RO120603B1 - Compoziţie conţinând microparticule de substanţe insolubile în apă şi procedeu de preparare - Google Patents
Compoziţie conţinând microparticule de substanţe insolubile în apă şi procedeu de preparare Download PDFInfo
- Publication number
- RO120603B1 RO120603B1 RO99-00195A RO9900195A RO120603B1 RO 120603 B1 RO120603 B1 RO 120603B1 RO 9900195 A RO9900195 A RO 9900195A RO 120603 B1 RO120603 B1 RO 120603B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- agent
- surfactant
- phospholipid
- compound
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 107
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 32
- -1 sorbitan ester Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 28
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 20
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 12
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 10
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 8
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims description 6
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 6
- KAKVFSYQVNHFBS-UHFFFAOYSA-N (5-hydroxycyclopenten-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound OC1CCC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KAKVFSYQVNHFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 claims description 5
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 5
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 claims description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 4
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000005185 salting out Methods 0.000 claims description 4
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 4
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 3
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N octadecanoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims description 3
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940029614 triethanolamine stearate Drugs 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 claims description 2
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims 4
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 4
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims 4
- 230000003066 neuroblocking effect Effects 0.000 claims 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims 4
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims 3
- YAYNEUUHHLGGAH-UHFFFAOYSA-N 1-chlorododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCl YAYNEUUHHLGGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 claims 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 claims 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M benzododecinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- LHSGMFNKICSRPI-UHFFFAOYSA-N ethanol octadecanoic acid Chemical compound CCO.CCO.CCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O LHSGMFNKICSRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 claims 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 abstract description 3
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 19
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 19
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 18
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 16
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 15
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 15
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 15
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 14
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 11
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 10
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 10
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 10
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 10
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 230000005653 Brownian motion process Effects 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000157 antineoplastic hormone Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000005537 brownian motion Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940084979 cyclosporine 50 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- OOZFJMRPUVMHEW-UHFFFAOYSA-N dioctyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCCCC OOZFJMRPUVMHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124299 hormone/antineoplastic Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/827—Nanostructure formed from hybrid organic/inorganic semiconductor compositions
- Y10S977/828—Biological composition interconnected with inorganic material
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
- Y10S977/882—Assembling of separate components, e.g. by attaching
- Y10S977/883—Fluidic self-assembly, FSA
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/906—Drug delivery
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/931—Medical device coating
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la o compoziţie care conţine microparticule de compus insolubil în apă sau slab solubil, utilizabil industrial, având suprafeţe pe care sunt adsorbite sau aderate un fosfolipid şi un agent tensioactiv, obţinută prin utilizarea unui consum de energie la un amestec de particule de compus, fosfolipid şi agent tensioactiv, astfel încât mărimea medie ponderată volumic a microparticulelor este cu cel puţin 50% mai mică decât a particulelor compusului obţinut fără agent tensioactiv, utilizând acelaşi consum de energie, şi la un procedeu de preparare care cuprinde reducerea dimensiunii particulelor compusului prin sonicare, omogenizare, măcinare, microfluidizare, precipitare sau recristalizare, în prezenţa unui fosfolipid şi a unui agent tensioactiv.
Description
Invenția se referă la o compoziție care conține microparticule și la un procedeu de preparare a microparticulelor stabile, de mărime submicronică sau micronică, ale unui compus insolubil sau slab solubil în apă, utilizabil industrial.
în industria farmaceutică și alte industrii având la bază biologia, există necesitatea critică de a formula substanțe insolubile sau foarte puțin solubile în apă pentru preparate administrate pe cale orală, injectabilă, ca inhalant și pe cale oftalmică. Compușii insolubili în apă sunt aceia care prezintă solubilitate scăzută în apă, ceea ce înseamnă < 5 mg/ml la pH fiziologic (6,5...7,4). De preferință, solubilitatea lor în apă este < 1 mg/ml, în special, preferabil < 0,1 mg/ml. Este de dorit ca medicamentul să fie stabil în apă sub formă de dispersie; se poate prefera o formă liofilizată sau solidă uscată prin pulverizare.
Așa cum se utilizează în continuare, micro se referă la o particulă având diametrul de ordinul nanometri până la micrometri.
Microparticule, așa cum se utilizează în continuare, se referă la particule solide cu forme neregulate, nesferice sau sferice. Formulările conținând aceste micropaticule, prezintă o serie de avantaje specifice comparativ cu particulele medicamentoase neformulate, nemicronizate, care includ biodisponibilitatea orală îmbunătățită, a medicamentelor care sunt puțin absorbite de tractul gastrointestinal, realizarea de formulări injectabile care sunt utilizabile în mod curent numai în formă orală de dozare, formulări injectabile mai puțin toxice, care sunt în mod curent preparate cu solvenți organici, omologarea susținută de medicamente injectabile intramuscular, care sunt curent administrate prin injectare zilnică sau infuzie constantă și prepararea de formulări de medicamente pentru inhalări sau oftalmice, care nu pot fi formulate pe altă cale pentru uz nazal sau ocular.
Tehnologia curentă de realizare a medicamentelor insolubile, așa cum este descrisă în brevetele US 5091188, US 5091187 și US 4725442, se concentrează pe (a) fie acoperirea particulelor mici de medicamente cu fosfolipide naturale sau sintetice, fie (b) dizolvarea medicamentului într-un suport lipofil adecvat și formarea unei emulsii stabilizate cu fosfolipide naturale sau semisintetice. Unul din dezavantajele acestor formulări constă în aceea că anumite particule de medicamente în suspensie tind să crească în timp din cauza fenomenului de dizolvare și reprecipitare cunoscut sub numele de maturarea Oswald.
Compoziția conform invenției care conține microparticule de compus insolubil în apă sau slab solubil, utilizabil industrial, având suprafețe pe care sunt absorbite sau aderate un fosfolipid și un agent tensioactiv, obținută prin utilizarea unui consum de energie la un amestec de particule de compus, fosfolipid și agent tensioactiv, astfel încât mărimea medie, ponderată volumic, a microparticulelor, este cu cel puțin 50% mai mică decât a particulelor compusului obținut fără agent tensioactiv, utilizând același consum de energie, iar procedeul cuprinde reducerea dimensiunii particulelor compusului prin sonicare, omogenizare, măcinare, microfluidizare, precipitare sau recristalizare, în prezența unui fosfolipid și a unui agent tensioactiv.
Compoziția de microparticule stabile, conform invenției, prezintă următoarele avantaje:
- în timpul reducerii dimensiunii sau precipitării particulelor, este necesar ca atât fosfolipidele, cât și agenții tensioactivi să fie prezenți în același timp;
- fosfolipidele și unul sau mai mulți agenți tensioactivi transformă suprafețele lipofilice în suprafețe hidrofilice cu stabilitate sterică mărită;
- concentrațiile de agenți de modificare a suprafeței facilitează formarea de particule submicronice prin stabilizarea particulelor.
RO 120603 Β1
Compoziția conform prezentei invenții include combinații de fosfolipide naturale sau 1 sintetice și unul sau mai mulți agenți tensioactivi neionici, anionici sau cationici, care acoperă sau aderă la suprafața particulelor de compus insolubil în apă. Combinația fosfolipidelor și 3 surfactanților permite formarea și stabilizarea particulelor de compus cu dimensiune submicronică sau micronică, pe cale hidrofilă, lipofilă și prin interacțiuni electrostatice, și de aceea 5 nu permite agregarea sau flocularea respectivelor particule.
Prezenta invenție se concentrează asupra preparării particulelor cu dimensiuni sub- 7 micronice, utilizând o combinație de agenți de modificare a suprafeței cu o fosfolipidă și asupra modului în care creșterea dimensiunii particulei, și ca urmare, stabilitatea ei la depozitare 9 este controlată prin adăugarea în formulare a unei combinații de agent(i) de modificare a suprafaței cu o fosfolipidă. Utilizarea unui agent de modificare a suprafeței sau unei combi- 11 nații de agenți de modificare a suprafeței în adiție la o fosfolipidă este caracterizată prin capacitatea acestuia de a avea ca rezultat valori ale dimensiunii medii a particulei ponderate 13 volumic care sunt (i) cu cel puțin 50% și, de preferință, aproximativ 50...90% mai mici decât acelea obținute utilizând doar o fosfolipidă fără agentul tensioactiv, cu același consum ener- 15 getic și (ii) formează compoziții rezistente la creșterea dimensională a particulei în timpul depozitării, în timp ce rezistența dimensiunii particulei în timpul depozitării a reprezentat un 17 obiectiv al prezentei invenții, s-a putut constata cu surprindere o reducere semnificativă a dimensiunii particulei odată cu adăugarea agentului tensioactiv. 19
Pentru a se obține avantajele prezentei invenții, este necesar ca fosfolipidă și agentul tensioactiv să fie ambii prezenți în timpul reducerii dimensiunii sau precipitării particulei. Deși 21 nu s-a dorit o dependență de o anumită teorie particulară, se pare că, în general, acești agenți de modificare a suprafeței, adică fosfolipidele și unul sau mai mulți agenți tensioactivi, 23 se adsorb la suprafețele particulelor de medicamente și (a) transformă suprafețele lipofilice în suprafețe hidrofilice cu împiedicare/stabilitate sferică mărită, și (b) posibil modifică 25 potențialul zeta al suprafețelor cu stabilizare mărită la respingerea sarcinilor. Concentrațiile de agenți de modificare a suprafeței, utilizați în procedeul descris în prezenta invenție, sunt 27 în mod normal deasupra concentrațiilor critice micelice (CMC) și ca urmare facilitează formarea de particule submicronice prin stabilizarea particulelor. 29
Fosfolipidele și agentul (agenții) de modificare a suprafeței se adsorb pe suprafețele particulelor de medicamente în cantitate suficientă pentru a întârzia creșterea particulei de 31 medicament, a reduce dimensiunea medie a particulei de la 5 la 100 pm la particule cu dimensiune submicronică și micronică printr-una sau prin combinații de metode cunoscute 33 în stadiul tehnicii, cum arfi ultrasonarea, omogenizarea, măcinarea, microfluidizarea, precipitarea sau recristalizarea sau precipitarea dintr-un fluid supercritic și menținerea particulelor 35 la dimensiuni submicronice sau micronice, în timpul depozitării ulterioare, într-o formă de dozare de suspensie sau solidă. 37
Concentrația fosfolipidei sau modificatorului de suprafață în forma de dozare de suspensie sau solidă este cuprinsă în intervalul 0,1 la 50%, de preferință 0,2 la 20% și, în 39 special 0,5 la 10%. Formulările preparate conform invenției pot fi liofilizate ca pulberi, care pot fi resuspendate sau introduse în capsule sau transformate în granule sau tablete prin 41 adăugare de lianți și alți excipienți cunoscuți în practica tabletării.
