CZ94797A3

CZ94797A3 - 2,7-Disubstituovaný oktahydro-1H-pyrido-[1,2-a]pyrazinové deriváty a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Info

Publication number: CZ94797A3
Application number: CZ97947A
Authority: CZ
Inventors: Kishor A. Desai; Anton F. J. Fliri; Mark A. Sanner
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1994-09-30
Filing date: 1995-08-24
Publication date: 1998-07-15
Also published as: DE69524241T2; AU3189395A; SK284341B6; ES2166830T3; TR199501194A2; NO971416L; NZ290936A; IL115384A; NO308995B1; ZA958223B; DE69524241D1; EP0783503B1; SI9520096A; PT783503E; NO971416D0; MX9702350A; FI971310L; FI971310A0; PE47196A1; EP0783503A1

Description

Oblast techniky

Předmětem vynálezu jsou farmakologický účinné

2.7- disubstituovaný oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazinové deriváty a farmaceutické .prostředky na jejich, bázi... Tyto. sloučeniny jsou ligandy podtypů receptoru dopaminu, zejména receptoru dopaminu D₄, v těle živočichů, a jsou proto užitečné při léčbě poruch dopaminového systému.

Dosavadní stav techniky

Metodami molekulární biologie byla prokázána existence několika podtypů receptoru dopaminu. Bylo zjištěno, že podtyp receptoru dopaminu D·^ se vyskytuje v alespoň dvou oddělených formách. Byly rovněž objeveny dvě formy podtypu receptoru D₂ a alespoň jedna forma podtypu receptoru D₃. Později byly také popsány podtyty receptoru D₄ (Val Tol et al., Nátuře, Londýn, Velká Británie, 1991, 350, 610) a D₅ (Sunahara et al., Nátuře, Londýn, Velká Británie, 1991, 350, 614).

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ligandy podtypů receptoru dopaminu, zejména receptoru dopaminu D₄, v těle, a jsou proto užitečné při léčbě, prevenci a/nebo diagnostice poruch dopaminového systému.

Jelikož receptory dopaminu řídí velký počet farmakologických procesů, přičemž všechny tyto procesy nejsou v současné době známé, je možné, že sloučeniny, které mají • ···

·· * «« ·» • · · « · · » * · · · ··· * ····»* ···· o • · · · * · • · · ·« · ft účinek na receptor dopaminu D₄, mohou uplatňovat celou řadou terapeutických účinků u živočichů.

Ve WO 94/10162 a WO 94/10145 se uvádí, že ligandy dopaminu jsou použitelné při léčení a/nebo prevenci chorob dopaminového systému, včetně schizofrenie, nausey, Parkinsnovy choroby, tardivní dyskinese a extrapyramidových vedlej— ších účinků-spojených„s_léčbou konvenčními neuroleptickými

J “ ~ ......

i činidly, neuroleptického maligního syndromu a poruch { -hypothalamo-hypofysární funkce, jako je hyperprolaktémie a amenorrhea.

Má se za to, že motilitá horního gastrointestinál- ního traktu je řízena dopaminovým systémem. Sloučenin podle vynálezu je tedy možno použít při prevenci a/nebo léčení gastrointestinálních poruch a při usnadňování vyprazdňování žaludku.

Bylo zjištěno, že látky vyvolávající závislost, jako je kokain a amfetamin, interagují s dopaminovým systémem, sloučeniny schopné působit proti tomuto účinku, včetně sloučenin podle tohoto vynálezu, tedy mohou být cennými při prevenci nebo snižování závislosti na látkách, které takovou závislost vyvolávají.

Je známo, že dopamin je periferním vasodilatátorem. Tak bylo například zjištěno, že vykazuje dilatační účinek na renální cévní řečiště. To znamená, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být užitečné při ovlivňování vaskulárního krevního toku. . , ____

Bylo pozorováno, že mŘŇÁ řěcěptoru dopaminu je přítomna v srdci a velkých cévách krysy. To naznačuje, že ligandy receptorů dopaminu hrají úlohu při řízení kardiovaskulární funkce. Tato úloha spočívá buď v tom, že ovlivňují

· · ·····» « · « » φ • ♦ * · · · » • · · * · ♦ · ·· kontrakt!litu srdečního a hladkého svalstva nebo modulují sekreci vasoaktivních látek. Sloučeniny podle vynálezu proto mohou přispívat k prevenci a/nebo léčení takových stavů, jako je hypertense nebo městnavé srdeční selhání.

Byla pozorována přítomnosti rnRNA receptoru D4 v sítnici krysy (Cohen et al., Proč. Nat. Acad. Sci., 1992,

89, 12093), což naznačuje, že dopamin a receptory D4 hrají pl i úlohu ve funkci očí. Sloučeniny podle tohoto vynálezu tedy mohou být užitečné při léčbě očních chorob? Kromě toho receptory D4 mají vliv na biosyntézu melatoninu v sítnici drůbeže (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166,

203), a jelikož se melatonin používá při léčbě poruch - ’ spánku, sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž užitečné pro léčbu poruch spánku.

Saleh et al. {Tetrahedron, 1994, 50, 1811) popisují sloučeniny obecného vzorce

kde R-l představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu a R₂představuje 2-pyridylskupinu nebo skupinu 4-cf₆H₄co.

Bright a Desai (US patent č. 5 122 525) popisují opticky aktivní nebo racemické pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce .

^γ n

N • · · ·

·· • * · · » · ·· • *« · ·

9 9

9 99 kde X představuje atom dusíku nebo skupinu CH a Y představuje určité pyrazolové, triazolové, tetrazolové nebo cykloiminové zbytky. Tyto sloučeniny jsou anxiolytickými činidly.

Godek et al. (US patent č. 5 185 449) popisují alkylestery 4,5,6,7,8,9,9a-hexahydro-2H,3H-pyrido[l,2-a]pyrazin-l-on-7-karboxylové kyseliny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou prekursory bisazabicyklických anxiolytik. -.----.

Ve WO 93/25552 jsou popsány způsoby a meziprodukty pro syntézu oktahydro-lH-pyrido[ 1,2-a]pyrazinylethylkarbox- --- amidových anxiolytických činidel a anxiolytická činidla (+)- ^xa (-)-3-oxo-N-[2-[7-(2-(3-(l,2-benzisoxazolyl))2,3,4,6,(7Ξ),8,9,(9aS)-oktahydro-lH-pyrido[1,2-aJpyraziny1]ethyl]-2-oxaspiro[4,4]nonan-l-karboxamidy.

WO 92/13858 se týká způsobu štěpení enantiomerů 7- (hydroxymethyl )-2-( 2-pyrimidinyl) oktahydro-2H-pyrido [ 1, 2-a ] pyrazinu obecného vzorce

který spočívá v tom, že se racemická směs nechá reagovat s D-(-)- nebo L-(+)-vinnou kyselinou, vzniklé diastereomerní tartrátové soli enantiomerů se izolují a každá se převede na volnou bázi.

US patent č. 5 326 874 se táká způsobu výroby dialkyl-trans-piperidin-2,5-dikarboxylátu přes trans-substituovaný piperidinový derivát obecného vzorce ·«

* 1 »« « · • · ro₂c

CO₂H kde R představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku. Transpiperidinové deriváty jsou zvláště užitečné jako meziprodukty při syntéze určitých neuroleptických, racemických nebo opticky aktivních, perhydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinů, které jsou popsány v US patentu č.-5 157 034. Tyto pyrazinyodpovídají relativnímu stereochemickému vzorci

kde Z představuje atom vodíku nebo chloru; Y představuje atom kyslíku nebo síry; n představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4 a L a X, odděleně nebo brány dohromady, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu, arylskupinu, karboxyklickou s heterocyklickou skupinu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou 2,7-disubstituované oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I

(I)

9««» «· · *9 t

« · • · · · * 9 • » · · » ·» . · 9 9 9· · ···· · • 9 · · · ·· « ·» ·· kde

Ar představuje fenylskupinu, naftylskupinu, benzoxazolonylskupinu, indolylskupinu, indolonylskupinu, benzimidazolylskupinu, chinolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, oxazolylskupinu nebo benzoxazolylskupinu;

Ar¹ představuje fenylskupinu, pyridylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu

A představuje atom kyslíku nebo síry, skupinu SO,

S0₂, C=0, CHOH nebo -(CR³R⁴)-;

n představuje číslo 0, 1 nebo 2;

přičemž

Ar a Ar¹ je každý nezávisle popřípadě substituován jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiokyanoskupinu, skupinu vzorce -SR, -SOR, -SO₂R a -NHSO₂R, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NR¹R²,

-NRCOR¹ a -CONrIr², fenylskupinu, skupinu vzorce -COR a COOR, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku substituovanou 1 až 6 atomy halogenu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a trifluormethoxyskupinu;

R, R¹ a R? každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou i az 13 atomy halogenu zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod, fenylskupinu, benzylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl «· · • 9 · skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R³ a R⁴ představuje každý nezávisle atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu nebo isopropylskupinu;

jejich diastereomerní a optické isomery a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle jiného aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde

Ar -představuje fenylskupinu, naftylskupinu, benzoxázolonylskupinu, indolylskupinu, indolonylskupinu, benzimidazolylskupinu nebo chinolylskupinu;

A představuje atom kyslíku nebo síry, skupinu SO₂,

C=0, CHOH nebo CH₂;

n představuje číslo 0 nebo 1, přičemž

Ar a Ar¹ jsou nezávisle popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, kyanoskupinu, skupinu -NR-Lr², alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -COOR a -00^¼² a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle dafšihó aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku nebo sirý; n představuje číslo 1; a Ar představuje fenyl·« · “* O ” «··«· ·*·« » « • · · · · t * · »·· · ·· · «* ·· skupinu nebo substituovanou fenylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CH₂; n představuje číslo 0; a Ar představuje benzoxazolonylskupinu nebo substituovanou benzoxazolonylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle dalšího, aspektu j,sou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CH₂; n představuje číslo 0; a Ar představuje indoly1skupinu nebo substituovanou indolylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu C=0 nebo CHOH; n představuje číslo 0 nebo 1; a Ar představuje fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku; Ař představuje fluorfenylskupinu, difluorfenylskupinu nebo kyanofenylskupinu; a Ar¹ představuje chlorpyridylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku; Ar představuje fluorfenylskupinu, difluorfenylskupinu nebo kyanofenylskupinu; a Ar¹ představuje fluórpyrimidinylškupinu; á jejich farmaceuticky vhodné εο-1-i.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce X, kde A představuje atom «··*

4» · • a • · · · • · ··4· • ♦ 4 ·* * • 4 ·· «· 4

4 99 • 99 9 9 • 9 9

9· 9 9 kyslíku; Ar představuje fluorfenylskupinu, difluorfenylskupinu nebo kyanofenylskupinu; a Ar¹ představuje fluorfenylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 5-chlorpyridin-2-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje- 5-fluor- ²pyrimidin-2-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Přednost se dává sloučeninám podle vynálezu, kde A představuj e^; atom kyslíku. ~ '

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde A představuje atom síry nebo skupinu SO nebo SO₂.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde A představuje skupinu c=0 nebo CHOH.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde A představuje skupinu CH₂.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar představuje fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar představuje naftylskupinu nebo substituovanou naftylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde benzoxazolonylskupinu nebo substituovanou benzoxazolonylskupinu.

*··» »· * * * ♦ ·»«· - 1 Λ _ · * · · · · « » ·»

XU · · · · · ·««· * «»· * φ * · · · ♦ «» « ·♦* · ·* 4 et t*

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar představuje indolylskupinu nebo substituovanou indoly lskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar představuje indolonylskupinu nebo substituovanou indolonylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar představuje benzimidazolylskupinu. nebo substituovanou benzimidazolylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, . — kde Ar...představuje chinolylskupinu.nebo substituovanou...... chinolylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar¹ představuje fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar¹ představuje pyridylskupinu nebo substituovanou pyridylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar¹ představuje pyridazinylskupinu nebo substituovanou pyridazinylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar¹, představuje pyrimidinylskupinu nebo substituovanou pyrimidinylskupinu.

Dále se dává přednost sloučeninám podle vynálezu, kde Ar¹ představuje pyrazinylskupinu nebo substituovanou pyrazinylskupinu.

* ··· ·· · »« · ► · · I

I · · « » · « « • · « * · · »

Konkrétně se dává přednost sloučeninám podle vynálezu zvoleným ze souboru zahrnujícího:

(7R, 9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-7-(3,5-difluorfenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin-2yl) -2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

3-[(7R,9as)-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-3H-benzoxazol-2-on;

3-[ (7R,9aS)-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido [ 1,2-a ] pyražin-7-ylmethyl ] -3H-benzoxazol-2-on;

(7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-7-(3,5-difluorfenoxy)methy1-2-(5-fluorpyrimidin2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyraz in;

(7R,9aS)-7-(3,4-difluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrímidin2-y1)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyra z in;

(7R, 9aS) -7- (3-kyanofenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-y 1)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

(7R, 9aS) -7- (4-kyanof enoxy)methyl-2- (5-f luorpyrimidin2-y 1)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyra z ih;

(7R, 9aS) -7-(4-jodfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-aIpyrazin;

««·« • fc • fc fcfc • « · 4 fc · · · ·· fc · 1 • · « • fc fcfc (7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(4-fluorfenyl)

2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyraz in;

(7S,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a)pyrazin;

(7S,9aS)-7-(2-methoxykarbonyl-4-fluorfenoxy)methyl-2-(5fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7- (2-brom-4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin i (7S,9aS)-7-(4-fluor-2-třifluormethylfenoxy)methyl-2-(5-fluor pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin?

(7S,9aS)-7-(3,5-difluorfenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin2-y1)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido(1,2-a]pyra z in;

(7S,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(4-fluor-2-methylfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(2,4-difluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyra z in;

(7S,9aS)-7-(3-methylfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-aIpýřažin;

(7S,9aS)-7-(3,4-difluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

·· t· » · · I ► · *« ·· · · 1 • · « • Φ ·· b

« « · » ··· (7S,9aS)-7-(3,5-difluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazin;

(7S,9aS)-7-(3-kyanofenoxy)methyl-2-{5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- lH-pyr ido [ 1,2t-a ] pyra z in;

(7S ,9aS )-7-( 3-trifluorměthylf enoxy )methyl-2-( 5-f luorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazin;

(7S, 9aS) -7- (4-trif luormethylfenoxy)methyl-2- (5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S, 9aS)-7-(3-tr i fluorme thoxyf enoxy )methyl-2-(5-f luorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazin;

(7S,9aS)-7-(3-methoxyfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin; a (7S,9aS)-7-(4-methoxyfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a Jpyrazin a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Do rozsahu tohoto vynálezu také spadají farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Sloučeniny obecného vzorce I mají bázickou povahu a jsou schopné tyořit různé soli s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, kterých se může používat pro přípravu farmaceuticky vhodných aďičn-ích soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I, jsou kyseliny, které poskytují netoxické adiční soli s kyselinami, tj. soli, které obsahují farmakologicky vhodný anion. Jako pří- 14 * » · * · « · · φ • · v»·· · * * * * · · « ······ ···φ * • · »·· » · » ·· · ·» « ·· ·· klady těchto solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, bisulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, isonikotináty, acetáty, laktáty, salicyláty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, pantothenáty, bitartráty, askorbáty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, glukaronáty, sacharáty, formiáty, benzoáty, glutamáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty.

Pod pojmem jeden nebo více-substituentů, jak se --ho používá v tomto popisu, se rozumí jeden substituent až maximální počet možných substituentů, který je dán počtem vazebných míst, které jsou k dispozici.

Odborník v oboru organické chemie rozezná, že určité kombinace substitentů mohou být chemicky nestabilní a těmto kombinacím se vyhne, nebo alternativně pro ochranu citlivých skupin použije dobře známých chránících skupin.

Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo jejich kombinace, pokud není uvedeno jinak.

Pod pojmem alkóxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí zbytky vzorce -O-alkyl, kde alkyl má výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.

Sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše obsahují chirální centra a vyskytují se tedy v různých enantiomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické isomery a všechny ostatní šteréoisóméřy Sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.

• ·· · ·· · • · « • * « « » * · · ·

-- » · · · ♦ · * · ·· — 15 - · · · · · ···· · *♦· · • · · · · · · • •fe· ·· * ·· ♦ ·

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ligandy podtypů receptorů dopaminu, zejména receptorů dopaminu D₄, v těle, a jsou proto užitečné při léčbě, prevenci a/nebo diagnostice poruch dopáminového systému.

Obecně přijímaným názorem je, že receptory dopaminu jsou významné pro řadu tělesných funkcí u živočichů. Tak se například pozměněné funkce těchto receptorů podílejí na genesi psychosy, narkomanie, spánku, stravování, učení, paměti, sexuálního chováníř.a krevního tlaku. --Předmétem tohoto vynálezu jsou ligandy dopaminu, pro použití při léčení a/nebo prevenci poruch dopáminového systému, včetně schizofrenie, nausey, Parkinsovy choroby, tardivních dyskinesí a extrapyramidových vedlejších účinků spojených s léčbou konvenčními neuroleptickými činidly, neuroleptického maligního syndromu a poruch hypothalamo-hyposysární funkce, jako je hyperprolaktémie a amenorrhea.

Má se za to, že motilita horního gastrointestinální ho traktu je řízena dopaminovým systémem. Sloučenin podle vynálezu je tedy možno použít při prevenci a/nebo léčení gastrointestinálních poruch a při usnadňování vyprazdňování žaludku.

Bylo zjištěno, že látky vyvolávající závislost, jako je kokain a amfetamin, interagují s dopaminovým systémem. Sloučeniny schopné působit proti tomuto účinku, včetně sloučenin podle tohoto vynálezu, tedy mohou být cennýmipři prevenci nebo snižování závislosti na látkách, které takovou závislost vyvolávají.

Je známo, že dopamin je periferním vasodilatátorem.

Tak bylo například zjištěno, že vykazuje dilatační účinek na renální cévní řečiště. To znamená, že sloučeniny podle toho···· ··

- 16 • ·»· « · · · · Λ · ♦·

V · · · ··· « ·· · * • » · · · · * • « ♦· * ·· ♦· to vynálezu mohou být užitečné při ovlivňování vaskulárního krevního toku.

Bylo pozorováno, že mRNA receptoru dopaminu je přítomna v srdci a velkých cévách krysy. To naznačuje, že ligandy receptoru dopaminu mají úlohu při řízení kardiovaskulární funkce. Tato úloha spočívá bud v tom, že ovlivňují kontraktilitu srdečního a hladkého svalstva nebo modulují sekreci vasoaktivních látek. Sloučeniny podle vynálezu proto mohou přispívat k prevenci-a/nebo léčení takových stavů, jako je hypertense nebo městnavé srdeční selhání.

Byla pozorována přítomnosti mRNA receptoru D4 v sítnici krysy (Cohen et al., Proč. Nat. Acad. Sci., 1992, 89, 12093), což naznačuje, že dopamin a receptory D4 hrají úlohu ve funkci očí. Sloučeniny podle tohoto vynálezu tedy mohou být užitečné při léčbě očních chorob. Kromě toho receptory D4 mají vliv na biosyntézu melatoninu v sítnici drůbeže (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203), a jelikož se melatonin používá při léčbě poruch spánku, sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž užitečné pro léčbu poruch spánku.

Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány pozměňováním neurotransmise mediované dopaminem u savců, které zahrnují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v dopaminergicky účinném množství a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, ·»»· ·· V » «V • * < » · · * * · · * · · ·«·· · * · ♦ ♦ · * · · 9 b «* * ♦· · · jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány pozměněním neurotransmise mediované dopaminem u savců.

Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány pozměněním neurotransmise mediované dopaminem u savců, které zahrnují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro vazbu k receptoru D₄ a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány pozměněním neurotransmise mediované dopaminem u savců, které zahrnují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu nebo prevenci těchto stavů a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku psychotických poruch, jako jsou afektivní psychosa, schisofrenie a schizoafektivní poruchy.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku pohybových poruch, jako jsou extrapyramidové vedlejší účinky spojené s léčbou konvenčními neuroleptickými činidly, neuroleptický maligní syndrom, tardivní dyskinese nebo Gilles De La Tourettův syndrom.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci ·· t • · · « « · · · · · • * ·*·· · · * _ TO _ « « · · · ···· · ··» ·

X o » ·· ··« nebo diagnostiku pohybových poruch, jako jsou Parkinsonova choroba nebo Huntingtonova choroba.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku gastrointestinálních poruch, jako jsou poruchy vylučování žaludeční kyseliny.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu,· prevenci nebo diagnostiku gastrointestinálních poruch, jako je emese.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku abúzu chemikálií, závislosti na chemikáliích nebo abúzu jiných látek.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku vaskulárních a kardiovaskulárních chorob, jako je městnavé srdeční selhání a hypertense.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku očních chorob.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku poruch spánku.

Pod výrazem dopaminergicky účinné množství, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí množštvi sloučeniny schopné inhibovat vazbu dopaminu k receptoru dopaminu, které vyvolává změnu (tj. zvýšení nebo snížení) neurotransmise mediované dopaminem.

·»··

1« · * · · · · * * * · · · · · · · » · · • · tě ··«·»· «·* · * • · * * « · · * *·♦ · ♦♦ · ·· ·

Pod výrazem množství účinné pro vazbu k receptoru D₄ se v tomto textu rozumí množství sloučeniny schopné inhibovat vazbu dopaminu k receptoru dopaminu D₄, které vyvolává změnu (tj. zvýšení nebo snížení) neurotransmise mediované dopaminem.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu meziprodukty obecného vzorce

kde

Ar¹ představuje 5-fluorpyrimidin-2-ylskupinu nebo 5chlorpyridin-2-ylskupinu a

Ar představuje 4-fluorfenylskupinu;

a jejich optické isomery a stereoisomery, které jsou užitečné při přípravě sloučenin obecného vzorce I.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno snadno připravovat řadou různých postupů, které jsou souhrnně zobrazeny ve schématech I až X.

Zatímco celkové postupy a různé meziprodukty ve schématech I až X jsou nové, jednotlivé chemická stupně jsou obecně analogické známým chemickým transformacím.

Vhodné podmínky lže obecně nalézt v dosavadním stavu techniky. Izolace a čištění produktů se provádí za použití

• ••4 · »» »»

4 4 »44 4444 · 44*4 · 4 44 — 20 — 4 4 4 4 4 444· 4 444 4 9

4« 444 · 4 4

4444 *4 4 44 44 standardních postupů, které jsou odborníkům v oboru chemie známé. Konkrétní zvláště výhodné podmínky jsou uvedeny v příkladech.

Meziprodukty, které jsou známé z dosavadního stavu techniky jsou uvedeny v tabulce I. Enantiomery některých těchto meziproduktů mohou být připraveny za použití standardních postupů, které jsou odborníkům v oboru chemie známé.

Pod pojmem rozpouštědlo inertní vůči reakci, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí rozpouštědlový systém, jehož složky neinteragují s výchozími látkami, reakčními činidly a meziprodukty způsobem, který by nepříznivě ovlivlil výtěžek požadovaného produktu.

V průběhu kterékoliv z následujících syntetických sekvencí může být nutné a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny na kterékoliv z molekul. Toho je možno dosáhnout za použití obvyklých chránících skupin, které jsou například popsány v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; a T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,

John Wiley & Sons, 1991.

Pod pojmem chránící skupina dusíku, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí zbytek, který kopulován s bázický dusíkem, zůstane inertní, při provádění reakcí na jiných místech molekuly.. Chránící skupinu dusíku je po .reakci možno za. mírných podmínek odstranit, přičemž se získá volná aminoskupina. Tento vynález předpokládá dva typy chránících skupin dusíku: chránící skupiny, Ktěré~je možno odstraňovat reakcí se silnou kyselinou a skupiny, které je možno odstraňovat hydrogenací.

• »W9 • · • · · • ·«·« «

- 21 dusíku, které jsou uvést terc.butoxyethoxykarbonylskuJako příklady chránících skupin odstranitelné silnou kyselinou, je možno karbonylskupinu, methoxykarbonylskupinu, pinu, trimethylsilylethoxykarbonylskupinu, l-adamantyloxykarbonylskupinu, vinyloxykarbonylskupinu, difenylmethoxykarbonylskupinu, tritylskupinu, acetylskupinu a benzoylskupinu. Přednost se dává terc.butoxykarbonylskupině (BOC).

Jako příklady chránících skupin dusíku, které jsou odstranitelné hydrogenaci, je možno uvést benzyloxykarbonylskupinu, 9-fluorenylmethyloxykarbonylskupinu, 2-fenylethyloxykarbonylskupinu, benzylskupinu, p-methoxybenzyloxykarbonylskupinu a p-nitrobenzyloxykarbonylskupinu... Přednost se dává benzyloxykarbonylskupině. ~ ,

Odstraňování terč.butoxykarbonylové chránící skupiny ze sloučenin obecného vzorce II nebo V (schéma I) je možno provádět za bezvodých podmínek, za použití plynného chlorovodíku v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako je ethylacetát, ether nebo chloroform. Alternativně je terc.butoxykarbonylskupinu možno odstraňovat ve vodném roztoku působením silné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo trifluoroctové. Teplota není pro tuto reakci významná; účelně se však pracuje při teplotě okolí.

Aminy obecného vzorce III nebo VI je možno kopulovat s aktivovanou formou Ar¹ (Schéma I) za vzniku příslušné sloučeniny obecného vzorce IV nebo I, za použití postupů, které jsou přímo analogické postupům popsaným v Bright a Desai (US patent č. 5 122 525). Pod pojmem aktivovaná forma Ar¹ se rozumí chemický derivát obecného vzorce * * • ·· • · « · · • ··*· · » ·

kde L představuje-odstupující skupinu. Pod pojmem odstupující skupina (L) se rozumí skupina, kterou je možno za vhodných podmínek vytěsnit jinou skupinou. Jako příklady těchto skupin je možno uvést halogen, nižší alkylsulfonylskupinu a arylsulfonylskupinu. Aktivovanou formu Ar¹ může rovněž být derivát benzenu nesoucí skupinu přitahující elektrony (EWG) a odstupující skupinu L ve vzájemné poloze ortho nebo para:

EWG

V případě, že aktivovaná forma Ar¹ představuje derivát benzenu, je odstupující skupinou přednostně halogen, zejména fluor, a skupinou přitahující elektrony je přednostně nitroskupina nebo kyanoskupina. Uvedená reakce se účelně provádí v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako je voda, nižší alkoholy nebo dimethylsulfoxid, při teplotě v rozmezí od asi 30 do asi 170’C. Může být užitečné použít akceptoru kyseliny, jako triaíkylaminu nebo uhličitanu alkalického kovu;

Sloučeniny obecného vzorce IV nebo I je také možno připravit kopulací příslušné sloučeniny obecného vzorce III • Φφφ φφ · φ · φ · · φ φ * φ φφφφ · φ φφ • φ φφφ φφφφ φ φφφ · φ φφ φφφ φφφ φφφ « φφ φ φφ φφ nebo VI s aktivovanou formou Ar¹, kde odstupující skupina L představuje nižší alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu, způsobem popsaným ve Wybert et al., (J. Org. Chem. 1993, 58, 5101). Amin obecného vzorce III nebo VI se nejprve převede na alkalický amid působením silného akceptoru atomu vodíku, jako je butyllithium, v rozpouštědle inertním vůči této reakci, přednostně relativně polárním etheru, jako tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu nebo 1,2-dimethoxyethanu, načež se přidá aktitovaná forma Ar¹, kde odstupující skupina L představuje nižší alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu. Příprava alkalického amidu v prvním stupni se provádí při teplotě od asi -70 do asi 10*C a přídavek aktivované formy Ar¹ ve druhém stupni se účelně provádí při teplotě asi 20 až asi 100’C.

Při kopulaci alkoholu obecného vzorce II nebo IV s fenoly obecného vzorce ArOH za vzniku příslušných sloučenin obecného vzorce V nebo I se účelně používá postupu, při němž se v prvním reakčním stupni alkoholický zbytek ve sloučenině obecného vzorce II nebo IV převede na odstupující skupinu, jako nižší alkylsulfonylesterovou skupinu nebo arylsulfonylesterovou skupinu. Alkyl- nebo arylsuifonylester se připravá reakcí alkyl- nebo arylsulfonylchloridu s alkoholem obecného vzorce II nebo IV za přítomnosti trialkylaminu v rozpouštědle inertním vůči této reakci {například methylenchloridu) při teplotě od asi -10 do asi 60’C. Ve druhém reakčním stupni se sloučenina vzorce ArOH převede na sůl alkalického kovu (ArOM) za použití vhodného akceptoru vodíkového atomu, přednostně hydridu alkalického kovu a alkalická sůl vzorce ArOM se nechá reagovat s alkyl- nebo arylsulfonylovým derivátem v polárním rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako dimethylformamidu (DMFj nebo dimethyIsuif oxidu (BMSO-) při teplotě od asi 0 do asi 150’C. Když se místo fenolu obecného vzorce ArOH ve druhém reakčním stupni použije aromatických heterocyklů se středně kyselými substituenty * · • · · · « · • · · · · ·· ····· « · ·· · « • · · · * · ·· « ·· ··

NH, jako je 5-fluorindol nebo 5-chlor-2-benzylbenzoimidazol, může se tohoto postupu výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Ar představuje 5-fluorindol-l-yl nebo 5-chlor-2-methylbenzoimidazol-l-yl. Kromě toho je ve druhém stupni možno použít indolů, jako 5-fluordindolu, s alkylmagnesiumhalogenidem, jako ethylmagnesiumbromidem, jako akceptorem vodíkového atomu a tak se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar představuje 5-fluorindol-3-ylskupinu (schéma X).

Sloučeniny obecného vzorce V nebo I je také možno připravovat reakcí přibližně ekvimolárních množství alkoholů obecného vzorce II nebo IV, fenolu obecného vzorce ArOH nebo thiolu obecného vzorce ArSH, triarylfosfinu (například trifenylfosfinu (Ph^P)) a dialkylazodikarboxylátu (například diethylazodikarboxylátu (DEAD)) v relativně polárním etherovém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu (THF), 1,4-dioxanu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od asi 0 do asi 100’C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CHOH a n představuje číslo 0, je možno připravovat tak, že se převede alkoholická funkční skupina ve sloučenině obecného vzorce IV na aldehydickou, přičemž se získá aldehyd obecného vzorce VII. Tato reakce se provádí za použití mírného oxidačního činidla, jako dimethylsulfoxidu/oxalylchloridu v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako methylenchloridu, při teplotě od asi -80 do asi -40’C (schéma II).

Ve druhém stupni se aldehyd obecného vzorce VII může nechat reagovat s arylkovovým derivátem, jako fenylmagnesiumhalogenidem, v rozpouštědle inertním vůči této reakci, přednostně etheru^-, za^- vzniku sloučeniny obecného^- vzorce T, kde A představuje skupinu CHOH a n představuje číslo 0. Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CHOH, je možno působením oxidačního činidla převádět na ·««· • * • · · • ···» • * *

• · ·· • · a • ·« ··· · a • · a ·· ·· sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu C=0. Obecně je známa řada oxidačních činidel vhodných pro konverzi sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CHOH na sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu C=0. Přednostně se používá směsi dimethylsulfoxidu a oxalylchloridu v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako methylenchloridu, při teplotě asi -80 až asi -40°C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu C=0 a n představuje číslo 1, nebo A představuje skupinu CHOH a n představuje číslo 1, je například možno připravovat tak, že se převede alkoholická funkční skupina sloučeniny obecného vzorce IV na nitrilovou skupinu za vzniku nitrilu obecného vzorce VIII, přičemž se v prvním reakčním stupni (viz schéma III) alkoholický zbytek ve sloučenině obecného vzorce IV převede na odstupující skupinu, jako nižší alkylsulfonylesterovou nebo arylsulfonylesterovou skupinu. Alkyl- nebo arylsulfonylester se vyrobí reakcí alkyl- nebo arylsulfonylchloridu s alkoholem obecného vzorce IV za přítomnost trialkyiaminu v rozpouštědle inertním vůči reakci (například methylenchloridu) při teplotě od asi -10 do asi 60 “C. Ve druhém reakčním stupni se alkylnebo arylsulfonylester nechá reagovat s kyanidem alkalického kovu v polárním rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako dimethylformamidu (DMF) nebo dimethylsulfoxidu (DMSO) při teplotě od asi 0 do asi 150’C, za vzniku nitrilu obecného vzorce VIII.

Nitril obecného vzorce VIII- je možno nechat reagovat s arylkovovým derivátem, jako fenylmangnesiumhalogenidem a halogenidem mědfným, v rozpouštědle inertním vůči této reakci, přednostně etheru, při teplotě od asi 0 do asi 150°C. Získaný produkt se podrobí hydrolýze ve vodném roztoku silné kyseliny, jako kyseliny sírové, při teplotě od ba* ♦ · b· t · « b « b · · · b _ — · · · ♦ ♦ ♦ ♦ ··

ZO v »b<*bb··*··»· b i * » * · b · bb» ·· · ·· . b * asi 20 do asi 120‘C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu C=O a n představuje číslo 1 (viz schéma III).

Nitril obecného vzorce VIII je také možno nechat reagovat s hydridovým redukčním činidlem, jako diisobutylaluminiumhydridem, za vzniku aldehydu obecného vzorce IX (viz schéma III). Aldehyd obecného vzorce IX je poté možno nechat reagovat s arylkovem, jako fenylmagnesiumhalogenidem, v ..rozpouštědle inertním, vůči, této. reakci, přednostně etheru, při teplotě od asi -70 do asi 50’C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CHOH a n představuje číslo 1 (viz schéma III).

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku a n představuje číslo 0, je možno vyrobit několikastupňovým postupem za použití sloučeniny obecného vzorce X jako výchozí látky. Tato sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v Compernolle et al., J. Org. Chem.,

1991, 56, 5192 (viz schéma IV). Sloučeninu obecného vzorce X je možno převést na sloučeninu obecného vzorce XI podobným postupem, jaký je popsán v Bright a Desai (US patent č. 5 122 525) tak, že se sloučenina obecného vzorce X nechá reagovat s aktivovanou formou Ar¹, jako 2-chlorpyrimidinem, uhličitanem alkalického kovu v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako vodou, při teplotě od asi 25 do asi 150’C. V dalším reakčním stupni se za standardních podmínek, přednostně za použití silné kyseliny v rozpouštědle, jako vodě, odstraní ethylenketalová chránící skupina, za vzniku ketonu obecného vzorce XII. Redukci ketonu obecného vzorce XII na alkohol obecného vzorce XIII je možno provést — v dalším reakčním'stupni reakcí š hlinitým nebo ’ boří tým hydridovým redukčním činidlem v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jejichž příklady jsou známé z literatury.

Přednost se například dává tetrahydroboritanu sodnému, bud • ·» · ·« * ·» ·· • · · · · ··«» samotnému nebo nanesenému na inertním nosiči, jako alumině, v polárním protickém rozpouštědle, jako nižším alkoholu. Užitečným postupem pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku a n představuje číslo 0, je postup, při němž se smísí přibližně ekvimolární množství alkoholu obecného vzorce XIII a fenolu vzorce ArOH, triarylfosfinu (například trifenylfosfinu, Ph₃P) a dialkylazodikarboxylátu (například diethylazodikarboxylátu, DEAD) v relativně polárním etherovém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu (THF), 1,4-dioxanu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od asi 0 do asi 100C (viz schéma IV).

Některé sloučeniny obecného vzorce I je možno reakcemi jejich funkčních skupin převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I.

Tak je například sloučeninu obecného vzorce I, kde η

Ar^x představuje 5-fluor-2-pyridylskupinu, možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce I, kde Ar^ představuje 5-brom-2-pyridylskupinu, podrobí podmínkám vhodným pro výměnu bromu za atom kovu, jako je působení butyllithia v rozpouštědle inertním vůči této reakci, přednostně etheru, jako tetrahydrofuranu, při teplotě od asi -120 do asi 0’C. Poté následuje přídavek elektrofilního zdroje fluoru, jako N-fluorbis(benzensulfonamidu) (viz schéma V).

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar nebo Ar¹ je substituován chlorem, bromem nebo jodem, je možno převést na analogické sloučeniny obecného vzorce I, kde atom chloru, bromu nebo jodu je nahrazen isotopem vodíku. Tak se například ze směsi sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar¹představuje 6-chlor-3-pyrídazinylskupinu a katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako je palladium na uhlíku, v nižším alkoholu, jako rozpouštědle, za tlaku vodíku 0,1 až 1 MPa získá sloučenina obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 344

4444 pyridazinylskupinu (schéma VI). Podobnou reakcí se ze sloučenin obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 2-chlor4-pyrimidinylskupinu získá sloučenina obecného vzorce I, kde

Ar¹ představuje 4-pyrimidinylskupinu.

• 4 ·

4 * 4 4 4 • · · f 4 «4 * 4 4 444· «

4 4 4 4 · 4 4 4 4 · ·· 4

4 * *4 44

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje atom síry, je reakcí s oxidačním činidlem, jako m-chlorperoxybenzoovou kyselinou, v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako methylenchloridu, při teplotě od asi -10 do asi .50°C, možno převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu S0₂ (viz schéma VII).

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar¹ obsahuje aminosubstituent, je možno převádět na analogické sloučeniny obecného vzorce I, kde aminosubstituent je nahrazen hydridoskupinou. Tak se například ze směsi sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar¹ představune 4-aminofenylskupinu, isoamylnitritu a tetrahydrofuranu při teplotě od asi 25 do asi 125’C získá sloučenina obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje fenylskupinu (viz schéma VIII). Podobným postupem se ze sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 2-amino-4-fluorfenylskupinu, získá sloučenina obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 4-fluorfenylskupinu (viz schéma IX).

- 29 ♦· · ·» »· • * · · · · · · • · · · · ♦ » • · · · ···« » ··* · · ♦ · · · * · · • · >· · *» ·*

Tabulka l

Meziprodukty známé z dosavadního stavu techniky “ΎΊ,

		Λ-^Ν'Β
Obecný
vzorec	R	ísomer	Odkaz
II	BOC	(7R,9aS)	PC WO 93/25552
II	BOC	(7S,9aS)	PC WO 93/25552
III	H	(7SR,9aSR)	. US Pat. 5,122,525
III	H	(7RS,9aSR)	US Pat. 5,326,874

IV (7SR,9aSR) US Pat. 5,122,525

IV	y ί	(7SR,9aSR)	US	Pat. 5,122,525

IV		(7S,9aS)	US	Pat. 5,122,525
IV		(7S,9aS)	WO	92/13858
IV		(7R,9aR)	WO	92/13858
IV		(7SR,9aSR)	WO	• 93/25552

IV

IV (7S,9aS) (7R,9aS)

WO 93/25552

kde A představuje kyslík nebo síru a n představuje číslo 1

Schéma II

kde A představuje skupinu CHOH nebo C=O a n představuje číslo 1

kde A představuje skupinu CHOH nebo C=O a n představuje číslo 1 ·*« » · a · a v a a a a • · a · · aaaa a ··« a • · · ♦ · * · • · · aa a ·· aa

Schéma IV

kde A představuje kyslík a n představuje číslo 0 Schéma V

Schéma VI

φφ ·· φ · φ * φ φ φ φ φφ φ φ · φ φ φ φφ φφ

Φ φ φφ • · • · · ♦ • - · φ φ * • * · φ ··· • · φ · • φφ ·

Schéma VII

kde A představuje skupinu CHg a n představuje číslo 0 « Μ · • · « · Λ * · · · · • · · · · · »··» • « · V · ···· · *·» · ·« ··· «·· • · * · · · · ·♦ * *

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (označované jako terapeuticky užitečné sloučeniny podle vynálezu) jsou užitečné jako dopaminergická činidla, tj. vykazují schopnost pozměňovat neurotransmisi mediovanou dopaminem u savců, zejména člověka. Tyto sloučeniny mohou sloužit jako léčiva při léčbě různých stavů u savců, jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány snížením nebo zvýšením neurotransmise mediované dopaminem u savců.

Sloučeniny obecného vzorce I mají bázickou povahu a jsou schopny tvořit řadu různých solí s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí, být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často_wje v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl. Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na výchozí sloučeninu v podobě báze působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla. Požadovanou sůl s kyselinou je rovněž možno vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle tak, že se tento roztok přidá k roztoku vhodné minerální nebo organické kyseliny.

Terapeuticky užitečné sloučeniny podle vynálezu je možno podávat orální... .transdermální- (např-í-k-lad-ve- formě transdermálních náplastí), parenterální nebo topickou cestou. Přednost se dává orálnímu podávání. Obvykle se tyto sloučeniny nejvhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi aa · aa aa •a a a a a aaaa • a a a a · aaaa • a aa a a a a a a aaaa a • a aaa eaě aa· » aa a a* a·

0,1 mg do asi 1000 mg za den, nebo v některých případech v rozmezí od 1 mg do 100 mg za den, přestože se samozřejmě budou vyskytovat variace těchto dávek v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného pacienta a konkrétně zvolené cestě podávání. V některých případech může být výhodnější nižší úroveň dávkování, než je výše uvedená spodní hranice, zatímco v jiných případech může být vhodnější použít i dávek přesahujících výše uvedenou horní hranici, aniž by to vyvolalo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dílčích dávek, jejichž podání se rozloží v průběhu dne.

Terapeuticky užitečné sloučeniny se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených cest, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Terapeuticky užitečné sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, tj. farmaceutických prostředků, v nichž jsou smíseny s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracovány do podoby tablet, kapslí, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady.

Pro orální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými bubř-idly, jako je škrob (přednostně kukuřičný , bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro • · · « «· * « · ««· · · « «««· ·· · ·· · · tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových kapslích. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

'Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu bu<J v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být účelně pufrovány (pokud je to nutné) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejovité roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže, a to se může přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.

Dopam-i-nerg-ická účinnost má vztáh ké schopnosti sloučenin vázat se k savčím receptorům dopaminu. Relativní schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat vazbu [³h]spiperonu k subtypúm lidského receptoru dopaminu D₄ expri• 444

4* 4 ·· *·

4 4 · « · 4444 _o/- 4 4 4 4 4 4 4 4 44 “ OU ** 4 4 4 4 * 4444 » »4· 4 4 • 4 444 444

444 4 44 4 44 44 movaným v klonálni buněčné linii se stanoví následujícím postupem.

Stanovení vazebné schopnosti receptoru D₄ popsali Van Tol et al., Nátuře, Londýn, 1991, 350, 610, Velká Británie. Klonálni buněčné linie exprimující lidský receptor dopaminu D₄ se sklidí a homogenizují (polytron) v 50mM Tris.HCl {pH 7,4 při 4°C) pufru obsahujícím 5mM EDTA, l,5mM chlorid' vápenatý (CaCl₂), 5mM chlorid hořečnatý (MgCl₂), 5mM chlorid draselný (KC1) a 120mM chlorid sodný (NaCl), Homogenáty se centrifugují po dobu 10 až 15 minut při 48 OOOxg. Získané pelety se resuspendují v pufru na koncentraci 150 až 250 mg/ml. Při saturačních pokusech se 0,75ml alikvoty tkáňového * “ homogenátu inkubují se třemi replikacemi se vzestupnou koncentrací - [³H}-sp'iperonu (70,3 Ci/mmol; 10 až 3000pM konečná koncentrace) po dobu 30 až 120 minut při 22^0 v celkovém objemu 1 ml. Při kompetitivních vazebných zkouškách se pokus zahájí přídavkem 0,75 ml membrány, načež následuje inkubace (dvojmo) s uvedenými koncentracemi kompetitivních ligandů (10^-14 až 10“³M) a/nebo [³H]-spiperonu (100 až 3000pM) po dobu 60 až 120 minut při 22^aC. Stanovení se ukončí rychlou filtrací přes filtr Brandelovy cely (Brandel Cell

Harvester). Filtry se monitorují na tritium způsobem popsaným v Sunahara R. K. et al., Nátuře, Londýn, Velká Británie,

1990, 346, 76. U všech experimentů se specifická vazba [³H]-spiperidonu definije jako vazba, jež je inhibována 1 až lOmM (+)-butaklamolem. Vazebná data se analyzují nelineární metodou nejmenších čtverců vyhovující dané křivce.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter -a- -roz sah -vyná-lezu -v - žádném ohTedu neomezuji. ” · · · • · *

Příklad 1 •« · « * · · * « « • 9 «·** ·*·» » « » · « ♦ ··♦ · «··« · • · · · · · · V «·4 « 4· « «« ··

Příklady provedení vynálezu (7R,9aS)-7-(Fenoxymethyl)-(2-pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin

Roztok 0,385 g (1,55 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymethyl2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyridd(1,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 4, 0,220 g (2,34 mmol) fenolu a 0,488 g (1,86 mmol) trifenylfosfinu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu se smísí s 0,324 g (1,86 mmol) diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se 16 hodin míchá při 23’C, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethyletheru a ke vzniklému roztoku se přidá etherový roztok plynného chlorovodíku. Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací přes Buchnerovu nálevku, promyje třikrát směsí etheru a ethylacetátu v poměru 1:1a rozpustí ve vodě. Pevná látka se rozpustí ve vodě a vodný roztok se zálkalizuje IM hydroxidem sodným a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje IM hydroxidem sodným (2x) a vodou (lx), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 0,310 g (7R,9aS)-7-(fenoxymethyl )-(2-pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pýřázinu o teplotě táni (hydrochloríd) 203 až

205'C. ................ .......... ..... . . ........

¹³C NMR (báze, CDCl₃): 6 27,0, 29,0, 36,4, 43,6, 49,1, 54,9,

58,8, 60,8, 70,9, 109,8, 114,5, 120,6, 129,4, 157,7, 159,0,

161,5 • 444 ·

·· » 4 4 « 4 · 4 4 4 4

4 4444 44 44 “ 38 “ · · · · · *··· ♦ ··· · ♦ ··· 4*4 • 44 * «4 4 4* 44

HRMS pro CigHj^N^O: vypočteno: 324,195 nalezeno: 324,194

Příklad 2

7-(Substituovaný fenoxy)methyl-2-(pyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyraziny

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce se vyrobí, z isomerů 7-hydroxymethyl-(2-pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 4, US patent č. 5 122 525 a WO 92/13858) způsobem popsaným v příkladu 1 za použití vhodně substituovaného fenolu. Získaný produkt se obecně přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu nebo směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Dále je uvedena stereochemická konfigurace, 7-(popřípadě substituovaný fenoxy)methylový substituent, teplota tání monohydrochloridové soli a hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením pro vyrobené sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce.

Příklad 2a (7SR,9aSR)-7-Fenoxymethyl-; teplota tání 119 až 122°C;

Analýza pro C₁₉H₂₄N₄O.HC1: vypočteno:- C 6-3,23, K 6,93 , N 15,53 nalezeno: C 63,19, H 7,30, N 15,66

4444 • i · ♦♦ ♦· • * 4 4 · 4 4 4 · • 4 4*4* 4 4.44 _ -iq ~ 4 » · 4 4 4444 · 444 4 4 ^{J 3} 4< 444 444

4 4 4 >4 * ·4 ··

Příklad 2b (7R,9aR)-7-Fenoxymethyl-; teplota tání 226 až 231’C;

HRMS pro C₁₉H₂₄N₄O: vypočteno: 324,1945 nalezeno: 324,1920

Příklad 2c (7RS,9aSR)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-; teplota tání 263 až *

266°C; HRMS pro C₁₉H₂₃FN₄O: vypočteno: 342,1851 nalezeno: 342,1796 Příklad 2 d (7RS,9aSR)-7-((2,4-difluor)fenoxyméthyl-; teplota tání 242,5 až 244°C; HRMS pro C₁₉H₂₂F₂N₄O: vypočteno: 360,1762 nalezeno: 360,1775

Příklad2e (7RS,9aSR)-7-(3,4-Difluorfenoxy)methyl-; teplota tání 239 až 240°C; HRMS pro ^ci9^H22^F2^N4^O: vypočteno: 360,1762 nalezeno: 360,1745

Příklad 2 f (7RS,9aSR)-7-((3-Fluor)fenoxymethyl)-; teplota tání 242 až 243^0: HRMS pro ^ci9^H23^FN4^O: vypočteno: 342,1856 nalezeno: 342,1851

Příklad 2 g (7RS,9aSR)-7-(2-Naftoxymethyl)-; teplota tání 143 až 145“C;

HRMS pro ^C23^H26^N4^{O: v}yP^očteno: 374,2107 nalezeno: 374,2097 ,/j.

«·*· ·· · ·· ·· • * · · · · · · · • · · · · · · , · ♦·

Příklad 2 h (7RS,9aSR)-7-(l-Naftoxymethyl)-; teplota tání 243 až 245’C; HRMS pro C23^H26^N4^O; vypočteno: 374,210 nalezeno: 374,2098

Příklad 2 i (7RS,9aSR)-7-(4-Fluor-3-methylfenoxy)methyl-; teplota tání 232 až 233’C; HRMS pro C₂₀H₂₅FN₄O: vypočteno: 356,2012 nalezeno: 356,1992

Příklad 2 j (7RS,9aSR)-7-({3-Methoxykarbonyl)fenoxymethyl)-; teplota tání 194 až 196’C; HRMS pro ^C2i^H26^N4°3^: vypočteno: 382,2005/. nalezeno: 382,2010

Příklad 2 k (7RS,9aSR)-7-(5-Fluorchinolin-8-yloxy)methyl-; teplota tání: 218 až 220’C; HRMS pro ^C22^H25^^N5° (MH+)^: vypočteno:

394,2043 nalezeno: 394,2059

Příklad 21 (7RS,9aSR)-7-((2-Methoxy-5-(l-methyl)ethyl)fenoxy)methyl-; teplota tání 94 až 99’C; HRMS pro C₂₃H₃₂N₄O₂: vypočteno: 396,2518 nalezeno: 396,2504

- Pří kl ad 2m ......, (7RS,9aSR)-7-((2-Methoxy-3-(l-methyl)ethyl)fenoxy jmethyl-;

teplota tání 219 až 221’C; HRMS pro C₂₃H₃₂N₄O₂: vypočteno:

396,2518 nalezeno: 396,2522 ·»♦· • φ ·

ΦΦ φφ φ φ · φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ • φφφ φφφφ · φφφ φ φ • φ φ φ φφφ φ φφ φ φφφφ

Příklad 2η (7RS,9aSR)-7-((2-Methoxy-4-acetyl)fenoxy)methyl-; teplota tání 224’C (za rozkladu); HRMS pro C₂₂H₂₈N₄O₃: vypočteno: 396,215 nalezeno: 296,210

Příklad 2 o (7R,9aS)-7-(3-(l-Methyl)ethylfenoxy)methyl-; teplota tání 70 až 120°C (za rozkladu); HRMS-pro C₂₂H₃₀N₄O:-vypočteno: 366,2413 nalezeno: 266,2420

Příklad 2 p (7R,9aS)-7-((2-Methoxy)fenoxy)methyl-; teplota tání 213 až 215^eC; HRMS pro C₂₀H₂₆N₄O₂: vypočteno: 354,2050 nalezeno: 354,2093

Příklad 2 q (7R,9aS)-7-((4-Acetamido)fenoxy)methyl-; teplota tání 192’C; HRMS pro C₂₁H_2?N₅O₂: vypočteno: 381,2159 nalezeno: 381,2120

Příklad 2r (7R,9aS)-7-(4-(1,1-Dimethyl)ethylfenoxy)methyl-; teplota tání 237 až 244’C (za rozkladů); HRMS pro ^C23^H32^N4^O:vypočteno: 380,2576 nalezeno: 380,2674

Příklad 2 s (7R,9aS)-7-(3-(1,1-Dimethyl)ethylfenoxy)methyl-; teplota tání 229 až 230’C; HRMS pro C₂₃H₃₂N₄O: vypočteno: 380,2576 nalezeno: 380,2577 ··*« ·« · ·· ·· *· ···· · · · · • · · · « · ·»·· _ 42 — · · * · · ·♦·· · ··· · · · · · v ♦ ·♦· «·· » ·· · ♦· ··

Příklad 2 t (7R,9aS)-7-(2-{1,1-Dimethyl)ethylfenoxy)methyl-; teplota tání 240 až 241C; HRMS pro ^C23^H32^N4^O: vypočteno; 380,2576 nalezeno: 380,2580

Příklad 2 u (7R,9aS)-7-(4-Methoxyfenoxy)methyl-; teplota tání 219 až 222Ό; HRMS pro 0₂θΗ₂₆Ν₄0₂: vypočteno: 354,2050 nalezeno: 354,2063

Příklad 2 v (7R,9aS)-7-(3-Methoxyfenoxy)methyl-; teplota tání 113 až 115C; HRMS pro ^C20^H26^N4°2^{: v}YP°ůteno: 354,2056 nalezeno: 354,2041

Příklad 2 w (7R,9aS)-7-(3-acetamidofenoxy)methyl-; teplota tání 156 až 158'C; HRMS pro ^c2i^H27^N5°2^: vypočteno: 381,2165 nalezeno: 381,2160

Příklad 2 x (7R,9aS)-7-(2-Kyanofenoxy)methyl-; teplota tání 250 až 252'C; HRMS pro C₂₀H₂₃N₅0: vypočteno: 349,1903 nalezeno: 349,1932

Příklad 2 y (7R,9aS)-7-(3-Kyanofenoxy)methyl-; teplota tání 241,5 až 243°C; HRMS pro C₂qH₂₃N₅O: vypočteno: 349,1903 nalezeno: 349,1897 • ··· • · * • · · · • » · ·+·«·« ♦ · · ♦ • ·· · ·· *· • · « • * · » « » · ι • · «

Příklad 2 z (7R,9aS)-7-{3-Dimethylaminofenoxy)methyl-; teplota tání 80 až 82’C; HRMS pro ^C2i^H29^N5^0: vypočteno: 349,1903 nalezeno: 367,2357

Příklad 2aa (7R,9aS)-7-(3,4-Difluorfěnoxy)methyl-; teplota tání 252 až 254“G; HRMS pro CigH₂₂F₂N₄O: vypočteno: 360,1762 nalezeno: 360,1763

Příklad 2 a b (7S,9aR)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-; teplota tání 281 až 282’C; HRMS pro C|gH₂₃FN₄O: vypočteno: 342,1856 nalezeno: 342,1841

Příklad 3 (7R, 9aS )-7-( Substituovaný)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyraz iny

Ar_rO

Sloučeniny obecného vzorce uvedeného výše se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 za použití (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 5) a vhodného fenolu. Získaný produkt se obecně přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylace- 44 ·· · ·· «* • * · · · · · • · · · · · ·. · ·

Φ · · ···*«'«·· * · ♦ · » · tátu a hexanu nebo směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Dále je uvedena stereochemická konfigurace, 7-substituent, teplota tání monohydrochloridové soli a hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením nebo ¹³C NMR pro vyrobené sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce.

Příklad 3a (7R,9aS)-7-(3-Kyanofenoxy)methyl-; teplota tání 192 až 194°C; HRMS pro C₂₀H₂₂FN₅O: vypočteno: 367,1808 nalezeno: 367,1821

Příklad 3b (7R,9aS)-7-{4-Kyanofenoxy)methyl-; teplota tání 256 až 257’C; HRMS pro ^C20^H22^FN5^O: vypočteno: 367,1808 nalezeno: 267,1793

Příklad 3c (7R,9aS)-7-(2-methoxy-3-(1-methyl)ethylfenoxy)methyl-; teplota tání nad 286’C; HRMS pro C^Hg^FN^C^: vypočteno: 414,2424 nalezeno: 414,2418

Příklad 3 d • · <á (7R,9aS)-7-(2-Fluorfenoxy)methyl-; teplota tání 209 až 210°C; HRMS pro ^C19^H22^F2^N4^{O: v}YP^očteno: 360,1762 nalezeno: 360,1767

Příklad 3 e (7R,9aS)-7-(3-Fluorfenoxy)methyl-; teplota tání 229 až

232°C; HRMS pro ^ci9H22^F2^N4^{O: v}YP°čteno: 360,1767 nalezeno:

360,1755

Příklad 3 f (7R,9aS)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-; teplota tání 249 až

254°C; HRMS pro C₁₉H₂₂F₂N₄O: vypočteno: 360,1767 nalezeno:

360,1741 • ·· · «· ·· ·· ·· R ·*· · · · * • · · · · ··«» ·.· « ···♦·» · · · 4 » « · · · · « ··« « ·· · ·* ··

Příklad 3 g (7R,9aS)-7-(3,4-Difluorfenoxy)methyl-; teplota tání 229 až 236’C; HRMS pro C₁₉H₂₁F₃N₄O: vypočteno: 378,1667 nalezeno: 378,1660

Příklad 3 h (7R,9aS)-7-(3,5-Difluorfenoxy)methyl-; teplota tání 248 až 250’C; HRMS pro ^ci9H₂₁F₃N₄O: vypočteno: 378,1667 nalezeno: 378,1680

Příklad 3 i (7R,9aS)-7-(4-Jodfenoxy)methyl-; teplota tání 284 až 286’C; HRMS pro C₁₉H₂₂FIN₄O: vypočteno: 468,0822 nalezeno: 468,0785

Příklad 4 (7RS, 9aSR) -7-Fenoxymethyl-2- (5-f luor-4-thiomethylpyrimidin2-yl )-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido [ 1,2-a ] pyrazin

··· φ

Φ··Φ

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v příkladu 1 za použití fenolu a (7RS,9aSR)-7hydroxymethyl-2-(5-fluor-4-thiomethyl)pyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[ 1,2-aJpyrazinu z preparativního postupu 6. Získaný produkt ve formě hydrochloridové soli má teplotu tání 192 až 198’C.

Analýza pro ^C20^H25^FN4^0S: vypočteno: C 61,82, H 6,49, N 14,42 nalezeno: C 61,52, H 6,56, N 14,42

Příklad 5 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyřaz in

Roztok 3,74 g (9,63 mmol) (7RS,9aSR)-7-fenoxymethyl-2-(5-fluor-4-thiomethylpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu z příkladu 4 ve 200 ml ethanolu se smísí s 0,3 g Raneyova niklu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní další katalyzátor (0,3 g) a v refluxování se pokračuje dalších 24 hodin. Poté se ke směsi přidá třetí dávka katalyzátoru (0,3 g), po dalších 24 hodinách refluxování se přidá čtvrtá dávka katalyzátoru (0,3 g) a v refluxování še pokračuje ještě 4 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místností, přefiltruje přes celit, filtr promyje ethanolem a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití methylenchloridu a směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,30 g (39 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 215 až

217°C.

HRMS pro C_igH₂₃FN₄O: vypočteno: 342,1851 nalezeno: 342,1853

Příklad 6 (7RS ,9aSR)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluor-4-thiomethylpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido- 47

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 za použití 4-fluorfenolu a (7RS,9aSR)7-hydroxymethyl-2-(5-fluor-4-thiomethylpyrimidin-2-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu z preparativního postupu 6. Hydrochloridová sůl titulní sloučeniny má teplotu tání 201 až 210’C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 11,5, 7,0, 29,0, 36,4, 44,3, 49,8, 5Č,8, 58,8, 60,7, 71,6, 115,35, 115,45, 115,59, 115,90, 140,4, 140,7, 150,9, 155,1, 158,8

HRMS pro C₂₀H2₄F₂N₄OS: vypočteno: 406,166 nalezeno: 406,161

Příklad 7 (7ŘŠ,9aSR)-7-(4-Fluorfenyl)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazin • ·

Způsobem popsaným v příkladu 5 se z 8,23 g (20,3 mmol) (7RS,9aSR)-7-(4-fIuorfenoxy)methyl-2-(5-fluor-4thiomethylpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydrolH-pyrido[l,2-a]pyrazinu získá 3,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 249 až 253°C.

Analýza pro¢.19^22¹^¾^0,HG1: vypočteno: C 57,50, H 5,84, N 14,12 nalezeno: C 57,40, H 5,84, N 13,99

Příklad 8 (7SR, 9aSR )-7-(( 4-Fluorf enoxy) methyl) -2- (pyrimidin-2-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Roztok 0,600 g (2,43 mmol) (7SR,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH- pyrido[l,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 122 525) a 0,34 rol (2,7 mmol) triethylaminu v 10 ml methylenchloridu se při 0°C smísí s 0,20 ml (2,5 mmol) methansulfonylchloridu. Po 10 minutách se vzniklá směs zředí vodou a vodná směs se IM hydroxidem sodným zalkalizuje a provede se separace.

•

Výsledná směs se extrahuje methylenchloridem (2 x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (lx), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 0,77 g (2,6 mmol) methansulfonátu.

Roztok 0,82 g (7,3 mmol) 4-fluorfenolu v 8 ml dimethylformamidu se smísí s 0,35. g (8,8 mmol) natriumhydridu (60% olejová disperse) a nechá reagovat 2 hodiny při 40 až 50’C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní roztok 0,77 g (2,6 mmol) methansulfonátu získaného podle předchozího odstavce v 8 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 16 hodin zahřívá na 100’C, ochladí na teplotu místnosti a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do vody, pH vodné směsi Se IM kyselinou chlorovodíkotvou nastaví na 2. Okyselená směs se promyje ethylacetátem. Vodná fáze se zalkalizuje IM hydroxidem sodným na pH 11 a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 0,430 g surového produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Získá se 0,340 g (38 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. Sůl této sloučeniny se získá tak, že se roztok 0,29 g volné báze ve směsi ethanolu a ethylacetátu smísí s roztokem 98 mg kyseliny maleinové v ethanolu a výsledná směs se odpaří do sucha. Získá se 0,35 g soli (,C₄H₄O₄) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 128 až 139’C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): 8 24,8, 25,2, 33,8, 43,6, 49,1, 54,9,

56,6, .61,1, 69,5, 109,7, 115,48, 115,25, 115,58, 115,83,

155,4, 157,7, 161,5 - - ..

Analýza pro Ci₉H₂₃N₄O^f:

vypočteno: C 66,64, H 6,77, N 16,36 nalezeno: C 66,28, H 7,02, N 16,45 • · · · • · • ·

Příklad 9 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyra zin

Roztok 1,0 g (4,0 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 3) ve 20 ml suchého methylenchloridu se ochladí na 0’C a po kapkách smísí s 0,57 ml (4,4 mmol) triethylaminu a 0,33 ml (4,2 mmol) methansulfonylchloridu. Ke vzniklé směsi se po 15 minutách přidá voda a pH vodné směsi se IN hydroxidem sodným nastaví na 11. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (2 x). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 1,0 g (76 %) methansulfonátu.

Směs 10 ml dimethylformamidu, 0,90 g (9,6 mmol) fenolu a 0,45 g (10,2 mmol) natriumhydridu (60 % olejová disperse) v suché baňce se míchá 1,5 hodiny při 40 až 50°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní methansulfonát získaný podle předchozího odstavce v 10 ml dimethylformamidu. Reakční roztok se 16 hodin zahřívá na 100 až 110’C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu voda. pH vodné směsi se IN hydroxidem sodným nastaví na 11 a zalkalizovaná směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Surový produkt se trituruje s několika mililitry vody a rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se φφφφ • · φ φφφφ φφφ φφφφ • φφφφ φφφφ φ φφφ φφφφ φ- φφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφ φ φφφφ vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 0,68 g volné báze ve formě bílé pevné látky o teplotě tání (pro .2HC1) 218 až 223^eC.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): fi 27,0, 29,0, 36,4, 43,6, 49,1, 549, 58,8, 60,8, 70,9, 109,8, 114,5, 120,6, 129,4, 157,7, 159,0, 161,5

Analýza pro C^gH₂₄NO₄.2HC1:

vypočteno: C 57,43, H 6,60, N 14,10 nalezeno: C 57,5č, H 6,88, N 13,83

Příklad 10

7-(Substituovaný fenoxymethyl)-2-(pyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyraziny

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce se vyrobí ze (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-(2-pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,- 8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 122 525) způsobem popsaným v příkladu 8 za použití vhodného fenolu. Získaný produkt se obecně přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu nebo směsi chloroformu.a methanolu, jako elučního činidla. Dále jsou uvedeny údaje o vyrobených sloučeninách obecného vzorce uvedeného výše, a to stereochemická konfigurace, 7-fenoxymethylový substituent, teplota tání monohydrochloridové soli a hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením nebo analýza spalin nebo ¹³C NMR.

a a a

I a a aaaa * a · Μ·· a a a • ♦ · aa aa • a a a • * a * aaaa a a a a a a aa

Příklad 10a (7SR,9aSR)-7-(4-Acetamidofenoxy)methyl-; teplota tání 123’C (za rozkladu); ¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 2č,3, 24,8, 25,1,

33,7, 43,6, 49,1, 5Č,8, 56,6, 61,1, 69,1, 109,7, 114,9, 121,9, 130,9, 156,2, 157,7, 161,5, 168,3

Příklad 10b (7SR,9aSR)-7-((4-Trifluormethyl)fenoxy)methyl-; teplota tání 104 až 119’C; HRMS pro C20^H23^F3^N4^O: vypočteno 392,1819 nalezeno: 392,1833

Přiklad 10c (7SR,9aSR)-7-((4-Methoxy)fenoxy)methyl; teplota tání 112 až 114°C;

Analýza pro ^C20^H26^N4°2^HC1: vypočteno: C 61,44, H 6,96, N 14,33 nalezeno: C 61,23, H 7,29, N 14,51

Příklad lOd (7SR,9aSR)-7-((4-Ethoxykarbonyl)fenoxyJmethyl; teplota tání 189 až 191⁰C; HRMS pro C₂₂H₂₈N₄O₃: vypočteno 396,2162 nalezeno: 396,2179

Příklad 11 (7R,9aS)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(pyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

·· · fc· ♦ fc· ·· • fc · · fc · fc··· fc « v··· ···· • * fc · fc «··· · ··· « fc • · · « fc fcfc· • fcfc · fcfc fc fcfc fcfc

Způsobem popsaným v preparativním postupu 3 se z 2-chlorpyrimidinu a (7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 8) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 283 až 285^eC.

HRMS pro C^gí^jFN^O; vypočteno: 342,1856 nalezeno: 342,1867

Příklad 12 (7R,9aS)-7-(2-Fenyl)ethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[i,2-a]pyrazin

Směs 3,75 g (14,1 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymethyl2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[1,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 5), 2,48 g (21,2 mmol) N-methylmorfolin-N-oxidu, 5,0 g molekulárního síta 4 (0,4 nm), 0,495 g (1,41 mmol) tetrapropylamoniumperruthenátu a 375 ml methylenchloridu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, rozloží nasyceným thiosíranem sodným a přefiltruje přes celit. Filtrát se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatogrfií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 2,27 g (61 %') (7R,9aS)-7-formyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu.

• ··« *· · ·· ♦· • * · · · · · · * «··· · · ·· • · · · ♦ ··· ··· · · • V * · · · ·

Roztok 1,70 g (4,38 mmol) benzyltrifenylfosfoniumchloridu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -78’C a smísí s 1,75 ml (4,38 mmol) n-butyllithia (2,5M v hexanu). Po 15 minutách se ke vzniklé směsi během 30 minut přikape 1,05 g (3,98 mmol) (7R,9aS)-7-formy1-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrído[1,2-a]pyrazinu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Chladicí lázeň se odstaví a reakční roztok se nechá přes noc (16 hodin) pomalu ohřát na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylether a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi petroletheru a ethyletheru v poměru 4 : 1 až 3 : 1, jako elučního činidla. Získají se isomery 7-(2-fenyl)ethenyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyra z inu: E-(7S,9aS)-isomer: 0,19 g (Rf = 0,75 za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1); Z-(7R,9aS)-isomer, 0,16 g (Rf = 0,47 za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1); E-(7R,9aS)-isomer: 0,46 g (Rf = 23 za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1).

Směs 0,15 g (0,44 mmol) Z-(7R,9aS)-7-(2-fenyl)ethenyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydrolH-pyrido[1,2-a]pyrazinu, 0,015 g 10% palladia na uhlíku a 25 ml ethanolu se 6 hodin třepe v Parrově zařízení za tlaku plynného vodíku 274,8 kPa, přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje. Získá se 0,124 g (83 %) (7R,9aS)-7-(2fenyl)ethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu, jehož hydrochloridová sůl má teplotu tání 250 až 252‘C.

HRMS pro C₂₀H₂₆FŇ₄O (MH+): vypočteno: 341,2142 nalezeno: 341,2126 «44 4

4

Příklad 13

44 • 4 4 4 · · 4*44 · 4 4 4 · 4444

4 4 4 4 4444 4 444 4 ·

444 ·4* «444 44 · 44 44 ( 7SR, 9aSR) -7-Fenoxymethy1-2- (pyridin-2-y1 )-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 8 z fenolu a (7SR,9aSR)-hydroxymethyl(2-pyrimidin-2-yl )-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 122 525), ¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 24,8, 25,3, 33,8, 4ř,l, 50,7, 54,8,

56,6, 61,0, 68,8, 107,1, 113,1, 114,7, 120,5, 129,4, 137,4, 148,0, 159,3, 159,4

HRMS pro ^c20^H25^N3^O: vypočteno: 323,2000 nalezeno: 323,2003

Příklad 14 (7RS, 9aSR) -7-Fenoxymethyl-2-( pyridin-2-yl )-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Způsobem popsaným v příkladu 9 se z (7RS,9aSR)hydroxymethyl-2- (pyridin-2-yl )-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 11) a ··· • 4 · 44 44 • 4 4 444 4 · 4 4

4 444· 44 44

4 44 444444 4444 4

444 444 «444 44 4 44 44 fenolu získá sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má tpelotu tání 238 až 241C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 27,0, 29,2, 36,4, 45,2, 50,8, 54,8,

58,8, 60,7, 70,9, 107,0, 113,2, 114,5, 120,7, 120,7, 113,2,

114,5, 120,7, 129,4, 137,5, 148,0, 159,0, 159,4

Analýza pro C₂₀H₂₅N₃O:

vypočteno: c 74,26, H 7,79, N 12,99 nalezeno: C 74,12, H 7,84, N 12,86

Příklad 15 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(3,5-dichlorpyridin2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Směs 0,75 g (4,4 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu, 4,02 g (22,1 mmol) 2,3,5-trichlorpyridinu, 1,12 g (10,6 mmol) uhličitanu sodného a 30 ml isoamylalkoholu se 72 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným uhličitanem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu žá použiti směsi ’chlořófóřmu^_a methanolu v 'poměrů 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 1,10 g (80 %) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(3,5-dichlorpyridin-2-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyra z inu.

♦ ·♦· ·» · « · · • · · » • I ····

Β · · ·· * »· • · · · • 9 ·· • · · · « « • * · • Β ·Β ·· 9 * · • · « • · • · · ·

Roztok 0,50 g (1,58 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2- (3,5-dichlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu ve 40 ml tetrahydrofuranu, 0,266 g (2,32 mmol) 4-fluorfenolu, 0,498 g (1,90 mmol) trifenylfosfinu a 0,30 ml (1,90 mmol) diethylazodikarboxylátu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem. Vzniklá směs se smísí s přebytkem plynného chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se opakovaně promyje směsí ethylacetátu a etheru v poměru 1:1. Bílý prášek se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se promyje IM hydroxidem sodným (2x), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 50 : 50, jako elučního činidla. Získá se 0,566 g (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejích hydrochloridová sůl má teplotu tání 247 až 248“C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): 8-27,1, 29,0, 36,4, 49,0, 5č,4, 5č,8,

58,6, 60,7, 71,7, 115,36, 115,47, 115,59, 115,89, 122,3, 124,0, 138,2, 155,1, 155,6, 156,6, 158,8

HRMS pro ^C20^H22^C:L2^FN3^O: vypočteno: 409,1124 ’ nalezeno: 409,1141

Příklad 16

7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(substituovaný pyridin-2-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyraziny

X t ··· · ♦ · «1« « «« · ·* ··

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce se vyrobí ze (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyridofl,2-a]pyrazinú (US patent č. 5 326 874) způsobem popsaným v příkladu 15 za použití vhodného 2-chlor- nebo 2-brompyridinu v prvním stupni a 4-fluorfenolu ve druhém stupni. Získaný produkt se obecně přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu nebo směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Dále jsou uvedeny údaje o vyrobených sloučeninách obecného vzorce uvedeného výše, a to stereochemická konfigurace, substituovaný pyridin-2-ylový substituent, teplota tání monohydrochloridové soli a hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením.

Příklad 16a (7RS,9aSR), 2-(3-Kyanopyridin-2-yl); teplota tání 194 až 195’C; HRMS pro ^C2i^H23^FN4^O: vypočteno 366,1855, nalezeno: 366,1845

Příklad 16b (7RS,9aSR), 2-(4-methylpyridin-2-yl); teplota tání 264 až 266^eC; HRMS pro ^c2i^H26^FN3^O: vypočteno 355,2060, nalezeno: 355,2075

Příklad 16c (7RS,9aSR), 2-(5-brompyridin-2-ýl); teplota tání 214 až

215’C;.HRMS pro C₂₀H₂₃BrFN₃Q: vypočteno 419,1008, nalezeno:

419,1037 • φ » φ φ φ φφφφ »* · φ φ φ

Φ Φ Φ

Příklad 1 6 d (7RS,9aSR), 2-(3-chlorpyridin-2-yl);. teplota tání 174 až 175’C; HRMS pro C₂₀H₂₃ClFN₃O: vypočteno 375,1514, nalezeno: 375,1528

Příklad 17 (7RS, 9aSR)-7-Fenoxymethyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazin

Způsobem popsaným v příkladu 15 se za použití 2,5dichlorpyridinu, (7RŠ,9aSR)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[1,2-aJpyrazinu (US patent č. 5 326 874) a fenolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 218 až 224*0.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 27,0, 29,1, 36,4, 45,3, 50,9, 54,6,

58,8, 60,5, 70,9, 107,8, 114,5, 120,1, 129,4, 137,1, 146,2,

157,6, 159,0

Analýza pro ^c20^H24^c^^N3^O:

vypočteno:	C	67,12,	H	6,76,	N	11,74
nalezeno:	C	67,22,	H	6,85,	N	11,49
			P	ř í k	1	ad 18

(7R, 9aS )-7-( 4-Fluorf enoxy) methyl-2-(pyridin-2-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido [ 1,2-a Jpyraz in • · · *

Způsoben popsaným v preparativním postupu 11 se za použití 2-brompyridinu a (7R,9aS)-7-(4-Fluóřfenoxy)methyl2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 8) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 261 až 263°C.

HRMS pro ^c20^H24^FN3^O: vypočteno: 341,1903 nalezeno: 341,1928

Příklad 19 (7R,9aS)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktáhydro-lH-pýrido[1,2-a]pyrazin

Způsobem popsaným v preparativním postupu ll se za použití 2,5-dichlorpyridinu a (7R,9aS)-7-(4-Fluorfenoxy)- _ methyl- 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 8) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 237 až 238°C.

• · · «· φ ·· ·* · ··« · *· · « · · · · · ···· • * * * · ·♦·· · ··· · · • v · · · · · · «· · · · · v · · · · ¹³C NMR (báze, CDC1₃): £27,0, 29,1, 36,4, 45,3, 50,9, 5č,6,

58,7, 60,5, 71,6, 107,7, 115,36, 115,47, 115,60, 115,90, 120,1, 137,1, 146,3, 155,1, 155,6, 157,6, 158,8 HRMS pro C₂₀H₂₃C1FN₃0: vypočteno: 357,1514 nalezeno: 375,1544

Příklad 20 {7R,9aS)-7-( 4-Fluorf enoxy) methyl-2-(6-chlorpyridazin-3-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Způsobem popsaným v preparativním postupu 3 se z 3,6-dichlorpyridazinu a (7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má tpelotu tání 265 až 270°C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 26,8, 29,0, 36,4, 45,1, 50,4, 54,4,

58,6, 60,3, 71,5, 115,2, 115,3, 115,4, 115,6, 115,9, 128,7,

146,7, 155,0, 155,6, 158,76, 158,82

HRMS pro C₁₉H₂₂C1FN₄O: vypočteno: 376,1461 nalezeno: 376,1453

P ř i k 1 a d 2 1 (7S, 9aR j -7- (4-Fluorf enoxy )měthyÍ-2- (5-f Íuorpýrimidiri-2‘-ýl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyra z in • · « a • · 4

Způsobem popsaným v preparativním postupu 3 se z 2-chlor-5-fluorpyrimidinu a (7S,9R)-7-(4-fluorfenoxy)methyl2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a j pyrazinu (z preparativního postupu 9) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 251 až 252°C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): S 27,0, 29,0, 36,4, 44,3, 49,8, 5č,8,

58,8, 60,7, 71,6, 115,35, 115,45, 115,59, 115,89, 145,0,

145,3, 149,9, 153,2, 155,1, 155,6, 158,7, 158,8 HRMS pro C₁₉H22^F2^N4^{O: v}YP°čteno: 360,1762 nalezeno: 360,1763

Příklad 22 (7R, 9aR) -7- (4-Fluorf enoxy )methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Způsobem popsaným v preparativním 3 se z 2-chlor-5fluorpyrimidinu a (7R,9R)-7-(4-fluorfenoxy)methyl2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 10) vyrobí sloučenina uvedená • · 9 9 • 9 » 9 · · · « » 9 9

9 v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 232,5 až 324°C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 24,8, 25,1, 33,8, 44,3, 49,7, 5č,8,

56,6, 61,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,49, 115,83, 145,0, 145,3, 149,9, 153,1, 155,4, 155,5, 158,69, 158,74 HRMS pro ^₁₉Η₂2^Γ2^ν4^Ο: vypočteno: 360,1762 nalezeno: 360,1755

Příklad 23 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(2-kyano-4-fluorfenyl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Směs 1,05 g (6,17 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 326 874) a 1,29 g (9,25 mmol) 2,5-difluorbenzonitrilu ve 20 ml dimethylsulfoxidu se 16 hodin zahřívá na 100°C, ochladí na teplotu místnosti a okyselí IM kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená směs se promyje etherem (3x), zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (3x), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Zbytek se podrobí středotlaké kapalinové chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Získá se Ó,5Í g (7RS, 9aSRj7-hydroxymethyl-2-(2-kyano-4-fluorfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu.

• · * » • *·· · » ·» « · · ·· · · · · · · · • * · * · v ·· · · ·. · ·

Roztok 0,51 g (1,8 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl2-(2-kyano-4-fluorfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu, 0,555 g (2,12 mmol) trifenylfosfinu a 0,296 g (2,64 mmol) 4-fluorfenolu v 8 ml suchého tetrahydrofuranu se smísí s 0,368 g (2,12 mmol) diethylazodikarboxylátu. Vzniklá směs se 24 hodin míchá při teplotě okolí a zředí etherem. K etherové směsi se přidává IM kyselina chlorovodíková, dokud se nevyloučí pryskyřičná látka. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje etherem (3x), spojí s pryskyřičnou látkou a rozpustí ve směsi ethylácetátu a 10% hydroxidu amonného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2x). Organické vrstvy se odpaří a zbytek se rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok še promyje IM hydroxidem sodným (3x), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v absolutním ethanolu, vzniklý roztok se přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 0,21 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 235 až 240C.

HRMS pro vypočteno: 383,1809 nalezeno: 383,1796

Příklad24 (7R, 9aS) -7- (4-Fluorf enoxy )methyl-2- (2-amino-4-f luorf enyl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Roztok 4,38 g (25,8 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a ] pyra• 4 « 4 · · · « · *

4 *44 «444 · 4444 4444

4 44 444444 *44 4 4

4·4 444

4444 «4 4 ·4 44 zinu (z preparativního postúpu 1), 4,19 ml (38,7 mmol) 2,5-difluornitrobenzenu a 5,46 g (51,5 mmol) uhličitanu sodného ve 25 ml dimethylsulfoxidu se 16 hodin zahřívá na 95°c. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, okyselí IM kyselinou chlorovodíkovu a promyje ethyletherem (3 x). Vodná vrstva se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (3x), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Získá se 6,19 g (78 %) (7R,9aS)-7-hydroxymethyl2-(4-fluor-2-nitrofeny1)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[1,2-a]pyrazinu.

Roztok 3,0 g (9,7 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymethyl2-(4-fluor-2-nitrofenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a)pyrazinu v 50 ml methanolu a 50 ml tetrahydrofuranu se smísí s 0,30 g 10% palladia na uhlíku.

Reakční směs se v Parrově zařízení 1,5 hodiny hydrogenuje za tlaku vodíku 206,1 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací a červený roztok se zkoncentruje. Získá se 2,65 g (98 %) (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(2-amino-4-fluorfenyl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu.

Roztok 4,12 g (14,8 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymethyl2-(2-amino-4-fluorfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu, 2,48 g (22,2 mmol) 4-fluorfenolu a 4,65 g (17,7 mmol) trifenylfosfinu ve 225 ml tetrahydrofuranu se smísí s 2,79 ml (17,7 mmol) diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se 4 dny míchá při teplotě místnosti, načež šě ž ní odpařírozpouštědlo. Zbytek sě rozpustí ve směsi ethylacetátu a ethyletheru v poměru 1 : 1 a ke vzniklému roztoku se přidává roztok plynného chlorovodíku v etheru, dokud neustane srážení. Vzniklá směs se přefiltruje φφ φ • φ • φφφφ φφ φ φ < > φ • φ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φφφφ φ φφφ φ φ φφ φφφ φφφ φφφφ φφ φ φφ φφ a pevná látka se promyje opakovaně ethylacetátem a rozpustí v směsi chloroformu a IM hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 60 : 40, jako elučního činidla. Získá se 1,69 g (30 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 144 až 149’C.

HRMS pro ^c2i^H25^F2^N3^O: vypočteno: 373,1966 nalezeno: 373,1958

Příklad 25 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-{4-fluorfenyl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazin

Roztok 1,53 g (4,10 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxy2-(2-amino-4-fluorfenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktáhydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu (z příkladu 24) ve 160 ml tetrahydrofuranu še během 2 hodin přidá k roztoku 1,21 ml (9,02 mmol) 97% isoamylnitritu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po dokončení přídavku se reakční roztok 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí,.v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje IM hydroxidem sodným (3 x). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 50 : 50, jako elučního činidla. Získá se

OC O o

CMC r c © 0 13

C O o Oj O c

C' c č o 0 · c· c * - 6 7 c

oc ' β

C t

C C c e c f» fl c o oc c r_r «' c c c; c c c C OfifiC c o ij oc é f

71.

'i >v

0,75 g (52·%) žluté'pevné látky o'teplotě tání •(hydrochlorid) ^J22l· áž 223’C. ·.* 3 <

HRMS pro C^ÍH^Fjl^O: vypočteno^: 358,1857 ^Γ'* -- * ” ·' ; ^: naleženo: Y 358,1875 ·^?.³ / r-‘r ₄-.n··* 1 ' r .: :λ,· .i- ''-o·*.

Příklad 26 rť fl, í 'd ··* i , U * * tH ;* * Hi - M f. U : t í

í (7Ř,9as) -7-Fénoxymethyl-2-fěrtyl-2,3/4,6,7,8,9-, 9a-oktai ··,. hydřo-lH-pýridb[l,2-a]pyrazin ^{v 4} · o·. . J.·'· .•'•A) a -i ^; rty ^: gv

Směs 0,500 g (1,89 mmol) (7R,9aS)-7-(4-'fIuorf enoxy) methy 1-2,3;4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pýřidó [ 1,2-a-] ípyřazinu (z preparativního postupu 8), 0,400 g (2,84 mmol) '4-fluornitrobenzenu a 0,401 g (3,78 mmol) uhličitanu sodného v 15 ml dimethylsulfoxidu se 16 hodin žáhřívá na 95’C, ochladí na teplotu místnosti a okyselí IM kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená směs’se ptomyje'ethyletherem (3x), zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a extrahuje ethy lačeťátent (3x) ⁴>’špó j ené - organické vrs tvy ^rse' promy j í · f ' vodou a vodným řóztólcem¹’chloridu sodného/ -vysuši²¹síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Získá se 0,614 g (7R,9aS)-¼. ^v

7- (4-fluorfenoxy)methyl-2-(4-niťrofenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[1,2-aJpyrázinu.

_________________ ______________

Směs 0,600 g (1,56 mmól) (7R,9aS)-7-(4-fluor. - ¹ -H, - > jr fenoxy)methyl-2-(4-nitrofenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu a 90 mg 10% palladia na uhlíku ve 25 ml tetrahydrofuranu se umístí do Parrova .1 i

i «·«»

»9 · » • · · · · • fcfc · ·· fcfc··· · ··· fc fcfc · «· » ·« · hydrogenačního zařízení a 4 hodiny hydrogenuje za tlaku 274,8 kPa. Filtrací přes celit se odstraní katalyzátor a filtrát se odpaří. Získá se 0,45 g (82 %) (7R,9aS)-7-(4fluorfenoxy)methyl-2-(4-aminofenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyra z inu.

Roztok 0,400 g (1,13 mmol) (7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(4-aminofenyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a- oktahydro-lH-pyrido[l,2-aJpyrazinu ve 20 ml tetrahydrófuranu se přikape k roztoku 0,33 ml (2,48 mmol) isoamylnitritu v 15 ml tetrahydrófuranu. Po dokončení přídavku se reakční roztok 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z něj odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu., ethylacetátový roztok se promyje IM hydroxidem sodným (3x) a vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 0,060 g (16 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 247 až 252°C.

HRMS pro C₂₁H₂₅FN₂O: vypočteno: 340,1951 nalezeno: 340,1989

Příklad 27 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(6-methoxypyridin-2-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazin

444

- 69 4 • »44 4 · ·

4 · 4 » 4444 · 4 444444 4fe>4 4

4 4 » 444

Způsobem popsaným ve Wynberg, J. Org. Chem., 1993, 58, 5101 se roztok 0,50 g (2,9 mmol) racemického (7RS,9aSR)7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu smísí při 0’C s 2,59 ml (6,5 mmol) n-butyllithia (2,5M v hexanech). Reakční směs se 30 minut udržuje při 0’C a 1 hodinu při teplotě místosti, načež se k ní přidá 0,39 ml (2,94 mmol)

2,6-dimethoxypyridinu. Reakční roztok se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a nalije do IM kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se promyje toluenem (3x). Vodná vrstva se zalkalizuje IM hydroxidem sodným a extrahuje toluenem (lx) a ethylacetátem (lx). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloformu a methanolu v poměru 9 : 1, jako elučního činidla. Z9ská se 0,304 g (37 %) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(6methoxypyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu.

Roztok 0,30 g (1,1 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(6-methoxypyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu, 0,182 g (1,62 mmol) 4fluorfenolu, 0,340 g (1,30 mmol) trifenylfosfinu a 0,205 g (1,30 mmol) diethylazodikarboxylátu ve 20 ml tetrahydrofuranu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v etheru a etherový roztok se extrahuje IM kyselinou chlorovodíkovou (2x). Spojené vodné vrstvy se zalkalizují koncentrovaným hydroxidem amonným a extrahují ethylacetátem (3 x).Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 50 : 50, jako elučního činidla. Získá se 0,300 g (75 %)

- 70 • ·« v ·« ·· • · » ·

Β · · Β »1· I · • · · *· *Β sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání (hydrochlorid) 228 až 230’C.

HRMS pro ^c2i^H26^FN3°2^: vypočteno: 371,2009 nalezeno: 371,2001

Příklad 28 (7RS,9 aSR)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro ΙΗ-pyridot1,2-a]pyrazin

Způsobem popsaným ve Schwartz, J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 2445 se roztok 0,300 g (0,714 mmol) (7RS,9aSR)7-(4-fluorfenoxy)methyl-(5-brompyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z příkladu 16) v 6,5 ml směsi tetrahydrofuranu, hexanu a ethyletheru v poměru 4:1:1 pod atmosférou dusíku ochladí na -100’C, načež se k němu přikape n-butyllithium (0,57 ml, 2,5M v hexanu). Vzniklá směs se 15 minut míchá a přidá se k ní N-fluordibenzensulfonamid (0,34 g, 1,07 mmol) v ethyletheru.

Reakční roztok se míchá 20 minut, během 20 hodin se nechá ohřát na teplotu místnosti a poté se k němu přidá voda.

Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3x), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 50 : 50, jako elučního činidla. Získá se 0,038 g (15 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejích hydrochloridová sůl má teplotu tání 214 až

215^eC.

*·*· • t a «· «· *· a · a a · a a a · a aaaa aaaa — 71 — a a a a a aaaa a ·»· a a a a a a a a a a aaa a aa » «» aa

HRMS pro ^C20^H23^F2^N3^O: vypočteno: 359,1809 nalezeno: 359,1795

Příklad 29 (7RS, 9aSR) -7-Fenoxymethyl-2- (2-chlorpyrimidin-4-yl) 2,3,4,6,7,8,9/9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

tyty,

Směs (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-aJpyrazinu (US patent č. 5 326 874) a 2,4-dichlorpyrimidinu se zpracuje způsobem popsaným v preparativním postupu 3. Produkt z této reakce se způsobem popsaným v příkladu 1 kopuluje s fenolem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 227 až 233’C (za rozkladu),

HRMS pro Ci_gH₂₃CIN₄O: vypočteno: 358,1560 nalezeno: 358,1560

Příklad30 (7RS,9 aSR)-7-Fenoxymethy1-2-(pyra z in-2-y1)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyra z in

444

44 »· • · · · 4 · · 4 4 4 4 44

444444 4444 4

4 4 4 4 4

4 44 44

Směs (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyr ido [ 1,2-a] pyrazinu (US patent č. 5 326 874) a 2-chlorpyřazinu se zpracuje způsobem popsaným v preparativním postupu 3. Produkt z této reakce se způsobem popsaným v příkladu 1 kopuluje s fenolem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 217 až 219*0 (za rozkladu).

HRMS pro C_igH₂₄N₄O: vypočteno: 324,1945 nalezeno: 324,1981

Příklad 31 {7RS,9aSR)-7-Fenoxymethyl-2-(6-chlorpyrazin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyridot 12-a] pyrazin

Směs (7RS,9aSR)-7-hydroxymethy1-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 326 874) a 2,6-dichlorpyrazinu se zpracuje způsobem popsaným v preparativním postupu 3. Produkt z této reakce se způsobem popsaným v příkladu 1 kopuluje s fenolem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 247°C (za rozkladu).

HRMS pro C_igH₂₃ClN₄O: vypočteno: 358,1560 nalezeno: 358,160 • < ·

Příklad 32 • « b · • b··· · * i (7RS, 9aSR)-7- (4-Fluorfenoxymethyl-2-(6-chlorpyridazin-3-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin

Směs (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 326 874) a 3,6-dichlorpyridazinu se zpracuje způsobem popsaným v preparativním postupu 3. Produkt z této reakce se způsobem popsaným v příkladu 1 kopuluje s 4-fluorfenolem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 255’ (za rozkladu).

HRMS pro C₁₉H₂2C1FN₄O: vypočteno: 376,1461 nalezeno: 376,1458

Příklad 33 (7RS,9aSR)-7-Fenoxymethyl-2-(6-chlorpyridazin-3-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyra z in

N • ft · • * • · · ·

Směs (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 326 874) a 3,6-dichlorpyridazinu se zpracuje způsobem popsaným v preparativním postupu 3. Produkt z této reakce se způsobem popsaným v příkladu 1 kopuluje s fenolem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání nad 265^0 (za rozkladu).

HRMS pro ^cig^H23^Cl^N4^O: vypočteno: 358,1555 nalezeno: 358,1550

Příklad 34 (7RS, 9aSR) -7-Fenoxymethyl-2-{ pyrimidin-4-yl )-2,3,4,6,7,8,9,9a oktahydro-lH-pyrido[ 1,2-a ]pyrazin

Směs 0,110 g (0,307 mmol) (7RS,9aSR)-7-fenoxymethyl2- (2-chlorpyrimidin-4-yl )-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a)pyrazinu (z příkladu 29), 20 mg 10% palladia na uhlíku a několika kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 30 ml ethanolu se při teplotě místnosti 6 hodin třepe za tlaku vodíku 343,5 kPa a poté přefiltruje přes celit. Filtrát se odpaří a zbytek se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečisti mžikovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového grandientu od 100% chloroformu do směsi chloroformu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 0,020 g (20' t) sloučeniny uvedené »1 ♦ • * » * » · « · · » ·

v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu nad 265“C (za rozkladu),

HRMS pro C_igH₂₄N₄O: vypočteno: 324,1945 nalezeno: 324,1970

Příklad 35 (7RS, 9aSR) -7- (4-Fluorf enoxy )methyl-2- (pyridazin-3-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Směs 0,150 g (0,363 mmol) (7RS,9aSR)-7-(4-fluorf enoxy) methyl-2- (6-chlorpyridazin-3-yl )-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z příkladu 32), 0,10 ml (0,72 mmol) triethylaminu a 20 mg 10% palladia na uhlíku v 10 ml ethanolu se 18 hodin třepe za tlaku vodíku 343,5 kPa a přefiltruje přes celit. Filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se požadovaný produkt, jehož hydrochloridová sůl má teplotu tání 246 až 250’C.

HRMS pro C₁₉H₂₃FN₄O: vypočteno: 342,1851 nalezeno: 342,1826

Příklad 36 (7R, 9aS) -7- (3,5-Ďif luorf ěhóx'y)methyl-2- C&-chiorpyr-idaz-i-n3-yl )-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido [ 1,2-a ] pyrazin

·* · «* · ♦·· · · · • β » ♦ ♦ · · · · « · · · « ··*· · ··· «

- Směs (7R,9aS)-N-B0C-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-aJpyrazinu (WO 93/25552) a 3,5-difluorfenolu se způsobem popsaným v příkladu 9 podrobí kopulační reakci, po níž se odstraní chránící skupina N-BOC. Získaný produkt se způsobem popsaným v preparativním postupu 3 kopuluje s 3,6-díchlorpyridazinem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 254 až 259’C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): S 26,7, 28,9, 36,1, 45,1, 50,4, 54,3, 58,4, 60,3, 71,4, 96,3, 95,0, 98,4, 115,2, 128,8, 146,8,

158,8

Příklad 37 (7R,9aS)-7-Fenoxymethyl-2-(6-chlorpyridin-3-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazin

(7R, 9aS) -N-B0C-7-hydroxýmethýl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-aJpyrazin (WO 93/25552) a 3,5-difluorfenol se způsobem popsaným v příkladu 9 podrobí kopulační reakci, po níž se odstraní chránící skupina N-BOC.

*· ·

- 77 - i · « * *· · · • » · · · ♦ · · • · · * * * · · • · · ♦»♦· * ··· · * • · · · · · ·* · ·· ··

Získaný produkt se způsobem popsaným v preparativním postupu 11 kopuluje s 2,5-dichlorpyridinem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 260 až 261’C.

HRMS pro C20^H22^ClF2^N3^O: vypočteno: 393,1419 nalezeno: 393,1410

... -.......P.ř í k 1 a d 3 8

3-[(7R,9aS)-2-Heteroaryl-2,3,4,6,7,8,9,9aroktahydro-lHpyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-3H-benzoxazol-2-ony

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce se syntetizují z 3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-3H-benzoxazol-2-onu (z preparativního postupu 12) a vhodného heteroarylchloridu za použití postupu popsaného v preparativním postupu 5. Získaný produkt se obecně přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethyíacetátu a hexanu nebo směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Dále jsou uvedeny údaje o vyrobených sloučeninách obecného vzorce uvedeného výše, a to 2-substituent, teplota tání monohydrochloridu a hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením.

Příklad 38a

2-(Pyrimidin-2-yl)-; teplota tání 165 až 167“C; HRMS pro ^C20^H23^N5°2^: vypočteno: 365,1852, nalezeno: 365,1850

9« 9 • «1« • 9 9 *99 9999 * 9 * 9 9 9 9999 • 9 9 9 9 9999 9 »99 9 9

999 999

9999 99 9 ·» ··

P ř í k 1 a d · 3 8 b

2-(5-Fluorpyrimidin-2-yl)-; teplota tání 170 až 171C, HRMS pro C₂o^h22^FN5°2^{: v}yp°^čt®no: 383,1758, nalezeno: 383,1809

Příklad 38c

2-(6-Chiorpyridasin=3=yl)-;· teplota tání 176 °c (za rozkladu); HRMS pro ^C20^H22^C1N5°2^: vypočteno: 399,1457, nalezeno: 399,1519

Příklad 39

3-[(7R,9aS)-2-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2;3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazin-7-ylmethyl]-3H-benzoxazol-2-on

^v Cl

Způsobem popsaným v příkladu 11 se z 3-[(7R,9aS)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-3H-benzoxazol-2-onu (z preparativního postupu 12) a 2,5-dichlorpyridinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 247 až 248’C.

HRMS pro ^C21^H23^C1N4°2^{: v}YPO^čteno: 398,1510 nalezeno: 398,1484

Příklad 40 (7RS,9aSR)-7-(5-Fluorindol-l-ylmethyl)-2-(pyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrído[1,2-a]pyrazin

Ittl • t · • · · 9 · · · ♦ · · • · 9 · · · · · · • · · 9 · ···· · ··· · ·

9* · · · * · · •99 · ·* · ·· ··

Způsobem popsaným v příkladu 9 se z (7RS,9aSR)-7hydroxymethyl-2- (pyrimidin-2-yl )-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydrolH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 3) a 5fluorindolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejích hydrochloridová sůl má teplotu tání 70 až 72°C.

HRMS pro C₂₁H₂₅FN₅(MH+): vypočteno: 366,2094 nalezeno: 366,2104

Příklad 41 (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenylsulfanyl)methyl-2-(pyrimidin-2-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Způsobem popsaným v příkladu 1 se z (7RS,9aSRj-7hydroxymethyl-2- (2-pyrimidin-2-yl )-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydrolH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 3) a 4fluorthiofenolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 99 až 101 °C.

HRMS pro C₁₉H₂₃FN₄S: vypočteno: 358,1627 nalezeno: 358,1683 φ φ φ · φ φ φφ φφφφ φ φ Φ φφφ«

- 80 Příklad 42 φφφφ φ* φ (7RS,9aSR)-7-(4-Fluorfenylsulfonyi)methyl-2-(pyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a ]pyrazin

Roztok 0,50 g (1,40 mmol) (7RS,9aSR)-7-(4-fluorfenylsulfanyl)methyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z příkladu 41) a 1,13 g (5,59 mmol) 3-chlorperoxobenzoové kyseliny ve 30 ml chloroformu se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. K reakčnímu roztoku se přidá IM hydroxid sodný. Vrstvy se oddělí, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 67 : 33, jako elučního činidla. Získá se 0,18 g (33 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 155 až 157’C,

HRMS pro C₁₉H₂₃FN₄O₂S: vypočteno: 390,1526, nalezeno: 390,1483

Příklad 43 (7R,9aS)-7-(5-Fluorindol-l-yl)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

F

• fcfc· ·» » • · · » · · • fc · · · «

Β · fcfc fcfc fcfc · • · · · · fcfc· · fcfc · • fc * · • ··· • fc · · fc • fc ·

Roztok 6,0 g (22 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazinu (WO 93/25552) a 3,41 ml (24,4 mmol) triethylaminu ve 225 ml suchého methylenchloridu se ochladí na 0’C a smísí s 1,80 ml (23,3 mmol) methansulfonylchloridu v 75 ml methylenchloridu. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá, přidá se k ní voda a pH vodné směsi se 15% hydroxidem sodným nastaví na 12. Vrstvy, se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefitrují a filtrát se odpaří. Získá se 7,73 g (100 %) (7R,9aS)-2-BOC-7-(methansulfonyloxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[1,2-aJpyrazinu.

Roztok 8,41 g (62 mmol) 5-fluorindolu ve 250 ml dimethylformamidu se smísí s 2,46 g (62 mmol) natriumhydridu (60% olejová disperse). Vzniklá směs se 1,5 hodiny zahřívá na 50^eC. Zahřívání se dočasně přeruší a ke směsi se přidá 7,73 g (22,2 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-(methansulfonyloxy )methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a] pyraz inu ve 250 ml dimethylf ormamidu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 100°C, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se 6M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a promyje ethylacetátem. Vodná fáze se koncentrovaným hydroxidem amonným zalkalizuje na pH 12 a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 3,09 g (36 %) (7R,9aS)-2-BOC-7-(5-fluorindol-l-yl)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9aokt ahy dr o -1 H-py r ido [ 1,2 - a ] py r a z i nu.

Roztok 3,0 g (7,75 mmol) (7R,9áSj-2-BOC-7-C5-fiuorindol-l-yl )methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-aJpyrazinu ve 200 ml směsi kyseliny trifluoroctové a vody v poměru 70 : 30 se 1 hodinu míchá při teplotě • ··*« ·* · *« · ♦ · * · · * * ♦ · · · * · · · · místnosti. Vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zalkalizuje 15% hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 2,0 g (90 %) (7R,9aS}-7- (5-fluorindol-l-yl)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-ΙΗ-pyrido[ 1,2 -a Jpyra z inu.

-Směs 2,20 g. (7,-67 mmol) (7R,9aS)-7-(5-fluorindol-lyl )methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyra z inu 1,02 g (7,67 mmol) 2-chlor-5-fluorpyrimidinu a 1,95 g (18,4 mmol) uhličitanu sodného ve 100 ml vody se 72 hodin míchá při 95°C, ochladí na teplotu místnosti a extrahuje chloroformem (3x). Spojené organické fáze se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 50 : 50, jako elučního činidla. Získá se 1,17 g (40 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 180 až 182C.

HRMS pro ^C2i^H23^F2^N5^{: v}yP°dteno: 383,1922 nalezeno: 383,1924

Příklad 44

1-[(7Ř,9aS)-2-(Pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyridot1,2-aJpyrazin-7-ylmethylJ-l,3-dihydroindol-2-on

Roztok 6,0 g (22 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazinu fcfcfc «fc fc

- : :

fcfcfc fc • fcfcfc · * fc • · · · ♦ · · fcfc • · · fcfcfc· fc ···· • fc fc * * •fc · ·· fcfc (WO 93/25552) a 3,41 ml (24,4 mmol) triethylaminu ve 225 ml suchého methylenchloridu se ochladí na 0°C a přidá se k němu 1,80 ml (23,3 mmol, methansulfonylchloridu v 75 ml methylenchloridu. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá, přidá se k ní voda a pH vodné směsi se 15% hydroxidem sodným nastaví na 12. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefitrují-a filtrát se odpaří, získá se 7,73 g (100 %) (7R,9aS)-2-B0C-7-(methansulfonyloxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyra z inu.

Roztok 2,75 g (10,7 mmol) oxindolu v 85 ml dimethylformamidu se smísí s 0,82 g (21 mmol) natriumhydridu (60% olejová disperse). Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá při 50°C. Zahřívání se dočasně přeruší a ke směsi se přidá 2,56 g (7,38 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-(methansulfonyloxy) methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a ] pyrazinu v 85 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 100'C, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se 6M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a promyje ethylácetátem. Vodná fáze se koncentrovaným hydroxidem amonným zalkalizuje na pH 12 a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 0,677 g (24 %) 1-[ (7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[ 1,2-a] pyrazin-7-ylmethyl]-l,3-dihydroindol-2-onu.

Roztok 0,53 g (1,38 mmol) l-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6, 7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido [ l, 2-a ]pyrazin-7-ylmethyl ] -1,3dihydroindol-2-onu v 10 ml chloroformu se smisi s přebytkem plynného chlorovodíku v ethyltheru. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se 0,49 g (100 %) dihydrochloridu l-[ (7R,9aS)-2» »1 ·

- 84 - : .

« a ··« « *♦ · »» • » · * « · • i · · · · · · • · ·»·· · ··· » • » · * · ·» · »« ·

2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazin-7-ylmethylj-l,3-dihydroindol-2-onu.

Směs 0,49 g (1,38 mmol) dihydrochloridu l-[(7R,9aS) 2-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-aJpyrazin-7-ylmethyl]-l_f 3-dihydroindol-2-onu, 0,157 g (1,37 mmol) 2-chlorpyrimidinu a 0,64 g (6,02 mmol) uhličitanu sodného ve 20 ml

--vody se, 16 hodin míchá při 95”C, ochladí na teplotu místnosti a extrahuje chloroformem (3x). Spojené organické fáze se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se . přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 0,181 g (30 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 174 až 176°C.

HRMS pro C₂₁H₂₅N₅O: vypočteno: 363,2059 nalezeno: 363,2032

Příklad 45 (7RS,9aSR)-7-Fenoxy-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin

Roztok 0,600 g (3,03 mmol) {9aSR)-7-(ethylendioxy)2,3,4,6,7,8,9,Ša-oktahyďro-iH-pyrido[1,2-a Jpyrazinu (Compernolle, F., Slaeh, M. A., Toppet, SHoornaert, G. ,

J. Org. Chem., 1991, 56, 5192), 0,35 g (3,0 mmol) 2-chlorpyrimidinu a 0,77 g (7,3 mmol) uhličitanu sodného v 6 ml • ···· »» · * · « · • ·

-Ι·« · ·· • · · • · ♦ · · · ···· • · · »· « • « « · *·· t » I ·

Μ ♦· vody se 21 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a extrahuje methylenchloridem (3x).

Spojené organické fáze se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na vrstvě silikagelu (30 g) za použití směsi ethylacetátu a ethanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 0,624 g (75 %) (9aSR)-7-(ethylendioxy-2-(pyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu o teplotě tání (báze) 121 až 122°C.

Analýza pro vypočteno: C 60,85, H 7,29, N 20,27 nalezeno: C 60,84, H 7,26, N 20,42

Roztok 0,60 g (2,2 mmol) (9aSR)-7-(ethylendioxy-2(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu se rozpustí v 8 ml 6M kyseliny chlorovodíkové. Reakční roztok se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a methylenchloridový roztok se smísí s vodným uhličitanem draselným.· Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (2x). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a ethanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 0,205 g (41 %) 7-ketoderivátu. Tento derivát se rozpustí v 10 ml methanolu a smísí s 0,33 g (0,88 mmol) 10% tetrahydroboritanu sodného na alumině. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá, přefiltruje a odpaří. Získá se 0,156 g (75 %) surového 7hydroxyderivátu. Tento hydroxyderivát, 0,094 g (1,0 mmol) fenolu a 0,209 g (0,799 mmol) trifenylfosfinu se rozpustí v 1,4 ml suchého tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se smísí s 0,13 ml (0,80 mmol) diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí ethyletherem.

~ 86 • «··· ·· < «« ♦ * 4 4»· <4·· • « 4 4·· 44··

44 4 ·4 4 4 4 4444 4

4 4 4 444 ··♦ 4 44 · 44 ·4

Etherová směs se extrahuje O,1M kyselinou chlorovodíkovou (3x). Spojené vodné fáze se promyjí ethyletherem (2x), zalkalizují hydroxidem amonným a extrahují ethylacetátem (3 x). Spojené ethylacetátové vrstvy se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 50 : 50, jako elučního činidla. Získá se 0,036 g (17 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 147 až 148°C (báze).

HRMS pro C₁₈H₂₂N₄O: vypočteno: 310,1794 nalezeno: 310,1819

Příklad 46 (4-Fluor)fenyl-[(7RS,9aSR)-2-(pyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido [ 1,2-a ]pyrazin-7-yl ] methanol

Ke tříhrdlé baňce vysušené plamenem se připojí chlorkalciová sušicí rourka a do této baňky se umístí 20 ml methylenchloridu a 0,77 ml (1,1 mmol) oxalylchloridu.

Vzniklý roztok se ochladí na -78°C a přikape se k němu bezvodý dimethylsulfoxid (1,38 ml, 1,93 mmol) takovou rychlostí, aby se vnitřní teplota udržela na nejvýše -50’C. Poté se ke směsi přidá methylenchloridový roztok (7RS,9aSR)7-hydroxymethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9á-oktahydro-lH-pyrido-[l,2-a)pyrazinu (2,5 g, 9,1 mmol) a poté pomalu 5,2 ml (37 mmol) triethylaminu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a přidá se k ní 40 ml vody.

• bbbb Η » , »» • * · · · · · ♦ · · • · · '··· · · · ·

Í< * β *·*·»· ··« b b i b b · b b · «•a 4 · ·« ··

Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (4x). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 2,24 g (90 %) aldehydu.

¹³C NMR (CDC1₃): 6 24,0, 28,5, 43,5, 48,8, 49,0, 55,4,

54.7, 60,3, 109,9, 157,7, 161,3, 202,3

HRMS pro ^C13^H18^M4° : vypočteno: 246,1481 nalezeno: .. 246,-1484

Roztok surového aldehydu (0,44 g, 1,6 mmol) ve 45 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -10’C a smísí s 8,8 ml (18 mmol) 2M 4-fIuorfenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu. Reakční roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a opatrně se k němu přidá 10 ml ledové vody a poté 100 ml nasyceného chloridu amonného. Vodná fáze se extrahuje ethyletherem (lx), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 12 : 1 : 0,04, jako elučního činidla. Získá se 0,037 g (6.,7 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

¹³C NMR (CDC1₃): δ 26,1, 28,8, 43,2, 43,3, 464,1,

48.8, 54,8, 57,8, 58,0, 60,9, 76,4, 109,9, 115,09, 115,38, 127,98, 128,09, 138,7, 157,7, 160,6, 161,4, 163,4

HRMS pro C_igH₂4FN₄O (MH+): vypočteno: 343,1934 nalezeno: 343,1938

Příklad 47 (4-Fluor)fenyl-((7SR,9aSR)-2-(pyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido [ 1,2-a]pyrazin-7-yl ] měthanol ·« * · · ♦ · · * • I * ♦ · · · ·· • · I · ···· o ··· · I • · · · · · · ·» · · <♦

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 46-za použití (7SR,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(pyrimidin-2-y1)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu, jako výchozí látky.

HRMS pro C_lgH₂₄FN₄O (MH+): vypočteno: 343,1934 nalezeno: 343,1934

Příklad 48 (4-Fluor)fenyl-[(7RS,9aSR)-2-(pyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl ] methanon

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí oxidací popsanou v příkladu 46 za použití oxalylchloridu v dimethylsulfoxidu z (4-fluor)fenyl-( (7RS,9aSR)-2-(pyrimidin2-y 1 )-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyr ido [ 1,2-a ] pyra z in7-yl]methanolu (z příkladu 46), jako výchozí látky.

¹³C NMR (CDC1₃): fi 27,3, 28,3, 48,6, 54,1, 56,7, 59,9, 110,1, 115,77, 116,05, 131,20, 131,32, 132,4, 158,0, 161,1, 163,4, 166,7

HRMS pro C₁₉H₂₁FN₄O: vypočteno: 340,1699 nalezeno: 340,1539 «« · »» «V • * · » · » · · * * · · • · · · · » · · · ♦ · • * · « I • ·· ·

Příklad 49 (7S,9aS)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-aIpyrazín

Roztok 0,82 g (3,08 mmol) (7S,9aS)-7-hydroxymethyl2-(5-fluorpyrimídin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9á-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 13), 0,52 g (4,62 mmol) 4-fluorfenolu a 0,97 g (3,70 mmol) trifenylfosfinu v suchém tetrahydrofuranu se smísí s 0,64 g (3,70 mmol) diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a ethyletheru v poměru 50 : 50 a přidává se k ní roztok plynného chlorovodíku v etheru, dokud neustane srážení. Pevná látka se shromáždí filtrací a rozpustí v chloroformu. K chloroformovému roztoku se přidá IM hydroxid sodný. Vrstvy se oddělí, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Získá se 0,49 g (44 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, jejíž hydrochloridová sůl má teplotu tání 225 až 228’C.

¹³C NMR (báze, CDC1₃): S 24,8, 25,2, 33,8, 44,3, 49,7, 54,8, 56,6, 61,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,59, 115,83, 144,97, 145,26, 149,8ř, 153,15, 155,42, 155,54, 158,69, 158,74 HRMS pro C_igH₂2F₂N₄O: vypočteno: 360,1762 nalezeno: 360,1752 v*

Příklad 50

Φ φφφφ «φ · * φ · · φ φφφφ • φ φ » · φ φφφφ φ φ b φ φφφφ · φφφ φ φ • ft * φ φ ·'« φ

ΦΦΦ Φ ·Φ Φ φφφφ (7RS,9aSR)-7-(5-Fluor-lH-indol-3-yl)methyl-2-(pyrimidin-2yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Roztok 2,22 g {8,1 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-{2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 3) a triethylaminu (1,34 ml, 9,7 mmol) v 15 ml methylenchloridu se ochladí na 0C a smísí s roztokem 0,64 ml (8,3 mmol) methansulfonylchloridu v 7 ml methylenchloridu. Reakční roztok se míchá 1 hodinu při 0°C, nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k němu voda (30 ml). 2M hydroxidem sodným se pH vodné směsi nastaví na 9,5. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (30 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 2,05 g (78 %) methansulfonátu.

Baňka vysušená plamenem se naplní 0,2 g (1,5 mmol) 5-fluorindolu, 8 ml benzenu a 0,49 ml (1,5 mmol) ethylmagnesiumbrodmidu (3M v tetrahydrofuranu). Ke vzniklé směsi se za intenzivního míchání přidá methansulfonát získaný podle předchozího odstavce (0,53 g, 1,6 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní voda (15 ml), ethylacetát (10 ml) a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Vrstvy se oddělí. Organická fáze šé vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí nejprve mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5, jako * φ φ φ φ φφφφ » φφφ · φ * » φφ» φ φ φ φφφ φ φφ φ ·.· φ· elučního činidla a poté mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, hexanu a methanolu v poměru 30 : 70 : 2, jako elučního činidla. Získá se 80 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.

¹³C NMR (CDC1₃): δ 29,5, 30,2, 30,8, 37,1, 43,6, 49,1,

54,8, 60,9, 103,8, 104,1, 109,0, 109,4, 109,8, 110,7, 110,9,

114,4, 114,5, 123,7, 132,8, 156,1, 157,7, 159,2, 161,5

KRMS pro H^FN-; vypočteno: 365.2011 ^c Z1 ^4 O ^J ...

nalezeno: 365,1985

Příklad 51 (7RS,9aSR)-7-(5-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)methyl-2(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido(1,2-aJpyrazin

Do baňky vysušené plamenem se umístí 0,103 g (0,28 mmol) (7RS,9aSR)-7-(5-fluor-lH-indol-3-yl)methyl-2-(pyrimidin- 2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazinu (z příkladu 50), bezvodý dimethylformamid (1 ml) a 12 mg (0,30 mmol) natriumhydridu (60% olejová disperse).

Vzniklá suspenze se smísí s 0,019 ml (0,31 mmol) methyljodidu. Reakční směs se 16 hodin zahřívá na 50‘C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí methylenchloridem (25 ml) a vodou (25 ml). Vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší šiřáňěm sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří. Pevný zbytek se promyje ethylacetátem (2x) a ethylacetát se odpaří. Získá se 50 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.

« ·· * ·» v • · · * « · · ě « « · « · • * * ·* 4 • · » • ·· *« * « « • · ě ^XH NMR (CDC1₃): δ 1,00 - 1,31 (m, 3H), 1,64 - 2,23 (m, 6H), 2,54 - 3,1 (m, 5H), 3,69 (s, 3H), 4,51 - 4,56 (m, 2H), 6,43 (dd,J = 1Hz, IH), 6,83 (s, IH), 6,93 (m, IH), 7,15 (m, 2H), 8,27 (d, J = 1 Hz, 2H)

TLC Rf = 0,81 (90 : 10 1 methylenchlorid : methanol :

hydroxid amonný)

Příklad 52 (7RS,9aSR)-7-(5-Chlor- a -(6-chlor-2-methylbenzoimidazol1-yl)methyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydroΙΗ-pyrido[1,2-a]pyrazin

Me

Roztok 2,22 g (8,1 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 3) a triethylaminu (1,34 ml, 9,7 mmol) v 15 ml methylenchloridu se ochladí na 0’C a smísí s roztokem 0,64 ml (8,3 mmol) methansulfonylchloridu v 7 ml methylenchloridu. Reakční roztok se míchá 1 hodinu při 0’C, nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k němu voda (30 ml). 2M hydroxidem sodným se pH vodné smési nastaví na 9,5. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridera (30 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaříi Získá se 2,05 g (78 %) methansulfonátu.

Baňka vysušená plamenem se naplní 0,11 g (0,67 mmol)

5-čhlor-2-methylbenzimidazolu, 3 ml suchého dimethylformamidu a 29 mg (0,74 mmol) natriumhydridu (60% olejová disper• ♦ • ♦ * • Β ·

Β Β β·Ββ

Β * Β

Β« · /

ί • 9 9 9

9 99 se). Vzniklý roztok se 30 minut zahřívá na 5O°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu methansulfonát získaný podle předchozího odstavce (0,20 g, 0,61 mmol). Reakční směs se 16 hodin zahřívá na 100’C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (30 ml) a voda (30 ml). Vrstvy se oddělí, organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří, Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 130 mg směsi titulních sloučenin.

^H NMR (CDC1₃): S 1,2 (m, 2H) , 1,9 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,5 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,95 (m, IH), 3,85 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 1 Hz, IH), 7,1 (s, IH), 7,2 (m, IH), 7,4 (m, IH), 8,25 (d, J = 1 Hz, 2H)

TLC R^: 0,32 (methylenchlorid : methanol, 90 : 10)

HRMS pro ^C2i^H25^C^6^: vypočteno: 396,1829 .

nalezeno: 396,1809

Příklad 53

1-(4-Fluorfenyl)-2-[(7RS,9aSR)-2-(pyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]ethanol

Roztok 2,2 g (8,1 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl-2-(pyrimidin-2-yIj-2,3,4,6,7,8,9,9á-ůktáhydro-lHpyrido[1,2-aJpyrazinu a triethylaminu (1,3 ml, 9,7 mmol) v 15 ml methylenchloridu se ochladí na 0’C a smísí s roztokem 0,64 ml (8,3 mmol) methansulfonylchloridu v 7 ml • *· · * i * * · · · t methylenchloridu. Reakční roztok se míchá 1 hodinu při 0°C a přidá se k němu voda (30 ml). 2M hydroxidem sodným se pH vodné směsi nastaví na 9,5. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (30 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaří.

Získá se 2,05 g (78 %) methansulfonátu.

Methansulfonát získaný podle předchozího odstavce .. (2,05 g, 6 mmol) se rozpustí v 50 ml suchého dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,31 g (6 mmol) kyanidu sodného. Reakční směs se pod atmosférou dusíku 16 hodin zahřívá na 110°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 1 ml nasyceného uhličitanu sodného. Z výsledné směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se vyjme do ethylacetátu (100 ml) a vody (50 ml). Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným uhličitanem sodným (2x), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 1,4 g (91 %) nitrilů.

HRMS pro C₁₄H₁₉N₅: vypočteno: 257,1640 nalezeno: 257,1630

Do baňky vysušené plamenem, která obsahuje 0,350 g (1,36 mmol) nitrilů získaného podle předchozího odstavce, se přidá 1,8 ml (1,8 mmol) 1M diisobutylaluminiumhydridu.

Reakční roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, 1 hodinu při 50C, ochladí na teplotu místnosti a pomalu se k němu přidává 2M kyselina chlorovodíková, dokud neustane vývoj plynu. Hodnota,pH vzniklé směsi se 2M hydroxidem sodným nastaví na 8. Zalkalizovaná směs se zředí 50 ml ethyleteru a 50 ml vody. Vrstvy se oddělí, organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří.

Zbytek se se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 18 : 1 : 0,04, jako „elučního.činidla..Získá·se-31«mg*(9-%)*aldehydu.

• «««· «# *

Μ · « · · • · b » « * • · · * · ·*«·

Do baňky vysušené plamenem, která obsahuje 30 mg (0,10 mmol) aldehydu vyrobeného podle předchozího odstavce v 1 ml suchého tetrahydrofuranu chlazené na -10’C se přidá 0,075 ml (0,15 mmol) 4-fluorfenylmagnesiumbromidu (2M v tetrahydrofuranu). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a přidá se k ní voda (1 ml), nasycený chlorid amonný (1 ml) a ethylether (5 ml). Vrstvy se oddělí; organická fáze se.vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 24 ; 1 ; 0,04, jako elučního činidla. Získá se 11 mg (39 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 0,97 - 1,05 (m, IH) , 1,23 - 1,61 (m, 2H), ~ 1,64 - 1,86 (m, 6H), 2,14 - 2,23 (m, IH), 2,54 - 2,78 (m,

IH). 2,81 - 3,02 (m, 3H, 4,49 - 4,61 (m, 2H), 4,77 - 4,71 (m, IH), 6,45 (t, J = 1 HZ, IH), 6,97 - 7,03 (m, 2H) , 7,25 7,32 (m, 2H), 8,27 (d, J = 1 Hz, 2H)

HRMS pro ^C20^H25^FN4^O: vypočteno: 356,2012 nalezeno: 356,2009

Příklad 54 l-( 4-Fluorf enyl)-2-[ (7SR,9aSR)-2-(pyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[ 1,2-a ]pyrazin-7-yl ] ethanon

Roztok 38,1 g (117 mmol) (7SR,9aSRj-7-(methansulfonyloxy) methyl-2- (pyrimidin- 2-yl )-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro*' i fcfcfc fc fc · fcfcfc • ··♦· fc · fc • · · · lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu (vyrobeného způsobem popsaným v US patentu č. 5 122 525) a 6,01 g (122 mmol) kyanidu sodného v 500 ml suchého dimethylformamidu se 16 hodin zahřívá na 110“C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 10 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného.

Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a k pevnému zbytku se přidá voda (1000 ml) a ethylacetát (1000 ml).

Hodnota pH vzniklé směsi se nastaví na ll a vrstvy se .....

oddělí. Organická fáze se promyje vodou (2x), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 14,5 g [ (7SR,9aSR)-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydroIH-pyrido[1,2-a]pyraz in-7-yl]acetonitrilu.

¹³C NMR (CDC1₃): 5 19,5, 24,1, 26,9, 31,3, 33,1, 43,6, 48,9, 54,5, 109,8, 119,8, 157,7, 161,4

Roztok 0,200 g (0,78 mmol) [(7SR,9aSR)-2-(pyrimidin2-yl )-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido [ 1,2-a ] pyrazin-7yl]acetonitrilu ve 4 ml suchého tetrahydrofuranu se smísí s 4,3 mg (0,03 mmol) bromidu měďného a 0,85 ml (0,85 mmol) 4-fluorfenylmagnesiumbromidu (ÍM v tetrahydrofuranu).

Reakční směs se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti, načež se k ní opatrně přidá 0,75 ml vody a poté 3,5 ml 15% kyseliny sírové. Výsledná směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidává se k ní 10% roztok uhličitanu sodného až do skončení vývoje plynu. Ke vzniklé směsi se přidá ethylether (10 ml) a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se extrahuje ethyletherem (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, hexanů, měthanólu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 1 : 1 : 0,01 : 0,01, jako elučního činidla. Získá se 30 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.

¹³C NMR (CDC1₃): S 25,1, 28,3, 29,9, 40,2, 43,7, 49,1, 5č,8,

59,1, 61,1, 109,7, 115,4, 115,7, 130,8, 134,0, 157,7, 161,5, 164,0, 167,4

HRMS pro ^c2o^H23^FN4^0: vypočteno: 354,1856 nalezeno: 354,1847

Příklad 55 (7S, 9aS) -7-(Substituovaný f enoxy) methy 1-2- (5-fluorpyrimidin= 2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a ] pyraziny

Sloučeniny obecného vzorce uvedeného výše se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 49 za použití (7S,9aS)-7hydroxymethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu {z preparativního postupu 13) a vhodného fenolu. Získaný produkt se obecně přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu nebo směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Dále jsou uvedeny údaje o vyrobených sloučeninách obecného vzorce uvedeného výše, a to stereochemická konfigurace, 7-(substituovaný fenoxy)methylový substituent, teplota tání monohydrochloridu a hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením.

Příklad 55a (7S,9aS)-?-(4-FÍůor-2-methylfěnoxy)methyl-; teplota tání 237 až 243’C; HRMS pro ^C20^H24^F2^N4^{O: v}yP°^^teno 374,1913, nalezeno; 374,1874

Příklad 55b • ···· * •»' « · · · · « fc » * • ·’ fc * » fcfc·· « t * fc i *♦* « et « • e ee e · • »» « e * · ě • « fc *· · ♦ (7S,9aS)-7-(3-kyanofenoxy)methyl-; teplota tání 209 až

211°C? HRMS pro C₂₀H₂₃FN₅O (MH+): vypočteno 368,1887 nalezeno: 368,1884

Příklad 55c (7S, 9aS )-7-( 3- (methoxykarbonyl )methylf enoxy )methyl-; teplota tání 158 až 161°C; HRMS pro ^C22^28^^N4°3 (^MH+)'· vypočteno 415,2139 nalezeno: 415,2123

Příklad 56 (7S, 9aS)-7-(Substituovaný fenoxy)methyl-2- (5-fluorpyrimidin2-yl )-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido [ 1,2-a ] pyraziny

Sloučeniny obecného vzorce uvedeného výše se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 8 za použití (7S,9aS)-7hydroxymethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 13) a vhodného fenolu. Získaný produkt se obecně přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu nebo směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Dále jsou uvedeny údaje o vyrobených sloučeninách obecného vzorce uvedeného výše, a to stereochemická konfigurace, 7-(substituovaný fenoxyJmethylový substituent, teplota tání monohydrochloridu a hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením.

Příklad 56a (7S,9aS)-7-(4-Fluor-2-trifluormethylfenoxy)methyl; teplota tání 205 až 206’C; HRMS pro ^c20^H21^F5^N4^O: vypočteno 428,1636, nalezeno: 428,1633

Příklad 5 6b (7S,9aS)-7-(2-Brom-4-fluorfenoxy)methyl; teplota tání 228 až 230’C; HRMS pro C₁₉H₂₁BrF₂N₄0: vypočteno: 438,0867, nalezeno: 438,0862

Příklad 56c (7S,9aS)-7-(2-Methoxykarbonyl-4-fluorfenoxyimethyl; teplota tání 204 až 205C; HRMS pro ^c2i^H24^F2^N4°3' vypočteno:

418,1816, nalezeno: 418,1836

Příklad56d (7S,9aS)-7-(3,4-Difluorfenoxy)methyl-; teplota tání 226 až 227‘C; HRMS pro C₁₉H₂₁F₃N₄O: vypočteno: 378,1667, nalezeno: 378,1640

Příklad 56e (7S,9aS)-7-(3,5-Difluorfenoxy)methyí-; teplota tání 208 až 211’C; HRMS pro C₁₉H₂₁F₃N₄O: 378,1667, nalezeno: 378,1703

Příklad 6 6 f (-7S-, 9aS)-7-( 3-Trif uormethOxyřenoXyjmethyl-; teplota tání 180 až

184C; HRMS pro C_2(JH₂₃F₄N₄O₂ (MH+): vypočteno: 427,1757, nalezeno: 427,1776

- 100

Příklad 5 6 g *· 4 • · ♦ 4 4 • 4 • ·4 4 • 4 »

4 4

4*4 « 4444 * . 4 * *4 « • 4 44

4 · • 4 44

4*4 · 4 «4 *

4* 44 (7S,9aS)-7-(4-Trifluormethylfenoxy)methyl-; teplota tání 188 až 193’C; HRMS pro C₂₀H₂₃F₄N₄O (MH+): vypočteno: 411,1803, nalezeno: 411,1803

Příklad 56h (7S,9aS)-7-(3-Methoxyfenoxy)methyl-; teplota tání 229 až 230*C; HRMS pro C₂o^H26^FN4°2 (MH+): 373,2040, nalezeno: 373,2051

Příklad 5 6 i (7S,9aS)-7-(4-Methoxyfenoxy)methyl-; teplota tání 220 až 224°C, HRMS pro ^C20^H26^FN4°2 (MH+): vypočteno: 373,2040, nalezeno: 373,2055

Příklad 5 G j (7S,9aS)-7-(4-Ethylfenoxy)methyl-; teplota tání 227 až 229’C, HRMS pro C₂₁H_2gFN₄O (MH+): vypočteno: 371,2247, nalezeno: 371,2228

Příklad 5 6 k (7S,9aS)-7-(2,4-Difluorfenoxy)methyl-; teplota tání 222 až 224’C, HRMS pro ^ci9^H22^F3^N4° (MH+): vypočteno: 379,1746, nalezeno: 379,1759

Příklad 561 (7S,9aS)-7-(4-Ethoxykarbonylfenoxy)methyl-; teplota tání 230 až 232’C, HRMS pro C₂₂H₂₈FN₄O₃ (MH+): vypočteno 415,2145, nalezeno: 415,2130 *«· » φφ

- ιοί - :. :

«φφ φ ·· * ΦΦ • * φ φ Φ · · • φφφ φ · φφ • * ···· φ φφφφ φ • · · φφφ ·· φ φφ φφ

Příklad 5 6 m (7S,9aS)-7-(4-Brom-2-methoxyfenoxy)methyl-; teplota tání 214 až 216’C, HRMS pro C₂₀H₂₅BrFN₄O₂ (MH+): vypočteno 451,1145, nalezeno: 451,1108

Příklad 56n (7S,9aS)-7-(3,4,5-Trifluorfenoxy)methyl-; teplota tání 188 až 191°C, HRMS pro C₁₉H₂₁F₄N₄O (MH+): vypočteno: 397,1651, nalezeno: 397,1667

Příklad 56o (7S,9aS)-7-(3-Nitrofenoxy)methyl-; teplota tání 114 až 119°C, HRMS pro C₁₉H₂₃FN₅O₃ (MH+): vypočteno: 388,1785, nalezeno: 388,1799

Příklad 5 6 p (7S,9aS)-7-(3-Acetamidofenoxy)methyl-; teplota tání 162 až 165’C, HRMS pro C21^H27^FN5°2 ť¹®⁴)^: vypočteno: 400,2149, nalezeno: 400,2131

Příklad 5 6 q (7S,9aS)-7-(3-Trifluormethylfenoxy)methyl-; teplota tání 200 až 202’C, HRMS pro ^C20^H23^F4^N4° (MH+): vypočteno 411,1808, nalézeno: 411,1781

Příklad 5 6 r (7S,9aS)-7-(3-MethoxykarbonylfenoxyJmethyl-; teplota tání 225 až 226°C, HRMS pro ^C2i^H26^FN4°3 (MH+): vypočteno: 401,1989, nalezeno: 401,1989 • a ♦ · * * · «I · ♦ ··: ·

- 102

Příklad 5 6 s *··· ·« · • · · • · ♦ · • « » · · · • a · *· *.

·* • » · · * · *· • aaa a · «a v á a ·· (7S,9aS)-7-(3-(4-Morfolino)fenoxy)methyl-; teplota tání 233 až 236°C, HRMS pro ^C23^H3l^FN5°2 í¹®*)^: vypočteno: 428,2462, nalezeno: 428,2477

Příklad 56 t (7S,9aS)-7-(3-(1,1-Dimethyl)ethylfenoxy)methyl-; teplota tání 252 až 254“C, HRMS pro C₂₃H₃2^FN4O (MH+): vypočteno: 399,2560, nalezeno: 399,2528

Příklad 56u (7S,9aS)-7-(4-Fluor-2-propylfenoxy)methyl-; teplota tání 165 až 170’C, HRMS pro C₂₂H₂₈F₂N₄O: vypočteno: 402,2225, nalezeno: 402,2183

Příklad 5 6 v (7S,9aS)-7-(3-Methylfenoxy)methyl-; teplota tání 90 až 92’C, HRMS pro C_2OH₂₆FN₄O (MH+): vypočteno: 357,2091, nalezeno: 357,2088

Příklad 5 6 w (7S,9aS)-7-(3-Dimethylaminofenoxy)methyl-; teplota tání 216 až 220’C (za rozkladu), HRMS pro ^c2i^H29^FN5° vypočteno: 386,2356, nalezeno: 386,2368

Příklad 56x (7S,9aS)-7-(2-Methoxy-3-(1-methyl)ethylfenoxy)methyl-;

teplota tání 221 až 223’C (za rozkladu), HRMS pro ^C23^H32^FN4°2 (*®⁺)^: vypočteno 415,2505, nalezeno: 415,2467 tt * * · « w · • : · ··· ·

- 103

Příklad 5 6 y ···· «· · • · • · ♦ · • « ···· • · · *· · *· ·» « · · · • · ·* ··« « · * · · ♦ · ·· (7S,9aS)-7-(4-AcetamidofenoxyJmethyl-; teplota tání 220 až 223’C, HRMS pro ^c2l^H27^FN5°2^{: v}YP°čteno: 400,2143, nalezeno: 400,2136

Příklad 57 (7S,9aS)-7-(Substituovaný fenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyra z iny

Sloučeniny obecného vzorce uvedeného výše se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 8 za použití (7S,9aS)-7hydroxymethy1-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 14) a vhodného fenolu. Získaný produkt se obecně přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylácetátu a hexanu nebo směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Dále jsou uvedeny údaje o vyrobených sloučeninách obecného vzorce uvedeného výše, a to stereochemická konfigurace, 7-(substituovaný fenoxyJmethylový substituent, teplota tání monohydrochloridu a hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením.

Příklad 57a (7S,9aS)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-; teplota tání 244 až

249’C, HRMS pro ^C20^H23^C-^tFN3^O: vypočteno: 375,1508, nalezeno:

375,1490

9999

9 9 9

9*9 *99 « 9 • 9 9 •9 99

- 104

9 * 9 • 9 ·« 9

999. 9 • 9 · • 9 9

9 9 9

9 999*

9 9 «9 · ··

Příklad 57b (7S,9aS)-7-(3,5-Difluorfenoxy)methyl-; teplota tání 230 až 233’C, HRMS pro C20^H22^C1F2^N3^O: vypočteno: 393,1414, nalezeno: 393,1389

Preparativní postup 1

Dihydrochlorid (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu

Roztok 4,0 g (15 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu (WO 93/25552) ve 40 ml chloroformu se smísí s přebytkem plynného chlorovodíku v etheru. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se 3,1 g (86 %) hygroskopické dihydrochloridové soli, které se v následujících reakcích použije bez dalšího přečištění.

¹³C NMR (.2 HCl, DMSO-dg): 26,9, 28,8, 30,5, 44,9, 50,6, 54,7, 59,0, 61,1, 64,5

HRMS pro C_gH₁₈N₂0: vypočteno: 170,1419 nalezeno: 170,1414

Preparativní postup 2 (7S,9aS)-7-Hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[1,2-a]pyrazin

HO

- 105 •· · ·· ·· • · · · ···> » · · · · ·· » » · · «*«· « ·* · ♦ · · · · · • · ·· ♦ ·· ·»

Roztok 5,84 g (21,6 mmol) (7S,9aS)-N-BOC-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazinu (WO 93/25552) ve 140 ml trif luor octové kyseliny a 60 ml vody se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se nasytí pevným uhličitanem sodným a extrahuje chloroformem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří, získá se 3,39 g (92 %).... sloučeniny uvedené v nadpisu. Této látky se v následujících reakcích použije bez dalšího přečištění.

¹³C NMR (báze, DMSO-dg): δ 24,8, 25,1, 36,0, 45,7, 51,9,

56,1, 56,7, 62,0, 62,7

Preparativní postup 3 (7RS,9aSR)-7-Hydroxymethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a Jpyrazin

Směs 4,5 g (26 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazinu (US patent č. 5 326 874), 3,0 g (26 mmol) 2-chlorpyrimidinu a 6,7 g (63 mmol) uhličitanu sodného ve 100 ml vody se 16 hodin zahřívá na 95C, ochladí na teplotu místnosti a extrahuje methylenchloridem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší, -přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá šě 4,68 g (72 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, které se v následujících reakcích použije bez přečištění.

- 106

Preparativní postup 4 • ·» · • · • » • · • · • ·Β « • · · • * · · • · · ♦·<· • · · ·* * ·· ·» • · · · • · · ·

Β · ft · · · * · ·· ·· (7R,9aS)-7-Hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2(pyrimidin-2-yl)-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

IV

Směs 2,52 g (14,8 mmol) (7R,9aS)-7-hydroxymethyl2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a Jpyrazinu (z preparativního postupu 1), 1,70 g (14,8 mmol) 2-chlorpyrimidinu a 6,91 g (65,2 mmol) uhličitanu sodného ve 150 ml vody se 16 hodin zahřívá na 90°C, poté ochladí a extrahuje chloroformem (3x). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 3,25 g (89 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, které se v následujících reakcích použije bez přečištění.

Preparativní postup 5 (7R,9aS)-7-Hydroxymethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Roztok 4,41 g (18,2 mmol) dihydrochloridu (7R,yaSj-7-hydřoxýméthýl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lHpyrido[l,2-a)pyrazinu (z preparativního postupu 1), 3,78 g (28,5 mmol) 2-chlor-5-fluorpyrimidinu (B. Baasner, E.

Klauke, J. Fluorine Chem., 1989, 45, 417 až 430) a 9,07 g ίΐ· .

- 107 - '

se 16 hodin a extrahuje síranem Zbytek se (85,6 mmol) uhličitanu sodného ve 180 ml vody zahřívá na 95’C, ochladí na teplotu místnosti chloroformem (2x). Organické vrstvy se vysuší hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří, přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloforomu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 5,56 g (81 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 148 až 149,5°C. .....

¹³C NMR (CDC1₃): S 26,8, 29,0, 39,1, 44,2, 49,7, 5č,8, 58,7,

60,8, 66,2, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 158,7 Analýza pro ^C13^H19^FN4^O: vypočteno: C 58,63, H 7,19, N 21,04 nalezeno: c 58,36, H 7,18, N 20,87

Preparativní postup 6 (7RS,9aSR)-7-Hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2{5-fluor-4-thiomethylpyrimidin-2-yl)-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 5 ze (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 326 874) a 2-chlor-5-fluor-4-thiomethylpyrimidinu (Uchytilová V., Holý, A., Čech, D., Gut, J., coli. Czech. Chem. Commun., 1975, 40, 2347; Ueda, Τ., Fox, J. J., J. Med. Chem., 1963, 6, 697) a v následujících reakcích se jí použije bez přečištěni.

»

108 *

Preparativní postup 7 aaa • ···· ι « ..

aaa aaaa · ..a a * • · · · aaa • · ·· · M aa (7R,9aS) -2-BOC-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazin

Roztok 12,0 g (44,4 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu (WO 93/25 552), 7,47 g (66,7 mmol) 4-fluorfenolu, 14,0 g (53,3 mmol) trifenylfosfinu ve 450 ml tetrahydrofuranu se smísí s 8,40 ml (53,3 mmol) diethylazodikarboxylátu. Vzniklá směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a zředí ethylácetátem. Ethylacetátová směs se smísí s plynným chlorovodíkem v ethyletheru. Po dokončení srážecí reakce se ze směsi odpaří rozpouštědlo a pevný zbytek se opakovaně promyje směsí ethylacetátu a ethyletheru v poměru 1:1a rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se promyje 15% hydroxidem sodným. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 15,9 g žlutobílých krystalů. Tento surový produkt se rozpustí ve směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1a vzniklý roztok se přefiltruje přes vrstvu silikagelu. Získá se 13,3 g (82 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 90 až 92’C.

¹³C NMR (CDC1₃): £ 26,9, 28,4, 28,8, 54,8, 58,7, 60,8, 71,6,

79,7, 115,33, 115,44, 115,58, 115,89, 154,6, 155,1, 155,6,

158,8

Analýza pro C_2OH₂₉FN₂O₃:

vypočteno': C 65,91, H 8,02, N 7,69 nalezeno: C 56,90, H 8,06, N 7,77

f ·· ·

Preparativní postup 8 ·4·»

109 (7R,9aS)-7-(4-Fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydrolH-pyrido[l,2-a]pyrazin

NH

Roztok 44,4 g (122 mmol) (7R,9aS)-2-B0C-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu (z preparativního postupu 7) v 500 ml trifluoroctové kyseliny a 200 ml vody se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a odpařením zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve vodě. Vodná směs se 15% hydroxidem sodným zalkalizuje a extrahuje ethylacetátem (2x). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 31,4 g (96 %) (7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6 7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin, který je vhodný pro použití v následujících reakcích. Vzorek (0,40 g) tohoto produktu se podrobí mžikově chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Získá se 0,38 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 200 až 201°C (dihydrochlorid).

¹³C NMR (CDCl₃): 6 27,2, 9,1, 36,3, 45,9, 51,9, 56,0, 59,1, 62,5, 71,7, 115,4 (d, J_CF = 8), 115,7 (d, J_cp = 23)

HRMS pro C₁₅H₂₁FN₂O: vypočteno: 264,1638 nalezeno: 264,1660

Preparativní postup 9

Dihydrochlorid (7S,9aR)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu ··!♦

O ·

• *

Roztok 0,39 g (1,4 mmol) (7S,9aR)-2-BOC-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyridc[l,2-a jpyrazínu, 0,24 g (2,2 mmol) 4-fluorfenolu a 0,45 g (1,7 mmol) trifenylfosfinu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se smísí s 0,27 ml (1,7 mmol) diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se smísí s .přebytkem.plynného chlorovodíku v etheru. Ze směsi se odpaří rozpouštědlo a pevný bílý zbytek se promyje směsí ethylacetátu a ethyletheru v poměru 1:1a rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se promyje IM hydroxidem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 0,45 g (7S,9aR)2-BOC-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydrolH-pyrido[1,2-a]pyrazinu.

Roztok 0,44 g (1,2 mmol) (7S,9aR)-2-BOC-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu ve 25 ml chloroformu se smísí s přebytkem plynného chlorovodíku v ethyletheru. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se 0,40 g dihydrochloridu uvedeného v nadpisu, kterého se v následujících reakcích použije bez přečištění.

Preparativní postup 10 (7R,9áR)-7-(4-Fluorfenoxy)methy1-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydroΙΗ-pyrido[1,2-a]pyrazin • · 4 ♦

- 111 •· · «4 44

4« 4 4 · 4 « · · • 4 »444 « » ·4 « 4 4 · ·444·« 4444 4

4 · · 4 4 4 · ··· 4 44 4 44 44

Roztok 0,71 g (2,63 mmol) (7R, 9aR)-2-BOC-7-hydroxymethyl-2 ,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu, 0,44 g (3,94 mmol) 4-fluorfenolu a 0,83 g (3,16 mmol) .. trifenylfosfinu ve 25 ml tetrahydrofuranu se smísí s 0,50 ml (3,16 mmol) diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje IM hydroxidem sodným (2x). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 75 : 25, jako elučního činidla. Získá se 0,5 g lepivé pevné látky. Tato látka se rozpustí v chloroformu a chloformový roztok se promyje IM hydroxidem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 0,20 g (7R,9aR)-2-BOC-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu.

Roztok 0,20 g (0,55 mmol) (7R,9aR)-2-B0C-7-(4fluorfenoxy)methyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu v 10 ml trifluoroctové kyseliny a 3 ml vody se 4 hodiny míchá při teplotě okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou, pH vodného roztoku se 15% hydroxidem sodným nastaví na 12 a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2x). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 0,149 g sloučeniny uvedené' v nadpisu, které se v následujících reakcích použije bez přečištění.

- 112 *· * ·· ·· • · · · * fc » fc · · · · ··· • ····· « fcfc·· · • · ·. · · » • * * · · fcfc

Preparativní postup 11 (7RS,9aSR)-7-Hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2(pyridin-2-yl)-lH-pyrido[i,2-aJpyrazin

Směs 1,0 g (5,9 mmol) (7RS,9aSR)-7-hydroxymethyl2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu (US patent č. 5 326 874), 4,6 g (29 mmol) 2-brompyridinu, 1,5 g (14 mmol) uhličitanu sodného a 50 ml isoamylalkoholu se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným uhličitanem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití nejprve chloroformu a poté směsi chloroformu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 0,61 g (42 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. ¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 26,8, 29,0, 39,0, 45,1, 50,7,

54,8, 58,7, 60,8, 66,0, 107,1, 113,3, 137,5, 147,9, 159,3

Preparativní postup 12

3-[(7R,9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethylJ-3H-benzoxazol-2-on

- 113 * * *· • · * *· ·· • · · · fc · fc··· • · ···· ««·· • fc fc · V ··· fc ··· fc fc fc* *·· ··· ·♦· « fcfc « ·» ··

Roztok 5,0 g (18,5 mmol) (7R,9aS)-2-BOC-7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu (WO 93/25552) a 2,84 ml (20,4 mmol) triethylaminu ve 200 ml suchého methylenchloridu se ochladí na 0’C a smísí s roztokem 1,5 ml (19,4 mmol) methansulfonylchloridu v 75 ml methylenchloridu. Po 1 hodině se reakční směs zředí vodou a vodná směs se 15% hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 12. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se 6,4 g (100 %) methansulfonátu.

Roztok 7,00 g (51,8 mmol) 2-benzoxazolinonu ve 180 ml dimethylformamidu se smísí-s 2,05 g (51,3 mmol) natriumhydridu (60% olejová disperse) a směs se 1,5 hodiny míchá při 50°C. Zdroj tepla se dočasně odstaví a k reakční směsi se přidá roztok 6,4 g (18 mmol) methansulfonátu získaného podle předchozího odstavce ve 180 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 100°C, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se 6M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a promyje ethylacetátem (2x). Hodnota~pH vzniklé směsi se koncentrovaným hydroxidem amonným nastaví na 12. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla, získá se 3,55 g (50 %) 3“[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido [ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-3H-benzoxazol-2-onu.

Roztok 3,1 g (8,01 mmol) 3-[(7R,9aS)-2-BOC-2,3,4,6 _ř ? j 8,9 ,-9a-Gktahydro=l-H=pyrido [ 1,2^ajpyrazin-7-ýlmethýl ] 3H-benzoxazol-2-onu ve 40 ml chloroformu se 2 hodiny při teplotě místnosti míchá s přebytkem plynného chlorovodíku v ethyletheru a ze vzniklé směsi se odpaří rozpouštědlo.

- 114 • · · 9 9 9 · • ··« · «·*

Získá se 2,3 g (100 %) dihydrochloridu sloučeniny uvedené v nadpisu, kterého se v následujících reakcích použije bez dalšího přečištění.

Preparativní postup 13 (9S,9aS)-7-Hydroxymethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,3,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazin

HO

Směs 2,31 g (13,6 mmol) (7S,9aS)-7-hydroxymethyl2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinu {z preparativního postupu 2), 1,98 g (15,0 mmol) 2-chlor-5fluorpyrimidinu (B. Baasner, E.-Klauke, J. Fluorine Chem., 1989, 45, 417), 4,32 g (40,8 mmol) uhličitanu sodného a 50 ml vody se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a extrahuje chloroformem (3x). Spojené organické vrstvý se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují' filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 2,7 g (75 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání lil až 112’C (báze).

¹³C NMR (báze, CDCl₃): 6 26,5, 27,3, 34,2, 44,3, 49,8, 54,8,

58,8, 60,7, 68,2, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 158,6 HRMS pro C₁₃H₁₉FN₄O: vypočteno: 266,1543 nalezeno: 266,1530

• ♦ ♦ ♦ ··« «

V · »· ·* • · * ·

115 • fl fl*

Preparativní postup 14 (7S, 9aS)-7-Hydrcxymethy1-2-(5-chlorpyridin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Směs 2,5 g (10,3 mmol) dihydrochloridu (7S,9aS)7-hydroxymethy 1-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido (1,2-a ] pyrazinu, 7,62 g (51,5 mmol) 2,5-dichlorpyridinu, 5,45 g (51,5 mmol) uhličitanu sodného a 100 ml isoamylalkoholu se 72 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se ochladí a přefiltruje, čímž se odstraní pevná látka. Z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 1,72 g (59 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 61 až 62’C (báze).

¹³C NMR (báze, CDC1₃): δ 26,6, 27,27^34,37 45,47’5θ,97 54,6 58,4, 60,5, 68,0, 107,7, 120,1, 137,1, 146,2, 157,5 HRMS pro c₁₄H₂qC1N₃O: vypočteno: 281,1295 nalezeno: 281,1298

Preparativní postup 15 (7R,9aS)-7-Hydroxymethyl-2-{5-chlorpyridin-2-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

• Φ ·»

116 ··»

Směs 1,35 g (5,56 mmol) dihydrochloridu (7R,9aS)7-hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a ] pyrazinu (z preparativního postupu 1), 4,11 g (27,8 mmol) 2,5-dichlorpyridinu, 2,94 g (27,8 mmol) uhličitanu sodného a 60 rol isoamylalkoholu se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 1,02 g (65 %) sloučeniny uvedené v nadpise o teplotě tání 139,0 až 140,5’C (báze).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 26,8, 29,1, 39,1, 45,3, 50,8, 54,6, 58,6, 60,6, 66,2, 107,7, 120,1, 137,1, 146,2, 157,6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazlnové deriváty obecného vzorce I

Ar ...představuje fenylskupinu,. naftylskupinu, benzoxazo-.

lonylskupinu, indolylskupinu, indolonylskupinu, benzimidazolylskupinu, chinolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu,. oxazoly.lskupinu.nebo benzoxazolylskupinu

Ar¹ představuje fenylskupinu, pyridylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo pyrazinylskupinu

A představuje atom kyslíku nebo síry, skupinu SO,

S0₂, C=0, CHOH nebo -(CR³R⁴)-;

n představuje číslo 0, 1 nebo 2;

přičemž

Ar a Ar¹ je každý nezávisle popřípadě substituován jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiokyanoskupinu, skupinu vzorce -SR, -SOR, -S0₂R a -NHSO₂R, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -NR^XR², -NRCOR¹ a -C0NR^xR², fenylskupinu, skupinu vzorce -COR a COOR, alkylskupinu š l až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 1 až 6 atomy halogenu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a trifluormethoxyskupinu;

««·«

118 ·* · ·· ·· • · * « · · « • · · · « · ·· « «·« ···· · «>·« · • · « · *·· • t* · ·· ··

R, R¹ a R² každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 1 až 13 atomy halogenu zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, ' chlor, brom a jod, fenylskupinu, benzylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R³ a.R⁴ představuje každý nezávisle atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu nebo isopropy lskupinu ;

jejich diastereomerní a optické isomery a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde představuje fenylskupinu, naftylskupinu, benzoxazolonylskupinu, indolylskupinu, indolonylskupinu, benzimidazolylskupinu nebo chinolýlskupinu;

představuje atom kyslíku nebo síry, skupinu SO₂,

C=0, CHOH nebo CH₂; představuje číslo 0 nebo 1, přičemž

Ar a Ar¹ jsou nezávisle popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, kyanoskupinu, skupinu -NR^R², alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -COOR- a -ΟΟΝΗ-Η² a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

Ar a jejich farmaceuticky vhodné soli.

- 119 • ·»·· ·» ·* » · · I ··« ··
3. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku nebo síry; n představuje číslo 1; a Ar představuje fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CH₂; n představuje číslo 0; a Ar představuje-benzoxazolonylskupinu nebo substituovanou,: , benzoxazolonylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CH₂; n představuje číslo 0; a Ar představuje indolylskupinu nebo substituovanou indolylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde A představuje skupinu C=O nebo CHOH; n představuje číslo 0 nebo 1; a Ar představuje fenylskupinu nebo substituovanou ’ fenylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku; Ar představuje fluorfenylskupinu, difluorfenylskupinu nebo kyanofenylskupinu; a Ar¹představuje chlorpyridylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrído[l,2-ajpyrazinové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde

A představuje atom kyslíku; Ar představuje fluorfenylskupinu, difluorfenylskupinu nebo kyanofenylskupinu; a Ar¹

- 120 • ··· ·· ·· » « « 4 » * ·· « ·♦ « 4 představuje fluorpyrimidinylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
9. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde A představuje atom kyslíku; Ar představuje fluorfenylskupinu, difluorfenylskupinu nebo kyanofenylskupinu; a Ar¹představuje fluorfenylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
10. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 5-chlorpyridin-2-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
11. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 5-fluorpyrimidin-2-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

_
12. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce 1/ kde ” Ar¹ představuje 5-fluorpyrimidin-2-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
13. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 7 obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 5-chlorpyridin-2-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
14. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 8 obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje 5-fluorpyrimidin-2-ylskupinu; a jejích farmaceuticky vhodné soli.

- 121 « · · ·
15. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinové deriváty podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího:

(7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methy1-2-(5-chlorpyridin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-7-(3,5-difluorfenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin-2yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin;

3-[(7R,9aS)-2-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-3H-benzoxazol-2-on;

3-[(7R,9aS)-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8/9,9aoktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-3H-benzoxazol-2-on;

(7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxyJmethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-7-(3,5-difluorfenoxyjmethyl-2-(5-fluorpýřimidiri2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-7-(3,4-difluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-y1)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido(1,2-a]pyra z in;

{7R,9aS)-7-(3-kyanofenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-y 1)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

(7R,9aS)-7-(4-kyanofenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-yl j-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydřo-lH-pyrido[ 1, 2-a ipyrazin-;

(7R,9aS)-7-(4-jodfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-y1)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

• Β · * Β

- 122

Β«· ·♦ ΒΒ

Β · · Β • ♦ · Β

Β Β Β Β Β

Β Β Β ♦ · ΒΒ (7R, 9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(4-fluorfenyl)

2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S, 9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin;

(7S, 9aS )-7-( 2-me thoxykarbonyl-4-f luorf enoxy )methyl-2-( 5fluorpyrimidin-2-yl )-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(2-brom-4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido(1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(4-fluor-2-trifluormethylfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin;

(7S, 9aS)-7-(3,5-difluorfenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(4-fluorfenoxy)methyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,ga-oktahydro-lLÍPpyridot2-a]pyrazin?' ” ~~ (7S,9aS)-7-(4-fluor-2-methylfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-y1)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(2,4-difluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S, 9aS)-7-(3-methylfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin?

(7S,9aS)-7-(3,4-difluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-y1)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyra z in;

• ··· ·» ·

- 123 »« ' » * «

I · 4 ··· » • » • · I (7S, 9aS)-7-(3,5-difluorfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazin;

(7S,9aS)-7-(3-kyanofenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyra z in;

(7S,9aS)-7-(3-trifluormethylfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(4-trifluormethylfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

(7S,9aS)-7-(3-trifluormethoxyfenoxy)methyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazin;

(7S,9aS)-7-(3-methoxyfenoxy)methyl-2-{5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazin; a (7S,9aS)-7-(4-methoxyfenoxyjmethyl-2-(5-fluorpyrimidih- ““

2-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a Jpyrazin a jejich farmaceuticky vhodné soli.
16. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány pozměňováním neurotransmise mediované dopaminem u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje 2,7-substituovaný oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v dopaminergicky účinném množství a farmaceuticky vhodný nosič.

• φφφ • φ φ

- 124 • · *· φ φ
17. 2,7-substituovaný oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány pozměněním neurotransmise mediované dopaminem u savců.
18. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány pozměňováním neurotransmise mediované dopaminem u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje 2,7-substituovaný oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro vazbu k receptoru D₄ a farmaceuticky vhodný nosič.
19. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, jejichž léčení nebo prevence mohou být uskutečňovány nebo usnadňovány pozměňováním neurotransmise mediované dopaminem u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje 2,7-subštituo-””’ ” váný oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu nebo prevenci těchto stavů a farmaceuticky vhodný nosič.
20. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku psychotických poruch, jako jsou afektivní psychosa, schisofreníe a ščhížóáfektivní poruchy.

4 fc · · • fc fc

- 125 • * ·· • fc · ··· .fc··· • · · · · · · · fcfc • · · · fc fc*·· · ··· · fc· ·· ··· ···· fcfc · «· fcfc
21. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku pohybových poruch, jako jsou extrapyramidové vedlejší účinky spojené s léčbou neuroleptickými činidly, neuroleptický maligní syndrom, tardivní dyskinese nebo Gilles De La Tourettúv syndrom.
22. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku pohybových poruch, jako jsou Parkinsonova choroba nebo Huntingtonova choroba.
23. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku gastrointestinálních poruch, jako jsou poruchy vylučování žaludeční kyseliny.
24. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle”nároku’Vnebe ' jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku gastrointestinálních poruch, jako je emese.
25. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku abúzu chemikálií, závislosti na chemikáliích nebo abúzu jiných látek.
26. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku i nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro

- 126 léčbu, prevenci nebo diagnostiku vaskulárních a kardiovaskulárních chorob, jako je městnavé srdeční selhání a hypertense.

··»· ·· · e * » • · · · • ♦ * ·« · • · · »· e • · · · • · ·« • « · · « * « ·
27. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku očních chorob.
28. 2,7-Substituované oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku poruch spánku.
29. Sloučeniny obecného vzorce k^_Ar, nebo kde

Ar¹ představuje 5-fluorpyrimidin-2-ylskupinu nebo 5chlorpyridin-2-ylskupinu a

Ar představuje 4-fluorfenylskupinu;

a jejich stereoisomery, optické isomery a jejich soli.
30. Sloučeniny podle nároku 29 zvolené ze souboru zahrnujícího (7R,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyridó[1,2-ajpyrazin;

(7R,9aS)-7-(4-fluorfenoxy,methyl-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahydro-lH-pyrido[l,2-aJpyrazin;

vv

127

- 127 • «V* (7S,9aS)-7-hydroxymethyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin;

(7R, 9aS)-7-hydroxymethyl-2-(5-chlorpyridin-2-yl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin (7S, 9aS) -7-hydroxymethyl-2- (5-f luorpyrimidin-2-yl) 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin.