PL191022B1 - Kompozycja farmaceutyczna do odżywiania pozajelitowego, jej zastosowanie oraz zastosowanie peptydu insulinotropowego do wytwarzania kompozycji - Google Patents

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera odzywczo skuteczna ilosc co najmniej jednego czynnika odzywczego i co najmniej jeden peptyd insulinotropowy, przy czym kom- pozycja wytwarza poziom glukozy we krwi przy podawaniu pacjentowi nie wyzszy niz 180 mg/dl i ma postac do podawania pozajelitowego. 12. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej do podawania pozajelitowego zawierajacej od- zywczo skuteczna ilosc co najmniej jednego czynnika odzywczego i co najmniej jeden peptyd insuli- notropowy do wytwarzania leku do leczenia pacjenta wymagajacego odzywiania pozajelitowego oraz utrzymywania poziomu glukozy we krwi nie wyzszego niz 180, 160 lub 150 mg/dl podczas po- dawania. 20. Zastosowanie peptydu insulinotropowego do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do odzywiania pozajelitowego pacjenta, obejmujacego sporzadzenie dopuszczalnego farmaceutycznie preparatu jednego lub wiecej czynników odzywczych wybranych z grupy obejmujacej weglowodany, amino kwasy, lipidy, wolne kwasy tluszczowe, mono- i diglicerydy, triglicerydy, glicerol i ich dowolne kombinacje oraz sporzadzenie dopuszczalnego farmaceutycznie preparatu jednego lub wiecej pep- tydów insulinotropowych, wybranych z grupy obejmujacej GLP-1, GIP, GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37), eksendyne, ich karboksyamidy C-koncowe, ich estry C-koncowe, ich ketony C-koncowe, ich modyfikacje N-konca, przy czym ilosc peptydu insulinotropowego jest obliczona tak, aby wytworzyc poziom glukozy we krwi nie wyzszy niz 180, 160 lub 150 mg/dl. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do odżywiania pozajelitowego zawierająca czynniki odżywcze i peptydy insulinotropowe, zastosowanie tej kompozycji do wytwarzania leku do leczenia pacjenta wymagającego odżywiania pozajelitowego oraz zastosowanie peptydu insulinotropowego do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej.

Pacjenci cierpiący na różne choroby często wymagają odżywiania drogą inną niż poprzez przewód pokarmowy. Pacjentom wymagającym operacji chirurgicznej, pacjentom w stanie śpiączki, pacjentom cierpiącym na choroby układu trawiennego oraz pacjentom, u których przebiegają procesy zdrowienia, często podawane są pozajelitowe węglowodany razem z różnymi kombinacjami lipidów, elektrolitów, soli mineralnych, witamin i aminokwasów. Typowo podawanie to odbywa się przez dożylne iniekcje lub infuzje, chociaż może być także stosowana droga podskórna, domięśniowa, dootrzewnowa lub inne drogi podawania.

Przy stosowaniu odżywiania pozajelitowego zwraca się uwagę na to, aby uniknąć przeciążenia krwi cukrem (hiperglikemia). W wielu przypadkach, nawet u pacjentów o prawidłowym metabolizmie, można stosować odżywianie pozajelitowe przy utrzymaniu prawidłowego poziomu cukru we krwi poprzez jednoczesne podawanie insuliny. Jednakże podawanie insuliny ma czasem poważne wady, ponieważ insulina ma krótki okres półtrwania i może powodować znaczne zmiany poziomu cukru we krwi. W konsekwencji zatem w ciężkich przypadkach, gdy pacjenci mają otrzymywać wysokie obciążenie glukozą, zwykle oznacza się u nich poziom glukozy we krwi i podaje odpowiadające infuzje insuliny w celu zrównoważenia poziomu glukozy we krwi. Ta procedura oznaczania jest zarówno czasochłonna jak i kosztowna, ponieważ preferowana jest ciągła infuzja insuliny i musi być ona kontrolowana przez kolejne pomiary poziomu cukru we krwi.

Jest dobrze wiadomo, że stan pacjentów cierpiących z powodu niedożywienia poprawia się znacznie po szybkim podaniu znacznych ilości czynników odżywczych. Zwykle dla takiego odżywiania stosuje się drogę doustną, aby podtrzymać zdrowie i funkcjonowanie procesów trawiennych pacjenta. Przy stosowaniu odżywiania drogą inną niż doustna ryzyko hiperglikemii i szkodliwego wpływu na osmolarność, tkankę nerek, tkankę siatkówki, naczynia krwionośne i układ sercowonaczyniowy jest olbrzymie, nawet jeśli praktykuje się jednoczesne łączne podawanie insuliny. W konsekwencji zatem w tradycyjnej terapii odżywiającej, w której często nie stosuje się insuliny, bardzo rzadko stosuje się pozajelitowe podawanie substancji odżywczych. Gdy typowy pacjent otrzymuje takie odżywianie pozajelitowe, szybkość podawania jest utrzymywana na tak niskim poziomie, że poziom cukru (glukozy) we krwi nie przekracza normalnego zakresu fizjologicznego około 60 do 150 mg na dl. Te niskie szybkości podawania stanowią odpowiedni czynnik zabezpieczający dla uniknięcia hiperglikemii. Zwykle szybkość zawarta jest w zakresie od 50 do 150 ml na godzinę roztworu glukozy o stężeniu 5 do 40% wagowych.

Mimo to odżywianie jest fundamentalnym wymogiem dla umożliwienia dochodzenia pacjenta do zdrowia i podtrzymania go. Jeśli pacjent nie może otrzymać prawidłowego odżywiania, jak to często ma miejsce przy tradycyjnym odżywianiu pozajelitowym, dochodzenie do zdrowia trwa dłużej i często występują problemy uboczne, związane z pierwotną chorobą. Zatem często występuje potrzeba odżywiania pozajelitowego pacjenta z możliwie największą szybkością przy uniknięciu szkodliwego efektu hiperglikemii i uniknięciu potrzeby powtarzającego się lub ciągłego podawania insuliny oraz analiz krwi.

