CZ59699A3

CZ59699A3 - Kompozice obsahující mikročástice ve vodě nerozpustných látek, způsob jejich přípravy a produkty na bázi těchto mikročástic

Info

Publication number: CZ59699A3
Application number: CZ99596A
Authority: CZ
Inventors: Indu Parikh; Ulagaraj Selvaraj
Original assignee: Research Triangle Pharmaceuticals Ltd.
Priority date: 1996-08-22
Filing date: 1997-03-28
Publication date: 1999-06-16
Also published as: CA2263102C; KR20000035808A; PL331715A1; NZ333844A; HUP9903537A3; NO325197B1; HU226608B1; PL192560B1; EP0925061A1; CA2263102A1; US5922355A; DE69734988T2; JP2000516244A; HK1021140A1; NO990790L; AU2587197A; CN1228021A; ATE314055T1; NO990790D0; KR100542816B1

Description

Kompozice obsahující mikročástice ve vodě nerozpustných látek, způsob jejich přípravy a produkty na bázi těchto mikročástic

Oblast techniky

Vynález se týká kompozic, které obsahují stabilní submikronové a mikronové částice léčiv nebo jiných průmyslově užitečných sloučenin, které jsou ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné, postupu přípravy těchto částic a produktů na bázi těchto mikročástic, to znamená farmaceutických přípravků, suspenzí, atd. Kompozice podle tohoto vynálezu obsahuj i kombinaci přirozených nebo syntetických fosfolipidů a jednoho neiontového, aniontového, nebo kationtového povrchově aktivního činidla nebo více takovýchto činidel, povlékající povrchy částic ve vodě nerozpustných sloučenin nebo jsou k těmto částicím přilnuté. Kombinace fosfolipidů a povrchově aktivních činidel umožňují vytvoření a stabilizaci submikronových a mikronových částic sloučenin pomocí hydrofilních, lipofilních a elektrostatických interakcí a proto zabraňují agregaci, nebo vločkování, těchto částic.

Dosavadní stav techniky

Ve farmaceutickém průmyslu nebo v jiném průmyslu, ve kterém se vychází z aplikací biologie, je kritická potřeba vpravování látek, které jsou nerozpustné ve vodě nebo jen slabě rozpustné, do kompozic pro orální, injekční, inhalační a oftalmický způsob podávání. Sloučeniny nerozpustné ve vodě jsou takové sloučeniny, které se ve vodě špatně rozpouštějí, to znamená, že jejich rozpustnost je < 5 miligramů/mililitr ·* ·· ·· ·· »· ·· • · * · ··»· ·«·» « « · · * ««·· • 9 9 · · » * ··· «·· • · · · · · η ·«····«* « »··* *· ·· při fyziologickém pH (6,6 až 7,4). Jejich rozpustnost ve vodě činí výhodně < 1 miligram/mililitr, a ještě výhodněji < 0,1 miligramů/mililitr. V této souvislosti je žádoucí, aby léčivo bylo stálé ve vodě jako disperze; jinak může být požadováno, aby bylo v lyofilizované nebo v sušené tuhé formě získané rozprašovacím sušením.

V tomto popisu použitý termín mikro se týká částic, která mají průměr od nanometrů do mikrometrů. Výraz mikročástice použitý v tomto popisu označuje tuhé částice nepravidelných, nekulových nebo kulových tvarů. Kompozice, obsahující tyto mikročástice, oproti neupraveným nemikronizovaným částicím léčiv poskytují některé specifické výhody, k nimž patří zlepšená perorální biologická dostupnost léčiv, která jsou špatně absorbovány gastrointestinálním traktem, vývoj injektovatelných kompozic, které jsou běžně dostupné jen ve formě pro orální podávání, méně toxické injekční kompozice, které se běžně připravují s organickými rozpouštědly, zpožděné uvolňování léčiv v intramuskulárních injekcích, které se běžně podávají v denních injekcích nebo trvalou infuzí, a příprava ínhalačních, nebo očních kompozic léčiv, která se jinak pro nosní nebo oční účely použít nemohou.

Současná technika podávání.nerozpustných léčiv, jak je popsána v patentech Spojených států amerických č. 5 091 188; 5 091 187 a 4 725 442 se zaměřuje (a) buď na povlékání malých částic léčiv přírodními nebo syntetickými fosfolipidy, nebo (b) na rozpouštění léčiva ve vhodném lipofilním nosiči a vytvoření emulze stabilizované přírodními nebo polosyntetickými fosfolipidy. Jedna z nevýhod těchto kompozic spočívá v tom, že určité částice léčiva v suspenzi • · 9 9 «9 9* • 9 9 9 9 9 «

9 9 9 9 9 • 9 9 999 999 • 9 9 *

9999 99 99 mají sklon k narůstání jejich velikosti s časem, vzhledem k jevu rozpouštění a opětného srážení, který je znám jako Oswaldovo zrání.