în cadrul compușilor insolubili sau puțin solubili, utilizați industrial, sunt incluși corn- 43 puși utili din punct de vedere biologic, agenți de contrast, compuși farmaceutic utili și, în particular, medicamente pentru uz uman și veterinar. Compuși insolubili în apă sunt aceia care 45 au stabilitate redusă în apă, adică sub 5 mg/ml la un pH fiziologic de 6,5 la 7,4, deși solubilitatea în apă poate fi mai mică decât 1 mg/ml și chiar sub 0,1 mg/ml. 47
RO 120603 Β1
Exemple de medicamente preferate, insolubile în apă includ agenți imunosupresivi și imunoactivi, agenți antivirali și antifangici, agenți antineoplastici, analgezici și antiinflamatori, antibiotice, antiepileptice, anestetice, hipnotice, sedative, agenți antipsihotici, agenți neuroleptici, antidepresivi, anxiolitici, agenți anticonvulsivi, antagoniști, agenți de blocare a neuronilor, agenți anticolinergici și colinomimetici, agenți antimuscarinici și muscarinici, antiadrenergici și antaritmici, agenți antihipertensivi, agenți antineoplastici, hormoni și nutrienți. O descriere detaliată a acestora și a altor medicamente adecvate poate fi consultată în Remington's Pharmaceutical Sciences, Ediția 18, 1990, Mack Publishing Co. Philadelphia, PA.
Fosfolipida poate fi orice fosfolipidă naturală sau sintetică, de exemplu, fosfatidilcolină, fosfatidiletanolamină, fosfatidilserină, fosfatidilinozitol, fosfatidilglicerol, acid fosfatidic, lizofosfolipide, fosfolipide din ou sau soia, sau combinații ale acestora. Fosfolipidele pot fi salinizate sau nesalinizate, hidrogenate sau parțial hidrogenate, natural semisintetice sau sintetice.
Exemple pentru cel de al doilea agent adecvat de modificare a suprafeței includ: (a) agenți tensioactivi naturali cum sunt cazeină, gelatină, tragacant, ceruri, rășini enterice, parafină, accacia, esteri colesterolici și trigliceride, (b) agenți tensioactivi neionici cum sunt eteri polioxietilenici de alcool gras, esteri sorbitanici de acid gras, esteri polioxietilenici de acid gras, esteri sorbitanici, monostearat de glicerol, glicoli polietilenici, cetii alcool, cetostearil alcool, stearil alcool, poloxameri, polaxamine, metilceluloză, hidroxiceluloză, hidroxi propilceluloză, hidroxi propilmetilceluloză, celuloză necristalină, alcool polivinilic, polivinilpirolidonă, și fosfolipide sintetice, (c) agenți tensioactivi anionici ca laurat de potasiu, stearat de trietanolamină, laurii sulfat de sodiu, alchil polioxietilen sulfați, alginat de sodiu, dioctil sulfosuccinat de sodiu, fosfolipide încărcate negativ (fosfatidil glicerol, fosfatidil inosit, fosfatidilserină, acid fosfatidic și sărurile acestora), și gliceril esteri încărcați negativ, carboximetilceluloză de sodiu și carboximetilceluloză de calciu, (d) agenți tensioactivi cationici cum ar fi compuși cuaternari de amoniu, clorură de benzalconiu, bromură de cetiltrimetilamoniu, chitosani și clorură de laurildimetilbenzilamoniu, (e) argile coloidale cum ar fi bentonită și veegum. O descriere detaliată a acestor agenți tensioactivi poate fi consultată în Remington's Pharmaceutical Science and Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al, 1986.
Mai specific, exemple pentru cel de al doilea agent de modificare a suprafeței includ unul sau o combinație dintre următorii compuși: polaxomeri cum ar fi Pluronic™ F68, F108 și F127, care sunt bloc copolimeri de oxid de etilenă și oxid de propilenă produși de BASF, și poloxamine cum ar fi Tetronic™908 (T908), care este un bloc copolimer tetrafuncțional, derivat din adiția secvențială a oxidului de etilenă și oxidului de propilenă la etilendiamină, produs de BASF, Triton™X-200, care este un alchil arii polieter sulfonat, produs de Rohm și Haas, Tween 20,40, 60 și 80, care sunt esteri polioxietilen sorbitani de acid gras, produși de ICI Speciality Chemicals, Carbowax™3550 și 934, care sunt polietilen glicoli, produși de Union Carbide, hidroxipropilmetilceluloză, sarea de sodiu a dimiristoil fosfatidilglicerolului, dodecil sulfat de sodiu, deoxicholat de sodiu și bromură de cetiltrimetilamoniu.
Se crede că unele dintre funcțiile celui de al doilea agent (agenți) de modificare a suprafeței, menționați în prezenta invenție este de a împiedica procesul de maturare Oswald și ca urmare de menținere a dimensiunii particulei, creștere a stabilității la depozitare, reducere a sedimentării și scădere a creșterii particulei prin liofilizare și reconstituire; de a adera sau acoperi complet suprafețele particulelor insolubile în apă ale medicamentelor și ca urmare de a modifica interfețele dintre particule și lichid în formulările rezultate; de creștere a compatibilității interfeței între particulele de medicament insolubile în apă și lichid; și posibil de a le orienta preferențial pe acestea cu porțiunea hidrofilă lipită de soluția apoasă și porțiunea lipofilă adsorbită puternic la suprafețele insolubile în apă ale particulelor medicamentelor.
RO 120603 Β1
Variații considerabile în ceea ce privește natura și tipurile de fosfolipide și, în special, 1 de agent sau agenți activi de suprafață sunt de așteptat în funcție de medicamentul sau agentul activ selectat, deoarece proprietățile superficiale ale acestor particule mici sunt dife- 3 rite. Cel mai avantajos agent activ de suprafață pentru medicamentul insolubil va fi pus în evidență urmărind testele empirice pentru a identifica agentul tensioactiv sau sistemul/combi- 5 nația de agent tensioactiv care are ca rezultat dimensiunea redusă a particulei și stabilitatea dimensională a particulei în timp, la depozitare. 7
Se pot utiliza diverse procedee pentru a produce aceste particule cu dimensiuni stabile submicronice sau micronice, constând în amestecarea substanței insolubile cu fosfo- 9 lipidă și precipitarea dintr-un amestec dizolvat, a substanței, fosfolipidei și agentului activ de suprafață, utilizând alți agenți activi de suprafață, urmată de ultrasonare, măcinare, omoge- 11 nizare, microfluidizare și precipitare a antisolventului și solventului. Se pot adăuga manitol și alți agenți pentru a regla formularea finală la izotonicitate, precum și un aditiv de stabilizare 13 în timpul uscării. Dacă nu se specifică altfel, toate părțile și procentele din descriere sunt date în greutate pe unitatea de volum (w/v), în care volumul de la numitor reprezintă volumul 15 total al sistemului. Diametrele dimensiunilor sunt date în milimetri (mm = 10'3 m), micrometri (pm = 10^ m), nanometri (nm = 10'9 m) sau unități Angstrom (= 0,1 nm). Volumele sunt date 17 în litri (I), mililitri (ml = 10'31) și microlitri (pl = 10-61). Diluțiile sunt date în volum. Toate temperaturile sunt date în grade Celsius. Compozițiile invenției pot conține sau pot consta din 19 materialele stabilite, iar procedeul poate conține sau poate consta din etapele stabilite pentru aceste materiale. Următoarele exemple explică și ilustrează în continuare invenția. 21
Exemplul 1. Se prepară, după cum se descrie în continuare, microparticule de ciclosporină, un medicament imunosupresiv. Compoziția și concentrația de excipienți ai formulării 23 ciclosporinei sub formă de microparticule este dată mai jos:
Ciclosporină 50 mg/ml
Fosfatidilcolină din ou 100 mg/ml27
Manitol 55 mg/ml
Tween 80 10 mg/ml29
Apă distilată qs la 100%
Volum total 20 ml31
Ciclosporină, cu o dimensiune medie a particulei de 5...100 pm, și manitolul au fost 33 procurate de la Sigma, fosfatidilcolină din ou a fost produsă de Pfanstiehl, Tween 80 a fost procurat de la ICI. Componentele de mai sus se introduc într-un vas de 30 ml și se 35 preamestecă cu un bioomogenizator acționat manual (Honeywell DR 4200 model GP), timp de 1 ...5 min. în timpul omogenizării, se adaugă în preamestec NaOH diluat, pentru a ajusta 37 pH-ul de la 3,1 la 7 ± 0,5. Preamestecul se plasează într-un recipient cu manta de apă (capacitate 50 ml) prin care circulă apă termostatată la 4°C, pentru a controla temperatura 39 formulării. Preamestecul este supus la o forță mare de forfecare într-un aparat de ultrasonare cu sondă (Fisher, model 550 Sonic Dismembrator) cu o sondă cu diametrul de de 0,5 inch. 41
S-au utilizat pulsații ultrasonice de 10 s, la intervale de 10 s, la o valoare stabilită a puterii de 5. în timpul ultrasonării, temperatura formulării a fost 18 ± 2°C. pH-ul, în timpul ultrasonării 43 a fost ajustat la 7 ± 0,5 cu NaOH diluat. Timpul de ultrasonare utilizat pentru a prepara microparticule de ciclosporină a fost în general de 10,5 h sau mai mic. Formularea de 45 microparticule de ciclosporină a fost introdusă în fiole de 20 ml și depozitată la 4 și 25°C pentru studii ulterioare de stabilitate. 47
Distribuția dimensiunii particulelor în suspensie a fost analizată cu un analizor de dimensiune a particulelor NICOMP model 370. Acest instrument utilizează spectroscopia de 49 corelare fotonică pentru dimensionarea particulelor în intervalul submicronic. Un volum mic
RO 120603 Β1 de suspensie s-a diluat cu apă și a fost introdus în celula analizorului de dimensiune a particulei. Determinarea dimensiunii particulei, bazată pe determinarea dimensiunii particulei, ponderate volumic și ponderate numeric, a suspensiei, reprezentată ca o distribuție Gaussiană prin programul NICOMP 370, a dus la obținerea unor valori ale dimensiunii medii a particulelor, care sunt date mai jos în tabelul I.