Te i inne cele uzyskuje się zgodnie z wynalazkiem. Przedmiotem wynalazku jest więc kompozycja farmaceutyczna, która umożliwia dostarczenie wymaganych czynników odżywczych w celu zaspokojenia potrzeb kalorycznych zdrowiejących tkanek pacjenta przy jednoczesnym utrzymaniu prawidłowego poziomu glukozy we krwi.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera odżywczo skuteczną ilość co najmniej jednego czynnika odżywczego i co najmniej jeden peptyd insulinotropowy, przy czym kompozycja wytwarza poziom glukozy we krwi przy podawaniu pacjentowi nie wyższy niż 180 mg/dl i ma postać do podawania pozajelitowego.

Korzystnie kompozycja według wynalazku wytwarza poziom glukozy we krwi przy podawaniu pacjentowi nie wyższy niż 160 mg/dl, a korzystniej nie wyższy niż 150 mg/dl.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera źródło czynników odżywczych w stężeniu od około 2% do około 50% wag. glukozy lub jej równoważnika na litr.

Korzystnie zawiera peptyd lub peptydy insulinotropowe w stężeniu od około 1 nmola na litr do około 1 mmola na litr.

PL 191 022 B1

Korzystnie podawana ilość peptydu insulinotropowego wytwarza poziom peptydu/peptydów we krwi w zakresie 0,1 pmol na litr do 1 mmola na litr osocza krwi.

Korzystnie peptyd/peptydy insulinotropowe są wybrane z grupy obejmującej GIP, GLP-1, eksendynę, ich pochodne lub analogi i ich dowolne kombinacje.

W korzystnym wykonaniu kompozycja według wynalazku zawiera czynnik odżywczy w pierwszym medium wodnym w postaci do podawania pozajelitowego i jeden lub więcej peptydów insulinotropowych w drugim medium wodnym lub w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie stałej lub żelowej tabletki lub matrycy przedłużonego uwalniania.

Korzystnie podawanie czynnika odżywczego bez peptydu/peptydów insulinotropowych jest wystarczające, aby wytworzyć poziom glukozy we krwi powyżej 150 mg/dl.

Korzystnie kompozycja zawiera odżywczo skuteczną ilość co najmniej jednego czynnika odżywczego i co najmniej jednego peptydu insulinotropowego, wystarczającą aby dostarczyć dziennie do 1000 g glukozy lub jej równoważnika.

Kompozycja farmaceutyczna do podawania pozajelitowego może zawierać same węglowodany, takie jak heksozy lub pentozy, w szczególności glukozę (dekstrozę), fruktozę, galaktozę, ksylitol, mannitol i sorbitol oraz podobne. Alternatywnie, kompozycja może zawierać pośrednie źródło glukozy (takie jak lipidy, kwasy tłuszczowe, diglicerydy, monoglicerydy, triglicerydy i/lub aminokwasy), które może być przekształcone do glukozy drogą glukoneogenezy. Kompozycja może także zawierać elektrolity i sole mineralne, takie jak chlorek sodu, chlorek potasu, siarczan magnezu, glukonian potasu, octan sodu, bifosforan potasu, octan potasu, multiwitaminy i pierwiastki śladowe, takie jak chrom. Korzystnie kompozycja zawiera źródło rozpuszczalnych węglowodanów, takich jak glukoza lub źródło, które można łatwo przekształcić w glukozę. Inne składniki zawarte w kompozycji obejmują m.in. substancję nośną, taką jak ludzka albumina osocza, oraz elektrolity, takie jak chlorek sodu, chlorek potasu, chlorek magnezu, bufory, stabilizatory i konserwanty.

Kompozycja może być dostarczana przez iniekcję lub infuzję, jak również domięśniowo, podskórnie, dożylnie, dostawowo, dootrzewnowe, podpoliczkowo (tylko peptydy), przez błonę śluzową nosa (tylko peptydy) lub innymi drogami pozapozywieniowymi. Czynniki odżywcze i peptydy insulinotropowe mogą być dostarczane tą samą lub inną drogą. Szczególnie korzystne jest dostarczanie kompozycji drogą dożylną lub dostarczanie czynników odżywczych drogą dożylną, a peptydu insulinotropowego drogą podpóliczkową.

Stężenia czynników odżywczych obecnych w kompozycji i szybkość ich podawania są zaprojektowane tak, aby dostarczyć więcej kalorii w okresie 24 godzin niż przy zastosowaniu samego roztworu glukozy. Typowy, standartowy roztwór glukozy lub dekstrozy do stosowania w odżywianiu dożylnym stanowi wodny roztwór glukozy o stężeniu 5-40% wagowych, zawierający elektrolity. Ten standartowy roztwór zwykle dostarcza się z szybkością 50-100 ml na godzinę, aby utrzymać normalny poziom glukozy we krwi w zakresie między 100 a 150 miligramów na decylitr. Chociaż zgodnie z wynalazkiem utrzymuje się taki sam poziom glukozy we krwi, obecnie możliwe jest stosowanie bardziej stężonych roztworów czynników odżywczych i dostarczanie ich z większą szybkością. W szczególności kompozycja według wynalazku może zawierać do 50% wagowych glukozy lub jej równoważnika. Szybkość dostarczania może być również zwiększona tak, że może być dostarczany 2%, 5%, 10%, 15%, 25%, 40% lub 50% wagowo roztwór glukozy lub jej równoważnika dla uzyskania 1000 g. Oczywiście należy zadbać, aby z powodu dostarczania silnie stężonych roztworów nie wystąpił wstrząs tkankowy w miejscu wstrzyknięcia.

Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej do podawania pozajelitowego zawierającej odżywczo skuteczną ilość co najmniej jednego czynnika odżywczego i co najmniej jeden peptyd insulinotropowy do wytwarzania leku do leczenia pacjenta wymagającego odżywiania pozajelitowego oraz utrzymywania poziomu glukozy we krwi nie wyższego niż 180, 160 lub 150 mg/dl podczas jej podawania.

Jako korzystne źródło czynników odżywczych stosuje się węglowodany, aminokwasy, lipidy, wolne kwasy tłuszczowe, mono- i diglicerydy, triglicerydy, glicerol lub ich dowolne kombinacje.

Jako źródło węglowodanowych czynników odżywczych można zastosować heksozę, pentozę, alkohol heksozowy, alkohol pentozowy, glukozę, fruktozę, galaktozę, ksylitol, mannitol, sorbitol lub ich dowolną kombinację.