Podstata vynálezu

Tento vynález se zaměřuje na přípravu částic o submikronové velikosti pomocí kombinace povrchového modifíkátoru nebo povrchových modifikátorů s fosfolipidem, a na to, jak kontrolovat růst velikosti částic a tedy skladovací stabilit, přídavkem kombinace povrchových modifikátorů s fosfolipidem do této kompozice.

Použiti povrchového modifíkátoru nebo kombinace povrchových modifikátorů aplikovaného kromě fosfolipídu se vyznačuje jeho schopností docílit v daném objemu vážené střední velikosti částic, která (i) je alespoň o 50 %, a výhodně o asi 50 až 90 % menší, než by se dosáhla použitím samotného fosfolipídu, bez použití povrchově aktivního činidla při stejném přívodu energie, a (ii) poskytuje kompozice odolné vůči růstu velikosti částic při skladování.

I když cílem předmětného vynálezu bylo dosažení odolnosti vůči růstu částic při skladování, bylo podle předmětného vynálezu zcela překvapivě zjištěno významného snížení velikosti částic po přídavku povrchově aktivního činidla.

Aby se dosáhlo výhod tohoto vynálezu je nezbytné, aby fosfolipid i povrchově aktivní činidlo byly přítomny v okamžiku snižování velikosti částic nebo při srážení.

Aniž by byl předmětný vynález vázán na něj aká teoretická zdůvodnění, zdá se, že tyto povrchové modifikátory obecně, to znamená fosfolipidy a jedno nebo

• « ·· *· *· »« * · * · · v * * * · · « « * · * ··· ·*« ♦ · · · ·· ··*· ·· ·» více povrchově aktivních činidel, se adsorbují na povrch částic léčiva a (a) mění lipofilní povrchy na povrchy hydrofilní, přičemž se dosáhne zvýšené sterické stability/bránění, a (b) pravděpodobně modifikují zeta potenciál povrchů s větší stabilizací odpuzování náboje.

Koncentrace povrchových modifíkátorů, použitých ve zde popsaných postupech, jsou normálně nad jejich kritickou koncentrací micel (CMC) a tak usnadňují tvorbu submikronových částic jejich stabilizací.

Fosfolipid a povrchový modifíkátor (nebo povrchové modifikátory) se adsorbují na povrchy částic léčiva v dostatečném množství, čímž se dosáhne zbrzdění růstu částic léčiva, snížení průměrné velikosti částic léčiva z 5 až 100 gm na částice o submikronové nebo mikronové velikosti pomocí některé z metod, které jsou v tomto oboru z dosavadního stavu techniky běžně známo nebo kombinací těchto metod, jako je zpracovávání ultrazvukem, homogenizace, mletí, mikrofluidizace, srážení, nebo rekrystalizace, nebo srážení ze superkritických tekutin, a udržení submikronové nebo mikronové velikosti částic při následujícím skladování v suspenzi nebo v tuhé dávkové formě,

Koncentrace fosfolipidu nebo povrchového modifikátoru, v suspenzi nebo v tuhé dávkové formě se může pohybovat v rozmezí od 0,1 % do 50 %, výhodně od 0,2 % do 20 %, a výhodněji od 0,5 % do 10 %.

Kompozice připravené postupem podle tohoto vynálezu se mohou lyofilizovat na prášek, který se může znovu suspendovat nebo se mohou plnit do kapslí, nebo se mohou • fr ···· ···♦ * * · · · • * * · · 9 • · · » · ········ ·· ···· • » · « • · · · *·9 9 ti • » ·· převést na granule nebo tablety, přídavku pojiv a jiných plnidel, tablet běžně známé.

přičemž se použije které jsou v oboru výroby

Mezí průmyslově vhodné nerozpustné nebo špatně rozpustné sloučeniny je možno zahrnout biologicky přijatelné sloučeniny, zobrazovací činidla, farmaceuticky přijatelné sloučeniny a zejména léčiva pro lidské a veterinární lékařství. Ve vodě nerozpustnými sloučeninami jsou takové látky, které se ve vodě slabě rozpouštějí, to znamená jejich rozpustnost je menší než 5 miligramů/mililitr při fyziologickém pH od 6,5 do 7,4, přičemž ovšem jejich rozpustnost ve vodě může být nižší než 1 miligram/mililitr a i nižší než 0,1 miligram/mililitr.

Jako ilustrativní příklady některých výhodných ve vodě nerozpustných léčiv je možno uvést imunosupresivní a imunoaktivní činidla, antivirová a antiplísnová činidla, antineoplastická činidla, analgetická a protizánětová činidla, antibiotika, antiepileptika, anestetika, sedativa, antipsychotická činidla, neuroleptická činidla, antidepresanty, anxiolytika, činidla proti křečím, antagonisty, činidla blokující neurony, anticholinergická a cholinomimetická činidla, antimuskarinní a muskarinní činidla, antiadrenergní a antarytmická. činidla, činidla proti hypertenzi, antineoplastická činidla, hormony a výživné látky. Podrobný popis těchto a jiných vhodných léčiv je možné nalézt v publikaci : Remington s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, Mack Publishing Co., Philadelphie, PA.

Uvedeným fosfolipidem může být kterýkoliv přírodní nebo syntetický fosfolipid, například fosfatidylcholin, ·* *« · · · • · • ♦ • t «9 • · « · « * · • · * • « · o ···· «· »· • * « · • · « · • · · · · « • « ·· 9« fosfatidylethanolarain, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidylglycol, kyselina fosfatidová, lysofosfolipidy, vaječný nebo sojový fosfolipid, nebo jejich kombinace. Tento fosfolipidy může být ve formě soli nebo mohou v nesodné formě, v hydrogenované formě nebo Částečně hydrogenované formě, nebo v přírodní polosyntetické nebo syntetické formě.

K příkladům druhých vhodných povrchových modifikátorů patří:

(a) přírodní povrchově aktivní činidla, jako je například kasein, želatina, tragakant, vosky, střevní pryskyřice, parafin; akácie, želatina, estery cholesterolu a triglyceridy, (b) neiontová povrchově aktivní látky, jako jsou ethery polyoxyethylenu a mastného alkoholu, estery sorbitolu a mastných kyselin, estery polyoxyethylenu a mastných kyselin, estery sorbitolu, glycerinmonostearát, polyethylenglykoly, cetylalkohol, cetostearylalkohol, stearylalkohol, poloxamery, polaxaminy, methylcelulosa, hydroxycelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, nekrystalická celulosa, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon a syntetické fosfolipidy, (c) aniontová povrchově aktivní činidla, jako je laurát draselný, triethanolaminstearát, laurylsulfát sodný, alkylpolyoxyethylensulfáty, alginát sodný, dioktylsulfojantaran sodný, negativně nabité fosfolipidy (fosfatidylglycerol, fosfatidylinosit, fosfatidylserin, kyselina fosfatidová a její soli), a negativně nabité glycerylestery, karboxymethylcelulosa sodná a karboxymethylcelulosa vápenatá, (d) kationtová povrchově aktivní činidla, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny, benzalkoniumchlorid,

9999 • 9 9 9 * 9 9 9

9 9 9

9·9 999 ♦ 9 «9 cetyltrimethylamoniumbromid, chitosany a lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, (e) koloidní hlinky, jako je bentonit a veegum.

Podrobný popis těchto povrchově aktivních činidel je možno nalézt v publikaci : Remington s Pharmaceutical Sciences, a v Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman a kol. 1986.

Konkrétně je možno uvést, že k příkladům vhodných druhých povrchových modifíkátorů patří některá z dále uvedených látek nebo jejích kombinace: polaxomery, jako je například Pluronic^F68, F108 a F127, což jsou blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, které jsou k dispozicí od firmy BASF, a poloxaminy, jako je Tetronic^908 (T908), což je tetrafunkčnx blokový kopolymer, získaný sekvenční adicí ethylenoxidu a propylenoxidu k ethylendíaminu, který je k dispozici od firmy BASF, Triton^^X-200, což je alkylarylpolyethersulfonát, k dispozici od firmy Rohm a Haas, Tween 20, 40, 60 a 80, což jsou estery polyoxyethylensorbitu a mastné kyseliny, které jsou k dispozici od firmy ICI Speciality Chemicals, Carbowax^3530 a 394, což jsou polyethylenglykoly, které jsou k dispozici od firmy Union Carbide, hydroxypropylmethylcelulosa, sodná sůl dimyristoylfosfatidylglycerolu, dodecylsulfát sodný, deoxycholát sodný a cetyltrimethylammoniumbromid.

Všeobecně se předpokládá, že některé z funkcí druhých povrchových modifikátorů, které se vztahují k předmětnému vynálezu, potlačují Oswaldovo zrání a proto udržují velikost částic, zvyšují skladovací stabilitu, minimalizují sedimentaci a snižují růst částic během lyofilizace a rekonstituce; přilnou nebo pevně povlékají povrchy částic

4« 44 • «4 · • 4 *·

4 4

4 · • 4 *· ·444

4 4 * * 4

4 4 •4« 4··

4

4· léčiv nerozpustných ve vodě, a tím modifikují rozhraní mezi částicemi a kapalinou ve výsledných kompozicích; zvyšují kompatibilitu na rozhraní mezi částicemi ve vodě nerozpustného léčiva a kapalinou; a případně se přednostně samy orientují tak, že hydrofilní část mají nasměrovanou do vodného roztoku a lipofiln část je silně adsorbovaná na povrchy částic ve vodě nerozpustných léčiv.

V případě předmětného vynálezu je nutné očekávat značnou variabilitu co do identit a typů fosfolipidů a zvláště povrchově aktivního činidla nebo činidel, což závisí na léčivu nebo na zvoleném aktivním činidle, protože povrchové vlastnosti těchto malých částic jsou různé. Nejvhodnější povrchově aktivní činidlo pro nerozpustné léčivo bude patrné až po provedených empirických zkouškách uskutečněných za účelem identifikování povrchově aktivního činidla nebo systému povrchově aktivních činidel nebo jejich kombinace, které povede k požadované velikosti částic a stabilitě velikosti částic během skladování v čase.

Pro výrobu těchto stabilních částic submikronové a mikronové velikosti je možné použít řady postupů, mezi které je možno zahrnout smíchávání nerozpustné látky s fosfolipidem a srážení rozpuštěné směsi látky, fosfolipidů a smáčedla pomocí jiného smáčedla s následným zpracováním ultrazvukem, mletím, homogenizací, mikrofluidizací a srážením ne-rozpouštědlem a rozpouštědlem. Pro úpravu isotonicity konečné kompozice se může přidat mannitol a další jiná činidla, stejně jako během sušení se mohou použít pomocné stabilizační látky.

Pokud není uvedeno jinak, všechny díly a procenta, uváděná v tomto popisu jsou hmotnostní na jednotku objemu ·* ♦♦ • ·» · ► 9 9 9

999 999

9

99 (hmotnost/objem), kde objem ve jmenovateli představuje celkový objem soustavy. Průměry rozměrů jsou uváděny v milimetrech (mm = metr x 10^-,?), v mikrometrech (gm = metr x 10'6)_t nanometrech (nm = metr x 10“^), nebo v jednotkách Angstróm (= 0,1 nm). Objemy jsou uváděny v litrech (1), mililitrech (ml = litr x 10~^), nebo v mikrolitrech (gl = litr x 10~6). Ředění je objemové. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia. Kompozice podle předmětného vynálezu mohou obsahovat dále uvedené látky, v podstatě sestávat z dále uvedených látek nebo sestávat z dále uváděných látek, přičemž postupy přípravy mohou zahrnovat dále uváděné kroky, mohou z těchto kroků v podstatě sestávat nebo mohou z těchto kroků sestávat, při kterých jsou použity výše uváděné látky.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude v dalším blíže vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů provedení, přičemž ovšem tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Příklad 1

Mikročástice imunosupresivního léčiva cyklosporinu byly podle tohoto příkladu připraveny dále uvedeným postupem. Složení a koncentrace přísad do kompozice mikročástic cyklosporinu jsou uvedeny níže:

Cyklosporin

Vaječný fosfatidylcholin

Mannitol

Tween 80

Destilovaná voda Celkový objem mg/ml 100 mg/ml mg/ml 10.mg/ml do 100 % 20 ml .

Cyklosporin s průměrnou velikostí částic 5 - 100 gm a mannitol byly získány od firmy Sigma, vaječný fosfatidylcholin je produkt firmy Pfanstiehl, Tween 80 byl získán od firmy ICI.

Výše uvedené složky se vložily do kádinky o objemu 30 mililitrů a předem se promíchaly ručním biohomogenizátorem (Honeywell DR 4200, model GP), což probíhalo po dobu 1 až 5 minut. Během homogenizace se do předsměsi přidal zředěný NaOH, aby se nastavilo pH z hodnoty 3,1 na 7 ± 0,5. Tato předsměs se vložila do nádobky (objem 50 mililitrů) s vodním pláštěm, kterým cirkulovala voda termostatovaná na 4 ’C, čímž byla regulována teplota kompozice. Potom se tato předsměs podrobila působení střihové energie aplikované ponorným ultrazvukovým přístrojem (Fisher, model 550 Sonic Dismembrator) se sondou o průměru 12,7 milimetru. Použily se ultrazvukové impulsy v trvání 10 sekund v intervalech 10.sekund při nastavení energie 5. Během ultrazvukového zpracovávání činila teplota kompozice 18 ± 2 “C. Během tohoto ultrazvukového zpracovávání bylo pH nastaveno na hodnotu 7 ± 0,5 zředěným hydroxidem sodným NaOH. Celková doba použitého ultrazvukového zpracovávání pro přípravu mikročástic cyklosporinu činila obvykle 10,5 hodiny nebo méně. Takto získaná kompozice s mikročásticem cyklosporinu se umístila do lékovek o obsahu 20 mililitrů a pro další studium ·· ·♦ • · · · · • · · · • · · · · • » · · ··>« ·*·» · ·« *· • · * · • f · 9 · t · 1H ·«· • * · «a· «· «« stability se skladovala při teplotě 4 a 25 °C.

Rozdělení velikostí částic suspenze se analyzovalo pomocí analyzátoru NICOMP model 370 Particle Size Analyzer. Tento přístroj používá metody fotonové korelační spektroskopie pro měření velikostí částic v submikronové oblasti. Malý objem suspenze se zředil vodou a umístil se do kyvety analyzátoru pro zjišťování velikosti částic.

Stanovení velikostí částic na základě objemově váženého a číselné váženého stanovení velikostí částic suspenze, představující Gaussovo rozložení v softwaru NICOMP 370, poskytlo hodnoty střední velikosti částic, které jsou uvedeny níže v tabulce I.

Tabulka I

Stabilita objemově vážené a číselně vážené velikosti částic cyklosporinu ve formě mikročástic

Doba	Skladování při 4°C	Skladování při 25°C
sklad.	Střední velikost částic (nm)	Střední velikost částic (nm)
Dny	Obj emově vážená	Číselně vážená	Obj emově vážená	Číselně vážená
0	361	63	361	63
7	337	69	423	67
51	358	76	455	66

Přibližně 20 μΐ čerstvě připravené suspenze se naneslo na čisté podložní sklíčko s čistým krycím sklíčkem i

* 9 9 ··· 999 «99* a zkoumalo se pod mikroskopem Olympus BH2 při zvětšeni lOOOx. Pro určení velikosti částic se použil okulár se stupnicí. Většina částic v suspenzi měla velikost 0,3 až 0,5 μιη. Mikroskopické zkoumání suspenze dále potvrdilo existenci neaglomerovaných a nevyvločkovaných částic léčiva o raikronové a submikronové velikosti, které vykazovaly Brownův pohyb.

Příklad 2

Pro účely porovnání (tento postup nespadá do rozsahu předmětného vynálezu) se rovněž stejným postupem jako v příkladu 1 připravily mikročástice cyklosporinu s lecithinem, přičemž se použilo pouze fosfolipídu (bez druhého povrchového modifíkátoru Tween 80). Suspenze se skladovala v lékovkách o objemu 20 mililitrů pro studium skladovací stability. Objemově a číselně vážené střední velikosti částic suspenze, skladované.. při teplotě 5 °C a 25 ’C jsou uvedeny níže. Výsledky v tabulce II ukazují, že přítomnost samotného lecithinu (bez přítomnosti Tween 80) neposkytuje zmenšení velikosti částic a zvýšení skladovací stability, jako tomu bylo v příkladě 1.

* ·

Tabulka II

Stabilita objemově vážené velikosti částic cyklosporinu formě mikročástic « · »· > ·

Doba	Skladování při 4’C	Skladování při 25’C
sklad.	Střední velikost částic (nm)	Střední velikost částic (nm)
Dny	Obj emově vážená	Číselně vážená	Obj emově vážená	Číselně vážená
0	704	91	704	91
1	1472	503	2230	755
6	1740	416	2290	874'

Příklad 3

Pro účely porovnání (toto provedení rovněž nespadá ro rozsahu předmětného vynálezu) se rovněž stejným postupem jako v příkladu 1 připravily mikročástice cyklosporinu pouze se samotným Tween 80 (bez fosfolipidů, vaječného fosfatidylcholinu). Suspenze se skladovala v lékovkách o objemu 20 mililitrů. Výsledky v tabulce III ukazují, že přítomnost samotného Tween 80 (bez přítomnosti fosfolipidů) neposkytuje snížení velikosti částic, jako tomu bylo v příkladu 1.

·♦ ·* * * * · ·· »«· ·· · · » * 9 • β »·

Tabulka III

Střední velikost částic (nm)
Dny	Objemově vážená	Číselně vážená
0	521	67

Příklad 4

Způsobem podle vynálezu se připravily kompozice s mikročásticemi Docosanolu pomocí Tween 80, Tween 20, vaječného fosfatidylcholinu a/nebo Phospholiponu 90H jako povrchovými modifikátory. Docosanol je k dispozici od firmy Sigma. Tyto kompozice se připravily stejným způsobem jako je postupu podle příkladu 1. Kompozice, a koncentrace jednotlivých přísad v těchto kompozicích obsahujících mikročástice jsou uvedeny níže:

Mikročástice Docosanolu (příklad 4.1, porovnávací)

Docosanol 20 mg/ml Vaječný fosfatidylcholin 50 mg/ml Mannitol 55 mg/ml Destilovaná voda do 100 % Celkový objem 20 ml * * · * • · ··

Mikročástice Docosanolu (příklad	4.2)
Docosanol	20 mg/ml
Vaječný fosfatidylcholin	50 mg/ml
Mannitol	55 mg/ml
Tween 80	10 mg/ml
Destilovaná voda	do 100 %
Celkový objem Mikročástice Docosanolu (příklad	20 ml 4.3)
Docosanol	20 mg/ml
Vaječný fosfatidylcholin	50 mg/ml
Mannitol	55 mg/ml
Tween 20	10 mg/ml
Destilovaná voda	do 100 %
Celkový objem	20 ml .
Mikročástice Docosanolu (příklad	4.4)
Docosanol	20 mg/ml
Phospholipon 90H	30 mg/ml
Mannitol	55 mg/ml
Tween 20	10 mg/ml
: Destilovaná voda	do 100 %
Celkový objem	20 ml .

Mikročástice Docosanolu (příklad 4.5, porovnávací) ft « ί

♦ » «··· *« »» » « · <» * · « · •·· «·« • · • · ·*

Docosanol Mannit Tween 80

Destilovaná voda Celkový objem

Hodnoty středních velikostí a číselně vážených činily 286 nm, mg/ml 55 mg/ml 10 mg/ml do 100 % 20 ml .

částic objemově vážených případně 98 nm

Hodnoty objemově vážených středních velikostí částic výše uvedených suspenzí, skladovaných při 4 °C, jsou uvedeny níže v tabulce IV.

Tabulka IV

Stabilita objemově vážené a číselně vážené velikosti částic Docosanolu ve formě mikročástic skladovaných při 4 °C.

Doba	(Příklat	i 4.1)	(Příklad 4.2)
sklad.	Střední velikost částic (nm)	Střední velikost částic (nm)
Dny	Obj emově vážená	Číselně vážená	Obj emově vážená	Číselně vážená
0	688	-	112	55
30	ND	ND	156	81

Doba sklad.	(Příklad 4.3)	(Příklad 4.4)
Střední velikost	Střední velikost
částic	(nm)	častit	; (nm)
Dny	Obj emově vážená	Číselně vážená	Obj emově vážená	Číselně vážená
0	129	61	90	35
30	184	99	127	39

ND = nestanoveno

Výše uvedené údaje ukazují, že podle tohoto vynálezu v přítomnosti povrchově aktivního činidla s přídavkem fosfolipidu vznikají značně menší částice a že tyto částice si zachovávají svou velikost v čase bez významného zvětšení velikosti.

Příklad 5

Následujících sedm kompozic s mikročásticem RTP-4055 (antivirové léčivo) se připravilo s kombinacemi Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68, vaječného fosfatidylcholinu, a/nebo phospholiponu 90H jako povrchových modifikátorů. Podrobnosti o zpracování ultrazvukem jsou podobné, jako byly pojednány v příkladu 1. Složení a koncentrace přísad kompozic s mikročásticemi jsou uvedeny níže.

* · · · .··;«·♦·. i # ů lř · ·.; *7 · * · * ·, · · ·'·· ·$''* ··· - ··♦'!

Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.1, porovnávací)

RTP-4055	50	mg/ml
Vaječný fosfatidylcholin	50	mg/ml
Destilovaná voda	do	100 %
Celkový objem	25	ml

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená, činila 3195 nm.

Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.2)

RTP-4055	50	mg/ml
Vaječný fosfatidylcholin	50	mg/ml
Mannitol	55	mg/ml
Pluronic F-68	5	mg/ml
Destilovaná voda	do	100 %
Celkový objem	25	ml

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a číselně vážená, činila 672 nm, resp. 76 nm.

Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.3)

RTP-4055	50	mg/ml
Vaječný fosfatidylcholin	50	mg/ml
Mannitol	55	mg/ml
Tetronic 908	5	mg/ml
Destilovaná voda	do	100 %
Celkový objem	25	ml .

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 436 nm, resp. 59 nm.

* · * · · ··. ·.· *&'*· >fř-·· >ΐ • · ♦ ·« ·' v. βř> · ·k *| • * · · ··· · · ?«BBb··*^ »······· ·· ···· «« i

.. .ίΛΐ

Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.4, porovnávací)

RTP-4055	50	mg/ml
Phospholipon 90H	. 30	mg/ml
Destilovaná voda	do	100 %
Celkový objem	25	ml

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 1117 nm, resp. 108 nm.

Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.5)

RTP-4055	50	mg/ml
Phospholipon 90H	30	mg/ml
Mannitol	55	mg/ml
Dimyristoylfosfatidyl-
cholin (DMPG)	3	mg/ml
Tween 80	10	mg/ml
Destilovaná voda	do	100 %
Celkový objem	25	ml .

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená, činila 236 nm. Velikost částic v suspenzi, skladované při teplotě 4 °C po dobu 1 týdne a 1 měsíce činily 328 nm, resp. 397 nm, což ukazuje stabilitu suspenze.

2Q ·· ·· ·« • · · · * « « « * · » ·' « * · ♦ · · * • · ♦ · · ··· ···· «·»«

Mikročástice RTP-4055 (příklad 5,6)

RTP-4055	50
Phospholipon 90H	30
Mannitol	55
Tween 80	10
Destilovaná voda	do
Celkový objem	25

mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml 100 % ml

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 382 ran, resp. 59 nm. V mezích chyb nedošlo ke změnám ve střední velikosti částic po jednom týdnu skladování při 4 ’C.

Mikročástice RTP-4055 (příklad 5.7, porovnávací)

RTP-4055	50	mg/ml
Mannit	55	mg/ml
Tween 80	10	mg/ml
Destilovaná voda	do	100 %
Celkový objem	25	ml

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 545 nm, případně 75 nm. V mezích chyb nedošlo ke změnám ve střední velikosti částic po jednom týdnu skladování při 4° C.

Příklad 6

Následujících šest kompozic s mikročásticemi Piroxicamu se připravilo s kombinacemi Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68 a/nebo vaječného fosfatidylcholinu, jako povrchových modifíkátorů. Podrobnosti o zpracování

- 21 -

• · ·· « 4«4|b··· • ♦ · · · *·. . «

M*ť.

*A ultrazvukem jsou podobné, jako byly uvedeny v příkladu 1. Složení a koncentrace přísad kompozic na bázi mikročástic jsou uvedeny níže.

Mikročástice Piroxicamu (příklad 6.1)

Piroxicam	67 mg/ml
Vaječný fosfatidylcholin Mannitol	67 mg/ml 67 mg/ml
Tween 80	5 mg/ml
Tetronic 908	5 mg/ml
Destilovaná voda	do 100 % (hmot./obj.)
Celkový objem	15 ml .

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 674 nm, resp. 72 nra,

Mikročástice Piroxicamu (příklad 6.2)

Piroxicam	67 mg/ml
Vaječný fosfátidylcholin Mannitol	67 mg/ml 67 mg/ml
Tetronic 908	5 mg/ml
Destilovaná voda	do 100 % (hmot./obj.)
Celkový objem	15 ml .

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 455 nm, resp. 58 nm.

• · 99 » 9 « «

9999

99 » 9 9 * » 9 9 9

999 999

9

9 9 9

•částice Piroxicamu (příklad	6.3)
Piroxicam	67 mg/ml
Vaječný fosfatidylcholin	67 mg/ml
Mannitol	67 mg/ml
Pluronic F-68	5 mg/ml
Destilovaná voda	do 100 % (hmot
Celkový objem	15 ml

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 564 nm, resp. 68 nm.

Mikročástice Piroxicamu (příklad 6.4)

Piroxicam

Vaječný fosfatidylcholin

Mannitol

Tween 80

Cetyltrimethylammoniumbromid

Destilovaná voda Celkový objem mg/ml mg/ml mg/ml 5 mg/ml mg/ml do 100 % (hmot./obj.) 15 ml

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 479 nm, resp, 80 nm.

• 9 «9

Mikročástice Piroxicamu (příklad	6.5)
Piroxicam	67 mg/ml
Vaječný fosfatidylcholin	67 mg/ml
Mannitol	67 mg/ml
Cetyltrimethylammonium- bromid	10 mg/ml
Destilovaná voda	do 100 % (hmot./obj.)
Celkový objem	15 ml
Střední velikost částic v	suspenzi, objemově vážená
a početně vážená, činila 670 nm,	resp. 128 nm.
Mikročástice Piroxicamu (příklad	6.6, porovnávací)
Piroxicam	67 mg/ml
Mannitol	67 mg/ml
Tween 80	5 mg/ml
Tetronic 908	5 mg/ml
Destilovaná voda	do 100 %
Celkový objem	25 ml

Střední velikost částic v suspenzi, objemově vážená a početně vážená, činila 1184 nm, resp. 385 nm.

advokát

120 CO PRAHA 2, Bítova 2

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozice obsahující mikročástice ve vodě nerozpustné látky obsahující částice průmyslově užitečné sloučeniny, která je ve vodě nerozpustná nebo slabě rozpustná, fosfolipid a alespoň jedno neiontové, aniontové nebo kationtové povrchově aktivní činidlo, vyznačující se tím, že toto povrchově aktivní činidlo nebo činidla poskytují hodnoty objemově vážených středních velikostí částic ve vodě nerozpustné sloučeniny o alespoň 50 % menší než mají částice vyrobené v nepřítomnosti povrchově aktivního činidla pomocí stejného přívodu energie.
2. Farmaceutická kompozice obsahující mikročástice ve vodě nerozpustné látky, obsahující částice průmyslově užitečné sloučeniny, která je ve vodě nerozpustná, nebo slabě rozpustná, fosfolipid a alespoň jedno neiontové, aniontové nebo kationtové povrchově aktivní činidlo, vyznačující se tím, že toto povrchově aktivní činidlo nebo činidla poskytují hodnoty objemově vážených středních velikostí částic ve vodě nerozpustné sloučeniny o alespoň 50 % menší než mají částice vyrobené v nepřítomnosti povrchově aktivního činidla pomocí stejného přívodu energie.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že je určena pro perorální, ínhalační, oční, nazální nebo inj ekční podávání.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3 v injekční formě, vyznačující se tím, že je určena pro intravenozní, intraarteriální, intramuskulární, intradermální, subkutánní, intraartikulární, cerebrospinální, epidurálňí, ·· ♦· • · · * • · 9 · ·· « 9 9 9

9 9 · • · 9 * • · « ·· * 999

99 99 ► · · · * · · · ··· ··· • » intrakostální, intraperitoneaální, intratumorální a subkonjunktivální podávání a pro podávání do měchýře a do / ran.
5. Sušená suspenze kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že může být opětně suspendována ve vodných nebo nevodných prostředích.

_i(
6. Suspenze, prášek získaný rozprašovacím sušením, lyofilizovaný prášek, granule nebo tablety získané z kompozice podle nároku 2.
7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve vodě nerozpustnou látkou je biologicky užitečná sloučenina nebo zobrazovací přípravek.
8. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že povrchově aktivním činidlem je ester polyoxyethylensorbitu a mastné kyseliny, blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu, tetrafunkční blokový kopolymer, vzniklý sekvenční adicí ethylenoxidu a propylenoxidu do ethylendiaminu, alkylarylpolyethersulfonát, polyethylenglykol, hydroxypropylmethylcelulosa, dodecylsulfát sodný, deoxycholát sodný, cetyltrimethylammonium bromid, nebo jej ich kombinace.
9. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že fosfolipid je vaječného nebo rostlinného původu nebo polosyntetický nebo syntetický v částečně nebo plně hydrogenované formě nebo v odsolené formě nebo ve formě soli, jako je například fosfatidylcholin, phospholipon 90H, nebo sodná sůl dimyristoylfosfatidylglycerolu, • 9 9 9 · « · ♦ » · 9 9 • 9 ♦ 9 9

9999999 9* «·» • ·β· .«i fosfatidylethanolamin, fosfatidylserin, kyselina fosfatidová, lysofosfolipidy, nebo jejich kombinace.
10. Způsob přípravy stabilních částic o submikronové a mikronové velikosti ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné, průmyslově užitečné sloučeniny pomocí přírodních, nebo syntetických fosfolipidů, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje zmenšování velikosti částic působením ultrazvuku, homogenizací, mletím, mikrofluidizací a srážením, nebo rekrystalizací a srážením sloučeniny pomocí ne-rozpouštědlového a rozpouŠtědlového srážení, včetně srážení, ze superkritických tekutin, v přítomnosti fosfolipidů a alespoň jednoho neiontového, aniontového nebo kationtového povrchově aktivního činidla.
11. Způsob přípravy mikročástic ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné sloučeniny, vyznačující se tím, že je tvořen kroky:

(1) smíchání částic ve vodě nerozpustné nebo slabě rozpustné průmyslově užitečné sloučeniny s fosfolipidem a alespoň jedním neiontovým, aniontovým nebo kationtovým povrchově aktivním činidlem, a potom (2) aplikace energie v této směsi, dostatečné k vytvoření hodnot objemově vážených středních velikostí částic sloučeniny alespoň o 50 % menších, než by vznikly bez * “ přítomnosti povrchově aktivní látky pomocí stejného přívodu energie.
12. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že fosfolipid je vaječného nebo rostlinného původu, nebo je polosyntetický nebo syntetický v částečně nebo plně hydrogenované formě, nebo ve formě odsolené nebo ve formě soli, jako je například fosfatidylcholin, phospholipon 90H, ·* • « • · • * »· ·· »· • · · * « » · ·· · ·*· • · nebo sodná sůl dimyristoylfosfatidylglycerolu, fosfatidylethanolamin, fosfatidylserin, kyselina fosfatidová, lysofosfolipidy nebo jejich kombinace.
13. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že povrchově aktivním činidlem je ester polyoxyethylensorbitu a mastné kyseliny, blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu, tetrafunkční blokový kopolymer, vzniklý sekvenční adicí ethylenoxidu a propylenoxidu do ethylendiaminu, alkylarylpolyethersulfonát, polyethylenglykol, hydroxypropylmethylcelulosa, dodecylsulfát sodný, deoxychólát sodný, cetyltrimethylammoniumbromid nebo jejich kombinace.
14. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že povrchově aktivní činidlo je přítomno v nadkritické micelární koncentraci.
15. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že sloučeninou je biologicky užitečnou sloučeninou, nebo zobrazovacím přípravkem.
16. Kompozice obsahující mikročástice připravené způsobem podle nároku 10.
17. Kompozice obsahující mikročástice připravené způsobem podle nároku 11.