CZ9904694A3 - Farmaceutický přípravek - Google Patents

Farmaceutický přípravek Download PDF

Info

Publication number
CZ9904694A3
CZ9904694A3 CZ19994694A CZ469499A CZ9904694A3 CZ 9904694 A3 CZ9904694 A3 CZ 9904694A3 CZ 19994694 A CZ19994694 A CZ 19994694A CZ 469499 A CZ469499 A CZ 469499A CZ 9904694 A3 CZ9904694 A3 CZ 9904694A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
delta
compound
formula
Prior art date
Application number
CZ19994694A
Other languages
English (en)
Inventor
Kwen-Jen Chang
Robert W. Mc-Nutt Jr.
Hugh O. Pettit
Michael J. Bishop
Original Assignee
Ardent Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ardent Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Ardent Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ9904694A3 publication Critical patent/CZ9904694A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Farmaceutický přípravek
Oblast techniky
Tento vynález se obecně týká způsobů tlumení, léčby, zvratu nebo prevence respirační deprese způsobené přímo nebo nepřímo léčivy, při používání různých bioaktivních přípravků včetně anestetik, barbiturátů, analgetik, atd. Vynález se dále týká používání sloučenin diarylmethylpiperazinu a diarylmethylpiperidinu a farmaceutických přípravků, které je obsahují a majících využití v léčebné terapii, zvláště ke tlumení respirační deprese spojené s určitými analgetiky, jako jsou mu opiáty. Tento vynález se dále týká sloučenin diarylmethylpiperazinu a diarylmethylpiperidinu, využívaných při zkouškách ke stanovení charakteristik při tlumení respirace dalšími bioaktivními sloučeninami, včetně dalších sloučenin diarylmethylpiperazinu a diarylmethylpiperidinu.
Dosavadní stav techniky
Při studiu opiátové biochemie byly poznány různé endogenní i neendogenní opiové sloučeniny . V tomto úsilí byla značná část výzkumu zaměřena na porozumění mechanizmu účinku opiových léčiv, zvláště co se týká buněčných a specializovaných tkáňových opiátových receptorů.
Opiátová léčiva se obvykle klasifikují podle jejich vazebné selektivity k buněčným a specializovaným tkáňovým receptorům, na které se váží určité druhy léčiv jako ligandy. Mezi tyto receptory patří receptory mu (μ), delta (δ), sigma (σ) a kappa (k).
Dobře známé narkotícké opiáty jako je morfin a jeho analoga jsou selektivní na opiátový receptor mu. Mu receptory způsobují analgesii, respirační depresi a inhibici gastrointestinálního průchodu. Kappa receptory způsobují analgesii a sedativní účinek. Sigma receptory způsobují různé biologické aktivity.
Sloučeniny diarylmethylpiperazinu a diarylmethylpiperidinu mající například účinek jako analgetika jsou obsaženy v Mezinárodní publikaci [International Publication]
VW ‘Utyspei I idf fc il«k> ,/(í4> «/AiA v’ 1 • ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · • · ····· ···· • · · · · ······ ·· · · 4 4 4 · 4
- 2 zajišťuje využívání sloučenin takovéhoto obecného typu k léčbě nebo prevenci respirační deprese.
ř
Campa, M.J., et al., ve sdělení „Characterization of δ opioid Receptors in Lung Cancer Using a Novel Nonpeptidic Ligand“ [Charakterizace δ opiových receptorů při rakovině plic za použití nových nepeptidových ligandů], Cancer Research, 56, 1965 1701, 1. duben 1996, popisuje vazbu [3H] (+)-4-[(a-R)-a-((2S,5R)-4-allyl-2,5dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamidu s buněčnými i stěnami vypreparovanými z různých malých rakovinových buněk plic.
V oboru stále trvá potřeba prevence a léčby respirační deprese spojené s * používáním různých bioaktivních přípravků, např. určitých analgetik, anestetik a barbiturátů ovlivňujících respirační depresi ať už přímo nebo nepřímo.
V oboru také stále trvá potřeba zdokonalení opiových sloučenin, zvláště sloučenin, které mohou omezit respirační depresi spojenou s používáním určitých analgetik jako jsou mu opiátové analgetické sloučeniny, pokud jsou tyto opiátové sloučeniny podávány současně nebo následně po podání analgetik zprostředkujících respirační depresi.
Předmětem předloženého vynálezu je vytvoření bioaktivních sloučenin, které při současném podání s analgetiky, anestetiky, barbituráty a dalšími léčivy způsobujícími respirační depresi působí jako látky značně tlumící takové vedlejší účinky respirační deprese.
*
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká způsobů léčby, tlumení nebo prevence respirační deprese u zvířat, např. lidí nebo savců spočívající v podávání účinného množství přípravku těmto subjektům, tvořeného agonisty delta receptorů, případně dalších, včetně těch, které obsahují sloučeninu agonisty mu receptoru.
Ilustrativními příklady vhodných sloučenin agonístů delta receptoru, které mohou být podávány podle tohoto vynálezu současně, jsou (tento výčet však nikterak vynález neomezuje):
(+)-4-((aR)-a-((2S,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid;
[D-Pen2, D-Pen5]-(enkephalin);
deltorphin I;
deltorphin II;
sloučeniny uvedené v Mezinárodní přihlášce patentu WO96/36620 publikované 21. listopadu 1996 „Diaryldiaminové deriváty a jejich využívání jako (anti-)agonistů delta opiátů“ jejíž popis je zde uveden jako odkaz; a sloučeniny popisované v Mezinárodní přihlášce patentu W097/10230 publikované 20. března 1997 „Diarylalkenylaminové deriváty“ zde uvedené jako odkaz.
Mezi sloučeniny delta agonistů, kterým se dává zvláště přednost mezi jinými, předešle pro ilustraci uváděnými sloučeninami, patří:
ch2-ch=ch2 (+)-4-((aR)-a-((2S,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid, a (±)-4-((aR*)-a-((2R*,5S*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndimethylbenzensulfonamid (a nezávisle i jejich izomery, viz 4-((aR)-a-((2R,5S)-4-allyl2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-dimethylbenzensulfonamid a 4((aS)-a-((2S,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndimethylbenzensulfonamid).
Přípravek, který se podává současně s bioaktivním činidlem zprostředkujícím respirační depresi může dále obsahovat agonistu mu receptorů jako je morfin, fentanyl, alfentanil a jejich analoga, nebo agonisty mu receptorů popsané v přihlášce amerického patentu č. 08/284,445 a v přihlášce amerického patentu č. 08/285,313, které zde jsou uváděny jako odkazy, včetně sloučenin tam uváděných převážně s charakterem agonisty mu receptorů a rovněž sloučenin tam uvádějíných vykazujících směsný agonismus mu a delta receptorů. Mezi příklady sloučenin s takovým charakterem směsného mu/delta agonismu patří následující příklady sloučenin:
• ··
ch2.ch=ch2
ch2-ch=ch2
Mezi sloučeniny působící respirační depresi uváděné výše patří různá anaígetika, anestetika a barbituráty jako je například morfin, fentanyl, midazolam, meperidin, sufentanyl a kodein.
• ·
- 6 Vynález má v úmyslu podávání léčiv způsobujících respirační depresi společně se sloučeninami agonistů delta receptorů, případně společně s dalšími látkami agonisty mu receptorů nebo jednoduše sloučeninami vykazujícími rozvinutý směsný charakter mu receptorů a delta receptorů v účinném množství, pro způsobení například značného zmírnění a lépe podstatné eliminace důsledků respirační deprese při používání látky působící respirační depresi.
Vynález má tedy široké využití při chirurgických a klinických aplikacích v působení proti nežádoucímu vedlejšímu účinku respirační deprese vzniklému použitím běžných léčiv jako je morfin a fentanyl.
Ilustrativní třídou sloučenin delta agonistů, kterým se dává přednost a které mohou být výhodně široce podle předloženého vynálezu využívány, jsou sloučeniny delta agonistů obecného vzorce;
kde:
Ar je 5 nebo 6 členný karbocyklický nebo heterocyklický aromatický kruh s atomy volenými ze skupiny sestávající z uhlíku, dusíku, kyslíku a síry a mající na prvním uhlíkovém atomu substituent Y a na druhém uhlíku kruhu substituent R1,
Y se vybírá ze skupiny sestávající z;
vodíku;
halogenu;
CrC6 alkylu, C2-C6 alkenylů, C2-C6 alkynylu;
CrCe haloalkylu;
4444*4 99 44 < 444 4444
4 · · ·4· 4 4 4 4
4 444 444444
4 44 4 4444
444 4 44 444 44 44
- 7 Ci-C6 alkoxylu;
C3-C6 cykloalkoxylu;
sulfidů obecného vzorce SR8, kde R8 je Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3Οβ cykloalkyl, arylalkyl mající arylový zbytek C5-C10 a alkylový zbytek nebo C5C10 aryl;
sulfoxidů obecného vzorce SOR8, kde Rsje stejný jako výše;
sulfonů obecného vzorce SO2R8, kde R8 je stejný jako výše;
nitrilu;
CrC6 acylu;
alkoxykarbonylaminů (karbamoyl) obecného vzorce NHCO2R8, kde kde R8 je stejný jako výše;
karboxylové kyseliny nebo esteru, amidu, nebo jejich solí;
aminomethylu obecného vzorce CH2NR9R10, kde R9 a R10 mohou být stejné nebo různé, a mohou to být vodík, CrC6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C2-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 methoxyalkyl, C3-C6 cykloalkyl nebo C5-C10 aryl, nebo R9 a R10 a mohou společně tvořit kruh s 5 nebo 6 atomy, kde se atomy kruhu volí ze skupiny sestávající z N a C;
karboxamidů obecného vzorce CONR9R10, kde R9 a R10 jsou stejné jako výše nebo jejich C2-C3o pepidové konjugáty; a sulfonamidů obecného vzorce SO2NR9R1°, kde R9 a R10 jsou stejné jako výše;
Z se vybírá ze skupiny sestávající z:
hydroxylu a jeho esterů;
hydroxymethylu a jeho esterů; a aminoskupiny a jejich karboxamidů a sulfonamidů;
G je uhlík nebo dusík;
R1 je vodík, halogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkynyl;
R2 je vodík, halogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkynyl;
aft » *444*4 * · · * «Ζ · · · · · * · ·
Φ · 4 4 4 4 4 4 4* 4 • · · 4 4 «»···· φ · 4 4 · · * · · ··· » ·· 444 ·· ** .-83 4 5 β
R , R a R může být stejný nebo různý a vybíraný nezávisle na sobě z vodíku a methylu, a kde alespoň jeden z R3, R4 nebo R5 není vodík s výjimkou, že celkový počet methylových skupin nepřesáhne dvě nebo kterékoliv dva z R3, R4 a R5 mohou společně vytvořit můstek s 1 až 3 uhlíkovými atomy;
R6 se vybírá ze skupiny sestávající z:
vodíku;
Ci-Ce alkylu, C2-C6 alkenylu, C2-C6 alkynylu;
C3-C6 cykloalkyl u;
arylalkylu majícího arylový zbytek C5-C10 a alkylový zbytek Ci-C6;
alkoxyalkylu majícího C1-C4 alkoxylové a C1-C4 alkylový zbytky;
C2-C4 cyanoalkylu;
C2-C4 hydroxyalkylu;
aminokarbonylalkylu majícího C1-C4 alkylový zbytek; a
R12COR13, kde R12 je C1-C4 alkylen a R13 je C1-C4 alkyl nebo CrC4 alkoxyl; a
R7 je vodík nebo fluor, nebo jejich farmaceuticky přijatelné estery nebo sole.
Vedle způsobů léčby, tlumení nebo předcházení respirační deprese se předložený vynález také zabývá způsoby sledování a charakterizace opiových sloučenin, které tlumí, léčí nebo předcházejí respirační depresi.
Způsoby sledování takových opiových sloučenin (tj. opiových sloučenin, které tlumí, léčí nebo předcházejí respiračním depresím, na které se zde odkazuje jako na sloučeniny potlačující respirační depresi) spočívají v provádění zkoušek zpětné vazby kandidátů sloučenin potlačujících respirační deprese v přijímající tkáni pro stanovení, zda takoví kandidáti sloučenin způsobují převod účinku respirační deprese jako odezvu na přípravek způsobující respirační depresi. Takovéto zkoušky zpětné vazby se provádějí komparativně v nepřítomnosti a v přítomnosti antisupresní sloučeniny φ· *φ • · · · • « · « φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ • ·*«·· «φ · φ φ • φ φ φ · • φφ φ
- 9 r· φφφφ ·'· ♦ φφφ obecného vzorce (I), tj. sloučeniny způsobující potlačení vlivu na respirační depresi a umožňující, aby taková respirační deprese nastala. Pokud je účinek kandidáta sloučeniny přítomností antisupresní sloučeniny obecného vzorce (I) v systému receptorů významně zpětný, je zkouška kandidáta sloučeniny potlačující respirační depresi pozitivní, ukazujíc tak svojí potenciální biologickou účinnost k potlačování důsledků účinků respirační deprese k použitým dalším terapeutickým látkám.
Antisupresní sloučenina obecného vzorce (I) využitá ve výše uvedené charakterizační zkoušce se přednostně vybírá ze skupiny látek sestávající z:
(-)-4-((aS)-a-((2R,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamidu;
(-)-4-((aS)-a-((2R,5R)-2,5-dimethyl-4-propyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamidu;
cis-4-(a(4-((Z)-2-butenyl)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamidu; a jejich přijatelných solí. V této souvislosti je termínem „přijatelný“ odkazující na vhodné druhy solí určitých označených sloučenin míněna sůl, která účinně působí na potlačení účinků respiračních depresí.
Předložený vynález se dále týká farmaceutických přípravků obsahujících kombinaci účinného množství opiátových analgetik a účinného množství přípravku působícího proti respiračnímu depresivnímu účinku látky působícímu respirační depresi.
- 10 • · • ···
Látka působící proti respirační depresi obsahuje alespoň jednu sloučeninu agonisty delta receptorů.
Sloučenina agonisty delta receptorů použitá ve vynálezu může také představovat agonismus mu receptorů (tj. taková sloučenina může mít směsný charakter agonisty mu/delta receptorů) nebo může přípravek působující proti respirační depresi podle vynálezu obsahovat různé sloučeniny, z nichž jedna nebo více má charakter agonisty delta receptorů a jedna nebo více těchto sloučenin má charakter agonisty mu receptorů.
Podle ještě další alternativy může přípravek působící na respirační depresi využívat dvou nebo více sloučenin, z nichž každá má kolísavý charakter aktivity agonisty mu/delta receptorů.
Ve specifickém řešení se vynález zabývá sloučeninou působící proti respirační depresi, sloučeninou obecného vzorce (I) k tlumení, léčbě nebo předcházení respirační depresi, která by byla jinak ovlivněna podávaným opiátovým analgetikem. Předložený vynález se navíc týká dále uváděných sloučenin, kterým se dává zvláště přednost, a které mohou být například dávány do farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu a farmaceuticky přijatelný nosič a mohou tak být například použity ve formě vhodné k injekčnímu nebo spínálnímu podávání, aby působily proti respirační depresi způsobené použitím analgetických nebo anestetických látek. Sloučeniny, kterým se dává zvláště přednost jsou tyto:
(-)-4-((aR)-a-((2R,5R)-4.allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid;
(-)-4-((aR)-a-((2R,5R)-2,5-dimethyl-4-propyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid;
- 11 4-((aR)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-ďimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-benzamid;
(±)-3-((aR*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamid;
N,N-diethyl-4-((aR)-3-hydroxy-a-((2R,5R)-2,-5-dimethyl-1-piperazinyl)-benzyl) benzamid;
4-((aR)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-ethyl-Nmethylbenzamid;
3-((aR)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)fenol;
3- ((aS)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)fenol;
(±)-4-((aR*)-a-((2R*,5S*)-4-alIyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndimethylbenzensulfonamid;
4- ((aR)-a-((2R,5S)-4-allyl-2,5-dimethyi-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndímethylbenzensulfonamid;
4-((aS)-a-((2S,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndimethylbenzensulfonamid);
(±)-N,N-diethyl-4-((aR*)-3-hydroxy-a-((2R*,5S*)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl) benzamid;
(+)-4-((aS)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid; a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
- 12 • · · · • ·
4 4 4
Tyto sloučeniny, kterým se podle tohoto vynálezu dává přednost mají využití v terapeutické praxi zvláště při tlumení, léčbě nebo předcházení respirační depresi ve vazbě na určitá anaígetika jako jsou opiáty.
Různé další aspekty, charakteristiky a řešení vynálezu budou zcela zřejmé z objasňujícího popisu a navazujících nároků.
Podrobný popis vynálezu a řešení, kterým se dává přednost
Převážná většina běžně používaných vysoce účinných analgetik včetně morfinu, fentanylu, meperidinu, sufentanylu, kodeinu a naltrindolu jsou sloučeniny vážící mu receptory. Jak je dobře zjištěno, tyto sloučeniny vysoce účinné pro způsobení analgesie mají doprovodné vedlejší účinky včetně respirační deprese. Použití sloučenin delta agonistů podle předloženého vynálezu může předcházet, tlumit, zmírňovat nebo i eliminovat či zvrátit podmínky, ve kterých analgesie působí respirační deprese jako jsou vedlejší účinky respirační deprese běžně doprovázející používání sloučenin vážících mu receptory.
