CZ5390A3 - Process for preparing 2,4-diamino-6-piperidylpyrimidine-3-n-oxide - Google Patents
Process for preparing 2,4-diamino-6-piperidylpyrimidine-3-n-oxide Download PDFInfo
- Publication number
- CZ5390A3 CZ5390A3 CS9053A CS5390A CZ5390A3 CZ 5390 A3 CZ5390 A3 CZ 5390A3 CS 9053 A CS9053 A CS 9053A CS 5390 A CS5390 A CS 5390A CZ 5390 A3 CZ5390 A3 CZ 5390A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxide
- diamino
- piperidylpyrimidine
- hydroxypyrimidine
- reacted
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 4
- WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N N-hydroxyguanidine Chemical compound NC(=N)NO WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012970 tertiary amine catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- HHFOOWPWAXNJNY-UHFFFAOYSA-N promoxolane Chemical compound CC(C)C1(C(C)C)OCC(CO)O1 HHFOOWPWAXNJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950008352 promoxolane Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 piperidine compound Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YDJAPSOKLLXXBT-UHFFFAOYSA-N (6-amino-4-chloro-2-iminopyrimidin-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)ON1C(N)=CC(Cl)=NC1=N YDJAPSOKLLXXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-imino-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidinamine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-pyrimidinediamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RYTLGWCJESCDMY-UHFFFAOYSA-N carbamimidoyl chloride Chemical compound NC(Cl)=N RYTLGWCJESCDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000012318 pareses Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical class NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(57) 2,4-diamino-6-piperilpyrimidin-3-N-oxid se vyrábí z hydroxylaminu a kyanamidu přes nový meziprodukt, kterým je 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidin-3-N-oxid. 2,4-Diamino-6-piperilpyrimidin-3-N-oxid je známým prostředkem ke snižování krevního tlaku a při zevním použitím ve zředěné formě podporuje růst vlasů.
. f- v -.
Ό . 3>
TJ
XJ >o o < o taj$ xx
u. -2 v>
tn>o < r— X -< rn
N
-<
O· :><.
to
M
- <X>
« CT2 . CO
I t— i ro o
iř5 p<
Způsob výroby 2,4-di ami no-6-pi peří d tylpyrimidin-3-N-oxidu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby 2,4-di ami no-6-^ipeTlď iytpT““ rimidin-3-N-oxidu (minoxidilu). < g. —
Dosavadní stav techniky ř Cc > 2_ tn -< £· —1 C) 30< Z C > — > σ m· tO cn σ
o cn· o
• c/i
Minoxidil se vyznačuje tím, že vynikajícím způsobem snižuje krevní tlak (Drugs 22, 1981, str. 257) a je proto znám v četných zemích jakožto prostředek ke snižování krevního tlaku. Do pozdější doby spadá použiti této sloučeniny jakožto léčebného kosmetického prostředku a stále více se v tomto smyslu dostává do popředí, protože při vnějším použiti ve formě zředěného roztoku účinně povzbuje růst vlasů (Pharm. Ind. 46, 1984, str. 937 a Pharm. Ind. 47, 1985, str. 506). V odborné literatuře má výraz minoxidil dvojí význam, jelikož sloučenina může být ve dvou tautomernich formách. V referátovém časopise Chemical Abstracts se sloučenina před rokem 1972 uvádí pod označením 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin, zatímco později se označuje jako 6-(l-piperid ,yl)-2,4-pyrimidindiamin-3-oxid.
Pro výrobu minoxidilu jsou známy četné způsoby. Jeden způsob vychází z 2,6-diamino-4-chlorpyrimidinu. Oxidaci například chlorperoxobenzoovou kyselinou nebo peroxidem vodíku se připravuji odpovídající N-oxidy, které se pak dále nechávají reagovat (spis EP-A O 254 158). Další známý'způsob vychází z acylskupiny a/nebo z acyloxyskupiny obsahujících 2-iminopyrimidinových derivátů, například z 6-amino-l,2-dihydro-l-acetoxy-2-imino-4-chlorpyrimidinu. Reakcí s piperidinem se připraví odpovídající piperidinová sloučenina, která se následně hydrolyzuje (spis EP-A O 252 515).
