JP2000516244A

JP2000516244A - 水不溶性物質の微粒子を含む組成物およびその製造方法

Info

Publication number: JP2000516244A
Application number: JP10510706A
Authority: JP
Inventors: パリク，インデュ; セルヴァラジ，ウラガラジ
Original assignee: リサーチ・トライアングル・ファーマシューティカルズ
Priority date: 1996-08-22
Filing date: 1997-03-28
Publication date: 2000-12-05
Also published as: HUP9903537A3; DE69734988T2; NO990790L; NO990790D0; HU226608B1; IL128632A; RU2186562C2; AU2587197A; NO325197B1; US5922355A; DE69734988D1; WO1998007414A1; HK1021140A1; CA2263102A1; PL192560B1; CZ299790B6; IL128632A0; CN1228021A; EP0925061A1; CA2263102C

Abstract

(57)【要約】薬剤その他の水に不溶性または低溶解性である物質のサブミクロンサイズの粒子が、１種類またはそれ以上の表面改質剤／界面活性剤、たとえばポラキソマー、ポロキサミン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルなどと、天然または合成リン脂質との組合わせを用いて製造される。こうして製造された粒子は、リン脂質を単独で用いて得られるより少なくとも１／２小さな容量加重平均粒度をもつ。こうして製造された組成物は、貯蔵に際して粒度生長が生じにくい。

Description

【発明の詳細な説明】水不溶性物質の微粒子を含む組成物およびその製造方法本発明は、水に不溶性または低溶解性である薬物その他の産業上有用な不溶性化合物の、安定なサブミクロン粒子およびミクロン粒子を与える組成物および方法に関する。本発明組成物は、天然または合成のリン脂質、および水不溶性化合物粒子の表面にコーティングまたは付着した１種類またはそれ以上の非イオン、アニオンまたはカチオン界面活性剤の組合わせを含有する。リン脂質と界面活性剤の組合わせによって、親水性、親油性および静電的な相互作用によりサブミクロンおよびミクロンサイズの化合物粒子が形成されて安定化し、したがってこれらの粒子が凝結または凝集するのが阻止される。発明の背景医薬産業その他の生物系産業では、水に不溶性または低溶解性の物質を経口、注射、吸入および眼科投与経路用の配合物にするという、欠くことのできない必要性がある。水不溶性化合物は、水中での溶解度が低い、すなわち生理学的ｐＨ（６．５〜７．４）で５ｍｇ／ｍｌ未満の化合物である。それらの水溶解度は、好ましくは１ｍｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ未満である。薬物が水中で分散液として安定であることが望ましい。さもなければ凍結乾燥または噴霧乾燥した固体状であることが望ましいであろう。本明細書中で用いる“微粒子”とは、数ナノメートルから数マイクロメートルの直径をもつ粒子を意味する。本明細書中で用いる微粒子とは、不規則な非球形または球形の固体粒子を意味する。これらの微粒子を含有する配合物は、配合されていない非微粒子状の薬物粒子に優る幾つかの固有の利点をもつ。それらには、消化管からの吸収が低い薬物の経口による生物学的利用度の改良や、現在は経口剤形でしか得られない薬物の注射用配合物、現在は有機溶剤を用いて調製されている薬物の低毒性注射用配合物、現在は毎日の注射や定常注入により投与されている薬物の持続放出型筋肉注射用配合物、および他の方法では鼻用または眼用として配合できない薬物の吸入用、眼科用配合物の開発が含まれる。不溶性薬物を送達するための現在の技術は、米国特許第５，０９１，１８８号、５，０９１，１８７号および４，７２５，４４２号に記載されている。これらは（ａ）小さな薬物粒子を天然もしくは合成のリン脂質でコーティングするか、または（ｂ）薬物を適切な親油性キャリヤーに溶解し、そして天然もしくは半合成のリン脂質で安定化した乳剤を調製することに注目している。これらの配合物の欠点のひとつは、ある種の薬物粒子が“オスワルド熟成”として知られる溶解、再沈殿現象のため懸濁状態で経時的に生長する傾向をもつことである。