CZ51094A3 - 3-(n-isopropyl-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)carbamoylchroman - Google Patents

3-(n-isopropyl-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)carbamoylchroman Download PDF

Info

Publication number
CZ51094A3
CZ51094A3 CZ94510A CZ51094A CZ51094A3 CZ 51094 A3 CZ51094 A3 CZ 51094A3 CZ 94510 A CZ94510 A CZ 94510A CZ 51094 A CZ51094 A CZ 51094A CZ 51094 A3 CZ51094 A3 CZ 51094A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
isopropyl
compound
propylamino
acid
carbamoylchroman
Prior art date
Application number
CZ94510A
Other languages
English (en)
Inventor
Eva Maria Hammarberg
Lars George Johansson
Svante Bertil Ross
Seth Olov Thorberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9102905A external-priority patent/SE9102905D0/xx
Priority claimed from SE9202000A external-priority patent/SE9202000D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of CZ51094A3 publication Critical patent/CZ51094A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nové
-N-n-propylamino )-5-( N-isopropyl )karbamoylchromanu, v racemické formě, stejně jako (R)-enantiomeru této sloučeniny ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelných solí, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků obsahujících tuto terapeuticky účinnou sloučeninu a použití této účinné sloučeniny v terapii.
Předmět tohoto vynálezu se týká sloučeniny pro terapeutické použití, zvláště sloučeniny, která má vysoce selektivní afinitu pro podskupinu 5-hydroxytriptaminových receptorů (5-HTIA) v centrálním nervovém systému (CNS) savců včetně člověka.
Předmětem tohoto vynálezu je také získání sloučeniny s terapeutickým účinkem po orálním podání.
Dosavadní stav techniky
Substituované 3-aminochromany určené k terapeutickému použití v centrálním nervovém systému jsou uvedeny v některých patentových dokumentech, mimo jiné v evropském patentu č. 0 222 996 a PCT patentové publikaci WO 91/09853.
Různé choroby centrálního nervového systému, jako deprese, stavy úzkosti a podobně, se dostavují v důsledku poruchy neurotransmitoru noradrenalinu (NA) a 5-hydroxytryptaminu (5-HT), který je také znám jako serotin.
U léčivých látek částo používaných při ošetřování deprese se předpokládá, že působí zlepšení neurotransmise jednoho nebo obou těchto fyziologických agonistů. Bylo objeveno, že 5-HT neurotransmise především působí depresivní náladu a stavy úzkosti, zatímco zvýšení noradrenalinové neurotransmise má nepříznivý vliv na retardační příznaky, které se projevují u pacientů trpících depresemi. Vynález se týká sloučenin, které mají účinek na 5-HT neurotransmisi.
O účinku serotinu neboli 5-HT se myslelo, že má být zahrnut do řady různých typů psychiatrických chorob. Například se předpokládalo, že zvýšení 5-HT účinku je spojeno se stavy úzkosti, zatímco pokles uvolňováni 5-HT je spojen s depresí. Serotonin se kromě toho podílí na takových stavech, jako je nechutenství, kadriovaskulární regulace a sexuální chováni.
5-HT receptory
Různé účinky serotoninu mohou být ve vztahu ke skutečnosti, že serotonergické neurony stimulují sekreci řady jiných hormonů, například kortisolu, prolaktinu, β-endorphinu, vasopressinu a jiných sloučenin. Zdá se, že sekrece každého z těchto jiných hormonů se může regulovat na specifickém základě několika odlišných podtypů 5-HT (serotoninového) receptorů. Pomocí technických postupů molekulární biologie byly klasifikovány parametry těchto receptorů jako 2-HT^, 5-HT2, 5-HT3 a 5-HT4 s tím, že 5-HT-j^ receptor se dále dělí na podtypy 5-HT1A, 5-ΗΤ1β, 5-HTlc a 5-HT1D. Každý podtyp receptorů je obsažen v odlišné funkci serotoninu a má odlišné vlastnosti.
5-HT receptorové účinné prostředky
Mechanizmus účinku pro léčivé látky obecně používané v současnosti při terapii mentální deprese je nepřímý, to znamená, že tyto látky působí blokaci zpětného.zachycování neurotransmitorů (NA a/nebo 5-HT) uvolňovaných z nervových zakončení v centrálním nervovém systému. Tyto léčivé látky zvyšuji koncentraci neurotransmitorů v synaptické štěrbině a proto obnovují příslušnou neurotransmisi.
Podstatně odlišnou cestou ke zlepšení neurotransmise v centrálním nervovém systému 5-HT neuronů by bylo použití přímého 5-HT receptorového účinného prostředku. Za účelem minimalizace vedlejších účinků nebo účinku specifického typu chování nebo serotoninové funkce by se dávala přednost vysoké selektivitě zvláštního podtypu 5-HT receptoru. K aktivaci specifických receptorů se mohou použít agonisty.
Předmět tohoto vynálezu se týká sloučenin určených pro terapeutické použití, zvláště pro ošetřování chorob zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem v centrálním nervovém systému, například pro ošetřování deprese, stavů úzkosti, chorobných utkvělých nutkavých jevů (OCD), anorexie, senilní demence, migrény, mrtvičného záchvatu, Alzheimerovy choroby, hypertenze, poruchy termoregulace a sexuálních poruch, bolesti a pro ošetřování poruch kardiovaskulárního systému.
Podstata vvnálezu
Ukázalo se, že různé testované 3-(N,N-dialkylamino)-5-(N-alkyl)karbamoylchromany projevují velkou proměnnost ve třech odlišných parametrech biologické dostupnosti, stimulačního účinku 5-HTia receptoru a v selektivitě. Je obtížné zjistit sloučeniny, které mají všechny tři výhodné vlastnosti. V dosavadním stavu techniky se nenajde návod jak získat sloučeniny s touto kombinací vlastností.
S překvapením bylo nyní nalezeno, že racemická sloučenina podle tohoto vynálezu, 3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchroman, projevuje vynikající biologickou dostupnost a má vysokou afinitu ke specifické podskupině 5-hydroxytryptaminových receptorů v centrálním nervovém systému, k 5-HTjA.
Kromě toho bylo nalezeno, že vysoká afinita pro 5-HTIA receptor v centrálním nervovém systému je přísně stereospecifická s ohledem na sloučeninu, 3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchroman. (R)-enantiomer 3-(N-isopropyl-N-n-propylamino )-5-( N-isopropyl) karbamoy lchromanu má vysokou afinitu pro 5-HTIA receptory v centrálním nerovém systému, zatímco (S)-enantiomer 3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropylJkarbamoylchromanu porušuje účinek 5-HTIA receptorů. (R)-enantiomer 3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchromanu také projevuje dobrou biologickou dostupnost. Tak racemát, stejné jako (R)-enantiomer sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat pro ošetřování stavů a chorob způsobených 5-hydroxytryptaminem u savců včetně člověka.
Sloučeninou podle tohoto vynálezu je 3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchroman, jako racemát a (R)-enantiomer, vzorce I (I) ve formě volné báze nebo svých farmaceuticky přijatelných soli.
Jak organické, tak anorganické kyseliny se mohou používat ve formé netoxických farmaceuticky přijatelných adičnich solí sloučeniny podle tohoto vynálezu s kyselinami.
Ilustrativními kyselinami jsou kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina oxalová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravenčí, kyselina bromovodíková, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina dibenzoylvinná, kyselina diacetylvinná, kyselina pamoová, kyselina ethandisulfonová, kyselina sulfamová, kyselina jantarová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina jablečná, kyselina glukonová, kyselina pyrohroznová, kyselina fenyloctová, kyselina 4-aminobenzoová, kyselina anthranilová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina 3,4-dihydroxybenzoová, kyselina 3,5-dihydroxybenzoová, kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, kyselina nikotinová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina sulfanilová, kyselina naftalensulfonová, kyselina askorbová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina fumarová, kyselina maleinová a kyselina benzoová. Tyto soli se snadno vyrábějí způsoby, který jsou známy v oboru.
Způsoby výroby sloučenin (R)-Enatiomer se může získat známými způsoby, jako z racemických diastereomerních solí pomocí frakční krystalizace nebo z kovalentních diastereomerů pomocí chromatografie. Enantiomerní dělení se může provádět před alkylaci aminoskupiny (způsob A) nebo po N-alkylaci (způsob B). Schéma uvedené dále ilustruje podrobněji způsoby A a B.
Způsob A Způsob B
Dělení enentiomerů
och3 (III)
Děleni enentiomerů
och3 (V)
Sloučenina vzorce V se může převést na sloučeninu vzorce VI za použití známých stupňů způsobu, jako je N-alkylace, demethylace a konečně konverze na odštěpitelnou skupinu Y.
Při výrobě racemické sloučeniny podle vynálezu se může vycházet z 5-methoxy-3-chromanonu (sloučeniny vyrobené analogicky jako je popsáno v evropském patentu č. 0 222 996) podle známých způsobů, jako je reduktivní aminace, N-alkylace, demethylace a konečné konverze odštěpitelnou skupinu Y, aby se dostal racemát sloučeniny obecného vzorce VI.
Racemická forma, stejně jako (R)-enantiomer sloučeniny podle tohoto vynálezu, se mohou vyrobit podle dále popsaných způsobů, vyjádřených schématem:
lib (VII )
(VI) , νο kťnróm
V I >f oi1r I η Vt ι jo t „1ň V ό| 11 |· ο I ι o ii ι e k 11 ρ i 11ι1 , |;,Ι·ι i · t r I r l uorni«t-hnn»u l rouá tovy zbytek (vz.ouhj ι»,·ί<».,<·|·,) , | ι ί, I ι II | o I ι I ι 11 ι V y , | l y I e I’ , ) i I 1’ ' I ) 1-1 ί 1 I ' ι III I Ί I I I I I I I , I I I 1' IIII I I 11 · I ' )(>11II , katalytickou cykli žnci zn použiti přechodného kovu o nu lov»· moconnt v i (M), |nko )o pni Indi um nobu nikl, který rm ιιιι'ι.·»· tvořil i ii »t i I il , n podrobením i iX i i In I i νι11 .-n I I ·' i 11.1 ν.ι ,Ί n i myl Y . Zpi ncovňIII lil 6 ux I dem ulie I lín i ým n pólů .iiiiIii.h l ím·propylaminem se dostane sloučenina obecného vzorce l, klcr.i se potom, pokud je to žádoucí, převede na sůl.
ii. Podle jiného provedení se sloučenina obecného vzorce VI převede na sloučeninu obecného vzorce VII (VII),
ve kterém
Z představuje atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce ORp, kde Rp znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, katalytickou cyklizací za použití přechodného kovu o nulovém mocénství, a podrobí se oxidativní adici na vazbu aryl-Y-, například aryl-SO3CF3. Komplex aryl-CO-kov-Y se tvoři zpracováním s oxidem uhelnatým.
Další činidla jsou alkoholy, jako je methanol nebo ethanol a terciární aminové báze, jako je trialkylamin, například triethylamin, v inertním organickém rozpoiHŤtédl o, výhodné polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethyIformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO) aceton, acetonitril a podobné. Reakce se obvykle provádí z.i teploty od ι-ld do +120 0Ca tlaku mezi 100 a 500 kPa (iia). Po této reakci popřípadě následuje hydrolýza a zpracováni tli i onyl ha 1 o<|on í dem, například thionylchlorídem, k získaní odpov ida j m i iu> derivátu halogenidu kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce VII se podrobí aminaci (iib) inopropylaminem v nepolárním aprotiokém rozpouštědlo, například v toluenu nebo benzenu, za teploty zpětného toku I)«»bo Z.n teploty < HI <> do inu C, nby u<> zinkal.i I < >u· '<ui i na vzorce I.