Tabelul I
Stabilitatea dimensiunii particulei de ciclosporină microparticulată, ponderată volumic și numeric
| Timp de depozitare | Depozitare la 4’C | Depozitare la 25’C | ||
| Dimensiunea medie a particulei (nm) | Dimensiunea medie a particulei (nm) | |||
| Zile | Ponderată volumic | Ponderată numeric | Ponderată volumic | Ponderată numeric |
| 0 | 361 | 63 | 361 | 63 |
| 7 | 337 | 69 | 423 | 67 |
| 51 | 358 | 76 | 455 | 66 |
Aproximativ 20 pl de suspensie proaspăt preparată se plasează pe o placă curată, se acoperă cu o sticlă curată și se examinează sub un microscop Olympus BH2 cu mărire de 1000 ori. Pentru estimarea dimensiunii particulei, s-a utilizat un ocular cu rețea. Majoritatea particulelor din suspensie au avut dimensiunea de 0,3...0,5 pm.
în continuare, examinarea microscopică a suspensiei a confirmat existența particulelor de medicamente cu dimensiune micronică și submicronică neaglomerată sau floculată, care prezintă mișcare Browniană.
Exemplul 2. în scopul comparării (nu conform invenției), utilizând doar o fosfolipidă, s-a preparat ciclosporină - microparticule cu lecitină (fără agentul de modificare a suprafeței, Tween 80), utilizând aceeași procedură ca în exemplul 1. Suspensia a fost depozitată în fiole din sticlă de 20 ml, pentru studii de stabilitate la depozitare. Valorile dimensiunii medii a particulelor, ponderate volumic și numeric, ale suspensiei stocate la 4 și 25°C, sunt date mai jos. Rezultatele din tabelul II ilustrează că prezența lecitinei singure (fără prezența Tween 80) nu determină reducerea dimensiunii particulelor și îmbunătățirea stabilității la depozitare descrisă în exemplul 1.
Tabelul II
Stabilitatea dimensiunii particulei de ciclosporină microparticulată, ponderată volumic
| Timp de depozitare | Depozitare la 4°C | Depozitare la 25°C | ||
| Dimensiunea medie a particulei (nm) | Dimensiunea medie a particulei (nm) | |||
| Zile | Ponderată volumic | Ponderată numeric | Ponderată volumic | Ponderată numeric |
| 0 | 704 | 91 | 704 | 91 |
| 1 | 1472 | 503 | 2230 | 755 |
| 6 | 1740 | 416 | 2290 | 874 |
RO 120603 Β1
Exemplul 3. în scopul comparării (nu conform invenției), utilizând doar un agent de 1 modificare a suprafeței, s-a preparat ciclosporină microparticulată doar cu Tween 80 (fără o fosfolipidă, fosfatidilcolină din ou), utilizând aceeași procedură ca în exemplul 1. Suspensia 3 a fost stocată în fiole de sticlă de 20 ml. Rezultatele din tabelul III indică faptul că prezența doar a Tween 80 (fără prezența fosfolipidei) nu determină reducerea dimensională a parti- 5 culei ca în exemplul 1.
Tabelul III 7
Stabilitatea dimensiunii particulei de ciclosporină microparticulată, ponderată volumic și numeric 9
| Dimensiunea medie a particulei (nm) | ||
| Zi | Ponderată volumic | Ponderată numeric |
| 0 | 521 | 67 |
Exemplul 4. Următoarele formulări de Doconasol microparticulat au fost preparate prin procedeul conform invenției cu Tween 80, Tween 20, fosfațidilcolină din ou și/sau Fosfo- 15 lipon 90H ca agenți de modificare a suprafeței. Doconasol poate fi procurat de la firma Sigma. Formulările au fost preparate conform procedurilor din exemplul 1. Compozițiile și 17 concentrația excipienților din formulările de microparticule sunt ilustrate mai jos.
Doconasol microparticule (Exemplul 4.1 comparativ)
Doconasol
Fosfatidilcolină din ou
Manitol
Apă distilată qs Volum total
Doconasol microparticule (Exemplul 4.2)
Doconasol
Fosfatidilcolină din ou
Manitol
Tween 80
Apă distilată
Volum total
Doconasol microparticule (Exemplul 4.3)
Doconasol
Fosfatidilcolină din ou
Manitol
Tween 20
Apă distilată
Volum total
Doconasol microparticule (Exemplul 4.4)
Doconasol
Fosfolipon 90H
Manitol
Tween 80
Apă distilată
Volum total
| 20 mg/ml | 21 |
| 50 mg/ml | |
| 55 mg/ml | 23 |
| până la 100% | |
| 20 ml | 25 |
| 20 mg/ml | 27 |
| 50 mg/ml | |
| 55 mg/ml | 29 |
| 10 mg/ml | |
| qs până la 100% | 31 |
| 20 ml | |
| 33 | |
| 20 mg/ml | |
| 50 mg/ml | 35 |
| 55 mg/ml | |
| 10 mg/ml | 37 |
| qs până la 100% | |
| 20 ml | 39 |
| 20 mg/ml | 41 |
| 30 mg/ml | |
| 55 mg/ml | 43 |
| 10 mg/ml | |
| qs până la 100% | 45 |
| 20 ml |
RO 120603 Β1
Doconasol microparticule (Exemplul 4.5 comparativ)
Doconasol 20 mg/ml
Manitol 55 mg/ml
Tween 80 10 mg/ml
Apă distilată qs până la 100%
Volum total 20 ml
Valorile dimensiunii medii a particulei, ponderate volumic și numeric, ale suspensiei, au fost de 286 nm și, respectiv, 98 nm.
Valorile dimensiunii medii a particulei, ponderate volumic, ale suspensiei de mai sus, depozitată la 4'C, sunt ilustrate în tabelul IV.
Tabelul IV
Stabilitatea dimensională a dimensiunii particulei, ponderate volumic și numeric, de Doconasol microparticulat, depozitat la 4 ‘C
| Timp de depozitare | (Exemplul 4.1) | (Exemplul 4.2) | ||
| Dimensiunea medie a particulei (nm) | Dimensiunea medie a particulei (nm) | |||
| Zile | Ponderate volumic | Ponderate numeric | Ponderate volumic | Ponderate numeric |
| 0 | 688 | — | 112 | 55 |
| 30 | ND | ND | 156 | 81 |
| Timp de depozitare | (Exemplul 4.3) | (Exemplul 4.4) | ||
| Dimensiunei | medie a particulei (nm) | Dimensiunec | medie a particulei (nm) | |
| Zile | Ponderate volumic | Ponderate numeric | Ponderate volumic | Ponderate numeric |
| 0 | 129 | 61 | 90 | 35 |
| 30 | 184 | 99 | 127 | 39 |
ND = nedeterminat
Rezultatele de mai sus ilustrează existența unor particule mult mai mici, produse conform prezentei invenții, cu prezența unui agent tensioactiv adăugat la fosfolipidă și că aceste particule își păstrează dimensiunea în timp, fără o creștere dimensională semnificativă.
Exemplul 5. Următoarele șapte formulări de microparticule RTP-4055 (un medicament antiviral) au fost preparate cu combinații de Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68, fosfatidilcolină de ou, și/sau fosfolipon 90H, ca agenți de modificare a suprafeței. Detalii ale metodei de ultrasonare sunt similare celor prezentate în exemplul 1. Compozițiile și concentrația excipienților formulărilor de microparticule sunt prezentate în continuare.
RTP-4055 microparticulat (Exemplul 5.1 comparativ)
RTP-4055 Fosfatidilcolină din ou Apă distilată
Volum total mg/ml mg/ml qs până la 100% ml
RO 120603 Β1
| Dimensiunea medie a particulei, ponderate volumic, a suspensiei, a fost de 3195 nm. | 1 | |
| RTP-4055 microparticulat (Exemplul 5.2) | 3 | |
| RTP-4055 | 50 mg/ml | |
| Fosfatidilcolină din ou | 50 mg/ml | 5 |
| Manitol | 55 mg/ml | |
| Pluronic F-68 | 5 mg/ml | 7 |
| Apă distilată | qs până la 100% | |
| Volum total | 25 ml | 9 |
| Valorile dimensiunii medii a particulei, ponderate numeric și volumic, ale suspensiei, | 11 | |
| au fost de 672 nm, respectiv, 76 nm. | ||
| 13 | ||
| RTP-4055 microparticulat (Exemplul 5.3) | ||
| RTP-4055 | 50 mg/ml | 15 |
| Fosfatidilcolină din ou | 50 mg/ml | |
| Manitol | 55 mg/ml | 17 |
| Tetronic 908 | 5 mg/ml | |
| Apă distilată | qs până la 100% | 19 |
Volum total 25 ml
Valorile dimensiunii medii a particulei, ponderate numeric și volumic, ale suspensiei,
| au fost de 436 nm, respectiv, 59 nm. | 23 | |
| RTP-4055 microparticulat (Exemplul 5.4 comparai | tiv) | 25 |
| RTP-4055 | 50 mg/ml | |
| Fosfolipon 90H | 30 mg/ml | 27 |
| Apă distilată | qs până la 100% | |
| Volum total | 25 ml | 29 |
| Valorile dimensiunii medii a particulei, ponderate numeric și volumic, ale suspensiei, | 31 | |
| au fost de 1117 nm, respectiv, 108 nm. | ||
| 33 | ||
| RTP-4055 microparticulat (Exemplul 5.5) | ||
| RTP-4055 | 50 mg/ml | 35 |
| Fosfolipon 90H | 30 mg/ml | |
| Manitol | 55 mg/ml | 37 |
| Dimiristoilfosfatidil colină (DMPG) | 3 mg/ml | |
| Tween 80 | 10 mg/ml | 39 |
| Apă distilată | qs până la 100% | |
| Volum total | 25 ml | 41 |
| Dimensiunea medie a particulei, ponderate volumic, | a suspensiei, a fost de 236 nm. | 43 |
| Dimensiunea particulei suspensiei, depozitate la 4°C, timp | de 1 săptămână și 1 lună, este | |
| de 328 și, respectiv, 397 nm, ceea ce indică stabilitatea su | spensiei. | 45 |
RO 120603 Β1
| RTP-4055 microparticulat (Exemplul 5.6) RTP-4055 Fosfolipon 90H Manitol Tween 80 Apă distilată Volum total | 50 mg/ml 30 mg/ml 55 mg/ml 10 mg/ml qs până la 100% 25 ml |
Valorile dimensiunii medii a particulei, ponderate numeric și volumic, ale suspensiei, au fost de 382 nm, respectiv, 59 nm, în cadrul limitelor de eroare, nu există o variație a dimensiunii medii a particulei, după stocarea timp de o săptămână la 4’C.
RTP-4055 microparticulat (Exemplul 5.7 comparativ)
RTP-4055 50 mg/ml
Manitol 55 mg/ml
Tween 80 10 mg/ml
Apă distilată qs până la 100%
Volum total 25 ml
Valorile dimensiunii medii a particulei, ponderate numeric și volumic, ale suspensiei, au fost de 545 nm, respectiv, 75 nm, în interiorul limitelor de eroare și nu a existat o variație a dimensiunii medii a particulei, după o săptămână de depozitare la 4°C.
Exemplul 6. Următoarele șase formulări de Piroxicam microparticulat au fost preparate în combinație cu Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68 și/sau fosfatidilcolină din ou, ca agenți de modificare a suprafeței. Piroxicam a fost procurat de la firma Cipla. Detaliile metodei de ultrasonare sunt similare cu cele prezentate în exemplul 1. Compozițiile și concentrația excipienților formulării microparticulate sunt ilustrate mai jos.
Piroxicam microparticule (Exemplul 6.1)
Piroxicam
Fosfatidilcolină din ou Manitol
Tween 80
Tetronic 908
Apă distilată
Volum total mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml qs până la 100% (greut/vol) ml
Valorile dimensiunii medii a particulei, ponderate volumic și numeric, ale suspensiei, sunt de 674 nm și, respectiv, 72 nm.
Piroxicam microparticule (Exemplul 6.2)
Piroxicam
Fosfatidilcolină din ou
Manitol
Tetronic 908
Apă distilată
Volum total mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml qs până la 100% (greut/vol) ml
RO 120603 Β1
Valorile dimensiunii medii a particulei, ponderate volumic și numeric, ale suspensiei, 1 sunt de 455 nm și, respectiv, 58 nm.
Piroxicam microparticule (Exemplul 6.3)
| Piroxicam | 67 mg/ml | 5 |
| Fosfatidilcolină din ou | 67 mg/ml | |
| Manitol | 67 mg/ml | 7 |
| Pluronic F-68 | 5 mg/ml | |
| Apă distilată | qs până la 100% (greut/vol) | 9 |
| Volum total | 15 ml | 4 4 |
| Valorile dimensiunii medii a particulei, ponderate volumic și numeric, ale suspensiei, | 11 | |
| sunt de 564 nm și, respectiv, 68 nm. | 13 | |
| Piroxicam microparticule (Exemplul 6.4) | 15 | |
| Piroxicam | 67 mg/ml | |
| Fosfatidilcolină din ou | 67 mg/ml | 17 |
| Manitol | 67 mg/ml | |
| Tween 80 | 5 mg/ml | 19 |
| Bromură de cetiltrimetilamoniu | 10 mg/ml | |
| Apă distilată | qs până la 100% (greut/vol) | 21 |
| Volum total | 15 ml | |
| 23 | ||
| Valorile dimensiunii medii a particulei, ponderate volumic și numeric, ale suspensiei, | ||
| sunt de 479 nm și, respectiv, 80 nm. | 25 |
| Piroxicam microparticule (Exemplul 6.5) | 27 | |
| Piroxicam | 67 mg/ml | |
| Fosfatidilcolină din ou | 67 mg/ml | 29 |
| Manitol | 67 mg/ml | |
| Bromură de cetiltrimetilamoniu | 10 mg/ml | 31 |
| Apă distilată | qs până la 100% (greut/vol) | |
| Volum total | 15 ml | 33 |
Valorile dimensiunii medii a particulei, ponderate volumic și numeric, ale suspensiei, 35 sunt de 670 nm și, respectiv, 128 nm.
Piroxicam microparticule (Exemplul 6.6 comparativ)
| Piroxicam | 67 mg/ml | 39 |
| Manitol | 67 mg/ml | |
| Tween 80 | 5 mg/ml | 41 |
| Tetronic 908 | 5 mg/ml | |
| Apă distilată | qs până la 100% (greut/vol) | 43 |
| Volum total | 15 ml | |
| 45 | ||
| Valorile dimensiunii medii a particulei, ponderate volumic și numeric, ale suspensiei, | ||
| î 1184 nm și, respectiv, 385 nm. | 47 |
Claims (42)
1) amestecarea particulelor unui compus utilizabil industrial, insolubil în apă sau slab solubil, cu un fosfolipid și un agent tensioactiv și 17
1) amestecarea particulelor unui compus utilizabil industrial, insolubil în apă sau slab solubil, cu un fosfolipid și un agent tensioactiv și
1. Compoziție care conține microparticule de compus insolubil în apă sau slab solubil, utilizabil industrial, având suprafețe pe care sunt absorbite sau aderate un fosfolipid și un agent tensioactiv, obținută prin utilizarea unui consum de energie la un amestec de particule de compus, fosfolipid și agent tensioactiv, astfel încât mărimea medie, ponderată volumic, a microparticulelor, este cu cel puțin 50% mai mică decât a particulelor compusului obținut fără agent tensioactiv, utilizând același consum de energie.
2) utilizarea unui consum de energie asupra amestecului, suficientă pentru a se obține microparticule ale compusului, cu o mărime medie, a particulei ponderate volumic, 19 care este cu cel puțin 50% mai mică decât a particulelor obținute în absența agentului tensioactiv, la utilizarea aceluiași consum de energie, în care agentul tensioactiv este ales 21 din grupul format dintr-un sorbitan ester, un ester gras al sorbitanului, un ester al acidului gras cu polioxietilen sorbitan, un bloc copolimer al etilen oxidului cu propilen oxid, un bloc 23 copolimer tetrafuncțional, derivat prin adiția secvențială a etilen oxidului și propilen oxidului la etilendiamină, un alchil arii polieter sulfonat, polietilen glicol, dodecilsulfat de sodiu, 25 deoxicolat de sodiu, un colesterol ester, monostearat de glicerol, alcool cetilic, alcool cetostearilic, alcool stearilic, ester al unui acid gras polioxietilenic, un alcool polivinilic, 27 polivinilpirolidonă, laurat de potasiu, stearat de trietanolamină, un sulfat de alchil polioxietilenă, dioctil sodiu sulfosuccinat, un gliceril ester încărcat negativ, un surfactant 29 cationic pe bază de amoniu cuaternar, clorură de benzalconiu, bromură de cetiltrimetil amoniu, un chitosan, clorură de laurildimetilbenzilamoniu și combinații ale acestora. 31
2) aplicarea unei energii suficiente amestecului, pentru a se obține microparticule ale compusului cu o mărime medie, ponderată volumic, a particulei, care este cu cel puțin 50% mai mică decât a particulelor obținute în absența agentului tensioactiv, la același consum de energie.
