CZ88299A3 - Zdvihový ventil - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického přípravku na bázi transdermálniho emulgelu s obsahem jednoho nebo více hormonů, vybraných ze souboru, který zahrnuje androgeny, estrogeny, gestageny, kortikoidy, jejich deriváty a/nebo polosyntetická či syntetická analoga a/nebo synergicky působící látky a farmaceuticky přijatelné přísady. Vynález se rovněž týká způsobu výroby tohoto přípravku, který je určen k zevnímu upotřebení, především formou transdermálni aplikace.

Dosavadní stav techniky

Hormonální přípravky na bázi steroidů tvoří rozsáhlou skupinu léčiv, která se obvykle člení podle účinku a použití na androgeny, estrogeny, gestageny a kortikoidy. Androgeny, které se tvoři ve varlatech, podmiňuji celkovou maskulinaci jedince a řídí vývoj a funkční potenciál pohlavních orgánů. Kromě toho ovlivňují i druhotné pohlavní znaky a ostatní tkáně organismu, zadržují dusík ve svalech a podporují syntézu proteinů, ukončuji lineární růst kosti.

Estrogeny se tvoří ve vaječnícich. Spolu s gestageny se podílejí na regulaci estrálního cyklu a tvoří součást antikoncepčních preparátů. Nověji se uplatňují v prevenci a léčbě osteoporózy a zejména v prevenci kardiovaskulárních chorob.

Gestageny, hormony žlutého tělíska, zejména progesteron, ovlivňují spolu s estradiolem u žen histologické a funkční změny související s oplodněním. Dále se používají spolu s estrogeny při hormonální antikoncepci a při hormonální substituční terapii /HRT/.

Kortikoidy jsou hormony kůry nadledvinek, které ovlivňují v organismu poměr koncentrace iontů sodíku a draslíku a tím i obsah vody, ale též matabolismus glycidú. Podle těchto funkcí se dělí na mineralokortikoidy a glukokortikoidy. Jsou používány především jako antiflogistika.

U rady onemocnění, která prameni z porušené rovnováhy endokrinního systému, se již dlouhou dobu aplikují příslušné hormony, které tuto nerovnováhu přechodně či trvale kompenzují. U steroidních hormonů, které jsou většinou ve vodě omezeně rozpustné, je obvykle vhodná aplikační forma kritická. Při perorální aplikaci je často třeba podávat vyšší než potřebné dávky, protože při průchodu zažívacím ústrojím se může podstatná část dávky ztrácet vinou omezené rozpustnosti či malé stability. Dále je známo, že podávané hormony mohou léčit jednu chorobu a naopak, stimulovat vznik jiné. Jejich vysoké dávky mohou například nadměrně zatěžovat játra, kde se většina hormonů koncentruje. U estrogenu je 20 až 50 % metabolitů vylučováno žlučí, v níž jsou obsaženy většinou ve formě biologicky inaktivnich konjugátů /H. Adlercreutz, J. Steroid Biochem. 27, 1135, 1987/.

V souvislosti s výše uvedenými skutečnostmi se nabízela myšlenka použití výhodné lékové formy, tj. emulgelu, která je nověji velmi žádána, poněvadž ve srovnáni s ostatními lékovými formami má přednost v tom, že je aplikována transdermálně přes pokožku, takže nepůsobí nežádoucím způsobem na žaludek a střevní stěny a na další vnitřní orgány jako jsou játra a ledviny. Společnou nevýhodou dosavadních emulgelových přípravků, tj. pomalejší přenos účinných látek a resorpce omezeného množství v určité časové jednotce, zejména u steroidních hormonů a jim blízkých látek, se podařilo úspěšně vyřešit a zajistit tak podstatné zlepšení a usnadněni aplikace významných léčiv v poměrně široké indikační oblasti.

Podstata vynálezu

Uvedené nedostatky a nevýhody dosavadního stavu řeší tedy tento vynález, který se týká farmaceutického přípravku na bázi transdermálního emulgelu s obsahem jednoho nebo více hormonů, vybraných ze souboru, který zahrnuje androgeny, estrogeny, gestageny, kortikoidy, jejich deriváty a/nebo polosyntetická či syntetická analoga a/nebo synergicky působící látky a farmaceuticky přijatelné přísady. Tento přípravek je charakterizován tím, že obsahuje 10,0 až 20,0 % hmot, rostlinného oleje, 0,2 až 0,8 % hmot, hydroxyethylcelulosy, 2,5 až 5,5 % hmot, monoacylglycerolu, 1,0 až 3,0 % hmot, včelího vosku, 3,0 až 6,0 % hmot, glycerolu, 0,3 až 1,8 % hmot, lecithinu, 0,1 až 0,5 % hmot, kyseliny salicylové, 0,1 až 0,5 % hmot, kyseliny benzoové, obě v podobě vodného roztoku sodné soli s hodnotou pH 5,0 až 6,0, dále 0,01 až 3,0 % hmot, jedné nebo více hormonálních složek, 0,01 až 0,2 % hmot, jedné nebo více synergicky působících látek, 0,01 až 0,2 % hmot, farmaceuticky přijatelné přísady a do 100,0 % vodu a farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo.

Farmaceutický přípravek podle vynálezu může obsahovat jako rostlinný olej olej slunečnicový a/nebo řepkový a/nebo sojový a/nebo podzemnicový a/nebo olivový, přičemž olejová složka může být obohacené navíc vitaminem A a/nebo vitaminem E a/nebo D.

Jako synergicky působící látka může být přítomen fluorid sodný. Jako farmaceuticky přijatelnou přísadu obsahuje přípravek konzervační činidlo 2-brom-2-nitro-1,3-propandiol v množství 0,1 až 3,0 % hmot.

Vynález se dále týká i způsobu výroby farmaceutického přípravku; ten se vyznačuje tím. že se nejprve v roztoku hydroxyethylcelulosy v &

rostlinném, zejména slunečnicovém oleji, připraveném při teplotě 15 až 25 X postupně přidává, za stálého míchání, monoacylglycerol, včelí vosk, glycerol a lecithin, načež se po dokonalé homogenizaci a zahřívání této směsi na teplotu 75 až 85° C přidává, opět při teplotě 75 až 85’ C, kyselina salicylová a benzoová v podobě roztoku sodné soli s hodnotou pH 5,0 až 6,0, po ochlazení na teplotu 65 až 75° C se přidává konzervační přísada a po ochlazení na teplotu 55 až 65°C jeden nebo více hormonů ve formě roztoku ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle a po dokončené homogenizaci při teplotě 45 až 55° C se přípravek plni. Jako farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo pro rozpouštění hormonů se nejlépe osvědčil ethanol.

Výhoda přípravku a způsobu jeho výroby podle vynálezu spočívá v tom, že se do emulgelu, jehož účinnými složkami jsou hormony, přidávají další látky, které usnadňují průnik účinné látky pokožkou a zlepšují tím její využití. Další výhoda spočívá v tom, že přidávané látky mají samy protizánětlivý, analgetický a antirevmatický účinek, takže potencuji základní účinek některých steroidních homonů, zejména estrogenú, například při léčbě osteoporózy, a kortikoidů při léčbě zánětlivých procesů. Kyselina salicylová prokrvuje v místě aplikace emulgelu pokožku a usnadnňuje rosorpci účinných látek. Lipofilni vitaminy, kterými je popřípadě obohacena olejová fáze, působí na pokožku příznivě.

Emulgel podle vynálezu má jemnou konzistenci, dá se dobře aplikovat i na velké plochy těla a kůže není po aplikaci mastná. Používaná denní dávka, přepočtená na obsah účinné složky, je 0,1 až 50 mg.

Přípravek je vyroben většinou z přírodních surovin a celý způsob výroby je ekologicky nezávadný a bezodpadový, realizovatelný v zařízeni, které je běžné v podnicích farmaceutického nebo kosmetického průmyslu.

Další podrobnosti, zejména způsobu výroby farmaceutického přípravku podle vynálezu, jsou uvedeny v následujících příkladech provedeni, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Emulgel testosteronpropionátu

Nejdříve se rozpustí za teploty místnosti 5 g hydroxyethylcelulosy ve 150,0 g slunečnicového oleje. Poté se přidá 40,0 g monoacylglycerolu, 20,0 g včelího vosku, 40,0 g glycerolu a 10,0 g lecithinu. Vyhřeje se na 80° C a při této teplotě se udržuje 30 min. Odděleně se připraví roztok 2,0 g kyseliny salicylové a 1,0 g kyseliny benzoové v 780 ml vody, zneutralizovaný roztokem hydroxidu sodného /1 á 10/ na pH 5,5. Tento roztok se přidá k předchozí tavenině a udržuje se při teplotě 75 až 80° C 30 min. Poté se nechá zchladnout na 70° C a přidá se 1,0 g 2-brom-2-nitro-1,3-propandiolu jako konzervans, pak při teplotě 60° C se pňkape roztok 2,5 g testosteronpropionátu v 50,0 ml. ethanolu. Vše se důkladně 1 hod. promíchává při 55° C a potom plni. Získá se asi 1000 ml. emulgelu, jehož denní dávka je 10 g, což odpovídá 25 mg účinné látky.

Přiklad 2

Emulgel testosteronu

K výše uvedenému základu se po přidáni konzervační látky při 60° C přikape roztok 2,5 g testosteronu v 50,0 ml ethanolu. Výše popsaným zpracováním se získá asi 1000 ml. emulgelu, jehož denní dávka je 10 g, což odpovídá 25 mg účinné látky.

Přiklad 3

Emulgel dehydroepiandrosteronu

K základnímu emulgelu podle příkladu 1 se při 60° C přidá roztok 2,5 g dehydroepiandrosteronu v 50,0 ml ethanolu. Získá se asi 1000 g emulgelu, jehož denní dávka je 10 g, což odpovídá 25 mg účinné látky.

Přiklad 4

Emulgel estradiolu

K základnímu emulgelu podle příkladu 1 se při 60° C přidá roztok 0,2 g estradiolu v 50,0 ml ethanolu. Získá se asi 1000 g emulgelu, jehož denní dávka je 10 g, což odpovídá 2 mg účinné látky.

Příklad 5

Směsný emulgel estradiolu s progesteronem

K 900 g emulgelu podle příkladu 1 se při 60° C přidá roztok 0,2 g estradiolu v 50,0 ml ethanolu a roztok 0,015 g progesteronu v 50,0 ml ethanolu. Denní dávka je 10 g emulgelu, což odpovídá 2 mg estradiolu a 0,15 mg progesteronu.

Příklad 6

Směsný emulgel estradiolu s progesteronem a dehydroepiandrosteronem

K 900 mg emulgelu podle příkladu 1 se při 60° C přidá roztok 0,2 g estradiolu v 50,0 ml ethanolu, roztok 0,015 g progesteronu ve 20,0 ml ethanolu a roztok 0,2 g dehydroepiandrosteronu ve 20,0 ml ethanolu. Denní dávka je 10 g emulgelu, což odpovídá 2 mg estradiolu, 0,15 mg progesteronu a 2 mg dehydroepiandrosteronu.

Příklad 7

Emulgel s hydrokortisonem

K 950 g emulgelu podle příkladu 1 se při 60° C přidá roztok 2,0 g hydrokortisonu v 50,0 ml ethanolu. Denní dávka je 10 g emulgelu, což odpovídá 20 mg účinné látky.

Přiklad 8

Emulgel se 3 beta-hydroxyandrost-5-en-7,17-dionem /7-oxo-DHEA/

K 950 g emulgelu podle přikladul, se při 60° C přidá roztok 2,5 g 7-oxo-DHEA v 50,0 ml ethanolu. Denní dávka je 10 g emulgelu, což odpovídá 25 mg účinné látky.

Příklad 9

Emulgel s fluoridem sodným, estradiolem a progesteronem

K 950,0 g emulgelu se přikape při 60° C 2,0 g fluoridu sodného, rozpuštěného v 50 ml vody, 0,2 g estradiolu v 50 ml ethanolu a 0,15 g progesteronu v 50 ml ethanolu, 1 hodinu se míchá a poté se plni do láhvi. Získá se 1000 g emulgelu. Denní dávka je 10 g emulgelu, což odpovídá 20 mg fluoridu sodného, 2 mg estradiolu a 1,5 mg progesteronu.

Claims (7)

1. Farmaceutický přípravek na bázi transdermálního gelu s obsahem jednoho netyp ; vice hormonů, vybraných ze souboru, který zahrnuje androgeny, estrogeny, gestageny, kortikoidy, jejich deriváty a/nebo polosynteticka či syntetická analoga a/nebo synergicky působící látky a farmaceuticky přijatelné přísady, vyznačující se tím, že obsahuje

10,0 až 20,0 % hmot. rostlinného oleje,

0,2 až 0,8 % hmot. hydroxyethylcelulosy,

2,5 až 5,5 % hmot. monoacylglycerolu,

1,0 až 3,0 % hmot. včelího vosku,

3,0 až 6,0 % hmot. glycerolu,

0,3 až 1,8 % hmot. lecithinu,

0,1 až 0,5 % hmot. kyseliny salicylové,

0,1 až 0,5 % hmot. kyseliny benzoové, obě ve podobě vodného roztoku sodné soli s hodnotou pH 5,0 až 6,0

0,01 až 3,0 % hmot. jedné nebo více hormonálních složek,

0,01 až 0,2 % hmot. jedné nebo více synergicky působících látek,

0,01 až 0,2 % hmot. farmaceuticky přijatelné přísady, do 100,0 % hmot. vodu a farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo

2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako rostlinný olej obsahuje slunečnicový a/nebo řepkový a/nebo sojový a/nebo podzemnicový a/nebo olivový olej.

3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1a 2, vyznačující se tím, že olejová složka obsahuje vitamin A a/nebo E a/nebo D.

4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako synergicky působící látku obsahuje fluorid sodný.

5. Farmaceutický pnpravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky přijatelnou přísadu obsahuje konzervační činidlo

2-brom-2.nitro-1,3-propandiol v množství 0,1 až 3,0 % hmot.

6. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle nároku 1, vyznačující se t i m , že se nejprve k roztoku hydroxyethylcelulosy v rostlinném, zejména slunečnicovém oleji, připraveném při teplotě 15 až 25° C, postupně přidává, za stálého mícháni, monoacylglycerol, včelí vosk, glycerol a lecithin, načež se po dokonalé homogenizaci a zahříváni této směsi na teplotu 75 až 85° C přidává, opět při teplotě 75 až 85° C, kyselina salicylová a benzoová v podobě vodného roztoku sodné soli, po ochlazeni na teplotu 65 až 75° C se přidává konzervační přísada a po ochlazeni na teplotu 55 až 65° C jeden nebo více hormonů ve formě roztoku ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle a po dokončené homogenizaci při teplotě 45 až 55° C se přípravek plni.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo používá ethanol.