発明の説明本発明は、表面改質剤（１またはそれ以上）とリン脂質の組合わせを用いてサブミクロンサイズの粒子を調製すること、および表面改質剤(１またはそれ以上) とリン脂質の組合わせを配合物に添加することにより粒度、したがって貯蔵安定性を制御する方法を目的とする。リン脂質のほかに表面改質剤または表面改質剤の組合わせを用いることは、これにより（ｉ）界面活性剤を用いずにリン脂質のみを用いて同じエネルギー投入量で達成できるものより少なくとも５０％、好ましくは約５０〜９０％小さな容量加重（ｖｏｌｕｍｅｗｅｉｇｈｔｅｄ）平均粒度値を得ることができ、かつ (ｉｉ)貯蔵中に粒度が増大しにくい組成物を得ることができるのが特色である。貯蔵中に粒度が増大しにくいことは本発明の目的であったが、本発明者らは意外にも界面活性剤の添加により粒度が著しく低下することを見出した。本発明の利点を達成するためには、粒度低下または沈殿させる際にリン脂質と界面活性剤が両方とも存在する必要がある。いずれか特定の理論により拘束されたくはないが、これらの表面改質剤全体、すなわちリン脂質および１種類またはそれ以上の界面活性剤が薬物粒子の表面に吸着し、（ａ）親油性表面を立体障害／安定性の大きな親水性表面に変え、（ｂ）おそらく表面のゼータ電位を変化させて電荷反発安定化を高めると思われる。本明細書に記載する方法に用いる表面改質剤の濃度は、普通はそれらの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）より高く、したがって粒子を安定化することによりサブミクロン粒子の形成を促進する。リン脂質および表面改質剤（１またはそれ以上）は、当技術分野で既知の方法、たとえば超音波処理、ホモジナイゼーション、ミリング、ミクロフルイダイゼーション、沈殿法もしくは再結晶、または超臨界流体からの沈殿法などの方法のいずれかまたは組み合わせにより、薬物粒子の生長を遅延させるのに十分な、かつ薬物の平均粒度を５〜１００μｍからサブミクロンおよびミクロンサイズの粒子にまで低下させるのに十分な量で薬物粒子の表面に吸着され、その後懸濁液または固体の剤形で貯蔵する際にサブミクロンおよびミクロンサイズの粒子を維持する。懸濁液または固体の剤形でのリン脂質または表面改質剤の濃度は、０．１〜５０％、好ましくは０．２〜２０％、より好ましくは０．５〜１０％であってよい。本発明により調製される配合物を凍結乾燥して粉末にしてもよく、これを再懸濁するか、あるいはカプセルに充填し、または錠剤製造技術分野で既知の結合剤もしくは他の賦形剤を添加して顆粒剤もしくは錠剤に変えることができる。産業上有用な不溶性または低溶解性化合物には、生物学的に有用な化合物、造影剤、薬剤学的に有用な化合物、特にヒト用および動物用医薬のための薬物が含まれる。水不溶性化合物は、水中での溶解度が低いもの、すなわち生理学的ｐＨ６．５〜７．４で５ｍｇ／ｍｌ未満の化合物であるが、水溶解度が１ｍｇ／ｍｌ未満、さらには０．１ｍｇ／ｍｌ未満であってもよい。若干の好ましい水不溶性薬物の例には、免疫抑制薬および免疫活性薬、抗ウイルス薬および抗真菌薬、抗腫瘍薬、鎮痛薬および抗炎症薬、抗生物質、抗てんかん薬、麻酔薬、催眠薬、鎮静薬、抗精神病薬、精神遮断薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗けいれん薬、拮抗薬、ニューロン遮断薬、抗コリン作用薬およびコリン様作用薬、抗ムスカリン作用薬およびムスカリン作用薬、抗アドレナリン作用薬および抗不整脈薬、抗高血圧薬、抗腫瘍薬、ホルモン、ならびに栄養素が含まれる。これらおよび他の適切な薬物についての詳細な記述は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ,第１８版、１９９０（マック・パブリシング社、ペンシルベニア州フィラデルフィア）にみることができる。リン脂質は天然または合成のいかなるリン脂質であってもよく、たとえばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾリン脂質、卵もしくはダイズリン脂質、またはその組合わせである。リン脂質は、加塩もしくは脱塩、水素化もしくは部分水素化、または天然、半合成もしくは合成のいずれであってもよい。