Korzystnie stosuje się peptydy insulinotropowe wybrane z grupy obejmującej GIP, GLP-1, eksendynę, ich pochodne lub analogi i ich dowolne kombinacje. Ewentualnie mogą być zastosowane elektrolity, triglicerydy, sole i minerały. Stosowane zgodnie z wynalazkiem peptydy insulinotropowe

PL 191 022 B1 obejmują żołądkowy peptyd hamujący i jego pochodne, peptyd glukagonopodobny, taki jak GLP-1(1-37) i GLP-1(7-36) oraz ich pochodne mające czynność insulinotropową, łącznie z pochodnymi otrzymanymi przez modyfikację grup funkcyjnych, takimi jak amid GLP-1(1-37), amid GLP-1(7-36) i ester metylowy GLP-1(7-36), fragmenty ich sekwencji peptydowych, takie jak GLP-1(7-34), GLP-1(7-37), GLP-1(7-36), GLP-1(7-35), ich sekwencje peptydowe z podstawieniami, takie jak GLP-1(7-34)AlaPheAla, ich sekwencje peptydowe z delecjami, takie jak amid des(Lys)GLP-1(7-37), analogi ich sekwencji peptydowych, w tym analogi z resztami aminokwasów nienaturalnych, jak również organiczne małocząsteczkowe substancje naśladujące. Peptydem insulinotropowym może być czysty pojedynczy związek, półczysty pojedynczy związek lub dowolna mieszanina związków, taka jak mieszanina GLP-1 i GIP.

W korzystnym wykonaniu stosuje się kompozycję farmaceutyczną zawierającą źródło czynnika odżywczego w pierwszym medium wodnym i jeden lub więcej peptydów insulinotropowych w drugim medium wodnym lub w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie stałej lub żelowej tabletki lub matrycy przedłużonego uwalniania.

Korzystnie zastosowane podawanie peptydu/peptydów insulinotropowych wytwarza poziom peptydu lub peptydów we krwi w zakresie 0,1 pmol na litr do 1 mmola na litr osocza krwi.

Korzystnie zastosowane czynniki odżywcze i peptyd lub peptydy insulinotropowe są współpodawane w sposób ciągły.

Korzystnie lek dostarcza dziennie do 1000 g glukozy lub jej równoważnika i wytwarza poziom glukozy we krwi pacjenta nie wyższy niż 180, 160, lub 150 mg/dl.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie peptydu insulinotropowego do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do odżywiania pozajelitowego pacjenta, obejmującego sporządzenie dopuszczalnego farmaceutycznie preparatu jednego lub więcej czynników odżywczych wybranych z grupy obejmującej węglowodany, aminokwasy, lipidy, wolne kwasy tłuszczowe, mono- i diglicerydy, triglicerydy, glicerol i ich dowolne kombinacje oraz sporządzenie dopuszczalnego farmaceutycznie preparatu jednego lub więcej peptydów insulinotropowych, wybranych z grupy obejmującej GLP-1, GIP, GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37), eksendynę, ich karboksyamidy C-końcowe, ich estry C-końcowe, ich ketony C-końcowe, ich modyfikacje N-końca, przy czym ilość peptydu insulinotropowego jest obliczona tak, aby wytworzyć poziom glukozy we krwi nie wyższy niż 180, 160 lub 150 mg/dl.

Peptyd insulinotropowy może być oddzielnie sformułowany w postaci tabletki lub formy matrycowej o przedłużonym uwalnianiu do dostarczania drogą podpoliczkową, podskórną lub inną drogą absorpcji. Stężenia czynników odżywczych i peptydów insulinotropowych w kompozycji opisano poniżej.

Kompozycję według wynalazku można wytworzyć przez wcześniejsze zmieszanie źródła czynników odżywczych i peptydu, alternatywnie można podawać czynniki odżywcze i peptydy insulinotropowe łącznie z oddzielnych źródeł, albo też oddzielnie i kolejno, przy czym pierwszy podawany jest peptyd insulinotropowy. Jako peptyd insulinotropowy można stosować pojedyncze związki peptydowe jak również mieszaniny związków peptydowych opisane powyżej. Czynniki odżywcze można podawać dowolną drogą pozajelitową, taką jak dootrzewnowa lub dożylna, zaś peptyd insulinotropowy można podawać taką samą lub inną niż droga dla czynników odżywczych. Stosowane stężenie peptydu insulinotropowego może być dowolnym stężeniem, dostarczającym i/lub podtrzymującym normalne poziomy glukozy u pacjentów, którzy otrzymują źródło czynników odżywczych według wynalazku. Stężenia czynników odżywczych w źródle czynników odżywczych są co najmniej takie same jak typowo stosowane do odżywiania pozajelitowego, a szybkość podawania jest co najmniej taka sama, ale korzystnie wyższa niż typowo zalecana, korzystnie taka jak szybkość dostarczająca do 1000 g glukozy lub jej równoważnika na pacjenta dziennie. Odpowiednią dawkę peptydu insulinotropowego oznacza się na podstawie sigmoidalnej krzywej zależności dawka-odpowiedź względem poziomu glukozy we krwi. W konsekwencji podawanie peptydu insulinotropowego następuje według schematu próg/wzrost poziomu/plateau i jest zrównoważone z szybkością podawania źródła czynników odżywczych tak, aby uzyskać lub utrzymać normalny poziom glukozy we krwi, dostarczając źródło czynników odżywczych z taką szybkością, która spowodowałaby wzrost poziomu glukozy we krwi powyżej normalnego, gdyby peptyd insulinotropowy nie był także obecny. Korzystnie stężenie węglowodanu w źródle czynników odżywczych jest zawarte w zakresie od 2% do 50% wagowych glukozy lub jej równoważnika względem całkowitej masy źródła. Korzystnie szybkość podawania peptydu insulinotropowego jest wyliczona tak, aby uzyskać i/lub utrzymać co najmniej przejściowe poziomy peptydu we krwi od 0,1 pmola do 0,1 mmola na litr osocza.

PL 191 022 B1

Zgodnie z wynalazkiem uzyskuje się znacznie szybsze dostarczanie czynników odżywczych w stosunku do tradycyjnego odżywiania pozajelitowego, tak że zapotrzebowanie zdrowiejących komórek pacjenta na kalorie jest prawie zawsze spełnione a poziom cukru we krwi nie waha się w istotny sposób. Te nieoczekiwane i ważne medycznie efekty uzyskuje się dzięki zastosowaniu kompozycji peptydów insulinotropowych i czynników odżywczych, takich jak opisane powyżej.

Chociaż peptydy insulinotropowe, takie jak GLP1, GIP i co najmniej niektóre ich fragmenty, analogi, pochodne i inne podobne związki są znane od jakiegoś czasu, ich stosowanie ograniczało się wyłącznie do pacjentów chorych na cukrzycę. Nie sugerowano ich stosowania i wpływu na osoby niecukrzycowe. W istocie sugerowane stosowanie peptydów insulinotropowych do leczenia pacjentów chorych na cukrzycę wskazuje, że peptydy insulinotropowe mogą mieć działanie stymulujące insulinę przy właściwym dla tych pacjentów poziomie glukozy we krwi. Opierając się na tej sugestii wydawać by się mogło, że trudności występujące przy podawaniu insuliny z odżywianiem pozajelitowym będą także występować przy zastosowaniu w celu odżywiania pozajelitowego peptydu insulinotropowego. Takie stosowanie wymagałoby mierzenia poziomu glukozy we krwi i ciągłego monitorowania dostarczania peptydu.

Zgodnie z wynalazkiem nieoczekiwanie okazało się, że egzogennie podawane peptydy insulinotropowe nie zwiększają znacząco wydzielania insuliny u normalnych pacjentów, kiedy mają oni normalny (niecukrzycowy) poziom glukozy we krwi. Ponadto stwierdzono, że gdy glukozę podaje się pacjentom normalnym (niecukrzycowym) drogą nieżywieniową, to normalna ścieżka regulatorowa i mechanizm produkcji, wydzielania, interakcji z receptorem i/lub zdarzenia pozareceptorowe endogennego peptydu insulinotropowego albo nie występują albo są stłumione. Stwierdzono, że gdy u takiego pacjenta niecukrzycowego zachodzą zmiany poziomu glukozy we krwi powyżej jego normalnego poziomu, na przykład przez pozażywieniowe podawanie glukozy, wówczas występuje efekt stymulowania insuliny wywierany przez egzogenny peptyd insulinotropowy, obniżający poziom glukozy we krwi do normalnego poziomu. Stwierdzenia te umożliwiły szybkie i silne odżywianie z uniknięciem hiperglikemii przy jednoczesnym uniknięciu ryzyka hipoglikemii z powodu zbyt dużej ilości insuliny i zbyt małej ilości glukozy we krwi.

Zgodnie z wynalazkiem peptydy insulinotropowe stosuje się w kombinacji z medium odżywczym, w celu uzyskania odżywiania pozajelitowego. Poprzez egzogenne dostarczanie peptydów insulinotropowych uzyskuje się łatwo znaczącą stabilizację poziomu glukozy we krwi. Zwłaszcza wydzielanie insuliny podczas podawania pozajelitowego czynników odżywczych jest silnie regulowane w ten sposób, że wzrost poziomu glukozy we krwi jest znacznie mniejszy niż byłby w nieobecności peptydu insulinotropowego. Ponieważ okazało się, że pacjent niecukrzycowy jest oporny na peptyd insulinotropowy dopóki poziom glukozy we krwi nie przekroczy normalnego poziomu glukozy na czczo oraz ponieważ poziomy insuliny we krwi rosną wraz ze wzrostem poziomu glukozy we krwi oraz peptydu insulinotropowego we krwi do poziomu plateau, oraz ponieważ poziomy insuliny we krwi rosną wraz ze wzrostem poziomu glukozy we krwi, nawet jeśli poziomy peptydu insulinotropowego utrzymują się na poziomie plateau, podawana ilość peptydu insulinotropowego korzystnie może być znormalizowana niezależnie od ilości dostarczanej glukozy. Zatem w stosunku do schematu odżywiania bez peptydu insulinotropowego, można dostarczać pacjentowi więcej glukozy lub jej równoważnika w krótszym czasie, a niedobór kalorii u pacjenta może być szybciej i zadowalająco zaspokojony. Wyniki takie uzyskano dla wynalazku bez jakichkolwiek odpowiadających działań ubocznych spowodowanych hiperglikemią lub hipoglikemią.

Zgodnie z wynalazkiem normalny poziom glukozy we krwi utrzymuje się przez współpodawanie peptydów insulinotropowych. Peptydy te mogą być podawane jako pojedyncze czyste lub pół-czyste związki lub w mieszaninie peptydów. W związku z tym stosowane w niniejszym opisie określenie peptyd insulinotropowy lub peptydy insulinotropowe obejmują wszystkie stopnie czystości peptydu oraz pojedyncze formy peptydów oraz ich mieszaniny w dowolnej kombinacji. Zwykle peptyd dostarcza się tak, aby zapewnić stężenia we krwi rzędu pikomoli do mikromoli na litr. Peptydy insulinotropowe mogą być połączone z czynnikami odżywczymi bezpośrednio przed podaniem, mogą być współpodawane z czynnikami odżywczymi przy użyciu oddzielnego pojemnika dla peptydów, z którego peptyd jest doprowadzany do wspólnego przewodu lub do oddzielnych przewodów prowadzących do ciała pacjenta, lub mogą być połączone z czynnikami odżywczymi po wytworzeniu i przechowywane w warunkach odpowiednich dla zachowania integralności peptydu.

Alternatywnie, peptydy insulinotropowe mogą być sformułowane w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie tabletek lub form matrycowych o przedłużonym uwalnianiu, takich jak matryca poli6

PL 191 022 B1 laktyd-glikolid. Te formy stałe są zaprojektowane do krótkiego lub średniokrótkiego uwalniania i są znane w stanie techniki (patrz np. publikacje międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO96/07398,

DE 3822459 oraz artykuł w „Drug Development and Industrial Pharmacy, 21(17), 2013-2019 (1995)).

Konkretny schemat podawania i ilości peptydu lub peptydów insulinotropowych dla danego pacjenta zależeć będą od opinii prowadzącego lekarza i stanu pacjenta. Zasadą będzie, że jeśli glukoza lub jej równoważnik odżywczy mają być podawane z większymi szybkościami, aby zapewnić do około 1000 g glukozy na dzień, to dostarczana będzie odpowiednio większa ilość jednego lub większej ilości peptydów insulinotropowych, aż do poziomu plateau około 3 pmoli na kg wagi pacjenta na minutę. Ta sigmoidalna krzywa dawka-odpowiedź dla peptydu insulinotropowego ma poziom progowy, po którym następuje odcinek wzrastającej dawki aż do plateau na powyższym poziomie. Krzywa dawka-odpowiedź jest zależna od ilości podawanej glukozy i od poziomu glukozy we krwi pacjenta. Pacjent będzie oporny na wpływ peptydu insulinotropowego, gdy poziom glukozy we krwi jest u niego w normalnym zakresie. Sigmoidalna krzywa dawka-odpowiedź ma miejsce, gdy poziom glukozy we krwi przewyższa normalny zakres pacjenta nie chorującego na cukrzycę. Na poziomie plateau i powyżej stymulacja insulinowa jest kontynuowana, a jej skutkiem jest zwiększony poziom insuliny we krwi, ale wzrost postępuje za poziomem glukozy we krwi, nie zaś za poziomem peptydu insulinotropowego.