Předložený vynález tudíž umožňuje mimo jiné způsoby tlumení, léčby nebo předcházení respirační depresi použitím látek působících na respirační depresi včetně sloučenin delta agonistů. Takové sloučeniny delta agonistů mohou, jak je již zmiňováno výše, vyvolávat směsný charakter agonistů mu/delta receptorů, nebo být vybaveny dalšími látkami vážícími receptory vyvolávajícími agonismus mu receptorů. Přípravky podle vynálezu mohou být tudíž podávány s léčivy nebo dalšími bioaktivními látkami působícími respirační depresi, takže se účinky respirační deprese takových léčiv nebo bioaktivních látek alespoň částečně zmírní.
Mezi sloučeniny delta agonistů, které lze výhodně použít v takových přípravcích, patří sloučeniny delta agonistů a farmaceutických přípravků obsahujících kombinaci účinného množství opiátového anaígetika a množství sloučeniny delta agonisty účinného pro tlumení, léčbu nebo předcházení respirační depresi. Použití sloučenin
- 13 delta agonistů působících na respirační depresi a také v kombinaci s farmaceutickými přípravky, je dále diskutováno podrobněji.
Sloučenina delta agonisty předně tlumí, léčí nebo předchází respiračním depresím bez ovlivnění analgesie působené opiátovými analgetickými látkami.
Mezi sloučeniny delta agonistů potenciálně vhodných v široké praxi podle předloženého vynálezu patří:
I. [D-Pen2, D-Pen5]-(enkephaIin);
II. deltorphin I;
III. deltorphin II;
IV. sloučeniny delta agonistů obecného vzorce:
kde:
Ar je 5 nebo 6 členný karbocyklický nebo heterocyklický aromatický kruh s atomy volenými ze skupiny sestávající z uhlíku, dusíku, kyslíku a síry a mající na prvním uhlíkovém atomu substituent Y a na druhém uhlíku kruhu substituent R1, ' • · • · · ·
- 14 Y se vybírá ze skupiny sestávající z:.
vodíku;
halogenu;
Ci-C6 alkylu, C2-C6 alkenylu, C2-C6 alkynylu;
C1-C6 haloalkylu;
Ci-Ce alkoxylu;
C3-C6 cykloalkoxylu;
sulfidů obecného vzorce SR8, kde R8 je CrC6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3C6 cykloalkyl, arylalkyl mající arylový zbytek C5-C10 a alkylový zbytek CrC6! nebo C5C10 aryl;
sulfoxidů obecného vzorce SOR8, kde R8 je stejný jako výše;
sulfonů obecného vzorce SO2R8, kde R8 je stejný jako výše;
nitrilu;
C-i-Ce acylu;
alkoxykarbonylaminů (karbamoylu) obecného vzorce NHCO2R8, kde kde R8 je stejný jako výše;
karboxylové kyseliny nebo esteru, amidu, nebo jejich solí;
aminomethylu obecného vzorce CH2NR9R10, kde R9 a R10 mohou být stejné nebo různé, a mohou to být vodík, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C2-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 methoxyalkyl, C3-C6 cykloalkyl nebo C5-C10 aryl, nebo R9 a R10 a mohou společně tvořit kruh s 5 nebo 6 atomy, kde se atomy kruhu volí ze skupiny sestávající z N a C;
karboxamidů obecného vzorce CONR9R10, kde R9 a R10 jsou stejné jako výše nebo jejich C2-C3o peptidové konjugáty; a sulfonamidů obecného vzorce SO2NR9R10, kde R9 a R10 jsou stejné jako výše;
Z se vybírá ze skupiny sestávající z:
hydroxylu a jeho esterů;
hydroxymethylu a jeho esterů; a aminoskupiny a jejich karboxamidů a sulfonamidů;
• · • · · ·
- 15 G je uhlík nebo dusík;
R1 je vodík, halogen, CrC4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkynyl;
R2 je vodík, halogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, CrC4 alkynyl;
4 5 °
R , R a R může být stejný nebo různý a vybíraný nezávisle na sobě z vodíku a methylu, a kde alespoň jeden z R3, R4 nebo R5 není vodík s výjimkou, že celkový počet methylových skupin nepřesáhne dvě nebo kterékoliv dva z R3, R4 a R5 mohou společně vytvořit můstek s 1 až 3 uhlíkovými atomy;
R6 se vybírá ze skupiny sestávající z:
vodíku;
CrC6 alkylu, C2-C6 alkenylu, C2-C6 alkynylu;
C3-C6 cykloalkylu;
arylalkylu majícího arylový zbytek C5-C10 a alkylový zvytek Ci-C6;
alkoxýalkylu majícího C1-C4 alkoxylové a C1-C4 alkylové zbytky;
C2-C4 cyanoalkylu;
C2-C4 hydroxyalkylu;
aminokarbonylalkylu majícího C1-C4 alkylovou skupinu; a
R12COR13, kde R12je C1-C4 alkylen a R13 je C1-C4 alkyl nebo C1-C4 alkoxyl; a
R7 je vodík nebo fluor, nebo jejich farmaceuticky přijatelné estery nebo sole,
V. sloučeniny delta agonistů obecného vzorce:
R4
R.2 Ri kde,
Ri a R2, které mohou být buď stejné nebo různé, jsou oba vodík, lineární nebo rozvětvený Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 cykloalkenyl, C4-C7 cykloalkylalkyl, C3C6 alkenyl, C3-Cs alkynyl, aryl, aralkyl nebo furan-2 nebo 3-yl alkyl nebo mohou společně vytvářet C3-C7 alkylový kruh, který může být přerušen kyslíkem.
R3 a R4, které mohou být buď stejné nebo různé, jsou oba vodík, lineární nebo rozvětvený C-i-Ce alkyl, nebo R4 je. kyslík tvořící s uhlíkovým atomem, na který je vázána skupina C=O;
R5 je vodík, hydroxyl, Ci-3 alkoxyl, thiol nebo alkylthioskupina;
R6 je fenyl, halogen, NH2 nebo para nebo meta -C(Z)-R8 skupina, ve které Z je kyslík nebo síra;
Re je Cvs - alkyl, Ci-3 - alkoxyl nebo NRgR10, kde Rg a R10 mohou být stejné nebo různé, a to vodík, přímý nebo rozvětvený CrCe alkyl, C3-C7 cykloalkyl, C4-C6 cykloalkylalkyl, C3-C6 alkenyl, aryl nebo aralkyl,
Ff 11 nebo R6 je para nebo meta skupina -N-C(Z)-Ri2 ··· ·
- 17 ve které' Ru a R12 mohou být stejné nebo různé skupiny a to vodík, přímý nebo rozvětvený CrC6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, C4-C6 cykloalkylalkyl, C3-C6 alkenyl, aryl nebo aralkyl nebo volitelně substituovaný heterocyklický kruh, a Z podle výše uvedené definice; a
R7 je vodík, přímý nebo rozvětvený CrCg alkyl nebo halogen; a
VI. sloučeniny delta agonistů obecného vzorce:
R2
ve kterém
R1 a R2 mohou být buď stejné nebo různé, a to u obou vodík, lineární nebo rozvětvený CrC6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 cykloalkenyl, C4-C6 cykloalkylalkyl, C3Ce alkenyl, C3-Cs alkynyl, aryl, aralkyl nebo furan-2 nebo 3-yl alkyl nebo mohou společně vytvářet C3-C7 alkylový kruh, který může být přerušen kyslíkem.
·· 9··· ♦ · • ···
- 18 9» 99 » 9 9 4
I · · ' » 9 9 <
R3 a R4, které mohou být buď stejné nebo různé, jsou oba vodík, lineární nebo rozvětvený CrC6 alkyl;
Rs je hydroxyl, Ci_6 alkoxyl, thiol nebo alkylthioskupina;
Re je -C(Z)-R8 skupina, ve které Z je kyslík nebo síra;
Re je Ci-e - alkyl, Ci_e - alkoxyl nebo NRgRw, kde Rg a R10 mohou být stejné nebo různé, a to vodík, přímý nebo rozvětvený Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, C4-C6 cykloalkylalkyl, C3-Ce alkenyl, aryl nebo aralkyl,
Rn nebo Re je
-N-C(Z)-R12 vé které Rn a R12 mají stejný význam jako Rg a R10 nebo vytvářejí společně volitelně substituovaný heterocyklický kruh a Z je stejný, jako definováno výše, a R7 je vodík, přímý nebo rozvětvený C1-C3 alkyl nebo halogen.
Ilustrativní sloučeninou delta agonisty je mezi jinými následující ilustrující sloučenina:
• ♦ · ·
99··
- 19 49 9·
4 4 ·
4 4 · • · 4 4 • 4 4 ·
(+)-4-((a-R)-a-((2S,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid.
Přípravek, který se podává současně s bioaktivní látkou způsobující respirační depresi může dále obsahovat agonistů mu receptorů jako je agonista mu receptorů uvedený v americké patentové přihlášce č. 08/284,445 a v americké patentové přihlášce č. 08/285,313, včetně sloučenin agonistů mu receptorů a sloučenin směsných agonistů mu/delta receptorů jako je ;
ch2-ch=ch2
Jelikož v praxi používané sloučeniny podle vynálezu působící proti respirační depresi neovlivňují anaigesii, mohou být používány v kombinaci s analgetickými opiátovými látkami, takže opiátová látka vytváří požadovaný anaigetický účinek, avšak s nežádoucí respirační depresí, která by jinak (tj. v nepřítomnosti sloučeniny obecného vzorce I) působením anaigetické opiátové látky nastala. Vynález tudíž počítá s použitím sloučenin působících proti respirační depresi způsobené samotnou ·«·· ·· ···· ·♦ • · ♦
Φ 9 ·
9 9
4
- 21 analgesií, rovněž tak jako proti sloučeninám působícím respirační depresi, která není způsobena analgesií.
Pro takové kombinace opiátové látky (nebo jiné sloučenině způsobující respirační depresi) a sloučeniny působící proti respirační depresi lze nezávisle stanovit dávku opiátové látky pro způsobení analgesie a dávku sloučeniny obecného vzorce (I) ke tlumení, léčbě nebo předcházení respirační depresi. Oddělené řízení dávek pro tyto dvě funkce umožňuje vyšší pružnost léčby jednotlivých pacientů. Podle předloženého vynálezu jsou takto rozdělené řízené dávky jednou z výhod při kombinování farmaceutických přípravků.
Kombinaci farmaceutických přípravků podle vynálezu tak tvoří kombinace (1) účinného množství terapeutické látky, např. opiátového analgetika, majícího vedlejší účinky v respirační depresi, a (2) účinného množství sloučeniny, např. sloučeniny obecného vzorce (I) znázorněné níže, působící tlumení, léčbu a předcházení respirační depresi.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou tyto:
kde:
Ar je 5 nebo 6 členný karbocyklický nebo heterocyklický aromatický kruh s atomy volenými ze skupiny sestávající z uhlíku, dusíku, kyslíku a síry a mající na prvním uhlíkovém atomu substituent Y a na druhém uhlíku kruhu substituent R1,
Y se vybírá ze skupiny sestávající z:
φ» φφφφ φ φ φ φφφ φφφφ φ φ φ · φ φ · φ φ φ φ φφφ φφ φφ * φ φ φ φ · φ φ · φ φ φ φ φφ φ*
- 22 vodíku;
halogenu;
Ci-C6 alkylu, C2-C6 alkenylu, C2-C6 alkynylu;
Ci-C6 haloalkylu;
C1-C6 alkoxylu;
C3-C6 cykloalkoxylu;
sulfidů obecného vzorce SR8, kde R8 je Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3C6 cykloalkyl, arylalkyl mající arylový zbytek C5-C10 a alkylový zbytek C1-C6, nebo C5Cw aryl;
sulfoxidů obecného vzorce SOR8, kde R8 je stejný jako výše; sulfonů obecného vzorce SO2R8, kde R8 je stejný jako výše; nitrilu;
C1-C6 acylu;
alkoxykarbonylaminu (karbamoylu) obecného vzorce NHCO2R8, kde kde R8 je stejný jako výše;
karboxylové kyseliny nebo esteru, amidu, nebo jejich solí;
aminomethylu obecného vzorce CH2NR9R10, kde R9 a R10 mohou být stejné nebo různé, a mohou to být vodík, CrC6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C2-C6 hydroxyalkyl, Ο2-Οθ methoxyalkyl, C3-C6 cykloalkyl nebo C5-Cw aryl, nebo R9 a R10 a mohou společně tvořit kruh s 5 nebo 6 atomy, kde se atomy kruhu volí ze skupiny sestávající z N a C;
karboxamidů obecného vzorce CONR9R10, kde R9 a R10 jsou stejné jako výše nebo jejich C2-C30 peptidové konjugáty; a sulfonamidů obecného vzorce SO2NR9R10, kde R9 a R10 jsou stejné jako výše;
Z se vybírá ze skupiny sestávající z:
hydroxylu a jeho esterů;
hydroxymethylu a jeho esterů; a aminoskupiny a jejich karboxamidů a sulfonamidů;
G je uhlík nebo dusík;
• to* to >· ·to· · • to • ···
- 23 R1 je vodík, halogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, CÚ-C4 alkynyl;
R2 je vodík, halogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkynyl;
R3, R4 a R5 může být stejný nebo různý a vybíraný nezávisle na sobě z vodíku a methylu, a kde alespoň jeden z R3, R4 nebo R5 není vodík s výjimkou, že celkový počet methylových skupin nepřesáhne dvě nebo kterékoliv dva z R3, R4 a R5 mohou společně vytvořit můstek s 1 až 3 uhlíkovými atomy;
R6 se vybírá ze skupiny sestávající z:
vodíku;
C1-C6 alkylu, C2-C6 alkenylu, Ο2-Οθ alkynylu;
C3-C6 cykloalkylu;
arylalkylu majícího arylový zbytek C5-C10 a alkylový zbytek C1-C6;
alkoxyalkylu majícího C1-C4 alkoxylové a C1-C4 alkylové zbytky;
C2-C4 cyanoalkylu;
C2-C4 hydroxyalkylu;
amínokarbonylalkylu majícího C1-C4 alkylový zbytek; a
R12COR13, kde R12 je C1-C4 alkylen a R13 je C1-C4 alkyl nebo C1-C4 alkoxyl; a
R7 je vodík nebo fluor, nebo jejich farmaceuticky přijatelné estery nebo sole.
U způsobů a farmaceutických přípravků, kterým se podle předloženého vynálezu dává přednost jsou ve sloučenině obecného vzorce (I) používané ke tlumení, léčbě a předcházení respirační depresi tyto substituenty:
Ar je přednostně 6 členný karbocyklický aromatický (benzenový) kruh a R1 je vodík.
·**·
- 24 U určitých metod, jimž se dává přednost je Y karboxamid obecného vzorce CONR9R10 v němž jsou R9 a R10 nejlépe stejné nebo různé a to vodík, Ci alkyl nebo C2 alkyl nebo mohou spolu vytvářet kruh o pěti či šesti atomech, tvoříc tak pyrrolidinylový nebo piperidinový kruh. U jiných metod, kterým se dává přednost je Y vodík nebo sulfon obecného vzorce SO2R8, kde R8 je přednostně Ci-C6 alkyl.
U způsobů, kterým se dává přednost je G dále N; R7 a R2 u kteréhokoliv z nich je vodík a Z je hydroxyi.
R6 se přednostně vybírá ze skupiny sestávající z vodíku, CrC6 alkylu, C2-C6 alkenylu a C2-C6 alkynylu a nejlépe je, pokud se R6 vybírá ze skupiny sestávající z vodíku, methylu, propylu, allylu a bytenylu a vůbec nejlépe je, pokud R6 je allyl.
U způsobů, kterým sě dává přednost jsou R3, R4 a R5 vodík nebo methyl, kde celkový počet methylových skupin je jedna nebo dvě a vůbec nejlépe je, pokud R3 a R5 jsou u obou methyl a R4 je vodík.
Sloučenina ke tlumení, léčbě nebo předcházení respirační deprese se nejlépe vybírá ze skupiny sestávající z látek:
(-)-4-((aR)-a-((2R,5R)-4.allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid;
(-)-4-((aR)-a-((2R,5R)-2,5-dimethyl-4-propyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid;
4-((aR)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-benzamid;
(±)-3-((ctR*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamid;
N,N-diethyl-4-((aR)-3-hydroxy-a-((2R,5R)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-benzyl) benzamid;
«4«
- 25 4-((ctR)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyi)-3-hydroxybenzyl)-N-ethyl-Nmethyl-benzamid;
3-((aR)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)fenol;
3-((aS)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)fenol;
(±)-N,N-diethyl-4-((aR*)-3-hydroxy-a-((2R*,5S*)-2,4,5-trimethyM-piperazinyl)-benzyl) benzamid;
(+)-4-((aS)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperaziny))-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid;
3-((aR)-4-(piperidinokarbonyl)-a-((2S,5S)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)-benzyl)fenol;
3-((aR)-4-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-a-((2S,5S)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)fenol;
(±)-3-((aR*)-a-((2R*I5S*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(methylsulfonyl)benzyl)fenol;
(±)-4-((aR*)-a-((2R*,5S*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndimethylbenzensulfonamid (a nezávisle každá jejich izomerní složka);
(±)-3-((aR*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-benzyl)fenol;
(±)-4-((aR*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamid;
(±)-4-((aR*)-a-((2R*,5S*)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid;
4444 • · · • ·
4· ** 4444 • · • ··· • 44
4 4 · 4 4 4 4
- 26 (±)-cis-4-(a-(4-allyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethyl benzamid;
cis-4-(a-(3,5-dimethyl-4-(methylallyl)-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid;
a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Nejvíce preferovanými sloučeninami jsou:
(-)-4-((ccR)-a-((2R,5R)-4.allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid;
(±)-4-((aR*)-a-((2R*,5S*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndimethylbenzensulfonamid;
4-((aR)-a-((2R,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndimethylbenzensulfonamid; nebo
4-((aS)-a-((2S,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndimethylbenzensulfonamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Vedle způsobů léčby, tlumení nebo předcházení respirační depresi se předložený vynález také týká způsobů sledování a charakterizace opiových sloučenin potlačujících respirační depresi spočívajících v provádění zkoušek zpětné vazby, kdy kandidáti na sloučeniny potlačující respirační deprese, v přijímající tkáni způsobí převod účinku respirační deprese jako odezvu na přípravek způsobující respirační depresi.
