CZ9901120A3

CZ9901120A3 - Hormonální kompozice, obsahující estrogenní látku a progestationální látku

Info

Publication number: CZ9901120A3
Application number: CZ19991120A
Authority: CZ
Inventors: Michel Lanquetin; Jacques Paris; Jean-Louis Thomas
Original assignee: Laboratoire Theramex
Priority date: 1996-10-08
Filing date: 1997-10-08
Publication date: 2000-11-15
Also published as: DE69737373T2; KR100782638B1; HK1210708A1; DK0956022T3; FR12C0005I2; DK1334725T3; DE69721314T2; EP1334725A2; LU91932I9; NO324357B1; AU4627397A; AP1171A; NO2017043I1; IL129194A; RU2274450C2; CL2011000017A1; US20070281912A1; TNSN97164A1; ES2282539T3; AU745571B2

Description

Hormonální kompozice, obsahující estrogenní látku a progestationální látku

Oblast techniky

Vynález se týká oblasti terapeutické chemie a zvláště pak oblasti hormonální farmaceutické techniky·

Přesněji řečeno předmětem vynálezu jsou nové farmaceutické kompozice s estroprogestativními kombinacemi s přihlédnutím k úpravě estrogenních svízelí v případě přirozených nebo uměle vyvolaných menopaus nebo se zřetelem na zastavení ovulace žen během dob^ jejich ovariální aktivity.

Zvláště pak je předmětem tohoto vynálezu estroprogestativní kombinace, vyznačující se tím, že je konstituována jedhotkovými dávkami, obsahujícími kombinaci progestativa a estrogenu, přičemž tyto dvě složky jsou obsaženy vkaždé lékařsky podávané dávce·

Taková kombinace je připravena s úmyslem podávat ji orálně.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že životnost žen za dobu méně než poslední století zvýšila z 50 na 80 roků, zatím co průměrný věk začátku menopausy se nezměnil· Proto ženy prožijí třetinu jejich života ve stavu estrogenního nedostatku, což je původ rizika osteoporosy a kardiovaskulárních onemocnění.

Sekvenční náhrqdní úprava menopausy léčí klimakterickou symptomologii, předchází osteoporose i různým počátkům onemocnění. Výsledkem jsou umělé cykly následované krvácením. Toto terapeutické schéma se zvláště hodí pro ženy, pro které menopausa právě nastává, nicméně není vždy dobře přijímána dlouhodobě, což částečně vysvětluje meněí pozorovatelnost tohoto způsobu, viz Drapier Paure E., Gynécologie 42, 271-280 (1992).

-2··*· φφ • · • · ♦ ♦ • · φ · • · «φφ φφφ • φ ·

Se zřetelem na překonání těchto nedostatků byly z. dokonaleny kombinace,kdy se dvě složky podávají současně, přičemž progestativní se projeví tak, že trvale klade odpor proliferativnímu působení estrogenu na endometrium, způsobuje atrofii endometria a v důsledku toho nedochází ke krvácení, viz Margrove J.T., Maxson W.S., Wentz A.C., a Burnett L.S., Obstet Genacol. 73»

606-612 (1989).

Toto schéma ”bez periody” se zvláště hodí ženám, pro které je menopausa dávno pasé. Může se předepisovat při sekvenčních působeních a kombinacích s úmyslem zlepšit dlouhodobě pozorovaného náhradního hormonového léčení při měnopause·

Dávka progestativa, jež se má použít při kombinova_z o ném náhradním léčení se obvykle odvodí z udají», obvykle předepisovaných pro sekvenční schémata. V posléze uvedeném případě se zvolí* dávka, jež vyvolá méně než 1% endometriální hyperplasie, podává-li se progestativum diskontinuálně, více než 10 dní na cyklus u post-menopaušálních ženách za náhradní estrogenoterapie, viz Whitehead a spol·, J.reproduo.Med. 27. 539-548 (1982); Paterson a spol., Br.Med.J. 22.03.1980, str.822-824.

Při kombinovaném léčení se použijí tatáž progestativa v poloviční dávce, jež se předpokládá za účinnou při sekvenčním léčení. To je příklad mikronizovaného progesteronu, didrogesteronu, viz Pox H., Baak J., Can De a Weijer Ρ», Al-Azzawi E., Paterson M., Johnson A., Michali G., Barlow D., Prancis R.: ”7th International Congress on the Menopause, Stockhol, 20-24.06.1993, abstr.119’,' a medroxyprogesteron-acetát, viz Bocanera R., Ben.J., Cofone M,, Guinle I., Mailand D., Sosa M., Poudes G., Roberti A., Biso T., Ezpeleta D., Pucher R., Tozzini R.,”7th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20-24.06. 1993, ahstr.40), kdy se dávkuje 100, 10 a 5 mg/denně v tom kterém případě s povzbudivými výsledky na klinické i endometriální úrovni.

44 • 4 4 4 4

4 4 4 4

4 444 444

4 4 •4 ·· ·♦

-34444 ·4 • · · 4

4 4 · • 4 4 4 4

4 4 ·

4« 4 4

Mezi progestativy se jeví být nomegestrol-acetát jedním z nejúčinnějších. Je to ne-androgenní progestativum odvozené od 19-nor-progesteronu, jeho použití v sekvenčním podávání během menopausy v dávce 5mg/den, dnů na cyklus, v kombinaci s různými typy estragenů dovoluje prevenci endometriální hyperplasie, jak to bylo zjištěno při studiu na 150 ženách po dobu jednoho roku, viz Thomas J.L., Bernard A.M., Denis C., ”7th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20-24.

06, 1993, abstr. 372” .

Absence hyperplasie byla potvrzena studií, kdy byl podáván nomegestrol-acetát v téže dávce, 14 dnů per cyklus, ženám, kterým byl perkutáně podáván estradiol, viz Bernard A.M. a sjjol., Comparative evaluation of teo percutaneous estrádní Gels on combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy, XIV World Congress of Gynecology and Obstetrics, RIGO, Montreal,

24.30.09.1994.

Kombinované léčení se častěji používá kontinuálním způsobem, tj. bez přerušení..Avšak někteří jsou nakloněni bezprostřednímu použití, například 25 dní do měsíce, viz Birkauser M. a spol., Substitution Hormonale: une indication bien posée et des schémas de traitement individuels sont determinanta pour le succés du traitement, viz Méd. et Hyg. 53. 1770-1773 (1995). Smyslem terapeutického přerušení je odstranění inhibování, jež se projeví progestativem na syntézu estradiolu a jeho i progesteronových receptorů, a tak se lze vyhnout snížení recepčnosti tkání, závislých na hormonech.

Progesteronem, použitým dle tohoto vynálezu, je nomegestrol-acetát, který je aktivní při orálním podávání.

Použitým estrogenem je volný nebo esterifikovaný estradiol, nebo konjugovaniy estrogen koní, které jsou aktivní ve formulaci při orálním podávání, zvláště pak se to týká estradiol-valerátu.

4444 44

44

4 4 9

4 4 4

444 444

4Nomegestrol-acetát a volný nebo esterifikovaný estradiol či konjugovaný estrogen koní, se podávají v některé z forem, dovolujících podávání orální cestou, Jako Jsou želatinové kapsle, kapsle vůbec, pilulky, sáčky s prášky, tablety, tablety s krycí vrstvou, tablety s cukernou krycí vrstvou atd.

Podstata vynálezu

Tento vynález Je charakterizován tím, že se týká nové estroprogestativní kombinace, Jež Je aktivní při orálním podávání za podávání kombinovaným způsobem. Předmětem tohoto vynálezu je rovněž jeho využití při úpravách estrogenních deficitů, při prevenci osteoporosy a kardiovaskulárních onemocnění u post-menopausálních žen, nebo při zastavené ovulace u žen v době jejich ovariální aktivity.

Kompozice dle tohoto vynálezu, založené na nomegestrolu a volném či esterifikovaném estradiolu nebo konjugovanými estrogeny koní se podávají kontinuálně nebo přerušovaně po 21 až 25 dnů v měsíci.

Podle zvláště výhodného provedení tohoto vynálezu obsahují kompozice podíl nomegestrol-acetátu v množství od 1,5 až do 3,75 mg a podíl volného či esterifikováného estradiolu či konjugovaných estrogenů koní v množství od 0,5 do 3 mg. S výhodou optimální kombinace ve formulaci odpovídá 2,5 mg nomegestrol-acetátu v kombinaci bud s 1,5 mg volného estradiolu, nebo 2 mg estradiolového esteru nebo 0,625 mg konjugovaných estrogenů koní, počítáno na denní dávku.

Toto konjugované podávání může mít několik terapeutických indikací. U post-menopausálních žen je smyslem estroprogestativní kombinace kompenzovat funkční nesnáze, vyvolané hypoestrogenizmem menopausy, za udržení atrofia endometria s předcházením u většiny nepříjemnému krvácení.

U žen v době jejich ovariální aktivity, tedy mladých

99

9 9 4

9999 ·· • 9 nebo v letech předcházejících menopause může cyklické podávání hormonální kombinace zastavit ovulaci a á projevit se kontraceptivním účinkem v té míře, jak to bylo prokázáno v případě, kdy nomegestrol je schopný zastavit ovulační pík LH a PSH, vychází-li se z dávky 1,25 mg/den, viz Bažin B. a spol., Bffect of nomegestrol acetate, a new 19-norprogesterone derivative on pituitary ovarian function in women, Br.J.Obstet.Gynaecol., 94. 1199-1204 (1987). Podává-li se hormonální kombinace pro účely antikoncepce, pak úlohou nomegestrol-acetátu je přerušit ovulaci a úlohou estrogenní látky je kompenzovat hypoestrogenii a zajistit lepší kontrolu cyklu.

Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob přípravy farmaceutické kompozice.

Takový způsob podle tohoto vynálezu záleží v smíchávání aktivních složek nomegestrol-acetátu a volného či esterifikováného -estradiolu či konjugovaných estrogenů koní s jedním či více farmaceuticky vhodných, netolických a inertních excipientií.

Jako excipientia lze jmenovat vazná a solubilizační činidla, stlačitelné látky, desintegrační složky a kluzná činidla.

Směs se může přímo stlačit, nebo se to může provádět v několika stupních za vzniku tablet, které mohou mít povrch - je-li to žádoucí - pokrytý filmem, lakem nebo krycí vrstvou. Při produkci tablet přímým vylisováním je možno maximálně zredukovat podíl ředidel, vazných činidel, desintergračních složek a kluzných látek.

Při produkci želatinových kapslí se může postupovat tak, že se smíchají účinné látky s inertním ředidlem a kluzným činidlenv,

Tablety obsahují, zvláště jako hmotnostní ředidla takové látky, jako je laktosa, sorbitol pro přímé stlačení, prodávaný pod označením HEOSORB 60, Palatinite, což je registrovaná obchodní známka pro ekvimolekulární směs isomérů L-glukopyranosyl-l,6-meyinitolu a D-gluko99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • · · · · · · · · · • 9 9 9 9 9

99 99 99

-6···· ·♦ • · • · · • · 9

9 9 ·

99 pyranosyl-l,6-glucitolu, krystalující se dvěma moly vody, mannitolu, sorbitolu nebo směsi laktosy/PVP, jež se prodává pod jménem Ludipress.

Kompresními vaznými činidly jsou obvykle mikro- _fkrystalinické celulosy, jako jsou produkty, prodávány^ pod označením AVICEL PH 101 nebo AVICEL PH 102.

Polyvivylpyrrolidon hraje zde důležitou úlohu a v

usnadňuje aglomerování prášků a stlačitelnost hmoty vůbec. K takovému účelu se používá polyvinylpyrrolidon s mol.hmotností v rozsahu 10 000 až 30 000, jako je Povidone, Kollidon gradu mezi 12 až 30.

Směs může obsahovat také kluzná nebo antielektrostatlcká činidla, takže prášek se neaglomeruje v přívodních násypkách. Z tohoto hlediska lze jmenovat koloidní oxidy křemičité, dosažitelné pod označeními AEROSIL 100 nebo AEROSIL 200.

Směs může obsahovat desintegrační látky, dovolující rozpad nebo rozdrcéhí složek, jak to vyhovuje farmaceutickým požadavkům. Jako použitelná desintegrační činidla lze jmenovat polymery zesítěného vinylpyrrolidonu, jako jsou látky Polyplasdone nebo Polyclar AT, karboxymethylamidony, viz Amigel nebo Explotab, zesítěné karboxymethylcelulosy nebo kroskarmellosy, jako je látka dostupná pod označením AC-DI-SOL. Dále přípravek obsahuje kluzné činidlo, jež usnadňuje stlačené a vymrštění tablety z tabletovacího lisovacího stroje. Jako kluzná činidla lze uvést glycerol-palmitostearát (Precirol), hořečnatou sůl kyseliny stearové, stearovou kyselinu nebo talek.

Po vytlačení se může tableta opatřit krycí vrstvou k usnadnění skladovatelnosti nebo k usnadnění deglutinace.

v*

Krycími činidly jsou buď látky celulozového původu, jako je odpovídající ftalát (Sepifilm, Pharmacoat), nebo jsou založeny na polyvinylovém podkladu (typ Sepifilm EC1), nebo jde o deriváty sacharosy, jako je cukerná krycí látka Sepisperse DR, AS, AP OR K, případně zbarveného typu.

-7Tablety, at již jsou kryté °i nikoli, mohou být zbarveny na povrchu nebo přímo v hmotě rostlinným nebo syntetickým barvivém, jako je například chinolinový žlutý lak nebo B 104.

Podíl různých složek se mění podle typu produkované tablety.

Obsah aktivních složek může kolísat mezi 1,5 až 3,75 mg pro nomegestrol-acetát, a od 0,5 g do 3 mg volného či esterifikovaného estradiolu nebo konjugovaných estrogenů koní. Činidla mohou představovat od 20 do 75 % celkové hmotnosti, kluzná činidla od 0,1 do 2 % celkové hmotnosti, stlačitelně-vazná činidla kolísají od 2 až do 20 %, obsah polyvinylpyrrolidonu činí od 0,5 do 15 %, obsah desintegračních činidel odpovídá 2 až 5,5 % pro případ zesítěného polyvinylpyrrolidonu nebo karboxymethylamidonu, a od 2,0 do 3,0 % pro kroskarmellosu.

Podíl kluzných činidel se mění s funkcí takové látky v rozsahu od 0,1 až do 3,0 %. Kompozice dle tohoto vynáletu jsou míněny pro podávání jednou denně. Avšak v závislosti na terapeutických požadavcích se může podávání rozdělit (dvakrát denně), nebo na druhé straně opakovat (dvě tablety za den).

Další příklady popisují vynález bez jakéhokoli omezování.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tablety s 4 mg aktivní složky

Aktivní složky: »estradiol 1,5 mg

-nopegestrol-acetát 2,5 mg

Mikrokrystalická celulosa 22,4 mg jako AVIGEL PH 102)

60,0 mg ./.

(dostupná

Laktosa ····

9 9 9 • 4 4 ·.

999 999 ·

4 4

-8···· ·· • · · • 4 4

9 9

9 9 9

99

4·. 4 ·· 4

9 9

9 9 9

PólyvinyIpyrrolidon	8,4 mg
Koloidní oxid křemičitý	1,2 mg
Gly cerol-palmito s t earát	3,6 mg
Zbarvující látka E 104	0,4 mg
pro tabletu o konečné hmotnosti v	průměru 100 mg.

Příklad 2

Studium klinické tolerance v průběhu dvou kontinuálních kombinovaných schémat terapií za náhrady hormonů pro menopausu.

Studie byla prováděna po 24 týdnů na dvou paralelních skupinách za léčení postupem A a C.

Léčení A

Nomegestrol-acetát 2,5 mg/denně + perkutánně 17P~estradiol 1,5 mg/denně každý den.

Nomegestrol-acetát_se podává formou tablet a perkutánně podávaný 17 ^-estradiol ve formě gelu.

Léčení C

Nomegestrol-acetát 2,5 mg/denně každý den + estradiolvalerát 2 mg/denně každý den.

Estradiol-valerát se podává formou tablet.

Zámyslem této základní studie je vyhodnotit endometrtální klinickou toleranci během použití schémata dvouhormonální nahrazovací terapie pro menopausu tzv.”bez periody” spojením kontinuálně propojených způsobů léčení A nebo C. Endometriální klinická tolerance se vyhodnotí dle přítomnosti (nebo nikoli) krvácení z vaginy, odpovídající intenzity, frekvence, z údajů získaných z endovaginálních echografických testů atd,

Dalším smyslem této studie je zjištění obecné klinické tolerance (hmotnost, krevní tlak, symptomy prsních žláz), biologické tolerance (počet krvinek), glykemie, cholesterol atd., jakož i chování se během léčení.

19 « 19 1

11 1 r«« iii

1

9» ···· ·· • · « • · · • · · • · · · 99 91 ř» «·€· « · · ♦ · *

11 1 11 1

11

-9Volba subjektů se provádí ve funkci inkluzních” kriterií, jimiž jsou: s menopausou:

ženy starší 50 let s přirozenou menopausou, vyjádřenou klinicky amenorrheou delší 12 měsíců, ale pod .10 let, ženy jejichž přirozená menopausa byla potvrzena biologicky kvantitativní analýzou PSH (Pollicle stimuleting hormone) a estradiolu, tj. plasmový PSH > 20 IU/I, plasm.E₂

0,11 nmol/1. se ženami:

jsou zahrnuty ženy nepostižená hysterectomií, jejichž index Quetelet [_hmotnost v kg/(výška v m)²j / 27, která měly pravidelné cykly před menopausou, nikdy se nepodílely na náhradní hormonové terapii pro menopausu, nebo se podílely na dobře tolerdané náhradní hormonové terapii (bez abnormálního krvácení) s přerušením na více než 6 týdnů, s endometriální tlouštkou za měření endovaginální echografií 5 mm, které přijaly nabídku náhradní hormonové terapie pro menopausu, které by měly rády hormonovou terapii bez period, opravňující estroprogestativní hormonovou terapii po nejméně 6 měsíců, se spoluprácí: souhlas s podřízením se požadavkům studie, kdy psychický a intelektuální profil by umožnil předpokládat dobré sledování léčení, s mammografem s datem méně než rok od data inkluze.

Na začátku léčení se pacientky podrobí inkluzní konzultaci (C^), kdy účelem je ověřit, zda byla respektována inkluzní kriteria, že endovaginální echograf je normální a je třeba získat písemný souhlas pacientky se zřetelem na participaci.

Vsunutá konzultace (C₂) se uskuteční mezi 9 a 11 týdnem léčení, účelem je ověření, zda prsní a endometriální klinická tolerance je tak dobrá, jak je to třeba pro další působení.

-10»· · · · · • to · • to to • to toto » ·· · • to ·· ► · ·· ·· • · · · · • · · · • · *·· ···

Posléze konečná konzultace (C^ ) se uskuteční v 24 týdnu léčení·

Pacientky, které si žádají pokračovat ve studii, mohou po dalších 24 týdnů participovat na estroprogestativním léčení podle téhož terapeutického schématu. Prodlou žení studia tedy dovoluje monitorovat situaci nad 48 týdnů (

Analýza studií

Výsledky I

Z připojených tabulek I a II jsou patrné rozdíly v amenorrheových výsledcích (tj. bez krvácení od 0 do 24 týdnů) a prsní a/nebo endometriální tolerance ve funkci estrogenu.

Tabulka I : Léčení A

Womegestrol-acetát -4- perkutáÉiím způsobem 17 ^-estradiol:

· · ·

4

4 4 4

-11* 4 ’ » 4 · ► 4 ·

4 4 1

4 <

	©	i
	Ad
	Ρ
	>©
	β
ř>»	ο
	Η
A4	Ρ
β	Ή Λ g
	β Ο g
'©	Η Φ
	© '© β cm	©	α	©
β	Φ ·Η Ρ	φ	φ	Φ
	Λ Κ % »	XI	χί	XI
N	54 Ρ Ρ	Η	Α	h
	Η Φ Μ	54	Η	Η
O	Ο g CO β	ο	ο	ο
	β Ο st Φ	β	β	β
Ph	φ Ό >Ο	φ	φ	φ
	g β Ο 'Φ	β	β	β
	© Φ Λ Η	©	©	©
M
c
r4
'«5 g
•rl © g
H Ad
Ρ P O
Φ >B ft
β β ''s	ČÍ	fč	CČ
OOP	\	\	\
Ρ Η Φ	04	m	fč	γ4
β P >4
pq p,
M
β
'©
> 'rl	·»
54 β ·β	Ρ
ρ o β	Μ	•	4	•
>Ο Ρ	st Φ	stp	st ŤÍ	st Ρ
© 'Φ '>>	0J	či Κ	či Κ	04 Κ
JO Η -ρ	•4-	φ	φ	Φ
Ο Q	0J
Ad	st	st	m	ιη
Φ Μ	σ\	σ\	σ\	σ>
Ρ β	4	•	0	0
'© Φ	ο	ι-l	Η	γ4
>ο >ο	Η	γ4	Ο	ο
© 'φ	•	4Κ	4	•
CSJ Η	t-		σ>	νθ
Ε4	γ4	Ο	Ο	Η

Š β
Μ			I
Μ Ρ			ο ο
Ρ Ρ			Ρ β
•rl Φ			'©
>8 >54	φ	φ	Ο Φ >	Φ
β Ρ«	β	β	β >51 Ο	β
Ρ»			© Χ> 54
>·			Ο Φ
			Ρ Η
Ρ>
©
β
©
Ρ»
ο
β ο
Φ Μ
β w	ČI	ČI	ΚΟ	C0
>Φ	t— ί	ω	ČI	ο
Ρ g				Η
ο \
ο
© β
XI φ
ο g
π ο

fč st

Čí m

cn o

O á

CO st

				•	0*	•CJ
			1	H	Φ	Ad
	4-χ		•rl		β	P
©	Ad		P	P		'©
Ν	Φ		©	O	Φ
	Ρ»	·*	Φ		N	©	Ή
Μ	©	β	H	P>	β		β
β	Ad	Φ	O	P	Φ	>©	Φ
Φ		β	X>	•rl	P	XI	>O
Ο	Ad	Ρ		N	K	o	'Φ
'©	•rl	'>ι	©	β	w	P	Η
ϊ>	Η	Ρ		Φ				β
Η	O	•	β	P	«	!>	'Φ	r4
Ad	Ad	VO	©	β	Φ		β	Ο
	>Φ		54	•rl	β	'rl	•η	Ad
©	β	©	5¾	•	P	β	Φ	Ο
Ό	v—»			β	'>1	O	Ρ	Ρ
Ο		•	©	•rl	P	>o	©	Ο
©	•β	Η	β	β	•	'Φ		54
Η	c				OJ	H	Ad	Ρ.
PU	P	•rl	Ad	P	04		©
φ		N	©	©		N	β	Φ
	OJ	Φ	H	O	O	Φ	•rl	ι—1
Η	st	β	P	í>	P	FQ	·Γ3	Ρ

g &

<0 P β 03

O Ad > © ·Η HP P W

Φ *H © O © X> Xl _

H Ρ Ο řj fl'r1

Φ β β © ©

ΙΛ •ν,

ČJ st

Φ ιη στ •

ο ο

Η st čí době 6. až 12.týden • · · · ···· ·· • · · · · « · · · · · ·· · ··· • · ·

co Φ Λ >4 54 O C Φ β co	co Φ o Jh 54 O El Φ β co	nedošlo k extenzi, bez léčení v době svátků, léčení stejné	r4 O Λ5 O -P O & i i4 β	CO Φ o ř4 54 O CJ Φ β ©	© Φ O o © Φ β ©	© Φ o řH F4 o a φ β ©	© Φ O 54 Í4 O E Φ β ©
					Φ		Φ
					i-4		r-l
					'©		'©
					-P
co	ud				to	\	ta
						r4
'φ	CD				r-4
B				«	B
«4- +»	4			-P	»4- -P	·	*4
04 M	04			CM K	CM K	CM -P	CM -P
Φ				Φ	Φ	K	K
						Φ	Φ
				ud	ud	LÍD	LÍD
líd	líd			CD	CD	CD	CD
OD	CD			•	*	•	• -
•	•			<·	c—	4-	0
CD	UD			o	σ	O	0
O	O			•	•	•	•
«	•			o	CD	<4-	Ό
o	00			f—J	O	04	CM
04	o
1		1		1	i
Φ		φ		Φ	Φ	i	\|
H		r4		rH	rH	Φ	Φ
O		o		o	o	rH	r-j
+> O		•P o		•P o	•P	o	O
©		Cí		Cí	o	-P	-P
O Φ '©	o	Φ'©		O Φ 'Ctí	Φ ©	o
© >54 >	©>?4 >		©>ří >	o >U '©	Ο Φ ©	O φ
© O O	coo o		©O o	© O í>	© >54'd	tí >ří
O 54		o A		o 54	© o o	© o !>	© 0
Ό		Ό		Ό	Ό 14	o o	0
							Ό
ud	t-			O	CD	CD	H
UD	CM			CD	r4	CD

P«

Φ

O r—t

I

O x>

(0 φ

Λ

Ο ©

φ β

©

Φ γ4

Stí +» ta •404 m

cd •

ud

O •

cd

O £3

Ό

CD

P «

c

Ό '>1

P

© Φ	>
0
A 54	J>3 ©
O ©	Ό
Φ	*4-
β
©	Ό O ta

lešti na prsu minim.

intenzity ·/· «—t •<4· líd

CD •

líd

O •

O r4 +»

K

I

	φ
	r4 O -P	O
0	O	© '©
©	>fc
©	O	O
	O	54
	Ό

líd

O ·· ·· • · · *

-13• * · · · · β·· • · · · · « » » · · ·

ω •Η

Ρ,

Φ

Η φ

+»

Μ α

α>

>ο o

Η <d &

ψ» α ω S φ ο Φ r4

Ό Ρ< '>> Φ •Ρ !4 *κ_-*

XI

Ο Ή Μ Ρ >m >tí Η '«5 Φ Η

-4OJ φ ω ΰ φ •Ρ Γ>> Η

Φ α

Μ ρ

''φ

Ο

S

Η

Ο

Λ

4· 4 4

4 4 4

-14Výsledky a Xzávěry:

Z 16 léčených pacientek zanechala sledování, tj. 6 % skončilo po 24 týdnech sledování, tj. 94 % prodloužení léčení (24 dalších týdnů): 81%

Dvě extenze (tedy prodloužení) nebyly uskutečněny z důvodů, které nebyly v závislosti na léčení samotném; pacientky pokračovaly mimo rámec protokolu.

Tabulka II,

Léčení C

Nomegestrol-acetát + estradiol-valerát per os.

• · · · · · • · · · • ·

do 19.týdne ν ' ···· * · ·· ···· ·· ·· •· « « » » ···· ··· «· · ·»·« ·· »·· · · ··· · ·« * ·· · ···« · * -3.6--—-2-J,.*.*

-1I I Ό © I Ο Φ XI

			Η Ή	>Ν RH			Ο	ϊ>»
			•σ +>	0	Ο-ρ Φ			>>	0
			Ο	•σ	β φ<0		•0	0	•0
			Φ ο		φ Φ >0		Ο	>4
ο			ΉΛ Ι>	0		Φ	Μ	04
Μ			Λ'Φ		φ ί>		•Η	0
0	Μ		Φ 0fl	ΦΛ»	Ρ	Ρ.
•0	0		ιΗ	ο	Ν > Φ	Φ	Φ	•Η	Ρ
	Φ		<Λ·<4	φ	0'Φ ρ4	14			φ
ΊΟ	Ο		oj Φ>Φ	Φ *0 ·Η	Ρ.	ΊΟ	Ρ	Η
ι-4	'©			>	4» >Ν		Λ»	Ρ<
			«ί		Η ΦΜ	Φ		Φ
	Η	Φ	φ	2	pq>N 0	0	Φ	γ4	Φ
Φ		0	φ	φ	Ο Φ		Φ	•Ρ	0
Ό		Ό	Λ	Η	• +>	3	Λ
Ο	ο	'>>	Η	Λ	2 Ο Φ	Λΐ	Η	Ο	Ή	Ρ
Φ	X!	Ρ	Η		0 Η Φ	φ	Η	Χ5	+»	0
•Η	'Φ	•	Ο	Φ	Ό Ρ»	γ4	Ο	XD	Φ	Ό
Ρ.		ΊΟ	0	0	'>ϊ Ρ	+>	0	0	Φ	'>1
Φ	φ		Φ		+3 * 0		Φ	54	ι—1	+»
	γ4	Ό	β	2	'© φ	Ρ	β	Μ	Ο
γ4	01	Ο	φ	Λ4	> 0 60Λ!	Φ	β	X	>

«0 Ή 0 I α Ό'© φ '>» >>ο •ρ 54 ,3η cm

Η ®>Ν Ό Φ

Ρ«® « •Η Μ

Φ	Φ	•Η Μ Φ Ρκ0	Ο	Φ
Φ	Φ	Φ φ<0	0	Φ
Λ	Λ	X!	Φ	Λ
Η		Η ι-4 γ4	>Φ	Η
	14	ÍH .-4	Ρ	14
Ο	Ο	ο 6	54	Ο
0	0	0 Ο'«4	φ	0
Φ	Φ	Φ +» 0	>54	Φ
β	β	β Ο Φ	Ρ»	β
Φ	Φ	Φ Ρ*Ο		Φ

Ο
0	Ο
Φ	0
>?Η	Φ	Ο
>ω	>Ϊ4	Λ					ο
Pí	>Φ	Ο					0
5	S	φ	04		*4-	ΊΟ	Φ
Φ	Ν	•	\				>54		Φ
0	Φ	54	CM		Η		>Φ		γ*4
	0	+3				β		'Φ
*		0					Φ		•ρ
	•ι	Ο					0		φ
<4-
-*							Μ		γΗ
							04
>								-Ρ. 0
							Ο	Ό
Ο Ρ							0	'>>
0 0			Μ-				Φ	-Ρ
Φ >0						•	5>	•	-4-
				•	-4-Ρ	Φ	00	04
© +»	-4			-Ρ	04	Μ-4 -Ρ	+3	γ4
+»	04		CM	Η	Φ OJ Κ	φ
Φ ·				φ		Φ	Φ	>
Φ CO Ν							Ν
							ιη		ιη
			ιη		ιη	ιη	σ\		σ>
ιη	ιη		σ\		σ\	σ\	•		•
σ\	cn		•		•	•	ιη		ιη
9	•		CM		co	co	Ο		Ο
04	CM		Ο		ο	ο	♦		•
Ο	Ο		•		•	Ο	00		04
•	•		C—		co	ο	ο		04
ΊΟ	ΊΟ		CM		r4	05

54

1

Φ

ο

Ο

Η

14

1

|

Η

Ο

Φ

Ο

ο

Φ

φ

•Ρ

2

γ4

0

14

γ4

Ο

0

Ο

Φ

φ

Ο

0

Φ

'Φ

0

Ρ

γ4

•Ρ

Ο

•Ρ

Ο

Φ

5>

Φ

Ο

Φ

Ο

0

Ο

0

43

ω

0

Ψ»

0

Φ

'Φ

0

φ

'Φ

Ο

>54

'Φ

Ο

Φ

>54

Φ

>54

0

Ό

X

ί>

Φ

0

χι

Ο

X

φ

Ο

>54

'Φ

Ο

Η

ο

Ό

X

*0

Ό

Ο

Ό dobře tole- ext γ4

Η

ΊΟ <Λ

C—

X- Ο

Oj «4* Η ίο

ΊΟ t— Η Η

• · ·

-18Výsledky a xzávěry

Ze 14 léčených pacientek:

zanechalo studia, t.j. 43 % dokončilo studii za 24 týdnů, tj. 57 % si prodloužilo léčení (24 dalších týdnů): tj. 50 %.

% amenorrhei (tj. bez zjištění krvácení za 24 týdnů): 43%

Výsledky II

A. Pozorování

Zatím co nejsou podstatné rozdíly mezi dvěma skupinami A a C, byl pozorován u léčení typu A nižší počet dnů, jež uplynuly během všech 24 týdnů studia.

B. Endometriální klinická tolerance

Nejvýznaměější absolutní procento amenorrhei bylo zjištěno ve skupině A s tím, že rozdíl je patrný ve fázi II (13. až 24. týden léčení). Jak to bylo již popsáno v literatuře, procento amenorrhei stoupá s časem, takže pro skupinu C to odpovídá 35,3 % během prvých 12 týdnů léčení a 46,1 % během posledních 12 týdnů.

Připojené tabulky III, IV a V dokládají dosažené výsledky Amenorrhea

Analýzy se zřetelem na léčení • · • •44 · 4

-19III. Páže I, týden 1 až 12 tn r4 xi ca

EH

R

KD H (Λ * O .

KD H cn o

P4

H -4- M O

kO ► <- A O

CM tn tn — O

m Β A I o 1

O

>.

3

H

CO

o-

CM

tn

•4-

R M

A

atn

A

a

tí

>a)otí co

CM

o -

O

•H

Š tí g

+1 H

-H CM

+ 1

+t

KD

rl

m

c—

ΠΛ

*0 ··

cňm

OK ··

H

C-

CM

44

žR

s*.

A

R'>> tí

A ··

-o

A

··

A

O

Ρ»

tn

Tt

tn

•

Pi

PíP ·Η

co o

o

CM

o

r-|

3

CA

KO

ΓΛ

H

tí

g

Φ

P

_;S4

JP

N

44

Φ

c-

C—

c—

Φ

'Ctí

>o

r4

f-4

r-|

H

!Q

o

<r

CO

o

KD

r4

r-4

CO

Pí

H

r~1

-3

>φ

• *5

XJ

«tí

0

R

CO

H

Pí

z-\

0

&

O

o

O

a

R K

tn

CM

C—

in

tn

í>

-Φ·Ρ CO

•Ot

A

o

4

•H

0 tí 0

•4-C-

OCM

O

r-|

cn

Χζ$-

- M

>0 *0 ··

+1 ··

-H ··

+1

• 4

A

• 4

3»

•rl

Pí

R'>i tí

HO

e—o

co

O

bO

Pí-P Ή

A

A*“

A

+1

0

P

CO

tí

g

OK

o

H

eL

Λ

,4

Φ

R

44

P

>o

σκ

ok

σκ

A

Φ

t

o

O

'Λ

o

oo

co

oo

CO

Pí

R

o

r-4

r-|

f—Í

r-|

P

Pí

Φ

g

CQ

Φ

-1

>D

>tSJ

>Φ

K

Ή

R OJ

r4

r*4

CM

>

P

>

>a>«tí g

•o

A

CM

E-

C-

CM

O

0tí··

CM C-

OCM

O

A

Pí

O

«tí Ό tí

+1 ··

as

+1

o

-H

M

c—

CM

C-

44

Η'>ϊ·Η

HO

H

r4

CM

KO

(*K

KD

f*K

co

PíP 0

A

44

A

44

-1

H >Φ g

x->

OK

O '

CM

O

r4

O

I

H

--—

Φ

P

Φ

P

Φ

tí

Φ

r-l

r4

H

r4

D

>o

OK

CM

σκ

o

>o

tn

o Qj

r4

<n

cn

r-4

44

o n.

_—

P

Ή

«cl

tí

o

φ

o

Φ

φ

R

P

tí

c

♦rl

Pl

©

CO

co

O

'ctí«tí

x-z

®tí

>o

ca

CO

> tí

tí

o

φ í

Pí

RO

0

Ό

Pí

x!

44 *-*

P

'>j

Ή

r

N

M 0

•H

P

tí

'>»

R

ϊ>5

N

Φ

Ό

o

tí

'Ctí

tí Φ

tí

P

O

o

O

a

R

tí

'ctí 44

Φ

'0

44

CQ

φ

£

Ό

►> r-l

P

>o

>

Γ-Ι

•H

0

44

'Ctí

R Φ

tí

o

R

Φ

Pí

«;

Cd

*

H· o

H

£á

,.,,ο

• 4 • · · • 44

9 9

4· «4 • 4 4 4

9 9 4 • 999 999

9

4 «4

IVi Fáze II, týdny 13 až 24

CD

H

XI

A

Cd

1 SO 1 O 1 O 1

006

ft

H

tni ml

o

CM O

—

ft 1

* 1

O

O(

o

o I

o

4¾

ft

O

o

z-s

H

Lf\

m

CM

m

ť·*—

O

©

ft

b-

ft

o

Ft

β

t—

♦ft

o

r-4

H

o

H

co

r-t

tí

>Φ

•tí

··

+1

o

+ 1

+1

r-t

+t

05

ft

4¾

ft

§

tí

o

··

H

SO

ΓΛ

SO

fl

Ό

•H

ft

o

ft

tí

m

Lf\

M

Ft

β

CO

r-t

H

•H

ft

-P

z

r-l

Pí

ft

tí

-P

tí

t-t

Φ

Λ!

+> Φ

H

Aí

>o o

m i-l

P

13

P

>o

SO

e-

C—

SO

tí

co

ft

CO

o

-M

M4

H

<4

4

z-\

CM

Ch

<*

Λ

K

ΓΆ

CM

sO

ft

t-

ΓΛ

n~\

C~

>Φ

Ft

°tí

©

ft

♦ft

ft

o

ft

Π

tí

fl

β

m

O

o

03

SO

ΡΊ

ΠΛ

so

•tí

g

Ό

··

-H

+1

•H

+1

o

SO

<*\

ΓΛ

so

Fj

tí

3

'>j

tí

CM

SO

fh

SO

tí

ft

Ft

•P

•rl

ft

Ch

ft

*

•H

ft

β

SO

o

H

•4

o

•rl

f>

s-z

p

ft

M

•H

tí

+»

tí

W)

Φ

co

CO

co

-P

CM

SO

CM

tí

A!

>o

r4

r-t

t-l

Φ

r4

Λ

o

>o

b

co

ft

'co

o

H

ft

O

H -P

Φ

β

H

K

r4

so

Ch

CQ

Ft

tí

ft

>tí

>φ

•tí

g

ch

o

CM

o

><D

m

<-

•d-

m

Φ

g

tí

99

+ 1

m

•tt

+1

r-l

-H

Č*-

ft

ftft

ft

>ta

ϊ>

»3

Ό

tí

Ch

t-

Ch

• 4

ch

99

í>

CM

c-

r-

CM

Ή

Fi

'>>

•H

ft

•ft

ft

O

ft

O

•'ř

m

•4-

P

O

ft

•P

β

ch

©

o

CM

r-t

O

O n.

Al

V—*

r-t

AI

tí

r-t

-P

H

o

><0

Φ

>o

C—

b-

c-

c—

Φ

β

o

«4-

•4-

-P

Φ

o

ft

Ό

Φ >o

O

t-

O i

o

CM

CM ¹

A4

ft

Φ

-P

o

tí

'rl

g

Φ

tí

°Z5

•H

Φ

Ft

•P

o

O

P.

Φ

tí O

Φ

o

Φ

CD

'tí

•tí

>o

Φ tí

tí

fl

ft

ř>

tí

o

Λ tíc.

tí

Ft

Ό

tí

Ό

P<

N

•P

'rl

J4

ft

P

tí

O

tí

'tí

'rl

β

N

Φ

b

Ό

tí

Fí

tí

Φ

tí

•P

O

o

O

Φ

í>

Ό

'tí

At

Φ

tí

'tí

Al

tí

β

AJ

'tí

>

r-l

•P

>o

í>

r-l

*rt

m

l>tšl

Q>

a

o n.

fj

Φ

P4

ΡΊ

00 ·

-2ef.

0000 00 ·· • 00 0 · « 0 0 0 0

0 0 0 0 · · · 0 0 0 • 0 0 0 0

0 0 0 0

0 000 000 í>

(β

Ad

Η

Χ>

OS

ΕΗ

			κω		ιη		ΚΩ
			m		ο		Ο
			σι				Ο
			·<		*		Λ
ΡΜ			ο		ο		Ο
				•Μ				§’
			04	*	ΚΩ	κω		Μ
			Μ	σι	•k	0fc	<£>	κο
		χ-\	η	04	σι	σι	Μ	ι-4
Ο		Μ	r4	00	-Η	00	m	00
	-Η	2	+1			V5.	ΚΩ	V2.
Φ	Η	8	04	04	04	04	γ4	ΟΛ
	>Φ	·£3 09		*	Λ	Μ	•Η	Μ
Φ	§	Φ φ	Η	οο	00	00
	°3	Φ Α	m	00	0-	σ\	σι	ιη
•Η	Η	'>> 8	1	t	1	\|	Ο	I
	Ρι	+»					κθ
ρ.
φ	Ρ
	Φ		Η		04		Ο
Ad	>ο		Η		Η		γ4
	ο
C0	Ρ.
<;
					ιη		C—	Vš
			00		*	ιη	Λ	ο
	Ή	ο	*	r4	ιη	Μ-	00	04
©	Η	•Φ κ	,ΟΛ	*	-Η	»4-	Α	σι
	>φ	φ φ	+L	t—	ξΑ	04	r-ι	γ4
φ		A g	Ο	0«	04	00	-Η	00
	•3	'>> ·♦	*		*
•rl	F4	-ρ Φ	σι	ο	04	οο	0-	ΚΩ
	Ρι	•Η	Η	ιη	b-	σι	ΚΩ	Α
Ρ.		8	I	1	t	I	ιη	1
φ	Ρ
	Φ
Ad	>ϋ		ο-		00		ιη
	Ο		r-1		Η		Η
Μ	Ρι

<0

Φ «0

Φ ©

Φ φ

φ

F4 +» >φ

Ο

Ad

Α

Φ ϋ

•Η		χ~> κ
Η	»φ	φ
>φ	φ	8
j3	•φ	00
°3	'>1	d
	Ρ	•Η
Ρι		8

Ρ

Ο >ο ο

Ρι

C*“

Vš * <Μ ιη » co ιη ·· +1

Η 0J

0Κ 0k <ϊ ω * σι Μ- κω •Η « Η Μ^- « Μ

Μ 00 r- σι

I I ιη Ο * Μ^-

ΚΩ

SA «·

Μ ΜΑ ιη Μ- I <Λ

Μ ιη

Μ

Ο

Μο

-Η φ 8 •

Α ο

<;

Α «

W

Ρ=1

Η

Ο

Α 'Φ β

Fh +»

Φ

Μ

Α

W)

Ρι •

Φ

Ο

Fd

X!

'Φ

Ο Φ Μ

Α <4

Ο

Μ ·Γ3

Φ

Ρ

Φ

Ή

Φ

W

Μ

Ρη

ί>1 φ Α Ρ< Φ Ad Φ
>Φ Ό Ο Ρ Ps Ρ ο
Η	Μ
Ρλ	Ο Ο
'Φ	9k
Ρ	Ο
•Η
>63	11
Φ
γ4	Ρι
°φ
Α	χ-\
φ	ο
r-1
φ	>φ
φ	φ
63	Α Ρι
Φ	Φ
m	Ad Φ
Φ
γ4	Φ
Ο
•Η
*φ
φ	σι
Fh	ο
-Ρ	ΚΩ
φ
φ	Φ
Ps
Φ
Α	>Φ
•Φ	Φ
Φ	Α
Α	9*
Χ5	Φ Ad
Φ	Φ
Ο
φ	φ
Α
Η
Φ
ř>	t- ΚΩ
Ή	ιη
Φ
ϊ>	U
•Η
4»
©
Α Φ	4

<1 ···· toto toto ···· to· toto to·· toto · to··· toto· ·· · ···· •to to · · to ·· ··· ·«· • ••to ··«· · «

-2X_: Tabulka VI je jinou studií, jež byla provedena.

Podle této studie je zajímávé zjištění, že za použití nomegestrol-acetátu je % podíl pacientek s absolutní amenorrheou (se zahrnutím všech forem estrogenové terapie) větší od třetího měsíce léčení, tedy 42_#5% proti 33,3%. Při léčení uvedeném výše je třeba čekat aš po 12 měsíců léčení, aby se dosáhlo procento 42% pacientek s amenorrheou, jež zde bylo dosaženo po 3 měsících, přičemž populace je porovnatelná se zřetelem na věk, hmotnost a délku doby od menopausy. Navíc byl zjištěn v předchozích studiích estrogenní účinek, který nebyl zaznamenán v této studii. Na druhé straně tato studie zjištuje dávkovači účinek progestativa během posledních 9 měsíců léčení : čím nižší je dávka progestativa, tím lépe se cyklus kontroluje.

Posléze je zajímavé poznamenat, že neexistuje porovnání mezi stavem amenorrhei v 6 měsíci a endometriál-, tlouštkou při měření endovaginální echografií. Tato tlouštka se mění v rozsahu + 1,6 mm v průměru během 6 měsíců druhé léčené skupiny.

Claims

1. Hormonální farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že jsou tvořeny kombinovanou estroprogestativní kombinací, jež umožňuje současné podávání estrogenní složky a progestativní 'složky, odvozené od 19-norprogesteronu v kombinaci nebo ve směsi s jedním či více farmaceuticky přijatelných, inertních a netoxických excipientií s úmyslem podávání orální cestou.

2. Estroprogestativní kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že estrogenem je volný nebo esterifikovaný estradiol nebo konjugované estrogeny koní.

3. Estroprogestativní kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že estrogenem je ester estradiolu, zvláště pak estradiol-valerát.

4. Estroprogestativní kompozice podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že volný nebo esterifikovaný estradiol nebo konjugovaný estrogen koní je tamže přítomný v dávce kolísající od 0,5 do 3 mg na dávkovanou jednotku.

5. Estroprogestativní kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že volhý estradiol je s výhodou tamže přítomný v dávce 1,5 mg na dávkovanou jednotku.

6. Estroprogestativní kompozice podle nároku

4, vyznačující se tím, že ester estrgdiolu je tamže přítomný s výhodou v dávce 2 mg na dávkovanfau jednotku.

7. Estroprogestativní kompoziee podle nároku

4, vyznačující se tím, že konjugovaný estrogen koní je tamže přítomný s výhodou v dávce 0,625 mg na dávkovanou jednotku.

8. Estroprogestativní kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že progestativem je nomegestrol-acetát.

9. Estroprogestativní kompozice podle nároků 1 a

4« ····

4444 44 • 4

44 ··

4 44 4 4444

4 44 4 4 4 44

44 444 4 44 444 444

4444 4444 · ·

-2S- ............

8, vyznačující se tím, že nomegestrol-acetát je tamže přítomný v dávce od 1,5 do 3,75 mg na dávkovanou jednotku.

10. Estroprogestativní kompozice podle nároku 9 vyznačující se tím, že nomegestrol-acetát je s výhodou tamže přítomný v dávce 2,5 mg na dávkovanou jednotku.

11. Použití estroprogestativní směsi podle jednoho z nároků. 1 až 10 s úmyslem produkovat lék s použitím pří léčení estrogenních deficitů u post-»menopausálních žen.

12. Použití estroprogestativní směsi podle jednoho z nároků 1 až 10 s úmyslem produkovat lék pro prevenci osteoporosy a kardiovaskulárních onemocnění post-menopausálních žen.

13. Použití estroprogestativní směsi podle jednoho z nároků 1 až 10 s úmyslem produkovat lék pro podávání ženám během jejich periody ovariální aktivity pro zastavení ovulace.

14. Použití estroprogestativní směsi podle jednoho z nároků 1 až 10 s úmyslem produkovat lék k podávání kontinuálním nebo přerušovaným způsobem.

15. Způsob přípravy nových estroprogestativních kompozic podle jednoho z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se smíchá estrogenně účinná složka a progestativně aktivní složka s jedním či více farmaceuticky vhodných, netoxických a inertních excipientií.