Korzystnie peptydy insulinotropowe utrzymuje się w oddzielnym, jałowym stanie stałym aż do czasu na krótko przed ich podaniem. W celu użycia peptyd insulinotropowy korzystnie łączy się z jałowym buforowanym medium wodnym tak, aby uzyskać stężenia peptydu insulinotropowego w zakresie od nmoli do mmoli na litr. Alternatywnie peptydy mogą być połączone z formą matrycową o przedłużonym uwalnianiu, taką jak polilaktydy, poliglikolidy, polikaprolaktony, hydrożele, poliuretany mikroporowate, polioctan winylidenu i podobne. Te preparaty można sporządzić tak, aby uzyskać preparaty o krótkotrwałym albo średniotrwałym działaniu (patrz na przykład opis patentowy USA nr 5364838, opis patentowy USA nr 5383848, publikacja zgłoszenia PCT nr WO96/07398, niemiecki opis patentowy nr DE 3822459, opis patentowy USA nr 548798, artykuł w „Drug Development and Industrial Pharmacy, 21(17), 2013-2019(1995), „Diabetes Care, vol. 19(8), 843-848 (1996), „Journal of Medicine, vol. 38, str. 4257-4269 oraz publikacja zgłoszenia PCT nr WO93/18785.

Wzory peptydów insulinotropowych stosowanych zgodnie z wynalazkiem obejmują wszystkie znane formy GLP-1 i GIP (peptyd glukagono-podobny 1 i żołądkowy peptyd hamujący) i ich pochodne. W szczególności zgodnie z wynalazkiem można stosować GLP-1 oraz jego pochodne, w tym fragmenty peptydów, takie jak GLP-1(1-36), GLP-1(1-37), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37), GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), podobne wersje zawierające podstawienia aminokwasów, takie jak GLP-1(7-34)AlaPheAla, sekwencje z delecjami, takie jak des(Lys)GLP-1(7-36)amid, analogi z resztami aminokwasów nie-naturalnych (np. resztą tauryny, resztami beta- i gamma-aminokwasów i resztami D-aminokwasów), modyfikacjami C-końcowych grup funkcyjnych, takimi jak amidy, estry i C-końcowe ketony i modyfikacjami N-końcowych grup funkcyjnych, takimi jak acylowane aminy, zasady Schiffa i podobne, jak również antagoniści eksendyny, glicentyny, amyliny i inne pochodne, takie jak opisano w opisie patentowym EP 512042 (Derwent 91-252609/34), WO93/25579A1 (Derwent 94-007457/01), WO93/18786 (Derwent 93-3220451/40), WO90/11296 (Derwent 90-320226/42), opisy patentowe USA nr 5545618, JP63159323 (Derwent 88-224231/32) , opis patentowy USA nr 5118666, opis patentowy USA nr 5120712, opis patentowy USA nr 5512549, WO96/06628 i EP 658568. Wynalazek obejmuje także użycie tradycyjnych małocząsteczkowych substancji naśladujących peptydy insulinotropowe, które pasują do miejsc receptora insulinotropiny.

Te peptydy insulinotropowe są znane i opisane w literaturze. Można je otrzymać ze źródeł naturalnych, jak również wyprodukować stosując technologie rekombinacyjne albo zautomatyzowane lub klasyczne techniki syntezy. W szczególności można powołać się na zgłoszenie patentowe PCT nr 94/08125, w którym opisano syntezę GLP-1(7-36)amidu przy zastosowaniu rekombinacyjnych technik biotechnologicznych. Czystości peptydu insulinotropowego mogą być w zakresie od półoczyszczonego do wysoce czystego. Ich aktywności w tych różnych stanach czystości można na przykład oznaczyć poprzez miareczkowanie za pomocą testu do ilościowego oznaczania wydzielania insuliny z izolowanych komórek B trzustki szczura w roztworze glukozy w solance, opisanego przez Schmidta w artykule w „Diabetologia (1985)28:704-707. Za pomocą miareczkowania uzyskuje się iloraz jednostki aktywności, który może służyć jako podstawa do oznaczania równoważnej ilości czystego peptydu insulinotropowego.

Roztwory podstawowe peptydu insulinotropowego, które są użyteczne do realizacji wynalazku obejmują izotoniczny roztwór soli, taki jak 0,9% roztwór chlorku sodu, zawierający od 0,1 do 5% objęPL 191 022 B1 tościowych substancji nośnej, takiej jak ludzka albumina osocza oraz od 1 nmola do 1 mmola na litr peptydu insulinotropowego, takiego jak GLP-1(7-36)amid. Ten roztwór podstawowy może być rozcieńczony o czynnik 20 do stosowania w infuzji z roztworem odżywczym. Odpowiednie szybkości infuzji są w zakresie od 0,2 do 2,5 pmola peptydu na kg wagi ciała pacjenta na minutę. Szybkość podawania glukozy podawanej razem z peptydem insulinotropowym może, szczególnie korzystnie, być w zakresie do 1000 g na dzień glukozy lub równoważnik tej ilości, i/lub od około 10 do około 800 g mieszaniny aminokwasów na dzień.