Tyto ze stavu techniky známé způsoby jsou bud technicky velmi nákladné nebo'jsou jejich výtěžky nedostatečné.
Další způsob je popsán v Časopise J. Org. Chem. 40, 1975, str. 3304. Používaným klíčovým produktem je amid kyseliny kyanacetylpiperidinové, jehož karboxylové skupině se teprve musí dodat σ
— ο £· ο
ιο σι
- 2 ' ΟΠ CO:
►íi.
Oreaktivita. Pro tento způsob jsou potřebné jen těžko dostupné a proto výrobně drahé sloučeniny.
Úkolem tohoto vynálezu je tudíž odstranit převážnou část shora uvedených známých nedostatků a vyvinout technicky a průmyslově použitelný ekonomický způsob výroby minoxidilu v dobrém výtěžku a o vysoké čistotě.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby 2,4-diamino-6-piperidyl pyrimidin-3-N-oxidu.
Podstata způsobu podle tohoto vynálezu je v tom, že se hydroxyamin nebo jeho hydrochlorid nechá reagovat s kyanamidem v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku jakožto rozpouštědle, v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku, in šitu vytvořený hydroxyguanidin se nechá reagovat s alkylesterem kyanoctové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v esterové části, uzavřením kruhu vzniklý 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidin-3-N-oxid se chloruje oxychloridem fosforečným v přítomnosti terciárního aminu jakož to katalyzátoru a vzniklý 2,4-diamino-6-cnlorpyrimidin-3-N-oxid se nechá reagovat s piperidinem.
Jako alifatický alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku se s výhodou používá methanol a jako alkoholát alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku methylát sodný.
Jako terciární amin se používá Ν,Ν-dimethylanilin, K,N-di<^thylanilin, triethylamin nebo tributylamin, s výhodou Ν,Ν-dimethylanilin.
Při jednom provedení vynálezu se 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidin-3-N-oxid před následující chlorací izoluje.
Podle jiného provedení vynálezu se 2,4-diamino-6-chlorpyrímidin-3-N-oxid před následující reakcí s piperidinem izoluje.
Předmětem vynálezu je rovněž 2,4-diamino-5-hydroxypyrimidin3-N-oxid jako meziprodukt pro přípravu 2,4-diamino-6-piperidyl pyrimidin-3-N-oxidu. Používaný meziprodukt je nový a může být ve formě hydrátu nebo soli.
Minoxidil, popřípadě sloučeniny používané při způsobu pod), tohoto vynálezu, podléhají tautomerii, tj. 2,4-diamino-6-hydro:xypyrimidin-3-N-oxid je v tautomerní rovnováze s 6-amino-l,2-dihydrol-hydroxy-2-imino-4-piperidylpyrimidinem. Pro zjednodušení se nadále uvádí toliko
Cf 4 C &
- 3 N-oxidová forma. Výhodný způsob provedení vynálezu je založen na ίοφ, že dochází^k vytvořeni |inbi^^droxygusnidinu reakcí hydroxylsminu, s výhodou ve formě hydrochloridu, s kyanamidem
i..'.i. -- V vají eďukty i cethylát sodný v molárním poměru. Doba. prodlevy ;e ucexne u sz· 4 noo: •e vytvořený chlorid ε vynounou pe noxu se iinycn n : n -o c,; >
.-sako nabrxkiad e mandu.
•propsnolu a jiných alkalických ε/ uozncs' v i, c i i c;
dr cxymuanxdinu, pe za s v prvním stupni nechává reagovat vodný roztok kyanamidu s vodným roztokem haiogencv hsioyenfcrmamidiniumkaloysnid, který se izoluje a,
a. c r mor!
;nto meziprodukt reagovat s hyarexyiam.
nem v přítomnosti alkalického alkoholátu v nízkém
-i··. V--C-L U hydroxy yusnidm. house o vyr znám ze spisu I y halbgenformemidiniumhalcgenidtu je b!S 1 91? oo8o
S výl^fou se reakcí vodného kyanamidového roztoku s vědnou kyselinou chlorovodíkovou připravuje chlcrformsmidiniumchlorid. ?ak se přidává ester kyaneetové kyseliny, s výhodou methylester, účelně v molárním poměru a další methylát sodný, rozpuštěný v methanolu. Teplota se v průběhu přidávání udržuC az ? C.
se reamen:
směs u-orzu^e po oobu , θ cn í ;vcu hodxr
C a oak se uvede ns teplotu
- 4 zpětného toku. Doba prodlevy na této teplotě zpětného toku ne účelně 4 až 6 hodin. Vytvořený 2,4-diamino-5-hydroxypyrimidin3-M-oxičL se isoluje? s výhodou v bezvodé formě nebo jakožto' hydrát, a pak se zavádí do chloračního stupně. Molární pomě
2,4-diamino-6-hydroxypyi5,imidin-3-N-oxidu k oxychloridu fosforečnému /POCl^/ a k Ν,Ν-dimethylanilinu, jakožto výhodnému katalyzátoru, je 1 až 5 : 1 až 1 : 10 až 3.
Vedle výhodného Ν,Ν-dimethylanilinu se mohou používá ké jiné katalyzátory, jako například Ν,Ν-diethylanilin, t ethylamin, tributylamin.
Reakční teplota je 70 až 100 °C, s výhodou SC až S5 °C, Reakční doba je 10 až 80 hodin, s výhodou. 10 až 20 hodin.!
Účelně se vytvořený 2,4-dismino-6-ehlorpyrimidin-R-oxid. izoluje, ve formě volné sloučeniny nebo ve formě hydrochloridu a pak se zavádí k reakci s peperidinem. Při tom se účelně používá na mol chloračního produktu 15 až 2$ mol pyperidinu. Výhodná teplota při této reakci* je 70 až 104 QC a reakční doba je 2 až 5 hodin.
Příklad 1 a/ Způsob výroby 2,4“diamino-6-hydroxypyrimidin-K-oxidhydrátú Smíchá se 6,95 g hydroxylaminhydrochloridu /0,1 mol!/,
4,2 g kyanamidu /0,1 mol/ a 15 g methanolu při teplotě 0 °C a v průběhu tří hodin se přidá 5,4 g methylátu sodného /30% v methanolu,. . 0,1 mol/. Sraženině chloridu sodného se odfiltruje, a do filtrátu se- přidá 9,9 g methylesteru kyanoctové kyseliny /0,1 mol/. Při teplotě 0 sž 5 °C se; přidá delších 5,4 g methy látu sodného /30% v methanolu, 0,1 mol/. Reakční směs se udr zuje po dobu jedné ' hodiny na teplotě 15 °G a pak se po dobu čtyř hodin míchá při teplotě zpětného toku. Methanol se odstraní ve vakuu a přidá se 60 g vody. Kodnota pH směsi se při teplotě 40 °C f20%~ roztokem chlorovodíkové kyseliny^upravíjna
4,5 s ochladí se ns teplotu místnosti. Pevné podíly se odfil· o, trují, promyjí se vodou a suší se při teplotě 50 C za tlaku
266,64 Pa. Získá se 7,02 g hnědého prášku s obsahem produktu /surový produkt/. Výtěžek, je 42,7 % teorie;, vztaženo
Orná kyanamid. Teplota tání je: přes 300 C. Elementární analýz hydrátu.
vypočteno C 3C',0 % H 5,0 % nelezeno C 30,1 % H 5,0 %
35,0 % 34,4 Ί
Ir
Η-NMR /DMS0-d£/ 5,15 /s, 1K/, 7,15 /bs, 2H/, 7,4 /bs, 2H/
OH-skucins se kryje s pares pro vocu l3C-NkE /1Μ30-άβ/ 80,0 - 155,8/- 158,0 - 164,5 b/ Způsob výroby 6--chlor-2,4-diaminopyridin-3-N-oxidu
Smísí se. 5,0 g /0,035 mcl/2,4-óiamino-6-hydroxypyrimidin-3-N-oxidhydrétu, 40 g /0,26 mol/ oxychloridu fosforečného a 4,25 g /0,0352 mol/ Ν,Ν-dimethylanilinu a směs se míchá při teplotě 82 °C po dobu 60 hodin. Nadbytečný oxychlorid fosforečný se ve vakuu oddestiluje. Do zbytku se; opatrně přidá 100 g vody. Nechá se stát, po dobu jedné hodiny při teplotě místností a pak se hodnota pH 25% sodným louhem nastaví na S, čímž se směs ochladí. Produkt se odfiltruje, r- *
* -s -<* w.· * ~n~ fc-> S- ?ř >- «
proipyje se vodou; a vysuší se při teplotě 50 °C za tlaku 266,64 Pa. Získá set 4,36 g produktu, což odpovídá výtěžku 77 % teorie.
c/ Způsob výroby 2,4-diamino-6..-piperid^jylpyrimidin-3-N-oxidp. /minoxidilu/
Míchá se 2,0 g /0,0125 mol/ 6-chlor-2,4-diaminopyřimidin3-N-oxidu a 20,0 g /0,23 mol/ piperidinu při teplotě 101 °C po dobu dvou hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti.. Pevné podíly se odfiltrují, promyjí ss vodou a suší sě při teplotě 50 °C za tlaku 266,64 Pa. Získá se 2,15 g bílého, prášku o teplotě tání přes 258 °C ve výtěžku 83 % teorie. Produk je' spektroskopicky identický s autentickým mmcxidilem.
1E-NMR /DMSC-d6/ 1,52 /m, 6H/, 3,32 /t, 4H/, 5,32 /s, IE/,
6,72 /bs, 4K/
IP /KEr/ cm-1 3450, 3422, 3400,. 3373, 3273, 1644, 1250, 1211, 1158, 1021
))
Příklad 2 a/ 2,4-Biamino-6-hydroxypyrimidin-3-oxidhydrát
Smísí se 10,4 g /0,15 mol/ hydroxylaminhydrochloripu, 4,2 g /0,1 mol/ kysnamidu s 2Ď g methanolu při teplotě QOtf Pek se. v průběhu 15 minut přidá 27 g natriummethylátu /30% v methanolu, 0,15 mol/. Po 45 minutách se sodná sraze-; nina odfiltruje. Filtrát se přidá do směsi 17,82 g methylesrteru kyanoctové kyseliny /0,18 mol/ a 32,4 g methylátu sod-; ného /30% v methanolu, 0,18 mel/. Reakční směs se udržuje po
Γ7 /
dobu 4 hodin oři teplotě 22 0 a pak po dobu dvou hodin se míchá při teplotě zpětného toku. Při teplotě 55 &š 60 U se leh roztokem chlorovodíkové kyseliny upraví hodnota pE na 4,5.
v0 se pevné podíly odfiltrují, promyjí se vodou a usuší se při teplotě 50 '“'C za tisku 266,64 ?s. líská se 10,16 g 2,4-di arinc-6-hydroxycyri'idin-3“O5:id.-hydrátu. Výtěžek je 65,3 % se zřetelem na kvsnsmid, Teplota tání je. nad 3CC VC.
IR /KEr/ z t't;, ρ í > 6, i 7 po , í o > v, ι ρ p. / (Z c- c e
I Ρ ί Ρ , i ~r O C j (4^0, i Z > O , i i s- D , z z UV /ItCE/zn: 224, 277 :nc r, ry
| a / e ' | A 4 | 3'UÍnC’ | μ A ««P ! |
| “7 - Λ | |||
| ír-i | >*. o ' - c o | 1 7 1 | |
| hydrátu | J | 2S3 | £ /θ |
| 0 G. C- | n | i nut | přid, |
| teplotě | 7 | 2 °C. | ~ :· 2 £·.. |
| 1 4- X | *·> PP ip | t-cku | |
| -i. G’ L 2 Z: | : j t * I v· | ||
| luje ve | v | akuu | oři |
| přidá d | 0 | 1 400 | g vo |
| — Z-'. ,Η <\ H·· | z | t 7 Γ> 1 7 V | :O Í Í Π |
, - o •nvcrcczioriz / i, i mol/ c., 4“θΐεοιπο =; r ,'P o r-. 1 / Z Z I j x_- i-v —/ i. ,.
iinetnvnanizinu er:
# \ — Qtj 7 * O V C t Γ' τ* t_ ď· v ?*q 3 * q 2? 2 Č ii 2 k O S Θ C Č. Č* β · u e 2z;í;?u/‘ /aceuou vo . -z. « :ř'i terictk JC C οε tisku ΐ'·υ-- v -—*· c« V * re z_-—a. w. ·—· ' /«,
-__U,· νΛ ,·' O
H-NmE /21130—16/ 8,05 /bs, 4H/, 6,17 /ε, IE/
EC1 se kryje s pikem pro vedu
IR /Klr/ em1 3374, 3296, 321C, 2171, 3024, 1677, 1627, 1 1375, 1256, 1205, 945,
U.V /.-220/ nm; 223, 250
567,
Způsob výroby 2,4-dÍ£ninc-6-hyáromypyrimidin~3-onid-hydrátu
Rozpustní se 11,5 g chicrfcrramidiriunhydrochloridu /0, 1 mo2/, vyrobeného způsobem popsaným ve spise Dl-CS 19 15 663, ve 20 g methanolu. Pak se přidá při teplete 15 al
Oleg natriummethylátu /301 v methanolu, 0,1 mol/. rřidá ?e roztek 3,3 g hydroxylaminu ve ib g methanolu při teplot cC a reakční směs se míchá při teplotě 15 sš 20 WC bu tří hodin. Přidá se 10 g /0,1 mol/ methylesteru. kyanoctové ' » .o? .o · >- - o ·*%' ~ ----1---v pak 18 g methylátu sodného /301 v methanolu, mel/ a udržuje se po dobu dvou hodin ns teplotě zpětného toku hodnota pH směsi se při teplotě 55 až. 60 C 181 roztokei šediny chlorovodíkové upraví na 4,5. Pak se ve vakuu ods ní takové množství methanolu,aby zůstala zachována mícha nost směsi. Po ochlazení na teplotu 10 až 15 °C a po 10 kytra- í telminutovém míchání se pevná látka odfiltruje. Pevná látka se promyje vodou a usuší se při teplotě 50 °C za tlaku 266,64 Pa. Získá se 6,4 g béžového prášku s obsahem 47,6 1 produktu /surový produkt/. Výtěžek je 21 1, vztaženo na chlcrformamidinium i
hydrcchlcrid. Produkt, je analyticky totožný s produktem podle příkladu. 2a/.
- 9 Průmyslová využitelnost
2,4-Diamino-C-piperidylpyrimidin-3-K-oxid se používá k výrob známého farmaceutického prostředku pro snižování krevního tlaku a prostředku ve zředěné formě k zevnímu použití pro podporu růstu
Claims (6)
1. Způsob výroby 2,4-diamino-6-piperidylpyrimidin-3-K-oxidu ;e se hydroxylamin nebo jeho hydrochlorid nechá reagovat s kyanamidem v alifatickém alkoholu s 1 až. 4 atomy uhlíku jakožto rozpouštědle, v přítomnost; alkoholátu alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku, jirr^S vytvořený hydroxyguanidin se nechá reagovat s alkylesterem kyanoctové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v esterové části, uzavřením kruhu vzniklý 2,4-diamino-6-’nydroxypyrimidin-3K-oxid se chloruje oxychloridem fosforečným v přítomnosti terciárního aminu jakožto katalyzátoru a vzniklý 2,4-diamino6-chlorpyrimidin-3-K-oxid se nechá reagovat s piperidinem.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako alifatický alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku používá methanol a jako alkoholát alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku methylát sodný.
3. Způsob podle nároku la2, vyznačuj ící se t í m , že se jako terciární amin používá N,U-dimethylanilin, Ν,Κ-diethylanilin, triethylamin nebo tributylamin, především t N-dimethylan.ilin.
4. Způsob podle nároku 1 až 3,vyznačující se tím, že se 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidin-3-N-oxid před následující chlorací izoluje.
5. Způsob podle nároku 1 až 4, vyznačující se t ί πι , že se 2,4-diamino-6-chlorpyrimidin-3-N-oxid před následující reakcí s piperidinem izoluje.
6. # 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin-3-X-oxid jako meziproduk pro p£±píraVu 2,4-diamino-6-piperidylpyrimidin-3-N-oxidUj pocLlcr
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2089 | 1989-01-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ5390A3 true CZ5390A3 (en) | 1995-07-12 |
Family
ID=4177565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS9053A CZ5390A3 (en) | 1989-01-04 | 1990-01-04 | Process for preparing 2,4-diamino-6-piperidylpyrimidine-3-n-oxide |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4959475A (cs) |
| EP (1) | EP0377437B1 (cs) |
| JP (1) | JPH02225474A (cs) |
| AR (1) | AR247208A1 (cs) |
| AT (1) | ATE115139T1 (cs) |
| CA (1) | CA2007047A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ5390A3 (cs) |
| DD (1) | DD291324A5 (cs) |
| DE (1) | DE59007890D1 (cs) |
| DK (1) | DK0377437T3 (cs) |
| ES (1) | ES2064491T3 (cs) |
| HU (1) | HU204809B (cs) |
| IL (1) | IL92948A0 (cs) |
| RU (1) | RU1795970C (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2706896B1 (cs) * | 1993-06-23 | 1996-04-12 | Caillot Jean Luc | |
| FR2879164B1 (fr) * | 2004-12-09 | 2007-02-23 | Airbus France Sas | Aeronef super-transporteur |
| CN110272391B (zh) * | 2019-07-03 | 2022-10-28 | 天津药物研究院药业有限责任公司 | 一种米诺地尔的精制方法 |
| CN114965738B (zh) * | 2022-04-15 | 2024-03-29 | 武汉海特生物创新医药研究有限公司 | 一种2,4-二氨基-6-羟基嘧啶起始物料纯度的hplc-uv检测方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1915668A1 (de) | 1969-03-27 | 1970-10-08 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Verfahren zur Herstellung von Halogenformamidiniumhalogeniden |
| US3644364A (en) * | 1970-03-31 | 1972-02-22 | Upjohn Co | Compounds and process |
| US3910928A (en) * | 1974-04-26 | 1975-10-07 | Upjohn Co | 3-(Cyanimino)-propionitriles |
| HU177601B (en) * | 1978-10-27 | 1981-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide |
| CH660589A5 (de) * | 1983-01-28 | 1987-05-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 2-substituierten 5-nitroso-4,6-diamino-pyrimidinen. |
| HU196067B (en) * | 1986-07-10 | 1988-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin |
| HU196061B (en) | 1986-07-10 | 1988-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of pirimidine-derivatives |
| DE8618514U1 (de) * | 1986-07-10 | 1986-08-28 | Alfi Zitzmann GmbH & Co, 6980 Wertheim | Vorrichtung zum Kühlen von Getränkebehältern, insbesondere Flaschen |
-
1989
- 1989-12-28 JP JP1338863A patent/JPH02225474A/ja active Pending
- 1989-12-28 US US07/458,292 patent/US4959475A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-01-01 IL IL92948A patent/IL92948A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-01-02 DK DK90100029.9T patent/DK0377437T3/da not_active Application Discontinuation
- 1990-01-02 DE DE59007890T patent/DE59007890D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-02 AT AT90100029T patent/ATE115139T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-02 ES ES90100029T patent/ES2064491T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-02 EP EP90100029A patent/EP0377437B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-02 AR AR90315858A patent/AR247208A1/es active
- 1990-01-03 CA CA002007047A patent/CA2007047A1/en not_active Abandoned
- 1990-01-03 RU SU904742749A patent/RU1795970C/ru active
- 1990-01-04 HU HU9036A patent/HU204809B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-01-04 CZ CS9053A patent/CZ5390A3/cs unknown
- 1990-01-04 DD DD90336935A patent/DD291324A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU900036D0 (en) | 1990-03-28 |
| DK0377437T3 (da) | 1995-02-06 |
| RU1795970C (ru) | 1993-02-15 |
| JPH02225474A (ja) | 1990-09-07 |
| DD291324A5 (de) | 1991-06-27 |
| EP0377437A1 (de) | 1990-07-11 |
| CA2007047A1 (en) | 1990-07-04 |
| AR247208A1 (es) | 1994-11-30 |
| US4959475A (en) | 1990-09-25 |
| IL92948A0 (en) | 1990-09-17 |
| ATE115139T1 (de) | 1994-12-15 |
| DE59007890D1 (de) | 1995-01-19 |
| HUT53898A (en) | 1990-12-28 |
| HU204809B (en) | 1992-02-28 |
| EP0377437B1 (de) | 1994-12-07 |
| ES2064491T3 (es) | 1995-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4323570A (en) | Substituted aminopyrimidines | |
| JP2528218B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| JP3811966B2 (ja) | Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）フォルムアミドおよびその製造方法 | |
| US5990311A (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| US5216161A (en) | Process for preparing 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine | |
| Richter et al. | Studies in Purine Chemistry. VIII. A Convenient Synthesis of Hypoxanthines and Adenines1, 2 | |
| CZ5390A3 (en) | Process for preparing 2,4-diamino-6-piperidylpyrimidine-3-n-oxide | |
| US6252076B1 (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| JP3266951B2 (ja) | ２−置換−４，６−ジアルコキシピリミジンの製造方法 | |
| KR100654265B1 (ko) | 4-(헤테로아릴-메틸)-할로겐-1(2ｈ)-프탈라지논의 제조 방법 | |
| JP3261181B2 (ja) | ５−置換シトシンおよび他の４，５−ジ置換ピリミジン−２（１ｈ）−オンの製法およびこの方法の過程で形成される中間体 | |
| AU2006251163C1 (en) | Process for preparing 4-[(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)amino benzonitrile | |
| EP0326389B1 (en) | Process for preparing 4-hydroxypyrimidine | |
| WO2013059572A1 (en) | Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof | |
| US7608722B2 (en) | Preparation of 1,7,′-dimethyl-2′-propyl-2,5′-bi-1H-benzimidazole | |
| JP4143740B2 (ja) | 置換ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| US6340757B1 (en) | 6-(1-fluoroalkyl)-4-pyrimidones and processes for producing the same | |
| CZ294649B6 (cs) | Způsob přípravy 4-chlor-N-(4,5-dihydro-1-H-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinaminu | |
| CS261250B2 (en) | Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production | |
| CA1330080C (en) | Process for precipitating cytosine from alkaline solutions with sulphuric acid | |
| HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
| JP2014530248A (ja) | ボセンタンの酸付加塩 | |
| CS271474B2 (en) | Method of 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine preparation | |
| JP3536648B2 (ja) | ６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドン及びその製法 | |
| CN120535524A (zh) | 一种l-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法 |