Takovéto zkoušky zpětné vazby se provádějí porovnáváním v nepřítomnosti a v přítomnosti antisupresní sloučeniny obecného vzorce (I), a stanoví, zda • · · · · ·
- 27 (respirační deprese) potlačovací účinek sloučeniny kandidáta je v receptorovém systému vlivem přítomnosti antisupresní sloučeniny obecného vzorce (I) významně zpětný. Pokud ano, ukazuje zkouška kandidátské sloučeniny na potlačení respirační deprese jako látku mající potenciální biologickou účinnost k potlačování důsledků účinků respirační deprese na jiné použité terapeutické látky
Mezi antisupresní sloučeniny obecného vzorce (I), kterým se dává přednost, a které mohou být vhodně využity ve výše uvedené charakterizační zkoušce náleží:
(-)-4-((aS)-a-((2R,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid;
(-)-4-((aS)-a-((2R, 5 R)-2,5-dimethyl-4-propyl-1 -pi perazi nyl)-3-hydroxy benzyl)-N, Ndiethylbenzamid;
cis-4-(a-(4-((Z)-2-butenyl)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid; a a jejich přijatelné sole.
Předložený vynález se navíc týká dále uvedených sloučenin obecného vzorce (I), které mohou být například součástí farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Tyto farmaceutické přípravky mohou být například využívány ve formě vhodné pro injekční nebo spinální podávání. Mezi výše uvedené sloučeniny patří:
(-)-4-((aR)-a-(2R,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid;
• · · <
• · • ···
- 28 (-)-4-((aR)-a-((2R,5R)-2,5-dimethyl-4-propyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid;
4-((aR)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-benzamid;
(±)-3-((aR*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl) benzamid;
N,N-diethyl-4-((aR)-3-hydroxy-a-((2R,5R)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-benzyl) benzamid;
4-((aR)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-ethylmethyl-benzamid;
3- ((aR)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)fenol;
(±)-N,N-diethyl-4-((aR*)-3-hydroxy-a-((2R*l5Š*)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl) benzamid;
(±)-4-((aR*)-a-((2R*,5S*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndimethylbenzensulfonamid;
4- ((aR)-a-((2R,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndimethylbenzensulfonamid;
4-((aS)-a-((2S,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndimethylbenzensulfonamid;
(+)-4-((aS)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid; a • ·
- 29 jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Tyto sloučeniny podle vynálezu, kterým se dává přednost mají své využití v lékařské terapii zvláště při tlumení, léčbě a předcházení respirační depresi spojené s léčivy způsobujícími respirační depresi včetně určitých analgetik jako jsou mu opiáty.
Přípravky působící proti respirační depresi podle předloženého vynálezu mohou být míšeny s látkami způsobujícími respirační depresi jako jediný přípravek. Alternativně mohou být přípravky podle předloženého vynálezu působící proti respirační depresi podávány potřebnému pacientovi nezávisle zvlášť tak, aby působily proti respirační depresi způsobené užíváním látek působících respirační depresi jako jsou např. respirační depresanty morfin, fentanyl nebo podobné. Vynález počítá s využitím jakéhokoliv prostředku a/nebo způsobu podávání přípravků podle vynálezu působícího proti respirační depresi ve vazbě s léčivem nebo bioaktivní látkou působící respirační depresi.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) představují vazební selektivitu na receptor(y). V závislosti na struktuře a stereo uspořádání určité sloučeniny uvedeného obecného vzorce (I) mají takové sloučeniny schopnost vázat se na receptor(y) vybíraný ze skupiny sestávající z delta receptorů, mu receptorů, kappa receptorů, sigma receptorů a kombinace těchto receptorů.
Různé sloučeniny obecného vzorce (I) mají účinek agonisty delta receptorů včetně tlumení, léčby nebo předcházení respirační depresi. Jiné sloučeniny obecného vzorce (I) mají účinek antagonisty delta receptorů, což se hodí jako konjugans s agonisty při zkouškách, například k identifikaci druhu agonisty. Ještě jiné sloučeniny obecného vzorce vykazují účinek mu receptorů a zvláště v některých případech směsný účinek mu receptorů a delta receptorů.
V případě účinku agonisty delta receptorů se účinnost obvykle rozlišuje a měří aktivitou ve zkoušce elektricky stimulované vas deferens myši. Empirická stanovení »· ···· • · • · · ·
- 30 využívající sloučenin podle předloženého vynálezu dále umožňují prokázat existenci subtypu delta receptorů v mozku lišícího se od delta receptorů ve vas deferens myši. V souvislosti s existencí takových subtypů delta receptorů, lze jako dalšího způsobu předpovídání účinků agonisty nebo antagonisty na určité sloučeniny podle předloženého vynálezu, použít další vazebné zkoušky nebo charakterizační techniky.
Sloučeniny používané ve způsobech a farmaceutických přípravcích podle předloženého vynálezu mají in vitro přednostně následující charakteristiky vzhledem k delta receptorů IC50 a zkouškám ED50 vas deferens myší popsaným v příkladu 12. IC50 se pohybuje přednostně mezi přibližně 0,01 a přibližně 100 nM; lépe je, pokud je IC50 nižší než přibližně 100 nM; ještě lépe je, pokud je IC50 nižší než přibližně 10 nM; ještě lépe je, pokud je IC50 nižší než přibližně 2 nM a vůbec nejlépe je, pokud je IC50 nižší než přibližně 1 nM. ED50 vas deferens myši je nejlépe co nejvyšší; přednostně vyšší než přibližně 10 nM; lépe vyšší než přibližně 30 nM; ještě lépe vyšší než přibližně 50 nM; a vůbec nejlépe vyšší než přibližně 100 nM.
Obecně se dává přednost tomu, aby poměr IC50: ED50 byl přibližně 1:10 a lépe přibližně 1:100.
Tak, jak se zde v odkazech předloženého vynálezu používá termínu „alkyl“, míní se tím široce stavěné a obklopené: (i) alkylové skupiny charakteru přímého řetězce, rovněž tak jako rozvětveného řetězce; (ii) nesubstituované rovněž tak jako substituované alkylové skupiny, kde substituenty alkylových skupin mohou mít jakékoliv stericky možné substituenty slučitelné s takovouto alkylovou skupinou, a které nebrání sloučenině diarylmethylpiperazinu v jejím požadovaném působení (mezi příklady substituentů pro substituci alkylových skupin patří halogen {např. fluor, chlor, brom a jod}, aminoskupina, amidoskupina, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxyl, nitroskupina, hydroxyl, atd.); (iii) nasycené alkylové skupiny rovněž tak jako nenasycené alkylové skupiny, kde posledně jmenované jsou například alkenylem substituované alkylové skupiny (např. allyl, metallyl, propallyl, butenylmethyl, atd.), alkynylem substituonavé alkylové skupiny a jakékoliv další alkylové skupiny obsahující stericky možné nenasycení, které je možné u takových alkylových skupin, a které nebrání
9999 94
9 · ·
• 9
- 31 diarylmethylpiperazinové sloučenině v jejích účincích pro zamýšlené použití; a (iv) alkylové skupiny mající vazebné nebo můstkové zbytky, např. heteroatomy jako je dusík, kyslík, síra, atd.
Tak, jak se v předloženém vynálezu používá termínu „aryl“, míní se tím široce stavěné karbocyklické (např. fenyl, naftyl), rovněž tak jako heterocyklické aromatické skupiny (např. pyridyl, thienyl, furanyl, atd.) a obklopující nesubstituované rovněž tak jako substituované arylové skupiny, kde substituenty substituovaných arylových skupin mohou mít jakékoliv stericky možné substituenty slučitelné s arylovými skupinami, a které nebrání v působení diarylmethylpiperazinové sloučenině v jejím uvažovaném účinku. Příklady substituentů arylových skupin jsou jeden nebo více halogenů (např. fluor, chlor, brom a jod), aminoskupina, amidoskupina, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxyl, nitroskupina, trifluormethyl, hydroxyl, hydroxyalkyl obsahující C1-C4 zbytek, atd.
Mezi sloučeniny podle předloženého vynálezu se počítají samotné sloučeniny obecného vzorce (I), rovněž tak jako jejich fyziologicky funkční deriváty.
Termínem „fyziologicky funkční derivát“ se míní farmaceuticky přijatelná sůl, ether, ester nebo sůl etheru nebo esteru sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jakákoliv jiná sloučenina, která při podání s recipientem je schopná vytvořit (přímo nebo nepřímo) jmenovanou sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její aktivní metabolit nebo jeho zbytek. Fenolické Ci-C6 alkyl ethery jsou podskupinou fyziologicky funkčních derivátů sloučeniny obecného vzorce (I).
U enantiomerních forem patří mezi sloučeniny podle vynálezu jednotlivé enantiomery sloučeniny obecného vzorce (I) v jednotlivé druhy látky prosté druhého odpovídajícího enantiomerů, rovněž tak jako prosté příměsí (ve směsích eneatiomerních párů a/nebo směsí více druhů enantiomerů).
Podtřídou sloučenin v rozsahu obecného vzorce (I) jsou jejich farmaceuticky přijatelné estery a sole.
Mezi příklady farmaceuticky přijatelných esterů podle vynálezu patří estery karboxylových kyselin hydroxyskupin ve sloučeninách obecného vzorce (I), ve • · ·
- 32 kterých se nekarbonylový zbytek části karboxylové kyseliny esterové skupiny vybírá z přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce (např. n-propyl, t-butyl, n-butyl), alkoxyalkylu (např. methoxymethyl), arylalkylu (např. benzyl), aryloxyalkyl (např. fenoxymethyl), a arylu (např. fenyl); dále to může být alkyl-, aryl-, nebo arylalkylsulfonyl (např. methansulfonyl); estery aminokyselin (např. L-valyl nebo Lisoleucyl); estery dikarbonových kyselin (např. hemisukcinát); karbonátové estery (např. ethoxykarbonyl); karbamátové estery (např. dimethylaminokarbonyl, (2aminoethyl)aminokarbonyl); a anorganické estery (např. mono-, di- nebo trifosfáty). Mezi příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce (I) a jejich fyziologicky funkční deriváty patří sole odvozené od příslušné báze, jako jsou například alkalické kovy (například sodík, draslík), žíravé zeminy (například vápník, hořčík), amonium a NX4+ (kde X je Cí - C4 alkyl). Mezi farmaceuticky přijatelné sole s aminoskupinou patří sole: organických karboxylových kyselin jako je kyselina octová, mléčná, vinná, jablečná, laktobionová, fumarová a jantarová; organické sulfonové kyseliny jako je kyselina methansulfonová, ethansulfonová, isethionová, benzensulfonová a p-toluensulfonová; a anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná a sulfamová. Farmaceuticky přijatelné sole sloučeniny mající hydroxyskupinu tvoří aniont jmenované sloučeniny v kombinaci s vhodným kationtem jako je Na+, NHZ nebo NX4+ (kde X je například alkylová skupina).
K farmaceutickému využití budou farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce (I), tj. budou to sole odvozené od farmaceuticky přijatelné kyseliny nebo báze. Sole kyselin nebo bází, které nejsou farmaceuticky přijatelné mohou však najít také využití, například při přípravě nebo čištění farmaceuticky přijatelných sloučenin. Všechny sole, ať už jsou nebo nejsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných kyselin nebo bází, patří do rozsahu předloženého vynálezu.
Tak, jak se v předloženém vynálezu používá termínu „hydrokarbyl“, míní se tím skupina obsahující pouze uhlíkové a vodíkové atomy, které mohou mít dvojnou nebo trojnou vazbu, a které mohou být cyklické nebo aromatické.
Pokud jsou sloučeniny podle vynálezu použity pro farmaceutické nebo diagnostické účely, vyrábějí se ve formě dostatečně čistého enantiomeru o čistotě enantiomeru • · ♦ · ·· ·· • · * * • · · · • · · · • · · ♦ « · · ·
- 33 alespoň 90 % obsahu enantiomeru (EE), přednostně alespoň 95 % EE, lépe alespoň 98 % EE a nejlépe alespoň 99 % EE. Hodnota obsahu enantiomeru je kvantitativním ukazatelem procentního obsahu hlavního izomeru vedle procentního obsahu minoritní složky, která je současně přítomna, a lze ji vhodnými způsoby v oboru známými a zavedenými snadno stanovit, jako například vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC), plynovou chromatografií (GC), nukleární magnetickou rezonancí (NMR) za použití činidel působících posuv, atd.
Mezi subjekty, které mají být způsoby podle předloženého vynálezu léčeny, náležejí jak lidé, tak ostatní zvířata (např. ptáci, psi, kočky, krávy, koně) a jde přednostně o savce a hlavně o lidi.
Podle určitého stavu, který se má léčit, podávají se sloučeniny obecného vzorce (I) v jakékoliv vhodné terapeuticky účinné a bezpečné dávce, kterou lze přímo odborníkem stanovit bez dlouhého zkoušení.
Při testech účinnosti agonisty/antagonisty in vitro, jako je zkouška vazebné afinity receptorů a zkoušky inhibice elektricky stimulovaného svalového stahu, vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu svoji účinnost v rozmezí od nanomolárních do mikromolárních koncentrací, v závislosti na použité sloučenině.
Velikost účinné dávky sloučenin pro terapeutické využití podle tohoto vynálezu se může obecně měnit v širokém rozmezí podle způsobu využívání tohoto vynálezu, v závislosti na určité aplikaci, podmínkách nebo onemocnění, což rychle odborník určí, a tyto vhodné terapeutické dávky sloučenin obecného vzorce (I) pro každý zde popsaný přípravek a pro dosažení terapeutického užitku při léčení každé ze zde popsaných podmínek se budou pohybovat v rozmezí od 10 mikrogramů (pg) do 100 miligramů (mg) na kilogram tělesné hmotnosti příjemce za den, přednostně v rozmezí od 50 pg do 75 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den a nejlépe v rozmezí od 100 pg do 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den. Požadované dávky se přednostně podávají ve dvou, třech, čtyřech, pěti, šesti nebo více jednotlivých dávkách podávaných v patřičných odstupech během celého dne. Tyto jednotlivé dávky mohou být podávány v jednotkových dávkových formách, s obsahem například • · * · • · · ·
- 34 od 10 μρ do 1000 mg, přednostně od 50 μρ do 500 mg, lépe od 50 μρ do 250 mg, a vůbec nejlépe od 50 μρ do 10 mg účinné složky v dávkové jednotce. Pokud to příjemce vyžaduje, mohou být alternativně tyto dávky podávány plynule v infúzi.
Režim podávání a dávkových forem ovlivní ovšem terapeutické množství sloučeniny, která se požaduje, a která je pro danou léčbu účinná.
Orální dávky jsou například podávány většinou alespoň dvojnásobné, tj. 2-10 násobná použitá dávka oprotijúrovn i použité při parenterálním způsobu podávání stejné aktivní složky. Při orálním podávání mohou být úrovně dávek sloučenin podle tohoto vynálezu vážících delta receptory řádu 5 - 200 mg na 70 kg tělesné hmotnosti za den. Při tabletových dávkových formách bývá typická úroveň dávky látky řádu 10 100 mg v tabletě.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány per se, rovněž tak jako ve formě farmaceuticky přijatelných etherů, esterů, solí a jejich dalších fyziologicky funkčních derivátů.
Předložený vynález také počítá s farmaceutickými formulacemi jak pro veterinární účely, tak pro účely humánní medicíny vytvořené z účinné látky jedné nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu.
U takových farmaceutických přípravků se účinná látka přednostně používá společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů a volitelně jakýmikoliv terapeutickými složkami. Nosič(e) musí být farmaceuticky přijatelný v tom smyslu, aby byl kompatibilní s dalšími složkami přípravku a nepoškodil jejich příjemce. Aktivní látka se dává v účinném množství k dosažení požadovaného farmaceutického účinku, jak to je výše popsáno, a v patřičném množství požadovaném denní dávkou. Mezi přípravky patří přípravky vhodné pro parenterální podávání, rovněž tak jako přípravky pro neparenterální podávání a mezi specifické způsoby pro podávání se řadí orální, rektální, topické, sublinguální, mukosální, nosní, oční, subkutánní, ·· ·*·· ♦ ft ft ··· • · · · • · • · ·
- 35 intramuskulární, intravenózní, transdermální, spinální, intrathekální, intraartikulární, intraarteriální, subarachnoidní, bronchiální, lymfatické a intrauterinální podávání. Přednost se dává parenterálnímu podávání.
Pokud se dává účinná látka do přípravku obsahujícího kapalný roztok, může být přípravek výhodně podáván parenterálně. Pokud je použita účinná látka v kapalném suspenzním přípravku nebo jako prášek v biokompatibilním přípravku s nosičem, může se přípravek výhodně podávat orálně, rektálně nebo bronchiálně.
Pokud se účinná látka používá přímo ve formě pevného prášku, lze účinnou látku výhodně podávat orálně. Alternativně může být podávána bronchiálně pomocí rozprašovače prášku v nosném plynu za vytvoření plynné disperze prášku, který je pacientem vdechován pomocí dýchacího okruhu s vhodným rozprašovačem.
U některých aplikací může být výhodné používat účinnou látku ve „vektorizované“ formě, jako je například natabletovaná účinná látka v lipozomu nebo jiném tabletovacím médiu nebo fixací účinné látky, například kovalentní vazbou, zakomplexováním nebo associativní koordinací na vhodné biomolekuly jako jsou například proteiny, lipoproteiny, glykoproteiny a polysacharidy.
Přípravky obsahující účinnou látku podle předloženého vynálezu mohou být běžně přítomny v jednotkových dávkových formách a mohou být připraveny jakýmkoliv způsobem ve farmacii známým. Mezi takové způsoby obecně patří krok přivedení účinné látky (látek) do spojení s nosičem sestávajícím z jedné nebo více pomocných složek. Běžné přípravky se připravují homogenním a dokonalým přiváděním účinné látky nebo látek do styku s kapalným nosičem, jemně mletým tuhým nosičem nebo oběma a potom, pokud to je nutné, tvarováním výrobku do dávkové formy požadovaného přípravku.
Přípravky podle předloženého vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být vytvářeny jako samostatné jednotky jako jsou tobolky, prášek v oplatce nebo pastilky, • ·« *
- 36 každá obsahující předem stanovené množství účinné látky jako prášek nebo granule; nebo jako suspenze ve vodném roztoku nebo nevodné kapalině jako je sirup, elixír, emulze nebo výtažek.
Tablety se mohou vyrábět lisováním nebo tavením volitelně s jedním nebo více pomocnými složkami. Lisované tablety mohou být připravovány lisováním na vhodném stroji s účinnou látkou ve volně tekutém práškovém stavu jako je prášek nebo granule, které se volitelně mísí s pojivém, látkou způsobující rozpadání, mazivem, inertním ředidlem, povrchově aktivní látkou nebo lisovací látkou. Tavené tablety skládající se ze směsi práškové účinné látky s vhodným nosičem mohou být vyráběny tavením ve vhodném stroji.
Sirup může být vyráběn přidáváním účinné látky do koncentrovaného vodného roztoku cukru, například sacharózy, do kterého může být přidávána i jakákoliv pomocná složka nebo složky. Mezi takové pomocné složky(u) mohou patřit chuťové přísady, vhodné konzervační látky, látky zabraňující krystalizací cukru a látky ke zvýšení rozpustnosti kterékoliv složky jako jsou polyhydroxyaikoholy, například glycerin nebo sorbitol.
Přípravky vhodné pro parenterální podávání obvykle obsahují sterilní vodné preparáty účinné sloučeniny, kterými jsou přednostně isotonické roztoky (např. fyziologický roztok). Takové přípravky mohou obsahovat suspendované látky a ředící látky a liposomy nebo jiné mikročásticové systémy, které jsou navrhovány k usměrnění látky na urřité krevní složky nebo jeden či více orgánů. Přípravky mohou být uváděny v jednotlivých dávkách nebo jako vícedávkové.
Nosní spreje sestávají z čištěných vodných roztoků účinné sloučeniny s konzervační látkou a isotonickou látkou. U takových přípravků se přednostně nastavuje pH a isotonicita kompatibilní s membránou nosní sliznice.
Přípravky pro rektální podávání se navrhují jako čípky s vhodným nosičem jako je kakaové máslo, hydrogenované tuky nebo hydrogenované mastné karboxylové kyseliny.
Oční přípravky se vyrábějí podobným způsobem jako nosní spreje vyjma toho, že pH a isotonické faktory se předem nastavují tak, aby vyhovovaly oku.
• · * « • 4 *
*· > * * J » · » ’ ► · · ;
» 4 4 « *’
- 37 Přípravky pro zevní použití (topické) obsahují účinnou sloučeninu rozpuštěnou nebo suspendovanou v jednom nebo více médiích jako je minerální olej, benzin, polyhydroxyalkoholy nebo jiné báze používané pro přípravu farmaceutických přípravků pro zevní použití.
Transdermální přípravky se mohou připravovat vnesením účinné látky do tixotropního nebo želatinozního nosiče jako je celulozové prostředí, např. methylcelulozy nebo hydroxyethylcelulozy, a vzniklý přípravek potom balit transdermálně, aby se tím zabezpečil dobrý styk s kůží.
Vedle výše uvedených složek mohou přípravky podle tohoto vynálezu dále obsahovat jednu nebo více složek volených z ředidel, ústojných roztoků, aromatických látek, pojiv, látek způsobujících rozpadání, povrchově aktivních látek, ředidel, maziv, konzervačních látek (včetně antioxidantů) a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných esterů, solí a dalších fyziologicky působících derivátů mohou být tvarovány syntetickými technologiemi, jejichž příklady jsou popsány ve výše uvedeném mezinárodním patentu [Intemationmal Publication] č. WO93/15062.
Přípravky působící proti respirační depresi podle předloženého vynálezu mohou také příležitostně zmírňovat vedlejší účinky léčivých látek jiných než působících respirační depresi. Fentanyl například také tlumí aktivací mu receptorů svalovou strnulost. Takovou svalovou strnulost vyvolanou fentanylem lze inhibovat sloučeninou delta agonisty jakým je (±)-4-(aR*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid.
Taková kombinace sloučenin mu agoriisty a delta agonisty je navíc synergická se selektivním vzájemným antagonistickým účinkem na nepříznivé vedleší účinky. Sloučenina (±)-4-(aR*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid ve vysokých dávkách může způsobit aktivací delta receptorů záchvat. Mu antagonista fentanyl například vykázal působení proti takovým záchvatům způsobeným účinkem vysokých dávek, zatímco delta agonista působil proti respirační depresi a svalové křeči vedlejšího působení fentanylu.
·♦ ···· * · • · · * ··« « ♦··
- 38 Kombinace takových sloučenin agonistů má současně za důsledek přídavný anaígetický účinek.
Vliv mu opiátových analgetik působících nauseu a dávení může být tlumen také agonistem delta opiátu. Kombinace agonistů mu a delta opiátů nebo sloučenin majících účinek jak mu, tak opiátového delta receptoru může v porovnání s běžně používanými analgetiky mu opiátů působit slabší nauseu a dávení.
Vynález bude dále ilustrován následujícími příklady, které však vynález nikterak neomezují.
V dalším odstavci budou ve vztahu k chemické syntéze popsány některé technické charakteristiky a způsoby běžně použité v následujících příkladech.
Body tání byly stanoveny přístrojem Thomas-Hoover a nejsou korigovány. Všechny chemikálie, pokud není uvedeno jinak, byly pořízeny od Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin. Běžná rozpouštědla byla použita bez dalšího čištění vyjma tetrahydrofuranu, který byl destilován s přídavkem kovového draslíku. Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) byla pořízena střídavě na spektrometrech Perkin-Elmer R-24, Varian XL-200 nebo XL-300. HPLC analýzy byly prováděny na kapalinovém chromatografu Waters vybaveném 700 Satelite WISP, regulačním systémem 600E a řadovým fotodiodovým detektorem 991 s kolonou Cyclobond I (4,,6 x 250 mm, Advanced Separations Technologies, Whippany, New Jersey) nebo kolonou μ-Bondapak C-18 (125 A, 3,9 x 300 mm, Waters Chromatography Division, Millipore Corporation, Milford, Massachusetts) při průtoku 1 ml.min'1' Analýzy plynovou chromatografií byly prováděny na přístroji Hewlett-Packard, Series II, Model 5890 s plamenovým ionizačním detektorem za použití helia jako nosného plynu (teplota nástřiku 225°C; teplota detektoru 250°C). Optická otáčivost byla získána pomocí polarimetru Perkin-Elmer 241. Hmotnostní spektra byla získána přístrojem Oneida Research Services, Whitesboro, New York. Rentgenová krystalografická analýza byla provedena na přístroji Molecular Structure Corporation, College Station, Texas. Tenkovrstvá chromatografie byla prováděna na skleněných deskách Analtech pokrytých silikagelem GF (250 mikronů) a preparativní tenkovrstvá chromatografie na Analtech Uniplates předem pokrytých silikagelem GF(1000 a 2000 mikronů). Elementární analýza byla prováděna na přístroji Atlantic Microlab, Norcross, Georgia.
• ♦ · • · ···
9 ··
- 39 Příklad 1 (-)-4-(aR)-a-((2R,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid
Směs 4-karboxybenzaldehydu (100 g, 0,66 mol), 1 I dimethylformamidu a 2 I dichlormethanu byla chlazena v ledové lázni. Po kapkách a za míchání byl přidáván thionylchlorid (53 ml, 0,73 mol). Po 18 hodinách při laboratorní teplotě byla směs opět ochlazena a po kapkách přidáván diethylamin (275 ml, 2,6 mol). Po jednohodinovém míchání při laboratorní teplotě bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek rozpuštěn ve vodném roztoku 0,1 M hydroxidu sodného a extrahováno ethylacetátem. Organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeno za vzniku žluté olejovité látky. Chromatografie na silikagelu s ethanolem (0-2 %) v dichlormethanu dala 44,2 g (32 %) 4-formyl-N,N-diethylbenzamidu jako žlutou olejovitou látku.
Roztok 3-bromfenolu (500 g, 2,89 mol), terc-butylchlordimethylsilanu (436 g, 2,89 mol) a imidazolú (500 g, 7,22 mol) v 500 ml dimethylformamidu byl míchán přes noc za laboratorní teploty. Reakční produkt byl vlit do 3000 ml vody a extrahováno dvěma podíly diethyletheru po 2000 ml. Spojené etherové extrakty byly vysušeny nad síranem sodným a rozpouštědlo odstraněno za získání 846 g 3-(bromfenoxy)-tercbutyldimethylsilanu jako světle žluté kapaliny. NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,2 (s,6H); 1,0 (s,9H); 6,75 (m, 1H); 7,0 (br s, 1H); 7,1 (m,2H).
3-(bromfenoxy)-terc-butyldimethylsilan (61,7 g, 0,21 mol) byl rozpuštěn v 500 ml suchého tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku a vychlazeno na -78°C. Po kapkách byl přidáván roztok 1,6 M n-butyllithia v hexanu (132 ml, 0,21 mol) takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod -70°C. Reakční směs byla míchána po ukončení přidávání po dobu 30 minut a chladný roztok byl kanylou převeden do jiné nádoby obsahující studený (-78°C) roztok 4-formyl-N,N-diethylbenzamidu (44,1 g, 0,21 mol), získaný podle výše uvedeného postupu, v 500 ml suchého tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku. Rychlost převádění byla regulována tak, aby se teplota udržela pod -70°C. Po míchání po dobu jedné hodiny při -78°C byla reakční směs vysolena ·· ·· t··· • « • ·«·
to ·· ··· ·♦ « · toto·’ • · to 4 • · · 1 ·♦ ··
- 40 nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, ohřátá na laboratorní teplotu a zředěna diethyletherem. Etherická vrstva byla promyta vodou a solankou, vysušena nad síranem sodným a odpařeno za získání žluté olejovité látky. Chromatografie na silikagelu ethanolem (0-1 %) v dichlormethanu dala 45,4 g (52 %) 4-(3-(tercbutyldimethylsilyloxy)-a-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamidu jako bílou pevnou látku.
NMR (200 MHz, CDC3) 8: 0,15 (s,6H); 1,0 (s,9H); 1,2 (br m, 6H); 2,8 (br s,1H); 3,25 (br m, 2H); 3,5 (br m, 2H); 5,75 (s, 1H); 6,75 (d, J=8Hz, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,95 (d, J=8 Hz, 1H); 7,2 (t, J=8 Hz, 1H); 7,35 (AB q, J=8 Hz, 4H).
K roztoku benzhydrylalkoholu (19,75 g, 0,048 mol) ve 350 ml dichlormethanu z výše uvedeného postupu byl přidán thionylchlorid (5,3 ml, 0,075 mol). Po míchání při laboratorní teplotě přes noc bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek opět rozpuštěn v toluenu a opět odpařeno k odstraněné nadbytku thionylchloridu a získání surového 4(3-(terc-butyldimethylsilyloxy)-a-chlorbenzyl)-N,N-diethylbenzamidu.
Surový benzhydrylchlorid (přibližné 0,047 mol), (2R,5R)-2,5-dimethylpiperazin (6,0 g, 0,53 mol) připravený z L-ala-L-ala-diketopiperazinu (Bachem Chemicals, Philadelphia, Pennsylvania) podle popisu v J. Org. Chem., 50, 4909-13, (1985), jodid sodný (9,0 g, 0,06 mol) a diisopropylenamin (14,19 g, 0,11 mol) byly zahřívány pod refluxem v acetonitrilu (300 ml) pod atmosférou dusíku po dobu čtyř hodin. Acetonitril byl odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (0,5 I) a promyt vodou. Organická fáze byla vysušena nad síranem sodným a ve vakuu zkoncentrováno. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a přečištěn na krátké koloně silikagelu ethanolem (5 %) v dichlormethanu k získání směsi 1 :1 dvou diastereoizomerů benzhydrylpiperazinu. Směs epimerů benzhydrylpiperazinu (7,6 g, 14,9 mmol) byla rozpuštěna v 50 ml suchého tetrahydrofuranu s 1,6 ml (18,6 mmol) allylbromidu a 5,1 g (36,9 mmol) uhličitanu sodného a mícháno při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 2 dnů. Reakční roztok byl potom vlit do směsi ledové vody a ethylacetátu a ponecháno oddělit. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným a zkoncentrováno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v malém množství dichlormethanu a nalito do kolony se silikagelem. Diastereoisomery byly rozděleny eluováním postupně
- 41 ředěným ethanolem v dichlormethanu. První izomer byl eluován 1,3 % ethanolem v dichlormethanu a druhý izomer byl získán 1,6 % ethanolem v dichlormethanu. Frakce obsahující druhý izomer byly spojeny, rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a získáno 1,44 g 4-(aR)-a-((2R,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazjnyl)-3-(tercbutyldimethylsilyloxy)benzyl)-N,N-diethylbenzamidu jako hnědá olejovitá kapalina.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,12 (s,6H); 0,89 (m,12H); 0,93 (d, J=6,5 Hz, 3H); 1,05 (br s,6H); 2,13 (app t, J=10,4 Hz, 1H); 2,25-2,37 (m, 3H); 2,55 (dd,částečně překryt DMSO, 1H); 2,71 (dd, J1=8,2 Hz, J2=14,2 Hz, 1H); 2,82 (brd, J=6,2 Hz, 1H); 3,12 (br s, 2H); 3,19 (m, překryto vodou, 1H); 3,36 (br s, 2H); 4,55 (s, 1H); 5,08 (d, J=10,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J=21,5 Hz, 1H); 5,72-5,83 (m, 1H); 6,62 (d, J=8,7 Hz, 1H); 6,99 (s, 1H); 7,00 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,12 (t, J=7,9 Hz, 1H); 7,23 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,33 (d, J=8,2 Hz, 2H).
Hnědý olej (1,05 g, 1,9 mmol) byl rozpuštěn v 8 ml acetonitrilu s 0,53 g (2,9 mmol) tetraethylamoniumfluoridem dihydrátem a mícháno po dobu 30 minut při laboratorní teplotě. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek opět rozpuštěn v 1N kyselině chlorovodíkové a diethyletheru. Vodná fáze byla oddělena a zneutralizována na pH 8 roztokem 1N hydroxidu sodného. Produkt byl extrahován dichlormethanem a promyto solankou. Organická fáze byla vysušena nad síranem sodným a rozpouštědlo odstraněno za získání 0,69 g (-)-4-((aR)-a-((2R,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamidu.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,95 (d, J=5,4 Hz, 3H); 1,00 (d, J=5,4 Hz, 3H); 1,13 (br s,6H); 2,19 (app t, J=10,0 Hz, 1H); 2,26-2,41 (m, 3H); 2,55 (m,částečně překryt DMSO, 1H); 2,81 (dd, J1=7,9 Hz, J2=14,1 Hz, 1H); 2,89 (brd, J=6,2 Hz, 1H); 3,21 (br s, 2H); 3,21 (m, překryto, 1H); 3,39 (br s, 2H); 4,54 (s, 1H); 5,17 (d, J=1í,3 Hz, 1H), 5,22 (d, J=19,6 Hz, 1H); 5,82-5,96 (m, 1H); 6,60 (d, J=7,8 Hz, 1H); 6,93 (m, 2H); 7,11 (t, J=7,9 Hz, 1H); 7,31 (d, J=7,9 Hz, 2H); 7,52 (d, J=7,9 Hz, 2H); 9,39 (s, 1H). Hmotnostní spektrum (CI-CH4) m/z: 436 (M+1, 12 %), 282 (100 %), 153 (3 %). [ct]20D= -27,8°C (ethanol, c=1,2).
00·· • 0
000
0000
- 42 0· 0·
Β 0 0 <
>00« · · <
♦·
Část volného aminu (0,100 g) byla rozpuštěna v ethanolu a titrováno ethanolickým roztokem kyseliny chlorovodíkové do pH 4,0, následovala precipitace diethyletherem z dichlormethanu a získáno 0,089 g monohydrochloridu soli jako hygroskopický béžový prášek. Výpočtem podle vzorce C27H37N3O2.HCI.0,75 H2O: C=66,78; H=8,20; N=8,65; CI=7,30. Nalezeno: C=66,90; H=8,05; N=8,69; 0=7,13.