適切な第２表面改質剤の例には下記のものが含まれる：（ａ）天然の界面活性剤、たとえばカゼイン、ゼラチン、トラガカント、ろう、腸溶性樹脂、パラフィン、アラビアゴム、ゼラチン、コレステロールエステルおよびトリグリセリド、（ｂ）非イオン界面活性剤、たとえばポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセリンモノステアレート、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポロキサマー、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよび合成リン脂質、（ｃ）アニオン界面活性剤、たとえばラウリン酸カリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、負に荷電したリン脂質 (ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシット、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、およびそれらの塩類)、および負に荷電したグリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム、（ｄ）カチオン界面活性剤、たとえば第四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサンおよび塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、（ｅ）コロイドクレー、たとえばベントナイトおよびベーガム（ｖｅｅｇｕｍ）。これらの界面活性剤の詳細な記述は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，およびＴｈｅｏｒｙａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＰｈａｒｍａｃｙ，Ｌａｃｈｍａｎｅｔａｌ．，１９８６にみることができる。より詳細には、適切な第２の表面改質剤には下記のいずれかまたはその組合わせが含まれる：ポラキソマー、たとえばプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、商標）Ｆ６８、Ｆ１０８およびＦ１２７、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ＢＡＳＦから得られる；ポロキサミン、たとえばテトロニック（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ、商標）９０８（Ｔ９０８）、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドをエチレンジアミンに逐次付加することにより誘導された四官能性ブロックコポリマー、ＢＡＳＦから得られる；トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ、商標）Ｘ−２００、アルキルアリールポリエーテルスルホナート、ローム・アンド・ハースから得られる；ツウィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０、４０、６０および８０、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ＩＣＩスペシャリティー・ケミカルズから得られる；カーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ、商標）３５５０および９３４、ポリエチレングリコール、ユニオン・カーバイドから得られる；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジミリストイルホスファチジルグリセロールナトリウム塩、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウムおよび臭化セチルトリメチルアンモニウム。本発明に関し、第２の表面改質剤（１またはそれ以上）の幾つかの機能は、下記のものであると考えられる：オスワルド熟成プロセスを抑制し、したがって粒度を維持し、貯蔵安定性を高め、沈降を最小限に抑え、凍結乾燥や再構成に際しての粒子生長を少なくする；水不溶性薬物粒子の表面に強固に付着し、またはそれをコーティングし、したがって得られる配合物中の粒子と液体の界面を改質する；水不溶性薬物粒子と液体の界面適合性を高める；おそらく親水性部分が水溶液中へ突き出し、親油性部分が水不溶性薬物粒子の表面に吸着された状態で優先的に整列するのであろう。薬物または有効物質の小粒子の表面特性は異なるので、選択する薬物または有効物質に応じてリン脂質、特に界面活性剤の種類やタイプに関してかなりの幅を予想すべきである。不溶性薬物に最も有利な界面活性剤は、要求される粒度や長期貯蔵に際しての粒度安定性をもたらす界面活性剤または界面活性剤の系／組合わせを確認するための実験によって明らかになるであろう。これらの安定なサブミクロン粒子およびミクロン粒子を調製するためには種々の方法を採用できる。これには、不溶性物質をリン脂質と混合し、この物質、リン脂質および界面活性剤の溶存混合物から他の界面活性剤を用いて沈殿させ、続いて超音波処理、ミリング、ホモジナイゼーション、ミクロフルイダイゼーションすること、ならびに反溶剤および溶剤沈殿法が含まれる。最終配合物を等張に調整するため、かつ乾燥中の安定化助剤として、マンニトールその他の物質を添加してもよい。別途明記しない限り、本明細書に報告する部および％はすべて単位容量当たりの重量（ｗ／ｖ）であり、その際分母の容量は系の全容量を表す。寸法の直径はミリメートル（ｍｍ＝１０^-3ｍ）、マイクロメートル（μｍ＝１０^-6ｍ）、ナノメートル（ｍｍ＝１０^-9ｍ）またはオングストローム（＝０．１ｎｍ）単位で示される。容量はリットル（Ｌ）、ミリリットル（ｍＬ＝１０^-3Ｌ）およびマイクロリットル（μＬ＝１０^-6Ｌ）で示される。希釈は容量による。温度はすべて摂氏で報告される。本発明の組成物は、前記物質を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなることができる。本発明方法は、それらの物質を用いた前記工程を含むか、本質的にそれらの工程からなるか、またはそれらの工程からなることができる。以下の実施例により本発明をさらに説明し、具体的に示す。例１免疫抑制薬である微粒子−サイクロスポリンを下記に従って調製した。微粒子サイクロスポリン配合物の組成および賦形剤濃度を以下に挙げる：サイクロスポリン５０ｍｇ／ｍｌ卵ホスファチジルコリン１００ｍｇ／ｍｌマンニトール５５ｍｇ／ｍｌツウィーン８０１０ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量全容量２０ｍｌサイクロスポリン（平均粒度５〜１００μｍ）およびマンニトールはシグマから購入され、卵ホスファチジルコリンはファンスティール（Ｐｆａｎｓｔｉｅｈｌ）により製造され、ツウィーン８０はＩＣＩから購入された。上記成分を３０ｍｌのビーカーに入れ、手持ち式バイオホモジナイザー（ハニウェルＤＲ４２００、ＧＰ型）で１〜５分、プレミックスした。ホモジナイゼーションに際し、このプレミックスに希ＮａＯＨを添加してｐＨを３．１〜７± ０．５に調整した。このプレミックスを水ジャケット付き容器（５０ｍｌ容）に入れ、これに４℃に温度調節した水を循環させて、配合物の温度を制御した。プレミックスを、直径１２．７ｃｍ（０．５インチ）のプローブを備えたプローブソニケーター（フィッシャー、５５０型ソニック・ディスメンブレーター（ＳｏｎｉｃＤｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒ））の高剪断エネルギー下に置いた。出力設定５で１０秒間隔、１０秒間の超音波パルスを用いた。超音波処理中、配合物の温度は１８±２℃であった。超音波処理中のｐＨを、ＮａＯＨで７±０．５に調整した。微粒子サイクロスポリンの調製に用いた全超音波処理時間は、通常は１０．５時間以下であった。この微粒子−サイクロスポリン配合物を２０ｍｌのバイアルに入れ、さらに安定性試験を行うために４および２５℃に貯蔵した。懸濁液の粒度分布をＮＩＣＯＭＰ、３７０型粒度分析装置で分析した。この装置はサブミクロン領域の粒度分析に光子相関分光法（ｐｈｏｔｏｎｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を利用している。小容量の懸濁液を水で希釈し、粒度分析装置のセルに入れる。懸濁液の容量−および数−加重粒度測定に基づく粒度測定（ＮＩＣＯＭＰ３７０ソフトウェアによりガウス分析として表示）により、平均粒度値が得られた。これらを下記の表Ｉに示す。表Ｉ：微粒子−サイクロスポリンの容量−および数−加重粒度安定性新たに調製した懸濁液約２０μｌを清浄なスライドに乗せ、清浄なカバーガラスをかけ、オリンパスＢＨ２顕微鏡下に１０００倍の倍率で検査した。粒度を推定するために、目盛付きアイピースを用いた。懸濁液中の大部分の粒子は０．３〜０．５μｍであった。さらに、凝集または凝結せず、ブラウン運動を示しているミクロンおよびサブミクロンサイズの薬物粒子が、懸濁液の鏡検により確認された。例２リン脂質のみを用いた比較のため（本発明によらない）、レシチンを単独で含む（第２表面改質剤であるツウィーン８０を含まない）微粒子−サイクロスポリンも例１と同じ方法で調製した。貯蔵安定性試験のため、懸濁液を２０ｍｌのガラスバイアルに貯蔵した。４および２５℃に貯蔵した懸濁液の容量−および数− 加重粒度値を以下に挙げる。表ＩＩの結果は、レシチンが単独で存在しても（ツウィーン８０が存在しない）、例１に記載したような粒度低下および貯蔵安定性向上は得られないことを示す。表ＩＩ：微粒子−サイクロスポリンの容量加重粒度安定性例３表面改質剤のみを用いた比較のため（本発明によらない）、ツウィーン８０を単独で含む（リン脂質である卵ホスファチジルコリンを含まない）微粒子−サイクロスポリンも例１と同じ方法で調製した。懸濁液を２０ｍｌのガラスバイアルに貯蔵した。表ＩＩＩの結果は、ツウィーン８０が単独で存在しても（リン脂質が存在しない）、例１に記載したような粒度低下は得られないことを示す。表ＩＩＩ：微粒子−サイクロスポリンの容量−および数−加重粒度安定性例４本発明方法によりツウィーン８０、ツウィーン２０、卵ホスファチジルコリンおよび／またはホスホリポン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ）９０Ｈを表面改質剤として用いて、下記の微粒子−ドコサノール（Ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）配合物を調製した。ドコサノールはシグマから得られる。例１の方法に従って配合物を調製した。微粒子配合物の組成および賦形剤濃度を以下に挙げる：微粒子−ドコサノール（例４．１、比較）ドコサノール２０ｍｇ／ｍｌ卵ホスファチジルコリン５０ｍｇ／ｍｌマンニトール５５ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量全容量２０ｍｌ微粒子−ドコサノール（例４．２）ドコサノール２０ｍｇ／ｍｌ卵ホスファチジルコリン５０ｍｇ／ｍｌマンニトール５５ｍｇ／ｍｌツウィーン８０１０ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量全容量２０ｍｌ微粒子−ドコサノール（例４．３）ドコサノール２０ｍｇ／ｍｌ卵ホスファチジルコリン５０ｍｇ／ｍｌマンニトール５５ｍｇ／ｍｌツウィーン２０１０ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量全容量２０ｍｌ微粒子−ドコサノール（例４．４）ドコサノール２０ｍｇ／ｍｌホスホリポン９０Ｈ３０ｍｇ／ｍｌマンニトール５５ｍｇ／ｍｌツウィーン８０１０ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量全容量２０ｍｌ微粒子−ドコサノール（例４．５、比較）ドコサノール２０ｍｇ／ｍｌマンニトール５５ｍｇ／ｍｌツウィーン８０１０ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量全容量２０ｍｌ懸濁液の平均容量−および数−加重粒度値は、それぞれ２８６ｎｍおよび９８ｎｍであった。４℃で貯蔵した上記懸濁液の容量加重平均粒度値を下記の表IＶに挙げる。表ＩＶ：４℃で貯蔵した微粒子−ドコサノールの容量加重および数加重粒度安定性ＮＤ＝測定しなかった上記のデータは、リン脂質のほかに界面活性剤が存在する本発明によってはるかに小さな粒子が調製され、これらの粒子が有意に粒度増大することなく長期間それらの粒度を維持することを示す。例５ツウィーン８０、テトロニック９０８、プルロニックＦ−６８、卵ホスファチジルコリンおよび／またはホスホリポン９０Ｈの組合わせを表面改質剤として用いて、下記７種類の微粒子−ＲＴＰ−４０５５（抗ウイルス薬）配合物を調製した。超音波処理法の詳細は例１に述べたものと同様である。微粒子配合物の組成および賦形剤濃度を以下に挙げる：微粒子−ＲＴＰ−４０５５（例５．１、比較）ＲＴＰ−４０５５５０ｍｇ／ｍｌ卵ホスファチジルコリン５０ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量全容量２５ｍｌ懸濁液の平均容量加重粒度は３１９５ｎｍであった。微粒子−ＲＴＰ−４０５５（例５．２）ＲＴＰ−４０５５５０ｍｇ／ｍｌ卵ホスファチジルコリン５０ｍｇ／ｍｌマンニトール５５ｍｇ／ｍｌプルロニックＦ−６８５ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量全容量２５ｍｌ懸濁液の平均容量−および数−加重粒度値は、それぞれ６７２ｎｍおよび７６ｎｍであった。微粒子−ＲＴＰ−４０５５（例５．３）ＲＴＰ−４０５５５０ｍｇ／ｍｌ卵ホスファチジルコリン５０ｍｇ／ｍｌマンニトール５５ｍｇ／ｍｌテトロニック９０８５ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量全容量２５ｍｌ懸濁液の平均容量−および数−加重粒度値は、それぞれ４３６ｎｍおよび５９ｎｍであった。微粒子−ＲＴＰ−４０５５（例５．４、比較）ＲＴＰ−４０５５５０ｍｇ／ｍｌホスホリポン９０Ｈ３０ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量全容量２５ｍｌ懸濁液の平均容量−および数−加重粒度値は、それぞれ１１１７ｎｍおよび１０８ｎｍであった。微粒子−ＲＴＰ−４０５５（例５．５）ＲＴＰ−４０５５５０ｍｇ／ｍｌホスホリポン９０Ｈ３０ｍｇ／ｍｌマンニトール５５ｍｇ／ｍｌジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＧ）３ｍｇ／ｍｌツウィーン８０１０ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量全容量２５ｍｌ懸濁液の平均容量加重粒度は２３６ｎｍであった。４℃で１週間および１カ月貯蔵した懸濁液の粒度は、それぞれ３２８ｎｍおよび３９７ｎｍであった。これは懸濁液が安定であることを示す。微粒子−ＲＴＰ−４０５５（例５．６）ＲＴＰ−４０５５５０ｍｇ／ｍｌホスホリポン９０Ｈ３０ｍｇ／ｍｌマンニトール５５ｍｇ／ｍｌツウィーン８０１０ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量全容量２５ｍｌ懸濁液の平均容量−および数−加重粒度値は、それぞれ３８２ｎｍおよび５９ｎｍであった。４℃で１週間貯蔵した後の平均粒度には変動がなく、平均誤差内であった。微粒子−ＲＴＰ−４０５５（例５．７、比較）ＲＴＰ−４０５５５０ｍg／ｍl マンニトール５５ｍｇ／ｍｌツウィーン８０１０ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量全容量２５ｍｌ懸濁液の平均容量−および数−加重粒度値はそれぞれ５４５ｎｍおよび７５ｎｍで、４℃で１週間貯蔵した後の平均粒度には変動がなく、平均誤差内であった例６ツウィーン８０、テトロニック９０８、プルロニックＦ−６８および／または卵ホスファチジルコリンの組合わせを表面改質剤として用いて、下記６種類の微粒子−ピロキシカム（Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）配合物を調製した。ピロキシカムはシプラ（Ｃｉｐｌａ）から入手された。超音波処理法の詳細は例１に述べたものと同様である。微粒子配合物の組成および賦形剤濃度を以下に挙げる：微粒子−ピロキシカム（例６．１）ピロキシカム６７ｍｇ／ｍｌ卵ホスファチジルコリン６７ｍｇ／ｍｌマンニトール６７ｍｇ／ｍｌツウィーン８０５ｍｇ／ｍｌテトロニック９０８５ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量（ｗ／ｖ）全容量１５ｍｌ懸濁液の平均容量−および数−加重粒度値は、それぞれ６７４ｎｍおよび７２ｎｍであった。微粒子−ピロキシカム（例６．２）ピロキシカム６７ｍｇ／ｍｌ卵ホスフアチジルコリン６７ｍｇ／ｍｌマンニトール６７ｍｇ／ｍｌテトロニック９０８５ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量（ｗ／ｖ）全容量１５ｍｌ懸濁液の平均容量−および数−加重粒度値は、それぞれ４５５ｎｍおよび５８ｎｍであった。微粒子−ピロキシカム（例６．３）ピロキシカム６７ｍｇ／ｍｌ卵ホスファチジルコリン６７ｍｇ／ｍｌマンニトール６７ｍｇ／ｍｌプルロニックＦ−６８５ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量（ｗ／ｖ）全容量１５ｍｌ懸濁液の平均容量−および数−加重粒度値は、それぞれ５６４ｎｍおよび６８ｎｍであった。微粒子−ピロキシカム（例６．４）ピロキシカム６７ｍｇ／ｍｌ卵ホスファチジルコリン６７ｍｇ／ｍｌマンニトール６７ｍｇ／ｍｌツウィーン８０５ｍｇ／ｍｌ臭化セチルトリメチルアンモニウム１０ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量（ｗ／ｖ）全容量１５ｍｌ懸濁液の平均容量−および数−加重粒度値は、それぞれ４７９ｎｍおよび８０ｎｍであった。微粒子−ピロキシカム（例６．５）ピロキシカム６７ｍｇ／ｍｌ卵ホスファチジルコリン６７ｍｇ／ｍｌマンニトール６７ｍｇ／ｍｌ臭化セチルトリメチルアンモニウム１０ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量（ｗ／ｖ）全容量１５ｍｌ懸濁液の平均容量−および数−加重粒度値は、それぞれ６７０ｎｍおよび１２８ｎｍであった。微粒子−ピロキシカム（例６．６、比較）ピロキシカム６７ｍｇ／ｍｌマンニトール６７ｍｇ／ｍｌツウィーン８０５ｍｇ／ｍｌテトロニック９０８５ｍｇ／ｍｌ蒸留水１００％になる量全容量２５ｍｌ懸濁液の容量−および数−加重粒度値は、それぞれ１１８４ｎｍおよび３８５ｎｍであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者セルヴァラジ，ウラガラジアメリカ合衆国ノース・カロライナ州 27713，ダーラム，ペンリス・ドライブ 5323―シー