2. Compoziție conform revendicării 1, care este o compoziție farmaceutică.
3. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 2, în care compoziția se formulează pentru administrare orală, inhalare, oculară, nazală sau injectabilă.
4. Compoziție conform revendicării 2 sau 3, în care compoziția se formulează sub formă injectabilă pentru administrare intravenoasă, intraarterială, intramusculară, intradermală, subcutanată, intraarticulară, cerebrospinală, epidurală, intracostală, intraperitoneală, intratumorală, intravezicală, intralezionară sau subconjuctivală.
5. Compoziție conform cu oricare dintre revendicările 1 la 4, în care compoziția este sub formă de suspensie uscată, care poate fi resuspendată în mediu apos sau neapos.
6. Compoziție conform cu oricare dintre revendicările 1 la 4, în care compoziția se formulează sub formă de suspensie, pulbere uscată prin pulverizare, granule pulverulente liofilizate sau tablete.
7. Compoziție conform cu oricare dintre revendicările precedente, în care compusul insolubil în apă sau parțial solubil este un compus utilizabil biologic sau un agent de contrast.
8. Compoziție conform cu oricare dintre revendicările precedente, în care agentul tensioactiv este un ester al acidului gras cu polioxietilensorbitan, un bloc copolimer al oxidului de etilenă cu propilen oxid, un bloc copolimer tetrafuncțional, derivat prin adiția secvențială a etilen oxidului și propilen oxidului la etilendiamină, un alchil arii polieter sulfonat, polietilen glicol, dodecilsulfat de sodiu, deoxicolat de sodiu, bromură de cetiltrimetilamoniu sau combinații ale acestora.
9. Compoziție conform cu oricare dintre revendicările precedente, în care fosfolipidul este de origine vegetală sau din ou, semisintetic sau sintetic.
10. Procedeu de preparare a microparticulelor stabile, de mărime submicronică sau micronică, ale unui compus utilizabil industrial, insolubil în apă sau parțial solubil, pe ale cărui suprafețe sunt absorbite sau aderate un fosfolipid și un agent tensioactiv, care procedeu cuprinde reducerea dimensiunii particulelor compusului prin sonicare, omogenizare, măcinare, microfluidizare, precipitare sau recristalizare, în prezența unui fosfolipid și a unui agent tensioactiv.
11. Procedeu de preparare a microparticulelor unui compus utilizabil industrial, insolubil în apă sau slab solubil, cu suprafețe pe care sunt absorbite sau aderate un fosfolipid și un agent tensioactiv, care procedeu cuprinde:
12. Procedeu conform revendicării 10 sau 11, în care fosfolipidul este de origine vegetală sau din ou, semisintetic sau sintetic.
RO 120603 Β1
13. Procedeu conform cu oricare dintre revendicările 10 la 12, în care agentul tensio- 1 activ este un ester al unui acid gras cu polioxietilensorbitan, un bloc copolimer al oxidului de etilenă cu propilen oxid, un bloc copolimer tetrafuncțional, derivat prin adiția secvențială a 3 etilen oxidului și propilen oxidului la etilendiamină, un alchil arii polieter sulfonat, polietilen glicol, dodecilsulfat de sodiu, deoxicolat de sodiu, bromură de cetiltrimetilamoniu sau orice 5 combinație a acestora.
14. Procedeu conform cu oricare dintre revendicările 10 la 13, în care agentul tensio- 7 activ este prezent într-o concentrație peste concentrația micelară critică.
15. Procedeu conform cu oricare dintre revendicările 10 la 14, în care compusul este 9 un compus utilizabil biologic sau un agent de contrast.
16. Procedeu conform cu oricare dintre revendicările 10 la 15, care procedeu include 11 formularea particulelor într-o compoziție.
17. Compoziție conform revendicării 7, în care compusul utilizabil biologic este ales 13 din grupul format dintr-un agent imunosupresor, un agent imunoactiv, un agent antiviral, un agent antifungic, un agent antineoplazic, un agent analgezic, un agent antiinflamator, un 15 antibiotic, un agent antiepileptic, un anestezic, un hipnotic, un sedativ, un agent antipsihotic, un agent neuroleptic, un antidepresiv, un anxiolitic, un agent anticonvulsiv, un antagonist, 17 un agent neuroblocant, un agent anticolinergic, un agent colinomimetic, un agent antimuscarinic, un agent muscarinic, un antiadrenergic, un antiaritmic, un agent antihipertensiv, un hor- 19 mon, un agent nutritiv și orice combinații ale acestora.
18. Compoziție conform cu oricare dintre revendicările 1 ...9, în care fosfolipidul este 21 hidrogenat parțial sau total.
19. Compoziție conform cu oricare dintre revendicările 1 ...9 și 18, în care fosfolipidul 23 este în formă liberă sau de sare.
20. Compoziție conform cu oricare dintre revendicările 9,18 și 19, în care fosfolipidul 25 este o fosfatidilcolină, fosfolipid din soia, sare de sodiu a dimiristoil fosfatidilglicerolului, o fosfatidiletanolamină, o fosfatidilserină, un acid fosfatidic, un lisofosfolipid, un fosfotidilinozitol 27 sau orice combinație a acestora.
21. Compoziție conform cu oricare dintre revendicările 1...7, 9, 17...20, în care 29 agentul tensioactiv este un colesterol ester, un ester gras al sorbitanului, un sorbitan ester, monostearat de glicerol, alcool cetilic, alcool cetostearilic, alcool stearilic, ester al unui acid 31 gras polioxietilenic, un alcool polivinilic, polivinilpirolidonă, laurat de potasiu, stearat de trietanolamină, un sulfat de alchil polioxietilenă, dioctil sodiu sulfosuccinat, un gliceril ester 33 cu sarcină negativă, un surfactant cationic pe bază de amoniu cuaternar, clorură de benzalconiu, bromură de cetiltrimetilamoniu, un chitosan, clorură de laurildimetil- 35 benzilamoniu sau orice combinație a acestora.
22. Procedeu conform revendicării 12, în care fosfolipidul este hidrogenat parțial sau 37 total.
23. Procedeu conform revendicărilor 12 sau 22, în care fosfolipidul este în formă 39 liberă sau de sare.
24. Procedeu conform cu oricare dintre revendicările 12,22 și 23, în care fosfolipidul 41 este ales din grupul format din fosfatidilcolină, fosfolipid din soia, sare de sodiu a dimiristoil fosfatidilglicerolului, o fosfatidiletanolamină, o fosfatidilserină, un acid fosfatidic, un 43 lisofosfolipid, un fosfotidilinozitol sau orice combinație a acestora.
25. Procedeu conform revendicării 15, în care compusul utilizabil biologic este un 45 agent imunosupresor, un agent imunoactiv, un agent antiviral, un agent antifungic, un agent antineoplazic, un agent analgezic, un agent antiinflamator, un antibiotic, un agent antiepi- 47 leptic, un anestezic, un hipnotic, un sedativ, un agent antipsihotic, un agent neuroleptic, un
RO 120603 Β1 antidepresiv, un anxiolitic, un agent anticonvulsiv, un antagonist, un agent neuroblocant, un agent anticolinergic, un agent colinomimetic, un agent antimuscarinic, un agent muscarinic, un antiadrenergic, un antiaritmic, un agent antihipertensiv, un hormon, un agent nutritiv și orice combinații ale acestora.
26. Procedeu conform cu oricare dintre revendicările 14...16 și 22...25, în care agentul tensioactiv este un colesterol ester, un estergras al sorbitanului, un sorbitan ester, monostearat de glicerol, alcool cetilic, alcool cetostearilic, alcool stearilic, un ester al unui acid gras polioxietilenic, un alcool polivinilic, polivinilpirolidonă, lauratde potasiu, stearat de trietanolamină, un sulfat de alchil polioxietilenă, dioctil sodiu sulfosuccinat, un gliceril ester cu sarcină negativă, un surfactant cationic pe bază de amoniu cuaternar, clorură de benzalconiu, bromură de cetiltrimetilamoniu, un chitosan, clorură de laurildimetilbenzilamoniu sau orice combinație a acestora.
27. Procedeu conform revendicării 10, în care procedeul cuprinde reducerea mărimii particulelor compusului prin precipitare cu antisolvent/solvent.
28. Procedeu conform revendicării 10, în care procedeul cuprinde reducerea mărimii particulelor compusului prin precipitare din fluide supercritice.
29. Procedeu conform revendicării 10, care procedeu implică precipitarea și microfluidizarea compusului în prezență de fosfolipid și agent tensioactiv.
30. Procedeu conform revendicării 29, care procedeu implică precipitarea particulelor de compus în prezența fosfolipidului și agentului tensioactiv, urmată de microfluidizarea particulelor precipitate, fosfolipid și agent tensioactiv.