Farmaceutické prostředky
Podle tohoto vynálezu se sloučenina podle vynálezu obvykle podává orálně, rektálně nebo v injekci, ve formě farmaceutických prostředků obsahujících účinnou látku bud' jako volnou bázi nebo jako farmaceuticky přijatelnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, například jako hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, fosfát, sulfát, sulfamát, citrát, tartrát, oxalát a podobně, ve spojení s farmaceuticky přijatelnou dávkovou formou. Dávkovou formou může být tuhý, polotuhý nebo kapalný prostředek. Obvykle účinná látka bude tvořit od 0,1 do 99 % hmotnostních prostředku, přesněji od 0,5 do 20 % hmotnostních pro prostředky zamýšlené k zavádění injekcemi a od 0,2 do 50 % hmotnostních pro prostředky vhodné k orálnímu podání.
K výrobě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I ve formě dávkových jednotek pro orální podání se vybraná sloučenina může smíchat s tuhým excipientem, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, jako bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojivém, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon a kluznou látkou, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafinické látky a podobně, a potom slisovat do tablet.
Pokud se požadují povlečené tablety, jádra vyrobená jak je popsáno výše, se mohou povléci koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a podobně. Podle jiného provedení se tablety mohou povlékat polymerem známým odborníkovi v oboru, rozpuštěným v snadno těkavém organickém rozpouštědle, směsi takových organických rozpouštědel. K povlakům se mohou přidávat barviva, k rychlému rozlišení mezi tabletami obsahující rozdílné účinné látky nebo odlišná množství účinné sloučeniny.
Pro výrobu měkkých želatinových kapslí se účinná látka může smíchat například s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné látky s kterýmkoli z výše uvedených excipientů pro tablety, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škroby (například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem), deriváty celulózy nebo želatinou. Do tvrdých želatinových kapslí se mohou také plnit léčivé látky ve formě kapalin nebo polotuhých produktů.
Dávkovými jednotkami pro rektální použití mohou být roztoky nebo suspenze nebo se mohou připravovat ve formě čípků, zahrnujících účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovým základem, nebo ve formě želatinových rektálních kapslí, obsahujících účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo olejem parafinovým. Kapalné prostředky pro orální podání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících od přibližně 0,2 do zhruba 20 % hmotnostních účinné látky zde výše popsané, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Takové kapalné prostředky mohou podle potřeby obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušťovací prostředek nebo jiné excipienty, které jsou známy odborníkovi v oboru.
Roztoky pro parenterální použití v injekcích se mohou připravovat ve vodném roztoku z farmaceuticky přijatelné soli účinné látky rozpustné ve vodě, zvláště v koncentraci od přibližně 0,5 do zhruba 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufry a mohou se obvykle zpracovávat do ampulí obsahujících různé dávkové jednotky.
Vhodné denní dávky sloučeniny podle tohoto vynálezu pro terapeutické ošetřování lidí jsou od 0,01 do 100 mg na kg tělesné hmotnosti při perorálním podání a od 0,001 do 100 mg na kg tělesné hmotnosti při podání parenterální cestou.
Příklady provedeni vynálezu
Vynález je ilustrován dále uvedenými příklady popisujícími výrobu sloučenin. )
Příklad 1
Způsob výroby 3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchromanu
a) Způsob výroby hydrochloridu 3-(isopropylamino)-5-methoxychromanu g (0,089 mol) 5-methoxy-3-chromanonu a 6,4 g (0,112 mol) isopropylaminu se nechá reagovat zá použití redutivní aminace známým způsobem (F. Clinton, Lané Synthesis, 46, 135 /1975/) a poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která má teplotu tání 255 °C.
b) Způsob výroby 3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-methoxychromanu
Směs 14 g (0,06 mol) sloučeniny získané výše ad a), g (0,08 mol) 1-jodpropanu, uhličitanu draselného a 250 ml acetonitrilu se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 4 dnů. Chromatograficky se požadovaná sloučenina izoluje jako bezbarvý olej. GC-MS (technika CI) M+1 = 264 (100 %).
c) Způsob výroby 3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-hydroxy12 chromanu g (0,038 mol) sloučeniny získané výše ad b) se demethyluje za použiti bromidu boritého v dichlormethanu. GC-MS (technika Cl) M+l = 250 (100 %).
c) Způsob výroby 3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-trifluormethansulf onyloxychromanu g (0,04 mol) sloučeniny získané výše ad c) se rozpustí v dichlormethanu a ochladí na teplotu -30 ’C.
K reakční směsi se přidá 6 g (0,076 mol) pyridinu a poté 14 g (0,05 mol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Roztok se míchá za teploty -20 °C po dobu 3 hodin a poté se nechá ohřát na teplotu místnosti. Získaný roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří dosucha. Olej se nakonec čistí velmi rychlou chromatografií (na silikagelu), při eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:9. GC-MS (technika Cl) M+l = 382 (100 %) .
e) Způsob výroby 3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchromanu
Směs 3 g (0,008 mol) sloučeniny získané výše ad d),
150 mg 1,3-bis(difenylfosfino)propanu, 75 mg octanu palladnatého a 5 ml isopropylaminu ve 30 ml dimethylformamidu se vnese do skleněného Parrova přístroje, který se naplní oxidem uhelnatým o tlaku 200 kPa a směs se třepe za teploty 60 ’C po dobu 4 hodin. Po zpracování a chromatografickém vyčištění se požadovaná sloučenina získá jako bílé krystaly, které mají teplotu táni 124 °C (báze).
Příklad 2
Způsob výroby (R)-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchromanu (vzorce I, způsob A)
a) Způsob výroby hydrochloridu 3-amino-5-methoxychromanu (vzorce II)
3-Amino-5-methoxychroman se vyrobí známými způsoby (Acta Pharm. Suec. 24., 169-182 /1987/). Tato sloučenina má teplotu tání 237 až 238 ’C.
b) Způsob výroby (R)-3-amino-5-methoxychromanu (vzorce III)
1,0 9 (5,5 mmol) racemického 3-amino-5-methoxychromanu a 1,0 g (6,6 mmol) kyseliny L(+)-vinné se rozpustí ve 20 ml vody. Roztok se zahřeje na teplotu 70 ’C a čirý roztok se nechá krystalovat za teploty místnosti přes noc. Sraženina se odfiltruje a poskytne 0,7 g tartrátu, jako soli o optické čistotě (R)-isomeru 99 %. Alkalizací, extrakcí dichlormethanem, vysušením síranem sodným a odpařením se dostane 0,35 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako volné báze. Výtěžek odpovídá 35 % teorie. [a]D 2^ = -20,8 (C = 0,83, dichlormethan ).
c) Způsob výroby (R)-3-(N-isopropylamino)-5-methoxychromanu (vzorce V)
1,0 g (6 mmol) (R)-3-amino-5-methoxychromanu a 2,5 g (40 mmol) acetonu se smíchá s 820 ml methanolu, 0,4 g (6,6 mmol) kyseliny octové a 1,2 g (19 mmol) natriumkyanborhydridu a poté se hodnota pH směsi upraví na 6,0 přidáním kyseliny octové. V míchání se pokračuje za teploty místnosti po dobu 3 dnů. Směs se odpaří a odparek se zalkalizuje a extrahuje dichlormethanem. Po vysušení síranem sodným a odpaření se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise ve formě báze, která se převede na hydrochlorid. Dostane se 1,1 g soli, která má teplotu tání 289 °C (za rozkladu). Výtěžek odpovídá 83 % teorie. [a]D 25 = -29 0 (C = 0,015, methanol).
d) Způsob výroby (R)-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-methoxychromanu
17.5 g (0,079 mol) (R)-3-(N-isopropylamino)-5-methoxychromanu se rozpustí v 180 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá 21,8 g (0,18 mol) uhličitanu draselného a 53,8 g (0,32 mol) 1-jodpropanu. Reakční směs se potom míchá za teploty 50 ’C po dobu 5 dnů. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi ether a 1-molární roztok amoniaku. Fáze se oddělí a vodná fáze se jednou promyje etherem. Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se dostane žlutý olejovitý odparek. Olej se rozpustí v suchém etheru a ve výtěžku 66 % teorie se dostane 15,7 g sloučeniny pojmenované v nadpise, pomalým přidáním chlorovodíku v etheru za teploty 0 “C. Hydrochlorid má teplotu tání 108 až 120 ’C. [a]D 25 (báze) » -95,5 · (C » 0,1, methanol).
e) Způsob výroby (R)-5-hydroxy-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)chromanu
15.5 g (52 mmol) hydrochloridu (R)-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-methoxychromanu se smíchá se 100 ml dichlormethanu pod dusíkovou atmosférou a ochladí na teplotu -60 °C. K reakční směsi se pomalu přidá 27,2 g (110 mmol) bromidu boritého, který je rozpuštěn v 50 ml dichlormethanu. Teplota se nechá vystoupit na 0 °C a reakční směs se míchá po dobu 12 hodin za teploty 0 ’C. Reakční směs se potom pomalu přidá k míchanému nasycenému roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se jednou extrahuje dichlormethanem. Sopjené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a poskytne fenolickou sloučeninu pojmenovanou v nadpise. Výtěžek odpovídá 98 % teorie. [a]D 22 (báze) = -83,0 0 (C = 0,1, methanol). Hydrochlorid má teplotu tání 215 až 222 °C (rozklad).
f) Způsob výroby (R)-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-trifluormethansulfonyloxychromanu (vzorce VI) g (52 mmol) (R)-5-hydroxy-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)chromanu se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu pod dusíkovou atmosférou. K reakční směsi se přidá 8,2 g (68 mmol) 2,4,6-kollidinu a vzniklá směs se ochladí na teplotu -60 ’C. K reakční směsi se pomalu, během 1 hodiny, přidá 17,7 g (62 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Poté se teplota nechá vystoupit na 0 °C a reakce se rychle ukončí působením nasyceného roztoku uhličitanu sodného.
Vrstvy se oddělí, hodnota pH vodné vrstvy se upraví na 8 působením 2-molárního roztoku amoniaku a provede se jedna extrakce dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se dostane hnědý olejovitý odparek, který se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (při eluování dichlormethanem) . Tak se dostane 15 g sloučeniny ve formě triflátu. Výtěžek odpovídá 76 % teorie. [a]D 22 = -77,9 ° (C = 0,01, methanol).
g) Způsob výroby (R)-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchromanu (vzorce I)
5,2 g (14 mmol) (R)-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-trifluormethansulfonyloxychromanu se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu. K roztoku se přidá 10 ml isopropylaminu a nádoba se evakuuje a poté naplní plynným oxidem uhelnatým. Tento postup se opakuje dvakrát, před tím, než se přidá 90 mg octanu palladnatého a 144 mg 1,3-bis(difenylfosfino)propanu.
Reakční směs se poté míchá za teploty 65 °C po dobu 10 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a tmavé hnědý odparek se rozpustí v diethyletheru a 1-molárnim roztoku amoniaku. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se jednou extrahuje etherem. Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se dostane žlutý krystalický odparek, který se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 10:1 jako eluční činidlo). Rekrystalizací ze smési dichlormethanu a hexanu se dostane čistý amid, (R)-3- (N-isopropyl-N-n-propylamino )-5-( N-isopropyl) karbamoylchroman. Získá se 1,5 g sloučeniny, která má teplotu tání 94 až 95,4 °C. Výtěžek odpovídá 35 % teorie. [a]D 21 = -87,0 ° (C = 0,1, methanol).
Příklad 3
Způsob výroby (R)-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchromanu (vzorce I, způsob B)
a) Způsob výroby (R)-3-(N-isopropylamino)-5-methoxychromanu (vzorce V) g (0,28 mol) 5-methoxy-3-chromanu (popsaného v evropském patentu č. 0 222 996) se rozpustí ve 300 ml methanolu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a poté se přidá ml (přebytek) isopropylaminu. Hodnota pH se upraví na přibližně 6 přídavkem kyseliny octové. Během jednohodinového období se k reakčni smési přidá po dílech 12 g (0,19 mol) natriumkyanborhydridu a přitom se udržuje hodnota pH na 6.
Ledová lázeň se odstraní a směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v etheru a 1-molárním roztoku amoniaku. Vrstvy se oddělí a amin v etherové vrstvě se podrobí extrakci kyselinou * a bází (1-molární kyselina chlorovodíková, 1-molární roztok amoniaku). Vysušením síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla se dostane bezbarvá krystalická látka. Získá se 54 g sloučeniny, výtěžek odpovídá 87 % teorie. Hydrochlorid racemické sloučeniny má teplotu tání 255 až 256 °C.
g (0,224 mol) racemického 3-(N-isopropylamino)-5-methoxychromanu (vzorce IV) se smíchá s ekvimolárním množstvím (98,6 g, 0,244 mol) kyseliny (+)-di-l,4-toluoyl-D-vinné. Směs se rozpustí ve vroucí směsi 170 ml ethanolu a 70 ml acetonu. Sůl začne krystalovat v horkém rozpouštědle, ale nedá se odfiltrovat, dokud rozpouštědlo nevychladne na teplotu místnosti (20 °C). Sůl se potom devětkrát rekrystaluje ze směsi ethanolu a acetonu v poměru 1:5, aby se dostala čistá diasteromerní směs. Obdrží se 54 g sloučeniny o teplotě tání 166 až 168 ’C. Výtěžek odpovídá 35 % teorie, enantiomerní čistota je 99 %. Volný enantiomer jako báze (R)-3-(N-isopropylamino)-5-methoxychromanu, se dostane extrakcí soli 1-molárním etherickým roztokem hydroxidu draselného. Získá se
17,5 g sloučeniny, která má teplotu tání 285 až 286 °C. Výtěžek odpovídá 32 % teorie. [a]D 21 = -32 ° (C = 0,1, methanol).
b) Způsob výroby (R)-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-methoxychromanu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí stejným způsobem jako je popsán v příkladu lb. Vyráběná sloučenina se dostane ve stejném množství a se stejnými fyzikálními parametry, jako jsou uvedeny v příkladu 2d.
c) Způsob výroby (R)-5-hydroxy-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)chromanu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí stejným způsobem jako je popsán v příkladu 2e. Vyráběná sloučenina se dostane ve stejném množství a se stejnými fyzikálními parametry, jako jsou uvedeny v příkladu 2e.
d) Způsob výroby (R)-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-trifluormethansulfonyloxychromanu (vzorce VI)
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí stejným způsobem jako je popsán v příkladu 2f. Vyráběná sloučenina se dostane ve stejném množství a se stejnými fyzikálními parametry, jako jsou uvedeny v příkladu 2f.
e) Způsob výroby (R)-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchromanu (vzorce I)
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí stejným způsobem jako je popsán v příkladu 2g. Vyráběná sloučenina se dostane ve stejném množství a se stejnými fyzikálními parametry, jako jsou uvedeny v příkladu 2g.
Příklad 4
Způsob výroby (R)-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-methoxykarbonylchromanu
4,0 g (10,5 mmol) (R)-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-trifluormethansulfonyloxychromanu, 2,3 g (23,1 mmol) triethylaminu a 18 ml směsi dimethylformamidu a methanolu v poměru 6:2 se smíchá v třihrdlé baňce s kulatým dnem. Baňka se evakuuje a poté naplní plynným oxidem uhelnatým (postup se dvakrát opakuje). Nakonec se přidá 0,11 g 1,3-bis(difenylfosfino)propanu a 0,07 g octanu palladnatého. Směs se poté míchá za teploty 70 C po dobu 17 hodin. Reakční směs se zředí diethyletherem, promyje 2-molárním roztokem amoniaku a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se dostane hnědý olejovitý zbytek, který se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu, při eluování směsí dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 10:1. Dostane se 2,5 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek odpovídá 82 % teorie. [a]D 21 = -131,6 ’ (C = 0,1, methanol). GC-MS (70 ev) = 291 (M+), 262 (100 %) .
b) Způsob výroby (R)-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchromanu (vzorce I)
0,46 g (1,6 mmol) (R)-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-methoxykarbonylchromanu se rozpustí v 10 ml methanolu a smíchá s roztokem 0,06 g (1,6 mmol) hydroxidu sodného ve 3 ml vody. Reakční směs se potom vaří pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny a poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v toluenu a toluen se odpaří za sníženého tlaku (postup se dvakrát opakuje), za účelem vytvoření azeotropické směsi k odstraněni vody. Odparek se potom rozpustí v 5 ml thionylchloridu a vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu (který byl vysušen molekulárním sítem 3 ) a poté se přidají 4 ml isopropylaminu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti (21 °C) po dobu 1 hodiny, poté se zředí diethyletherem, promyje 2-molárním roztokem amoniaku a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se dostane žlutý olejovitý zbytek, který se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (při eluování směsí dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 5:2), aby se dostala čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise o hmostnosti 0,46 g. Výtěžek odpovídá 88 % teorie. Sloučenina má teplotu tání 93 až 94 °C, [a]D 21 = -90,4 (C = 0,1, methanol).
Farmakologie
Farmakologické ošetření deprese u člověka
Jsou dostupné důkazy o tom, že u pacientů trpících depresemi může být porušena neurotransmise v centrálním nervovém systému. Tyto poruchy se zdají být následkem neurotransmitorů noradrenalinu (NA) a 5-hydroxytryptaminu (5-HT). Léčiva nejčastěji používaná pro ošetřování deprese mají působit zlepšením buď jednoho nebo obou těchto fyziologických antagonistů. Dostupné údaje naznačují, že zvýšení
5-HT neurostransmise bude především zlepšovat depresivní nálady a deprese vyvolávané stavy úzkosti, zatímco zvýšení noradrenalínové neurotransmise povede spíše ke zlepšení retardačních příznaků, které se projevují u pacientů trpících depresí. V minulých letech bylo podniknuto mnoho pokusů vyvinout nová léčiva s vysokou sektivitou pro zlepšení 5-HT neurotransmise v centrálním nervovém systému.