Příklad 2 (-)-4-((aS)-a-((2R,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid
První izomer eluovaný z kolony v Příkladu 1 byl získán jako hnědá olejovitá kapalina v množství 1,39 g.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,11 (s,6H); 0,86 (d, J=6,8 Hz, 3H); 0,88 (m, 9H); 0,94 (d, J=6,8 Hz, 3H); 1,02 (br s,6H); 2,14 (app t, J=10,7 Hz, 1H); 2,25-2,38 (m, 3H); 2,55 (dd, částečně překryt DMSO, 1H); 2,73 (dd, J1=7,4 Hz, J=13,9 Hz, 1H); 2,84 (br s, 1H); 3,13 (br s, 2H); 3,28 (m, překryto vodou, 1H); 3,34 (br s, 2H); 4,55 (s, 1H); 5,09 (d, J=11,3 Hz, 1H), 5,14 (d, J=19,9 Hz, 1H); 5,74-5,84 (m, 1H); 6,63 (d, J=7,8 Hz, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,02 (d, J=7,6 Hz, 1H); 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1H); 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H); 7,47 (d, J=8,1 Hz, 2H).
Hnědý olej (0,95 g, 1,73 mmol) byl rozpuštěn v 8 ml acetonitrilu 0,48 g (2,6 mmol) tetraethylamoniumfluoridem dihydrátem a mícháno po dobu 30 minut při laboratorní teplotě. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek opět rozpuštěn v 1N kyselině chlorovodíkové a diethyletheru. Vodná fáze byla oddělena a zneutralizována na pH 8 roztokem 1N hydroxidu sodného. Produkt byl extrahován dichlormethanem a potom promyt solankou. Organická fáze byla vysušena nad síranem sodným a rozpouštědlo odstraněno za získání 0,64 g (-)-4-((aS)-a-((2R,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamidu.
v* «*·♦ • · • · ·4 ··♦*
- 43 NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,89 (d, J=5,8 Hz, 3H); 0,98 (d, J=5,8 Hz, 3H); 1,08 (br s, 6H); 2,10-2,43 (m, 4H); 2,56 (m, částečně překryt DMSO, 1H); 2,78 (dd, J1 =7,7 Hz, J2=14,4 Hz, 1H); 2,97 (br d, J=6,0 Hz, 1H); 3,17-3,43 (m, 5H); 4,51 (s, 1H); 5,13 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,19 (d, J=15,6 Hz, 1H); 5,75-5,88 (m, 1H); 6,57 (d, J=6,8 Hz, 1H); 6,88 (m, 2H); 7,04 (t, J=7,7 Hz, 1H); 7,27 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,50 (d, J=8,0 Hz, 2H); 9,34 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum (CI-CH4) m/z: 436 (M+1, 23 %), 282 (100 %), 153 (4 %). [a]20D= -27,3°C (ethanol, c=1,2).
část volného aminu (0,100 g) byla rozpuštěna v ethanolu a titrováno ethanolickým roztokem kyseliny chlorovodíkové do pH 4,0, následovala precipitace diethyletherem z dichlormethanu a získáno 0,075 g monohydrochloridu soli jako hygroskopický našedlý prášek. Výpočtem podle vzorce C27H37N3O2 .HCI.0,5 H2O: C=67,41; H=8,17; N=8,73; Cl=7,37. Nalezeno: C=67,16; H=8,18; N=8,81; Cl=7,26.
Příklad 3 (-)-4-((aR)-a-((2R,5R)-2,5-dimethyl-4-propyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid (-)-4-((aR)-a-((2R,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid (0,075 g, 0,17 mmol, Příklad 1) by! rozpuštěn v toluenu (10 ml), přidán do tříhrdlé baňky obsahující Lindlarův katalyzátor (0,071 g, cca 0,033 mmol Pd) a mícháno po dobu 3,5 hodiny pod atmosférou vodíku. Roztok byl zfiltrován přes celit, rozpouštědlo pod vakuem odpařeno, zbytek přečištěn na silikagelu 5 % ethanolem v dichlomethanu a získáno 0,065 g (-)-4-((aR)-a-((2R,5R)-2,5-dimethyl-4propyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamidu jako světle hnědá tuhá hmota.
NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,75-1,41 (m, 17H); 2,10-2,43 (m, 4H); 2,56 (m, částečně překryt DMSO, 1H); 2,87 (m,1H); 3,03-3,52 (m, 6H); 4,50 (s, 1H); 6,57 (d, J=7,4 Hz, 1H); 6,91 (m, 2H); 7,07 (t, J=7,9 Hz, 1H); 7,27 (d, J=7,7 Hz, 2H); 7,48 (d, J=7,7 Hz, 2H); 9,33 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum (CI-CH4) m/z: 438 (M+1, 5 %), 282 (100 %), 155 (4 %). [a]20D=
-37,5°C (ethanol, c=1,2).
·· 4444 • · • ··· »♦· ·
• ♦
4
4 * ·
·
444 · · · · · · · · *
- 44 Část volného aminu (0,055 g) byla rozpuštěna v ethanolu a titrováno ethanolickým roztokem kyseliny chlorovodíkové do pH 4,0, následovalo srážení diethyletherem z dichlormethanu a získáno 0,045 g monohydrochloridu soli jako hygroskopický béžový prášek. Výpočtem podle vzorce C27H39N3O2.HCI.0,5 H2O: C=67,13; H=8,55; N=8,70. Nalezeno: C=67,23; H=8,55; N=8,49.
Příklad 4 (-)-4-((aS)-a-((2R,5R)-2,5-dimethyl-4-propyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid (-)-4-((aS)-a-((2R,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid (0,200 g, 0,46 mmol, Příklad 2) byl rozpuštěn v toluenu (10 ml) a mícháno po dobu 4 hodin pod atmosfériou vodíku. Roztok byl zfiltrován přes celit a získáno 0,182 g surového produktu. Ke zlepšení rozlišení při chromatografií bylo chránění fenolu odstraněno následujícím způsobem. Směs surového produktu (0,18 g) terc-butylchlordimethylsilanu (0,93 g) a imidazolu (0,070 g) v 10 ml acetonitrilu byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Reakční roztok byl nalit do 100 ml vody a extrahováno dvěma 50 ml podíly dichlormethanu. Spojené extrakty byly vysušeny nad síranem sodným a rozpouštědlo odstraněno. Zbytek byl přečištěn na koloně silikagelu ethanolem (0-4 %) v dichlormethanu a získáno 0,085 g 4-((aS)-a-((2R,5R)-2,5dimethyl-4-propyl-1-piperazinyl)-3-(terc-butyldimethylsilyloxy)benzyl)-N,Ndiethylbenzamidu jako světle hnědá tuhá látka.
Tento materiál (0,080 g) byl rozpuštěn v acetonitrilu (5 ml) a působeno na něj tetraethylamoniumfluoridem dihydrátem (0,040 g). Po 30 minutách bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn v 1 N kyselině chlorovodíkové (5 ml) a dvakrát promyt diethyletherem. Hodnota pH vodné fáze byla potom nastavena na pH 9 roztokem 1N hydroxidu sodného a extrahováno dichlormethanem? Dichlornethanové extrakty byly spojeny, vysušeny nad síranem sodným, rozpouštědlo
- 45 za sníženého tlaku odstraněno a získáno 0,056 g (-)-4-((ccS)-a-((2R,5R)-2,5-dimethyl4-propyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamidu jako světle hnědá tuhá látka.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,72-1,41 (m, 17H); 1,95-2,34 (m, 4H); 2,56 (m, částečně překryt DMSO, 1H); 2,91 (m,1H); 3,02-3,48 (m, 6H); 4,47 (s, 1H); 6,56 (br s, 1H); 6,83 (m, 2H); 7,05 (m, 1H); 7,24 (d, J=6,5 Hz, 2H); 7,46 (d, J=6,5 Hz, 2H); 9,31 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum (CI-CH4) m/z; 438 (M+1, 12 %), 282 (100 %), 155 (4 %). [a]20D= -36,7°C (ethanol, c=1,3).
Volný amin (0,044 g) byl rozpuštěn v ethanolu a titrováno ethanolickým roztokem kyseliny chlorovodíkové do pH 4,0, následovalo srážení diethyletherem z dichlormethanu a získáno 0,031 g monohydrochloridu soli jako hygroskopický našedlý prášek. Výpočtem podle vzorce C27H39N3O2 .HCl. H2O; C=65,90; H=8,60; N=8,54. Nalezeno: C=65,72; H=8,41; N=8,52.
Příklad 5 (-)-4-((aR)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-benzamid
3-(bromfenoxy)-terc-butyldimethylsilan (146 g, 0,51 mol, Příklad 1, viz jinde) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku a ochlazeno na -78°C. Po kapkách a za míchání bylo přidáváno 1,6 M n-butyllithium v hexanu (318 ml, 0,51 mol) takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod -70°C. Po ukončení přidávání byla reakční směs byla míchána po dobu 30 minut a studený roztok převeden do jiné nádoby obsahující studený (-78°C) roztok 4-brombenzaldehydu (94,3 g, 0,51 mol) 1000 ml suchého tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku. Rychlost převádění byla regulována tak, aby se reakční teplota udržela pod -70°C. Reakční směs byla míchána dalších 45 minut při -78°C a potom vysoleno 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po ohřátí na laboratorní teplotu byla směs zředěna 2000 ml diethyletheru a promyta 2000 ml vody a dále 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Etherický roztok byl vysušen nad síranem sodným, rozpouštědlo odstraněno a získáno 197,2 g surového a-(4-bromfenyl)-3-(terc-butyldimethylsilyloxy) benzylalkoholu jako žlutá olejovitá látka.
···· * · ♦ ··· *·#· • »· «··
- 46 NMR (200 MHz, CDC3): δ 0,2 (s,6H); 0,9 (s, 6H); 5,7 (s, 1H); 6,75 (dd, J1=2 Hz, J2=8 Hz, 1H); 6,8 (br s, 1H); 6,9 (d, J=8Hz, 1H); 7,15 (t, J=8 Hz, 1H); 7,25 a 7,45 (AB q, J=8 Hz, 4H).
Surový benzhydrylalkohol (53,2 g, 135 mmol) byl rozpuštěn v 1000 ml dichlormethanu a po kapkách přidáváno 14,7 ml (202 mmol) thionylchloridu. Roztok byl za laboratorní teploty míchán přes noc a za vakua rozpouštědlo odstraněno. Surový produkt byl opět rozpuštěn v 500 ml toluenu, rozpouštědlo opět za vakua odstraněno k eliminaci nadbytečného thionylchloridu a získán surový a-(4-bromfenyl)-3-(tercbutyldimethylsilyloxy) benzylchlorid jako tmavá olejovitá látka.
NMR (200 MHz, CDCL): δ 0,2 (s,6H); 1,0 (s, 9H); 6,0 (s, 1H); 6,78 (dd, J1=1 Hz, J2=8 Hz, 1H); 6,9 (m, 2H); 7,2 (t, J=8 Hz, 2H); 7,27 a 7,47 (AB q, J=8 Hz, 4H).
Surový benzhydrylchlorid (přibližně 42 mmol) byl spojen s 9,55 g (84 mmol) (+)(25.55) -2,5-dimethylpiperazinu připraveného z L-ala-L-ala-diketopiperazinu (Bachem
Chemicals, Philadelphia, Pennsylvania) podle popisu v J. Org. Chem., 50, 4909-13, (1985), a 30 ml toluenu a zahříváno pod refluxem přes noc pod atmosférou dusíku. Toluen byl pomocí vakua odstraněn a zbytek opět rozpuštěn v diethyletheru a promyt 1,0 M roztokem hydroxidu sodného a dále nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Etherový roztok byl vysušen nad síranem sodným a rozpouštědlo odstraněno za vzniku temné olejovité látky. Produkt byl chromatograficky přečištěn na silikagelu (Waters Prep 500) 0,5-0,7 % ethanolem v dichlormethanu s 0,1 % triethylaminem a obdrženo 8,1 g (39 %) (2S,5S)-1-(4-brom-a-(3-(tercbutyldimethylsilyloxy)fenyl)benzyl)-2,5-dimethylpiperazinu jako směs 1:1 diastereoizomerů.
Přečištěný benzhydrylpiperazin (1,51 g, 3,1 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu s 0,27 ml (3,2 mmol) allylbromidu a 1,6 g (15,5 mmol) uhličitanu sodného a pod refluxem zahříváno přes noc pod atmosférou dusíku. Ochlazený reakční roztok byl zfiltrován, rozpouštědlo odstraněno a získáno 1,62 g surového (25.55) -1-allyl-4-(4-brom-a-(3-(terc-butyldimethylsilyloxy)fenyl)benzyl)-2,5-dimethyl piperazinu jako žlutá olejovitá látka.
• ••β I ·
I ···
- 47 NMR (200 MHz, CDCI3): δ 0,15 (s,6H); 0,95-1,1 (m, 12H); 1,45 (m, 1H); 2,2-2,55 (m, 4H);2,6 (m, 1H); 2,75-3,1 (m, 2H); 3,4 (m, 1H); 4,45 (s, 1H); 5,1-5,25 (m, 3H); 5,85 (m, 1H); 6,75 (d, J=8 Hz, 1H); 6,8-6,95 (m, 2H); 7,1 (m, 1H); 7,2-7,5 (m, 4H).
Výše uvedený produkt (1,40 g, 2,6 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml suchého tetrahydrofuranu a ochlazen na -78°C pod atmosférou dusíku. Po kapkách byl přidáván roztok 1,6 M n-butyllithia v hexanu (1,6 ml, 2,6 mmol) takovou rychlostí, aby se udržela teplota pod -70°C. Po míchání oranžového roztoku dalších 30 minut při nízké teplotě začal být do reakčního roztoku zaváděn proud plynného suchého oxidu uhličitého takovou rychlostí, aby se udržela teplota pod -60°C. Přívod oxidu uhličitého byl zastaven, když se barva reakčního roztoku změnila na bledě žlutou. Reakční směs se ponechala za míchání ohřát na laboratorní teplotu a za vakua se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek byl opět rozpuštěn v 50 ml toluenu a rozpouštědlo opět za vakua odstraněno za účelem eliminace zbytkového n-brombutanu. Reakce poskytla 1,39 g lithné soli kyseliny 4-((aR)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3(terc-butyldimethylsilyloxy)benzyl)benzoové.
Lithiumbenzoátová sůl (1,39, 2,8 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu a ochlazeno na 0°C. Po kapkách byl přidáván thionylchlorid (0,3 ml, 4,2 mmol). Po míchání po dobu dvou hodin při teplotě 0°C byl přidán koncentrovaný hydroxid amonný (6,0 ml). Vzniklá tmavě žlutá kaše byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a mícháno další hodinu. Reakční roztok byl promyt vodou a vysušen nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek chromatograficky přečištěn na silikagelu 1 - 3 % methanolem v dichlormethanu a získáno 0,10 g 4-((aR)-a((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-(terc-butyldimethylsilyloxy)benzyl)benzamidu jako žlutá pryskyřičnatá látka.
NMR (200 MHz, CDCI3): δ 0,15 (s,6H); 0,95 (s, 9H); 0,97 (d, J=6 Hz, 3H); 1,05 (d,
J=6 Hz, 3H); 2,2-2,5 (m, 4H); 2,65 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 4,55 (s, 1H); 5,1 (d, J=10 Hz, 1H); 5,2 (d, J=16 Hz, 1H); 5,85 (m, 1H); 6,1 (brs, 2H); 6,65 ·«·· ·* ···· • · • ··· ·· • · ··· · • » • · • * • · ·· ·· ··* ·· ··
- 48 (d, J=8 Hz, 1H); 6,9 (s, 1H); 6.95 (d, J=8 Hz, 1H); 7,1 (t, J=8 Hz, 1H); 7,55 a 7,7 (AB q, J=8 Hz, 4H).
Benzamid získaný výše (0,10 g, 0,20 mmol) byl ropuštěn ve 2 ml acetonitrilu se 60 mg (0,3 mmol) tetraethylamoniumfluoridu hydrátu a za laboratorní teploty mícháno po dobu jedné hodiny. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek opět rozpuštěn v dichlormethanu a promyto vodou (pH=8), potom vysušeno nad síranem sodným, rozpouštědlo odstraněno a získáno 90 mg béžové tuhé látky. Monohydrochloridová sůl byla upravena titrací ethanolickým roztokem chlorovodíku (přibližně 0,2 M) do pH 4,3 a vysrážena diethyletherem za vzniku 49 mg 4-((aR)-cc-((2S,5R)-4-allyl-2,5dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-benzamid hydrochloridu jako hygroskopického bílého prášku. Výpočtem podle vzorce C23H29N3O2 HCI. 1,5 H2O: C=62,36; H=7,51; N=9,49; CI=8,00. Nalezeno: C=62,38; H=7,42; N=9,41; 0=8,10. Hmotnostní spektrometrie (CI-CH4): m/z 380 (M+1, 100 %).