Wynalazek można stosować szczególnie w odniesieniu do pacjentów z zaburzeniami metabolizmu glukozy, takimi jak oporność na insulinę, ale nie z jawną cukrzycą, jak również w stosunku do pacjentów którzy z jakiegokolwiek powodu nie mogą otrzymywać odżywiania poprzez przewód pokarmowy. Do takich pacjentów należą pacjenci po zabiegu chirurgicznym, pacjenci w stanie śpiączki, pacjenci w stanie wstrząsu, pacjenci z chorobami układu pokarmowego, pacjenci z chorobami układu trawienia i podobni. W szczególności zgodnie z wynalazkiem mogą być łatwo i odpowiednio odżywiani, bez narażenia na hipo- lub hiperglikemię, pacjenci otyli, pacjenci z miażdżycą tętnic, pacjenci z chorobami naczyniowymi, pacjenci z cukrzycą ciążową, pacjenci z chorobą wątroby, taką jak marskość wątroby, pacjenci z akromegalią, pacjenci z nadmiarem glukokortykoidów, tacy jak leczeni kortyzolem lub z chorobą Cushinga, pacjenci z aktywnymi hormonami rozregulowującymi, jak w stanie po urazie, wypadku i operacji chirurgicznej, pacjenci z hipertriglicerydemią i pacjenci z chronicznym zapaleniem trzustki. W szczególności podawanie takiemu pacjentowi ma na celu jak najszybsze uzupełnienie jego zapotrzebowania odżywczego i kalorycznego przy utrzymaniu jego poziomu glukozy we krwi poniżej tak zwanego progu nerkowego wynoszącego około 160 do 180 miligramów na decylitr glukozy we krwi. Chociaż zgodnie z wynalazkiem mogą być traktowani normalni pacjenci, nie mający poziomu glukozy tuż poniżej progu nerkowego, wynalazek znajduje także zastosowanie w przypadku pacjentów z zaburzonym metabolizmem glukozy, takich jak pacjenci z hiperglikemią, u których poziom glukozy w osoczu jest tuż poniżej progu nerkowego. W szczególności pacjenci mający stopień hiperglikemii poniżej progu nerkowego mogą otrzymywać kompozycje według wynalazku czynników odżywczych plus peptydów insulinotropowych zgodnie z jednym z poniższych schematów. Zgodnie z poniższymi schematami można postępować także w przypadku pacjentów normalnych, nie cierpiących z powodu takiej hiperglikemii.

Schemat A

Pacjent będzie otrzymywać ustaloną dawkę dożylną peptydu insulinotropowego, takiego jak GLP-1 w ilości od 1 do 2 pmoli na kilogram wagi pacjenta na minutę. Jednocześnie podawane dożylnie czynniki odżywcze dobiera się do pacjenta tak, aby osiągnąć stan ustalony poziomu glukozy w osoczu na około 150 miligramów na decylitr lub nieco poniżej progu nerkowego pacjenta. Peptyd insulinotropowy i kompozycje odżywczą podaje się oddzielnie przez wspólny przewód dożylny.

Schemat B

Pacjent otrzymuje ustaloną ilość czynników odżywczych dożylnie, zgodnie z zapotrzebowaniem żywieniowym pacjenta, a peptyd insulinotropowy, taki jak GLP-1(7-37) dobiera się, rozpoczynając od ilości około 0,4 pmola ma kg wagi pacjenta na minutę aż do szybkości infuzji tuż poniżej maksimum około 3 pmoli na kg wagi pacjenta na minutę.

Schemat C

Pacjent otrzymuje ustaloną ilość czynników odżywczych w kompozycji odżywczej (taką jak do 1000 g glukozy dziennie) w kombinacji z ustaloną ilością peptydu insulinotropowego (takiego jak GLP-1(7-34) przy szybkości infuzji 2 pmole na kg wagi ciała pacjenta na minutę). Podaje się je przez oddzielne lub wspólne przewody infuzyjne.

W celu ustalenia lub obserwowania w inny sposób pacjenta podczas pierwszych etapów oraz okresowo podczas zabiegu pacjent może być poddawany następującym analizom. Poziom cukru w krwi pacjenta można oznaczać co około 2 godziny pierwszego dnia i co około sześć godzin w okresie późniejszym. Przed zabiegiem oznacza się ewentualnie poziomy insuliny i glukagonu w krwi pacjenta. Można ewentualnie przeprowadzać pośrednią kalorymetrię w celu oznaczenia szybkości utleniania glukozy i wydatku energetycznego dla ustalenia zapotrzebowania pokarmowego pacjenta oraz czy jego zapotrzebowanie kaloryczne należy zwiększyć, zmniejszyć czy utrzymać.

Wynalazek w pełni scharakteryzowano za pomocą powyższego opisu. Poniższe przykłady i protokoły przedstawiają szczegółowo pewne aspekty wynalazku. Wynalazek nie jest jednakże ograniczony do tych aspektów i odmian.

PL 191 022 B1

Protokół

Stymulacja sekrecji insuliny przez hormon wydzielniczy poprzez dostarczanie egzogennego GLP-1(7-36)amidu podczas odżywiania pozajelitowego.

Celem tego protokołu jest zmniejszenie problemów związanych z odżywianiem pozajelitowym. Często nie jest możliwa infuzja pożądanej ilości glukozy nawet ludziom o zdrowym metabolizmie, bez prowokowania hiperglikemii. Zatem nawet w przypadku pacjentów, którzy nie są chorzy na cukrzycę, konieczne jest dodawanie insuliny. Skutkiem tego jest konieczność prowadzenia wielu czasochłonnych i drogich testów kontrolnych, a także ograniczenie poboru insuliny.

Prawdopodobną przyczyną niewystarczającej endogennej sekrecji insuliny jest brak stymulacji inkretyny. Inkretyna stymuluje sekrecję insuliny poprzez działanie hormonów jelitowych, uwalnianych po doustnym przyjęciu glukozy. Stymulacja ta jest znacznie lepsza niż wzrost insuliny, spowodowany tylko przez zwiększone stężenie w osoczu takich substratów jak glukoza i aminokwasy. Dwa z tych hormonów wydzielniczych z jelita, GLP-1(7-37) (to jest kwas) i GLP-1(7-36)amid, mają bardzo silne, zależne od glukozy działanie insulinotropowe i glukagonostatyczne. Wysokie dawki takich hormonów wydzielniczych nie prowadzą u zdrowych ludzi do hipoglikemii, ponieważ w testach na zwierzętach stwierdzono, że te hormony wydzielnicze nie mają prawie żadnego wpływu na sekrecję insuliny przy normalnych wartościach glukozy w osoczu.

Sekrecja insuliny podczas odżywiania pozajelitowego w obecności GLP-1(7-36)amidu może być regulowana tak, że wzrost poziomu glukozy w osoczu będzie mniejszy niż bez GLP-1. Zatem można dostarczać w okresie 24 h więcej glukozy. Deficyt glukozy obserwowany u pacjentów odżywianych pozajelitowe można lepiej zaspokoić.