31. Procedeu conform revendicării 30, în care compusul insolubil în apă sau slab solubil este un agent antifungic.
32. Compoziție conform cu oricare dintre revendicările 1 ...9 și 17...21, în care compoziția conține o combinație de fosfolipide.
33. Microparticule solide, ale unui compus insolubil în apă sau slab solubil, având suprafețele pe care s-a absorbit sau aderat un fosfolipid și un agent tensioactiv, în care microparticulele se obțin prin utilizarea unui consum de energie la un amestec de particule ale compusului, fosfolipidului și agentului tensioactiv, astfel că mărimea medie a particulelor, ponderată volumic, este cu cel puțin 50% mai mică decât a particulelor compusului obținut fără agent tensioactiv, la același consum de energie.
34. Compoziție care conține microparticulele conform revendicării 33.
35. Compoziție conform revendicării 34, în care microparticulele sunt neagregate.
36. Compoziție conform revendicării 34 sau 35, în care microparticulele sunt nefloculate.
37. Compoziție conform cu oricare dintre revendicările 34...36, în care compoziția este o compoziție acceptabilă farmaceutic și compusul insolubil în apă sau slab solubil este un agent antifungic.
38. Compoziție care conține microparticule ale unui compus insolubil în apă sau slab solubil, utilizabil industrial, având suprafețe pe care sunt aderate sau absorbite un agent tensioactiv și un fosfolipid, care microparticule se obțin prin utilizarea unui consum de energie asupra unui amestec de particule ale compusului, fosfolipidului și agentului tensioactiv, astfel încât mărimea medie, ponderată volumic, a microparticulelor, este cu cel puțin 50% mai mică decât a particulelor compusului obținut fără agent tensioactiv, la utilizarea aceluiași consum de energie, în care agentul tensioactiv este ales din grupul format dintr-un sorbitan ester, un ester gras al sorbitanului, un ester al acidului gras cu polioxietilen sorbitan, un bloc copolimer al etilen oxidului cu propilen oxid, un bloc copolimer tetrafuncțional, derivat prin adiția secvențială a etilen oxidului și propilen oxidului la etilendiamină, un alchil arii polieter sultanat, polietilen glicol, dodecilsulfat de sodiu, deoxicolat de sodiu, un colesterol ester, monostearat de glicerol, alcool cetilic, alcool cetostearilic, alcool stearilic, ester al unui acid gras polioxietilenic, un alcool polivinilic, polivinilpirolidonă, laurat de potasiu, stearat de trietanolamină, un sulfat de alchil polioxietilenă, dioctil sodiu sulfosuccinat, un gliceril ester
RO 120603 Β1 încărcat negativ, un agent tensioactiv cationic pe bază de amoniu cuaternar, clorură de 1 benzalconiu, bromură de cetiltrimetil amoniu, un chitosan, clorură de laurildimetilbenzil amoniu și combinații ale acestora.
39. Compoziție conform revendicării 38, în care compoziția este o compoziție acceptabilă farmaceutic și compusul insolubil în apă sau slab solubil este un agent imunosupresor, 5 un agent imunoactiv, un agent antiviral, un agent antifungic, un agent antineoplazic, un agent analgezic, un agent antiinflamator, un antibiotic, un agent antiepileptic, un anestezic, un hip- 7 notic, un sedativ, un agent antipsihotic, un agent neuroleptic, un antidepresiv, un anxiolitic, un agent anticonvulsiv, un antagonist, un agent neuroblocant, un agent anticolinergic, un 9 agent colinomimetic, un agent antimuscarinic, un agent muscarinic, un antiadrenergic, un antiaritmic, un agent antihipertensiv, un hormon, un agent nutritiv sau orice combinație a 11 acestora.
40. Procedeu de preparare a microparticulelor unui compus insolubil în apă sau slab 13 solubil, utilizabil industrial, având suprafețe pe care sunt aderate sau absorbite un fosfolipid și un surfactant, care procedeu cuprinde: 15
41. Procedeu conform revendicării 40, care procedeu include reducerea mărimii particulelor compusului prin sonicare, omogenizare, măcinare, microfluidizare, precipitare sau 33 recristalizare, în prezența fosfolipidului și agentului tensioactiv.
42. Procedeu conform revendicării 41, în care compusul insolubil în apă sau slab 35 solubil este un agent imunosupresor, un agent imunoactiv, un agent antiviral, un agent antifungic, un agent antineoplazic, un agent analgezic, un agent antiinflamator, un antibiotic, un 37 agent antiepileptic, un anestezic, un hipnotic, un sedativ, un agent antipsihotic, un agent neuroleptic, un antidepresiv, un anxiolitic, un agent anticonvulsiv, un antagonist, un agent 39 neuroblocant, un agent anticolinergic, un agent colinomimetic, un agent antimuscarinic, un agent muscarinic, un antiadrenergic, un antiaritmic, un agent antihipertensiv, un hormon, un 41 agent nutritiv sau orice combinație a acestora.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70148396A | 1996-08-22 | 1996-08-22 | |
| PCT/US1997/004695 WO1998007414A1 (en) | 1996-08-22 | 1997-03-28 | Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO120603B1 true RO120603B1 (ro) | 2006-05-30 |
Family
ID=24817566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO99-00195A RO120603B1 (ro) | 1996-08-22 | 1997-03-28 | Compoziţie conţinând microparticule de substanţe insolubile în apă şi procedeu de preparare |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5922355A (ro) |
| EP (1) | EP0925061B1 (ro) |
| JP (1) | JP2000516244A (ro) |
| KR (1) | KR100542816B1 (ro) |
| CN (1) | CN1303985C (ro) |
| AT (1) | ATE314055T1 (ro) |
| AU (1) | AU719085B2 (ro) |
| CA (1) | CA2263102C (ro) |
| CZ (1) | CZ299790B6 (ro) |
| DE (1) | DE69734988T2 (ro) |
| ES (1) | ES2252780T3 (ro) |
| HU (1) | HU226608B1 (ro) |
| IL (1) | IL128632A (ro) |
| NO (1) | NO325197B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ333844A (ro) |
| PL (1) | PL192560B1 (ro) |
| RO (1) | RO120603B1 (ro) |
| RU (1) | RU2186562C2 (ro) |
| WO (1) | WO1998007414A1 (ro) |
Families Citing this family (176)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996025918A1 (en) * | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Nanosystems L.L.C. | Aerosols containing nanoparticle dispersions |
| US6143211A (en) * | 1995-07-21 | 2000-11-07 | Brown University Foundation | Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena |
| CA2234957C (en) | 1995-10-17 | 2006-12-19 | Inge B. Henriksen | Insoluble drug delivery |
| US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| US7255877B2 (en) | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| US6465016B2 (en) * | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| CA2326456C (en) * | 1998-03-30 | 2008-12-23 | Rtp Pharma Inc. | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
| US6337092B1 (en) | 1998-03-30 | 2002-01-08 | Rtp Pharma Inc. | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| EP1079808B1 (en) * | 1998-05-29 | 2004-02-11 | Skyepharma Canada Inc. | Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof |
| IL140276A0 (en) | 1998-06-19 | 2002-02-10 | Rtp Pharma Inc | Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds |
| JP4198318B2 (ja) | 1998-08-19 | 2008-12-17 | ヤーゴテック アクチェンゲゼルシャフト | プロポフォールの注射可能水性分散物 |
| US6551613B1 (en) * | 1998-09-08 | 2003-04-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising therapeutic formulation |
| US8236352B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
| US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
| AU6283299A (en) * | 1998-10-01 | 2000-04-17 | Elan Pharma International Limited | Controlled release nanoparticulate compositions |
| US20090297602A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Devane John G | Modified Release Loxoprofen Compositions |
| US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
| US6969529B2 (en) | 2000-09-21 | 2005-11-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
| JP5296954B2 (ja) * | 1998-11-20 | 2013-09-25 | オバン・エナジー・リミテッド | 不溶性微粒子の安定なサスペンションを製造する方法 |
| US7939105B2 (en) | 1998-11-20 | 2011-05-10 | Jagotec Ag | Process for preparing a rapidly dispersing solid drug dosage form |
| US6251886B1 (en) | 1998-12-07 | 2001-06-26 | Schering Corporation | Methods of using temozolomide in the treatment of cancers |
| CN1320880C (zh) | 1998-12-23 | 2007-06-13 | 伊迪亚股份公司 | 改进的体内局部无创伤用制剂 |
| US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| MXPA02000053A (es) | 1999-07-05 | 2003-07-21 | Idea Ag | Un metodo para mejorar el tratamiento a traves de barreras adaptables semipermeables. |
| DE19932157A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln |
| US6656504B1 (en) * | 1999-09-09 | 2003-12-02 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions |
| JP2003509453A (ja) * | 1999-09-21 | 2003-03-11 | アールティーピー・ファーマ・インコーポレーテッド | 生物学的に活性な物質の、表面改質された粒状組成物 |
| US7732404B2 (en) * | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| JP5102423B2 (ja) | 2000-04-20 | 2012-12-19 | オバン・エナジー・リミテッド | 改善された水不溶性薬剤粒子の処理 |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US7442388B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-10-28 | Weers Jeffry G | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| ES2303527T3 (es) | 2000-05-10 | 2008-08-16 | Jagotec Ag | Procedimiento de molienda. |
| JP4969761B2 (ja) | 2000-08-31 | 2012-07-04 | オバン・エナジー・リミテッド | 所望粒度を持つ固体基材の小粒子および第一材料の小粒状物を含む相乗作用性混合物を製造する方法 |
| NZ525231A (en) * | 2000-09-20 | 2004-08-27 | Skyepharma Canada Inc | Phospholipid stabilised feno-fibrate microparticles for pharmaceutical use |
| US8586094B2 (en) | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| EP1322289B1 (en) * | 2000-09-20 | 2007-07-25 | Jagotec AG | Spray drying process of compositions containing fenofibrate |
| US7198795B2 (en) | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
| US7998507B2 (en) | 2000-09-21 | 2011-08-16 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors |
| EP1341521B1 (en) * | 2000-11-20 | 2009-01-07 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions comprising a drug and copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
| EP1216713A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes |
| US7193084B2 (en) | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
| US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US6977085B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
