ES2198006T3 - Composicion hormonal constituida por un compuesto estrogeno y por un compuesto progestageno. - Google Patents

Composicion hormonal constituida por un compuesto estrogeno y por un compuesto progestageno.

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ES2198006T3 ES97944940T ES97944940T ES2198006T3 ES 2198006 T3 ES2198006 T3 ES 2198006T3 ES 97944940 T ES97944940 T ES 97944940T ES 97944940 T ES97944940 T ES 97944940T ES 2198006 T3 ES2198006 T3 ES 2198006T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE AL CAMPO DE LA QUIMICA TERAPEUTICA Y MAS CONCRETAMENTE AL CAMPO DE LA TECNICA FARMACEUTICA HORMONAL. LA INVENCION SE REFIERE MAS PRECISAMENTE A NUEVAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS HORMONALES CARACTERIZADAS PORQUE ESTAN FORMADAS POR UNA ASOCIACION ESTROPROGESTACIONAL CONSTITUIDA POR UN COMPUESTO DE ESTROGENO Y POR UN COMPUESTO PROGESTACIONAL, EN ASOCIACION O EN MEZCLA CON UNO O VARIOS EXCIPIENTES NO TOXICO, INERTES, FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, DESTINADAS A LA ADMINISTRACION POR VIA ORAL. LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A LA UTILIZACION DE LA MEZCLA ESTROPROGESTACIONAL EN LA QUE EL COMPONENTE ESTROGENICO Y EL COMPONENTE PROGESTACIONAL SE ADMINISTRAN DE MANERA COMBINADA. LA ASOCIACION COMBINADA PUEDE SER PRESCRITA DE MANERA CONTINUA O INTERMITENTE, PARA LA REALIZACION DE UNA COMPOSICION DESTINADA A TRATAR LAS CARENCIAS ESTROGENICAS, A PREVENIR LA OSTEOPOROSIS Y LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES EN LA MUJER MENOPAUSICA, O TAMBIEN A BLOQUEAR LA OVULACION EN LA MUJER EN PERIODO DE ACTIVIDAD OVARICA. LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE ESTAS NUEVAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS ESTROPROGESTACIONALES.

Description

Composición hormonal constituida por un compuesto estrógeno y por un compuesto progestágeno.
La presente invención se refiere al ámbito de la química terapéutica y más particularmente al ámbito de la técnica farmacéutica hormonal.
La invención tiene más precisamente por objeto la utilización de composiciones farmacéuticas formadas por una asociación estro-progestágeno según las reivindicaciones 1 a 10, con miras a la corrección de las carencias estrogénicas en las menopausias naturales o artificiales o con el fin de bloquear la ovulación en la mujer en período de actividad ovárica.
Se utiliza una asociación estro-progestágeno, caracterizada porque está constituida por unidades de dosificado que incluyen la combinación de un progestágeno y de un estrógeno, estando los dos componentes presentes simultáneamente en cada toma de medicamentos.
Esta asociación está destinada para ser administrada por vía oral.
Como se sabe, la esperanza de vida de la mujer ha pasado en menos de un siglo de 50 a 80 años, mientras que la edad media de presentación de la menopausia ha permanecido inalterada. Así, las mujeres pasan la tercera parte de su vida en estado de carencia estrogénica lo cual constituye el origen del aumento del riesgo de osteoporosis y de enfermedades cardiovasculares.
El tratamiento sustitutivo secuencial de la menopausia cura la sintomatología climatérica y previene la osteoporosis y la presentación de enfermedades cardiovasculares. Crea ciclos artificiales que son seguidos por una hemorragia de privación. Este esquema terapéutico es adecuado muy particularmente para las mujeres cuya menopausia es reciente pero no está siempre bien adaptado a largo plazo, lo cual explica en parte la mediocre observancia del tratamiento (DRAPIER FAURE E.; Gynecologie, 1992, 43: 271-280).
Para paliar este inconveniente, se han puesto a punto asociaciones combinadas donde los dos componentes son tomados simultáneamente, el progestágeno que tiene por efecto oponerse permanentemente a la acción proliferativa del estrógeno sobre el endometrio, creando una atrofia del endometrio y consecuentemente, la ausencia de hemorragia de privación (HARGROVE J.T. MAXSON W.S., WENTZ A.C., BURNETT L.S, Obstet Gynecol, 1989, 73 : 606-612).
Este esquema ``sin reglas'' es adecuado más particularmente para mujeres cuya menopausia es ya antigua. Puede prescribirse en sustitución de las asociaciones secuenciales con el fin de mejorar la observancia en el largo transcurso del tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia.
La dosis de progestágeno a utilizar en un tratamiento sustitutivo combinado se deduce generalmente de aquella que es habitualmente prescrita en los esquemas secuenciales. En estos últimos la dosis elegida es aquella que proporciona a largo plazo menos de un 1% de hiperplasia endometrial cuando el progestágeno se administra en discontinuo, más de 10 días por ciclo, en mujeres menopáusicas bajo estrogenoterapia sustitutiva (WHITEHEAD y col., J. Reprod. Med. 1982, 27 : 539-548, PATERSON y col., Br. Med. J. 1980, 22 de Marzo : 822-824).
En el tratamiento combinado, estos mismos progestágenos han sido utilizados a la mitad de la dosis juzgada eficaz durante un tratamiento secuencial: es el ejemplo de la progesterona micronizada, de la didrogesterona (FOX H., BAAK J., VAN DE WEIJER P., AL-AZZAWI E., PATERSON M., JOHNSON A., MICHELL G., BARLOW D., FRANCIS R., 7th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20-24 Junio 1993, abstr 119). y del acetato de medroxi-progesterona (BOCANERA R., BEN J., COFONE M., GUINLE I., MAILAND D., SOSA M., POUDES G., ROBERTI A., BISO T., EZPELETA D., PUCHE R., TOZZINI R., 7th International Congress of the Menopause, Stockholm, 20-24 Junio 1993, abstr 40) que se utilizaron respectivamente a la posología de 100, 10 y 5 mg/día, con resultados alentadores en el plano clínico y del endometrio.
Entre los progestágenos, el acetato de nomegestrol ha aparecido como uno de los más eficaces. El acetato de nomegestrol es un progestágeno no androgénico derivado de la 19-nor-progesterona, su utilización en administración secuencial durante la menopausia a la dosis de 5 mg/día, 12 días por ciclo, en asociación con diferentes tipos de estrógenos, permite prevenir la hiperplasia endometrial como lo ha mostrado un estudio multicéntrico sobre 150 mujeres durante 1 año (THOMAS J.L. BERNARD A.M., DENIS C., 7th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20-24 Junio 1993, abstr 372).
La ausencia de hiperplasia se confirmó en un estudio donde el acetato de nomegestrol se administró a la misma dosis, 14 días por ciclo, en mujeres tratadas con estradiol percutáneo (BERNARD A.M. y col. Comparative evaluation of two percutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy. XIV World Congress of Gynecology and Obstetries, FIGO, Montréal, 24-30 September 1994).
El tratamiento combinado es lo más a menudo utilizado de forma continua, es decir sin interrupción. Algunos son sin embargo partidarios de utilizarlo de forma intermitente, por ejemplo 25 días por mes (BIRKAUSER M y col.; Substitution hormonal: una indicación bien planteada y esquemas de tratamiento individuales son determinantes para el éxito del tratamiento, Méd et Hyg, 1995, 53 : 1770-1773) La interrupción terapéutica tiene por objeto elevar la inhibición ejercida por el progestágeno sobre la síntesis de los receptores del estradiol y de la progesterona y evitar así la baja de receptividad de los tejidos hormono-dependientes. El progestágeno utilizado es el acetato de nomegestrol que es el producto activo por vía oral.
El estrógeno utilizado es el estradiol libre o esterificado, o estrógenos conjugados equinos que se presentan según una formulación activa por vía oral, y particularmente el valerato de estradiol.
El acetato de nomegestrol y el estradiol libre o esterificado, o los estrógenos conjugados equinos son administrados bajo una de las formas que permiten la administración por vía oral: cápsulas, sellos, píldoras, sobrecitos, comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, etc...
La presente invención tiene igualmente por objeto su utilización en la corrección de las carencias estrogénicas, en la prevención de la osteoporosis y de las enfermedades cardiovasculares en la mujer menopáusica, según las reivindicaciones 1-10.
Las composiciones a base de acetato de nomegestrol y de estradiol libre o esterificado, o de estrógenos conjugados equinos se administran de forman continua o intermitente, de 21 a 25 días por mes.
Según un modo de realización particular, las composiciones contienen una cantidad de acetato de nomegestrol que oscila entre 1,5 y 3,75 mg y una cantidad de estradiol libre o esterificado, o de estrógenos conjugados equinos que oscila entre 0,5 y 3 mg. De preferencia, las formulaciones óptimas contienen 2,5 mg de acetato de nomegestrol asociado con: bien sea 1,5 mg de estradiol libre o 2 mg de éster de estradiol o 0,625 mg de estrógenos conjugados equinos, por toma diaria.
Este modo de administración combinado puede tener varias indicaciones terapéuticas. En las mujeres menopáusicas, la combinación estro-progestágeno está destinada a compensar los trastornos funcionales producidos por la hipoestrogenia de la menopausia, manteniendo una atrofia del endometrio y evitando en una mayoría de ellas la aparición de hemorragia de privación.
En las mujeres en período de actividad ovárica, jóvenes o en los años que preceden a la menopausia, la administración cíclica de la combinación hormonal es capaz de inhibir la ovulación y ejercer un efecto contraceptivo en la medida en que ha sido probado que el acetato de nomegestrol era capaz de inhibir el pico ovulatorio de LH y de FSH, a partir de 1,25 mg/día (BAZIN B. y col. Effect of nomegestrol acetate, a new 19-norprogesterone derivative on pituitary ovarian function in women. Br. J. Obstet. Gynaecol, 1987, 94 : 1199-1204). Cuando la combinación hormonal se da con un fin contraceptivo, el acetato de nomegestrol tiene por objeto bloquear la ovulación y la componente estrogénica de compensar la hipoestrogenia y asegurar un mejor control del ciclo. El procedimiento de obtención consiste en mezclar los principios activos: acetato de nomegestrol y estradiol libre o esterificado, o estrógenos conjugados equinos con uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos.
Entre los excipientes se podrán citar los agentes ligantes y solubilizantes, los agentes de compresión, los agentes de desintegración y los agentes de deslizamiento.
Se puede someter esta mezcla a una compresión directa o en varias etapas para formar comprimidos que se pueden proteger superficialmente, si se desea por formación de película, lacado o revestimiento. La producción de comprimidos por compresión directa permite reducir al máximo la proporción de agentes de dilución, agentes ligantes, agentes de desintegración y agentes de deslizamiento.
La producción de cápsulas podrá realizarse mezclando los principios activos con un diluyente inerte y un agente de deslizamiento.
Los comprimidos incluyen, en particular, agentes de dilución de la masa como la lactosa, el sorbitol para compresión directa, comercializado bajo la denominación NEOSORB 60, la Palatinite que es la marca depositada para designar una mezcla equimolar de isómero de D-gluco-piranosido-1,6-manitol y de D-gluco-piranosido-1,6-glucitol cristalizado con dos moléculas de agua, el manitol, el sorbitol o la mezcla de lactosa/PVP vendida bajo la denominación Ludipress.
Los agentes ligantes de compresión son generalmente celulosas microcristalinas como las vendidas bajo la denominación AVICEL PH 101 o AVICEL PH 102. La polivinil-pirrolidona juega igualmente un papel importante y facilita la aglomeración de los polvos y la compresibilidad de la masa. Se utiliza para este fin polivinil-pirrolidonas de peso molecular comprendido entre 10000 y 30000 como la Povidone, el Kollidon con una graduación comprendida entre 12 y 30.
La mezcla contiene igualmente agentes de deslizamiento o antielectrostáticos que evitan que el polvo se aglomere en las tolvas de alimentación. Se pueden citar, a este respecto, las sílices coloidales vendidas bajo la denominación AEROSIL 100 o AEROSIL 200.
La mezcla contiene también agentes de desintegración que permiten una desintegración o un desleído conforme a las normas farmacéuticas. Se podrán citar como agentes de desintegración útiles, los polímeros de vinil-pirrolidonas reticuladas tales como las vendidas bajo las denominaciones Polyplasdone o Polyclar AT, los carboxi-metil-almidones como los vendidos bajo las denominaciones Amigel o Explotab, las carboxi-metil-celulosas reticuladas o croscarmellosas como el compuesto vendido bajo la denominación AC-DI-SOL.
Además, la preparación contiene agentes de lubricación que facilitan la compresión y la eyección del comprimido en las máquinas de comprimir. Se podrán citar como agentes de lubricación, el palmito-estearato de glicerol vendido bajo la denominación Précirol, el estearato magnésico, el ácido esteárico o el talco.
Después de la compresión, los comprimidos pueden ser revestidos para asegurar su conservación o facilitar su deglución. Los agentes de revestimiento son bien sea celulósicos como el ftalato de celulosa (Sepifilm, Pharmacoat), o polivinilicos del tipo Sépifilm ECL, o sacarosicos como el azúcar para formación de grageas del tipo Sépisperse DR, AS, AP, OU K (coloreados).
Los comprimidos revestidos o no, pueden, además, ser coloreados en la superficie o en la masa, por colorantes vegetales o sintéticos (por ejemplo laca o amarillo de quinoleína ó E 104).
Las proporciones de los diferentes constituyentes varían según la naturaleza del comprimido a realizar. El contenido en principios activos puede variar de 1,5 a 3,75 mg para el acetato de nomegestrol y de 0,5 a 3 mg para el estradiol libre o esterificado o para los estrógenos conjugados equinos. Los agentes de dilución varían de 20 a 75% de la masa total, los agentes de deslizamiento de 0,1 a 2% de la masa total, los agentes ligantes de compresión varían de 2 a 20%, la polivinilpirrolidona de 0,5 a 15%, los agentes de desintegración varían de 2 a 5,5% para la polivinil-pirrolidona reticulada o para el carboxi-metil-almidón, de 2,0 a 3,0% para la croscarmellosa. Las cantidades de agentes de lubricación varían en función de la naturaleza del agente de 0,1 a 3,0%.
Las composiciones según la invención están destinadas para ser administradas una vez por día. Sin embargo, en función de las necesidades terapéuticas, la administración puede ser fragmentada (dos veces por día) o bien por el contrario, renovada (dos comprimidos por día). Los ejemplos siguientes ilustran la invención, no limitándola en modo alguno.
Ejemplo I Comprimidos con 4 mg de principios activos
Principios activos: - estradiol 1,5 mg
- acetato de nomegestrol 2,5 mg
Celulosa microcristalina 22,4 mg
(comercializada bajo la denominación AVICEL PH 102)
Lactosa 60,0 mg
Polivinil-pirrolidona 8,4 mg
Sílice coloidal 1,2 mg
Palmito-estearato de glicerol 3,6 mg
Colorante E.104 0,4 mg
Para un comprimido terminado con un peso medio de 100 mg.
Ejemplo II Estudio de la tolerancia clínica en dos esquemas combinados continuos de hormonoterapia sustitutiva de la menopausia
El estudio piloto se realizó durante 24 semanas en dos grupos paralelos sometidos a los tratamientos A y C:
Tratamiento A
\bullet
Acetato de nomegestrol 2,5 mg/d todos los días + 17\beta-estradiol percutáneo 1,5 mg/d todos los días.
\bullet
El acetato de nomegestrol se administró en forma de comprimidos y el 17\beta-estradiol percutáneo en forma de gel.
Tratamiento C
\bullet
Acetato de nomegestrol 2,5 mg/d todos los días + valerato de estradiol 2 mg/d todos los días.
\bullet
El valerato de estradiol se administró en forma de comprimidos.
El estudio piloto se destinó a evaluar la tolerancia clínica endometrial en la utilización de los dos esquemas de hormonoterapia sustitutiva de la menopausia denominada ``sin reglas'', asociando de un modo combinado continuo el tratamiento A o C. La tolerancia clínica endometrial se evaluó a partir de la presencia o no de hemorragias vaginales, de su intensidad, de su frecuencia, a partir de los datos del examen ecográfico endovaginal, etc...
Otro fin de este estudio es también apreciar la tolerancia clínica general (peso, tensión arterial, manifestaciones mamarias), la tolerancia biológica (Recuento Fórmula Sanguínea, glucemia, colesterol...), así como la observancia del tratamiento.
La selección de los sujetos se realizó en función de criterios de ``inclusión''. Estos criterios son en relación:
- con la menopausia:
se incluyen las mujeres de más de 50 años que han tenido una menopausia natural que se expresa clínicamente por una amenorrea superior a 12 meses e inferior a 10 años, habiendo tenido las mujeres una menopausia natural confirmada biológicamente por el dosificado de FSH (Follicle - stimulating hormone) y estradiol (o FSH plasmática \geq a 20 UI/I, E_{2} plasmática \leq a 0,11 nomes/l).
- con las mujeres:
mujeres no histerectomizadas, cuyo índice Quetelet [peso en kg/(tamaño en m)^{2}] es \leq 27, habiendo tenido ciclos regulares antes de la menopausia, sin haber recibido nunca un tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia o con un tratamiento hormonal sustitutivo bien tolerado clínicamente (ausencia de hemorragias anormales), interrumpido desde hace más de 6 semanas, con una densidad endometrial medida por ecografía endovaginal 
\hbox{ \leq  5 mm}
, aceptando la idea de una hormonoterapia sustitutiva de la menopausia, deseosas de hormonoterapia sin reglas, justificables de una hormonoterapia estro-progestativa durante al menos 6 meses, cooperantes: aceptando conformarse a los imperativos del estudio, cuyo perfil psíquico o intelectual deja suponer una buena observancia del tratamiento con una mamografía de hace menos de un año respecto a la fecha de inclusión.
Al comienzo del tratamiento los pacientes experimentan una consulta de inclusión (C_{1}) que tiene por objeto comprobar el respeto de los criterios de inclusión, la normalidad de la ecografía endovaginal, recoger el consentimiento de participación de la paciente por escrito.
La consulta intermediaria (C_{2}) tuvo lugar entre la 9ª y la 11ª semana del tratamiento, que tiene por objeto comprobar la buena tolerancia clínica endometrial y mamaria del tratamiento. Por último, una consulta final (C_{3}) tiene lugar en la 24ª semana del tratamiento.
Las pacientes que desean continuar el ensayo pueden recibir durante 24 semanas suplementarias el tratamiento estro-progestativo recibido durante el ensayo, según el mismo esquema terapéutico. La extensión de ensayo permite así un seguimiento total del ensayo de 48 semanas.
Análisis del estudio Resultados I
Las tablas I y II adjuntas, evidencian una diferencia en términos de resultados de amenorrea (es decir, ninguna hemorragia de 0 a 24 semanas) y de tolerancia mamaria y/o endometrial en función del estrógeno.
TABLA I Tratamiento A
Acetato de nomegestrol + 17\beta-estradiol percutáneo 
\newpage
1
Conclusión
De 16 pacientes tratadas:
\bullet 1 salida de ensayo, o sea un 6%
\bullet 15 fines de ensayo de 24 semanas, o sea un 94%
\bullet 13 extensiones de tratamiento (24 semanas suplementarias) un 81%.
Las dos extensiones de tratamiento no realizadas: debidas a causas independientes del tratamiento, las pacientes continúan el mismo tratamiento fuera de protocolo.
TABLA II Tratamiento C
Acetato de nomegestrol + valerato de estradiol per vía oral
(TABLA II pasa a página siguiente)
\newpage
2
Conclusión
De 14 pacientes tratadas:
\bullet 6 salidas del ensayo, o sea un 43%
\bullet 8 final de ensayo de 24 semanas, o sea un 57%
\bullet 7 extensiones de tratamiento (24 semanas suplementarias), o sea un 50%
% de amenorrea (o sea ningún episodio de hemorragia durante 24 semanas) = 43%.
Resultados II A - Observancia
Aunque no exista diferencia significativa entre los dos grupos A y C de tratamiento, se observa con el tratamiento A, un número más bajo de días de olvido en el conjunto de las 24 semanas de estudio.
B - Tolerancia clínica endométrica
El porcentaje de amenorrea absoluta más importante se encuentra en el grupo A, siendo la diferencia significativa en la fase II (13ª a 24ª semanas de tratamiento). Como se describe en la literatura, el porcentaje de amenorrea aumenta con el tiempo; así, para el grupo C, es del 35,3% en el transcurso de las 12 primeras semanas de tratamiento, y del 46,1% en el transcurso de las 12 últimas.
Las tablas III, IV y V siguientes, ilustran los resultados obtenidos.
Amenorrea Análisis en intención de tratar TABLA III Fase I/semanas 1 a 12
Total Grupo a Grupo C P
N % N % N %
Amenorrea
Si 19 37,2% 9 50% 6 35,3%
No 32 62,7% 9 50% 11 64,7% 0,316
Manchas
Si 32 62,7% 9 50% 11 64,7%
No 19 37,2% 9 50% 6 35,3% 0,316
Ninguna paciente tuvo metrorragias en el transcurso de la fase I
\newpage
Total Grupo A Grupo C P
N media\pmsem N media\pmsem N Media\pmsem
(mín:máx) (mín:máx) (mín:máx)
Duración total 51 9,1\pm2,1 18 9,1\pm4,5 17 8,9\pm2,7 0,412
de hemorragias 0:70 0:70 0:31
(días) 0,8\pm0,1 0,7\pm0,2 0,9\pm0,20 0,446
Intensidad media 51 0:2 18 0:2 17 0:2,5
Núm. de semanas 51 2,1\pm0,4 18 1,8\pm0,7 17 2,1\pm0,5 0,552
de hemorragia 0:10 0:10 0:7
Núm. total de 51 1,2\pm0,2 18 1\pm0,3 17 1,2\pm0,4 0,434
episodios 0:6 0:4 0:6
TABLA IV Fase II/semanas 13 a 24
Total Grupo A Grupo C P
N % N % N %
Amenorrea
Si 20 42,5% 12 66,70% 6 46,1%
No 27 57,4% 6 33,3% 7 53,8% 0,006
Manchas
Si 27 57,4% 6 33,3% 7 53,8%
No 20 42,5% 12 66,7% 6 46,1% 0,006
Ninguna paciente tuvo metrorragias en el transcurso de la fase II
Total Grupo A Grupo C P
N media\pmsem N media\pmsem N Media\pmsem
(mín:máx) (mín:máx) (mín:máx)
Duración total 47 13,9\pm3,1 18 6,2\pm3,3 13 18,5\pm7,7 0,013
de hemorragias 0:75 0:42 0:75
(días) 0,9\pm0,1 0,6\pm0,2 1,0\pm0,3 0,055
Intensidad media 47 0:2 18 0:2,33 13 0:2
Núm. de semanas 47 2,9\pm0,6 18 1,3\pm0,6 13 3,3\pm1,2 0,007
de hemorragia 0:12 0:9 0:11
Núm. total de 47 1,3\pm0,3 18 0,6\pm0,3 13 1,1\pm0,5 0,002
episodios 0:7 0:6 0:7
TABLA V
\Delta % Total Grupo A Grupo C
entre C1 N media\pmsem N Media\pmsem N media\pmsem P
y C3 (mín:máx) (mín:máx) (mín:máx)
S.G.P.T. 43 -23,1%\pm5,2% 17 -19,0%1\pm3,8% 11 - 31.2%\pm13,2% 0,936
(UI/I) -88,2%:85,7% -50%:7,1% -88,2%:29,4%
F.S.H. 45 -74,1%\pm4,9% 18 -72,2%\pm5,5% 12 -78,2%\pm9,6% 0,405
-98,4%:69,2% -98%:24,8% -98,4%:22,8%
Estradiol 40 432%\pm68,5% 15 567%\pm118,7% 10 609%\pm163,6% 0,036
(pg/ml) -54%:1640% -16%:1320% -54,3%:1640%
S.G.P.T = Serum Glutamic Pyruvic Transaminase
(o A.L.A.T. = Alanine Aminotransferase Transaminase)
F.S.H = Follicle-Stimulating Hormone
La variación relativa del porcentaje de estradiol es bastante importante en los dos grupos (\Delta% = 567% en el grupo A y 609% en el grupo C), p = 0,04.
La tabla VI ilustra otro estudio realizado. En este otro estudio, es interesante observar que con el acetato de nomegestrol, el porcentaje de pacientes con amenorrea absoluta (todas las formas de estrogenoterapia confundidas) es más importante desde el 3er mes de tratamiento: 42,5% contra el 33,3%. En el estudio citado anteriormente, es preciso esperar al 12º mes de tratamiento para obtener este porcentaje del 42% de pacientes con amenorrea obtenido aquí desde el 3er mes, mientras que las poblaciones son comparables en términos de edad, peso y antigüedad de la menopausia. Además, existe en el estudio precedente, un efecto estrógeno que no se encuentra en este otro estudio. Por el contrario, este estudio evidencia un efecto dosis del progestativo en el transcurso de los 9 últimos meses de tratamiento (cuanto menos importante es la dosis de progestativo, mejor es el control del ciclo).
Por último, es interesante apreciar que no existe correlación entre la existencia de una amenorrea y el espesor endométrico a los 6 meses medido por ecografía endovaginal; este espesor que varía de +1,6 mm por término medio en el transcurso de los 6 meses en los 2 grupos de tratamiento.
TABLA VI Características de los pacientes
Total Grupo A Grupo C P
N media\pmsem N Media\pmsem N media\pmsem
(mín:máx) (mín:máx) (mín:máx)
Edad 54 54,9\pm0,6 19 53,9\pm0,8 17 54,9\pm1,1 0,321
45:64 48:60 45:63
Antigüedad 54 56,1\pm5,0 19 48,5\pm7,7 17 50,7\pm7,7 0,309
amenorréica 7:134 12:108 11:121
meses 60\pm1,1 61,6\pm1,2 60,8\pm2,2
Peso (kg) 54 42:85 19 51:70 17 12:76 0,149
Talla (m) 54 1,61\pm0,01 19 1,62\pm0,01 17 1,61\pm0,02 0,449
1,47:1,75 1,57:1,75 1,47:1,75
TABLA VI (continuación)
Total Grupo A Grupo C P
N media\pmsem N Media\pmsem N media\pmsem
(mín:máx) (mín:máx) (mín:máx)
Indice de 54 23,1\pm0,4 19 23,3\pm0,4 17 23,5\pm0,7 0,3182
Quetelet 17,1:31,2 19,7:25,6 17,5:28,7
(kg(m^{2})
PAS (mmHg) 54 123,9\pm1,5 19 127,9\pm2,5 17 121,2\pm2,5 0,136
100:140 110:140 110:140
PAD (mmHg) 54 74,6\pm1,2 19 76,8\pm2 17 73,5\pm2,3 0,386
60:90 60:90 60:90
T.H.S. Total Grupo A Grupo C P
N % N % N %
THS
anteriores
Si 17 31,5% 9 47,4% 14 82,3%
No 37 68.5% 10 52,6% 8 17,7% 0,046
THS = Tratamiento Hormonal Sustitutivo
PAS = Presión Arterial Sistólica
PAD = Presión Arterial Diastólica

Claims (10)

1. Utilización de una composición hormonal estro-progestágeno, con miras a la realización de un medicamento destinado a tratar las carencias estrogénicas, evitando la presentación de reglas, y para prevenir las osteoporosis y las enfermedades cardiovasculares en la mujer menopáusica, caracterizada porque se administra simultáneamente de una forma continua de 21 a 25 días por mes, una dosis que oscila entre 0,5 y 3 mg de estrógeno por toma unitaria y una dosis que oscila entre 1,5 y 3,75 mg y de un derivado de la 19-norprogesterona por toma unitaria, en asociación o en mezcla con uno o varios excipientes no tóxicos, inertes, farmacéuticamente aceptables.
2. Utilización de una composición hormonal estro-progestágeno según la reivindicación 1, caracterizada porque se puede administrar por vía oral.
3. Utilización de una composición hormonal estro-progestágeno según la reivindicación 1, en la cual el estrógeno es el estradiol libre o esterificado, o estrógenos conjugados equinos.
4. Utilización de una composición hormonal estro-progestágeno según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en las cuales el estrógeno es un éster de estradiol.
5. Utilización de una composición hormonal estro-progestágeno según la reivindicación 1 ó la reivindicación 3, en las cuales el estradiol libre está presente de preferencia a una dosis de 1,5 mg por toma unitaria.
6. Utilización de una composición hormonal estro-progestágeno según la reivindicación 1 ó la reivindicación 3, en la cual el éster de estradiol está presente de preferencia a una dosis de 2 mg por toma unitaria.
7. Utilización de una composición hormonal estro-progestágeno según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en la cual el estrógeno conjugado equino está presente de preferencia a una dosis de 0,625 mg por toma unitaria.
8. Utilización de una composición hormonal estro-progestágeno según la reivindicación 1, en la cual el derivado de la 19-norprogesterona es el acetato de nomegestrol.
9. Utilización de una composición hormonal estro-progestágeno según la reivindicación 1 o la reivindicación 8, en la cual el acetato de nomegestrol está presente a una dosis que oscila entre 1,5 y 3,75 mg por toma unitaria.
10. Utilización de una composición hormonal estro-progestágeno según la reivindicación 1 o la reivindicación 8, en las cuales el acetato de nomegestrol está presente a una dosis de 2,5 mg por toma unitaria.
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