CZĘŚĆ A

Badanie prowadzono w następujący sposób. Pacjenci obu płci w wieku między 18 a 75 lat wymagali odżywiania pozajelitowego. Pacjentów wykluczano z powodu ostrej choroby (np. gorączki), cukrzycy insulino-zależnej oraz upośledzonej funkcji wątroby i nerek (kreatynina > 1,2 mg/dl), ciąży, anemii (hemoglobina < 10 g/dl) oraz leczenia za pomocą mechanicznego podtrzymywania oddechu oraz leczenia katecholoaminami. Każdy z pacjentów uczestniczył w badaniu przez jeden dzień.

Rozpoczynając badanie dla kontynuowania już trwającego odżywiania pozajelitowego stosowano ciągłą infuzję do żyły centralnej mieszaniny glukozy i aminokwasów (Aminomix, Frese-nius AG) bez infuzji triglicerydów. Dawka odpowiada oznaczonemu klinicznie zapotrzebowaniu pacjenta na kalorie. Należy oznaczać przez następne 4 godziny co godzinę stężenia glukozy, wolnych kwasów tłuszczowych, triglicerydów, aminokwasów, insuliny, peptydu C i GLP-1(7-36)amidu w osoczu w stanie ustalonym. Jeśli stężenie glukozy w tym stanie ustalonym jest wyższe niż około 150 mg/dl, należy przez następne 4 godziny podawać jałowy i wolny od pirogenów roztwór GLP-1(7-36)amidu i wszystkie powyższe parametry mierzyć ponownie w odstępach 1-godzinnych. Dawka ta odpowiada normalnej „dawce zastępczej dla hormonu wydzielniczego GLP-1(7-36)amid (0,3-0,4 pmola/kg/min) (2) i niezbędnej fizjologicznej dawce dla cukrzyków typu 2 równej 1,2 pmola/kg/min (7,8). Oczekuje się stymulacji sekrecji insuliny i w konsekwencji normalizacji poziomu glukozy w osoczu. Uzupełnieniem tego badania są bezpośrednie pomiary kalorymetryczne (Deltratrak, Datex, Finlandia). Zatem niezbędne są pomiary po 20 minutach, po 4 godzinach i na końcu 8-godzinnego okresu infuzji GLP-1(7-36)amidu. Na podstawie tych pomiarów możliwe jest także oznaczenie zmian w zużyciu substratu (utlenianie glukozy i lipidów, zużycie energii).

CZEŚĆ B

Każdy pacjent uczestniczy w trzydniowych badaniach.

Dla rozpoczęcia badania kontynuowano trwające odżywianie pozajelitowe przez stałą dożylna infuzję mieszanki glukozy i aminokwasów (Aminomix, Fresenius AG). W przypadkowej kolejności dni podawano infuzję placebo, GLP-1(7-36)amidu (0,6 pmola/kg/min) z możliwymi zmianami do 1,2 pmola/kg/min zależ nie od wyników badań A. Przez następne 6 godzin oznacza się stężenia glukozy w osoczu co pół godziny. Infuzję glukozy po winno się zwiększać aż do bardzo szybkiego osiągnięcia stanu ustalonego stężenia glukozy na 150 mg/dl i utrzymywać ten poziom. Dla uzupełnienie tego badania co godzinę należy mierzyć poziom glukozy, wolnych kwasów tłuszczowych, aminokwasów, insuliny, peptydu C i GLP-1(7-36)amidu. Na początku i na końcu okresu 6-godzinnego przeprowadza się kalorymetrię.

Dla pobrania próbek krwi niezbędne jest umieszczenie poza kateterem na żyle centralnej jednego kateteru na żyle obwodowej. Dla utrzymania żyły w stanie „otwartym stosuje się powolną infuzję fizjologicznego NaCl.

PL 191 022 B1

GLP-1(7-36)amid powinien być produktem spełniającym wymogi GMP i powinien być przechowywany w -30°C w postaci jałowego roztworu podstawowego (w 0,9% NaCl z 1% ludzkiej albuminy osocza). Przed infuzją pobiera się próbki, wyjaławia przez filtrację i testuje na wzrost bakterii i endotoksyn.

Próbki krwi należy pobierać w następujących punktach czasowych: 0, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480 (badanie A) i : 0, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 660 i 720 (badanie B).

Analizę statystyczną można przeprowadzić metodą analizy wariancji w połączeniu z jednokierunkowym testem ANOVA i testami t-Studenta.

Przykład

60-letniego pacjenta odżywiano pozajelitowe z powodu zapalenia jelit. Ważył 75 kg. Odżywianie pozajelitowe dostarczano za pomocą infuzomatu do kateteru na żyle centralnej. Składało się ono z 1,5 litra 40% roztworu glukozy, dostarczającej około 600 g glukozy w ciągu 24 godzin i 1 litra 10% handlowej mieszaniny aminokwasów. Wartości poziomu cukru we krwi uzyskane bez GLP-1(7-36)amidu wynosiły między 160 a 190 mg/dl. Następnie podano GLP-1(7-36)amid i poziom glukozy zmniejszył się do około 100 mg/dl chociaż kontynuowano podawanie glukozy pacjentowi z wysoką szybkością.

GLP-1 lub GIP mogą być stosowane jako leki pomocnicze. Peptyd insulinotropowy sporządzono przez rozcieńczenie normalną solanką w stosunku 20:1 roztworu podstawowego peptydu, sporządzonego jak poniżej. Sporządzono roztwór podstawowy GLP-1, zawierający 50 mg/ml i rozpuszczony w 0,9% NaCl z dodatkiem ludzkiej albuminy osocza (stężenie końcowe 1% objętościowy). Roztwór testowano na obecność zanieczyszczeń bakteryjnych i pirogenów i można go przechowywać przez 3 miesiące (zamrożony w -30°C).

Claims (3)

1. ,1. Zastosowanie według zaslTz. 20, znamienne tym. że podawanie p^|^t|^c^ι^—'f^^r^t|^c^(^w insullnotropowych wytwarza poziom peptydu lub peptydów we krwi w zakresie 0,1 pmol na litr do 1 mmola na litr osocza krwi.

   ,,. Zastosowanie wedługzasfrz. 20, znamiennetym, że czyn niki odżywczej peppydi ubpeppydy insulinotropowe są współpodawane w sposób ciągły.

   1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera odżywczo skuteczną ilość co najmniej jednego czynnika odżywczego i co najmniej jeden peptyd insulinotropowy, przy czym kompozycja wytwarza poziom glukozy we krwi przy podawaniu pacjentowi nie wyższy niż 180 mg/dl i ma postać do podawania pozajelitowego.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera odżywczo skuteczną iiość co najmniej jednego czynnika odżywczego i co najmniej jeden peptyd insulinotropowy, przy czym kompozycja wytwarza poziom glukozy we krwi przy podawaniu pacjentowi nie wyższy niż 160 mg/dl.

   3. Kompozycca według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera odżywczo skuteczną iiość co najmniej jednego czynnika odżywczego i co najmniej jeden peptyd insulinotropowy, przy czym kompozycja wytwarza poziom glukozy we krwi przy podawaniu pacjentowi nie wyższy niż 150 mg/dl.

   4. Kompozycia według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znam lenna tym. że zawiera źródłoczynników odżywczych w stężeniu od około 2% do około 50% wag. glukozy lub jej równoważnika na litr.

   5. Kom pozy qa według zas^z. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawierapeppyd lub peptydy insulinotropowe w stężeniu od około 1 nmola na litr do około 1 mmola na litr.

   6. Kompozycya według zas^z. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym. że podawana iiość peppydu insulinotropowego wytwarza poziom peptydu/peptydów we krwi w zakresie 0,1 pmol na litr do 1 mmola na litr osocza krwi.

   7. Kompozycca według zas^z. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym. że peptyd/peptydy insullnotropowe są wybrane z grupy obejmującej GIP, GLP-1, eksendynę, ich pochodne lub analogi i ich dowolne kombinacje.

   8. Kompozycia według zastoz. 1 albo 2, albo 3, znamiennatym, że zawiera czynnikodżywczy w pierwszym medium wodnym w postaci do podawania pozajelitowego i jeden lub więcej peptydów insulinotropowych w drugim medium wodnym lub w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie stałej lub żelowej tabletki lub matrycy przedłużonego uwalniania.

   9. Kompozycca według zas^z. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym. że podawanie czynnika odżywczego bez peptydu/peptydów insulinotropowych jest wystarczające, aby wytworzyć poziom glukozy we krwi powyżej 150 mg/dl.

   10. Kompozycca według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym. że zawiera odżywczo skuteczną ilość co najmniej jednego czynnika odżywczego i co najmniej jeden peptyd insulinotropowy, wystarczającą aby dostarczyć dziennie do 1000 g glukozy lub jej równoważnika.

   PL 191 022 B1

   11. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera czynnik odżywczy wybrany z grupy obejmującej fruktozę, glukozę, galaktozę, ksylitol, mannitol, sorbitol, aminokwasy, lipidy, wolne kwasy tłuszczowe, mono- i diglicerydy, triglicerydy, glicerol i ich dowolne kombinacje.

   12. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej do podawania pozajelltowego zawierającej odżywczo skuteczną ilość co najmniej jednego czynnika odżywczego i co najmniej jeden peptyd insulinotropowy do wytwarzania leku do leczenia pacjenta wymagającego odżywiania pozajelitowego oraz utrzymywania poziomu glukozy we krwi nie wyższego niż 180, 160 lub 150 mg/dl podczas podawania.

   13. Zastosowanie według zastrz. 12, tym, że źródło czynnika o<d^ż^\^c^^^{^o jest wybrane z grupy obejmującej węglowodany, aminokwasy, lipidy, wolne kwasy tłuszczowe, mono- i diglicerydy, triglicerydy, glicerol lub ich dowolne kombinacje.

   14. Zastosowanie według zas^z. 13, znamienne tym. że kompozycca zawiera, jako źródło węglowodanowych czynników odżywczych, heksozę, pentozę, alkohol heksozowy, alkohol pentozowy, glukozę, fruktozę, galaktozę, ksylitol, mannitol, sorbitol lub ich dowolną kombinację.

   15. Zassosowaniewedług zassrz. 12, znamiermetym, że peptyd/peptydy insullnotropowe są wybrane z grupy obejmującej GIP, GLP-1, eksendynę, ich pochodne lub analogi i ich dowolne kombinacje.

   16. Zastosowanie według zas^z. 12, znamienne tym, że kompozycca farmaceutyczna z^\^i^r^^ źródło czynnika odżywczego w pierwszym medium wodnym i jeden lub więcej peptydów insulinotropowych w drugim medium wodnym lub w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie stałej lub żelowej tabletki lub matrycy przedłużonego uwalniania.

   17. Zastosowanie według 12, znamienne tym. że podawanie peptydu/peptyctów ir^^iulnotropowych wytwarza poziom peptydu lub peptydów we krwi w zakresie 0,1 pmol na litr do 1 mmola na litr osocza krwi.

   18. Zastosowaniewedługzastrz. j2, znamiennetym, że czynniki odżywczej peppydi ubpeppydy insulinotropowe są współpodawane w sposób ciągły.

   19. Zastosowaniewedług zas^z. 12, znamienne tym, że i ek dossarcza dziennie do 1000 g glukozy lub jej równoważnika i wytwarza poziom glukozy we krwi pacjenta nie wyższy niż 180, 160, lub 150 mg/dl.

   ,0. Zastosowanie peptydu insullnołropowego do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do odżywiania pozajelitowego pacjenta, obejmującego sporządzenie dopuszczalnego farmaceutycznie preparatu jednego lub więcej czynników odżywczych wybranych z grupy obejmującej węglowodany, amino kwasy, lipidy, wolne kwasy tłuszczowe, mono- i diglicerydy, triglicerydy, glicerol i ich dowolne kombinacje oraz sporządzenie dopuszczalnego farmaceutycznie preparatu jednego lub więcej peptydów insulinotropowych, wybranych z grupy obejmującej GLP-1, GIP, GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37), eksendynę, ich karboksyamidy C-końcowe, ich estry C-końcowe, ich ketony C-końcowe, ich modyfikacje N-końca, przy czym ilość peptydu insulinotropowego jest obliczona tak, aby wytworzyć poziom glukozy we krwi nie wyższy niż 180, 160 lub 150 mg/dl.
3. ,3. Zastosowań iewedług zas^z. 20, znamienne tym, że i ek dossarcza dziennie do 1000 g glukozy lub jej równoważnika.