CZ50898A3 - Způsoby a kompozice pro intenzivnější parenterální výživu - Google Patents

Description

Způsoby a kompozice pro intenzivnější parenterální výživu

Dosavadní stav techniky

Pacienti trpící mnoha chorobami často potřebují dostávat výživu jiným způsobem, než přes trávící trakt. Pacienti vyžadující chirurgický zákrok, pacienti v komatu, pacienti s onemocněním gastrointestinálního traktu, pacienti v šoku a pacienti v rekonvalescenci často dostávají parenterálně podané uhlovodany spolu s různými kombinacemi lipidů, elektrolytů, minerálů, vitaminů a aminokyselin. Typicky je toto podání provedeno intravenosní injekcí nebo infusí, ačkoliv subkutání, intramuskulární, peritoneální nebo j-iné způsoby podání mohou být také použity.

Pokud zdravotníci podávají parenterální výživu pacientům, věnují pozornost tomu, aby se vyhnuly nadměrnému zvýšení hladiny cukru v krvi (hyperglykemii) . V mnoha případech, i u pacientů se zdravým metabolismem, může být parenterální výživa provedena a hladina cukru v krvi může být vhodně udržována, pomocí společného podání inzulínu. Toto podání má, nicméně, někdy závažné nežádoucí účinky, protože inzulin má krátký poločas a může způsobit signifikantní variace v hladině krevního cukru. V důsledku toho, ve vážných případech, kde pacienti dostávají vysoká množství glukosy, je jejich hladina glukosy obvykle titrována a dostávají odpovídající infuse inzulínu pro balancování hladiny glukosy v krvi. Tato titrační procedura je jak časově náročná, tak nákladná, protože infuse inzulínu je preferovaně kontinuální a musí být kontrolována sérií měření hladiny cukru v krvi.

Je přijímáno, že pro pacienty trpící malnutricí je značně • · · přínosné rychlé podání velkých množství živin. Obvykle je pro takovou výživu použit orální způsob podání, takže je udržován zdravý stav a funkce trávicích procesů u pacienta. Pokud musí být použit neorální způsob výživy, pak je riziko hyperglykemie a doprovodných škodlivých účinků způsobených osmolaritou na ledvinou tkáň, sítnici, krevní cévy a kardiovaskulární systém vysoké, i když je používáno společné podávání inzulínu. V důsledku toho tradiční nutriční terapie, které často nepoužívají inzulin, velmi málo vyžadují parenterální podání výživy. Pokud typický pacient dostává parenterální výživu, pak je rychlost podání udržována na nízkých hodnotách tak, aby hladina krevního cukru (glukosy) nepřesáhla normální fyziologický rozsah přibližně 60 až 150 mg na dl. Tato nízká rychlost podání dává vhodný bezpečnostní faktor pro vyloučení hyperglykemie. Obvykle se rychlost podání pohybuje v rozsahu 50 až 150 ml za hodinu pro 5 až 40% (hmotnost/hmotnost) roztok glukosy.

Nicméně, nutrice je základním požadavkem pro umožnění pacientova hojení a výživy. Pokud pacient nemůže dostat odpovídající výživu, jak tomu mnohokrát je u tradiční parenterální výživy, pak hojení probíhá déle a často se vyskytují přidružené problémy asociované s primárně špatným stavem pacienta. Proto zde existuje potřeba pro podání parenterální výživy pacientovi v takovém rozsahu, jak je možné a zárověň s vyloučením škodlivých účinků hyperglykemie a potřeby opakovaného nebo kontinuálního podávání inzulínu a titrace.

• · · · • · · ·

Použití kompozice ve způsobu podle předkládaného vynálezu umožňuje podání nepostradatelných živin pro uspokojení kalorických potřeb hojících se tkání pacienta a zárověň vhodné hladiny glukosy v krvi.

Kompozice podle předkládaného vynálezu obsahují zdroje živin a inzulinotropní peptid. Zdroje živin poskytují přímo nebo nepřímo uhlovodany po podání. Preferovanými zdroji živin jsou hexosy, pentosy, jejich alkoholy a podobně, zejména ty, které jsou vysoce rozpustné ve vodném mediu. Příklady jsou glukosa, fruktosa, galaktosa, sorbitol, manitol, xylitol nebo jakákoliv jejich kombinace. Volitelně mohou být obsaženy elektrolyty, lipidy, volné mastné kyseliny, monoglyceridy, diglyceridy, triglyceridy, glycerol, sole a minerály. Insulinotropní peptid zahrnuje žaludeční inhibiční peptid a jeho deriváty, glukagonu podobné peptidy jako je GLP-1 (1-37) a GLP-1 (7-36) a jejich deriváty mající inzulinotropní aktivitu s modifikacemi funkčních skupin jako je GLP-1 (1-37) amid, GLP-1 (7-36) amid a GLP-1 (7-36) methylester, fragmenty jejich peptidové sekvence jako je GLP-1 (7-34), GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-35), substituce jejich peptidové sekvence jako je GLP-1 (7-34) Ala Phe Ala, delece jejich peptidové sekvence jako je des (Lys) GLP-1 (7-37) amid, analoga jejich peptidové sekvence včetně těch, které obsahují přirozeně se nevyskytující aminokyselinové zbytky, stejně jako napodobeniny jejich malé organické molekuly. Insulinotropní peptid může být jedna přečištěná sloučenina, semi-přečištěná jedna sloučenina nebo jakákoliv směs sloučenin jako je směs GLP-1 a GIP. Zdroj živin a inzulinotropní peptid mohou být kombinovány v jednom vodném mediu nebo mohou být obsaženy v odděleném vodním mediu, preferovaně ve fromě kitu. Alternativně může být inzulinotropní peptid separátně formulován změněný list • · · · · · • ·

v tabletách nebo v matrixové formě se zpomaleným uvolňováním pro podání bukálním, subkutáním nebo jiným způsobem. Koncentrace živin a inzulinotropních peptidů v kompozici jsou popsány dále.

Způsob podle předkládaného vynálezu je proveden parenterálním podáním zdroje živin a inzulinotropního peptidu. Podání může být provedeno nejprve kombinováním zdroje živin a peptidu, jejich simultáním podáním z oddělených zdrojů, jejich separátním, ale konkomuitantním podáním nebo jejich separátním a sekvenčním podáním, kdy je inzulinotropní peptid podán jako první.

Jednotlivé peptidové sloučeniny stejně jako směsi peptidových sloučenin jak jsou popsány výše mohou být podány jako inzulinotropní peptid. Způsob podání pro výživu může být jakýkoliv parenterální způsob podání, jako je intraperitoneální nebo intravenosní, zatímco pro inzulinotropní peptid může být způsob podání stejný nebo se může lišit od způsobu podání výživy. Použitá koncentrace inzulinotropního peptidu může být jakákoliv, která bude dodávat a/nebo udržovat normální hladiny glukosy v krvi u pacientů, kteří dostávají zdroje živin podle předkládaného vynálezu. Koncentrace živin ve zdroji živin je alespoň stejná, jaká je typicky používána pro parenterální výživu a rychlost podání je alespoň stejná, ale lépe vyšší, než je obvykle předepisována, jako je preferovaně rychlost dodávající více než 1000 g glukosy nebo jejích ekvivalentů na pacienta a den. Vhodná dávka inzulinotropního peptidu je určena je esovitou křivkou dávka-odpověď vzatžené k hladině glukosy v krvi. V důsledku toho, po podání inzulinotropního peptidu sleduje režim práh/zvýšení hladiny/a fáze plato a je balancováno rychlostí podání zdrojue živin tak, aby byla dosažena normální hladina glukosy v krvi nebo aby byla udržována, zatímco podání zdroje živin takovou rychlostí, které by mohlo způsobit zvýšení hladiny glukosy v krvi změněný list nad normální úroveň není přítomno. Preferovaně je rozmezí koncentrace uhlovodanů v krvi 2% až 50% glukosy nebo jejích ekvivalentů podle hmotnosti ve vztahu k celkové hmotnosti zdroje. Preferovaně bude rychlost podání inzulinotropního peptidu počítána tak, aby způsobila a/nebo udržela alespoň intermitentní hladiny peptidu v krvi od 0,1 pmol do 0,1 mmol na litr plasmy.

Předkládaný vynález je zaměřen na kompozice a způsoby pro parenterální výživu pacientů, zejména pro uhlovodanovou výživu, které nezpůsobují škodlivé fluktuace hladiny glukosy v krvi u pacienta. Podle předkládaného vynálezu je dosaženo významně rychlejšího podání živin vzhledem k tradiční parenterální výživě, takže je téměř úplně dosažena kalorická potřeba hojících se buněk u pacienta a hladina cukru v krvi pacienta se významně neliší. Tento neočekávaný a významný lékařský účinek je dosažen použitím kompozic inzulinotropních peptidů a živin jako jsou uhlovodany, aminokyseliny, lipidy, monoglyceridy, diglyceridy, triglyceridy, mastné kyseliny, sole, elektrolyty a/nebo minerály.

Ačkoliv inzulinotropní peptidy jako je GLP-1, GIP a alespoň některé jejich fragmenty, analoga, deriváty nebo jiné podobné sloučeniny jsou již nějakou dobu známé, jejich použití bylo zaměřeno pouze na pacienty s cukrovkou. Jejich aplikace a účinek u osob bez cukrovky nebyla navržena. Kromě toho, navrhované použití inzulinotropních peptidů pro léčbu pacientů s cukrovkou naznačuje, že inzulinotropní peptidy mohou mít inzulín stimulační účinek u těchto pacientů na správnou hladinu glukosy v krvi. Na základě tohoto zjištění se může zdát, že obtíže vyskytující se při nutričním podávání inzulínu se budou také vyskytovat při nutričním použití inzulinotropního peptidu. Takové použití by vyžadovalo titraci hladiny glukosy v krvi a kontinuální monitorování podávání peptidů.

Podle předkládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že exogenně podané inzulinotropní peptidy významně nezvyšují uvolňování inzulínu u normálních pacientů, pokud mají normální (nediabetickou) hladinu glukosy v krvi. Kromě toho bylo podle předkládaného vynálezu zjištěno, že pokud je glukosa podána normálnímu (nediabetickému) pacientovi nealimentárním způsobem, pak se normální regulační dráhy a mechanismy pro endogenní produkci inzulinotropního peptidů a/nebo postreceptorové děje nevyskytují nebo jsou oslabeny. Bylo zjištěno, že pokud u takového nediabetického pacienta proběhne změna hladiny glukosy v krvi nad normální hodnoty, jako tomu je při nealimentárním podání glukosy, pak proběhne insulinový stimulační účinek způsobený exogenně podaným inzulinotropním peptidem tak, že se sníží hladina glukosy v krvi na normální hodnotu. Podle předkládaného vynálezu vedou tyto objevy k metodě vydatné a rychlé výživy, která se vyhýbá hyperglykemie a zároveň se vyhýbá nebezpečí hypoglykemie způsobené nadbytkem inzulínu a nedostatkem glukosy v krvi.

Inzulinotropní peptidy jsou použité v kombinaci s nutričním mediem pro poskytnutí parenterální výživy podle předkládaného vynálezu. Stabilizace hladiny glukosy v krvi je snadno a signifikantně dosažena exogenním parenterálním podáním inzulinotropních peptidů. Zejména sekrece inzulínu během parenterálního podání živin je vysoce regulována v tomto způsobu, takže zvýšení glukosy v krvi je signifikantně nižší, než je možné pozorovat za nepřítomnosti inzulinotropního peptidů. Protože pacienti bez diabetů jsou refraktorní na inzulinotropní peptid • · • · · · • · ·· · ···♦ • · · · · ·· ···· · ·«····· · · · / ······ ···· · · · · dokud hladina glukosy v krvi nepřesáhne normální hladinu glukosy v krvi u pacienta, a protože bylo zjištěno, že hladiny inzulínu v krvi narůstají se zvyšující se hladinou glukosy v krvi a hladinami inzulinotropního peptidu v krvi nad plato, a protože hladiny inzulínu v krvi narůstají se zvyšující se hladinou glukosy v krvi, i když jsou hladiny inzulinotropního peptidu udržovány na úrovni plato, může být množství inzulinotropního peptidu, které má být preferovaně podáno, standardizováno bez ohledu na množství podané glukosy. Proto, vzhledem k režimům výživy bez inzulinotropních peptidů, může být pacientovi podáno větší množství glukosy nebo jejích ekvivalentů během kratší doby a kalorický deficit pacienta může být rychleji a uspokojivěji doplněn při provedení tohoto vynálezu. Tyto výsledky jsou získány podle předkládaného vynálezu bez jakýchkoliv odpovídajících vedlejších účinků z hyper- nebo hypoglykemie.

Podle předkládaného vynálezu mohou podávané kompozice obsahovat uhlovodany samotné, jako jsou hexosy nebo pentosy, kde jejich specifickými příklady jsou glukosa (dextrosa), fruktosa, galaktosa, xylitol, manitol, sorbitol a podobně. Alternativně může kompozice obsahovat nepřímé zdroje glukosy jako jsou lipidy, mastné kyseliny, diglyceridy, monoglyceridy, glycerol a/nebo aminokyseliny, které mohou být přeměněny na glukosu glukoneogenesí. Elektrolyty a minerály jako je chlorid sodný, chlorid draselný, síran horečnatý, glukonat draselný, octan sodný, dihydrofosforečnan draselný, octan draselný, různé vitaminy a stopové prvky jako je chrom, mohou být také přítomny. Preferovaně obsahuje kompozice rozpustný zdroj uhlovodanů jako je glukosa, nebo takový, který může být v těle snadno konvertován na glukosu. Preferovaně jsou dalšími složkami obsaženými v kompozici podle předkládaného vynálezu nosičové substance jako je lidský • · · · * · • · · · · · <- · · • f · · · Λ · · · · · · _o ······· ··· o «····* ·· · · ···· sérový albumin, stejně jako elektrolyty jako je chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid hořečnatý, pufry, stabilizátory a preservativy.

Kompozice může být podána injekcí nebo infusí, stejně jako intramuskulárním, subkutáním, intravenosním, intraartikulárním, intraperitonealním, bukálním (pouze peptidy), nasálním (pouze peptidy) nebo jiným nealimentárním způsobem. Živiny a inzulinotropní peptidy mohou být podány stejným nebo různým způsobem. Je zejména výhodné podat kompozici intravenosním způsobem nebo podat živiny intravenosním způsobem a inzulinotropní peptidy bukálním způsobem.

