CZ62899A3 - 1,3-Diheterocyklické metaloproteázové inhibitory - Google Patents

1,3-Diheterocyklické metaloproteázové inhibitory Download PDF

Info

Publication number
CZ62899A3
CZ62899A3 CZ99628A CZ62899A CZ62899A3 CZ 62899 A3 CZ62899 A3 CZ 62899A3 CZ 99628 A CZ99628 A CZ 99628A CZ 62899 A CZ62899 A CZ 62899A CZ 62899 A3 CZ62899 A3 CZ 62899A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
compounds
aryl
heteroaryl
heteroalkyl
Prior art date
Application number
CZ99628A
Other languages
English (en)
Inventor
Stanislaw Pikul
Kelly Lynn Mcdow-Dunham
Neil Gregory Almstead
Biswanath De
Michael George Natchus
Yetunde Olabisi Taiwo
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ62899A3 publication Critical patent/CZ62899A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

1,3-Diheterocyklické metaloproteázové inhibitory
Oblast techniky
Vynález se zabývá sloučeninami užitečnými pro léčení nemocí, poruch a podmínek spojených s neobvyklou metaloproteázovou aktivitou.
Dosavadní stav techniky
Množství strukturně příbuzných metaloproteáz [MP] ovlivňuje odbourávání strukturních proteinů. Tyto metaloproteázy často působí v intercelulámí metrici a jsou tedy zahrnuty v odbourávání a přeměně tkání. Takovéto proteiny jsou označovány jako metaloproteázy nebo MP. Existuje několik různých skupin MP, klasifikovaných podle sekvenční homologie. Několik skupin známých MP stejně jako jejich příklady jsou známy v dosavadním stavu techniky.
Tyto MP zahrnují matricové metaloproteázy (MMP), zinkové metaloproteázy, mnohé z metaloproteáz vázaných v membráně, TNF konvertuj ící enzymy, angiotensin konvertuj ící enzymy (ACE), desintegriny, včetně ADAM (viz. Wolfsberg et al., 131 J. Cell. Bio. 275-78, říjen, 1995) a enkefalinázy. Příklady MP zahrnují kolagenázu fibroblastu lidské kůže, gelatinázu fibroblastu lidské kůže, kolagenázu lidských slin, agrekanázu a gelatinázu a lidský stromelysin. Má se za to, že kolagenáza, stromelysin, agrekanáza a příbuzné enzymy jsou důležité při zprostředkování symptomatologie mnoha nemocí.
Potenciální terapeutické indikace MP inhibitorů byly diskutovány v literatuře. Viz například: U. S. Patent 5,506,242 (Ciba Geigy Corp.);U. S. Patent 5,403,952 (Merck & Co); PCT publikovaný WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd); PCT publikovaný WO 96/00214 (Ciba Geigy); WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd), WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd); WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche); WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche); WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd); WO 95/26989 (Merck); WO 95/29892 (DuPont Merck); WO 95/24921 (Inst. Opthamology); WO 95/23790 (SmithKline Beecham); WO 95/22966 (Sanofi Winthrop); WO 95/19965 (Glyeomed); WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd); WO 95/13289 (Chiroseienee Ltd.); WO 95/12603 (Syntex); WO 95/09633 (Florida State Univ.); WO 95/09620 (Florida
State Univ.); WO (95/04033 (Celltech); WO 94/25434 (Celltech); WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112 (Merck); WO 94/0019 (Glaxo); WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.); WO 92/22523 (Res. Corp. Tech. hic.); WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd); WO 93/09090 (Yamanouchi) a britské patenty GB 2282598 (Merck) a-GB 2268934 (British BkrTechLíd); Publikovaná přihláška evropského patentu EP 95/684240 (Hoffman LaRoche); EP 574758 (Hoffman LaRoche); EP 575844 (Hoffman LaRoche); publikované japonské přihlášky JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.); JP 7304770 (Kanebo Ltd.) a Bird et al. J. Med. Chem. vol. 37, str. 158-69 (1994). Příklady potenciálního terapeutického použití MP inhibitorů zahrnují revmatoidní artritidu (Mullins D. E., et al., Biochim. Biophys. Acta (1983) 695: 117214), osteoartritidu (Henderson B., et al., Drugs of the Future (1990) 15: 495-508), metastáze nádorových buněk (ibid, Broadhurst M. J., et al., European Patent Application 276,436 (publikovaná 1987), Reich R. et al., 48 Cancer Res. 3307-3312 (1988) a různé ulceřace a ulcerační podmínky ve tkáních. Například, ulcerační podmínky mohou vzniknou u rohovky jako následek popálenin alkáliemi nebo jako důsledek infekce Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex a viry vakcinie.
Další příklady podmínek charakterizovaných nežádoucí aktivitou metaloproteáz zahrnují periodontální onemocnění, epidermolyzní bulózu, horečku, zanícení a skleritidu (srovnej DeCicco et al., WO 95 29892, publikovaný 9. listopadu 1995).
Vzhledem k tomu, že tyto metaloproteázý jsou zahrnuty v mnoha nemocích, bylo činěny pokusy připravit inhibitory těchto enzymů. Množství těchto inhibitorů je popsáno v literatuře. Příklady zahrnují U. S. Patent 5,183,900, vydaném 2. února 1993, Galardy; U. S. Patent 4,996,358, vydaném 26. února 1991, Handa et al,; U. S. Patent 4,771,038, vydaném 13. září 1988, Wolanin et al.; U. S. Patent 4,743,587, vydaném 10. května 1988, Dickens et al., European Patent Publication 575, 844, publikované 29. prosince 1993, Broadhurst et al.; International Patent Publication WO 93/09090, publikované 13. května 1991, Isomura et al.; World Patent Publication 92/17460, publikované 15. října 1992, Markwell et al. a European Patent Publication 498,665, publikované 12. srpna 1992, Beckett et al.
Metaloproteázové inhibitory jsou užitečné při léčení nemocí, způsobených alespoň z části odbouráváním strukturálních proteinů. Ačkoliv bylo připraveno množství inhibitorů, je zde neustálá potřeba potenciálních matricových metaloproteázových inhibitorů užitečných pro léčení takovýchto nemocí. Přihlašovatelé překvapivě zjistili, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou potenciální inhibitory metaloproteáz.
····
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je zajištění sloučenin užitečných pro léčení podmínek a nemocí, které jsou charakteristické nechtěnou MP aktivitou. — — — Je také předmětem tohoto vynálezu zajištění potenciálních inhibitorů metaloproteáz. Zajištění farmaceutických přípravků, zahrnujících tyto inhibitory, je také předmětem tohoto vynálezu.
Zajištění způsobů léčení chorob způsobených metaloproteázami je dalším předmětem tohoto vynálezu.
Vynález zajišťuje sloučeniny, užitečné jako inhibitory metaloproteáz, které jsou účinné pro léčení podmínek, charakterizovaných nadbytečnou aktivitou teehto enzymů. Tento vynález se obzvláště vztahuje ke sloučeninám majícím strukturu obecného vzorce (I)
kde Ri je H;
R2 je vodík, alkyl nebo acyl;
Ar je COR3 nebo SO2R4 a
R3 je alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
R4 je alkyl, heteroalkyl, aryl nebo heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný;
X je CH2, O, S, SO, SO2 nebo NR5, kde R5 je nezávisle vybrán ze skupiny, obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2R7-,, COR7, CSRg, PO(R9)2 nebo může případně tvořit kruh s Y nebo W; a
Re je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
R2 je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
Rg je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
R9 je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl;
·· ····
W je vodík nebo jedna či více nižších alkylových skupin nebo heterocyklus nebo je alkylenový, arylenový nebo heteroarylenový můstek mezi dvěma přiléhajícími nebo nepřiléhajíeími uhlíky (čímž tvoří kondenzovaný kruh);
Y je nezávisle jeden nebo více vodíků, hydroxy, SR;o, SOR4, SQ2R4? sifeoxy; amino, kde amino je vzorce NR11R12, kde Rn a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2R6, COR7, CSRg, PO(R9)2; a
R10 je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl;
Z je nula, spiro jednotka nebo oxoskupina, substituovaná na heteroeyklickém kruhu; nje 1-4.
Tato struktura také zahrnuje opické izomery, diastereoizomery nebo enantiomery vzorce (I) nebo farmaceuticky akceptovatelné soli nebo jejich biohydrolyzovatelné amidy, estery nebo imidy.
Tyto sloučeniny mají schopnost inhibovat nejméně jednu savčí metaloproteázu. Další aspekt tohoto vynálezu je tedy směřován k farmaceutickým přípravkům, obsahujícím sloučeniny obecného vzorce (I) a ke způsobům léčení nemocí, charakterizovaných nechtěnou aktivitou metaloproteázy, s využitím těchto sloučenin nebo farmaceutických přípravků, které je obsahují.
Metaloproteázy, které jsou aktivní v určitých nežádoucích místech (např. v orgánu nebo určitém typu buněk) mohou být zacíleny konjugací sloučeniny podle tohoto vynálezu s ligandem, specifickým pro značkování daného místa jako třeba protilátka nebo její fragment nebo receptorový ligand. Metody konjugace jsou známy v oboru.
Vynález je také směřován k různým procesům, které využívají výhody unikátních vlastností těchto sloučenin. V dalším aspektu je tedy vynález směřován ke sloučeninám obecného vzorce (I) spojených s pevným nosičem. Tyto konjugáty mohou být použity jako afinitní činidla pro čištění potřebné metaloproteázy.
V dalším aspektu je vynález zaměřen na sloučeniny obecného vzorce (I) konjugovaných se značkou. Protože sloučeniny podle tohoto vynálezu se váží nejméně k jedné metaloproteáze, může být značka použita k detekci přítomnosti relativně vysokých úrovní metaloproteázy, s výhodou matricové metaloproteázy v in vivo nebo in vitro kulturách.
Kromě toho mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) konjugovány s nosičem, který dovoluje použití těchto sloučenin v imunizačních protokolech k přípravě protilátek specificky imunoreaktivních se sloučeninami podle tohoto vynálezu. Typické konjugační metody jsou * · ···· • · známé v daném oboru. Tyto protilátky jsou poté užitečně jak v terapii tak i monitorování dávek inhibitorů.
Detailní popis —
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory savčích metaloproteáz, s výhodou matricových metaloproteáz. S výhodou jde o sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli nebo biohydrolyzovatelné amidy, estery nebo imidy.
Během popisu tohoto vynálezu jsou uváděny odkazy na publikace a patenty za účelem úplného popisu současného stavu techniky. Všechny citované reference jsou zde zahrnuty jak oodkazy.
Definice a použiti termínů
Následuje seznam definic a použitých termínů.
„Acyl“ nebo „karbonyl“ označuje radikál, který by mohl vzniknout odstraněním hydroxyskupiny z karboxylové kyseliny (to jest: R-C(=O)-). Preferovanou acylovou skupinou jsou (např.)acetyl, formyl a propionyl.
„Acyloxy“ označuje oxyradikál, mající acylový substituent (to jest: -O-acyl), např.: -O-C(=O)alkyl.
„Alkoxyacyl“ označuje acylový radikál (-C(=O)-), mající alkoxysubstituent (to jest: -O-R), např.: -C(=O)-O-alkyl. Tento radikál může být označován jako ester.
„Acylamino“ je aminoradikál, mající acylový substituent (to jest: -N-acyl), např.: NH-C(-O)alkyl.
„Alkenyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový radikál, mající 2 až 15 uhlíkových atomů, s výhodou 2 až 10 uhlíkových atomů, výhodněji 2 až 8 uhlíkových atomů, s vyznačenými výjimkami. Alkenylové substituenty mají nejméně jednu olefinickou dvojnou vazbu (zahrnuje např. vinyl, allyl a butenyl).
„Alkynyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový radikál, mající 2 až 15 uhlíkových atomů, s výhodou 2 až 10 uhlíkových atomů, výhodněji 2 až 8 uhlíkových atomů, s vyznačenými výjimkami. Řetězec má nejméně jednu uhlík-uhlík trojnou vazbu.
„Alkoxy“ označuje kyslíkový radikál, substituovaný uhlovodíkovým řetězcem, kde uhlovodíkový řetězec je alkyl nebo alkenyl (to jest: -O-alkyl nebo -O-alkenyl). Preferované alkoxyskupiný zahrnují (např.) methoxy, ethoxy, propoxy a allyloxy.
·· 4944 · · „Alkoxyalkyl“ označuje nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou jednotku substituovanou s alkoxy jednotkou (to jest: -alkyl-O-alkyl). Preferované jsou takové, které mají alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy (výhodněji 1 až 3 atomy uhlíku) a alkyloxy má 1 až 6 atomů uhlíku (výhodněji 1 až 3 uhlíkové atomy). — „Alkyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový radikál, mající 1 až 15 uhlíkových atomů, s výhodou 1 až 10 uhlíkových atomů, výhodněji 1 až 4 uhlíkové atomy, s vyznačenými výjimkami. Preferované alkylové skupiny zahrnují (např.) substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl, propyl, isopropyl a butyl.
V tomto textu označuje výraz „spirocyklus“ nebo „spirocyklieký“ cyklickou jednotku, sdílející jeden uhlík s dalším kruhem. Tyto cyklické jednotky mohou být karboeykiické nebo heterocyklické povahy. Preferované heteroatomy obsažené v kostře heterocyklického spirocyklického systému zahrnují kyslík, dusík a síru. Spirocykly mohou být nesubstituované nebo substituované. Preferované substituenty zahrnují oxo, hydroxy, alkyl, cykloalkyl, arylalkyl, alkoxy, amino, heteroalkyl, aryloxy, kondenzované kruhy (např. benzothiol, cykloalkyl, heterocykloalkyl, benzimidazoly, pyridylthiol, atd., které mohou být také substituovány) a pod. Kromě toho mohou být heteroatomy heterocyklu substituovány, dovoluje-li to jejich valence. Preferované velikosti spirocyklickýchkruhů zahrnují 3 až 7 členné kruhy.
Alkylen označuje alkyl, alkenyl nebo alkynyl, který je diradikál spíše než radikál. „Heteroalkylen“ je podobně definován jako (diradikál)alkylen, mající v řetězci heteroatom. „Alkylamino“ je aminoradikál, mající jeden (sekundární amin) nebo dva (terciální amin) alkylové substituenty (to jest: -N-alkyl). Např.: methylamino (-NHCH3), dimethylamino (N(CH3)2), methylethylamino (-N(CH3)CH2CH3).
„Aminoacyl“ je acylový radikál, mající aminosubstituent (to jest: -C(=O)-N), např. C(=O)NH2. Aminová skupina aminoacylového seskupení může být nesubstituována (to jest: primární amin) nebo může být substituována s jednou (sekundární amin) nebo dvěma (to jest terciální amin) alkylovými skupinami.
„Aryl“ je radikál aromatického karbocyklického kruhu. Preferované arylové skupiny zahrnují (např.) fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl, naftyl, bifenyl a fluorenyl. Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány.
4444
4· 4
4 „Arylalkyl“ je alkylový radikál substituovaný arylovou skupinou. Preferované arylalkylové skupiny zahrnují benzyl, fenylethyl a fenylpropyl. Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány.
„Arylalkylamino“ označuje aminový radikál, substituovaný s aiylalkylovou-skupinouXnapřT^ NH-benzyl). Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány.
„Arylamino“ označuje aminový radikál, substituovaný s arylovou skupinou (to jest -NH-aryl). Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány.
„Aryloxy“ označuje kyslíkový radikál, substituovaný s arylovou skupinou (to jest -O-aryl). Tyto skupiny mohou být substituovány nebo nesubstituovány.
„Karbocyklický kruh“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický uhlovodíkový kruhový radikál. Karbocyklické kruhy jsou monocyklieké nebo jsou kondenzované, můstkové nebo spiropolycyklické kruhové systémy. Monocyklieké karbocyklické kruhy obsahují obecně 4 až 9 atomů, s výhodou 4 až 7 atomů. Polycyklické karbocyklické kruhy obsahují 7 až 17 atomů, s výhodou 7 až 12 atomů. Preferované polycyklické systémy zahrnují 4-, 5-, 6- nebo 7-ělenné kruhy kondenzované s 5-, 6- nebo 7člennými kruhy.