Příklad 6 (±)-3-((aR*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamid
Tříhrdlá 12 I baňka s kulatým dnem byla naplněna trans-2,5-dimethylpiperazinem (767 g, 6,72 mol), který byl zrekrystalizován z toluenu do bodu tání 115-119°C, a 600 ml vody. Baňka byla v ledové lázni vychlazena a pomalu za míchání a chlazení přidáván roztok kyseliny methansulfonové (1290 g, 13,4 mol) v 600 ml vody tak, aby se teplota udržovala pod 40°C. Roztok byl ochlazen na 20°C a přidáno 800 ml ethanolu. Z 2 I zásobníku roztoku byla naplněna dělicí nálevka 500 ml 60 % vodného roztoku octanu draselného a tento roztok octanu draselného byl přidáván do reakční baňky k nastavení pH na hodnotu 4,0. Druhá dělicí nálevka byla naplněna roztokem ethylchlorformiátu (642 ml, 6,71 mol) v 360 ml tetrahydrufuranu. Po kapkách byly současně přidávány roztoky chlorformiátu a octanu draselného takovou rychlostí, aby se reakční sněs udržovala na hodnotě pH 4,0 ±0,1 za chlazení, pokud bylo nutné k udržení teploty na 25°C. Po ukončeném přidávání ethylformiátu byla reakční směs míchána po dobu 1 hodiny za současného pokračujícího přidávání roztoku octanu draselného k udržení pH na hodnotě 4,0. Organická rozpouštědla byla za vakua odstraněna destilací. Zbývající vodný roztok byl k odstranění všech
• · · • · *
- 49 biskarbamátových nečistot, promyt 1500 ml ethylacetátu. K získání požadovaného produktu byly ethylacetátové extrakty extrahovány dvěma 500 ml podíly 1 M kyseliny chlorovodíkové. Kyselé extrakty byly spojeny s původním vodným roztokem a pH nastaveno na hodnotu 11 přídavkem 10 M hydroxidu sodného za chlazení pro udržení teploty pod 40°C. Vodný roztok byl extrahován dvěma 1500 ml podíly ethylacetátu, spojené extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo odstraněno a získáno 927 g (74 %) ethyl-trans-2,5-dimethyl-1-piperazinkarboxylátu jako žlutá olejovitá látka.
Směs ethyl-trans-2,5-dimethyl-1-piperazinkarboxylátu (643 g, 3,45 mol), allylbromidu (328 ml, 3,80 mol) a uhličitanu sodného (440 g, 4,15 mol) v 2500 ml acetonitrilu byla opd refluxem zahřívána po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, zfiltrována a rozpouštědlo za vakua odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn ve 4000 ml dichlormethanu a promyt dvěma 500 ml podíly 1 M hydroxidu sodného. Dichlormethanový roztok byl vysušen nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo odstraněno a získáno 630 g (81 %) ethyl-trans-4-allyl-2,5-dimethylpiperazinkarboxylátu jako olejovitá látka.
Ethyl-trans-4-allyl-2,5-dimethyl-piperazinkarboxy!át (630 g, 2,78 mol) byl přidán k 87 % roztoku peciček hydroxidu draselného (2970 g, 46 mol) ve 4300 ml 95 %ethanolu a pod refluxem zahříváno po dobu 1,5 hodiny. Po dobu první 0,5 až 1 hodiny zahřívání bylo pozorováno uvolňování oxidu uhličitého. Reakční směs byla ochlazena pod teplotu, kdy se zastavil reflux a opatrně přidáno 2000 ml toluenu. Ethanol byl odstraněn azeotropickou destilací při 105°C za přidávání dalších 4000 ml toluenu do reakční baňky během destilace. Po získání 9000 ml destilátu byla reakční směs ochlazena na 100°C a opatrně přidáno 1000 ml toluenu. Roztok byl pomalu ochlazen na 5°C a na této teplotě 5°C udržován po dobu 30 minut. Roztok byl zfiltrován a filtrační koláč promyt dalšími 1500 ml toluenu. Filtrát byl promyt 1000 ml vody, vysušen nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo odstraněno a získáno 296 g (69 %) trans-1-allyl-2,5-dimethylpiperazinu jako tmavá kapalina.
3-(bromfenoxy)-terc-butyldimethylsilan (155,2 g, 0,54 mol, Příklad 1, viz jinde) byl rozpuštěn v 600 ml suchého tetrahydrofuranu, dále vysušen molekulovým sítem, potom převeden do reakční baňky a zředěn na 1200 ml suchým tetrahydrofuranem a ·· ·· • · · * • · · · • · · ·
- 50 vychlazeno na -78°C. Za míchání a pod atmosférou dusíku byl přidáván roztok nbutyllithia (310 ml 1,6 M roztoku v hexanu) takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod -70°C. V míchání se při -78°C pokračovalo po dobu 45 minut. K této směsi byl přidáván roztok 3-brombenzaldehydu (100,0 g, 0,54 mol) v 900 ml suchého tetrahydrofuranu takovou rychlostí, aby se reakční teplota udržovala pod -70°C.
Po míchání po dobu 30 minut při -78°C byla reakční směs vysolena 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Směs byla zředěna vodou a diethyletherem a etherická vrstva byla promyta solankou, vysušena nad síranem sodným a odpařeno k získání 216,2 g žluté olejovité látky. Chromatografie na silikagelu hexanem a ethylacetátem (4 - 25 %) dala 98,86 g (51 %) a-(3-bromfenyl)-(3-(terc-butyldimethylsilyloxy)-benzyl)alkoholu jako žlutou oilejovitou látku.
NMR (CDCI3, 200 MHz) δ: 0,2 (s, 6H); 0,95 (s, 9H); 2,3 (br s, 1H); 5,7 (s, 1H); 6,75 (d, J=8 Hz, 1H); 6,8 (s, 1H); 6,9 (d, J=8 Hz, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (d, J=8 Hz, 1H); 7,4 (d, J=8 Hz, 1H); 7,5 (s, 1H).
K roztoku benzhydrylalkoholu získaného výše (98,9 g, 0,25 mol) v 500 ml dichlormethanu byl po kapkách přidáván thionylchlorid (27,5 ml, 0,38 mol) a směs míchána za laboratorní teploty přes noc. Rozpouštědlo bylo pod vakuem odstraněno, zbytek opět rozpuštěn v toluenu, rozpouštědlo opět za vakua odstraněno k odstranění nadbytku thionylchloridu a získáno 154 g surového ct-(3-bromfenyl)-3(terc-butyldimethylsilyloxy)benzyl)chloridu jako hnědá olejovitá látka.
NMR (CDCI3,200 MHz) δ: 0,2 (s,6H); 0,95 (s,9H); 6,0 (s, 1H); 6,8-7,0 (m, 3H); 7,2 7,6 (m, 5H).
Směs benzhydrylchloridu získaná výše (103,5 g, 0,25 mol) a trans-1-allyl-2,5dimethylpiperazinu (96,9 g, 0,63 mol) v 50 ml toluenu byla pod refluxem zahřívána přes noc. K ochlazené reakční směsi byly přidány acetonitril (350 ml) a tetraethylamoniumfluorid hydrát (75 g, 0,38 mol). Po míchání za laboratorní teploty po dobu 30 minut bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno a získáno 344 g surové směsi diastereoizomerů jako tmavě hnědá olejovitá látka. Chromatografie na silikagelu s « · · · · · * · · · • · · · · · ♦ • · · · · · ·· *
- 51 dichlormethanem a ethanolem (99:1) dala 31,15 g hnědé tuhé látky obsahující 95 % méně mobilníha diastereoizomeru (RF=0,42 na silikagelu s dichlormethanem, ethanolem a hydroxidem amonným v poměru 95:5:1). Krystalizací z isopropanolu se obdrželo 28,6 g (55 % teoretické hodnoty pro jeden diastereoizomer) (±)-3-((aR*)-a((2R*,5S*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-brombenzyl)fenolu jako bílá tuhá látka o b.t. 186- 189°C.
NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 0,95 (d, J=6 Hz, 3H); 1,03 (d, J=6, Hz, 3H); 1,8 (dd, J1=6 Hz, J2=10 Hz, 1H); 2,1 (dd, J1=6 Hz, J2=10 Hz, 1H); 2,4-2,6 (m, 3H); 2,7 (d, J=11 Hz, 1H); 2,8 (dd, J1=7 Hz, J2=14 Hz, 1H); 3,2 (dd, J1=6 Hz, J2=13 Hz, 1H); 4,9 (s, 1H); 5,1 (d, J=10 Hz, 1H); 5,2 (d, J=18 Hz, 1H); 5,7-5,9 (m, 1H); 6,6-6,8 (m, 3H); 7,0-7,4 (m, 4H); 7,55 (s, 1H); 9,35 (s, 1H).
Brómbenzen získaný výše (3,22 g, 7,75 mmol) byl rozpuštěn ve 25 ml dimethylformamidu s kyanidem měďným (1,39 g, 15,5 mmol) a reakční směs zahřívína pod refluxem po dobu 3 dnů. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a nalita do 300 ml vodného roztoku 30 % kyanidu sodného. Směs byla extrahována 250 ml ethylacetátu. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek chromatograficky přečištěn na silikagelu ethanolem (0-20 %) v dichlormethanu a získáno 1,3 g (46 %) (±)-3-((aR*)-cc-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3hydroxybenzyl)benzonitrilu o b.t. 169 - 171°C. Výpočtem podle vzorce C23H27N3O: C=76,42; H=7,53; N=11,62. Nalezeno: C=76,35; H=7,54; N=11,62.
Ke směsi benzonitrilu (0,50 g, 1,4 mmol), 0,7 ml 10N vodného roztoku hydroxidu sodného a 3 ml ethanolu byl přidán peroxid vodíku (0,5 ml 30 % hmotn. roztoku). Reakce byla exotermní s vývojem plynu a tvorbou bílé sraženiny. Po několika minutách byla směs opatrně zahřáta na olejové lázni na 60°C pod refluxem z chladiče po dobu tří hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl k nastavení pH na hodnotu 8 přidáván vodný 6N roztok kyseliny chlorovodíkové. Směs byla pod vakuem odpařena k suchu a zbytek extrahován mezi ethylacetátem a ústojným roztokem o pH 8. Organická vrstya byla promyta ústojným roztokem o pH 8 a solankou, vysušena nad síranem sodným, rozpouštědlo odpařeno a získáno 0,42 g (79 %) (±)-3-((aR*)-a((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1 -piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamidu jako světle žlutá tuhá látka.
» * · « » · · 1 • · · · ····
- 52 NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (d, J=6 Hz, 3H); 1,05 (d, J=6, Hz, 3H); 1,9 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 2,5-2,8 (m, 3H); 2,9 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 3,3 (br m, 1H); 4,9 (s, 1H); 5,1 (d, J=11 Hz, 1H); 5,2 (d, J=18 Hz, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,6-6,8 (m, 3H); 7,1 (t, J=8 Hz, 1H); 7,2-7,45 (m, 2H); 7,55 (d, J=8 Hz, 1H); 7,65 (d, J=8 Hz, 1H); 7,9 (m, 2H); 9,3 (br m, 1H).
Produkt byl rozpuštěn v absolutním ethanolu a titrací k pH 3 ethanolickým roztokem chlorovodíku převeden na monohydrochloridovou sůl. Sůl byla vysrážena diethyletherem a pod vakuem vysušena pň získání 93 mg bílého prášku. Výpočtem podle vzorce C23H29N3O2.HCl.0,6 H2O: C=64,73; H=7,37; N=9,85; Cl=8,31. Nalezeno: C=64,81; H=7,26; N=9,46; Cl= 8,09. Hmotnostní spektrometrie (CI-CH4): m/z 380 (M+1, 76 %); 379 (M+1, 9 %); 226 (39 %); 153 (100 %).
Příklad 7
N,N-diethyl-4-((aR)-3-hydroxy-a-((2R,5R)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzamid
K roztoku 4-(3-(terc-butyldimethylsilyloxy)- a-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamidu (11,0 g, 26,8 mmol, příklad 1 viz jinde) ve 150 ml dichlormethanu byl přidán thionylchlorid (2,9 ml, 40,2 mmol). Po míchání po dobu jedné hodiny při laboratorní teplotě bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu a roztok opět pod vakuem odpařen k odstranění převytečného thionylchloridu, což bylo ještě jednou opakováno. Surový produkt byl rozpuštěn v toluenu (50 ml) a přidán (2R,5R)-2,5-dimethylpiperazin připravený z D-ala-D-ala-diketopiperazinu (Bachem Chemicals, Philadelphia, Pensylvania) podle popisu v J. Org. Chem., 50, 4909-13, (1985). Směs byla pod refluxem zahřívána přes noc pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo bylo pod vakuem odstraněno, zbytek opět rozpuštěn v ethylacetátu a promyto roztokem 1,0 M hydroxidu sodného a vodou. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným, rozpouštědlo odstraněno a získána temná olejovitá látka. Surový produkt byl rozpuštěn ve 100 ml acetonitrilu, byl přidán tetraethylamoniumfluorid hydrát (8,07 g, 39,6 mmol) a směs za laboratorní teploty míchána po dobu 30 minut. Rozpuštědlo bylo pod vakuem odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn ve 100 ml vodného roztoku 1N kyseliny chlorovodíkové a 200 ml • ···· ·· 4444 ·· ·· «· · · · · ♦ · * ♦ • 4 «···· · · · · • · 4 4 4 ······ ·· 4 · · · · · · • · · · 44 4·4 · · ··
- 53 diethyletheru. Hodnota pH vodné vrstvy byla 5 M roztokem hydroxidu sodného nastavena na pH 8 a extrahováno dichlormethanem (dvěma podíly po 300 ml). Dichlormethanová fáze byla vysušena nad síranem sodným, odpařeno k suchu a získáno 8,03 g hnědé tuhé látky. Rekrystalizace ze směsi ethanol-hexan dala 1,37 g
N, N-diethyl-4-((aR)-3-hydroxy-a-((2R,5R)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl) benzamidu (26 % teoretického výtěžku diastereoizomeru).
NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (d, J=6 Hz, 3H); 1,05 (d, J=6, Hz, 3H); 1,0-1,3 (br m, 6H); 2,1 (t, J=11 Hz, 1H); 2,65 (dd, J1=3 Hz, J2=11 Hz, 1H); 2,75 (d, J=13 Hz, 1H); 3,0-3,4 (br m, 5H); 3,5 (br m, 2H); 4,5 (s, 1H); 6,65 (d, J=8 Hz, 1H); 6,8 (d, J=8 Hz, 1H); 6,9 (s, 1H); 7,1 (t, J=8 Hz, 1H); 7,3 (d, J=8 Hz, 2H); 7,5 (d, J=8 Hz, 2H). Hmotnostní spektrometrie (CI-CH4): m/z 395 (M, 26 %); 282 (100 %); 113 (21 %). Výpočtem podle vzorce C24H33N3O2 .0,5 H2O: C=71,26; H=8,47; N=10,39. Nalezeno: C=71,32; H=8,46; N=10,18.
Příklad 8
4-((aR)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-ethyl-Nmethylbenzamid
K roztoku 4-karboxybenzaldehydu (50,0 g, 0,33 mol) ve 2000 ml dichlormethanu a Ν,Ν-dimethylformamidu (směs 4:1) byl po kapkách přidáván thionylchlorid (26 ml,
O, 36 mol). Směs byla za laboratorní teploty míchána přes noc. Po kapkách byl přidáván methylethylamin (75 g, 1,3 mol) a v míchání bylo za laboratorní teploty pokračováno po dobu 90 minut. Rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno, zbytek rozpuštěn v 500 ml 0,1 M hydroxidu sodného a extrahováno ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, vysušeno nad síranem sodným, odpařeno pod vakuem a získáno 23,8 g (38 %) N-ethyl-4-formyl-N-methylbenzamidu jako žlutá olejovitá látka.
NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 1,1 (m, 3H); 1,2 (m, 3H); 3,2 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 7,5 (d, J=8 Hz, 2H); 7,9 (d, J=8 Hz, 2H); 10,0 (s, 1H).
N-ethyl-4-formyl-N-methylbenzamid (23,8 g, 0,12 mol) byl ponechán reagovat s 3(bromfenoxy)-terc-butyldimethylsilanem a n-butyllithiem tak, jak to je popisováno v • ·
- 54 příkladu 5 a získáno 19,6 g (40 %) 4-(3-terc-butyldimethylsilyloxy) -a-hydroxybenzyl)N-ethyl-N-methylbenzamidu jako bezbarvá olejovitá látka.
NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,1 (s, 6H); 0,95 (s, 9H); 1,1 (m, 3H); 2,9 a 3,0 (s, 3H); 3,05 (d, J=3 Hz, 1H); 3,3 (m, 1H); 6,95 (d, J=8 Hz, 1H); 7,1 (t, J=8 Hz, 1H); 7,25 (AB kvartet, J=8 Hz, 4H).
Na benzhydrylalkohol (19,5 g, 0,049 mol) bylo působeno thionylchloridem a (2S,5S)2,5-dimetylpiperazinem stejným způsobem, jako to je popsáno v Příkladu 7 a získáno 8,13 g (34 %) směsi 1:1 4-((aR)-a-((2S,5S)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3hydroxybenzyl)-N-ethyl-N-methylbenzamidu a 4-((aS)-a-((2S,5S)-2,5-dimethyl-1 piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-ethyl-N-methylbenzamidu jako našedlá tuhá látka. Po chromatografií na silikagelu (Waters Prep 500) se směsí dichlormethan+ethanol+triethylamin (100+0,5+0,1) bylo získáno 0,95 g 4-((aR)-a((2S,5S)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-ethyl-N-methylbenzamidu jako méně mobilního diastereoizomeru.
Na produkt (0,77 g, 1,55 mmol) bylo působeno allylbromidem (0,14 ml, 1,6 mmol) podle popisu v Příkladu 5 a získáno 0,71 g světle béžové tuhé látky, která byla rozpuštěna ve 25 ml acetonitrilu a působeno na ni za laboratorní teploty tetraethylamoniumfluoridem hydrátem (0,40 g) po dobu 30 minut. Rozpouštědlo bylo pod vakuem odpařeno a zbytek rozpuštěn v diethyletheru a vodném roztoku 1N kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH vodné fáze byla 10N hydroxidem sodným nastavena na pH 8 a extrahováno dichlormethanem, vysušeno nad síranem sodným, pod vakuem odpařeno a získáno 0,51 g 4-((aR)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-ethyl-N-methylbenzamidu jako bílá tuhá látka.
NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (d, J=6 Hz, 6H); 1,2 (br m, 3H); 2,1-2,5 (m, 4H); 2,6 (m, 1H); 2,7-2,95 (m, 2H); 3,25 (br m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,55 (br m, 1H); 4,45 (s, 1H); 5,1-5,2 (m, 2H); 5,8 (m, 1H); 6,6 (d, J=8 Hz, 1H); 6,9 (d, J=8 Hz, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,05 (t, J=8 Hz, 1H); 7,25 (d, J=8 Hz, 2H); 7,35 (d, J=8 Hz, 2H).
·♦ ·· «· · ·« I · ·
Β · · «
- 55 Konverze na sůl monohydrochloridu podle popisu v Příkladu 6 dala 0,42 g bílé tuhé látky.
Výpočtem podle vzorce C26H35N3O2.HCI. 0,75 H2O: C=66,22; H=8,02; Cl=7,52; N=8,91. Nalezeno; C=65,96; H=8,02; Cl=7,54; N=8,92. [a]20D= +9,8°C (abs. ethanol, c=1,5).
Hmotnostní spektrometrie (CI-CH4): m/z 422 (M+1, 53 %); 268 (25 %); 153 (100 %).
Příklad 9
3- ((aR)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1 -piperazinyl)benzyl)fenol a 3-((aS)-a((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)fenol
Roztok (2S,5S)-4-al1yl-4-(4-brom-a-(3-terc-butyldimethylsilyloxy)fenyl)benzyl)-2,5dimethylpiperazinu (0,37 g, 0,7 mmol, podle Příkladu 5, viz jinde) v 50 ml suchého tetrahydrofuranu byl ochlazen na -78°C. Po kapkách bylo přidáváno n-butyllithium (0,44 ml, 1,6M roztoku v hexanu). Po 10 minutovém míchání při -78°C byl přidán nasycený vodný rostok chloridu amnného (10 ml). Směs byla zahřáta na laboratorní teplotu a zředěno diethyletherem a vodou. Etherická vrstva byla vysušena nad síranem sodným a odpařeno za vzniku světle žluté olejovité látky, která byla přečištěna tenkovrstvou preparativní chromatografií a získáno 0,23 g žluté sklovité látky. Produkt byl rozpuštěn v acetonitrilu a působeno na něj tetraethylamoniumfluoridem hydrátem po dobu 30 minut. Rozpouštědlo bylo pod vakuem odpařeno a zbytek rozpuštěn v 1N kyselině chlorovodíkové a extrahováno diethyletherem. Hodnota pH vodné vrstvy byla vodným roztokem hydroxidu sodného nastavena na pH 8, extrahováno dichlormethanem, organická vrstva vysušena nad síranem sodným, rozpouštědlo odstraněno a získáno 0,16 g isomerní 1:1 směsi 3((<xR)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)fenolu a 3-((aS)-a-((2S,5S)4- allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)benzyl)fenolu jako žlutá olejovitá látka.
NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,9-1,2 (m, 6H); 2,2-2,8 (m, 5H); 2,8-3,2 (m, 2H); 3,4 (m, 1H); 4,5 (s, 0,5H); 4,6 (s, 0.5H); 5,1-5,25 (m, 2H); 5,8 (m, 1H); 6,6 (d, J=8 Hz, 1H); 6,7-7,5 (m, 8H). část produktu (40 mg) byla rozpuštěna v absolutním ethanolu a titrováno ethanolickým roztokem chlorovodíku k pH 4. K vysrážení monohydrochloridové sole byl přidán diethylether a získána bílá tuhá látka. Po
- 56 vysušení pod vakuem při 65°C přes noc bylo získáno 25 mg soli. Výpočtem podle vzorce C^HaeNaO.HCI.OJS H2O: C=68,12; H=7,58; N=7,16. Nalezeno: C=68,38; H=7,95; N=7,25.
Příklad 10 (±)-N,N-diethyl-4-((aR*)-3-hydroxy-a-((2R*,5S*)-2,4,5-trimethyl-1piperazinyl)benzyl)benzamid
Na 4-(3-(terc-butyldimethylsilyloxy)-a-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamid (Příklad 1, viz jinde) bylo působeno thionylchloridem a trans-2,5-dimethylpiperazinem podle popisu v Příkladu 5. Surová směs diastereoizomerů byla přečištěna na silikagelu (Waters Prep 500) směsí dichlormethan+ethanol+triethylenamin (100+0,25+0,1). Méně mobilní izomer (1,28 g, 2,5 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu a působeno na něj tetraethylamoniumfluoridem hydrátem (0,6 g, 4,0 mmol) stejně jako u příkladu 7 a získáno 0,46 g (±)-N,N-diethyl-4-((aR*)-3-hydroxy-a-((2R*,5S*)-2,5-diimethy!-1piperazinyl)benzyl)benzamidu jako bílá tuhá látka o b.t. 175-177°C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,85 (d, J=6 Hz, 3H); 1,1-1,2 (m, 9H); 1,45 (m, 1H); 2,2 (m, 2H); 2,5 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,8 (m, 2H); 3,2-3,6 (m, 4H); 5,25 (s, 1H); 6,6 (d, J=8 Hz, 1H); 6,75 (d, J=8 Hz, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,1 (t, J=8 Hz, 1H); 7,25 (d, J=8 Hz, 2H); 7,4 (d, J=8 Hz, 2H); 9,25 (s, 1H).
Směs produktu (0,31 g, 0,78 mmol), 96 % kyseliny mravenčí (0,12 ml, 3,1 mmol) a 37% vodného formaldehydu (0,06 ml, 2,3 mmol) byla zahřívána na olejové lázni na 80°C přes noc. Ochlazená reakční směs byla rozpuštěna ve 3 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a extrahováno diethyletherem. Hodnota pH vodné vrstvy byla 10N hydroxidem sodným nastavena na pH 8 a extrahováno dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným, odpařeno a získána hnědá olejovitá látka. Surový produkt byl přečištěn preparativní tenkovrstvou chromatografií směsí dichlormethan+ethanol+hydroxid amonný (95+5+1) a získáno 0,160 g žluté olejovité látky. Krystalizace z ethylacetátu poskytla 0,105 g (±)-N,N-diethyl-4-((aR*)-3-hydroxya-((2R*,5S*)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)benzamidu jako bílou tuhou látku o b.t 220-221 °C.
, .... ·· ♦··· ·· ·· .· · · » · ..»♦ . · · · ··· · « · · . · · · · ······ .· ♦» ·····
..·· ·· ·«· ·· *·
- 57 NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,9 (d, J=6 Hz, 3H); 1,15 (d, J=6 Hz, 3H); 1,2 (br m, 6H); 1,85 (m, 1H); 2,0-2,3 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,5-2,8 (m, 3H); 3,3 (br m, 2H); 3,6 (br m, 2H); 5,25 (s, 1H); 6,6 (d, J=8 Hz, 1H); 6,8 (d, J=8 Hz, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,05 (t, J=8 Hz, 1H); 7,15 (d, J=8 Hz, 2H); 7,35 (d, J=8 Hz, 2H). Hmotnostní spektrometrie (CÍCH^: m/z 410 (M+1). Výpočtem podle vzorce C25H35N2O2: C=73,31; H=8,61; N=10,26. Nalezeno: C=73,11; H=8,65; N=10,25.
Příklad 11 (+)-4-((aS)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-diimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid
Za použití (2S,5S)-2,5-dimethylpiperazinu se postupem podle Příkladu 1 zíslal 4-(aS)a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-(terc-butyldimethylsilyloxy)benzyl)N,N-diethylbenzamid (1,51 g). Chromatografie na silikagelu s dichlormethanem a ethanolem (1-2 %) poskytla 0,27 g (27 %) teoretického množství diastereoizomeru) méně mobilního izomeru. Působením tetraethylaminiuofluoridem v acetonitrilu jako v Příkladu 1 se získalo 0,18 g (85 %) (+)-4-((aS)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-dimethyl-1piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamidu jako bílá tuhá látka.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,85 (d, J=6 Hz, 3H); 0,95 (d, J=6 Hz, 3H); 1,1 (br m, 6H); 2,1-2,6 (m, 5H); 2,6-2,95 (m, 2H); 3,0-3,5 (br m, 5H); 4,5 (s, 1H); 5,1 (d, J=8 Hz, 1H); 5,2 (d, J=14 Hz, 1H); 5,85 (m, 1H); 6,8 (d, J=8 Hz, 1H); 6,9 (m, 2H); 7,1 (t, J=8 Hz, 1H); 7,25 (d, J=8 Hz, 2H); 7,5 (d, J=8 Hz, 2H); 9,25 (s, 1H). Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/z: 436 (M+1, 74 %); 282 (100 %); 153 (7 %). [ot]20D= +21,6°C (abs. ethanol, c= 1,1).
Sůl monohydrochloridu byla připravena podle Příkladu 1 a získáno 0,148 g bílého prášku. Výpočtem podle vzorce C27H37N3O2.HCI.H2O: C=66,17; H=8,24; N=8,57;
Cl=7,23. Nalezeno: C=66,36; H=8,16; N=8,66; Cl=7,33.
Z chromatografie byl také izolován mobilnější izomer (0,22 g, 22 % teoretické hodnoty jednoho diastereoizomeru), působeno na něj tetraethylamoniumfluoridem a získáno • · • · • 4 ·
• 44 4 • · 4444 ··
4 4 -4 4 4 · 444 4 44
4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 · · · ·· 444 44 44
- 58 0,090 g (53 %) (+)-4-((aR)-a-((2S,5S)-4-allyl-2,5-diimethyl-1-piperazinyl)-3hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamidu jako bílá tuhá látka.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,85 (d, J=6 Hz, 3H); 0,95 (d, J=6 Hz, 3H); 1,1 (br m, 6H); 2,1-2,5 (m, 5H); 2,8 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,05-3,5 (br m, 5H); 4,5 (s, 1H); 5,1 (d, J=10 Hz, 1H); 5,2 (d, J=15 Hz, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,6 (d, J=8 Hz, 1H); 6,85 (s, 1H);
6,9 (d, J=8 Hz, 1H); 7,1 (t, J=8 Hz, 1H); 7,3 (d, J=8 Hz, 2H); 7,5 (d, J=8 Hz, 2H); 9,25 (s, 1H). Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/z: 436 (M+1, 3,7 %); 282 (100 %); 153 (3 %). [a]20D= +28,7°C (abs. ethanol, c=2,3).
Sůl monohydrochloridu byla připravena podle Příkladi 1 a získáno 0,061 g bílého prášku. Výpočtem podle vzorce C27H37N3O2.HCI.0,75 H2O: C=66,78; H=8,20; N=8,65; CI=7,30. Nalezeno: C=66,55; H=8,07; N=8,63; Cl=7,35.
Příklad 12
Aktivita delta opiátového receptoru in vitro
Vybrané sloučeniny podle předloženého vynálezu dále uvedené odkazy na příklady pro jejich syntézu byly hodnoceny na jejich affinitu k delta opiátovým receptorům in vitro na buněčných membránách krys (delta receptor IC50) a potenci k agonistům delta opiátů vas deferens myší (Mouše Vas Deferens ED50). Dále jsou uvedeny postupy těchto stanovení účinků delta receptorů.
Biozkouška in vitro: Z myší byly vypreparovány vasa deferentia a vloženy mezi platinové elektrody a napnuty tahem 0,5 g v komůrce obsahující modifikovaný Krebsův ústojný roztok tohoto složení (v milimolech): NaCl, 118; KC, 4,75; CaCI2, 2,6; KH2PO4, 1,20; NaHCO3, 24,5; a glukóza, 11. Ústojný roztok byl nasycen směsí 95 % O2 a 5 % CO2 a udržován na 37°C. Tkáně byly stimulovány při supramaximálním napětím 10 Hz pulzy v trvání 400 ms; prodlevy mezi pulzy byly 10 s při délce pulzu 0,5 ms. Procento inhibice elektricky indukovaných svalových kontrakcí bylo stanoveno u těchto sloučenin pro různé kumulativní koncentrace. Hodnoty ED50 byly extrapolovány z křivek znázorňujících koncentraci dávky v závislosti na odezvě (Lord, et al., Nátuře, 267, 495, 1997).
- 59 Inhibice receptorové vazby: Byly vypreparováný mozkové membrány krys (SpragueDawley) a provedena zkouška vazby při 24°C po dobu 90 minut podle popisu uvedeného v publikacích Chang, et al., (J. Biol. Chem., 254, 2610, 1979 a Mol. Pharmacol., 16, 91 1979) filtrační metodou (GF/C filtr). Zkouška vazby delta receptorů byla provedena s (3H)-(+)-4-((aR*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-diimethyl-1piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamidem (0,1 nM) o aktivitě ~ 48 Ci.mmor1, nebo s 3H-[D-Pen2, D-Pens-(enkephalin)] (3H-DPDPE, 0,1 nM) o aktivitě ~ 50 Ci.mmor1. Nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 1 mM neznačeného ligandu. Potence sloučenin při inhibici vazby (3H)-(+)-4-((aR*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamidu nebo 3H-DPDPE byla stanovena jako koncentrace, která omezí vazbu značené sloučeniny o 50 procent (delta receptor ICso).
Zkoušeny byly také tyto sloučeniny podle vynálezu.
Sloučenina 12:
3-((aR)-4-(piperidinokarbonyl)-a-((2S,5S)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)fenol Sloučenina 13:
3-((aR)-4-(pirrolidinylkarbonyl)-a-((2S,5S)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl)fenol Sloučenina 14:
(+) N, N-diethyl-4-(3-hydroxy-(aS)-a-((2S, 5S)-2,4,5-trimethyl-1 piperazinyl)benzyl)benzamid
Sloučenina 15:
N,N-diethyl-4-(3-hydroxy-(aR)-a-((2R,5R)-2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)benzyl) benzamid (pro syntézu této sloučeniny viz například Mezinárodní patent [International Publication] WO 93/15062, příklad 13)
Sloučenina 16:
N-ethyl-4-((aR)-3-hydroxy-a-((2S,5S)-2,4,5-trimethy!-1-piperazinyl)benzyl)-N-methylbenzamid
Sloučenina 17:
• ·0 · • ··#·
- 60 cis-4-a-(4-((Z)-2-butenyl)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenžamid (pro syntézu této sloučeniny viz například Mezinárodní patent [International Publication] WO 93/15062, Příklad 11)
Sloučenina 18:
(±)-3-((aR*)-a-((2R*,5S*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(methylsulfonyl)benzyl)fenol (pro syntézu této sloučeniny viz například Mezinárodní patent [International Publication] WO 93/15062, Příklad 55)
Sloučenina 19:
(±)-4-((aR*)-a-((2R*,5S*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndimethylbenzensulfonamid (pro syntézu této sloučeniny viz například Mezinárodní patent [International Publication] WO 93/15062, Příklad 56)
Sloučenina 20:
(±)-3-((aR*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1 -piperazinyl)benzyl)fenol (pro syntézu této sloučeniny viz například Mezinárodní patent [International Publication] WO 93/15062, Příklad 10)
Sloučenina 21:
(±)-4-((aR*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)benzamid (pro syntézu této sloučeniny viz například Mezinárodní patent [International Publication] WO 93/15062, Příklad 4)
Sloučenina 22:
(±)-4-((aR*)-a-((2R*,5S*)-2,5-dimethyM-piperaziny!)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid (pro syntézu této sloučeniny viz například Mezinárodní patent [International Publication] WO 93/15062, Příklad 15)
Sloučenina 23:
(±)-cis-4-(a-(4-allyl-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N- diethylbenzamid Sloučenina 24:
cis-4-(a-(3,5-dimethyl-4-(methylallyl)-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamid
Výsledky se sloučeninami popsanými v příkladech 1-11 a v seznamu označených jako sloučeniny 1-11 jsou uvedeny v následující tabulce A.
φφφφ
Φ · >♦ φ φ
- 61 Aktivita sloučenin delta opiátových receptorů in vitro podle vynálezu ·· φφφφ « · φ φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φφ φφφ
Tabulka Α
Sloučenina Delta receptor IC50 (nM) vas deferens myši ED5o (nM)
1 2a 43
2 1a -
3 - -
4 - >1000
5 1,6 260
6 4,0 25
7 1,1 560
8 0,86 30
9 1,5 450
10 1,1 90
11 - -
12 1,2 250
13 0,8 200
14 2 pA2=7,1b
15 2,8 pA2=7,0b
16 3,1 pA2=7,2b
17 1,5 pA2=8,2b
18 1,3 250
19 2,6 37
20 1,3 78
21 1,6 44
22 0,7 4400
23 3,3 42
24 2,8 20
a Sloučeniny 1 a 2 byly zkoušeny proti (3H)-(+)-4-((aR*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5diimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamidu. Sloučeniny 5-24 byly zkoušeny proti 3H-[D-Pen2, D-Pen5-(enkephalinu).
b, c Potence antagonistů (hodnota pA2 ) byla stanovena Schildovou analýzou podle Arunlakshana, et al., Brit. J. Pharmacol., 14, 48-58-1979, podle hodnot pro blokádu inhibičního účinku [D-Ala2, D-Leu5]enkefalinu (b) nebo (±)-4-((aR*)-a-((2S*,5R*)-4allyI-2,5-dimethy I-1 -piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N, N-diethylbenzamidu (c) na elektricky stimulované svalové kontrakci vas deferens myší.