Dominující mechanizmus účinku léčiv nyní obecně používaných v terapii mentálních depresí spočívá v blokování zpětného zachycování endogenních neurotransmitorů (NA a/nebo
5-HT), které se uvolňují z nervových zakončení v centrálním nervovém systému, čímž se zvyšuje koncentrace těchto transmitorů v synaptických štěrbinách, a proto se obnovuje přiměřená neurotransmise.
Podstatné odlišnou cestou ke zlepšení neurotransmise v centrálních 5-HT neuronech by bylo použití přímého antagonistů 5-HT receptorů. Za účelem minimalizace vedlejších účinků by potom byla vhodná vysoká selektivita pro tento druh receptorů.
S překvapením původci tohoto vynálezu zjistili, že racemát, stejně jako (R)-enantiomer sloučeniny pojmenované 3- (N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchroman má vysoký stereoselektivní, přímo stimulující účinek na 5-HTja receptory v centrálním nervovém systému, kombinova21 ný s dobrou biologickou dostupností.
Test in vitro: Zkouška vázání receptorů
Za účelem ohodnocení stimulujícího účinku 5-HT receptorů a selektivity, se měři afinita různých receptorů v krysím mozku in vitro, za použití zkoušky receptorů. Stereospecifická (R)-enantiomerní sloučenina podle tohoto vynálezu, (R)-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchroman, má hodnotu 8,6 nM a racěmícká sloučenina 3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchroman, má hodnotu 24 nM. Hodnota K| pro (S)-enantiomer překračují úroveň 1000 nM.
Metoda zkoušky vázání 5-HTIA
Cerebrální kortex a hippokampus od každé krysy se rozřeže a horaogenizuje v 15 ml ledově chladného 50nM Tris-HCl pufru, s obsahem 4,0 nM chloridu vápenatého a 5,7 mM kyseliny askorbové, při hodnotě pH 7,5 na zařízení Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Staufen, SRN) po dobu 10 sekund. Poté se provádí odstřěďování po dobu 12,5 minut při frekvenci otáček 17 000 za minutu (přetížení 39 800 g) v odstředivce Beckman s chlazeným rotorem JA-17 (Beckman,
Palo Alto, Kalifornie, USA). Pelety se resuspendují ve stejném pufru a poté se opakuje homogenizace a odstřelování. Ke každé peletě se přidá 5 ml ledově chladné 0,32M sacharózy a po dobu 5 sekund se provádí homogenizace. Získané vzorky se udržují zmrazené za teploty -70 °C. Pokud se vzorky mají použít, zředí se pufrem na 8 mg tkáně na mililitr a homogenizují se po dobu 10 sekund. Tkáňový homogenát se inkubuje po dobu 10 minut za teploty 37 °C a poté se vnese do 10 μΜ pargylinu a nato se provede opětovná inkubace během 10 minut.
Zkouška vázání se provádí jak popsal Peroutka v J. Neurochem. 47, 529-540 /1986/. Analyzuje se inkubovaná směs o objemu 2 ml, která obsahuje 0,25 až 8 nM 3H-8-OH-DPAT, 5 mg/ml tkáňového homogenátu v 50 ml Tris-HCl pufru, s obsahem 4,0 nM chloridu vápenatého a 5,7 mM kyseliny askorbové, při hodnotě pH 7,5. Analýza se provádí při 6 rozdílných koncentracích 3H-8-OH-DPAT. Experimenty vázání se zahájí přidáním tkáňového homogenátu a potom se provede inkubace za teploty 37 ’C, která trvá po dobu 10 minut. Inkubační směsi se filtrují skleněnými filtry (Whatman GF/B s Brandel Cell Harvester, Gaithersburg, Maryland, USA). Filtry se dvakrát promyjí 5 ml ledově chladného 50 mM Tris-HCl pufru, o hodnotě pH 7,5, a na scintilačním počítači Beckman LS 3801 se provede odečet za pomoci 5 ml Ready-solv (Beckman). Nespecifické vazby se měří po přídavku 10 μΜ 5-hydroxytryptaminu k reakční směsi. Hodnoty vázání se stanoví počítačovou analýzou za použití metody nelineárních nejmenších čtverců (Munson a Rodbard, Anal. Biochem. 107. 220-239 /1980/).
Test in vivo: Perorální biologická dostupnost u psů
Test biologické dostupnosti se provádí jak je popsáno dále a dostávají se průměrné hodnoty 17 % pro (R)-enantiomer a 21 % pro racemát sloučeniny 3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchroman, které jsou založeny na měřeních hladiny plasmy u psů. Studie vlivu dávky na účinek, provedené na kryse po subkutánním podání proti orálnímu podání, dále dokládají vysokou dostupnost sloučeniny pro receptor po perorálním podání.
Metoda zkoušení
Stanovení perorální biologické dostupnosti (systémové dostupnosti) je založeno na metodě stanovení plochy plasmy pod křivkou (AUC). Vodný fyziologický roztok sloučeniny podle tohoto vynálezu se podává intravenózně (i.v.) a perorálně (p.o.) zvířatům a koncentrace sloučeniny v plasmě se měří v řadě okamžiků závislých na čase. Podané dávky činí 1 μιηοΐ/kg pro intravenózní podání a 10 μιηοΐ/kg pro perorální podání. AUC se vypočítá podle lichoběžníkového pravidla. Stanovení testované sloučeniny v plasmě se provádí způsobem založeným na vysoko účinné kapalinové chromatografii se začleněnou elektrochemickou detekcí.
Zkouška in vivo: Syntéza 5-hydroxytryptaminu
Jak bylo naznačeno pro selektivního 5-HTIA antagonistu, rychlost syntézy 5-hydroxytryptaminu, měřená jako signifikantní pokles úrovně 5-HTP v krysím mozku se zaznamenává po subkutánních podáních 0,1 mg/kg, stejně jako po orálních podáních 0,2 mg/kg (R)-enantiomeru sloučeniny 3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchromanu.