„Karbocyklus-alkyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný alkylový radikál, substituovaný s karbocyklickým kruhem. Pokud není jinak uvedeno je karbocyklickým kruhem přednostně aryl nebo cykloalkyl, výhodněji aryl. Preferované karbocyklus-alkylove skupiny zahrnují benzyl, fenylethyl a fenylpropyl.
„Karbocyklus-heteroalkyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný heteroalkylový radikál, substituovaný s karbocyklickým kruhem. Pokud není jinak uvedeno je karbocyklickým kruhem s výhodou aryl nebo cykloalkyl, výhodněji aryl. Heteroalkyl je s výhodou 2-oxapropyl, 2-oxaethyl, 2-thiapropyl nebo 2-thiaethyl.
„Karboxyalkyl“ označuje nesubstituovaný nebo substituovaný alkylový radikál, substituovaný s karboxylovou skupinou (-C(=O)OH). Např. -CH2-C(=O)OH.
„Cykloalkyl“ je nasycený karbocyklický kruhový radikál. Preferované cykloalkylové skupiny zahrnují (např.) cyklopropyl, cyklobutyl a cyklohexyl.
„Cykloheteroalkyl“ je nasycený heterocyklický kruh. Preferované cykloheteroalkylóvé skupiny zahrnují (např.) morfolinyl, piperadinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl a hydantoinyl.
·< ····
4 4 9 4 »444 · 444 4 • · · • 4
4 · ♦
4494 44 „Kondenzované kruhy“ jsou kruhy, které jsou přiložené tak, že sdílejí dva kruhové atomy. Daný kruh může být kondenzován k více než jednomu dalšímu kruhu. Kondenzované kruhy jsou uvažovány v heteroarylových, arylových a heterocyklických radikálech a pod.
.. . „Heterocykíus-alkyl“ je alkylový radikál,- substituovaný s heteroeykhekýín—kruhem. Heterocyklický kruh je s výhodou heteroaryl nebo cykloheteroalkyl, výhodněji heteroaryl. Preferované heterocyklus-alkyly zahrnují Ci-C4 alkyly, mající připojenou preferovanou heteroarylovou skupinu. Výhodněji např. pyridylalkyl a pod.
„Heterocyklus-heteroalkyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný radikál, substituovaný s heterocyklickým kruhem. Heterocyklický kruh je s výhodou aryl nebo cykloheteroaryl, výhodněji aryl.
„Heteroatom“ je dusík, síra nebo kyslík. Skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů mohou obsahovat různé heteroatomy.
„Heteroalkenyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný nenasycený radikál, mající 3 až 8 členů a zahrnující uhlíkové atomy a jeden nebo dva heteroatomy. Řetězec má nejméně jednu uhlík-uhlík dvojnou vazbu.
„Heteroalkyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný radikál, mající 2 až 8 členů, zahrnující uhlíkové atomy a jeden nebo dva heteroatomy.
„Heterocyklický kruh“ je nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický kruhový radikál, zahrnující uhlíkové atomy a jeden nebo více heteroatomů v kruhu. Heterocyklické kruhy jsou monocyklické nebo jsou kondenzované, přemostěné nebo spiropolycyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocyklické kruhy obsahují 3 až 9 atomů, s výhodou 4 až 7 atomů. Polycyklické kruhy obsahují 7 až 17 atomů, s výhodou od 7 do 13 atomů.
„Heteroaryl“ je aromatický heterocyklický kruh, buď monocyklický nebo bicyklický radikál. Preferované heteroarylové skupiny zahrnují (např.) thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, thiazolyl, pyrimidinyl, chinolinyl a tetrazolyl, benzothiazolyl, benzofuryl, indolyl a pod. Tyto skupiny mohou být substituované nebo nesubstituovaná.
„Halo“, „halogen“ nebo „halid“ je chlor, brom, fluor nebo iodradikál. Brom, chlor a fluor jsou preferované halidy.
„Nižší“ uhlovodíková skupina (např. „nižší“ alkyl) označuje uhlovodíkový řetězec zahrnující 1 až 6, s výhodou 1 až 4 uhlíkové atomy.
····
9
9
9 9
9 999
9999 99
9
9
9 9 „Farmaceuticky akceptovatelná sůl“ je kationieká sůl tvořená libovolnou kyselou (např. karboxyl) skupinou nebo anionická sůl, vzniklá na libovolné bazické skupině (např. amino). Mnoho takových solí je známo v daném oboru, podle popisu ve World Patent Publication 87/05297, Johnston -et -aL, publikovaný 11. září 1787 (zahrnutý—zde jako reference). Preferované kationické soli zahrnují soli alkalických kovů (jako třeba sodík nebo draslík) a kovů alkalických zemin (jako třeba hořčík nebo vápník) a organické soli. Preferované anionické soli zahrnují halidy (jako jsou chloridy).
„Biohydrolyzovatelné amidy“ jsou amidy sloučenin podle tohoto vynálezu, které neinterferují s inhibiční aktivitou sloučeniny nebo které jsou in vivo snadno přeměňovány savci za vzniku aktivního inhibitoru.
„Biohydrolyzovatelné hydroxyimidy“ jsou imidy sloučeniny vzorce (I), které neinterferují s metaloproteázovou inhibiční aktivitou těchto sloučenin nebo které jsou in vivo snadno přeměňovány savci za vzniku aktivní sloučeniny obecného vzorce (I). Tyto hydroxyimidy zahrnují ty, které neinterferují s biologickou aktivitou sloučenin obecného vzorce (I). „Biohydrolyzovatelný ester“ označuje estery sloučenin obecného vzorce (I), který neinterferuje s metaloproteázovou aktivitou těchto sloučenin nebo který je snadno přeměňován živočichy za vzniku aktivní sloučeniny obecného vzorce (I).
„Solvát“ je komplex, vzniklý kombinací rozpouštěné látky (např. metaloproteázového inhibitoru) a rozpouštědla (např. voda). Viz. J. Honig et al., The Van Nostrand Chemisťs Dictionary, str. 650 (1953). Farmaceuticky akceptovatelná rozpouštědla, používaná podle tohoto vynálezu zahrnují taková, která neinterferují s biologickou aktivitou metaloproteázových inhibitorů (např. voda, ethanol, octová kyselina, N,N-dimethylformamid a další rozpouštědla dobře známá v oboru).
„Optický izomer“, „stereoizomer“, „diastereoizomer“ mají standardní význam známý v daném oboru (srovnej Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 11. vydání).
Ilustrace konkrétních chráněných forem a dalších derivátů sloučenin obecného vzorce (I) nejsou myšleny jako limitující. Použití jiných užitečných chránících skupin, solných forem a pod. je v rámci znalostí odborníka v oboru.
Podle výše uvedené definice mohou být skupiny substituentů také substituované. Tato substituce může být jedním nebo více substituenty. Tyto substituenty zahrnují ty, které jsou uvedeny v C. Hansch a A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), zahrnutém zde jako reference. Preferované substituenty zahrnují (např.)
9999 · · 9 • · 9 9 9999 9
9 9 9 ·
9
9999 99 alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino, aminoalkyl (např. aminomethyl atd.), kyano, halo, karboxy, alkoxyaeetyl (např. karboethoxy atd.), thiol, aryl, cykloalkyl, heteraryl, heterocykloalkyl (např. piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl atd.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, aryíalkyl a jejich kombinace. - —-— „Savčí metaloproteáza“ označuje libovolný enzym obsahující kov, nacházející se v savčích zdrojích, který je schopný katalyzovat odbourávání kolagenu, gelatinu nebo proteoglykanu za vhodných podmínek stanovení. Vhodné podmínky stanovení mohou být nalezeny např. v U.
S. Patent 4,743,587, který se odkazuje na proceduru popsanou vCawston et al., Anal. Biochem. (1979) 99: 340-345, použití syntetického substrátu je popsáno ve Weingarten H., et al., Biochem. Biophy. Res. Conun. (1984) 139: 1184-1187. Pro analýzu odbourávání těchto strukturálních proteinů může být použita libovolná standardní metoda. Zde popisované metaloproteázové enzymy jsou proteázy obsahující zinek, které jsou strukturně podobné např. lidskému stromelysinu nebo kolagenáze kožního fibroplastu. Schopnost sloučenin inhibovat metaloprotéázovou aktivitu může být samozřejmě testována výše uvedenými stanoveními. Izolované metaloproteázové enzymy mohou být použity k potvrzení inhibiční aktivity sloučenin podle tohoto vynálezu nebo mohou být použity surové extrakty, které obsahují řadu enzymů, schopných odbourávání tkání.
Sloučeniny:
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou popsány v úvodu popisu podstaty vynálezu. Preferované sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou takové, kde Z je heterospiroalkylen, s výhodou mající heteroatomy připojené k matečné kruhové struktuře, výhodněji mají tyto spiroheteroalkyleny 4 až 5 členů. Preferované heterbatomy jsou divalentní.
Vynález zajišťuje sloučeniny, užitečné jako inhibitory metaloproteáz, s výhodou matricových metaloproteáz, které jsou účinné pro léčení podmínek, charakterizovaných nadbytečnou aktivitou těchto enzymů. Tento vynález se obzvláště vztahuje ke sloučeninám majícím strukturu obecného vzorce (I)
O Ar
R.O (D kde
• 4 ··♦♦ • 4
4 ·
4 ·
444· ♦
Ri je H;
R2 je vodík, alkyl nebo acyl;
Ar je COR3 nebo SO-Jt, a
R3 je alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aryíamino a alkylaryíamino;
&t je alkyl, heteroalkyl, aryl nebo heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaňý;
X je CH2, O, S, SO, SO2 nebo NR5, kde R$ je nezávisle vybrán ze skupiny, obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryi, SO2R6, COR7, CSRs, PO(R9)2 nebo může případně tvořit kruh s Y nebo W; a
Ró je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aryíamino, diarylamino a alkylaryíamino;
R7 je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aryíamino a alkylaryíamino;
Rs je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylaniino, diarylamino a alkylaryíamino;
R9 je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl;
W je vodík nebo jedna či více nižších alkylových skupin neboje alkylenový, arylenový nebo heteroarylenový můstek mezi dvěma přiléhajícími nebo nepřiléhajícími uhlíky (čímž tvoří kondenzovaný kruh);
Y je nezávisle jeden nebo více vodíků, hydroxy, SR10, SOR4, SO2R4, alkoxy, amino, kde amino je vzorce NRnR12, kde Rn a R]2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2Ró, COR7, CSRg, PO(R9)2; a
R10 je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl;
Z je nula, spiro jednotka nebo oxoskupina, substituovaná na heterocyklickém kruhu; nje 1-4.
Tato struktura také zahrnuje opické izomery, diastereoizomery nebo enantiomery vzorce (I) nebo farmaceuticky akceptovatelné soli nebo jejich biohydrolyzovatelné amidy, estery nebo imidy.
Příprava sloučenin:
Hydroxamové sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny s použitím mnoha způsobů. Obecná schémata jsou uvedena dále.
·· ····
• · * ···· ·· ·9 · · · • 9 9 · • 999 999
9
99
Příprava Y jednotky
Pro zacházení se skupinou Y je odborníkům zřejmé, že lze vybrat její přípravu před, po nebo společně s přípravou heterocyklického kruhu. Pro usnadnění, nejsou skupinyWa Z dále zobrazeny. Ve sloučeninách vzorce (I) může být přítomna více než jedna Y a Z. Pro sloučeniny, kde Y není připojen k dusíku kruhu je preferovaným způsobem přípravy:
Schéma I
Kde R je derivatizovatelná skupina nebo skupina, která může být manipulována nebo substituována, takovéto sloučeniny jsou známé nebo jsou připravovány známými metodami. (A) je převeden na jeho analogický sultamester a R se během tohoto nebo následného kroku zpracuje za vzniku (Β). Y a Z mohou být přidány nebo pozměněny a poté následuje příslušná reakce za vzniku R[. Například může tento krok zahrnovat reakci s hydroxylaminem za bazických podmínek za vzniku sloučeniny vzorce I (C).
Je zřejmé, že odborník v oboru může pro přípravu a zpracování heterocyklického kruhu vybrat přípravu Y před, po nebo během přípravy heterocyklického kruhu. Pro usnadnění nejsou skupiny W, Y a Z dále zobrazeny. Ve sloučeninách obecného vzorce (I) mohou být přítomny více než jedna W, Y a Z. U sloučenin, kde X je dusík, je ukázána preferovaná metoda zpracování R5. V dále uvedeném schématu je L libovolná akceptovatelná odstupující skupina a B je blokující skupina stejně jako výše. Výběr blokující skupiny je v rámci znalostí odborníka pracujícího v oblasti organické chemie.
·· ··*·
Schéma Π
U sloučenin majících dvě různé skupiny připojené ke kruhovým dusíkům je zobrazen preferovaný způsob tvorby kruhu. Pro přípravu a zpracování heterocyklického kruhu může odborník vybrat přípravu Y před, po nebo během přípravy heterocyklického kruhu. Pro usnadnění nejsou dále ukázány skupiny W, Y a Z. Ve sloučeninách vzorce (I) může být přítomno více než jedna skupina W, Y a Z. Chráněný diamin je nechán reagovat se sulfonylhalidem. Odtranění chránící skupiny je následováno přidáním R5L. Adice pyruvátové nebo glyoxylátové skupiny za standardních podmínek uzavírá kruh za vzniku heterocyklu. Po vzniku kruhu probíhá další zpracování podle výše uvedeného popisu.
Schéma III
Je zobrazen preferovaný způsob tvorby kruhu u sloučenin obsahujících kyslík nebo síru v heterocyklickém kruhu. Pro přípravu a zpracování heterocyklického kruhu může odborník vybrat přípravu Y před, po nebo během přípravy heterocyklického kruhu. Pro ·· ·«*« • · · • · · · « I» · · · • 0 · ·
000 00 *· ** « « · ··
0· · • « · · 0 t«l 0 ··» 0·0
0 · * >0 00 usnadnění nejsou dále ukázány skupiny W, Y a Z. Ve sloučeninách vzorce (I) může být přítomno více než jedna skupina W, Y a Z. Bifunkční jednotka, např. aminoalkohol nebo aminothiol, se nechá reagovat se sulfonylhalidem jak je dále ukázáno. Haloskupina slouží jako odstupující skupina. Adice pyruvátové nebo glyoxyíátové skupiny za standardních podmínek uzavírá kruh za vzniku heterocyklu. Po vzniku kruhu probíhá další zpracování podle výše uvedeného popisu.
Ar
I
Příprava skupiny Z
Odborníci v oboru samozřejmě zjistí, že schémata použitelná pro přípravu Y mohou být užitečná pro přípravu Z. Pro čtenáře jsou uvedeny další preferované způsoby.
Je-li Z ketalová nebo thioketalová sloučenina podle tohoto vynálezu může být připravena ze sloučeniny mající karbonyl v kruhu. Tyto sloučeniny jsou připravovány známými metodami a mnoho z těchto látek je známých nebo komerčně dostupných. Odborníci tedy uvítají, že hydroxy, amino, imino, alkoxy, oxo nebo libovolná jiná skupina může být přeměněna na karbonylovou sloučeninu. Pořadí opracování ketalu, Ri nebo sultamesteru může být pozměněno.
Preferovaný způsob přípravy spirosloučenin podle tohoto vynálezu je přes karbonylovou skupinu s využitím technologie „chránící skupiny“, známé v oboru, jako třeba thioketal nebo ketal a pod. Ketaly, acetaly a pod. se připravuji z karbonylových sloučenin metodami známými v oboru. Takovéto karbonylové sloučeniny mohou být vyrobeny z cyklických hydroxyalkylenaminů jejich oxidací na ketony nebo z laktamů, které zajišťují 2aminospiro funkcionalitu.
• 4 ···« • η · • · • 4
4 ·
W444 ··
4 · 4 • · · 4 « 4 4444 4 • · 4 • 4 4
4« 44
4 4 4 • · 4 4 •44 444
4 ·· «4
Množství sloučenin může být generováno podobným způsobem s využitím výše uvedených schémat.
Ve výše uvedených schématech, kde R’ je alkoxy nebo alkylthio jsou odpovídající hydroxy nebo thiolové sloučeniny odvozeny od finálních sloučenin s využitím standardních dealkylačních procedur (Bhatt et al., „Cleavage of Ethers“, Synthesis, 1983, str. 249-281).