Claims

【特許請求の範囲】１．水に不溶性または低溶解性である産業上有用な化合物の粒子、リン脂質、および少なくとも１種類の非イオン、アニオンまたはカチオン界面活性剤を含む、水不溶性物質微粒子の組成物であって、界面活性剤が、界面活性剤を存在させずに同じエネルギー投入量で製造した粒子より少なくとも５０％小さな、水不溶性化合物の容量加重平均粒度値を与える組成物。２．水に不溶性または低溶解性である産業上有用な化合物の粒子、リン脂質、および少なくとも１種類の非イオン、アニオンまたはカチオン界面活性剤を含む、水不溶性物質微粒子の薬剤組成物であって、界面活性剤が、界面活性剤を存在させずに同じエネルギー投入量で製造した粒子より少なくとも５０％小さな、水不溶性化合物の容量加重平均粒度値を与える薬剤組成物。３．経口、吸入、眼、鼻または注射による投与のための、請求項２記載の薬剤組成物。４．静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、皮下、関節内、脳脊髄、硬膜外、肋骨内、腹腔内、腫瘍内、膀胱内、病変部位内または結膜下投与のための注射用剤形の、請求項３記載の薬剤組成物。５．水性または非水性媒質に再懸濁しうる、請求項４記載の組成物の乾燥懸濁物。６．請求項２記載の組成物の懸濁物、噴霧乾燥粉末、凍結乾燥粉末顆粒または錠剤。７．水不溶性化合物が生物学的に有用な化合物または造影剤である、請求項１記載の組成物。８．界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドをエチレンジアミンに逐次付加することにより誘導された四官能性ブロックコポリマー、アルキルアリールポリエーテルスルホナート、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、またはその組合わせである、請求項１または２記載の組成物。９．リン脂質が、卵もしくは植物由来、または半合成もしくは合成の、一部もしくは完全に水素化された形、または脱塩形もしくは塩形のもの、たとえばホスファチジルコリン、ホスホリポン９０Ｈもしくはジミリストイルホスファチジルグリセロールナトリウム塩、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、リゾリン脂質またはその組合わせである、請求項１または２記載の方法。１０．天然または合成リン脂質を用いて、水に不溶性または低溶解性である産業上有用な化合物のサブミクロンおよびミクロンサイズの安定な粒子を製造する方法であって、リン脂質、および少なくとも１種類の非イオン、アニオンまたはカチオン界面活性剤の存在下で、超音波処理、ホモジナイゼーション、ミリング、ミクロフルイダイゼーションおよび沈殿法、または再結晶、ならびに超臨界流体からの沈殿法を含めた反溶剤および溶剤沈殿法を用いる化合物沈殿法により粒度を低下させることを含む方法。１１．水に不溶性または低溶解性である化合物の微粒子を製造する方法であって、（１）水に不溶性または低溶解性である産業上有用な化合物の粒子を、リン脂質、および少なくとも１種類の非イオン、アニオンまたはカチオン界面活性剤と混合し、次いで（２）界面活性剤を存在させずに同じエネルギー投入量で製造した粒子より少なくとも５０％小さな、化合物の容量加重平均粒度値を与えるのに十分なエネルギーを混合物に付与する工程を含む方法。１２．リン脂質が、卵もしくは植物由来、または半合成もしくは合成の、一部もしくは完全に水素化された形、または脱塩形もしくは塩形のもの、たとえばホスファチジルコリン、ホスホリポン９０Ｈもしくはジミリストイルホスファチジルグリセロールナトリウム塩、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、リゾリン脂質またはその組合わせである、請求項１０または１１記載の方法。１３．界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドをエチレンジアミンに逐次付加することにより誘導された四官能性ブロックコポリマー、アルキルアリールポリエーテルスルホナート、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、またはその組合わせである、請求項１０または１１記載の組成物。１４．界面活性剤が臨界ミセル濃度を越えて存在する、請求項１０または１１記載の方法。１５．化合物が生物学的に有用な化合物または造影剤である、請求項１０または１１記載の方法。１６．請求項１０記載の方法により製造された微粒子を含む組成物。１７．請求項１１記載の方法により製造された微粒子を含む組成物。