Koncentrace živin přítomných v kompozici a jejich rychlost podání jsou naplánovány tak, aby dodaly více kalorií během 24 hodin než je možné dodat samotnými roztoky glukosy. Typický, standartní roztok dextrosy nebo glukosy pro použití v dobře známé i.v. výživě je 5 - 40% hmotnost/hmotnost vodný roztok glukosy obsahující nějaké elektrolyty. Tento standartní roztok je obvykle podáván rychlostí 50 - 100 ml za hodinu tak, aby byla udržována normální hladina glukosy v krvi mezi 100 a 150 mg na decilitr. Ačkoliv stejná hladina glukosy v krvi je udržována ve způsobu podle předkládaného vynálezu, je nyní možné použít více koncentrované roztoky živin a podat je rychleji. Konkrétně, kompozice podle předkládaného vynálezu může obsahovat okolo 50% hmotnosti glukosy nebo jejího ekvivalentu. Rychlost může být také zvýšena, takže 2%, 5%, 10%, 15%, 25%, 40% nebo 50% (podle hmotnosti) roztok glukosy nebo jejích ekvivalentů může být podán tak, aby bylo dodáno více než 1000 g glukosy nebo ekvivalentu glukosy na pacienta a den. Je třeba, samozřejmě, věnovat pozornost lokální reakci v místě injekce v důsledku vysoce « · * · • · koncentrovaných roztoků.

Hladina glukosy v krve je udržována v normálních mezích podle předkládaného vynálezu pomocí společného podání inzulinotropních peptidů. Tyto peptidy mohou být podány jako jednotlivé přečištěné nebo semi-přečištěné sloučeniny nebo ve směsi jedna s druhou. V důsledku toho, termíny v jednotném nebo v množném čísle inzulinotropní peptid nebo inzulinotropní peptidy jak jsou použity v této přihlášce, jsou míněny tak, že pokrývají všechny stupně čistoty peptidu, stejně jako jednotlivé formy peptidů a jejich směsi v jakýchkoliv kombinacích. Typicky je peptid podán tak, že vytváří koncentraci v krví v řádu pikomolů až mikromolů na litr. Inzulinotropní peptidy mohou být kombinovány s výživou bezprostředně před podáním, mohou být podány spolu s výživou za použití oddělené lahve pro peptidy, která vede do společnou infusní hadičkou nebo separátní infusní hadičkou do pacienta, nebo mohou být kombinovány s výživou při -výrobě a uskladněny za vhodných podmínek pro zachování integrity peptidu. Alternativně, inzulinotropní peptidy mohou být formulovány do farmaceuticky akceptovatelných absorpčních tablet, nebo do matrix se plynulým uvolňováním jako je polylaktid-glykolidová matrix. Tyto pevné formy jsou projektovány pro zkrácení uvolňování v mediu a pro absorpci peptidů a jsou v oboru dobře známé, jako například v WO 96/07398, DE 3822459 a Drug Devolopment and Industrial Pharmacy, 21(17), 2013 - 2019 (1995), jejichž objevy jsou zde uvedeny jako odkaz.

Jednotlivé režimy a množství inzulinotropního peptidu nebo peptidů podávaných jednotlivým pacientům závisí na posouzení ošetřujícího lékaře a na konkrétním stavu pacienta. Jako návod, pokud má být glukosa nebo její nutriční ekvivalent podána takovou • » • · rychlostí, aby poskytla pacientovi více než 1000 g glukosy na den, pak by mělo být podáno odpovídající jednoho nebo více inzulinotropních peptidů nad hladinu plato okolo 3 pmol na kg tělesné hmotnosti za minutu. Tato esovitá křivka dávka-odpověď pro inzulinotropní peptid má práh, po kterém následuje zvýšení dávkové křivky na hladinu plató. Křivka dávka-odpověď závisí na množství glukosy, které je podané a na hladině glukosy v krvi pacienta. Pacient bude refraktorní na účinek inzulinotropního peptidu, pokud bude jeho hladina glukosy v krvi v normálních mezích. Esovitá křivka dávka-odpověd se vyskytuje, pokud hladina glukosy v krvi přesahuje normální meze pro pacienty bez diabetů. Na konci hladiny plató pokračuje inzulínová stimulace a vede ke zvýšené hladině inzulínu v krvi, ale zvýšení sleduje hladinu glukosy v krvi a nikoliv hladinu inzulinotropního peptidu.

Preferovaně jsou inzulinotropní peptidy uchovávány v separátním, pevném stavu, až do doby krátce před použitím. Pro použití jsou inzulinotropní peptidy preferovaně kombinovány se sterilním pufrovaným vodným mediem za vytvoření koncentrací inzulinotropního peptidu v rozsahu nmol až mmol na litr. Alternativně mohou být peptidy kombinovány s matrix s plynulým uvolňováním jako jsou polylaktidy, polyglykolidy, polykapronolaktony, hydrogely, mikroporosní polyuretany, polyvinylacetat a podobně, o kterých je známo, že poskytují plynulé uvolňování peptidů. Tyto formulace mohou být upraveny tak, aby poskytovaly krátkodobé nebo střednědobé uvolňování peptidu. Viz například U.S.Patent č. 5364838, U.S. Patent č. 5383848, WO/96/07398, DE 3822459, U.S.Patent č. 5487898, Drug Devolopment and Industrial Pharmacy, 21(17), 2013 - 2019 (1995), Diabetes Care, svazek 19(8), 843 - 848 (1996), Journal of Medical Chemistry, svazek 38, str. 4257 - 4269) a WO/93/18785, • · jejichž objevy jsou zde uvedeny jako odkaz.

Vzory pro inzulinotropní peptidy použité v předkládaném vynálezu zahrnují všechny známé formy GLP-1 a GIP (glukagonu podobný peptid - 1 a žaludeční inhibiční peptid) a jejich deriváty. Jednotlivě, GLP-1 může být použit podle předkládaného vynálezu, stejně jako jeho deriváty včetně peptidových fragmentů jako je GLP-1 (1-36), GLP-l(l-37), GLP-l(7-36), GLP-l(7-37), GLP-l(7-34), GLP-l(7-35), podobné verze obsahující substituce aminokyselin jako je GLP-1(7-34) Ala Phe Ala, deletované sekvence jako je des (Lys) GLP-1(7-36) amid, analoga s přirozeně se nevyskytujícími aminokyselinovými zbytky (např. taurinovým zbytkem, beta a gamma aminokyselinovými zbytky a D-aminokyselinovými zbytky), modifikacemi C-terminální funkční skupiny jako jsou amidy, estery, a C-terminální ketonové modifikace a N-terminální modifikace funkční skupiny jako jsou acylované aminy, Schiffovi baze a podobně, stejně jako exendin, glicentin, amylin antagonisté a jiné deriváty jako jsou popsány v EP 512042 (Derwent 91-252609/34), WO 9325579A1 (Derwent 94-007457/01), WO 9318786 (Derwent 93-3220451/40), WO 9011296 (Derwent 90-320226/42), U.S.patent č. 5545618, JP 63159323 (Derwent 88-224231/32), U.S. patent č. 5118666, U.S. patent č. 5120712, U.S. patent č. 5512549, WO 9606628, a EP658568, jejichž objevy jsou zde uvedeny jako odkaz. Také jsou zahrnuty napodobeniny inzulinotropních peptidů malými organickými molekulami, která odpovídají místům na receptoru pro inzulinotropin.

Tyto inzulinotropní peptidy jsou známé a jsou popsané v literatuře. Mohou být získány z přirozených zdrojů nebo mohou být vyrobeny za použití rekombinantní technologie a technik klasické • · • · · a · « · · · ···· ·· ·λ a a a «a syntesy. Konkrétně je učiněn odkaz na PCT patentovou přihlášku č. 94/08125, která popisuje syntesu GLP-l(7-36) amidu rekombinantní biotechnologickou technikou. Čistota inzulinotropních peptidů může být v rozsahu od semi-čistých po vysoce čisté. Jejich aktivity v různých stadiích čistoty mahou být získány například titrací podle testu na kvantitativní uvolňování inzulínu z B-buněk krysí slinivky v salinickém roztoku glukosy jak je navržen Schmidtem v Diabetologia (1985) 28: 704 - 707. Titrace poskytne kvocient jednotky aktivity, který může být použit jako základ pro určení ekvivalentního množství semi-čistého inzulinotropního peptidu, které má být podáno vzhledem k čistému inzulinotropnímu peptidu.

Skladovací roztoky inzulinotropního peptidu, které jsou použitelné pro praktické provedení vynálezu zahrnují izotoniický fyziologický roztok jako je 0,9% chlorid sodný obsahující od 0,1 do 5% (objem/objem) nosné substance jako je lidský sérový albumin spolu s od 1 nmol do 1 mmol na litr inzulinotropního peptidu jako je GLP-l(7-36) amid. Tento zásobní roztok může být ředěn faktorem 20 pro použití v infuzi s roztokem výživy. Vhodné infusní rychlosti pro inzulinotropní peptidy budou v rozsahu od 0,01 do 50 pmol peptidu na kg tělesné hmotnosti pacienta za minutu a preferovaně v rozsahu od 0,2 do 2,5 pmol peptidu na kg tělesné hmotnosti pacienta za minutu. Rychlost podání glukosy podávané spolu s inzulinotropním peptidem, zejména výhodně, může být v rozmezí nad 1000 g glukosy za den, nebo jejích ekvivalentů, a/nebo od 10 do asi 800 g směsi aminokyselin za den.

Pacienti, kteří jsou zejména vhodní pro léčbu podle předkládaného vynálezu, jsou pacienti s porušeným metabolismem glukosy, jako je inzulínová resistence, ale ne s prokázaným ·

• · diabetem, stejně jako pacienti, kteří z jakéhokoliv důvodu nemohou dostávat výživu alimentárně. Mezi takové pacienty patří chirurgičtí pacienti, pacienti v komatu, pacienti v šoku, pacienti s gastrointestinálním onemocněním, pacienti s digestivním hormonálním onemocněním, a podobně. Konkrétně, pacienti s obesitou, aterosklerosou, onemocněním cév, gestačním diabetem, jaterním onemocněním jako je jaterní cirhosa, pacienti s akromegalií, s přebytkem glukokortikoidů jako tomu je při léčbě kortizolem nebo při Cushingově nemoci, pacienti s aktivací protiregulačních hormonů, jako tomu je po traumatu, nehodě a chirurgickém zákroku, pacienti s hypertriglyceridemií a pacienti s chronickou pankreatitidou mohou být snadno a vhodně podle předkládaného vynálezu vyživováni bez vyvolání hypo- nebo hyperglykemie u pacienta. Konkrétně, podání léčby takovému pacientovi má za cíl poskytnout terapii dodáním nutričních a kalorických požadavků pacientovi tak rychle, jak je to možné, a zároveň udržovat hladinu jeho plasmatické glukosy pod takzvaným renálním prahem okolo 160 - 180 mg na dl glukosy v krvi. Ačkoliv normální pacienti, kteří nemají hladiny glukosy těsně pod renálním prahem, mohou být také léčeni podle předkládaného vynálezu, pacienti s narušeným metabolismem glukosy jako jsou pacienti s hyperglykemií, jejichž plasmatická hladina glukosy je těsně pod renálním prahem také mají terapii vhodnou pro jejich stav. Konkrétně, takový pacienti, kteří mají stupeň hyperglykemie pod renálním prahem mohou v intermitentních intervalech dostat kombinovanou léčbu výživou plus inzulinotropními peptidy podle jakéhokoliv z následujících režimů. Normální pacienti netrpící takovou hyperglykemií mohou být také léčeni podle kteréhokoliv z následujících režimů.

« · · · «

Režim A

Pacient dostane fixní i.v. dávku inzulinotropního peptidu jako je GLP-1 v množství mezi 1 až 2 pmol na kilogram tělesné hmotnosti pacienta za minutu. Zároveň podaná i.v. živiny jsou titrovány tak, aby bylo u pacienta dosaženo rovnovážného stavu plasmatické hladiny glukosy asi 150 mg na decilitr nabo těsně pod renálním prahem pacienta. Inzulinotropní peptid a kompozice živin jsou separátně podány společnou i.v. infusní hadičkou.

Režim B

Pacient dostane fixní množství i.v. živin podle nutričních požadavků pacienta a inzulinotropní peptid jako je GLP-1(7-37) je titrován od 0,4 pmol pg na kg tělesné hmotnosti pacienta za minutu do infusní rychlosti těsně pod maximum asi 3 pmol na kg tělesné hmotnosti pacienta za minutu.

Režim C

Pacient dostane fixní množství živin v nutriční kompozici (jako je více než 1000 g glukosy na den) v kombinaci s fixním množstvím inzulinotropního peptidu (jako je GLP-1(7-34) za infusní rychlosti 2 pmol na kg tělesné hmotnosti pacienta za minutu). Tyto jsou jsou podány odděleně nebo společnou i.v. infusní linkou.

Pro titraci nebo jiné sledování postupu pacienta během počátečních stadií a periodicky během léčby za použití kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být u pacienta provedeny následující výkony. Hladina cukru v krvi u pacienta bude « · sledována každé dvě hodiny první den a asi po šesti hodinách potom. U pacienta budou určeny hladiny inzulínu a glukagonu v krvi před a po léčbě pro možné určení hladin inzulínu a glukagonu u pacienta. U pacienta může být případně provedena nepřímá kalorimetrie pro určení stupně oxidace glukosy u pacienta a energetický výdej pro určení nutričních potřeb pacienta a pro určení toho, zda hladina jeho kalorická hladina má být zvýšena, snížena nebo udržována.

Vynález byl nyní plně charakterizován předcházejícím popisem. Následující příklady a protokoly poskytují detailní provedení některých aspektů vynálezu. Vynález není nicméně těmito provedeními a aspekty limitován.

Příklady provedení vynálezu

Protokol

Poskytnutí inkretinové stimulace sekrece inzulinu použitím exogenního GLP-l(7-36) amidu během parenterální výživy

Cílem protokolu je zmírnění problémů asociovaných s parenterální výživou. Velmi často není možné podat infusně požadované množství glukosy, i lidem se zdravým metabolismem, bez vyvolání hyperglykemie (1). Proto je nutné i lidem bez diabetů přidávat inzulín. Toto vede k mnoha časově náročným a nákladným kontrolním testům a k omezení vychytávání glukosy.

Možným důvodem pro nedostatečnou endogenní sekreci inzulinu je nedostatek inkretinové stimulace. Incretin stimuluje sekreci inzulinu přes účinek střevních hormonů uvolňovaných po orálním • · · · · · ·· ·· ··* · · · • ·«· · ·· ···· £ ······» ··

Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ * · ···· příjmu glukosy. Tato stimulace je mnohem lepší než zvýšení inzulínu způsobené zvýšením plasmatické koncentrace takových substrátů, jako je glukosa nebo aminokyseliny samotné. Dva z těchto incretinových hormonů ze střeva, GLP-l(7-37) (t.j.

kyselina) a GLP-l(7-36) amid, mají velmi silný na glukose závislý inzulinotropní a glukagonostatický účinek. Vysoké dávky takových incretinů nevedou k hypoglykemii u zdravých lidí, protože v testech na zvířatech bylo zjištěno, že tyto incretiny nemají skoro žádný vliv na sekreci inzulinu při normálních hodnotách plasmatické glukosy.

Inzulínová sekrece během parenterální výživy za přítomnosti GLP-l(7-36) amidu může být kontrolována tak, že zvýšení plasmatické glukosy bude menší než bez GLP-1. Proto může být více glukosy podáno během 24 hodin než při jiném způsobu. Kalorický deficit pozorovaný u parenterálně vyživovaných pacientů může být lépe uspokojen.

Část A

Studie je provedena následujícím způsobem. Mezi pacienty jsou zahrnuta obě pohlaví ve věku od 18 do 75 let, kteří jsou závislí na parenterální výživě. Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají akutní onemocnění (t.j. horečku), inzulin-dependentní diabetes a omezení funkce jater a ledvin (kreatinin > 1,2 mg/dl), při těhotenství, anemii (hemoglobin < 10 g/dl) a pokud jsou léčeni mechanickou podpůrnou ventilací a katecholaminy. Všichni pacienti se účastní v jednom dni studie.

Pro začátek studie by měla být použita konstantní infuse do centrální vény směsi glukosa/aminokyseliny (Aminomix, Frescnius • · · · ♦ · » ······· • · · · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ··

AG) bez infuse triglyceridové suspense pro pokračování již započaté parenterální výživy. Dávka odpovídá klinicky určené kalorické potřebě pacienta. Přirozené plasmatické koncentrace glukosy, volných mastných kyselin, triglyceridů, aminokyselin, inzulínu, C-peptidu a GLP-l(7-36) amidu by měly být určeny každou hodinu po další 4 hodiny v rovnovážném stavu. Pokud je koncentrace glukosy v tomto rovnovážném stavu vyšší než 150 mg/dl, pak by měl být infusně podán sterilní a apyrogenní roztok GLP-l(7-36 amidu) (1,2 pmol/kg/Pmin) po dobu dalších 4 hodin a všechny výše uvedené hodnoty by měly být měřeny opět v jednohodinových intervalech. Tato dávka odpovídá normální substituční dávce pro inkretinový hormon GLP-l(7-36) amid (0,3 . - 0,4 pmol/kg/min) (2) a nutné farmakologické dávce pro typ 2 diabetů - 1,2 pmol/kg/min (7, 8). Od léčby se očekává, že bude stimulovat sekreci inzulínu a následně že normalizuje plasmatickou glukosu. Doplněním této studie je měření nepřímé kalorimetrie (Deltratrak, Datex, Finsko). Proto jsou 20 minutová měření nutná na začátku, po 4 hodinách a na konci infuse GLP-l(7-36) amidu trvající 8 hodin. Z těchto měření je také možné určit změny ve využití substrátu (oxidace glukosy a lipidů, spotřeba energie).

Část B

Každý pacient se účastní studie tři dny.

Pro začátek studie by měla být použita konstantní infuse do centrální vény směsi glukosa/aminokyseliny (Aminomix, Frescnius AG) bez infuse triglyceridové suspense pro pokračování již započaté parenterální výživy. Placebo, GLP-l(7-36) amid (0,6 • · · « • · · · • · pmol/kg/min) s možnými změnami do 1,2 pmol/kg/min podle výsledků studie A a inzulín (2U za hodinu) by měly být podány infusně v náhodném pořadí dnů. Plasmatické koncentrace glukosy by měly být určovány po půl hodině po dobu dalších šesti hodin. Infuse glukosy by měla být velmi rychle zvýšena pro dosažení rovnovážného stavu koncentrace glukosy 150 mg/dl a tato hladina by měla být udrožována. Pro doplnění této studie by měla být měřena glukosa, volné mastné kyseliny, triglyceridy, aminokyseliny, inzulín, C-peptid a GLP-l(7-36) amid každou hodinu. Nepřímá kalorimetrie je provedena na začátku a na konci 6 hodinového období.

Pro odběr vzorků krve je nutné zavést periferní žilní katetr kromě centrálního žilního katetru. Fyziologický NaCl je pomalu infundován pro udržování žíly volné.

GLP-l(7-36) amid může být získán jako GMP produkt a měl by být skladován při -30 °C ve sterilním skladovacím roztoku (v 0,9% NaCl s 1% lidským sérovým albuminem). Vzorky jsou odebírány před infusí, jsou sterilně filtrovány a testovány na růst bakterií a na endotoxiny v limulus testu.

Vzorky krve by měly být odebírány v následujících časech: 0, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480 (studie A) a 0, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 660, a 720 (studie B).

Statistická analýza může být provedena analýzou variance opakovaných měření doplněnou jednocestným ANOVA a t-testem.

• · · · • ·

Β · Β Β a ·

Příklad letý pacient byl parenterálně vyživován kvůli zánětlivému střevnímu onemocnění. Vážil 75 kg. Parenterální výživa byla podávána infusomatem přes centrální venosní katetr a skládala se z 1,5 litru 40% roztoku glukosy pro dodání asi 600 g glukosy za 24 hodin a 1 litru 10% komerční směsi aminokyselin. Hodnoty cukru v krvi dosažené bez GLP-l(7-36) amidu byly mezi 160 - 190 mg/dl. Potom byl podán GLP-l(7-36) amid a hodnota glukosy v krvi se snížila na asi 100 mg/dl, i když se pokračovalo ve vysoké rychlosti podání glukosy pacientovi.

GLP-1 nebo GIP jako doprovodná medikace. Léčivo obsahující inzulinotropní peptid bylo připraveno jako ředění 20:1 následujícího skladovacího roztoku peptidu za použití normálního fyziologického roztoku. Je připraven skladovací roztok GLP-1, obsahující 50 ^g/ml a ředěný v 0,9% NaCl s přidáním lidského sérového albuminu (konečná koncentrace 1% objem/objem). Roztok je testován na bakteriální kontaminaci a pyrogeny a může být skladován po dobu 3 měsíců (zmrazený při -30 °C).

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Nutriční kompozice, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje zdroj vodorozpustných sacharidových živin a alespoň jeden insulinotropní peptid v množství vypočítaném pro poskytnutí standardizované koncentrace insulinotropního peptidu nebo peptidů při podání pacientovi, přičemž živiny a peptid nebo peptidy jsou v oddělené nebo kombinované formě.
2. 2. Nutriční kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že zdroj vodorozpustných sacharidových živin po příjmu tělem přímo nebo nepřímo poskytuje glukosu.
3. 3. Nutriční kompozice podle nároku 2, v y z n a čující se tím, že zdroj vodorozpustných sacharidových živin zahrnuje hexosu, pentosu, hexosový alkohol, pentosový alkohol nebo jakoukoliv jejich kombinaci.
4. 4. Nutriční kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že zdroj vodorozpustných sacharidových živin zahrnuje glukosu, fruktosu, galaktosu, xylitol, mannitol, sorbitol nebo jakoukoliv jejich kombinaci.
5. 5. Nutriční kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že zdroj vodorozpustných sacharidových živin zahrnuje jednu nebo více složek zvolených ze souboru zahrnujícího asimilovatelné aminokyseliny, lipidy, volné mastné kyseliny, mono- nebo diglyceridy a glycerol.
6. 6. Nutriční kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že zdroj vodorozpustných • · sacharidových živin je přítomen v koncentraci od asi 2 do asi 50 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost glukosy nebo jejího ekvivalentu v jednom litru.
7. 7. Nutriční kompozice podle nároku 1, v y z n a čujícíse tím, že insulinotropní peptid nebo peptidy jsou přítomny v koncentraci od asi 1 nmol/1 do asi 1 mmol/1.
8. 8. Nutriční kompozice podle nároku 1, v y z n a čující se tím, že standardizovaná koncentrace insulinotropního peptidu nebo peptidú postačuje pro poskytnutí ustálené hladiny insulinotropního peptidu nebo peptidů v krvi pacienta.
9. 9. Nutriční kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že insulinotropním peptidem je GLP-1, GIP, GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP(7-37), jejich sekvence zahrnující delece a/nebo substituce přírodními a ne-přírodními aminokyselinovými zbytky, jejich C-terminální karboxamidy, C-terminální estery, D-terminální ketony, N-terminální modifikace nebo jakákoliv jejich směs.
10. 10. Použití insulinotropního peptidu při výrobě nutriční kompozice pro podávání nediabetickým pacientům vyžadujícím parenterální výživu, kterážto výroba zahrnuje přípravu formulace zdroje vodorozpustných sacharidových živin a přípravu formulace alespoň jednoho insulinotropního peptidu o standardizované koncentraci.
11. 11. Použití podle nároku 10, kde zdroj vodorozpustných sacharidových živin po příjmu tělem přímo nebo nepřímo poskytuje glukosu.
12. 12. Použití podle nároku 10, kde insulinotropním peptidem je GLP-1, GIP, GLP-l(7-34), GLP-l(7-35), GLP-l(7-36), GLP(7-37), jejich sekvence zahrnující delece a/nebo substituce přírodními a ne-přírodními aminokyselinovými zbytky, jejich C-terminální karboxamidy, C-terminální estery, D-terminální ketony, N-terminální modifikace nebo jakákoliv jejich směs.
13. 13. Použití podle nároku 10, kde standardizovaná koncentrace insulinotropního peptidu nebo peptidů postačuje pro poskytnutí ustálené hladiny insulinotropního peptidu nebo peptidů v krvi pacienta.
14. 14. Nutriční kompozice, vyznačující se tím, že má podobu kitu obsahujícího první vodnou směs zdroje sacharidových živin ve formě vhodné pro parenterální podávání a druhou vodnou směs nebo pevnou nebo gelovou tabletu nebo matrici s plynulým uvolňováním na bázi alespoň jednoho insulinotropního peptidu ve standardizované koncentraci a ve formě vhodné pro parenterální podávání.
15. 15. Použití nutriční kompozice podle nároku 1 pro