Tyto kroky mohou být pozměněny, aby byly zvýšeny výtěžky požadovaného produktu. Odborník v oboru také rozpozná, že vhodný výběr reaktantů, rozpouštědla a teplot je důležitou součástí úspěšné syntézy. Protože určení optimálních podmínek je rutinní, je zřejmé, že může být generováno množství sloučenin podobným způsobem s využitím výše uvedených schémat.
Výchozí materiály užívané při přípravě jsou známé, vyrobené známými metodami nebo jsou komerčně dostupné jako startovní materiál.
Je zřejmé, že odborníci v oboru organické chemie mohou snadno provést standardní manipulace s organickými sloučeninami bez dalšího návodu, což znamená, že použití takovýchto manipulací je v rámei platnosti tohoto vynálezu. Tyto manipulace zahrnují (nejde o limitující výčet) redukci karbonylové skupiny na alkohol, oxidaci hydroxylu a pod., acylace, aromatické substituce, a to jak elektrofilní tak i nukleofilní, etherifikace, esterifikace, zmýdelňování a pod. Příklady těchto manipulací jsou diskutovány ve standardních textech, jako třeba March, Advanced Organie Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organie Chemistry (Vol. 2) a Keeting, Heterocyclic Chemistry (všech 17 svazků).
Odborníci snadno zhodnotí, že určité reakce je dobré provádět tehdy, jsou-li další funkcionality v molekule maskovány nebo chráněny, čímž se lze vyhnout nežádoucím vedlejším reakcím a nebo lze dosáhnout vyššího výtěžku. Odborníci často používají chránící skupiny k dosažení takovéhoto vyššího výtěžku nebo aby se vyhnuli nežádoucím reakcím. Tyto reakce lze nalézt v literatuře a jsou dobře známé v daném oboru. Příklady mnoha těchto manipulací mohou být nalezeny např. v T. Greene, Protecting Groups in Organie Synthesis. Samozřejmě, aminokyseliny s reaktivním postranním řetězcem, použité jako výchozí materiály jsou s výhodou chráněny, aby se zabránilo vedlejším reakcím.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít jedno nebo více chirálních center. Lze tedy připravit přednostně jeden optický izomer, včetně diastereoizomeru a enantiomeřů, např. použitím chirálního výchozího materiálu, katalyzátoru nebo rozpouštědla nebo můžeme připravit oba stereoizomery nebo oba optické izomery, včetně diastereoizomerů a • · ·· · ·· • · · · • · · · · • ····· · · · • · · • · · · · enantiomerů, najednou (racemická směs). Protože sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat jako racemické směsi, směsi optických izomerů, včetně diastereoizomerů a enantiomerů nebo stereoizomerů, mohou být separovány pomocí známých postupů, jako je použití chiráhuch solí; chirální chromatografie a pod. - --------— —----------Kromě toho je známo, že jeden optický izomer, včetně diastereoizomerů a enantiomerů nebo stereoizomerů může mít výhodnější vlastnosti než druhý. Takže je-li popsáno a nárokováno použití racemické směsi v tomto vynálezu, je zřejmé, že se tím stejně tak nárokují oba optické izomery, včetně diastereoizomerů a enantiomerů nebo stereoizomery zbavené v podstatě jeden druhého.
Způsoby použití
Metalopřoteázy (MP) nalézané v těle fungují částečně tak, že odbourávají extracelulámí matrici, což zahrnuje extracelulámí proteiny a glykoproteiny. Tyto proteiny a glykoproteiny hrají důležitou roli při udržování velikosti, tvaru, struktury a stability tkání v těle. Inhibitory metaloproteáz jsou užitečné při léčení nemocí, způsobených (alespoň částečně) odbouráváním takovýchto proteinů. Je známo, že MP jsou těsně svázány s přestavbou tkání. Říká se, že výsledkem této jejich aktivity je to, že jsou zahrnuty v mnoha nemocích včetně:
- odbourávání tkání, včetně degenerativních nemocí, jako třeba artritida, násobná skleróza a pod., metastáze a mobilita tkání v těle,
- přestavba tkání, včetně fibriotického onemocnění, zjizvení, benigní hyperplasie, a pod.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu léčí poruchy nemoci a/nebo nechtěné podmínky, které jsou charakterizovány nechtěnou nebo zvýšenou aktivitou této třídy proteáz. Například, sloučeniny mohou být použity k inhibici proteáz, které
- rozrušují strukturální proteiny (to jest: proteiny, které udržují stabilitu tkání a struktur), -interferují v inter/intracelulární signalizaci, včetně té podmíněné přeregulováním cytokinů a/nebo působením cytokinů a/nebo zánětem, degradací tkání a dalšími nemocemi (Mohler K. M. et al., Nátuře 370 (1994) 218-220, Gearing A. J. H. et al., Nátuře 370 (1994) 555-557, McGeehan G. M. et al., Nátuře 370 (1994) 558-561) a/nebo
-usnadňují procesy, které jsou nežádoucí u daného subjektu, např. procesy zrání spermatu, oplodňování vajíčka a pod.
······ · ······ ·· · · · „Poruchy vyvolané MP“ nebo „nemoci vyvolané MP“ zahrnují nechtěnou nebo zvýšenou aktivitu MP v biologické manifestaci nemoci nebo poruchy, v biologické kaskádě vedoucí k onemocnění nebo symptomu nemoci. Toto „postižení“ MP zahrnuje:
- nechtěnou nebo--zvýšenou aktivitu- MP jako „příčinu“’ biologické manifestace· nemoci, přičemž aktivita byla zvýšena geneticky, infekcí, autoimunitou, traumatem, biomeehanickými případy, životním stylem (např. obezitou) nebo podobnými příčinami.
- MP jako část pozorovatelné manifestace poruchy nebo nemoci. To znamená, že porucha nebo nemoc je měřitelná v termínech zvýšené MP aktivity, nebo z klinického hlediska indikuje nechtěná nebo zvýšená aktivita MP stupeň nemoci. MP nemusí být charakteristickým znakem nemoci nebo poruchy.
- Nechtěná nebo zvýšená aktivita MP je částí biochemické nebo buněčné kaskády, která vede nebo se vztahuje k nemoci nebo poruše. V tomto směru inhibice MP aktivity přerušuje kaskádu a tím dochází ke kontrole nemoci.
Je výhodné, že některé MP nejsou rozmístěny v těle pravidelně. Distribuce MP, exprimovanýeh v různých tkáních je tedy často pro tyto tkáně specifická. Například, distribuce metaloproteáz zúčastněných na odbourávání tkání v kloubech není stejná jako distribuce metaloproteáz nalézaných v jiných tkáních. Ačkoliv to tedy není nezbytné pro aktivitu nebo účinnost, jsou některé poruchy s výhodou léčeny sloučeninami, které mají vliv na určité MP, nalézané v postižených tkáních nebo oblastech těla. Například, sloučenina vykazující vyšší stupeň afinity a inhibice MP, nalézané v kloubech (např. chondrocyty), by byla preferována pro léčení příslušných nemocí před sloučeninami, které jsou méně specifické.
Kromě toho, některé inhibitory jsou určitým tkáním více biodostupné než jiným, takže rozumný výběr inhibitoru s výše popsanou selektivitou zajišťuje specifické léčení poruchy, nemoci nebo nechtěných podmínek. Například, sloučeniny podle tohoto vynálezu se liší jejich schopností pronikat do centrálního nervového systému. Sloučeniny tedy mohou být vybrány tak, aby se efekt přenášený pomocí MP nacházel specificky vně centrálního nervového systému.
Určení specifity MP inhibitorů k určitému MP je v rámci možností odborníků v tomto oboru. Odpovídající podmínky určení mohou být nalezeny v literatuře. Specifická stanovení jsou známa pro stromelysin a kolagenázu. Například, U. S. Patent 4,743,587 popisuje postup Cawstona et al., Anal. Biochem. (1979) 99: 340-345. Použití syntetického substrátu při stanovení je popsáno vWeingarten H. et al., Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139:
1184-1187. Může být samozřejmě použita libovolná standardní metoda analýzy odbourávání strukturálních proteinů s MP. Schopnost sloučenin podle tohoto vynálezu inhibovat metaloproteázy může být samozřejmě testována pomocí stanovení, která lze nalézt v literatuře popř. pomocí jejich variací. Izolovaně metaloproteázové-enzymy •mohou být “použity k potvrzení inhibični aktivity sloučenin podle tohoto vynálezu, stejně jako mohou být použity surové extrakty, obsahující řadu enzymů schopných odbourávání tkání.
Jako výsledek jejich MP inhibičního působení, jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu užitečné také při léčení poruch vznikajících následkem jejich metaloproteázové aktivity.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro profylaktické nebo akutní léčení. Jsou podávány libovolnou cestou, navrženou odborníkem v oboru medicíny nebo farmakologie. Je zřejmé, že preferovaný způsob podávání bude záviset na stavu léčené nemoci a na vybrané dávkové formě. Preferované způsoby podávání zahrnují perorální nebo parenterální podávání.
Odborník ovšem při mnoha poruchách snadno rozpozná výhody podávání MP inhibitorů přímo do postižené oblasti. Například, může být výhodné podávat MP inhibitory přímo do místa nemoci nebo do místa ovlivněného chirurgickým traumatem (např. angioplastie), do místa ovlivněného zjizvením nebo popálením (např. místně na kůži).
Protože přestavba kostí zahrnuje MP, sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné při prevenci uvolňování protézy. V oboru je známo, že časem se protéza uvolňuje, to je bolestivé a může to vést k dalšímu poranění kosti a vyžaduje tedy výměnu. Potřeba výměny takové protézy zahrnuje výměnu kloubů (např. náhrada kyčle, kolena a ramene), dentální protézy včetně umělého chrupu, můstků a protéz připojených k honu' nebo spodní čelisti.
MP jsou také aktivní při přeměně kardiovaskulárního systému (například při městnavém srdečním selhání). Bylo navrženo, že jeden z důvodů proč angioplastie má vyšší než očekávanou dlouhodobou míru selhání (opětné sepnutí s časem) je ten, že MP aktivita je nechtěná nebo zvýšená v odpovědi na to, co může být rozpoznáno tělem jako „zranění“ bazální membrány cévy. Regulace MP aktivity při indikacích, jakými jsou rozšířená kardiomyopathie, městnavé srdeční selhání, arterioskleróza, protržení strupu, reperfusní poranění, ischémie, chronická obstruktivní pulmonámí nemoc, angioplastická restenóza a aortieké aneurizma může zvýšit dlouhodobé úspěchy při dalším léčení nebo může být léčením samotným.
·· ···· • · ·
V péči o kůži jsou MP zahrnuty v přestavbě nebo obnově kůže. Jako výsledek, regulace MP zlepšuje léčení takových kožních podmínek zahrnujících (výčet není úplný) úpravu vrásek, regulaci a prevenci a úpravu poškození kůže vyvolané ultrafialovým světlem. Takovéto léčenr-zahrnuje profylaktické lěěení--a-léčení před tím, než-se fyziologická manifestace stává zjevnou. Například, MP mohou být aplikovány jako prevence před expozicí ultrafialovému světlu a/nebo během nebo po expozici, aby se zabránilo nebo minimalizovalo poexpoziční poškození. Kromě toho, MP jsou zahrnuty v kožních poruchách a nemocích spojených s abnormálními tkáněmi, vedoucích k abnormální obnově, které zahrnují metaloproteázovou aktivitu, jako epidermolysní bulóza, psoriáza, skleroderma a atopická dermatitis. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro léčení následků „normálních“ zranění kůže, včetně zjizvení nebo „kontrakce“ kůže, například při popálení. MP inhibice je také užitečná při chirurgických procedurách zabývajících se kůží pro prevenci jizev a podporu normálního růstu tkání, zahrnujících takové aplikace jako třeba znovupřipojení končetiny a chirurgie zlomenin (ať již laserem nebo řezem)
Kromě toho, MP jsou odpovědné za poruchy zahrnující nepravidelnou přeměnu jiných tkání, jako třeba kostí, např. při otoskleróze a/nebo osteoporóze, nebo u určitých orgánů, jako je cirhóza jater a fibrotické onemocnění plic. Podobně, u nemocí jako jsou násobná skleróza mohu být MP zapojeny do nepravidelném modelování bariéry mezi mozkem a krví a/nebo myelinových pochev nervové tkáně. Regulace MP aktivity tedy může být použita jako strategie při léčení, prevenci a kontrole těchto nemocí.
Má se za to, že MP jsou zahrnuty v mnoha infekcích, včetně cytomegalovirů, (CMV) retinóza, HIV a získaný šindrom AIDS.
MP mohou být také zapojeny do extra vaskularizace, kde musí být okolní tkáně rozbity, aby se mohly vytvořit nové krevní cévy jako třeba angiofibrom a hemangiom.
Protože MP rozbíjejí extracelulární matrici, očekává se, že inhibitory těchto enzymů mohu být použity pro kontrolu početí, např. při zabránění ovulace, v prevenci penetrace spermatu do a skrz extracelulární prostředí vajíčka, při implantaci oplodněného vajíčka a při prevenci zrání spermatu.
Kromě toho se předpokládá, že sloučeniny jsou užitečné při prevenci nebo zastavení předčasného porodu.
Protože jsou MP zapojeny do zánětlivé odezvy a při fungování cytokinů, jsou sloučeniny také užitečné jako protizánětlivé látky pro použití při nemocích, kde převládá ·· ·· • · · · · · • · · • · • · · • · • · • · · ···· ··
zápal jako třeba zápalné onemocnění střev, Crohnova nemoc, ulcerativní kolitis, pankreatitis, diverkulitis, astma nebo odpovídající nemoc plic, revmatická artritida, dna a Reiterův syndrom.
Je-li příčinou poruchy autoimunitaJtmunitní-odezvačasto-spouštídVIRa cytokfflovou aktivitu. Regulace MP v léčení takovýchto autoimunitních poruch je užitečnou strategií léčení. MP inhibitory tedy mohou být použity při léčení poruch zahrnujících lupus eryťhmatosis, ankylozující spondylitida a autoimunitní keratitis. Někdy vedlejší vlivy autoimunitní terapie vedou kexacerbaci dalších podmínek zprostředkovaných MP, zde je terapie MP inhibitorem stejně úspěšná, např. při fíbróze vyvolané autoimunitní terapií.
Kromě toho lze tomuto typu terapie podrobit další fíbrotické nemoci, včetně pulmonárního onemocnění, bronchitis, emfyzému, cystickou fíbrózu, syndrom akutní respirační tísně (obzvláště odezva akutní fáze).
Tam kde jsou MP zapojeny do nežádoucího odbourávání tkání pomocí exogenních činidel, mohou být léčeny pomocí MP inhibitorů. Například, jsou účinné jako antidotum při kousnutí chřestýšem, jako antivessikanty, při léčení alergických zápalů, septicemii a šoku. kromě toho jsou užitečné jako antiparazitika (např. při malárii) a antiinfektiva. Například se má za to, že jsou užitečné při léčení nebo prevenci virální infekce, včetně infekce, která by vyústila v herpes, „chřipku“ (např. rhinovirální infekce), meningitidu, hepatitis, HTV infekci a AIDS.
Má se za to, že MP inhibitory jsou užitečné při léčení Alzheimerovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy (ALS), muskulární dystrofíe, komplikací vzniklých z objevení se cukrovky, obzvláště těch, které zahrnují ztrátu životaschopnosti tkání, koagulaci, reakce štěpu proti hostiteli, leukémii, kachexii, anorexii, proteinurii a snad také regulaci růstu vlasů.
U některých nemocí, poruch a onemocnění se předpokládá, že inhibice MP je preferovaným způsobem léčení. Tyto nemoci, poruchy a onemocnění zahrnují artritis (včetně osteoartritidy a revmatoidní artritidy), rakovinu (obzvláště prevenci nebo zastavení růstu nádoru nebo metastáze), zrakové poruchy (obzvláště komeální ulceraci, nedostatečné léčení rohovky, makulární degenerace a pterygium) a onemocnění dásní (obzvláště periodontální onemocnění a zánět dásní).
