JPH08502958A - ドーパミンレセプターサブタイプリガンド - Google Patents

ドーパミンレセプターサブタイプリガンド

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JPH08502958A
JPH08502958A JP6510424A JP51042494A JPH08502958A JP H08502958 A JPH08502958 A JP H08502958A JP 6510424 A JP6510424 A JP 6510424A JP 51042494 A JP51042494 A JP 51042494A JP H08502958 A JPH08502958 A JP H08502958A
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リーソン，ポール・デイビツド
ロウリー，マイケル
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： （式中、Ｘ及びＹの一方は窒素を示し、Ｘ及びＹの他方は酸素、硫黄又はＮ−Ｒ2を示し；Ｑは、１個の窒素原子を唯一のヘテロ原子として含み、炭素原子によりＸ及びＹ部分を含むヘテロ原子五員環に結合している置換単環式複素脂肪族五員又は六員環を示す）で表される縮合三環式複素芳香族化合物、並びにその置換３，４−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−オキソメチル−ナフタレン前駆体は、体内でのドーパミンレセプターサブタイプ用リガンドであり、従ってドーパミン系疾患、特に精神分裂症の治療で有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ドーパミンレセプターサブタイプリガンド 本発明は、体内でドーパミンレセプターサブタイプ用リガンドとなる縮合三環 式複素芳香族化合物及びそのβ−ジカルボニル前駆体に関する。本発明は特に、 ジヒドロナフタレン部分に縮合したイソキサゾール、イソチアゾール又はピラゾ ール環を含む化合物、及びその置換３，４−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−オ キソメチル−ナフタレン前駆体に関する。従って、体内でドーパミンレセプター サブタイプ用リガンドとなる本発明の化合物は、精神分裂病、うつ病、吐気、パ ーキンソン病、従来の神経弛緩剤による治療に関連する遅発性ジスキネジアや錐 体外路副作用、神経弛緩症状悪性症候群、及び高黄体刺激ホルモン血症や無月経 のような視床下部−下垂体機能の疾患を含むドーパミン系疾患の治療及び／又は 予防で使用される。 上方胃腸管の運動は、ドーパミン系の制御下にあると考えられている。従って 、本発明の化合物は、胃腸疾患の予防及び／又は治療のために、並びに胃を容易 に空にするために使用され得る。 コカインやアンフェタミンのような依存性誘発剤はドーパミン系と相互作用す ることが判明している。従って、こ の作用を阻害し得る化合物、例えば本発明の化合物が依存性誘発剤への依存を予 防又は低減するのに有効であり得る。 ドーパミンは、末梢血管拡張薬であることが知られており、例えば、腎臓血管 床への拡張作用が判明している。これは、本発明の化合物が血管血流の調整に有 益であり得ることを意味している。 ラットの心臓や大血管にドーパミンレセプタ−ｍＲＮＡが局在することが確認 されている。これは、ドーパミンレセプターリガンドが心筋や平滑筋の収縮能に 作用するか又は血管作用物質の分泌を調節することにより心血管機能調節の役割 を果たすことを示唆している。従って、本発明の化合物は、高血圧症や虚血性心 不全のような症状の予防及び／又は治療で使用され得る。 分子生物学技術により、数種のサブタイプのドーパミンレセプターの存在が明 らかになった。ドーパミンＤ1レセプターサブタイプは少なくとも２種の別個の 形態で生じることが分かっている。２形態のＤ2レセプターサブタイプ、及び少 なくとも１形態のＤ3レセプターサブタイプも発見された。更に最近では、Ｄ4（ Ｖａｎ Ｔｏｌ等，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１９９１，３５０，６１０ ）及 びＤ5（Ｓｕｎａｈａｒａ等，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１９９１，３５ ０ ，６１４）レセプターサブタイプが発表されている。 従って、体内でドーパミンレセプターサブタイプ用リガンドとなる本発明の化 合物は、ドーパミン系疾患の治療及び／又は治療で使用される。 従って、一態様では、本発明は、式Ｉ： （式中、 破線で描く丸は五員環内の任意の位置にある２個の非隣接二重結合を示し； Ｘ及びＹの一方は窒素を示し、Ｘ及びＹの他方は酸素、硫黄又はＮ−Ｒ2を示し ； Ｑは、１個の窒素原子を唯一のヘテロ原子として含み、炭素原子によりＸ及びＹ 部分を含むヘテロ原子五員環に結合 している置換単環式複素脂肪族五員又は六員環を示し； Ｒ1及びＲ2は独立して水素又はＣ1-6アルキルを示し； Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、 トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＯＲa、ＳＯ2Ｒa、−Ｓ Ｏ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯＲa、− ＣＯ2Ｒa又は−ＣＯ2ＮＲaＲbを示し； Ｒa及びＲbは独立して水素、炭化水素又は複素環式基を示す） で表される化合物又はその塩又はそのプロドラッグを提供する。 前記式Ｉにおいて、Ｘ及びＹ部分を含む複素芳香族五員環は置換イソキサゾー ル、イソチアゾール又はピラゾール環、好ましくはイソキサゾール又はピラゾー ルであり得る。 前記式Ｉの化合物中の単環式複素脂肪族環Ｑは、炭素を介して結合した置換ピ ロリジル又はピペリジル部分を示す。 適切な環の例には、式Ｑａ〜Ｑｅ： （式中、Ｒ6及びＲ7の一方は炭化水素又は複素環式基を示し、Ｒ6及びＲ7の他方 は水素、炭化水素又は複素環式基を示す）の部分が含まれる。 式Ｉの置換基Ｑで表される特定の単環式複素脂肪族環には、前記構造式Ｑａ、 Ｑｂ及びＱｄ、特にＱａの環が含まれる。 本明細書で使用する“炭化水素”という用語は、１８個以下の炭素原子、適切 には１５個以下の炭素原子、好都合には１２個以下の炭素原子を含む直鎖、分枝 鎖及び環式基を包含する。適切な炭化水素基としては、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキ ル（Ｃ1-6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ2- 6 ）アルケニル、及びアリール（Ｃ2-6）アルキニルが含まれる。 本明細書で使用する“複素環式基”という用語は、１８個以下の炭素原子と、 好ましくは酸素、窒素及び硫黄の中から選択される少なくとも１個のヘテロ原子 とを含む環式基を包含する。複素環式基は適切には１５個以下の炭素原子、好都 合には１２個以下の炭素原子を含み、炭素を介して結合していることが好ましい 。適切な複素環式基の例には、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロ アルキル（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ1-6）アル キル基が含まれる。 適切なアルキル基には、１〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキル基 が含まれる。典型例としては、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝鎖のプ ロピル及びブチル基が挙げられる。特定のアルキル基はメチル、エチル、イソプ ロピル及びｔ−ブチルである。 適切なアルケニル基には、２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルケニ ル基が含まれる。典型例としては、 ビニル及びアリル基が挙げられる。 適切なアルキニル基には、２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキニ ル基が含まれる。典型例としては、エチニル及びプロパルギル基が挙げられる。 適切なシクロアルキル基には、３〜７個の炭素原子を含む基が含まれる。特定 のシクロアルキル基は、シクロプロピル及びシクロヘキシルである。 特定のＣ3-7シクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル基には、シクロプロピルメチル 及びシクロヘキシルメチルが含まれる。 特定のアリール基には、フェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチルが含ま れる。 特定のアリール（Ｃ1-6）アルキル基には、ベンジル、ナフチルメチル、フェ ネチル及びフェニルプロピルが含まれる。 特定のアリール（Ｃ2-6）アルケニル基にはフェニルエテニル及びフェニルプ ロペニルが含まれる。 特定のアリール（Ｃ2-6）アルキニル基はフェニルエチニルである。 適切なヘテロシクロアルキル基にはアゼチジニル、ピロ リジル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニル基が含まれる。 適切なヘテロアリール基には、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジ ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾ フリル、チエニル、ベンズチエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾ リル及びチアジアゾリル基が含まれる。 特定のヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル基には、ピリジルメチル、フリルメ チル、インドリルメチル、ピラジニルメチル及びピリジルエチルが含まれる。 炭化水素及び複素環式基が任意に、Ｃ1-6アルキル、アダマンチル、フェニル 、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、トリフルオロメチル、 ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ1-3アルキレンジオキ シ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルコキ シカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ2-6アルキルカルボニルオキシ、アリールカ ルボニルオキシ、Ｃ2-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6アルキ ルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリールスル ホニル、−ＮＲv Ｒw、−ＮＲvＣＯＲw、−ＮＲvＣＯ2Ｒw、−ＮＲvＳＯ2Ｒw、−ＣＨ2ＮＲvＳＯ2 Ｒw、−ＮＨＣＯＮＲvＲw、−ＣＯＮＲvＲw、−ＳＯ2ＮＲvＲw及び−ＣＨ2ＳＯ2 ＮＲvＲw（式中、Ｒv及びＲwは独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリール又はア リール（Ｃ1-6）アルキルを示す）の中から選択された１個以上の基で置換され てもよい。 本明細書で使用する“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ 素、特に塩素を意味する。 前記式Ｉの化合物は、式IIの化合物を式III： ［式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は先に定義した通りであり、Ｘaは酸素、硫 黄又はＮ−Ｒ2（ここで、Ｒ2は先に定義した通りである）を示す］の化合物と反 応させ、次いで必要とあれば、得られた異性体混合物を従来の手段により分離す ることからなる方法で製造され得る。 反応は、場合によってはエチルジイソプロピルアミンの ような非求核性塩基の存在下にて、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミドとメタノールとの混合物中で反応体を適切には室温で撹拌することにより 実施することが好都合である。反応体の種類や選択した反応条件によっては、所 望の生成物が一段階の反応で得られることもあれば、反応が中間体IVA及びIVB： （式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸaは先に定義した通りである）を介して 生起することもある。 中間体IVA及びIVBは、脱水により式Ｉの対応生成物に変換することができる。 これは、適切にはジクロロメタン中、０℃にて塩化メタンスルホニルで処理して ヒドロキシ基を離脱基に変換し、得られた化合物を理想的にはその場でトリエチ ルアミンのような塩基で処理することにより行うことが好都合である。 前述したように、化合物IIと化合物IIIとの全反応では通常、一方の異性体で はＸが窒素、Ｙが酸素、硫黄又はＮ−Ｒ2を示し、他方の異性体ではＸ及びＹ部 分が逆になっている式Ｉの異性体生成物の混合物が得られる。このため一般に、 得られた異性体混合物をクロマトグラフィーのような従来の方法で分離すること が必要であろう。 前記式IIの化合物はそれ自体で、体内のドーパミンレセプターサブタイプ用リ ガンドとして活性である。従って、これらの化合物、その塩及びそのプロドラッ グは本発明の別の態様を示す。 自明の通り、前述の式IIの化合物は一般に、他の互変異性体形態、例えば構造 （Ａ）及び（Ｂ）： （式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は先に定義した通りである）と平衡状態で存 在する。式IIで表される全ての互変 異性体形態の化合物、及びその考えられる全ての混合物は本発明の範囲に包含さ れると理解すべきである。 医薬品で使用するために、式Ｉ及びIIの化合物の塩は医薬的に許容可能な塩で ある。しかしながら、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造で他 の塩も有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては 、例えば本発明の化合物の溶液を、医薬的に許容可能な酸（例えば塩酸、硫酸、 フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭 酸又はリン酸）の溶液と混合することにより生成し得る酸付加塩が含まれる。更 には、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適切な医薬的に許容可能な塩と しては、アルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）；アルカリ土類金 属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム塩）；及び適切な有機リガンドで生成 される塩（例えば第四級アンモニウム塩）が含まれ得る。 前記式Ｉ及びIIの化合物のプロドラッグも本発明の範囲に包含される。一般に このようなプロドラッグは、必要とする化合物に容易にｉｎ ｖｉｖｏ変換し得 る式Ｉ及びIIの化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導 体の従来の選択／製造手順は例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。 本発明の化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する場合、これらの化合物は エナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有す る場合、これらの化合物は更にジアステレオ異性体として存在し得る。このよう な全ての異性体やその混合物は本発明の範囲に包含されると理解すべきである。 置換基Ｒ1及びＲ2が独立して水素又はメチルを示すことが適切である。 置換基Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の適切な例としては、水素、ハロゲン、トリフルオロ メチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキル アミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール（Ｃ1-6）アルコキシ及び Ｃ2-6アルキルカルボニルが含まれる。特定例としては水素、メチル、エチル、 イソプロピル、ニトロ、メトキシ及びクロロが挙げられる。 置換基Ｒ6及びＲ7の適切な例としては、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-7 シクロアルキル（Ｃ1-6）アルキ ル、アリール、アリール（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ2-6）アルケニル及び ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキルが含まれ、いずれの基も任意に置換されても よい。更には、Ｒ6及び／又はＲ7の一方は水素を示し得る。基Ｒ6及び／又はＲ7 の適切な置換基の例には、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ケト及 びニトロが含まれる。 Ｒ6及びＲ7の特定例には、水素、メチル、アリル、シクロプロピルメチル、シ クロヘキシルメチル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、メチルベンジル、クロ ロベンジル、ジクロロベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、ナフチル メチル、フェネチル、メトキシフェネチル、フェニルカルボニルメチル、フェニ ルプロピル、フェニルプロペニル、フリルメチル、インドリルメチル及びピリジ ルエチルが含まれる。但し、Ｒ6及びＲ7の少なくとも一方は水素以外であるとす る。Ｒ6及びＲ7の一方が水素を示し、Ｒ6及びＲ7の他方が水素以外であることが 適切である。Ｒ7が水素を示し、Ｒ6が水素以外、特にベンジル又はフェネチルで あることが好ましい。 本発明の特定種の化合物は、式IA： （式中、 Ｙ1は酸素、硫黄又はＮ−Ｒ12を示し； Ｒ11及びＲ12は独立して水素又はＣ1-6アルキルを示し； Ｒ13は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ シ、アリール（Ｃ1-6）アルコキシ又はＣ2-6アルキルカルボニルを示し； Ｒ16はＣ2-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル、アリール、 アリール（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ2-6）アルケニル又はヘテロアリール （Ｃ1-6）アルキルを示し、いずれの基も任意に置換されていてもよい）の化合 物、並びにその塩及びプロドラッグにより表される。 基Ｒ16の適切な置換基の例としては、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコ キシ、ケト及びニトロの１個以上が含まれる。 前記式IAのＲ16の特定例としては、アリル、シクロプロピルメチル、シクロヘ キシルメチル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、メチルベンジル、クロロベン ジル、ジクロロベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、ナフチルメチル 、フェネチル、メトキシフェネチル、フェニルカルボニルメチル、フェニルプロ ピル、フェニルプロペニル、フリルメチル、インドリルメチル及びピリジルエチ ル、特にベンジル又はフェネチルが含まれる。 前記式IAのＹ1の特定例としては、酸素又はＮ−Ｒ12、好ましくは酸素、ＮＨ 又はＮ−メチル、特にＮＨが含まれる。 Ｒ11及びＲ12が独立して水素又はメチル、特に水素を示すことが適切である。 Ｒ13の特定例には水素、メチル、エチル、イソプロピル、ニトロ、メトキシ及 びクロロ、特に水素が含まれる。 本発明の他の種類の化合物は、式IIA： （式中、Ｒ11、Ｒ13及びＲ16は前記式IAのところで定義した通りである） の化合物、並びにその塩及びプロドラッグにより表される。 本発明の範囲内の特定化合物を以下に示す： ２−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イルカルボニル］−３，４ −ジヒドロ−１−ヒドロキシナフタレン； ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１ −ヒドロキシナフタレン； ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロベンズ［ｇ］イ ンダゾール； ３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ ベンズ「ｇ］インダゾール； ３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール； ３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ ナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール； 並びにこれらの塩及びプロドラッグ。 本発明は更に、本発明の１種以上の化合物と医薬的に許容可能な担体とを含ん でなる医薬組成物を提供する。これらの組成物が、経口、非経口、経鼻、舌下も しくは直腸内投与されるか又は吸入もしくは吹入により投与される錠剤、丸剤、 カプセル剤、粉剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、計量エアゾール又は液 体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は坐剤のような剤形単位であるこ とが好ましい。あるいは、組成物は週１回又は月１回の投与に適した剤形であっ てもよく、例えばデカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応して、筋肉内 注射用デポ剤を調製してもよい。錠剤のような固体組成物を調製する場合、活性 主成分を医薬担体（例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソ ルビトール、タルク、ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムのような従来の錠剤調 製成分、及び例えば水のような他の医薬希釈剤）と混合して、本発明の化合物又 はその医薬的に許容可能な塩の均質混合物を含んだ処方前固体組成物を生成する 。これらの処方前組成物が均質であるとは、活性成分が組成物全体に均一に分散 していて、組成物を、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような効力の等しい剤形単位 に容易に分割できることを意味する。次いで、この処方前固体組成物を、本発明 の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含んだ前述した種類の剤形単位に分割する。 新規組成物の錠剤又は丸剤をコーティング又は成形して、長時間作用の利点を備 えた製剤を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は内側成分と外側成分 とからなり、後者は前者を覆う被膜の形態にする。胃内での崩壊阻止に役立ち、 また内側成分を完全な状態で十二指腸に通過させるか又は放出を遅延させること ができる腸溶性層により２種の成分を分離させることができる。このような腸溶 性層又はコーティングで様々な材料（例えば多数のポリマー酸、ポリマー酸とセ ラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物）を使用 することができる。 本発明の新規化合物が経口投与として又は注射により取り込まれ得る液体剤形 には、水溶液、適切には着香シロップ、水性又は油性懸濁液、食用油（例えば綿 実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナツ油）を含む着香乳濁液、エリキシル、及び同 様の医薬ベヒクルが含まれる。水性懸濁液の適切な分散剤又は懸濁剤には、トラ ガカント、アカシアのような合成及び天然ゴム、アルギネート、デキストラン、 ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリ ドン又はゼラチンが含まれる。 精神分裂症の治療では、適切な用量は約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好 ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／ 日である。化合物は日に１〜４回投与され得る。 前述の式IIの化合物は、式Ｖのカルボン酸又はその活性化誘導体を、２当量の 式VI： （式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は先に定義した通りであり、Ｑ1は先に定義した 部分Ｑに相当するか又は窒素原子上で保護されたＱの前駆体を示し、Ｍはエノレ ートアニオンに適切な対イオンを提供し得る金属を示す）の金属エノレートと反 応させ、次いで必要とあれば部分Ｑ1からＮ−保護基を除去し、その後必要とあ れば標準的な手段により、脱保護した窒素原子に適切な置換基を結合することに より製造され、所望の部分Ｑを含む生成物が得られ得る。 例えば、化合物Ｖの置換基Ｑ1は、先に定義した式Ｑａ〜Ｑｅ（ここで、Ｒ7は 水素であり、Ｒ6はＮ−保護基である）の部分を示してもよい。化合物Ｖと化合 物VIとの反応が終了したら、Ｎ−保護基を除去し、その後所望の基Ｒ6を従来の 方法により結合させねばならない。 金属Ｍがアルカリ金属、特にリチウムであることが適切である。 カルボン酸Ｖの活性化誘導体が、好都合にはテトラヒドロルフラン中にて、カ ルボン酸Ｖと１，１’−カルボニルジイミダゾールとを室温で反応させることに より生成した化合物であることが適切である。 置換基Ｑ1が、窒素原子上で保護された部分Ｑの前駆体 を示す場合、Ｎ−保護基がｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）のようなアルコキ シカルボニル部分であることが適切である。この場合、Ｎ−保護基は、その後必 要とあれば酸性条件下での処理により、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸中で撹 拌することにより好都合に除去することができる。 化合物Ｖ又はその活性化誘導体と化合物VIとの反応をテトラヒドロフランのよ うな溶媒中、−７８℃で開始して０℃に暖めることが適切である。 式VIの金属エノレートは、式VII： （式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は先に定義した通りである）の対応するカルボニ ル化合物を、適切にはテトラヒドロフラン中にて−７８℃でリチウムジイソプロ ピルアミドのような非求核性塩基と反応させて製造することが理想的である。 式III、Ｖ及びVIIの出発材料が市販されていない場合、当業界でよく知られた 標準的な方法で製造することができる。 前記方法のいずれかにより最初に得られた式Ｉの化合物を、適当とあればその 後当業界で公知の技術を用いて処理し、式Ｉで表される別の望ましい化合物を生 成してもよいことは自明であろう。例えば、Ｎ−アルキル化のような当業界でよ く知られた標準的な炭素−窒素結合形成反応を用いて、前述した方法のいずれか により得られた生成物に基Ｒ2及び／又はＲ6を結合することが好都合であり得る 。例えば、最初に得られた化合物（Ｒ6は水素である）をその後、通常は塩基性 条件下にて、例えばジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物中 のトリエチルアミンを用いて、適切には室温にてベンジルハライド（例えばベン ジルブロマイド）で処理することによりＮ−ベンジル化して、Ｒ6がベンジルで ある生成物を得てもよい。 前述した本発明の化合物の製造方法により立体異性体混合物が得られる場合、 これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来技術により分離しても よい。化合物はラセミ形態で製造してもよいし、又は個々のエナンチオマーをエ ナンチオ特異合成もしくは分割により製造してもよい。例えば化合物は、標準的 な技術により、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋ ）−ジ −ｐ−トルオイル−１−酒石酸のような光学的に活性な酸との塩を生成してジア ステレオマー対を生成し、次いで分別結晶し、遊離塩基を再生することにより成 分たるエナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又は アミドを生成し、次いでクロマトグラフィーで分離し、キラル助剤を除去するこ とにより化合物を分割してもよい。 前述の合成手順のいずれの段階においても、問題となる任意の分子上の感受性 又は反応性基を保護することが必要でありかつ／又は所望され得る。これは、Ｐ ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及び Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ ｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような従来の保護基を用いて達成 され得る。保護基は、当業界で公知の方法を用いてその後の好都合な段階で除去 され得る。 以下の実施例で本発明の化合物の製造を例示する。 本発明で有用な化合物は、クローン細胞系で発現されるヒトドーパミンＤ4レ セプターサブタイプへの［3Ｈ］−スピペロン結合を効果的に阻害する。［3Ｈ］−スピペロン結合の研究 ヒトドーパミンＤ4レセプターサブタイプを発現するクローン細胞系をＰＢＳ 中に採取し、次いで氷上で２０分間、５ｍＭ ＭｇＳＯ4を含む１０ｍＭ トリ ス−ＨＣｌ ｐＨ７．４緩衝液に溶解した。膜を５０，０００ｇ、４℃で１５分 間遠心分離にかけ、得られたペレットを２０ｍｇ／ｍｌの湿量でアッセイ緩衝液 （５ｍＭ ＥＤＴＡ、１．５ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭ Ｋ Ｃｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ及び０．１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ トリ ス−ＨＣｌ ｐＨ７．４）に懸濁させた。０．０５−２ｎＭ［3Ｈ］−スピペロ ン、又は置換研究においては０．２ｎＭの存在下、室温（２２°Ｃ）で６０分間 インキュベーションを実施した。２０〜１００μｇのタンパク質を添加して最終 アッセイ容量を０．５ｍｌとして反応を開始した。０．３％ＰＥＩに予め浸した ＧＦ／Ｂフィルター上で急速濾過してインキュベーションを終了し、１０ｍｌの 氷冷５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４で洗 浄した。特異結合を１０μＭのアポモルフィンで決定し、放射能をＬＫＢβカウ ンターによる計数で決定した。結合パラメーターを非線形最小二乗回帰分析によ り決定した。この分析により、各試験化合物について、阻害定数Ｋiを計算する ことができた。 以下の実施例の化合物を前記アッセイで試験したところ、全ての場合で、ヒト ドーパミンＤ4レセプターサブタイプに由来する［3Ｈ］−スピペロンの置換値Ｋi が１．５μＭ未満であることが判明した。 実施例１ ２−（４−（１−（２−フェニルエチル））ピペリジノカルボニル）−３，４− ジヒドロ−１−ヒドロキシナフタレン 窒素下、−78℃でリチウムジイソプロピルアミド（45mmol）のTHF（150ml）溶 液にα−テトラロン（6.4g）のTHF（15ml）溶液を５分かけて添加し、次いで４ ５分間撹拌して、橙色溶液を得た。Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソニペコ チン酸（5g）のTHF（100ml）溶液にカルボニルジイミダゾール（3.89g）を窒素 下、室温で添加し、45分間撹拌し、次いでカニューレを用いて前記橙色溶液に-7 8℃で注入した。更に40分 後に、混合物を室温に暖め、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液 、水及びブラインで洗浄し、脱水し（MgSO4）、真空蒸発させて黄色油状物（13. 1g）を得た。この油状物を酢酸エチル（15ml）に溶解し、次いでHClの酢酸エチ ル（40ml）飽和溶液を添加した。起泡が停止すると、混合物を加熱して沸騰させ 、冷却し、固体を収集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、オフホワイト色非晶 質固体3.12gを得た。融点257-259℃。この固体1.12gをＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジ イソプロピルアミン（1.49ml）及び２−フェニルエチルブロマイド（0.63ml）と 共にジメチルホルムアミド（10ml）に懸濁させ、室温で３日間、次いで70℃で17 時間撹拌した。水（50ml）を添加し、混合物を酢酸エチル（2×30ml）で抽出し 、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、脱水し（MgSO4）、真空蒸発 させ、1％v/vトリエチルアミンを含むジクロロメタン中のメタノールの勾配を1 ％→5％v/vとして溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、表題化 合物 （0.64g）がオフホワイト色針状物として得られた。融点85-86℃（エタノー ルから）。（測定値：C,79.93;H,7.47;N,4.04.C24H27NO2はC,79.74;H,7.53;N,3. 87％を必要とする）;δ（360MHz,d6-DMSO）1.6-1.8（4H,m,COCHCH 2）,2.04（2H, t,J11,CH2）,2.5-2.6（2H,m,CH2）,2.62（2H,t,J7,CH2）,2.75（2H,t,J7,CH2）, 2.85（2H,t,J7,CH2）,2.9-3.1（3H,m,CH2及びCH）,7.1-7.5（8H,m,ArH）,7.81（ 1H,d,J7,ナフタレンH-8）,15.2（1H,br s,OH）;ケト互変異性体に対応する小さ なシグナルが検出され得る;m/z（CI+,NH3）362（M++H）。 実施例２ ２−（４−（１−ベンジル）ピペリジノカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１ −ヒドロキシナフタレン：白色立方体、融点99-101℃（エタノールから）（測定 値:C,78.25;H,7.30;N,4.10.C23H25NO2+0.3H2OはC,78.29;H,7.31;N,3.97％を必要 とする）;δ（360MHz,CDCl3）1.7-1.8（2H,m,CH2）,1.8-1.9（2H,m,CH2）,2.0-2 .1（2H,m,CH2）,2.62（3H,t,J7,ArCH2CH2の一方のCH2）,2.6-2.7（1H,m,CH）,2. 85（2H,t,J7,ArCH2CH2の他方のCH2）,2.98（2H,d,J11,NCHAHBCH2）,3.55（2H,s, ArCH2）,7.1-7.4（8H,m,ArH）,7.93（1H,d,J7,ArH,ナフタレンH-8）,15.35（1H, s,OH）;ケト互変異性体に対応する小さなシグナルも検出され得る;m/z（CI+,NH3 ）348（M++H）。 実施例３ ３−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル）−４，５−ジヒドロベ ンズ［ｇ］インダゾール ２−（４−（１−（２−フェニルエチル））ピペリジノカルボニル）−３，４ −ジヒドロ−１−ヒドロキシナフタレン（158mg）を窒素下、メタノール（3ml） 中にて、ヒドラジン水和物（50mg）と共に17時間撹拌した。この混合物を真空蒸 発させ、酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄し、脱水し（MgSO4）、真 空蒸発させると表題化合物が白色針状物として得られた。融点151-152℃（エタ ノールから）（測定値:C,78.77;H,7.53;N,11.39.C24H27N3+0.5H2OはC,78.65;H,7 .70;N,11.46％を必要とする）; 実施例４ ３−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−４，５−ジヒドロベンズ［ｇ］イン ダゾール ジクロロメタン中の3％v/vメタノール及び1％v/vトリエチルアミンで溶離する 分取薄層クロマトグラフィーで精製して白色泡状体を得た。（測定値:C,77.97;H ,7.33;N,11.78.C23H25N3+0.6H2OはC,77.98;H,7.45;N,11.86％を必要とする）； 実施例５及び６ ３−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル）−４，５−ジヒドロナ フト［２，１−ｄ］イソキサゾール及び３−（１−（２−フェニルエチル）−４ −ピペリジニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール ２−（４−（１−（２−フェニルエチル））ピペリジノカルボニル）−３，４ −ジヒドロ−１−ヒドロキシナフタレン（320mg）、ヒドロキシルアミン塩酸塩 （278mg）及びトリエチルアミン（560μl）を窒素下、メタノール（3ml）及びジ メチルホルムアミド（3ml）中にて、60℃で5時間撹拌した。水（30ml）を添加し 、混合物を酢酸エチル（3×25ml）で抽出し、 合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、脱水し（MgSO4）、真空蒸発さ せた。残留物をジクロロメタン（5ml）に溶解し、0℃に冷却し、トリエチルアミ ン（140μl）及び塩化メタンスルホニル（78μl）を添加した。１時間後、酢酸 エチル（40ml）を添加し、混合物を水及びブラインで洗浄し、脱水し（MgSO4） 、真空蒸発させ、ジクロロメタン中のメタノール（3％v/v）及びトリエチルアミ ン（1％v/v）で溶離する分取薄層クロマトグラフィーで精製して表題化合物を得 た：一方の異性体（68mg）、白色板状物、融点86-87℃（エタノールから）：δ （360MHz，d6-DMSO）1.7-1.8（2H，m，NCH2CH AHBCH），1.90（2H,d,Jll，NCH2CH AH B CH），2.10（2H,t,J12，CH2），2.5-2.6（2H,m,CH2），2.7-2.8（4H,m,CH2's ），2.8-2.9（3H,m,CH2及びCH），3.01（2H，d,J12,NCH AHBCH2CH），7.1-7.4（8 H,m,ArH），7.77（１H,d,J7.3，イソキサゾールからo-のArH）;m/z（CI+,NH3）3 59（M ++H）；並びに他方の異性体（188mg）、白色板状物、融点116-118℃（エタ ノールから）：δ（d6-DMSO，360MHz）1.7-1.8（2H,m,NCH2CH AHBCH），1.88（2H ,d,J10,NCH2CH AH BCH），2.10（2H,t,J9,CH2），2.5-2.6（2H,m,CH2），2.7-2.8 （5H,m,CH2's及びCH），2.95-3.05（4H,m,CH2's），7.1-7.6（9H,m,ArH）;m/z（ CI+，NH3）359（M ++H）。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年９月２７日 【補正内容】 ３４条補正 ドーパミンは、末梢血管拡張薬であることが知られており、例えば、腎臓血管 床への拡張作用が判明している。これは、本発明の化合物が血管血流の調整に有 益であり得ることを意味している。 ラットの心臓や大血管にドーパミンレセプターｍＲＮＡが局在することが確認 されている。これは、ドーパミンレセプターリガンドが心筋や平滑筋の収縮能に 作用するか又は血管作用物質の分泌を調節することにより心血管機能調節の役割 を果たすことを示唆している。従って、本発明の化合物は、高血圧症や虚血性心 不全のような症状の予防及び／又は治療で使用され得る。 分子生物学技術により、数種のサブタイプのドーパミンレセプターの存在が明 らかになった。ドーパミンＤ1レセプターサブタイプは少なくとも２種の別個の 形態で生じることが分かっている。２形態のＤ2レセプターサブタイプ、及び少 なくとも１形態のＤ3レセプターサブタイプも発見された。更に最近では、Ｄ4（ Ｖａｎ Ｔｏｌ等，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１９９１，３５０，６１０ ）及びＤ5（Ｓｕｎａｈａｒａ等， Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏ ｎ），１９９１，３５０，６１４）レセプターサブタイプが発表されている。 ヨーロッパ特許出願公開第０１３５７８１号及びヨーロッパ特許出願公開第０ ４０２６４４号では、抗精神病性活性を有すると称されるインダゾール種及び関 連縮合二環式複素芳香族誘導体が記載されている。 従って、体内でドーパミンレセプターサブタイプ用リガンドとなる本発明の化 合物は、ドーパミン系疾患の治療及び／又は治療で使用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＰ 9454−4Ｃ ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３１ 7602−4Ｃ 413/04 ２１１ 7602−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 ロウリー，マイケル イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 19・５・アール・アール、ハーロウ、フ ル・グローブ・81

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： （式中、 破線で描く丸は五員環内の任意の位置にある２個の非隣接二重結合を示し； Ｘ及びＹの一方は窒素を示し、Ｘ及びＹの他方は酸素、硫黄又はＮ−Ｒ2を示し ； Ｑは、１個の窒素原子を唯一のヘテロ原子として含み、炭素原子によりＸ及びＹ 部分を含むヘテロ原子五員環に結合している置換単環式複素脂肪族五員又は六員 環を示し； Ｒ1及びＲ2は独立して水素又はＣ1-6アルキルを示し； Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、 トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＯＲa、ＳＯ2Ｒa、−Ｓ Ｏ2ＮＲaＲb、− ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯＲa、−ＣＯ2Ｒa又は−Ｃ Ｏ2ＮＲaＲbを示し； Ｒa及びＲbは独立して水素、炭化水素又は複素環式基を示す） で表される化合物又はその塩又はそのプロドラッグ。 ２．式II： （式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１で定義した通りである） で表される化合物又はその塩又はそのプロドラッグ。 ３．式IA： （式中、 Ｙ1は酸素、硫黄又はＮ−Ｒ12を示し； Ｒ11及びＲ12は独立して水素又はＣ1-6アルキルを示し； Ｒ13は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ シ、アリール（Ｃ1-6）アルコキシ又はＣ2-6アルキルカルボニルを示し； Ｒ16はＣ2-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル、アリール、 アリール（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ2-6）アルケニル又はヘテロアリール （Ｃ1-6）アルキルを示し、いずれの基も任意に置換されていてもよい）で表さ れる請求項１に記載の化合物、並びにその塩及びプ ロドラッグ。 ４．式IIA： （式中、Ｒ11、Ｒ13及びＲ16は請求項３で定義した通りである） で表される請求項２に記載の化合物、並びにその塩及びプロドラッグ。 ５．２−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イルカルボニル］−３ ，４−ジヒドロ−１−ヒドロキシナフタレン； ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１ −ヒドロキシナフタレン； ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロベンズ［ｇ］イ ンダゾール； ３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］ −４，５−ジヒドロベンズ［ｇ］インダゾール； ３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール； ３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ ナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール； 並びにこれらの塩及びプロドラッグの中から選択される化合物。 ６．請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体と を含んでなるドーパミン系疾患の治療薬及び／又は予防薬製造のための医薬組成 物。 ７．式IIの化合物を式III： ［式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１で定義した 通りであり、Ｘaは酸素、硫黄又はＮ−Ｒ2（ここで、Ｒ2は請求項１で定義した 通りである）を示す］の化合物と反応させ、次いで必要とあれば、得られた異性 体混合物を分離し、その後所望とあれば、従来の方法により、最初に得られた式 Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変換することからなる請求項１に記載の化合物 の製造方法。 ８．式Ｖのカルボン酸又はその活性化誘導体を、２当量の式VI： （式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１で定義した通りであり、Ｑ1は請求項 １で定義した部分Ｑに相当するか又は窒素原子上で保護されたＱの前駆体を示し 、Ｍはエノレートアニオンに適切な対イオンを提供し得る金属を示す）の金属エ ノレートと反応させ、次いで必要とあれば部分Ｑ1からＮ−保護基を除去し、そ の後必要とあれば標準的な手段により、脱保護した窒素原子に適切な置換基を結 合して所望の部分Ｑを含む生成物を製造し、更に必要とあれば、 従来の方法により、最初に得られた式IIの化合物を式IIの別の化合物に変換する ことからなる請求項２に記載の化合物の製造方法。
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