| US20030096013A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-05-22 | Jane Werling | Preparation of submicron sized particles with polymorph control |
| US6607784B2 (en) * | 2000-12-22 | 2003-08-19 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US20040256749A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-12-23 | Mahesh Chaubal | Process for production of essentially solvent-free small particles |
| US20050048126A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US6951656B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US6534088B2 (en) * | 2001-02-22 | 2003-03-18 | Skyepharma Canada Inc. | Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects |
| US6984395B2 (en) * | 2001-04-11 | 2006-01-10 | Qlt, Inc. | Drug delivery system for hydrophobic drugs |
| KR20040002976A (ko) * | 2001-05-18 | 2004-01-07 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 옥스카르바제핀 제형 |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| JP2004537401A (ja) * | 2001-08-08 | 2004-12-16 | ブラウン ユニバーシティ リサーチ ファウンデーション | 疎水性薬物の微粉砕方法 |
| US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
| AU2002337692B2 (en) | 2001-09-26 | 2007-09-13 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| US20050233003A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-10-20 | Solubest Ltd. | Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid |
| US6878693B2 (en) * | 2001-09-28 | 2005-04-12 | Solubest Ltd. | Hydrophilic complexes of lipophilic materials and an apparatus and method for their production |
| US20050227911A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-10-13 | Solubest Ltd. | Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules |
| US8663687B2 (en) * | 2001-10-12 | 2014-03-04 | Monosol Rx, Llc | Film compositions for delivery of actives |
| US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| IL161156A0 (en) | 2001-10-30 | 2004-08-31 | Novartis Ag | Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity |
| CA2466103C (en) * | 2001-11-02 | 2010-06-15 | The Governors Of The University Of Alberta | Micelle compositions containing pegylated phospholipids and a photosensitizer |
| US7700851B2 (en) * | 2001-11-13 | 2010-04-20 | U.S. Smokeless Tobacco Company | Tobacco nicotine demethylase genomic clone and uses thereof |
| GB0127832D0 (en) * | 2001-11-20 | 2002-01-09 | Jagotec Ag | Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions |
| US7368102B2 (en) | 2001-12-19 | 2008-05-06 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
| US20030129242A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-10 | Bosch H. William | Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer |
| DK1471887T3 (da) | 2002-02-04 | 2010-06-07 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikelkompositioner der har lysozym som overfladestabiliseringsmiddel |
| US20060280761A1 (en) * | 2002-03-11 | 2006-12-14 | Health Plus International, Inc. | Nanofluidized B-12 composition and process for treating pernicious anemia |
| US6861066B2 (en) * | 2002-03-11 | 2005-03-01 | Health Plus International Inc. | Method for the delivery of a biologically active agent |
| AU2003230691A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| US20080220075A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-11 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| WO2003088951A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-30 | Eiffel Technologies Limited | Formulation of fine particles using liquefied or dense gases |
| US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| CA2488498A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations |
| US6998051B2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-02-14 | Ferro Corporation | Particles from supercritical fluid extraction of emulsion |
| EP2283864A1 (en) * | 2002-07-16 | 2011-02-16 | Elan Pharma International Ltd. | Liquid dosage compositions fo stable nanoparticulate active agents |
| WO2004024123A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Vasogen Ireland Limited | Accelerating recovery from trauma |
| US20040105778A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-06-03 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
| US20040105881A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-06-03 | Gregor Cevc | Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin |
| US6966990B2 (en) | 2002-10-11 | 2005-11-22 | Ferro Corporation | Composite particles and method for preparing |
| CN1243538C (zh) * | 2002-11-21 | 2006-03-01 | 武汉利元亨药物技术有限公司 | 熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针及制备方法 |
| EP1581004B1 (en) * | 2002-11-29 | 2014-10-29 | Sony Corporation | Encoder and its method |
| JPWO2004052354A1 (ja) * | 2002-12-06 | 2006-04-06 | 株式会社大塚製薬工場 | プロポフォール含有脂肪乳剤 |
| GB0302673D0 (en) | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| US6931888B2 (en) | 2003-02-07 | 2005-08-23 | Ferro Corporation | Lyophilization method and apparatus for producing particles |
| US7083748B2 (en) * | 2003-02-07 | 2006-08-01 | Ferro Corporation | Method and apparatus for continuous particle production using supercritical fluid |
| JP2004323444A (ja) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai | 凍結乾燥微粒子製剤およびその製法 |
| US20060008531A1 (en) * | 2003-05-08 | 2006-01-12 | Ferro Corporation | Method for producing solid-lipid composite drug particles |
| JP2007501683A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-01 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法 |
| GB0319797D0 (en) * | 2003-08-26 | 2003-09-24 | Leuven K U Res & Dev | Particle size reduction of poorly soluble drugs |
| DK1701698T3 (da) * | 2004-01-08 | 2008-05-05 | Wyeth Corp | Direkte komprimerbart farmaceutisk præparat til oral indgivelse af CCI-779 |
| JP5032849B2 (ja) * | 2004-01-14 | 2012-09-26 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 薬物送達に有用な脂質ベースの分散物 |
| US20050170063A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-04 | Lalit Chordia | Production of powder and viscous material |
| EP1711163A2 (en) * | 2004-02-05 | 2006-10-18 | Baxter International Inc. | Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents |
| ES2624585T3 (es) * | 2004-05-28 | 2017-07-17 | Imaginot Pty Ltd. | Sistema de suministro de compuesto terapéutico oral |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| WO2006026504A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Spherics, Inc. | Mucoadhesive oral formulations of high permeability, high solubility drugs |
| WO2006026592A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Spherics, Inc. | Oral administration of poorly absorbed drugs, methods and compositions related thereto |
| US20080171687A1 (en) * | 2004-09-16 | 2008-07-17 | Abraxis Bioscience, Inc. | Compositions And Methods For The Preparation And Administration Of Poorly Water Soluble Drugs |
| CA2596392A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Wyeth | Orally bioavailable cci-779 tablet formulations |
| JP5080445B2 (ja) * | 2005-04-13 | 2012-11-21 | アボット ゲーエムベーハー ウント コー． カーゲー | 超微粒子懸濁液及び超微粒子を穏やかに製造する方法並びにその使用 |
| MX2007015183A (es) * | 2005-06-14 | 2008-02-19 | Baxter Int | Formulaciones farmaceuticas para minimizar las interacciones farmaco-farmaco. |
| US20060280787A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
| WO2007059515A2 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Baxter International, Inc. | Compositions of lipoxygenase inhibitors |
| CA2629904C (en) | 2005-11-28 | 2018-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| US7810743B2 (en) | 2006-01-23 | 2010-10-12 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid delivery device |
| US7703698B2 (en) * | 2006-09-08 | 2010-04-27 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment chamber and continuous flow mixing system |
| KR100919731B1 (ko) * | 2006-05-11 | 2009-09-29 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 안정제로서 폴리에테르를 함유한 백신전달용 키토산미립자 |
| US8034286B2 (en) * | 2006-09-08 | 2011-10-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment system for separating compounds from aqueous effluent |
| US9283188B2 (en) * | 2006-09-08 | 2016-03-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same |
| US20100068251A1 (en) * | 2006-10-10 | 2010-03-18 | Jina Pharmaceuticals, Inc. | Aqueous Systems For The Preparation Of Lipid Based Pharmaceutical Compounds; Compositions, Methods, And Uses Thereof |
| US20090152176A1 (en) * | 2006-12-23 | 2009-06-18 | Baxter International Inc. | Magnetic separation of fine particles from compositions |
| US7712353B2 (en) | 2006-12-28 | 2010-05-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment system |
| US7673516B2 (en) * | 2006-12-28 | 2010-03-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment system |
| DK2425820T3 (en) | 2007-02-11 | 2015-07-13 | Map Pharmaceuticals Inc | A method for the therapeutic administration of DHE in order to enable quick relief of migraine, while minimizing the adverse event profile |
| JP4588791B2 (ja) | 2007-02-16 | 2010-12-01 | あすか製薬株式会社 | 微粒子油性懸濁液を含む医薬組成物 |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US20080293814A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| US7947184B2 (en) * | 2007-07-12 | 2011-05-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Treatment chamber for separating compounds from aqueous effluent |
| US7998322B2 (en) * | 2007-07-12 | 2011-08-16 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber having electrode properties |
| US7785674B2 (en) * | 2007-07-12 | 2010-08-31 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same |
| US8858892B2 (en) | 2007-12-21 | 2014-10-14 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Liquid treatment system |
| US8454889B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-06-04 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Gas treatment system |
| US8632613B2 (en) | 2007-12-27 | 2014-01-21 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Process for applying one or more treatment agents to a textile web |
| US8057573B2 (en) | 2007-12-28 | 2011-11-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for increasing the shelf life of formulations |
| US8215822B2 (en) * | 2007-12-28 | 2012-07-10 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing antimicrobial formulations |
| US8206024B2 (en) | 2007-12-28 | 2012-06-26 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for particle dispersion into formulations |
| US20090166177A1 (en) | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions |
| US9421504B2 (en) | 2007-12-28 | 2016-08-23 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions |
| GB0803969D0 (en) * | 2008-03-04 | 2008-04-09 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improved phospholipid and method for its production |
| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
| GB0818403D0 (en) * | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Univ Leuven Kath | Aqueous electrophoretic deposition |
| WO2010040648A2 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D | Functional layers of biomolecules and living cells, and a novel system to produce such |
| US8163388B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-04-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Compositions comprising metal-modified silica nanoparticles |
| US8685178B2 (en) | 2008-12-15 | 2014-04-01 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Methods of preparing metal-modified silica nanoparticles |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| EP2266546A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-29 | Advancell Advanced in Vitro Cell Technologies,S.A. | Process for the preparation of colloidal systems for the delivery of active compounds |
| IT1398857B1 (it) | 2009-06-10 | 2013-03-21 | Univ Padova | Coniugati polimerici fosfolipidi |
| FR2949063B1 (fr) * | 2009-08-11 | 2011-09-30 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique comprenant un ester de dha destinee a etre administree par voie parenterale |
| US9023886B2 (en) * | 2009-11-10 | 2015-05-05 | Celgene Corporation | Nanosuspension of a poorly soluble drug via microfluidization process |
| MX2012006450A (es) * | 2009-12-10 | 2012-06-28 | Merck Patent Gmbh | Composicion farmaceutica que comprende oligopeptidos. |
| KR102148357B1 (ko) * | 2010-04-16 | 2020-08-26 | 산에이겐 에후.에후. 아이. 가부시키가이샤 | 쿠르쿠민 풍미의 마스킹 방법 |
| US9492387B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-11-15 | Western University Of Health Sciences | Ternary mixture formulations |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| US9034867B2 (en) | 2011-03-18 | 2015-05-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters |
| CA2853470A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nano-suspension process |
| JP6219918B2 (ja) * | 2012-03-19 | 2017-10-25 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | グリセロールエステルを含む医薬組成物 |
| WO2013142205A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol |
| WO2013142198A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters |
| EP3718536A1 (en) | 2012-09-19 | 2020-10-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
| WO2015068684A1 (ja) * | 2013-11-07 | 2015-05-14 | ユニ・チャーム株式会社 | 吸収性物品用複合化材料及びその製造方法 |
| EP3119399A4 (en) | 2014-03-20 | 2017-09-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole formulations having increased injection speeds |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| TW201613888A (en) | 2014-09-26 | 2016-04-16 | Helsinn Healthcare Sa | Crystalline forms of an NK-1 antagonist |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| KR102734042B1 (ko) | 2015-08-11 | 2024-11-25 | 아이씨유 메디슨스 비.브이. | 생체활성 친유성 화합물을 갖는 peg화된 지질 나노입자 |
| US20170320862A1 (en) * | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof |
| US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| CN107875436B (zh) * | 2017-11-10 | 2020-02-18 | 杭州华微医疗科技有限公司 | 一种负载碳酸氢钠粉末的液体栓塞剂组合物及其应用 |
| CA3092335A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| US12150945B2 (en) | 2018-07-20 | 2024-11-26 | Lipocine Inc. | Liver disease |
| CN109091451B (zh) * | 2018-09-10 | 2021-08-13 | 武汉百纳礼康生物制药有限公司 | 亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法 |
| EP4056038A1 (en) * | 2021-03-10 | 2022-09-14 | Basf Se | Microparticles containing active substances |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56152739A (en) * | 1980-04-25 | 1981-11-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Production of microcapsule |
| US4725442A (en) | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| DE3421468A1 (de) | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| FR2617047B1 (fr) | 1987-06-23 | 1991-05-10 | Sanofi Sa | Composition de gelatine resistant au tannage, capsules a base de cette composition et leur application pharmaceutique, notamment au fenofibrate |
| DE68900991D1 (de) | 1988-01-29 | 1992-04-23 | Sankyo Co | Cyclosporin-zusammensetzungen. |
| FR2627696B1 (fr) | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| AU614465B2 (en) * | 1989-04-05 | 1991-08-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
| US5389377A (en) * | 1989-12-22 | 1995-02-14 | Molecular Bioquest, Inc. | Solid care therapeutic compositions and methods for making same |
| US5091188A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5091187A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5527537A (en) | 1992-05-18 | 1996-06-18 | Dietl; Hans | Pharmaceutical preparation containing cyclosporine(s) for intravenous administration and a process for its production |
| US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
| US5326552A (en) * | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
| CA2091152C (en) * | 1993-03-05 | 2005-05-03 | Kirsten Westesen | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof |
| US5576016A (en) * | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
| US5639474A (en) | 1993-07-01 | 1997-06-17 | Hanmi Pharm. Ind., Ltd. | Cyclosporin soft capsule composition |
| US5364633A (en) * | 1994-03-14 | 1994-11-15 | Dow Corning Corporation | Silicone vesicles and entrapment |
| US5603951A (en) | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
| KR0167613B1 (ko) | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
| US5545628A (en) | 1995-01-10 | 1996-08-13 | Galephar P.R. Inc. | Pharmaceutical composition containing fenofibrate |
| FR2730231B1 (fr) | 1995-02-02 | 1997-04-04 | Fournier Sca Lab | Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique |
| FR2737121B1 (fr) | 1995-07-27 | 1997-10-03 | Cl Pharma | Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications |
| CA2234957C (en) * | 1995-10-17 | 2006-12-19 | Inge B. Henriksen | Insoluble drug delivery |
-
1997
- 1997-03-28 CZ CZ0059699A patent/CZ299790B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 CN CNB971973652A patent/CN1303985C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 KR KR1019997001435A patent/KR100542816B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 CA CA002263102A patent/CA2263102C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 RO RO99-00195A patent/RO120603B1/ro unknown
- 1997-03-28 PL PL331715A patent/PL192560B1/pl unknown
- 1997-03-28 JP JP10510706A patent/JP2000516244A/ja active Pending
- 1997-03-28 RU RU99105851/14A patent/RU2186562C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 ES ES97917593T patent/ES2252780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 AU AU25871/97A patent/AU719085B2/en not_active Ceased
- 1997-03-28 HU HU9903537A patent/HU226608B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 DE DE69734988T patent/DE69734988T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 EP EP97917593A patent/EP0925061B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 AT AT97917593T patent/ATE314055T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 NZ NZ333844A patent/NZ333844A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 IL IL12863297A patent/IL128632A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 WO PCT/US1997/004695 patent/WO1998007414A1/en not_active Ceased
- 1997-09-29 US US08/939,699 patent/US5922355A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-22 US US09/218,080 patent/US6228399B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-19 NO NO19990790A patent/NO325197B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0925061A1 (en) | 1999-06-30 |
| EP0925061B1 (en) | 2005-12-28 |
| KR100542816B1 (ko) | 2006-01-11 |
| HUP9903537A3 (en) | 2000-05-29 |
| HU226608B1 (hu) | 2009-04-28 |
| IL128632A (en) | 2003-03-12 |
| RU2186562C2 (ru) | 2002-08-10 |
| WO1998007414A1 (en) | 1998-02-26 |
| US5922355A (en) | 1999-07-13 |
| ES2252780T3 (es) | 2006-05-16 |
| ATE314055T1 (de) | 2006-01-15 |
| US6228399B1 (en) | 2001-05-08 |
| CN1228021A (zh) | 1999-09-08 |
| NO325197B1 (no) | 2008-02-18 |
| NO990790L (no) | 1999-04-19 |
| NO990790D0 (no) | 1999-02-19 |
| KR20000035808A (ko) | 2000-06-26 |
| HK1021140A1 (en) | 2000-06-02 |
| CA2263102C (en) | 2006-08-15 |
| PL192560B1 (pl) | 2006-11-30 |
| AU2587197A (en) | 1998-03-06 |
| AU719085B2 (en) | 2000-05-04 |
| CZ299790B6 (cs) | 2008-11-26 |
| PL331715A1 (en) | 1999-08-02 |
| DE69734988D1 (de) | 2006-02-02 |
| CZ59699A3 (cs) | 1999-06-16 |
| JP2000516244A (ja) | 2000-12-05 |
| DE69734988T2 (de) | 2006-09-21 |
| IL128632A0 (en) | 2000-01-31 |
| CN1303985C (zh) | 2007-03-14 |
| HUP9903537A2 (hu) | 2000-02-28 |
| NZ333844A (en) | 2000-10-27 |
| CA2263102A1 (en) | 1998-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0925061B1 (en) | Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same | |
| US6337092B1 (en) | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances | |
| EP1067914B1 (en) | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances | |
| US6465016B2 (en) | Cyclosporiine particles | |
| EP1079808B1 (en) | Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof | |
| CZ20011739A3 (cs) | Dispergovatelné fosfolipidem stabilizované mikročástice | |
| KR20010075713A (ko) | 불용성 마이크로입자의 안정된 현탁액의 제조방법 | |
| AU743917B2 (en) | Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances | |
| MXPA99001691A (es) | Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua, y metodo para su preparacion |