Sloučeniny preferované (ale nikoliv limitované) pro léčení artritidy (včetně osteoartritidy a revmatoidní artritidy) jsou takové sloučeniny, které jsou selektivní pro metaloproteázy a desintegrin metaloproteázy.
• · 9 9 99 ·· 9
9
99
9 9 • 9999 999
9« 999
9999 99 99 9
Sloučeniny preferované (ale nikoliv limitované) pro léčení rakoviny (obzvláště prevenci nebo zastavení růstu nádoru a metastáze) jsou takové sloučeniny, které preferenčně inhibují gelatinázy nebo kolagenázy typu IV.
Sloučeniny-preferované (ale nikoliv limitované) pro léčení očních nemocí (obzvláště korneální ulceraci, nedostatečné hojení rohovky, makulámí degeneraci a pterygium) jsou takové sloučeniny, které široce inhibují metaloproteázy. Přednostně jsou tyto sloučeniny podávány místně, výhodněji jako kapky nebo gel.
Sloučeniny preferované (ale nikoliv limitované) pro léčení nemocí dásní (obzvláště pro periodontální onemocnění a zánět dásní) jsou takové sloučeniny, které preferenčně inhibují kolagenázy.
Přípravky:
Přípravky podle tohoto vynálezu zahrnují:
(a) bezpečné a účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) a (b) farmaceuticky akceptovatelný nosič.
Jak je diskutováno výše, je známo, že četné nemoci jsou zprostředkovány nadbytečnou nebo nechtěnou aktivitou metáloproteáž. To zahrnuje nádorové metastáze, osteoartritidu, revmatoidní artritidu, záněty kůže, hnisání, obzvláště kůže, reakce na infekci, periodontidu a pod. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tedy užitečné při terapii s ohledem na podmínky zahrnující tyto nechtěné aktivity.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být tedy formulovány do farmaceutických přípravků pro použití při léčení nebo profylaxi těchto podmínek. Používají se standardní farmaceutické techniky formulace, jako třeba ty, které jsou popsané v Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., nejnovější vydání.
„Bezpečné a účinné množství“ sloučeniny obecného vzorce (I) je takové množství, které je u savců účinné při inhibici metáloproteáž na určeném místě bez nepatřičných škodlivých vedlejších vlivů (jako třeba toxicita, dráždivost nebo alergická odezva), přičemž je zároveň odpovídající poměr prospěch/riziko při použití podle způsobů popsaných v tomto vynálezu. Toto „bezpečné a účinné množství“ se bude zjevně lišit podle takových faktorů, jakými jsou konkrétní léčené podmínky, fyzický stav pacienta, trvání nemoci, povaha souběžné terapie (je-li nějaká), konkrétní použitá dávková forma, použitý nosič, rozpustnost sloučeniny obecného vzorce (I) a dávkový režim, navržený pro přípravek.
·· ···· ·· · 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 « · · · · 9999 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 9 99 99
Kromě sloučenin podle tohoto vynálezu obsahují přípravky farmaceuticky akceptovatelný nosič. Termín „farmakologicky akceptovatelný nosič“ označuje v tomto vynálezu jednu nebo více tuhých nebo kapalných plniv nebo enkapsulačních substancí, které jsou vhodné pro podávání savcům. Termín „kompatibřlní“ říká, že komponenty přípravku jsou schopné směšování se sloučeninou podle tohoto vynálezu a mezi sebou navzájem takovým způsobem, že nedochází k žádným interakcím, které by podstatně snížily farmaceutickou účinnost přípravku za normálního použití. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče musí být samozřejmě dostatečně vysoké čistoty a dostatečně nízké toxicity, což je činí vhodnými pro podávání léčeným živočichům, přednostně savcům.
Některé příklady substancí sloužících jako farmaceuticky akceptovatelné nosiče nebo jejich složky zahrnují cukry, jako třeba laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, jako třeba kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulóza a její deriváty, jako třeba sodná sůl karboxymethyl celulózy, ethyleelulóza a methyleelulóza; práškový tragacanth; slad; želatina; mastek; tuhá maziva jako třeba kyselina stearová a stearát hořečnatý; síran vápenatý; rostlinné oleje jako třeba arašídový olej, bavlněný olej, sesamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a olej theobromy; polyoly jako třeba propylenglykol, glycerin, sorbitol, manitol a polyethylenglykol; alginová kyselina; emulgátory jako třeba TWEENS; smáčecí činidla jako třeba natrium laurylsulfát; barvící činidla; chuťová činidla; tabletovací činidla; stabilizátory; antioxidanty; preservativa; voda zbavená pyrogenu; isotonický solný roztok a roztoky fosfátových pufrů.
Výběr farmaceuticky akceptovatelného nosiče, který má být použit ve spojení se sloučeninou podle tohoto vynálezu, je v zásadě určen způsobem podávání použité sloučeniny.
Má-li být sloučenina podle tohoto vynálezu injektována, preferovaný farmaceuticky akceptovatelný nosič je sterilní, fyziologický solný roztok se suspendujícími činidly kompatibilními s krví, jehož pH je adjuštováno na 7,4.
Farmaceuticky akceptovatelné nosiče pro systematické podávání zahrnují především sukry, škroby, celulózu a její deriváty, slad, želatina, mastek, síran vápenatý, rostlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, alginová kyselina, roztoky fosfátových pufrů, emulgátory, isotonické solné roztoky a voda zbavená pyrogenu. Preferované nosiče pro parenterální podávání zahrnují propylenglykol, ethyloleát, pyrrolidon, ethaňol a sezamový olej. Farmaceuticky akceptovatelný nosič v přípravcích pro parenterální podávání tvoří s výhodou nejméně 90 % hmotnosti celkového přípravku.
4444
444 44 ··
4 4 4 4 4 4
444 4 44 4
444444 444 444
4 4 4 ·
4 44 44
Přípravky podle tohoto vynálezu jsou s výhodou dodávány v dávkové formě. V tomto textu označuje termín Jednotka dávkové formy“ přípravek podle tohoto vynálezu, obsahující takové množství sloučeniny obecného vzorce (I), které je vhodné pro podávání živočichům, s výhodou savcůmr-v jediné dávce podle medicínské praxe. Tyto přípravky s výhodou obsahují od 5 mg do asi 1000 mg, výhodněji od 10 mg do asi 500 mg, ještě výhodněji od 10 do 300 mg sloučeniny vzorce (I).
Přípravky podle tohoto vynálezu mohu být v mnoha formách vhodných pro orální, rektální, místní, nasální, okulámí nebo parenterální podávání. V závislosti na konkrétním navrženém způsobu podávání může být použito množství farmaceuticky akceptovatelných nosičů známých v oboru. Ty zahrnují tuhá nebo kapalná plniva, ředidla, hydrotropy, povrchově aktivní látky a enkapsulující činidla. Mohou být zahrnuty další farmaceuticky aktivní materiály, které zásadně neinterferují s inhibiční aktivitou sloučeniny vzorce (I). Množství použitého nosiče použitého společně se sloučeninou vzorce (I) je dostatečné na to, aby byla zajištěna praktická kvantita pro podávání sloučeniny vzorce (I) pomocí dávkové jednotky. Techniky a přípravky pro výrobu dávkové formy užitečné podle tohoto vynálezu jsou popsány v následujících referencích, které jsou zde zahrnuty jako odkazy: Modem Pharmaceutics, kapitola 9 a 10 (Bankéř & Rhodes, editoři, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981) a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. vydání (1976).
Kromě sloučenin podle tohoto vynálezu obsahují přípravky podle tohoto vynálezu také farmaceuticky akceptovatelný nosič. Termín „farmaceuticky akceptovatelný nosič“ označuje v tomto textu jednu nebo více kompatibilních tuhých nebo kapalných plniv, ředidel nebo enkapsulujících činidel, vhodných pro podávání živočichům, s výhodou savcům. Termín „kompatibilní“ označuje, že složky přípravku jsou schopné smísení se sloučeninou podle tohoto vynálezu a s dalšími látkami takovým způsobem, že nedochází k žádným interakcím, které by významně snížily farmaceutickou účinnost přípravku za normálního použití. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče musí být samozřejmě vysoké čistoty a dostatečně nízké toxicity, což je činí vhodnými pro podávání živočichům, s výhodou savcům.
Některé příklady substancí sloužících jako farmaceuticky akceptovatelné nosiče nebo jejich složky zahrnují cukry, jako třeba laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, jako třeba kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulóza a její deriváty, jako třeba sodná sůl karboxymethyl celulózy, ethylcelulóza a měthylcelulóza; práškový tragacanth; slad; želatina;
Η 9999
9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9
4 »444 4444
4444 4444 · 444 444
444444 4 4
444444 44 4 4· ·· mastek; tuhá maziva jako třeba kyselina stearová a stearát hořečnatý; síran vápenatý; rostlinné oleje jako třeba arašídový olej, bavlněný olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a olej theobromy; polyoly jako třeba propylenglykol, glycerin, sorbitol, manitol a —polyethylenglykol; alginová kyselina; ernulgátory jako třeba-TWEENS; smáčecrčinidla jako třeba natrium laurylsulfát; barvící činidla; chuťová činidla; tabletovací činidla; stabilizátory; antioxidanty; prezervativa; voda zbavená pyrogenu; isotonický solný roztok a roztoky fosfátových pufrů.
Výběr farmaceuticky akceptovatelného nosiče, který má být použit ve spojení se sloučeninou podle tohoto vynálezu, je v zásadě určen způsobem podávání použité sloučeniny.
Má-li být sloučenina podle tohoto vynálezu injektována, preferovaný farmaceuticky akceptovatelný nosič je sterilní, fyziologický solný roztok se suspendujícími činidly kompatibilními s krví, jehož pH je adjustováno na 7,4.
Mohou být použity různé dávkové formy, včetně tuhých forem jako jsou tablety, kapsle, granule a prášky. Tyto orální formy obsahují bezpečné a účinné množství, obvykle nejméně kolem 5 %, s výhodou od 25 % do 50 % sloučeniny obecného vzorce (I). Tablety mohou být lisovány, rozetřeny, enterosolventní, potažené cukrem, potažené filmem nebo vícenásobně lisovány, mohou obsahovat vhodná pojivá, lubrikanty, ředidla, desintegrační činidla, barvící činidla, chuťová činidla, činidla podporující tok a činidla podporující tání. Kapalné dávkové formy zahrnují vodné roztoky, emulze, suspenze, roztoky a suspenze vzniklé z nešumivých granulí a šumivé přípravky vzniklé ze šumivých granulí, obsahujících vhodné rozpouštědla, prezervativa, emulgační činidla, suspenzní činidla, ředidla, sladidla, činidla podporující tání, barvící činidla a chuťová činidla.
Farmaceuticky akceptovatelné nosiče vhodný pro přípravu dávkových forem pro perorální podávání jsou dobře známé v oboru. Tablety typicky obsahují konvenční farmaceuticky compatibilní adjuvans jako inertní ředidlo, jako třeba uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, mannitol, laktóza a celulóza; pojivá jako třeba škrob, želatina a sacharóza; desintegranty jako je škrob, alginová kyselina a kroskaramelóza; lubrikanty jako je stearát hořečnatý, stearová kyselina a mastek. Klouzky jako třeba oxid křemičitý pro úpravu tokových charakteristik práškové směsi. Barvící činidla jako třeba FD&C barviva mohou být přidány kvůli vzhledu. Sladidla a chuťová činidla jako je aspartám, sacharín, menthol, peppermint a ovocné vůně jsou užitečné adjuvanty pro žvýkací tablety. Kapsle typicky obsahují jedno nebo více výše popsaných ředidel. Výběr složek nosiče závisí na sekundárních důvodech jako jsou • 4 ·· · 4 •4 4444
4 4 4 • · 9
4 4 4 • 4 4 4
44·· ··
44
4 4
4 4
449 494
4
44 chuť, cena a skladová stabilita, které nejsou kritické pro předmět vynálezu a mohou být snadno provedeny odborníkem v oboru.
Perorální přípravky také zahrnují kapalné roztoky, emulze, suspenze a pod. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče vhodné pro přípravu těchto přípravků jsotrvehni dobře známé v oboru. Typické komponenty pro nosiče syrupů, elixírů, emulzí a suspenzí obsahují ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, kapalná sacharóza, sorbitol a voda. Pro suspenze jsou typickými suspenzními činidly methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, AVICEL RC-591, tragacanth a alginát sodný; typická smáčecí činidla zahrnují lecithin a polysorbát 80; typická prezervativa zahrnují methylparaben a benzoát sodný. Perorální kapalné přípravky mohou také obsahovat jednu nebo více složek jako jsou sladidla, chuťové látky a barviva, která byla popsána výše.
Tyto přípravky mohou být také potaženy konvenčními metodami, typicky s pH nebo časově závislým povlakem tak, aby sloučenina podle tohoto vynálezu byla uvolněna v gastrointestinálním traktu v blízkosti požadované místní aplikace nebo po určité době, aby byl prodloužen požadovaný účinek. Tyto dávkové formy typicky obsahují (výčet není úplný) jeden nebo více acetátftalátů celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ethylcelulózu, Eudragitové povlaky, vosky a šelak.
Přípravky podle tohoto vynálezu mohou případně obsahovat další aktivní drogy.
Další přípravky vhodné pro dosažení systematického podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sublinguální, bukální a nasální dávkové formy. Tyto přípravky typicky obsahují jednu nebo více rozpustných plnidel jako je sacharóza, sorbitol a manitol, a pojiv jako třeba akácia, mikrokrystalická celulóza, karboxymethylcelulóza a hydroxyprópylmethylcelulóza. Mohou být také zahrnuty klouzky, lubrikanty, sladidla, barviva, antioxidanty a chuťové látky výše popsané.
Přípravky podle tohoto vynálezu mohou být také aplikovány místně na subjekt, např. přímým vrstvením nebo roztíráním přípravku na epidermální nebo epithelní tkáni subjektu nebo transdermálně prostřednictvím náplastí. Tyto přípravky zahrnují např. promývací roztoky, krémy, roztoky, gely a tuhé látky. Tyto místní přípravky přednostně obsahují bezpečné a účinné množství, obvykle nejméně 0,1 %, s výhodou od 1 % do asi 5 % sloučeniny vzorce (I). Vhodné nosiče pro místní přípravky s výhodou zůstávají na kůži v podobě kontinuálního filmu a brání se odstranění perspirací nebo ponořením do vody. Obecně je nosič organického původu a je schopen dispergovat nebo rozpouštět sloučeninu η ···· • · · · · 4 · 4 4 4
4 4 4 4 · 4444
4444 4444 ♦ 444 444 • 44444 · 4
444 4 44 44 4 44 44 obecného vzorce (I). Nosič může obsahovat farmaceuticky akceptovatelná změkčovadla, emulgátory, zahušťovadla, rozpouštědla a pod.
Způsoby podávání
Tento vynález také zajišťuje způsoby léčení nebo prevence onemocnění spojených s nadbytečnou nebo nechtěnou aktivitou metaloproteáz u zvířat, s výhodou u savčích subjektů, tím že se zmíněnému subjektu podává bezpečné a účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I). „Onemocnění spojené s nadbytečnou nebo nechtěnou aktivitou metaloproteáz“ je libovolné onemocnění charakterizované degradací proteinů. Způsoby podle tohoto vynálezu jsou užitečné při léčení poruch jako jsou třeba osteoartritida, periodontitis, komeální ulcerace, invaze nádoru a revmatoidní artritida.
Sloučeniny vzorce (I) a přípravky podle tohoto vynálezu mohou být podávány místně nebo systematicky. Systematická aplikace zahrnuje libovolné způsoby podávání sloučeniny vzorce (I) do tkání těla, např. intraartikulámě (obzvláště při léčení revmatoidní artritidy), intratekálně, epidurálně, intramuskulárně, transdermálně, intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně, sublinguálně, rektálně a orálně. Sloučeniny vzorce (I) podle tohoto vynálezu jsou přednostně podávány orálně.
Specifická dávka inhibitoru, která má být podána stejně jako doba léčení a to, zdaje léčení místní nebo systematické je navzájem nezávislé. Dávka a léčebný režim bude také záležet na takových faktorech jako jsou konkrétní vzorec sloučeniny (I), indikace léčení, schopnost sloučeniny obecného vzorce (I) dosáhnout minimální inhibiční koncentrace na místě, kde má být metaloproteáza inhibována, personální atributy subjektu (jako třeba hmotnost), dodržování léčebného režimu a přítomnost a vážnost libovolných vedlejších účinků léčení.
Typicky u dospělých lidí (vážících přibližně 70 kg) je denně podáváno při systematickém podávání kolem 5 mg až 3000 mg, výhodněji od 5 mg do asi 1000 mg, výhodněji od 10 mg do asi 100 mg sloučeniny obecného vzorce (I). Je zřejmé, že tyto dávky jsou udány pouze jako příklad a denní dávky mohou být adjustovány v závislosti na výše popsaných faktorech,
Preferovaný způsob podávání při léčení revmatoidní artritidy je orální nebo parenterální prostřednictvím intraartikulámí injekce. Jak je v oboru známo, všechny přípravky ·· ····
9
9999 99
• · · • ···· *
999 999
9
99 musí být sterilní. U savců, obzvláště u lidí (vezmeme-li v úvahu přibližnou hmotnost těla 70 kg) jsou preferovány individuální dávky od asi 10 mg do 1000 mg.
Preferovaný způsob systematického podávání je orální. Individuální dávky se pohybují od 10 mg do 1000 mg, s výhodou od 10 mg do asi 300 mg.
Místní podávání může být použito k systematickému podávání sloučeniny vzorce (I) nebo k lokálnímu léčení subjektu. Množství sloučeniny vzorce (I), které má být místně aplikováno, závisí na faktorech jako je citlivost kůže, typ a lokalizace místně léčené tkáně, složení a nosič (je-li nějaký), konkrétní sloučenina vzorce (I), stejně jako konkrétní léčené onemocnění a rozsah zamýšleného systematického účinku (jak lze rozeznat z místního působení).
Inhibitory podle tohoto vynálezu mohou být s využitím směrových ligandů směřovány na specifické lokality, kde jsou metaloproteázy akumulovány. Například, aby byl zaměřen inhibitor na metaloproteázy obsažené v nádoru, je inhibitor konjugován s protilátkou nebo jejím fragmentem, který je imunoreaktivní s nádorovou značkou, jak je obecně známo v přípravě imunotoxinů. Směrový ligand může být také ligand vhodný pro receptor, který je přítomen v nádoru. Může být použit libovolný směrový ligand, interagující specificky se zamýšlenou cílovou tkání. Způsoby spojování sloučeniny podle tohoto vynálezu se směrovým ligandem jsou dobře známé a jsou podobné metodám popsaným dále pro připojování k nosiči. Konjugáty jsou formulovány a podávány podle výše uvedeného popisu.
Pro lokalizované podmínky je preferováno místní podávání. Například, pro léčení hnisající rohovky může být použita přímá aplikace do zasaženého oka, a to přípravku ve formě očních kapek nebo aerosolu. Pro léčení rohovky může být sloučenina podle tohoto vynálezu formulována jako gely, kapky nebo masti, nebo může být zavedena do kolagenu nebo do krytu z hydrofilního polymeru. Materiály mohou být také vloženy jako kontaktní čočky nebo nádržky nebo jako subkoňjunktivální formulace. Pro léčení zánětů kůže se sloučenina aplikuje lokálně nebo topicky jako gel, pasta, hojivá mast nebo mazání. Způsob léčení tedy odráží povahu podmínek a vhodné formulace pro libovolné vybrané způsoby podávání jsou známé v oboru.
Ve všech předchozích případech mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu podávány sami nebo ve směsích a přípravky mohou dále obsahovat další drogy nebo excipienty jak je zvykem pro danou indikaci.
·· «*·· ·· · ·· Μ • · 4 4·4 4 4 4 4 • · 4444 4 9 · ·
9944 4449 4 499 449
949994 4 4
9444 44 44 4 44 44
Některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu také inhibují bakteriální metaloproteázy, ačkoliv obecně vzato nižší měrou než je tomu u savčích metaloproteáz. Zdá se, že některé bakteriální metaloproteázy jsou méně závislé na stereochemii inhibitoru, zatímco u savčích proteáz byly nalezeny podstatné rozdHy-mezi síereoizomery a jejich deaktivační schopnosti. Tento zdroj aktivity může být tedy použit pro rozlišení mezi savčími a bakteriálními enzymy.
Příprava a použití protilátek
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použity v imunologizačním protokolu k získání antišéra, imunospecifíckého pro sloučeniny podle tohoto vynálezu. Protože sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou relativně, jsou výhodně spojovány s antigenově neutrálními nosiči, jako jsou třeba konvenčně užívané nosiče hemocyanin z mořského plže přílepky (KLH) nebo sérový albumin. Ty sloučeniny podle tohoto vynálezu, které mají karboxylovou funkci, lze připojit k nosiči obecně známými metodami. Například může být karboxylový zbytek redukován za vzniku aldehydu a kaplován k nosiči prostřednictvím reakce s aminoskupinou v postraním řetězci nosiče na bázi proteinu, což lze případně doprovodit redukcí vzniklého iminoseskupení. Karboxylový zbytek může také reagovat s aminoskupinou v postraním řetězci s využitím kondenzačních činidel jako jsou dicyklohexylkarbodiimid nebo dalších dehydratačních činidel na bázi karbodiimidu.
Spojovací sloučenina může být také využita k ovlivnění kaplíngu, jak homobiťunkční tak i heterobifunkční spojovací sloučeniny jsou dostupné od Pierce Chemical Company, Rockford, III. Vzniklý imunogenický komplex může být poté injektován do vhodného savčího subjektu jako jsou myši, králíci a pod. Vhodný protokol zahrnuje opakovaný nástřik imunogenu v přítomnosti adjuvantu podle rozpisu, který zvyšuje produkci protilátek v séru. Titry imunního séra mohou být snadno měřeny s využitím postupů imunologického stanovení, které jsou j iž v oboru standardní a s využitím sloučenin podle tohoto vynálezu j ako antigenů.
Získaná antišéra mohou být použita přímo nebo mohou být získány monokonální protilátky tím, že se získávají lymfocyty periferální krve nebo ze sleziny imunizovaného živočicha, zachycují se buňky produkující protilátku a poté se identifikují producenti protilátek s využitím standardních technik imunologického stanovení.
Polyklonální a monoklonální preparáty jsou poté užitečné v monitorování terapie nebo režimů profylaxe zahrnujících sloučeniny podle tohoto vynálezu. Vhodné příklady jako třeba ty, které jsou odvozené od krve, séra, moči a slin, mohou být testovány na přítomnost • · ··♦· • · · · · · ···« • · · · · · ···· • 9 9 9 9 9999 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9 99 99 podávaného inhibitoru pomocí různých testů během léčebného protokolu s využitím imunologických stanovení, využívajících protilátkové preparáty podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připojovány ke značkám jako jsou třeba scintigrafické, např. teehnecium 99 nebo jod 131, s využitím standardních kaplovacích metod: Značené sloučeniny se podávají subjektům, aby se in vivo určilo rozmístění přebytečného množství jedné nebo více metaloproteáz. Schopnost inhibitorů selektivně vázat metaloproteázy je tedy využita jako výhoda oproti mapování distribuce těchto enzymů in šitu. Techniky mohou být také použity v histologických procedurách a značené sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity v kompetitívním imunologickém stanovení.
Následující příklady (nejsou limitující) ilustrují sloučeniny, přípravky a použití podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu ·· r v ♦ / 1 13
Sloučeniny jsou analyzovány s využitím H a C NMR, elementární analýzy, hmotové spektrometrie a/nebo IC spekter.
Typicky jsou používány inertní rozpouštědla, s výhodou v sušené formě. Např. tetrahydrofuran (THF) je destilován ze sodíku a benzofenonu, diisopropylamin je destilován z hydridu vápenatého a všechny ostatní rozpouštědla jsou koupeny v odpovídající čistotě. Chromátografie se provádí na silikagelu (70-230 mesh, Aldrich) nebo (230-400 mesh, Merck) podle potřeby. Tenkovrstvá chromatografická analýza (TLC) se provádí na skleněných deskách silikagelu (200-300 mesh, Baker) a vizualižovány s UV nebo 5% roztokem fosfomolybdenové kyseliny v EtOH.
Příklad 1
Syntéza N-hydroxy-1,3-di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-5,5-dimethyl-hexahydropyrimidin-2karboxamidu (lc).
·· ·♦·· ·· » ·· • 4 4 444 444«
4 4 4 4 · «444
44« 4 4 »4 4 4 444 444
444444 · 4 ♦ 444 44 44 4 44 4«
l,3-Di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimethylpropan (la)
2.2- Dimethyl-l,3-propandiamin (502 mg, 4,9 mmol) byl rozpuštěn v 80 ml směsi voda:dioxan (1:1). K tomuto roztoku byl přidán 4-methoxyfenylsulfonyl chlorid (2,03 g, 9,8 mmol) a poté 4-methylmorfolin (2,4 ml, 21,6 mmol). Tato směs byla 30 min míchána při laboratorní teplotě, přičemž ukončení reakce bylo sledováno pomocí TLC (7:3 ethylacetát:hexan). Reakční směs byla naředěna se 150 ml vody a produkt byl extrahován do ethylacetatu, sušen a odpařen za vzniku l,3-di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,2dimethylpropanu ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 115-117 °C.
Methyl l,3-di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-5,5-dimethyl-hexahydropyrimidin-2-karboxylát (lb):
1.3- Di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimethylpropan (991 mg, 2,2 mmol) byl slit s 0,55 M roztokem methy l glyoxylátu (12,2 ml, 6,7 mmol) v etheru a ether byl odstraněn za sníženého tlaku. Pak bylo přidáno 75 ml benzenu, bylo přidáno katalytické množství H2SO4 a směs byla refluxována 15 min přičemž byla odstraňována voda pomocí Dean-Starkova nástavce. Ukončení reakce bylo sledováno pomocí TLC (1:1 ethylacetáthexan). Směs byla ochlazena, promyta vodou, sušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku methyl l,3-di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-5,5-dimethyl-hexahydropyrimidin2-karboxylátu ve formě oleje.
N-Hydroxy-l,3-di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-5,5-dimethyl-hexahydropyrimidin-2karboxamid (lc):
Methyl l,3-di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-5,5-dimethyl-hexahydropyrimidin-2karboxylát (826 mg, 1,6 mmol) byla nechána reagovat s 4,6 ml NH2OK (1,76 M roztok v methanolu, připravený podle popisu ve Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478). Reakce byla >000 ·· * ·· ee « e · β · · **·· • · ···« · · · · • 4 4«· ···· 0 000 ··· «····« 9 *
00·0 00 00 0 0« míchána 16 h při laboratorní teplotě a poté neutralizována s 1M vodnou chlorovodíkovou kyselinou. Těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organické extrakty byly promyty se solným roztokem, sušeny nad Na2SO4 a zkoncentrovány ve vakuu za vzniku tuhé látky. Surový produkt byl čištěn krystalizací z ethanolu za vzniku N-Hydroxy-l,3-di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-5,5-dimethylhexahydropyrimidin-2-karboxamidu. Bod tání: 125-126 °C. MS (ES): 514 [M + H]+.
Příklad 2
Následující sloučeniny byly připraveny podobně jako v příkladu 1:
N-Hydroxy-1,3-di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-1,3-imidazolidin-2-karboxamid,
MS (ES) 472 [M + H]+.
N-Hydroxy-l,3-di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-hexahydropyrimidin-2-karboxamid,
MS (ES) 486 [M + H]+.
N-Hydroxy-1,3-di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-1,3-diazepin-2-karboxamid,
MS (ES) 500 [M + H]+.
N-Hydroxy-l,3-di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-5-hydroxy-hexahydropyrimidin-2-karboxamid, MS (ES) 502 [M + H]+.
N-Hydroxy-3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2H-tetrahydrooxazin-2-(R,S)-karboxamid,
MS (ES) 317 [M + H]+.
N-Hydroxy-3-[(4-inethoxyfenyl)sulfonyl]-2H-l,4-dihydro-3,l-benzooxazin-2-karboxamid,
MS (ES) 365 [M + H]+.
Příklad 3
Syntéza N-Hydroxy-1 -[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-3-[methylsulfonyl]-hexahydrOpyrimidin2(R,S)-karboxamidu (3d)
-[(4-Methoxyfenyl)sulfonyl]-3-[terc.butyloxykarbonyl]-1,3-diaminopropan (3a)
N-BOC-l,3-diaminopropan (4,5 g, 25,8 mmol) byl rozpuštěn ve 100 ml dichlormethanu a ochlazen na 0 °C v ledové lázni. K tomuto roztoku byl opatrně přidán 4methoxyfenylsulfonyl chlorid (5,37 g, 26 mmol) a poté 4-methylmorfolin (7,2 ml, 65 mmol). Tato směs byla 45 min míchána a poté nechána ohřát na laboratorní teplotu. Reakční směs byla naředěna se 100 ml dichlormethanu a promyta vodou. Rozpouštědla byla odpařena a zbytek byl extrahován do 50 ml ethylacetátu. Krystaly vzniklé po přidání hexanu byly odsáty za vzniku 1 -[(4-methoxyfenyl)-sulfonyl]-3-[terc.butyloxykarbonyl]-1,3-diaminopropanu.
-[(4-Methoxyfenyl)sulfonylj-1,3-diaminopropan (3b):
l-[(4-Methoxyfenyl)sulfonyl]-3-[terc.butyloxykarbonyl]-l,3-diaminopropan (3 g, 8,7 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml dichlormethanu a bylo přidáno 7 ml (90,9 mmol) trifluoroctové kyseliny. Reakční směs byla míchána 3 h během nichž byl průběh reakce sledován pomocí TLG (100% ethylacetát). Těkavé látky byly odstraněny azeotropickou destilací s toluenem za vzniku soli l-[(4-Methoxyfenyl)sulfonyl]-l,3-diaminopropanu a trifluoroctové kyseliny ve formě bezbarvé tuhé látky.
-[(4-Methoxyfenyl)sulfonyl]-3-[methylsulfonyl] 1,3-diaminopropan (3c):
Sůl l-[(4-Methoxyfenyl)sulfonyl]-l,3-diaminopropanu a trifluoroctové kyseliny (500 mg, 1,4 mmol) byla rozpuštěna v 15 ml dichlormethanu a ochlazena v ledové lázni na 0 °C.
•· 9 9 99 • · · · · ···· · ··· ··· ······ · · ··· ·· ·· · 99 99
K roztoku byl přidán 4-methylmorfolín (0,46 ml, 4,2 mmol) a poté methansulfonyl chlorid (0,11 ml, 1,5 mmol). Reakce byla míchána 30 min během nichž byl průběh reakce sledován pomocí TLC (1:1 hexamethylacetát). Reakce byla promyta vodou, sušena a odpařena. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií (7:3 ethylacetát:hexan) za “vznikui -[(4methoxyfenyl)sulfonyl]-3-[methylsulfonyl]l,3-diaminopropanu ve formě bezbarvé tuhé látky. MS (ES): 394 [M + H]+.
N-Hydroxy-l-[(4-inethoxyfenyl)sulfonyl]-3-[methylsulfonyl]-hexahydropyrimidin-2(R,S)karboxamid (3d).
-[(4-Methoxyfenyl)sulfonyl]-3-[methylsulfonyl] 1,3-diaminopropan byl převeden podle Příkladu 1 na N-hydroxy-l-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-3-[methylsulfonyl|hexahydropyrimidin-2(R,S)-karboxamid. MS (ES): 448 [M + H]+.
Příklad 4
Následující sloučeniny byly připraveny podobně jako v Příkladu 3:
N-Hydroxy-l-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-3-acetyl-hexahydropyrimidin-2(R,S)-karboxamid,
MS (ES): 358 [M + H]+.
N-Hydroxy-l-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-3-benzoyl-hexahydropyrimidin-2(R,S)-karboxamid, MS (ES): 420 [M + H]+.
Příklad 5
Syntéza N-Hydroxy-1,5 -dithia-8,10-diazaspiro [5,5 ] undekan-9-karboxamidu (5 c).
1,3-Di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2-oxopropan (5a):
l,3-Di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2-hydroxypropan (1,0 g, 2,3 mmol), připravený ze
2-hydroxy-l,3-propandiaminu podle Příkladu 1, byl rozpuštěn ve 20 ml acetonu a roztok byl
9999 • 9 9 9 · 9 9999 • · · 9 · · 9 9 9 · • 9 9 9 9 9999 9 ··· ··· ······ 9 9 • ••9 99 99 · 99 ·· ochlazen ledovou lázní na 0 °C. Bylo přidáno Jonesovo činidlo až do doby, kdy se neměnila oranžová barva směsi, a reakce byla ponechána míchat přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla naředěna 100 ml vody a produkt byl extrahován do ethylacetátu (3x). Organické extrakty byly promyty vodou (lx) a 10% hydrogenuhličitanem sodným (lx), sušeny nad Na2SO4 a koncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na siiikagelu (6:4 ethylacetát:hexan) za vzniku l,3-di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2oxopropanu.
Methyl 1,5-dithia-8,10-diazaspiro[5,5]undekan-9-karboxylát (5b):
Methylester (105 mg, 0,2 mmol), připravený z l,3-di-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2oxopropan podle příkladu 1, byl rozpuštěn ve 20 ml dichlormethanu a k roztoku byl přidán
1,3-propandithiolu (0,042 ml, 0,4 mmol) a poté diethyletherát fluoridu boritého (0,01 ml, 0,08 mmol). Reakce byla míchána 40 h při laboratorní teplotě, pH bylo odjustováno na 8 pomocí 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a směs byla promyta ethylacetátem (2x). Spojené organické vrstvy byly jednou promyty 10% roztokem chloridu amonného, sušeny nad Na2SO4 a byly zkoncentrovány ve vakuu. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na siiikagelu (6:4 ethylacetáf.hexan) za vzniku methyl l,5-dithia-8,10-diazaspiro[5,5]undekan-9karboxylátu.
N-Hydroxy-l,5-dithia-8,10-diazaspiro[5,5]undekan-9-karboxamid (5c): Methyl 1,5-dithia8,10-diazaspiro[5,5]undekan-9-karboxylát byl převeden na cílovou hydroxamovou kyselinu podle Příkladu 1. MS (ES): 590 [M + Hf.
Příklad 6
Syntéza 3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-[ 1,3]thiazinan-2(R,S)-karboxamid (6e).
•» * « ·
3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-propan-1 -ol (6 a):
3-Aminopropanol (8,0 g, 106,5 mmol), triethylamin (21,6 g, 213 mmol, 2,0 ekv.) bylo mícháno při laboratorní teplotě ve směsi 1,4-dioxanu (75 ml) a vody (75 ml) a byl přidán 4methoxyfenylsulfonyl chlorid (23,1 g, 111,8 mmol, 1,05 ekv.). Vzniklý roztok byl míchán 4 h při laboratorní teplotě a poté byl okyselen na pH 1 pomocí IN HCI. Roztok byl nalit do vody a poté extrahován s CH2CI2. Organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a zkoncentrovány na olej. Olej byl čištěn chromatografií (1/1 hexan/EtOAc) za vzniku 3-[(4methoxyfenyl)sulfonyl]-propan-l-olu ve formě bezbarvého oleje.
-S-Acetyl-3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-propan (6b):
3-[(4-Methoxyfenyl)sulfonyl]-propan-l-ol (26,0 g, 106 mmol) ve 250 ml dichlormethanu byl míchán při laboratorní teplotě a byl k němu přidán methansulfonylchlorid (13,4 g, 117 mmol, 1,1 ekv.) a poté triethylamin (16,0 g, 159 mmol, 1,5 ekv.). Vzniklý roztok byl míchán 1 h při laboratorní teplotě a poté byl nalit do vody. Roztok byl extrahován s EtOAc a organické extrakty byly sušeny nad Ní^SO.^ a zkoncentrovány za sníženého tlaku. Olej byl rozpuštěn ve 300 ml DMF a byl přidán thioacetát draselný (18 g, 159 mmol, 1,5 ekv.). Vzniklý roztok byl míchán přes noe při laboratorní teplotě a poté nalit do vody. Směs byla extrahována s EtOAc, organická vrstva sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována na olej za sníženého tlaku. Vzniklý olej byl čištěn chromatografií na slikagelu (7/3 hexan/ethylacetát) za vzniku l-S-acetyl-3-[(4-methoxyfenyl)-sulfonyl]-propanu ve formě světle žlutého oleje, který dlouhým stáním krystalizoval. MS (ES): 304 [M + H]+.
• 9 ·
9* 99
9 999 9999
9 9999 9999
9999 9999 9 999 999
99*999 9 9
999999 99 9 9 9 99
3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-propan-l-thiol (6c):
l-S-acetyl-3-[(4-niethoxyfenyl)sulfonyl]propan (8,91 g, 29,4 mmol) ve 125 ml methanolu byl míchán při laboratorní teplotě pod argonovou atmosférou. Roztok-byl 20 min probubláván amoniakem při laboratorní teplotě a roztok byl poté probubláván argonem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje. Čištění bylo prováděno pomocí chromatografie (8/2 hexan/EtOAc) za vzniku 3-[(4methoxyfenyl)sulfonyl]piOpan-l-thiolu ve formě bezbarvého oleje. MS (ES): 262 [M + H]+.
Methyl 3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-[ 1,3]thiazinan-2(R,S)-karboxylát (6d):
3-[(4-Methoxyfenyl)sulfonyl]propan-l-thÍol (6,90 g, 26,4 mmol) a methyl glyoxylát (158 ml, 79,2 mmol, 3,0 ekv., 0,5 M vEt2O) byl zkoncentrován za sníženého tlaku na olej. Vzniklý hustý olej byl naředěn se 100 ml benzenu a bylo přidáno 0,1 g p-TsOH. Roztok byl zahříván k refluxu, přičemž byla z reakční směsi odstraňována pomocí Dean-Starkova nástavce. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a poté byl nalit do ředěného roztoku NaHCCh (50 ml). Roztok byl extrahován s AeOEt, organické vrstvy byly sušeny nad NaiSO4 a poté koncentrovány za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (8/2 hexan/AcOEt) za vzniku methyl 3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-[l,3]thiazinan~2(R,S)karboxylátu ve formě bezbarvého oleje, který stáním krystalizoval. MS (ES): 332 [M iH]+.
3-[(4-Methoxyfenyl)sulfonyl]-[ 1,3]thiazinan-2(R,S)-karboxamid (6e):
Methyl 3-{(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-[l,3]thiazinan-2(R,S)-karboxylát (0,5 g, 1,51 mmol) byl míchán v 15 ml methanolu při laboratorní teplotě a byl přidán roztok K0NH2 (0,868 M v MeOH, 3,5 ml, 3,02 mmol, 2 ekv.). Vzniklý roztok byl míchán 24 h při laboratorní teplotě a poté okyselen na pH 2 pomocí 1 N HCI. Roztok byl nalit do vody a extrahován s díchlormethanem. Organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a zkoncentrovány za sníženého tlaku za vzniku 3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-[l,3]thiazinan-2(R,S)karboxamidu jako bílé tuhé látky. MS (ES): 333 [M + H]+.
Příklad 7
Syntéza N-hydroxy-3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,5,5’-trimethylthiazolidin-2(R,S)-karboxamidu (7d) • 00 ······ 0 · • •••00 ·· 0 ·0 ··
Ethyl 2,5,5’-trimethylthiazolidin-2(R,S)-karboxylát (7a):
-Amino-2-methyl-2-propanthiól (25,11 g, 177 mmol) a ethyl pyruvát (20, 58 g, 177 mmol) byly suspendovány ve 300 ml benzenu a zahřívány k refluxu v baňce vybavené DeanStarkovým nástavcem. Byly přidány 2 kapky kyseliny sírové. Reakce je ponechána míchat za refluxu další 3 h. Tekavé látky byly odstraněny za vzniku ethyl 2,5,5’-trimethylthiazolidin2(R,S)-karboxylátu jako bílé tuhé látky.
Ethyl 3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,5,5’-triinethylthiazolidin-2(R,S)-karboxylát (7b):
Ethyl 2,5,5’-trimethylthiazolidin-2(R,S)-karboxylát (40,39 g, 168 mmol) a 4methoxyfenylsulfonyl chlorid (35,13 g, 170 mmol) bylo rozpuštěno ve 138 ml pyridinu zahříváno k varu 1 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl roztok naředěn s 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a produkt byl extrahován do diethyletheru (3x). Spojené organické vrstvy byly sušena nad Na2SO4 a zkoncentrovány za sníženého tlaku za vzniku ethyl 3-[(4methoxyfenyl)sulfonyl]-2,5,5’-trimethylthiazolidin-2(R,S)-karboxylátu jako červeného oleje.
N-terc. Butoxy-3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,5,5’-trimethylthiazolidin-2(R,S)-karboxamid (7c):
Ethyl 3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,5,5’-trimethylthiazolidin-2(R,S)-karboxylát (53,26 g, 143 mmol) byl rozpuštěn v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného (285 ml) a ethanolu (500 ml) a směs byla zahřívána 5 h k varu. Reakce byla ochlazena na laboratorní teplotu a směs byla dále míchána 16 h. Reakce byla poté neutralizována s 1M vodnou • « · · ♦» * ·· «· • · ··· · · · · • · · · · · «··· • · · · · ···· · ··· ··· ···*·· · · ······ · · · e· *· chlorovodíkovou kyselinou a těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku za vzniku 3-[(4methoxyfenyl)sulfonyl]-2,5,5’-trimethylthiazolidin-2(R,S)-karboxylové kyseliny. Kyselina byla rozpuštěna v 500 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a roztok byl ochlazen na 0 °C pomocí ledové lázně. K tomuto roztoku byl přidán 1-hydroxybenzotriazol (38,3 g, 284 mmol), 4methylmorfolin (46,7 ml, 425 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (40,8 g, 213 mmol) a po dalších 30 min ještě O-terc. butylhydroxylamin hydrochlorid (18 g, 143 mmol). Reakce byla míchána 16 h při laboratorní teplotě, bylo přidáno 750 ml vody a produkt byl extrahován s ethylacetátem (2x). Spojené organické fáze byly promyty 10% hydrogenuhličitanem sodným (2x), sušeny nad Na2SO4 a zkoncentrovány za sníženého tlaku za vzniku N-terc. butyloxy-3-[(4-methoxyfenyl)-sulfonyl]-2,5,5’-trimethylthiazolidin-2(R,S)karboxamidu ve formě oleje.
N-Hydroxy-3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,5,5’-trimethylthiazolidin-2(R,S)-karboxamid (7d):
N-terc. B utoxy-3 - [(4-methoxyfenyl)sulfonylj -2,5,5’ -trimethylthiazolidin-2(R, S )karboxamid (49,0 g , 118 mmol) byl rozpuštěn v 700 ml dichlormethanu a 50 ml ethanolu a roztok byl ochlazen na 0 °C. Chlorovodíková kyselina byla ve formě plynu probublávána 20 min přes reakční směs. Reakce pak byla dobře utěsněna a byla míchána dalších 16 h. Plynný chlorovodík byl opět 1 h probubláván přes reakční směs. Reakce byla utěsněna a míchána 72
h. Těkavé látky byly odpařeny za sníženého tlaku za vzniku tmavého hustého oleje. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu za vzniku N-hydroxy-3-[(4methoxyfenyl)sulfonyl]-2,5,5’-trimethylthiazolidin-2(R,S)-karboxamidu jako bílé tuhé látky. MS (ES): 361 [M + H]+.
Příklad 8
Následující sloučeniny byly připraveny podobně jako v Příkladu 7:
N-Hydroxy-3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-5,5’-dimethylthiazolidin-2(R,S)-karboxamid, MS (ES): 347 [M + H]+.
N-Hydroxy-3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]thiazolidin-2(R,S)-karboxamid,
MS (ES): 319[M + H]+.
Příklad 9
99 ► 9 9 1 ·
«999
Syntéza N-hydroxy-1 -[(4-methoxyfenyI)sulfonyl]-3 -fenylmethyl-4-oxo-5,5dimethylhexahydro-pyrimidin-2-karboxamidu (9d).
3-[(4-Methoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimethylpropanol(9a):
3-Amino-2,2-dimethylpropanol (5,16 g, 50 mmol) byl rozpuštěn v 500 ml směsi dioxan:voda (1:1), ochlazen na 0 °C a poté byl přidán triethylamin (17,4 ml, 125 mmol) a 4methoxybenzensulfonyl chlorid (10 g, 48,39 mmol). Reakce byla míchána 1 h, pak byla přidána voda (250 ml) a směs byla extrahována s ethylacetátem (2x). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny nad Na2SO4 a zkoncentrovány ve vakuu za vzniku 3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimethylpropanolu jako bílé tuhé látky.
3-[(4-Methoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-aminopropionová kyselina (9b):
3-[(4-Methoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimethylpropanol (5 g, 18,3 mmol) byl rozpuštěn ve
150 ml acetonu. Pak bylo přidáno Jonesovo činidlo až do doby, kdy se již oranžová barva neměnila, a reakce byla ponechána míchat přes noc při laboratorní teplotě. Reakce byla naředěna vodou (300 ml) a produkt byl extrahován do ethylacetátu (3x). Organické extrakty byly promyty vodou (lx) a 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx), sušeny nad ·« ···· • · * « · « · «· ·· «· • · · • · · • · · ·· ♦ • · ·* »·
Na2SO4 a zkoncentrovány za sníženého tlaku za vzniku 3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,2dimethyl-3-aminopropionové kyseliny.
Fenylmethylamid kyseliny 3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-amincpropionové (9c):
3-[(4-Methoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-aminopropionová kyselina (863 mg, 3 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (1,37 g, 9 mmol) a 4-methylmorfolin (1 ml, 9 mmol) bylo rozpuštěno v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidán 1ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (690 mg, 3,6 mmol). Roztok byl míchán 30 min, pak byl přidán benzylamin (322 mg, 3 mmol) a roztok byl míchán 2 h při laboratorní teplotě. Poté byla přidána voda (10 ml) a produkt byl extrahován do ethylaeetátu (2x). Spojené organické fáze byly promyty 10% hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny nad Na2SO4 a zkoncentrovány za sníženého tlaku za vzniku fenylmethylamidu kyseliny 3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-aminopropionové.
N-Hydroxy-l-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-3-fenylmethyl-4-oxo-5,5-dimethylhexahydropyrimidin-2-karboxamid (9d):
Fenylmethylamid kyseliny 3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-aminopropionové byl převeden na cílovou hydroxamovou kyselinu podobně jako v Příkladu 1. MS (ES): 448 [M + H]+.
Příklad 10
Následující sloučeniny byly připraveny podobně jako v Příkladu 9:
N-Hydroxy- l-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-3-methyl-4-oxo-5,5-diniethylhexahydropyrimidin2-karboxamid, MS (ES): 372 [M + H]+.
N-Hydroxy-l-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-fenylmethyl)-4-oxo-5,5-dimethylhexahydropyrimidin-2-karboxamid, MS (ES): 462 [M + H]+.
N-Hydroxy-l-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-3-isopropyl-4-oxo-5,5dimethylhexahydropyrimidin-2-karboxamid, MS (ES): 400 [M + H]+. N-Hydroxy-l-[(4-butoxyfenyl)sulfonyl]-3-isopropyl-4-oxo-5,5-dimethylhexahydropyrimidin2-karboxamid, MS (ES): 442 [M + H]+.
*» 4
* · 4 · · · • 4 · · · 4 ··· · · 4 · ·
4 4 · í 4
4··· «· e · ·
N-Hydroxy-l-[(4-butoxyfenyl)sulfonyl]-3-fenyl-4-oxo-5,5-dimethylhexahydropyrimidin-2karboxamid, MS (ES): 476 [M + H]+.
N-Hydroxy-l-[(4-butoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-thienylmethyl)-4-oxo-5,5-dimethylhexahydropyrimidin-2-karboxamid, MS (ES): 496 [M + H]+.
N-Hydroxy-1 -[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-3-methyl-4-oxodiazolidin-2-karboxamid, MS (ES): 330 [M + H]+.
Příklad 11
Syntéza N-hydroxy 2,4-dioxo-3-methyl-9-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-l,3,9-triaza[3.5.0],,5bicyklodekan-10-karboxamidu (11c).
Methylamid 2S-amino-5-[(4-methoxyfenyl)sulfonylamino]kaprové kyseliny (11a).
N-(terc. butoxykarbonyl)-L-omithin (4,5 g, 19,4 mmol) bylo rozpuštěno ve 200 ml směsi 1,4-dioxan:voda (1:1). Směs byla v ledové lázni ochlazena na 0 °C a byl přidán triethylamin (3,6 ml, 28 mmol) a poté 4-methoxybenzensulfonyl chlorid (4,2 g, 20 mmol). Ledová lázeň byla odstraněna a roztok byl míchán 1 h. Roztok pak byl okyselen na pH 5 pomocí 1 M vodné kyseliny chlorovodíkové a produkt byl extrahován do ethylacetátu (500 ml). Ethylacetátové extrakty byly promyty vodou (2x150 ml), organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku požadovaného sulfonamidu ve formě bílé tuhé látky. MS (ES): 403 [M + H]+.
Sulfonamid byl rozpuštěn ve 250 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a roztok byl ochlazen na 0 °C. Pak byl přidán 1-hydroxybenzotriazol (2,84 g, 21 mmol), 4-methylmorfolin (3,1 ml, 28 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (1,59 g, 8,3 mmol). Reakce byla «« ··»♦ • · · · · · ····
9 9 9 · · 9 9 9 9 * 9 9 9 9 9999 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 9 99 9 9 míchána 10 min a byl přidán methylamin hydrochlorid (500 mg, 7,4 mmol). Ledová lázeň byla odstraněna a směs byla míchána 16 h při laboratorní teplotě. Pak bylo přidáno 200 ml vody a produkt byl extrahován 500 ml ethylacetátu. Ethylaeetátový roztok byl promyt vodou “(3;í150 ml), sušen-·-nad--Na2SOr-a zkoneestreván- vc vakuu-za vzniku požadovaného methylamidu ve formě bílé tuhé látky. MS (ES): 416 [M + H]+.
Amid (2,247 g, 5,4 mmol) byl rozpuštěn ve 25 ml dichlormethanu a byla přidána trifluoroctová kyselina (1,7 ml, 22 mmol). Reakce byla míchána 4 h a těkavé látky byly poté odstraněny za sníženého tlaku. Surový produkt byl dále sušen 16 h na vakuové pumpě za vzniku methylamidu 2S-amino-5-[(4-methoxyfenyl)sulfonylamino]kaprové kyseliny.
MS (ES): 316 [M + H]+.
3-Methyl-5S-[3-[(4-methoxyfenyl)sulfonylamino]propyl]-hydantoin (1 lb):
Methylamid 2S-ammo-5-[(4-methoxyfenyl)sulfony]amino]kaprové kyseliny (1,7 g, 5,4 mmol) byl rozpuštěn ve 150 ml dichlormethanu a roztok byl ochlazen na -20 °C. Pak byl přidán N,N-diisopropylethylamin (2,5 ml, 14 mmol) a poté trifosgen (964 mg, 3,3 mmol). Chladící lázeň (-20 °C) byla vyměněna za lázeň ledovou a reakce byla míchána 45 min. Směs byla nalita na led a produkt byl extrahován s ethylacetátem. Ethylaeetátový roztok byl promyt vodou a solankou, sušen nad Na2SO4 a zkoncentrován ve vakuu. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikageiu za vzniku 3-methyl-5S-[3-[(4methoxyfenyl)sulfonylamino]propyl]-hydantoinu. MS (ES): 342 [M + H]+.
N-hydroxy 2,4-dioxo-3-methyl-9-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-l,3,9triaza[3.5.0]',5bicyklodekan-10-karboxamid (1 lc).
3-Methyl-5S-[3-[(4-methoxyfenyl)sulfonylamino]propyl]-hydantoin (200 mg, 0,6 mmol) byl rozpuštěn v 75 ml benzenu v kulaté baňce vybavené Dean-Starkovým nástavcem. Pak byl přidán methylglyoxylát (287 mg, 3,68 mmol) a poté katalytické množství kyseliny sírové. Směs byla refluxována 30 min během nichž byla z reakční směsi odstraňována voda. Reakce byla ochlazena na laboratorní teplotu a směs byla naředěna se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátová směs byla promytá vodou (25 ml), sušena nad Na2SO4 a odpařena za sníženého tlaku za vzniku surového methylesteru. MS (ES): 411 [M + H]+.
Methylester (220 mg, 0,53 mmol) byl nechán reagovat s 2,1 ml NH2OK (1,76 M v methanolu, roztok připraven podle Fieser and Fieser, Vol. 1, str. 478). Reakce byla míchána ·· ···♦ •« » · · ·« • * ♦ · *·»· ♦ ···· *»*· • · · · · ·»·* ♦ *·· ··· ·«*·«· · · ··♦·♦» ·· · ♦ «· h při laboratorní teplotě. Poté byla neutralizována s 1 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a diastereoizomery byly extrahovány do ethylacetátu. Organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a těkavé látky byly odpařeny ve vakuu. Surový produkt byl čištěn pomocí HPLC -ehromatografie za vzniku N-hydroxy 2;4-dioxe-3-methyl-9-[(4-meíhoxyfenyl)sulfonyl]-1,3,9triaza[3.5.0]l,5-bicyklodekan-10-karboxamidu ve formě bezbarvého oleje. MS (ES): 413 [M + H]+, 430 [M + NH,]+, 435 [M + Naf.
Příklad 12-65
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím výše popsaných postupů.
X Y z Ar n
Příklad 12 CfiH5CH2 co - 4-(C6HsO)-C6H4- 2
Příklad 13 c6h5ch2 co - 4-8r-C6H4- 2
Příklad 14 c6h5ch2 co - 4-zj-BuO-C6H4- 2
Příklad 15 c6h5ch2 co - 4-NO2-C6H4- 2
Příklad 16 C6H5CHt co 4.4-ÍCHtH 4-NGH-C6H4- 1
Příklad j? c6h5ch-> co 4.4-íCW3b J-zj-BuO-C^řU- 1
Přiklad 3g C6H5C»2 co 4.4-íCH3b 4-Z-BUO-C6H4- 1
• 4 ♦ ··· • ·
4 4 »·· • » · 4 ·» • · « * · 4 * · 44·· • · 4 ·· » • 4 «·
4 4 · • 4 4 · • 444 444 ·
·· ··
Příklad 19 c6h$ch-> co 4.4-(CH3b 4-(C6HsO)-C6H4- l
Příklad 2ο CóH5CH2 co 4.4-(CH3>2 4-(4-F-C6H4O)-C6H4- 1
Příklad 21 c6h5ch? co 4.4-(CH3)2 4-(4-Cl-C6H4O)-C6H4- 1
Příklad 22 c6h5ch2 co 4.4-(CH3)2 4-(4-Βγ-06Η4Ο)-06Η4- 1
Příklad 23 c6h5ch2 co 4,4-(CH3)2 4-{4-Με-06Η4θΡ06Η4- 1
Příklad 24 c6h3ch2 co 4,4-(CH3>2 4-(4-McG-C6H4O)-C6H4- !
Příklad 25 c6h5ch2 co 4,4-(CH3b 4-(4-CN-C6H4O>-C6H4- 1
Příklad 26 C6H5CH2 co 4,4-(CH3>2 4-(4-Me?N-C6H4O)-C6H4- 1
Příklad27 4-EtO- C^SCb- - 4.4-(CH3>2 4-EtO-C6H4- 1
Příklad 28 4-i-PrO- C6H4SO7- - 4.4-(CH3)2 4-i-PrO-Č6H4- 1
Příklad 29 4-n-PrO- C6H4SO2· - 4,4-(CH3)2 4-/j-PrO-C6H4- 1
Příklad 30 4-Br-C6H4SC>2- - 4.4-(CH3b 4-Br-C6H4- 1
Příklad 31 2-CH3-4-Br- CóESOr - 4,4-(CH3b 2-CH3-4-Br-C6H3- 1
Příklad 32 C6H5 CO 4,4-(CH3>? 4-C6H5-C6H4- 1
Příklad 33 c6h5 co 4,4-(CH3b 4-(4-F-C6H5bC6H4- 1
Příklad 34 co 4,4-(CH3b 4-<4-Cl-C6H5)-C6H4- 1
Příklad 35 c6h5 co 4,4-(CH3>2 4-<4-Βγ-Ο6Η5>-Ο^Η4- 1
Příklad 36 c6h5 co 4.4-(CH3b 4-í4.Me2N-C6H4}-C6H4- 1
Příklad 37 c6h5 co 4,4-(CH3b 4-(4-CN-C6H4>-C6H4- 1
Příklad 3g Cfi«5 co 4.4-<CH3b 4-(4-McO-C6H4>-C6H4- 1
Příklad 39 C6H3 co 4,4-(CH3b 4.<4-C5H4NO>-C6H4- 1
Příklad 40 C6-K5 co 4,4-(CH3b 4-{3-C5H4NO}-C6H4- 1
Příklad 4| co 4.4-(CH3b 4-(2-C<,H4NOEC6H4- 1
Příklad 42 c6h5 co 4.4-(CH3b C6H5CH2CH2- 1
Příklad 43 c6h5 co - c6h5ch2- 2
Příklad 44 c6h5ch? co - (4-C5H4hDCH2CH2- 2
Příklad 45 c6h5ch2 co - (2-C5H4N)CH2CH2- 2
Příklad 46 c6h5ch2 co - 4.(C6Hi1O)-C6H4- 2
Příklad 47 c6h3ch? co - 4-(C5HnO)-C6H4- 2
Příklad 4g C6HsCH-> co - 4-<C6HnObC6H4- 2
Příklad 49 C6HsCH2 co 1 4-íCHqOCH->CH-.OPC6H4- *>
•4 4444 »4 4 • *
9 9
4 4 ·»♦· 4»
4 • 4 4 • * 9 ·
4 4 44 4
4 4 ♦
«9 44
9 4 4
9 4 9 • 999 944
4
99
Příklad 50 (CH3bCH CO - 4-PhOC6H4- 0
Příklad 51 (CH3bCH CO - 4-FC6H4OC6H4- 0
Příklad 52 (CH3)2CH ........co -................. ......... —_ 4-EtOC6H4- 0
Příklad 53 (CH3)2CH co - 4-(CH3bCHOC6H4- 0
Příklad 54 (CH3)2CH co - 4-nPrOC6H4- 1
Příklad 55 4- MCOC6H4SO2- - 4(-OCH2CH2O- 1 4-MeOC6H4- 1
Příklad 56 4- MCOC6H4SO2- - 4(-SCH2CH2S-) 4-McOC6H4- 1
Příklad 57 4- MeOCéříjSOj- 4(- OCH2CH2CH2 O.) 4-MeOC6H4- 1
Příklad 58 4- McOCglbiSCb- - 4.4-(OMe)2 4-MCOC6H4- 1
Příklad 59 c6h5ch2ch2- co 4.4-(CH3b 5-(2-pyridinylb2-thicnyl- 1
Příklad 60 c6h5ch2ch2- co 4.4-(CH3>2 5-(3-.soxazob b-2-thienyl- 1
Příklad 61 c6h5ch2ch2- co 4,4-(CH3)2 5-(2-(methyllhio)pyrimidin- 4-yl)-2-ihienyl- 1
Příklad 62 c6h5ch2ch2- co 4.4-(CH3)2 5-(3-( l-mcthyl-5- (trifluoromcthyl)pyrazolyl)- 2-thienyl- 1
Příklad 63 nBu- co 4.4-(CH3b 5-(2-pyridinyl)-2-ihienyl- l
Příklad 64 4- ziBuOCgHjjSCb- H 4(-OCH2CH2O- ) 4-nBuOC6H4- 1
Příklad 65 4- /JBUOC6H4SO2- H 4(OEtb 4-«BuOC6H4- 1
Metody:
Příklady 12-65 byly připraveny analogicky k Příkladům 1, 3, 5 a 9, s využitím příslušně funkcionalizovaných sulfonylchloridů. Sulfonylchloridy, použité pro přípravu výše uvedených příkladů, byly buď získány z komerčních zdrojů nebo byly připraveny známými metodami. Například, 4-fenoxyřenylsulfonyl chorid použitý v příkladu 12, byl připraven podle popisu v J. Cremlyn et al., Aust. J. Chem., 1979, 32, 445-52.
Tyto příklady ukazují odborníkům v oboru vodítko jak provádět tento předložený vynález a nejsou zamýšleny jako vyčerpávající seznam.
•9 9*94
9« 9 44 4«
4 4 4 4 9444
4 4 4 9 4 4444
9994 4444 4 444 944
944444 9 4 •499 94 44 9 ·· 94
Příklady přípravků a způsobů jejich využití
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro přípravu přípravků pro léčení - —indispozic-a pod. Následující příklady přípravků- a-způssbů jejich využití-nejsorr-zamýšleny jako limitující, ale spíše představují pro odborníky v oboru vodítko jak připravovat sloučeniny a přípravky popř. způsoby použití podle tohoto vynálezu. V každém případě mohou být sloučeniny obecného vzorce I zaměněny za sloučeniny z níže uvedených příkladů s podobnými účinky.
Způsoby použití nejsou zamýšleny jako limitující, ale poskytují vodítko odborníkům v oboru jak používat sloučeniny, přípravky a způsoby použití podle tohoto vynálezu. Odborníci rozeznají, že jde o vodítko a že může být změněno podle pacientových podmínek.
Příklad A
Tabletový přípravek pro orální podávání, podle tohoto vynálezu, se skládá z následujícího:
Složka Množství
Příklad 9 15 mg
Laktóza 120mg
Kukuřičný škrob 70 mg
Mastek 4 mg
Stearat hořečnatý 1 mg
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Žena vážící 60 kg (132 lbs), trpící revmatoidní artritidou, je léčena způsobem podle tohoto vynálezu. Konkrétně 2 roky, léčebný režim zmíněného subjektu: tři tablety za den orálně.
Na konci periody léčení je pacient vyšetřen a bylo shledáno, že zánět je menší a že mobilita je zvýšená bez průvodní bolesti.
Příklad B
Kapsle pro orální podávání podle tohoto vynálezu zahrnuje:
«· ·*·♦
9 *
9 9
9 9
9*9 99
9 • 9 9
9 9 «
99999
9» • 9 9
99
9 9 ·
9 9 9
999 999
9
99
Složka Množství (% w/w)
Příklad 3 15 %
Polyethylenglykol 85 %
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít vpodstatě se stejnými výsledky.
Muž vážící 90 kg (198 lbs), trpící osteoartritidou, je léčena způsobem podle tohoto vynálezu. Konkrétně 5 let, zmíněnému subjektu byla podávána denně kapsle obsahující 70 mg Příkladu 3.
Na konci periody léčení je pacient vyšetřen orthoskopií a bylo shledáno, že nedošlo k dalšímu rozvoji eroze/fíbrilace artikulárníchrupavky.
Příklad C
Přípravek založený na solném roztoku pro lokální podávání podle tohoto vynálezu zahrnuje: Složka Množství (% w/w)
Příklad 13 5%
Polyvinylalkohol 15 %
Solný roztok 80 %
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Pacient mající hlubokou komeální abrazi si aplikoval kapku do každého oka dvakrát denně. Léčení se urychlilo bez žádných viditelných potíží.
Příklad D
Místní přípravek pro lokální podávání podle tohoto vynálezu zahrnuje: Složka Složení (% w/w)
Sloučenina podle Příkladu 3 0,20
Benzalkonium chlorid 0,02
Thimerosal 0,002 d-Sorbitol 5,00
Glycin 0,35
Aromatické látky 0,075
Čištěná voda doplnit na 100
9* 9999 99 9 99 99 · 9 999 9999
9 «999 9999 • 9 9 9 9 9999 · 999 99 9 • 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9 99 99
Celkově 100
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Pacient trpící chemickými popáleninami si-aplikoval přípravek při každém převlékání. Zjizvení je značně menší.
Příklad E
Inhalační aerosolový přípravek podle tohoto vynálezu zahrnuje:
Složka Složení (% w/w)
Sloučenina podle Příkladu 2 5,0
Alkohol 33,0
Askorbová kyselina 0,1
Menthol 0,1
Sacharin sodný 0,2
Propelant (F12, F14) doplnit na 100
Celkově 100
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Pacient trpící astmatem si vstřikoval 0,01 ml prostřednictvím pumpového aplikátoru do úst. Příznaky astmatu se zmírnily.
Příklad F
Místní óftalmický přípravek podle tohoto vynálezu zahrnuje: Složky Složení (% w/w)
Sloučenina podle Příkladu 5 0,10
Benzalkonium chlorid 0,01
EDTA 0,05
Hydróxyethylcelulóza (NATROSOL M™) 0,50
Natrium metabisulfit 0,10
Chlorid sodný (0,9 %) doplnit na 100
Celkem 100
0· ··♦· ·· · 00 ·0 0 0 0·· 0000 0 0 4 · · 0 0000 • 0 0 0 0 0000 0 000 000 0 0···· · 0 0000 00 0« 0 00 00 Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Muž vážící 90 kg (198 lbs), trpící komeální ulcerací, je léčen způsobem podle tohoto - vynálezu. Přesněji po dobu 2 měsíců byl podáván-zmíněnému subjektu solný roztok obsahující 10 mg sloučeniny z Příkladu 5 do postiženého oka dvakrát denně.
Příklad G
Přípravek pro parenterální podávání zahrnuje:
Složka Množství
Příklad 4 100 mg/ml nosiče
Nosič pufr citrátu sodného s (hmotnostními procenty nosiče):
lecithin 0,48 % karboxymethylcelulóza 0,53 povidon 0,50 methylparaben 0,11 propylparaben 0,011
Výše zmíněné ingredience se smíchají za vzniku suspenze. Břibližně 2,0 ml suspenze se podávají injekčně lidskému subjektu s premetastatickým tumorem. Místo injekce je nad místem tumoru. Tato dávka se opakuje dvakrát denně, přibližně 30 dní. Po 30 dnech symptomy klesají a dávka se postupně snižuje na udržovací.
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít vpodstatě se stejnými výsledky.
Příklad H
Přípravek na čištění ústní dutiny se připravuje:
Složka % w/v
Příklad 1 3,00
SDA 40 Alkohol 8,00
Chuťové látky 0,08
Emulgátor 0,08
·· ···♦ • · * 9 9
9
9 9
9999 99
9 · ♦
9 9999
9 9
9
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
Fluorid sodný 0,05
Glycerin 10.00
Sladidlo 0,02
Benzoová kyselina 0,05
Hydroxid sodný 0,20
Barvivo 0,04
Voda doplněno na 100
Pacient s nemocí dásní užívá 1 ml tohoto přípravku třikrát denně jako prevenci další orální degenerace.
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzoree I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Příklad I
Přípravek obsahuje:
Složka % w/v
Příklad 3 0,01
Sorbitol 17,50
Manitol 17,50
Škrob 13,60
Sladidlo 1,20
Chuťové činidlo 11,70
Barvivo 0,10
Kukuřičný syrup doplnit na 100
Pacient používá tento přípravek aby zabránil uvolňování implantátu v čelisti.
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Příklad J
Přípravek ve formě žvýkaeí gumy:
Složka % w/v
Příklad 1
Krystalický sorbital
0,03
38,44 ···· • 4 · · 4 4 · · 4 · • 4<······ · ··· ···
44···· 4 4 ···♦ 44 44 4 ·· 44
Paloja T gumový základ 20,00
Sorbitol (70 % vodný roztok) 22,00
Manitol 10,00
Glycerin 7,56
Chuťové látky 1,00
Pacient žvýká tento přípravek aby se vyhnul uvolňování umělého chrupu.
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I lze použít v podstatě se stejnými výsledky.
Příklad K
Složka % w/v
USP voda 54,656
Methylparaben 0,05
Propylparaben 0,01
Xanthanová guma 0,12
Guarová guma 0,09
Uhličitan vápenatý 12,38
Protipěnové činidlo 1,27
Sacharóza 15,0
Sorbitol 11,0
Glycerin 5,0
Benzylalkohol 0,2
Citrónová kyselina 0,15
Chladivo 0,00888
Chuťové činidlo 0,0645
Barvivo 0,0014
Příklad 1 se připravuje nejdříve smícháním 80 kg gycerinu a všeho benzylalkoholu a zahřívá se na 65 °C, potom se pomalu přidávají a přimíchávají methylparaben, propylparaben, voda, xanthanová guma a guarová guma. Složky se míchají 12 min na Silversonově míchadle. Pak se pomalu přidají následující ingredience v následujícím pořadí: zbývající glycerin, » sorbitol, protipěnová látka, uhličitan vápenatý, citrónová kyselina a sacharóza. Odděleně byly ·· »»*« • · *
• 4 · 4 4« • 4 4 4 4 4
444 44944
4 4 4 4 9
4449 49 44 4
4 4 4
4 9 4
444 444
4
44 spojeny chladivo a chuťové složky a poté byly pomalu přidány k dalším složkám. Míchat asi 40 min.
Pacient bere přípravek aby zabránil rozvoji kolitidy.
Všechny zde popsané reference jsou zde zahrnuty jako odkazy.
Zatímco byly popsány některá provedení vynálezu, odborníkům v oboru je zřejmé, že mohou být provedeny různé změny a modifikace bez toho, abychom se dostali mimo duch a rozsah tohoto vynálezu. Záměrem je v následujících nárocích pokrýt všechny takové modifikace, které jsou v rámci tohoto vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Vynález se zabývá způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce I, které působí jako inhibitory metaloproteáz. Tyto sloučeniny jsou použitelné pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení nemocí spojených s nechtěnou nebo zvýšenou aktivitou metaloproteáz u savců.

Claims (9)

  1. PATENT OVE NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce (I) kde
    RijeH;
    , R2 je vodík, alkyl nebo acyl;
    Ar je COR3 nebo SO2R4 a
    R3 je alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
    R4 je alkyl, heteroalkyl, aryl nebo heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný;
    ( X je CH?, O, S, SO, SO2 nebo NR5, kde R5 je nezávisle vybrán ze skupiny, obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2Ró, COR7, CSRg, PO(R9)2 nebo může případně tvořit kruh s Y nebo W; a
    H je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
    R7 je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino;
    Rg je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino;
    R9je alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl;
    W je vodík nebo jedna či více nižších alkylových skupin nebo heterocyklus nebo je alkylenový, arylenový nebo heteroarylenový můstek mezi dvěma přiléhajícími nebo nepříléhajícími uhlíky (čímž tvoří kondenzovaný kruh);
    Y je nezávisle jeden nebo více vodíků, hydroxy, SR]o, SOR4, SO2R4, alkoxy, amino, kde amino je vzorce NRnRi2, kde Rn a R)2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2Rft, COR7, GSRg, PO(R9)2; a í R10 je vodík, alkyl, aryl, heteroaryl;
    Z je nula, spiro jednotka nebo oxoskupina, substituovaná na heterocyklickém kruhu;
    44 ····
    9# · • 9 9 4
    4 4 4
    444 4 4 4
    44 44
    4 4 4 4 nje 1-4
    Tato struktura také zahrnuje opické izomery, diastereoizomery nebo enantiomery vzorce (I) nebo farmaceuticky akceptovatelné soli nebo jejich biohydrolyzovatelné amidy, estery nebo imidy.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je O, S, SO, SO2 nebo NRs, kde Rs je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, SO2R7, COR8, CSR9.
  3. 3. Sloučenina podle nároků 1 až 2, kde Ar je SO2R4 a R4 je alkyl, heteroalkyl, aryl nebo heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný.
  4. 4. Sloučenina podle nároků 1 až 3, kde Ar je fenyl nebo substituovaný fenyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároků 1 až 4, kde Ar je substituovaný fenyl a substituce je provedena s hydroxy, alkoxy, nitro nebo halo skupinou.
  6. 6. Sloučenina podle nároků 1 až 5, kde W je jeden nebo více vodíků nebo Ci až C4 alkyl.
  7. 7. Sloučenina podle nároků 1 až 6, kde W je geminální Ci až C4 alkyl.
  8. 8. Sloučenina podle nároků 1 až 7, kde Z je oxo nebo spiroskupina, substituovaná na heterocyklickém kruhu.
  9. 9. Použití sloučenin podle nároků 1 až 8 pro výrobu farmaceutických přípravků.
CZ99628A 1996-08-28 1997-08-22 1,3-Diheterocyklické metaloproteázové inhibitory CZ62899A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2483096P 1996-08-28 1996-08-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ62899A3 true CZ62899A3 (cs) 1999-07-14

Family

ID=21822602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99628A CZ62899A3 (cs) 1996-08-28 1997-08-22 1,3-Diheterocyklické metaloproteázové inhibitory

Country Status (25)

Country Link
US (4) US6150370A (cs)
EP (1) EP0927168B1 (cs)
JP (1) JP3347330B2 (cs)
KR (1) KR20000035918A (cs)
CN (1) CN1228771A (cs)
AR (1) AR009455A1 (cs)
AT (1) ATE227274T1 (cs)
AU (1) AU727820B2 (cs)
BR (1) BR9713186A (cs)
CA (1) CA2264266A1 (cs)
CO (1) CO4900035A1 (cs)
CZ (1) CZ62899A3 (cs)
DE (1) DE69716934T2 (cs)
DK (1) DK0927168T3 (cs)
HU (1) HUP0000130A2 (cs)
ID (1) ID18141A (cs)
IL (1) IL128661A (cs)
NO (1) NO315158B1 (cs)
NZ (1) NZ334251A (cs)
PE (1) PE107898A1 (cs)
PL (1) PL331838A1 (cs)
SK (1) SK24999A3 (cs)
TR (1) TR199900383T2 (cs)
WO (1) WO1998008822A1 (cs)
ZA (1) ZA977693B (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0927168T3 (da) * 1996-08-28 2003-03-10 Procter & Gamble 1,3-diheterocykliske metalloproteaseinhibitorer
KR100352316B1 (ko) 1997-07-31 2002-09-12 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
JP4750272B2 (ja) 1998-02-04 2011-08-17 ノバルティス アーゲー マトリックス分解メタロプロテイナーゼを阻害するスルホニルアミノ誘導体
US6846478B1 (en) 1998-02-27 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Promoting whole body health
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
CN1178915C (zh) 1999-01-27 2004-12-08 惠氏控股有限公司 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途
HK1044935A1 (zh) * 1999-03-03 2002-11-08 The Procter & Gamble Company 双异取代的金属蛋白酶抑制剂
PL350340A1 (en) 1999-03-03 2002-12-02 Procter & Gamble Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
ATE383873T1 (de) * 1999-10-22 2008-02-15 Biogen Idec Inc Verwendung eines cd40:cd154 bindungs- unterbrechers zur behandlung immunologischer komplikationen des auges
GB0011409D0 (en) * 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP4754155B2 (ja) 2000-06-30 2011-08-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 全身の健康の増進
US8283135B2 (en) 2000-06-30 2012-10-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
MXPA01013326A (es) * 2001-02-14 2002-08-26 Warner Lambert Co Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz.
MXPA03011095A (es) * 2001-05-29 2005-04-28 Guilford Pharm Inc Metodo para tratar una lesion nerviosa causada por cirugia.
MXPA04004010A (es) 2001-11-01 2004-07-23 Wyeth Corp Acidos hidroxamicos de aril sulfonamida alenicos como inhibidores de tace y metaloproteinasa de matriz.
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
RS81604A (sr) 2002-03-28 2006-12-15 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Derivati tijazolidin karboksamida kao modulatori receptora prostaglandina f
US7153919B2 (en) * 2002-10-30 2006-12-26 Bridgestone Corporation Use of sulfur containing initiators for anionic polymerization of monomers
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
KR20150000875A (ko) 2012-01-27 2015-01-05 내셔날 유니버시티 코포레이션 유니버시티 오브 토야마 세린 라세마제 저해제
US10577321B2 (en) 2015-07-08 2020-03-03 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US10570100B2 (en) 2015-07-08 2020-02-25 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage
EP3319939B1 (en) 2015-07-08 2024-11-27 CV6 Therapeutics (NI) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US10544105B2 (en) 2015-07-08 2020-01-28 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage
US10829457B2 (en) 2016-11-23 2020-11-10 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098204A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited 6-membered uracil isosteres
WO2018098209A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Amino sulfonyl compounds
US11247984B2 (en) 2017-01-05 2022-02-15 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Uracil containing compounds
RU2717246C1 (ru) * 2019-06-17 2020-03-19 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ПГФА) Этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоат, проявляющий анальгетическое и противовоспалительное действие
WO2021145729A1 (en) * 2020-01-17 2021-07-22 Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation Novel compound, preparation method thereof, and use thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8601368D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Ici America Inc Hydroxamic acids
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
DE3636278A1 (de) * 1986-10-24 1988-05-05 Hoechst Ag Herbizide mittel auf der basis von cyclischen (alpha)-iminocarbon-saeureaniliden sowie neue (alpha)-iminocarbonsaeureanilide und verfahren zu ihrer herstellung
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
DE4011172A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten
US5892112A (en) * 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL98681A (en) * 1991-06-30 1997-06-10 Yeda Rehovot And Dev Company L Pharmaceutical compositions comprising hydroxamate derivatives for iron removal from mammalian cells and from pathogenic organisms and some novel hydroxamate derivatives
DE4127842A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Rhone Poulenc Rorer Gmbh 5-((omega)-arylalky)-2-thienyl alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
EP0634998B1 (en) * 1992-04-07 1997-03-19 British Biotech Pharmaceuticals Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
WO1993021942A2 (en) * 1992-05-01 1993-11-11 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of mmp inhibitors
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5403952A (en) * 1993-10-08 1995-04-04 Merck & Co., Inc. Substituted cyclic derivatives as novel antidegenerative agents
AU2394795A (en) * 1994-04-28 1995-11-29 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
JPH10501806A (ja) * 1994-06-22 1998-02-17 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 金属タンパク質分解酵素阻害剤
US5753653A (en) * 1995-12-08 1998-05-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
ES2233275T3 (es) * 1995-12-08 2005-06-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediarios que sirven para la preparacion de inhibidores de metaloproteinasas.
DK0927168T3 (da) * 1996-08-28 2003-03-10 Procter & Gamble 1,3-diheterocykliske metalloproteaseinhibitorer
ATE226573T1 (de) * 1996-08-28 2002-11-15 Procter & Gamble Heterozyklische metalloproteaseinhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
DE69716934T2 (de) 2003-07-31
CA2264266A1 (en) 1998-03-05
US20030130271A1 (en) 2003-07-10
ATE227274T1 (de) 2002-11-15
PE107898A1 (es) 1999-02-19
US6469000B1 (en) 2002-10-22
SK24999A3 (en) 2000-02-14
IL128661A0 (en) 2000-01-31
NZ334251A (en) 2000-11-24
EP0927168A1 (en) 1999-07-07
JP3347330B2 (ja) 2002-11-20
DK0927168T3 (da) 2003-03-10
NO315158B1 (no) 2003-07-21
AR009455A1 (es) 2000-04-26
AU3985897A (en) 1998-03-19
HUP0000130A2 (hu) 2000-06-28
ID18141A (id) 1998-03-05
PL331838A1 (en) 1999-08-02
WO1998008822A1 (en) 1998-03-05
NO990838L (no) 1999-04-28
US6150370A (en) 2000-11-21
CN1228771A (zh) 1999-09-15
CO4900035A1 (es) 2000-03-27
US6465474B1 (en) 2002-10-15
EP0927168B1 (en) 2002-11-06
AU727820B2 (en) 2000-12-21
ZA977693B (en) 1998-02-23
JP2000516251A (ja) 2000-12-05
DE69716934D1 (de) 2002-12-12
NO990838D0 (no) 1999-02-22
KR20000035918A (ko) 2000-06-26
TR199900383T2 (xx) 1999-05-21
IL128661A (en) 2001-10-31
BR9713186A (pt) 1999-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ62899A3 (cs) 1,3-Diheterocyklické metaloproteázové inhibitory
AU734834B2 (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
AU731319B2 (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
US6218389B1 (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
EP0927183B1 (en) Spirocyclic metalloprotease inhibitors
EP0923547A1 (en) Bidentate metalloprotease inhibitors
MXPA99002066A (en) 1,3-diheterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA00001147A (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002067A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002064A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002065A (en) Bidentate metalloprotease inhibitors
HK1021184B (en) Spirocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002068A (en) Spirocyclic metalloprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic