyl]-2-thiofenkarboximidam i d;N-[4-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)fenyl]-2-thiofenkarbox i mi dam i d-f umara t;N-[4-(1H-imi dazo1 -!-y1)me thy1)fenyl]-2-1h i of enkar bo x i m i dam i d-hydr o c h 1 o r i d ;N-[4-{2-(3-thiazolidinyl)ethyl}fenyl]-2-thiofenkarboximidamid;N- {4- [ 2 - (1 Ií- i m i da z o 1 - 1 -y 1) e t hy 1 ] f e ny 1} - 2-1 h i o f enka rbox imidami d-bydro j od i d ;N—{4—[2—(1,2,3,6-1 e t rahydropy r i d i η-1-y1)e thy1]f eny1}-2-thiof enkarbox i in i dam i d - f umara t ;N-[4-(3-1 h i azo1 i d i ny1 karbony 1me t hy1)fenyl]-2— t h i o f enka rbo x i ni i damid;N- (4- { [ 2-1 h i azo 1 i d i ny 1 ] ka rbo ny 1 ani i nome t hy 1 } f eny 1 - 2— th i o f enkarbox i in i dam i d-f umarat ;143 • ·N-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-5-[4-{imino(2-th i eny1)methy1ami no}f eny1]-2-furan-karboxami d-hydro j od i d;3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l-[4-{imino(2-thieny1)methylamino}fenyl]-2,5-imidazolid indion-hydrochlorid;2-(3,5-d i-terc.buty1-4-hydroxyf eny1)-3-[4-{im i no(2— t h ieny1)methylamino}f eny1]-4-thiazo1idinon-hydrochlorid;
- 5-[(3,5-di~terc.butyl~4-hydroxyfenyl)methylen]-l-methyl-3-[4-{i mi no(2-th i eny1)me thy1ami no}f eny1]-2,4-imidazo1id i nd i on-f umarat;2-(S)-4-(S)-N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,1-dimethylethyl)feny1]-4-[4-[(imino(2-thi eny1)me thy1)amino]f enoxy}pro 1 i námi d-hydrochlorid;5,6-d i hydro-N-{4-[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-1 -(2H)-pyr id i n-karboxam i d-hydroch1or i d;N-[4-hydroxy-3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)fenyl]-2-(R,S)~ -{4--[(imino(2-thienyl)methyl)amino]fenyl}-4-(R)-thiazolidin-ka r ho x am i d-f uma r a t;N-[4-(4-f eny1-1,2,3,6-te t rahydropyr id i n-í-y1)fenyl]-2-1 h i o fenkarboxi m i dam i d-hydroch1 o r id ;N-[4-hydroxy-3,5-bis-(1, 1-dime thy1)ethy1-f eny1]-2-(4- 1 (i m i no(2-th i eny1)me t hy1)am i no]fenyl}-4-1 h i azo1-ka rbo xami d-hydroch1 o ri d ;noho soli těchto sloučenin nebo jejich enantiomery.144 • · · ·5. Produkt podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se t í m , že znamená některou z následuj ících sloučenin:N-[4-(ΙΗ-imidazo1-1-y1)f eny1]-2-thi of enkarbox imidamid-hydro j od i d;N-[4-(1,2,3,6-tetrahydropyr id i n-1-y1)f eny1]-2-thiof enkarboximidamid-fumarat;N-{4-[2-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid-hydrojodid;N-{4-(2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)ethyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid-f umarat;N-[4-(3-thiazoli d i ny1 karbony 1me t hy1)fenyl] -2-thiof enk a rhoxi m i dam i d;3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l-[4-{imino(2-thienyljmethylamino}feny 1j-2,5-imidazolidindion-hydroch1orid;2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[4-{imino(2-thi eny1)methy1ami no}f eny1]-4-thi azo1idinon-hydrochlor id;5-[(3,5-d i-t erc.but y1-4-hyd roxy f eny1)me thy1en1 - 1-me thy1 -3 - [ 4 - {i m i no (2-t h i eny 1) me t hy 1 am i no} f eny 1 ] - 2,4 - im i dazo 1 i d i lidi on- fuma rat;2-(S)-4-(S) -N- [ 4-liy d r o xy-3,5-b i s - ( 1 , 1-dimethylethyl)f eny1]-4-(4-[(i mi no(2-t h i eny1)me thy1)am i no]f enoxy}pro 1 i nami d-hydrochlorid;1 45 • · · · • ·5,6-d i hydro-N-{4-[(im i no(2-th i enyl)me thy1)am i no]f eny1}- 1 - (2H)-pyr i d i n-karboxami d-hydro ch1 o r i d;N-[4-hydroxy-3,5-h i s —(1,1 —dimethyl)ethyl-feny1]-2-{4- [ (imi no(2-thi eny1)me thy1) amino ]f eny1}-4-thi azo1 -karboxarn i d-hydroch1or id ;nebo solí těchto sloučenin nebo jejich enantiomerů.
- 6. Produkt podle některého z nároků 1 až 5 v y z n a č u j í c í s e t í m, že je to N-[4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-y1)feny 1] -2-thiof enkarboximidam id-f umarat nebo některá jeho sůl.
- 7. Nové průmyslové produkty, sloučeniny obecných vzorců (II) , (III) , (V) , (VI) a (VII) (V) (VI) • · • ·146 » · · · · . , . · · · · * 1 · · · · · · · , · · · · . · ·.. ·· ·· ve kterýchA znamená aromatickou skupinu odpovídající obecnému v z o r c i :kdeRi a R2 vzájemně nezávisle znamenají atom vodíku, halogen, OH skupinu, alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,R3 znamená atom vodíku, alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo radikál -COR4, kde R/( znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo vzorciR-iOH,CO • · • · , · · « • · · ·147Β znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenylovou, pyridiny1ovou nebo heterocyk1 ickou skupinu o 5 členech obsahující l až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, S, N, zejména zahrnující: thiofen, furan, pyrrol nebo thiazol, přičemž atomy uhlíku jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl o jednom až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxylový radikál o 1 až. 6 atomech uhlíku nebo halogen;X znamená -CO-N(R3)-X'- , -NH-CO-X1 -, -CH=, -CO- nebo vazbu, X’ znamená —(CH2)n— kde n znamená číslo od 0 do 6;Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Y’-NH-CO-, -CO-Y'-,-Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO~, -0-Y'-, -Υ’-O-, -S-Y'-, -Υ'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- nebo vazbu, Y znamená -(CH2)n kde n znamená číslo od 0 do 6;Het znamená heterocyklus obsahující 1 až 5 heteroatomú vybraných ze skupiny zahrnující 0, N, S, které mohou být substituované jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, jako je například:oxetan, pyrrol, pyrrolidin, furan, tetrahydrofuran, thiofen, tetrahydrothi ofen, sulfolan, imidazol, imidazolin, dihydro i midazo1-2-on, di hydroimidazo1-2-thi on. oxazol, isoxazol, oxazolin, isoxazolin, oxazolidin, oxazo1 idinon, thiazol, thiazolin, thiazolidin, thiazo1 idinon, hydantoin,1 , 2,4 - t r i a z o 1 , 1 , 3 , 4 - o x a d i a z o 1 , 1 , 3,4 -1 li i ad i a z o 1 ,1 ,1-di ox i d-1 ,2,5-1 h i ad i azo 1 idin, 1 , 2,4-1 r i azo1-3-on , t e t razo1 , tetrahydropyridi η, s výjimkou následujících heterocyklů: p i pe ra z inu, homo p i pe ra z i mi , 4-ami nop i pe r i d i nu;• « • · • ·148Gp znamená chránící skupinu aminové funkční skupiny výhodně odštěpitelnou v bezvodém kyselém prostředí, jako jsou například karbamaty s terc.butylovou, trichlorethy1ovou nebo trimethy1sily1ovou nebo také tritylovou skupinou.