Metoda zkoušení
Rychlost syntézy 5-hydroxytryptaminu v krysím streatum se měří jako nahromadění 5-HTP během 30 minut po inhibici dekarboxylázy na bázi aromatické L-aminokyseliny, pomocí NSD 1015 (inhibitor dekarboxylázy, 100 mg/kg i.p.). Testovaná sloučenina se podá 30 minut před podáním NSD 1015. Oblasti mozku určené k vyšetření se rozkrájí, zmrazí a skladují.
Úrovně 5-HTP (5-hydroxytryptofanu) se stanovují za použití vysoce účinné kapalinové chromatografie (HPLC) s elektrochemickou detekcí podle metody, kterou popsal Magnusson, Nilsson a Westerlund v roce 1980. Mobilní fáze se zpracuje se směsí 0,lM fosfátového pufru o hodnotě pH 2,5, methanolu a acetonitrilu v objemovém poměru 89:9:2, která obsahuje 1 mM oktylsulfátu. Stanoví se hmostnost zmrazených vzorků a ty se homogenizují v 0,1 M kyseliny chloristé, která obsahuje 2,5 nM hydrogensiřičitanu sodného, 1 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA) a epinin jako vnitřní standard. Supematanty se zavedou injekcí přímo na kolonu naplněnou Supelcosil C18 (3 μΜ), spojenou s detektorem (ESA Coulochem 5100A), při napětí od 0,05 do 0,40 V.
Účinky na teplotu
Signifikantní pokles teploty se pozoruje u krys po subkutánním podání 0,3 mg/kg nebo perorálním podání 1 mg/kg (R)-enantiomeru sloučeniny 3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchromanu.
Metoda zkoušení
Při každém testu se použije 30 krys o hmotnosti přibližně 250 g, umístěných do 6 klecí po 5 zvířatech. Krysy mají volný přístup k potravě a vodě. Před začátkem testu se krysy očíslují a nechají nerušeně jednu hodinu. Před podáním sloučeniny se změří tělesná teplota každé krysy, za použití dálkového teploměru YSI 2100. Zkušební teploměr se vsouvá 10 cm do rektum a nechá se měřit po dobu 30 sekund. Léčivá látka se potom podává bud' subkutánné nebo orálně. Při každé zkoušce se testuje vehikulum a 4 dávky léčivé látky. Každé kryse v každé kleci se dostane všech ošetření. Pořadí ošetření se mění rotačně, protože narušením poměrů v kleci se zvyšuje aktivita krys a tím jejich tělesná teplota. Za 30 minut po podání léčivé látky se znovu stanoví tělesná teplota krys. Postup se opakuje za 60, 90 a 120 minut po podání léčivé látky. Výsledné hodnoty tělesné teploty se podrobí variační analýze. Signifikantní skupina časových intereakcí se pokládá za indikaci účinku léčivé látky. Ke stanovení minimální účinné dávky se porovná průměrná teplota pro každou skupinu ošetřenou léčivou látkou se skupinou ošetřenou vehikulem pro každý časový okamžik za použití Dunnertova T-testu s hladinou významnosti ρ < 0,02. Ukazatel biologické dostupnosti se může dostat výpočtem poměru mezi minimálními účinnými dávkami po perorálním a subkutánním podání.
57b 26
JUD?. Ivan KORECEK Advokátní a patentová kancelut 110 00 Praha 1, JunSax^ova 16

Claims (3)

NÁROKY
1. 3 - (N-Isopropyl-N-n-propylamino )-5-( N-isopropyl o karbamoylchroman vzorce I jako racemát nebo (R)-enantioner, ve formé volné báze nebo ve formé svých farmaceuticky přijatelných soli.
2. 3-(N-Isopropyl-N-n-propylamino)-5-(N-isopropyl)karbamoylchroman jako volná báze nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
3. (R)-3-(N-Isopropyl-N-n-propylamino )-5-(N-isopropyl) karbamoylchroman jako volná baze nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 3.
ti 5. Sloučenina podle v terapii. některého z nároků 1 až 3 k použi- ti 6. Sloučenina podle jako 5-ΗΤιλ agonista. některého z nároků 1 až 3 k použi- 7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3 k použi- ti při ošetřováni chorob centrálního nervového systému /
zvláště chorob zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
8. Sloučenina podle nároku 7 k použiti při ošetřováni deprese, stavů úzkosti, anorexie, senilní demence, migrény, chorobných utkvělých nutkavých jevů, mrtvičného záchvatu, Alzheimerovy choroby, hypertenze, poruchy termoregulace a sexuálních poruch, bolesti a pro ošetřování poruch kardiovaskulárního systému.
,
9. Použiti sloučeniny podle některého z nároků 1 až
3 k výrobě léčiva pro ošetřováni chorob centrálního nervového i systému, zvláště chorob zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
10. Použiti sloučeniny podle nároku 9 k výrobě léčiva pro ošetřováni deprese, stavů úzkosti, anorexie, senilní demence, migrény, chorobných utkvělých nutkavých jevů, mrtvičného záchvatu, Alzheimerovy choroby, hypertenze, poruchy termoregulace a sexuálních poruch, bolesti a pro ošetřováni poruch kardiovaskulárního systému.
11. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve kterém
Y představuje odštépitelnou skupinu, konverguje katalytickou cyklizaci za použiti přechodného kovu o nulovém mocenstvi, zpracuje s oxidem uhelnatým a poté aminuje, ii) sloučenina obecného vzorce VII ve kterém
Z představuje atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce 0Rn,
Jb kde Rp znamená alkylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku, aminuje isopropylaminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se potom podle potřeby převede na sůl.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t i m, že se 3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-trifluormethansul£onyloxychroman aminuje isopropylaminem na sloučeninu vymezenou v nároku 1.
13. Sloučenina, způsob, farmaceutický prostředek, použiti způsob osetřován-i-( podle nároku 1 a jak je v podstatě popsáno.
14. Způsob výroby (R)-3-amino-5-methoxychromanu, vyznačující se tim, že se rozpustí racemický
3-amino-5-methoxychroman a kyselina L(+)-vinná ve vodě, roztok se zahřívá, dokud se nedostane čirý roztok a tento čirý roztok se nechá krystalovat dosažením teploty místnosti.
CZ94510A 1991-10-08 1992-10-08 3-(n-isopropyl-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)carbamoylchroman CZ51094A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9102905A SE9102905D0 (sv) 1991-10-08 1991-10-08 A new therapeutically active compound and a process for its preparation
SE9202000A SE9202000D0 (sv) 1992-06-29 1992-06-29 A new therapeutically active compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ51094A3 true CZ51094A3 (en) 1994-11-16

Family

ID=26661197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94510A CZ51094A3 (en) 1991-10-08 1992-10-08 3-(n-isopropyl-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)carbamoylchroman

Country Status (32)

Country Link
EP (3) EP0607274B1 (cs)
JP (1) JPH07500320A (cs)
CN (2) CN1072411A (cs)
AP (1) AP338A (cs)
AT (1) ATE139774T1 (cs)
AU (1) AU667687B2 (cs)
BG (1) BG98684A (cs)
CA (1) CA2118708A1 (cs)
CY (1) CY1992A (cs)
CZ (1) CZ51094A3 (cs)
DE (1) DE69211857T2 (cs)
DK (1) DK0607274T3 (cs)
EE (1) EE02981B1 (cs)
ES (1) ES2089571T3 (cs)
FI (1) FI941616A7 (cs)
GR (1) GR3020608T3 (cs)
HK (1) HK55997A (cs)
HR (1) HRP920935A2 (cs)
HU (1) HUT68834A (cs)
IL (1) IL103373A0 (cs)
IS (2) IS1644B (cs)
MA (1) MA22674A1 (cs)
MX (1) MX9205744A (cs)
MY (1) MY131174A (cs)
NO (1) NO941256D0 (cs)
NZ (2) NZ270595A (cs)
PL (1) PL171013B1 (cs)
SI (1) SI9200249A (cs)
SK (1) SK36194A3 (cs)
TN (1) TNSN92088A1 (cs)
WO (1) WO1993007135A1 (cs)
YU (1) YU90492A (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
DK1115398T3 (da) * 1998-09-23 2010-08-16 Res Dev Foundation Tocopheroler, tocotrienoler, andre chroman- og sidekædederivater og anvendelser deraf
US6235938B1 (en) * 1999-06-10 2001-05-22 Yale University Transition metal-catalyzed process for preparing N-aryl amine compounds
MA45795A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
CA3070993C (en) 2017-08-02 2025-05-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc. ISOCHROMANE COMPOUNDS AND THEIR USES

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE63744T1 (de) * 1985-09-03 1991-06-15 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-(1>-benzopyrane und benzothiopyrane.
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
JPH021429A (ja) * 1988-06-09 1990-01-05 Toray Ind Inc 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造方法
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0538222A1 (en) 1993-04-21
YU90492A (sh) 1995-12-04
MY131174A (en) 2007-07-31
EE02981B1 (et) 1997-04-15
EP0703229A2 (en) 1996-03-27
MX9205744A (es) 1993-04-01
MA22674A1 (fr) 1993-07-01
ES2089571T3 (es) 1996-10-01
IL103373A0 (en) 1993-03-15
JPH07500320A (ja) 1995-01-12
IS1644B (is) 1997-03-25
ATE139774T1 (de) 1996-07-15
DE69211857D1 (de) 1996-08-01
AP9200434A0 (en) 1992-10-31
DE69211857T2 (de) 1996-10-24
HUT68834A (en) 1995-08-28
EP0607274A1 (en) 1994-07-27
NO941256L (no) 1994-04-07
AU2768492A (en) 1993-05-03
AU667687B2 (en) 1996-04-04
HK55997A (en) 1997-05-09
IS4310A (is) 1993-04-09
CY1992A (en) 1997-09-05
PL171013B1 (pl) 1997-02-28
CA2118708A1 (en) 1993-04-15
NZ270595A (en) 1996-10-28
FI941616A0 (fi) 1994-04-08
TNSN92088A1 (fr) 1993-06-08
FI941616A7 (fi) 1994-04-08
HU9400993D0 (en) 1994-08-29
EP0703229A3 (en) 1996-06-26
CN1072411A (zh) 1993-05-26
GR3020608T3 (en) 1996-10-31
NZ244618A (en) 1996-10-28
SI9200249A (en) 1993-06-30
CN1146992A (zh) 1997-04-09
AP338A (en) 1994-04-26
DK0607274T3 (da) 1996-11-04
WO1993007135A1 (en) 1993-04-15
IS3929A (is) 1993-04-09
BG98684A (en) 1995-05-31
HRP920935A2 (en) 1995-08-31
EP0607274B1 (en) 1996-06-26
NO941256D0 (no) 1994-04-07
SK36194A3 (en) 1994-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5641807A (en) Method for the treatment of depression
SI9012429A (en) New chroman and thiochroman derivatives
JP2003521443A (ja) ４，５，６及び７−インドール及びインドリン誘導体、その製造方法及びその使用方法
EP1096926B1 (en) Methods and compounds for treating depression
US4139634A (en) Indole derivatives and process for preparing the same
CZ51094A3 (en) 3-(n-isopropyl-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)carbamoylchroman
EP1771436A1 (en) Kynurenic acid amide derivatives as nr2b receptor antagonists
US5616610A (en) (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
JPH08511554A (ja) 新規光学異性体
JP2008528677A (ja) Ｃｎｓの疾患および障害の処置のための四環系モノアミン再取り込み阻害薬
RU2819919C2 (ru) Способ получения (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-тригидрокси-6-(((4ar,10ar)-7-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолин-6-ил)окси)тетрагидро-2h-пиран-2-карбоновой кислоты
EP1790337A2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders
HK1002898B (en) Novel (r)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n, n-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2h-1benzopyranes