- 8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku lvyznačující se tím, že zahrnuje kondenzaci, výhodně ve směsi isopropanolu a DMF při teplotě místnosti, anilinových derivátů obecného vzorce (III) s S-alkyl-thioimidatovými deriváty obecného vzorce (IV)H3CB .AS NH.HI (IV) za vzniku konečných sloučenin obecného vzorce (I), kde uvedené sloučeniny obecného vzorce (I), (III), a (IV) znamenají sloučeniny, ve kterých:A znamená atom vodíku nebo aromatickou skupinu odpovídající obecnému vzorci:149 kdeB znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenylovou, pyridinylovou nebo heterocyk1 ickou skupinu o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, S, N, zejména zahrnující: thiofen, furan, pyrrol nebo thiazol, přičemž atomy uhlíku jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl o jednom až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxylový' radikál o 1 až 6 atomech uhlíku nebo halogen;X znamená -CO-N(R3)-X'~, -NH-CO-X'-, -CH= , -CO- nebo vazbu, X' znamená - (CH2) n~ kde n znamená číslo od 0 do 6;Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-,-Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -0-Y'-, -Y’-0—, -S-Y'-, -Υ'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y1-N(R3)-Y'- nebo vazbu, Y znamena -(CH1)n kde n znamená číslo od 0 do 6;1 50 • ·Het znamená heterocyklus obsahující t až 5 heteroatomu vyhraných ze skupiny zahrnující O, N, S, který může být substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující X'-OR3, Χ'-NRj, X'-S-R3, jako je například:oxetan, pyrrol, pyrrolidin, furan, tetrahydrofuran, thiofen, tetrahydrothi ofen, sulfolan, imidazol, imidazolin, dihydroimidazol-2-on, di hydro i midazo1-2-thi on. oxazol, isoxazol, oxazolin, isoxazolin, oxazolidin, oxazo1 idinon, thiazol, thiazolin, thiazolidin, thiazo1 idinon, hydantoin,1 , 2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazo1, 1,3,4-thiadiazol, l , 1-dioxid-1,2,5-thiadiazo1idi η, 1 , 2,4-triazo1-3-on, tetrazol, tetrahydropyridi η, s výjimkou následujících heterocyklů: piperazinů, homopiperazinů, 4-aminopiperidi nu;
- 9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1 ve kterých heterocyk1 ická skupina Het obsahuje nejméně jeden atom dus i ku, v y z n a č u j i c í se t í m , že zahrnuje dva stupně:-kondenzaci, výhodně provedenou ve směsi isopropanolu a DMF při teplotě místnosti, sloučeniny obecného vzorce (VI) se sloučeninou obecného vzorce (IV) • · · ·1 5 1 • · ·H-iCΒ 'S^NH.HI (IV) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VII)-odštěpení chránící skupiny GP ze sloučeniny obecného v z o r c e (VII) uvedeného výše a získání sloučeniny obecného vzorce (I) , kde uvedené sloučeniny obecného vzorce (I), (IV), (VI) a (VII) znamenají sloučeniny, ve kterýchA znamená atom vodíku nebo aromatickou skupinu odpovídající obecnému vzorci:Rq ,ORi kdeRl a R2 vzájemně nezávisle znamenají atom vodíku, halogen, OH skupinu, alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxylový radikál o I až • · • · · · ·6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,1 52R3 znamená atom vodíku, alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo radikál -OOR4, kde Ra znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo vzorciB znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenylovou, pyridiny1ovou nebo heterocyk1 ickou skupinu o 5 členech obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, S, N, zejména zahrnující: thiofen, furan, pyrrol nebo thiazol, přičemž atomy uhlíku jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl o jednom až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku nebo halogen;X znamená -CO-N(R3)~X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- nebo vazbu, X' znamená -(CHz)n- kde n znamená číslo od Ω do 6;Y znamená -Y'-, -CO-NH-Y'-, -Υ'-NH-CO-, -CO-Y'-,-Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(Ki)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -0-Y’-, —Y'-0-, -S-Y1-, —Y'—S—, —Y'—0—Y'—, -Y'-N(Rj)-Y'- nebo vazbu, Y' znamená - (CII2) n kde n znamená číslo od 0 do 6;Het znamená heterocyklus obsahující I až 5 heteroatomů a a a a · a153 vybraných ze skupiny zahrnující O, N, S, které mohou být substituované jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, jako je například;oxetan, pyrrol, pyrrolidin, furan, tetrahydrofuran, thiofen, tetrahydrothi ofen, sulfolan, imidazol, imidazolin, dihydro imidazo1-2-on, di hydroimidazo1-2-thi on. oxazol, isoxazol, oxazolin, isoxazolin, oxazolidin, oxazolidin o η, thiazol, thiazolin, thiazolidin, thiazo1 idinon, hydantoin, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1 ,3,4 —thíad iazo1 ,1,1—dioxid—1,2,5-thiadiazolidin, l ,2,4-t r i azo1-3-on, tetrazol, tetrahydropyridin, s výjimkou následujících heterocyklů: piperazinů, homopiperazinů, 4-aminopiperidi nu;Gp znamená chránící skupinu aminové funkční skupiny výhodně odštěpite1nou v bezvodém kyselém prostředí, jako jsou například karbamaty s terc.butylovou, trich1 orethy1ovou nebo trimethy1si 1y1ovou nebo také tri tylovou skupinou.
- 10. Produkt obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl vhodný jako léčivo.
- 11. Farmaceutická kompozice vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou složku nejméně jeden produkt podle nároku 10.
- 12. Použití produktu obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků I až 6, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva určeného k inhibici NO syntázy.
- 13. Použití produktu obecného vzorce (I) pod 1e kteréhokoli z nároků I až. 6, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli při1 54 ·« ····99 999· výrobě léčiva určeného k inhibici peroxidace lipidů.
- 14. Použití produktu obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva vykazujícího účinnost jak při inhibici NO syntázy tak při inhibici peroxidace lipidů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9707701A FR2764889B1 (fr) | 1997-06-20 | 1997-06-20 | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ459799A3 true CZ459799A3 (cs) | 2000-07-12 |
| CZ299237B6 CZ299237B6 (cs) | 2008-05-28 |
Family
ID=9508226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0459799A CZ299237B6 (cs) | 1997-06-20 | 1998-06-15 | 2-(Iminomethyl)aminofenylové deriváty, jejich príprava, jejich použití jako léciva a farmaceutické kompozice, které je obsahují |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0991654B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002507965A (cs) |
| KR (2) | KR100618478B1 (cs) |
| CN (1) | CN1195762C (cs) |
| AR (1) | AR012250A1 (cs) |
| AT (1) | ATE297935T1 (cs) |
| AU (1) | AU737964B2 (cs) |
| BR (1) | BR9810197B1 (cs) |
| CA (1) | CA2294809C (cs) |
| CZ (1) | CZ299237B6 (cs) |
| DE (1) | DE69830584T2 (cs) |
| DK (1) | DK0991654T3 (cs) |
| ES (1) | ES2244068T3 (cs) |
| FR (1) | FR2764889B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0002425A3 (cs) |
| IL (1) | IL133223A (cs) |
| MY (1) | MY123193A (cs) |
| NO (1) | NO315321B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ501656A (cs) |
| PL (1) | PL191987B1 (cs) |
| PT (1) | PT991654E (cs) |
| RU (1) | RU2202543C2 (cs) |
| SK (1) | SK286911B6 (cs) |
| TR (1) | TR199903175T2 (cs) |
| TW (1) | TW422842B (cs) |
| UA (1) | UA70921C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998058934A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA985392B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9801990D0 (sv) | 1998-06-04 | 1998-06-04 | Astra Ab | New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs |
| AR019190A1 (es) * | 1998-07-08 | 2001-12-26 | Sod Conseils Rech Applic | Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos |
| EP1103552A4 (en) * | 1998-08-07 | 2003-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | BENZOTHIEPINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE |
| FR2783519B1 (fr) * | 1998-09-23 | 2003-01-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2798127A1 (fr) * | 1999-09-03 | 2001-03-09 | Expansia Sa | Nouveau procede de preparation d'amidines derivees de l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchrommane-2-carboxy- lique |
| FR2812546B1 (fr) * | 2000-08-01 | 2008-11-21 | Sod Conseils Rech Applic | Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
| TWI283577B (en) * | 1999-10-11 | 2007-07-11 | Sod Conseils Rech Applic | Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof |
| RU2380362C2 (ru) * | 1999-10-11 | 2010-01-27 | Сосьете Де Консей Де Решерш З | Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств |
| FR2799461B1 (fr) * | 1999-10-11 | 2002-01-04 | Sod Conseils Rech Applic | Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
| FR2801053B1 (fr) * | 1999-11-16 | 2004-06-25 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
| SE9904676D0 (sv) * | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Ab | Novel compounds |
| SE9904677D0 (sv) * | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Ab | Novel compounds |
| GB0019006D0 (en) * | 2000-08-04 | 2000-09-20 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| AU2001282829A1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-03-22 | Astrazeneca Ab | Amidine derivatives which are inhibitors of nitric oxide synthase |
| TWI248438B (en) * | 2001-04-10 | 2006-02-01 | Sod Conseils Rech Applic | Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments |
| AU2002314944B2 (en) * | 2001-06-08 | 2008-03-06 | Cytokine Pharmasciences, Inc. | Isoxazoline compounds having MIF antagonist activity |
| HU228783B1 (en) * | 2001-07-26 | 2013-05-28 | Greenearth Cleaning | Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent |
| KR100868587B1 (ko) * | 2002-04-03 | 2008-11-12 | 노파르티스 아게 | Ｐｔｐａｓｅ 1ｂ 억제제로서의 5-치환된1,1-디옥소-1,2,5-티아졸리딘-3-온 유도체 |
| US7141561B2 (en) | 2002-07-25 | 2006-11-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
| DE10233817A1 (de) * | 2002-07-25 | 2004-02-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| FR2842808B1 (fr) * | 2002-07-25 | 2004-09-10 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'arylimidazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
| US20050250826A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-11-10 | Thais Sielecki-Dzurdz | Compounds, compositions, processes of making, and methods of use related to inhibiting macrophage migration inhibitory factor |
| WO2006022442A1 (ja) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体 |
| JP4058106B2 (ja) * | 2005-02-18 | 2008-03-05 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗菌性のピペリジン誘導体 |
| US8017649B2 (en) | 2005-03-11 | 2011-09-13 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Flavonoid compounds and uses thereof |
| RU2012114770A (ru) | 2009-09-04 | 2013-10-10 | Вандербилт Юниверсити | АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ |
| WO2011058766A1 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Raqualia Pharma Inc. | Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers |
| KR102137450B1 (ko) * | 2012-07-12 | 2020-07-27 | 콘드리온 아이피 비.브이. | 미토콘드리아 질환을 치료하기 위한 크로마닐 유도체 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9127376D0 (en) * | 1991-12-24 | 1992-02-19 | Wellcome Found | Amidino derivatives |
| PL180081B1 (pl) * | 1993-08-12 | 2000-12-29 | Astra Ab | Nowe pochodne amidyny i sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL |
| CA2188680A1 (en) * | 1994-05-07 | 1996-01-25 | James Edwin Macdonald | Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase |
-
1997
- 1997-06-20 FR FR9707701A patent/FR2764889B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-10 TW TW087109245A patent/TW422842B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 HU HU0002425A patent/HUP0002425A3/hu unknown
- 1998-06-15 KR KR1020057016237A patent/KR100618478B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 DK DK98932205T patent/DK0991654T3/da active
- 1998-06-15 AU AU82189/98A patent/AU737964B2/en not_active Ceased
- 1998-06-15 CN CNB988073927A patent/CN1195762C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 CZ CZ0459799A patent/CZ299237B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 IL IL13322398A patent/IL133223A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 WO PCT/FR1998/001250 patent/WO1998058934A1/fr not_active Ceased
- 1998-06-15 TR TR1999/03175T patent/TR199903175T2/xx unknown
- 1998-06-15 BR BRPI9810197-8A patent/BR9810197B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 NZ NZ501656A patent/NZ501656A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 JP JP50387199A patent/JP2002507965A/ja active Pending
- 1998-06-15 PT PT98932205T patent/PT991654E/pt unknown
- 1998-06-15 EP EP98932205A patent/EP0991654B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 AT AT98932205T patent/ATE297935T1/de active
- 1998-06-15 SK SK1796-99A patent/SK286911B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 UA UA99126913A patent/UA70921C2/uk unknown
- 1998-06-15 PL PL337499A patent/PL191987B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 CA CA002294809A patent/CA2294809C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 DE DE69830584T patent/DE69830584T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 RU RU2000101328/04A patent/RU2202543C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 KR KR1019997012010A patent/KR100545946B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 ES ES98932205T patent/ES2244068T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-18 AR ARP980102907A patent/AR012250A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-19 ZA ZA985392A patent/ZA985392B/xx unknown
- 1998-06-19 MY MYPI98002787A patent/MY123193A/en unknown
-
1999
- 1999-12-15 NO NO19996208A patent/NO315321B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ459799A3 (cs) | Nové 2-(iminomethyl)fenylové deriváty, způsob jejich přípravy a použití jako léků a prostředků s jejich obsahem | |
| US7553976B2 (en) | Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| US6599903B2 (en) | Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0821674B1 (en) | Cyclic amidino agents useful as nitric oxide synthase inhibitors | |
| RU2172737C2 (ru) | Производное тиофена и фармацевтическая композиция на его основе | |
| JPWO1998000420A1 (ja) | 新規なチオフェン誘導体及びその医薬組成物 | |
| MXPA99011971A (en) | Novel 2-(iminomethyl)amino-phenyl derivatives, preparation, application as medicines and compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140615 |