·· 9499
- 62 Příklad 13
Účinek sloučenin Příkladu 1 a Příkladu 2 na analgesii a respirační depresi krys vyvolanou alfentanilem
Analgesie byla zkoušena na krysách za použití zkouškou stisku ocasu se současným sledováním kapilárních krevních plynů (pCO2 a pO2) za použití transkutální elektrody. Samci krys Sprague Dawley (skupina šesti zvířat) dostala anestezii 2 % isofluranu (J.A.Webster, lne., Sterling, Massachusetts), a do pravé externí krční vény jim byla implantována kanyla. Malá oblast kůže na zádech zvířat byla oholena a připevněny fixační kroužky za použití lepidla VetBond (3M Corp., Minneapolis, Minnesota). Do fixačního kroužku byla připevněna transkutální elektroda TCM3 TINATM monitorovacího systému krevních plynů (Radiometer-Copenhagen, Copenhagen, Dánsko) a krysy byly ponechány na zotavení z anestezie po dobu 1 hodiny. Kontinuální infuzí přes intravenózní kanylu jim bylo podáno mu opiátové analgetikum alfetanyl (Jansen Pharmaceuticals lne., Titusville, New Jersey) v dávce 6 pg.kgÁmin 1 se souběžným podáním zkoušených delta opiátových sloučenin. Analgezie byla zkoušena před a během dávkování za použití zkoušky stisku ocasu. Na ocas jeden palec od špičky byla umístěna arteriální svorka po dobu nejvíce 20 sekund. U krysy byly pozorovány nociceptivní hlasové odezvy nebo bolestivé pohyby těla. Byl zaznamenáván čas uběhlý k vydání bolestivé odezvy jako reflexní doba ocasu v sekundách. Během zkoušky byly trvale sledovány krevní plyny.
Podle 20 sekundové odezvy ocasu vzbudila infuzní dávka 6 μg.kg'1.min alfentanilu maximální analgetický účinek po 15 minutách. Respirační deprese byla měřena při průměrném 30 % zvýšení úrovně pCO2(nad základní hodnotu před infuzí). Souběžná infuze sloučeniny podle Příkladu 1 v dávce 60 μg.kg'1.min'1 částečně zvrátila respirační depresi na úroveň pCO2 22 % nad základní hodnotu. Zvýšení dávky sloučeniny Příkladu 1 na 120 pg.kg’1.min1 přineslo další zlepšení respirační deprese na 17 % nad základní úroveň. Reflex ocasu zůstal působením sloučeniny Příkladu 1 neovlivněn.
Pokud se dávala infuze sloučeniny Příkladu 2 v dávce 60 μg.kg'1.min‘1 souběžně s alfentanilen (6 μg.kg'1.min'1), a sloučeninou podle Příkladu 1 (60 pg.kg'1.min'1) byl • · ·*· · • ft ftftftft • · ft ftftft • ft · • ft ftftft • ftft · • ftft ft • ft ftft
- 63 účinek sloučeniny Příkladu 1 blokován a respirační deprese se zvýšila na hodnotu pCO2 o 33 % vyšší nad základní úroveň. Analgezie zůstala neovlivněna a reflex stisku ocasu zůstal na maximálních 20 sekundách. Při oddělených pokusech podávání sloučeniny Příkladu 1 samotné nebo sloučeniny Příkladu 2 samotné, se neprojevil žádný analgetický účinek ani účinek na úrovni krevní hodnoty pCO2.
Příklad 14
Ke stanovení účinku delta agonistů a analgezie způsobené intravenozními infuzemi alfenta nebo fentanylu, velmi účinných mu agonistů na respirační depresi, byla provedena řada pokusů. K měření účinků respirační deprese byly použity dva různé způsoby. První způsob analyzoval úroveň krevních plynů pCO2 krys. Po kontinuální intravenózní infuzi alfenta (6 mg.min'1) a intravenozním injikování látky v různých dávkách selektivního delta agonisty BW373U86:
ch2-ch=ch2 (+)-4-(aR)-a-((2S,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N,Ndiethylbenzamidu byly odebírány krysámvzorky krve a analyzovány na obsah CO2.
·· ···· • 9 • 999
- 64 K indikaci respirační deprese byl sledován vzrůst úrovně krevního CO2 jako důsledek podávání alfenta. Klíčovým poznatkem pokusu bylo, že dávky BW373U86 po infuzi alfenta závisle omezovaly úroveň pCO2. Výsledky jsou zobrazeny na obr. 1.
Obr. 1 znázorňuje účinek pozitivního izomeru delta agonisty BW373U86 na analgezii a respirační depresi způsobenou mu agonistem alfenta. (+)373U86 blokuje respirační depresi, ale nikoliv analgezii vyvolanou alfentem. Negativní izomer 373U86 nemá žádný významný účinek na respirační depresi vyvolanou alfentem (výsledky neuvedeny). Na diagramu analgezie jsou vyneseny všechny dávky BW373U86, i když některé body nejsou vidět, protože se překrývají.
Analgezie byla také zkoušena metodou stisku ocasu (“TP“) v okamžiku odběru krve. Nejdůležitější je, že BW373U86 neovlivnila významně analgezii vyvolanou alfentem (obr. 1, dolní diagram). Všechny hodnoty ukazují, že BW373U86 nebo další agonisté jsou klinicky vhodní při operačních, pooperačních a chronických bolestech ke zmírnění respirační deprese a udržení analgetických účinků mu opiátových receptorů analgetik.
Ke kvantifikaci účinků respirační deprese byl v následujících studiích použit druhý způsob. Tyto studie využívají transkutální neinvazní systém sledování pO2/pCO2 (Radiometer Copenhagen). Systém sleduje úroveň O2 a CO2 pomocí elektrody připevněné na vnějším povrchu kůže. Tyto systémy se používají zvláště u kojenců na jednotkách intenzívní péče a pro tyto studie s krysami byly upraveny. Krysám byl implantován do pravé externí krční vény katetr za anestézie 2 % isofluranem. Subjektům byl ponechán čas 1 hodina odpočinku v plastových kontrolních klecích. Zkoušky začaly po 15 minutách od dosažení základní úrovně pCO2 a pO2.
Bylo zjištěno, že jak fentanyl (silný analgetický mu receptor) tak 3290W93 (sloučenina se směsným účinkem delta a mu receptorů), jejíž chemická struktura je dále znázorněna • 4 »
4 4
4 4
4 4
- 65 ·· ·444
4 4 444
4 · ·
4« 444
ch2.ch=ch2 vykazují vysoku úroveň analgezie. Výsledky jsou znázorněny na obr. 2.
Obr. 2 znázorňuje porovnání účinků anaígetika a respirační deprese 3290W93 a fentanylu u krys. Tento účinek je v diagramu vynesen ve 4 minutových (horní diagram) a 8 minutových (dolní diagram) časových intervalech, ve kterých byl po podání léčiva pozorován vrcholný účinek. Větší rozdíly mezi účinky anaígetika a respiračního depresantu nastaly po .podání 3290W93 než po podání fentanylu. Zatímco fentanyl způsobil vysokou úroveň respirační deprese, 3290W93 nijak podstatně nezpůsobil vzrůst respirační deprese vyjma při vysokých dávkách. Hodnoty ED5o u krys pro fentanyl a 3290W93 ke způsobení analgezie byly 0,0031 a 0,08 mg.kg'1 (intravenózně). Hodnoty ED50 pro způsobení respirační deprese pro fentanyl a 3290W93 jsou 0,014 a 2,0 mg.kg'1 (intravenózně). Terapeutický poměr (respirační deprese ED50 dělená analgetickou ED50) pro fentanyl a 3290W93 je 4,5 a 25. Tyto hodnoty ukazují, že směsný delta/mu agonista 3290W93 má pětinásobně vyšší rozdíl mezi analgetickým a respiračně depresním účinkem než fentanyl.
Jak je znázorněno na obrázcích 1 a 2, může agonista delta receptorů selektivně blokovat účinky způsobené agonisty mu opiátových receptorů alfenta a fenantyly. Mu agonisti typicky způsobují hlavně prospěšné účinky analgezie a mnoho nepříznivých • ·♦ · ·· ·«*· * · ♦ ··»
- 66 vedlejších účinků, jako je respirační deprese, nausea, toxikomanie a závislost. Možnost využívání sloučenin delta receptorů k blokování nežádoucích vedlejších účinků mu agonistů lékaři umožňuje zvýšit dávky podávaných analgetik, pro tlumení respirační deprese. Pacienti zakouší po operaci menší bolest a vyžadují menší pooperační péči od nemocničního personálu. Celkový životní styl pacientů beroucích mu opiáty může být značně zlepšen souběžným užíváním sloučenin delta receptorů.
Vedle sloučenin delta agonistů specificky popsaných výše, lze k antagonisticky usměrňovaným důsledkům účinků respirační deprese při používání morfinu, fentanylu a dalších analgetik, anestetik a barbiturátů, rovněž tak jako terapeutických látek, jako jsou opiátové receptory způsobující respirační depresi jako účinek jejich fyziologické aktivity, příležitostně v široké praxi používat podle předloženého vynálezu i sloučeniny obsažené v mezinárodních patentech [International Patent Publications] WO96/36620 a W097/10230.
Průmyslová využitelnost
Předložený vynález předkládá farmaceuticky účinné látky vhodné k léčbě nebo předcházení respirační deprese, se kterou je možno setkat se u pacientů jako s vedlejším účinkem běžných léčivých přípravků jako jsou anestetika, analgetika, barbituráty a další medikamenty, které způsobují respirační depresi. Farmaceuticky účinné látky podle vynálezu mohou být podávány společně s léčivy majícími takové vedlejší účinky jako je respirační deprese ke zlepšení nebo potlačení respiračního účinku.
Terapeutické látky podle vynálezu mají tudíž využití při současném podávání s léčivy jako je morfin a fentanyl.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY .
    1. Farmaceutický přípravek, vyznačený tím, že sestává z (1) účinného množství bioaktivní sloučeniny působící respirační depresi, svalovou strnulost a/nebo nauseu a dávení jako jejich nežádoucí vedlejší účinek a, alespoň, (2) agonisty delta receptorů.
  2. 2. Použití sloučenin agonistů delta receptorů, podle nároku 1, v účinném množství, pro tlumení, léčbu nebo předcházení respirační depresi, způsobené léčivy u živočichů, jako důsiedku podávání léčiv způsobujících respirační depresi uvedeným živočichům.
  3. 3. Použití sloučenin agonistů delta receptorů, kde sloučeninu agonisty delta receptorů tvoří sloučenina a to použití k účelu podle nároku 2.
  4. 4. Farmaceutický přípravek, podle nároku 1, vyznačený tím, že agonista delta receptorů je vybírán ze skupiny, sestávající z
    I. /D-Pen2, D-Pen4 5/-(enkephalinu),
    II. deltorphinu I,
    III. deltorphinu II,
    IV. sloučeniny delta agonisty obecného vzorce:
    kde:
    Ar je 5 nebo 6 členný karbocyklický nebo heterocyklický aromatický kruh s atomy volenými ze skupiny sestávající z uhlíku, dusíku, kyslíku a síry a mající na prvním uhlíkovém atomu substituent Y a na druhém uhlíku kruhu substituent R1,
    Y se vybírá ze skupiny sestávající z:
    vodíků;
    halogenu;
    CrC6 alkylu, CrCe alkenylů, C2-C6 alkynylu;
    CrC6 haloalkylu;
    Ci-C6 alkoxylu;
    C3-C6 cykloalkoxylu;
    sulfidů obecného vzorce SR8/ kde R8 je CrC6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cykloalkyl, arylalkyl mající arylový zbytek C5-C10 a alkylayý zbytek CrCe, nebo C5-C10 aryl;
    sulfoxidů obecného vzorce SOR8, kde R8 je stejný jako výše;
    sulfonů obecného vzorce SO2R8, kde R8 je stejný jako výše;
    nitrilu;
    CrC6 acylu;
    • · • ·«
    - 69 alkoxykarbohylaminů (karbamoyl) obecného vzorce NHCO2R8, kde kde R8 je stejný jako výše;
    karboxylové kyseliny nebe esteru, amidu, nebo jejich solí;
    aminomethylu obecného vzorce CH2NR9R10, kde R9 a R10 mohou být stejná nebo různé, a mohou to být vodík, CrC6 alkyl, C2-Ca alkenyl, C2-C6 alkynyl, C2-C6 hydróxyatkyl, C2-C6 methoxyatkyl, C3-C6 cykloalkyl nébo C5-C10 aryl, nebo R9 a R10 a mohou společně tvořit kruh s 5 nebo 6 atomy, kde se atomy kruhu volí ze skupiny sestávající z Ha C;
    karboxarnidů obecného vzorce CONR9Ri0, kde R9 a R10 jsou stejné jako výše nebo jejích C2-C30 peptidové konjugáty; a sulfonamidů obecného vzorce SO2NR9R10, kde R9 a R10 jsou stejné jako výše;
    Z se vybírá ze skupiny sestávající z:
    hydroxylů a jeho esterů;
    hydroxymethylu a jeho esterů; a aminoskupiny a jejich karboxamidů a sulfonamidů;
    G je uhlík nebo dusík;
    R1 je Vodík, halogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkynyl;
    R2 je vodík, halogen, CrC4alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkynyl;
    R3, R4 a R5 může být stejný nebo různý a vybíraný nezávisle na sobě z vodíku a methylu, a kde alespoň jeden z R3, R4 nebo R5 není vodík s výjimkou, že celkový počet methylových skupin nepřesáhne dvě nebo kterékoliv dva z R3, R4 a R5 mohou společně vytvořit můstek s 1 až 3 uhlíkovými atomy;
    V ( <
    - 70 R® se vybírá ze skupiny sestávající z:
    vodíku; ’
    CrC6 alkylu, C2-C6 alkenylu, C2-C6 alkynylu;
    C3-C6 cykloalkylu;
    arylalkylu majícího arylový zbytek C5-C10 a alkylový zbytek CrCe; alkoxyalkylu majícího C/-C4 alkoxylové a CrC4 alkylové zbytky;
    G2-C4 cyanoalkylu;
    C2-C4 hydroxyalkylu;
    aminokarbonylalkylu majícího C1-C4 alkylový zbytek; a
    R12COR13, kde R12 je CrC4 alkylen a R13je GrC4 alkyl nebo C1-C4 alkoxyl; a
    R7 je vodík nebo fluor, nebo jejich farmaceuticky přijatelné estery nebo sole;
    V. sloučenin delta agonistů obecného vzorce:
    Re
    N
    Ri
    0 0 0 0
    0 0
    0 « 0
    - 71 00 · ♦ e 0 *
  5. 9 · · · 0 • 00000 0 0 •00 · */!« kde,
    Ri a R2, které mohou být buď stejné nebo různé, jsou oba vodík, lineární nebo rozvětvený CrCe alkyl, C3-C7 cykloalkyl, C3-Č7 cykfpalkenyU C4-C7 cykloalkylalkyl, C3-C6 alkenýL C3-C5 alkýnyt, aryl, aralkyl nebo furan-2 nebo 3yl alkyl nebo mbhou společně vytvářet C3-C7 alkylový-kruh, který může být přerušen kyslíkem.
    Rá a R4, které mohou být buď stejné nebo různé, jsou oba vodík, lineární nebo rozvětvený GrCs alkyl, nebo IR» je kyslík tvořící s uhlíkovým atomem, na který je vázán skupinu C-O;
    R-5 je vodík, hydroxyl, C-,_3 alkoxyl, thiol nebo alkylthioskupina;
    Reje fenyl, halogen, NH2 nebo para nebo méta -C(Z)-Ra skupina, ve které Z je kyslík nebo síra;
    Reje Cve - alkyl, - alkoxyl nebo NRgŘ10-, kde R9 a R10 mohou být stejné něbo různé, a to vodík, přímý nebo rozvětvený CrCe alkyl, C3-C7 cykloalkyl, C4-C6 cykloalkylalkyl, C3-C6 alkenyl, aryl nebo aralkyl,
    R11 nebo R6 je para nebo meta skupina -N-C(Z)-R12 «· ve které Rn a R12 mohou být stejné nebo různé skupiny a to vodík, přímý nebo rozvětvený CrC6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, C4-C6 cykloalkylalkyl, C3-C6 alkenyl, aryl nebo aralkyl nebo volitelně substituovaný heterocyklický kruh, a Z podle výše uvedené definice; a
    R7 je vodík, přímý nebo rozvětvený CrC8 alkyl nebo halogen; a • ♦ ' ♦
    - 72 VI. sloučeniny delta agonistů óbecného vzorce:
    R«
    R2 Ri ve kterých
    Ri a R2 mohou být buď stejné nebo různé, a to u obou vodík, lineární nebo rozvětvený CrC6 alkyl, . C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 cykloalkenyl, C4-C6 cykloalkylalkyl, C3-Ce alkenyl, C3-C5 alkynyl, aryl, aralkyl nebo furan-2 nebo 3yl alkyl nebo mohou společně vytvářet C3-C7 alkylový kruh, který může být přerušen kyslíkem.
    R3 a R4, které mohou být buď stejné nebo různé, jsou oba vodík, lineární nebo rózvětvený Ci-C6 alkyl;
    A
    R5je hydroxyi, alkoxyl, thiol nebo alkylthioskupina;
    R6 je -C(Z)-R8 skupina, ve které Z je kyslík nebo síra;
    Re je C1-8 - alkyl, -'alkoxyl nebo NR9R10, kde R9 a R10 mohou být stejné nebo různé, a to vodík, přímý nebo rozvětvený CrC6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl,
    C4-C6 cykloalkylalkyl, C3-C6 alkenyl, aryl nebo aralkyl,
    R11 nebo R6 je
    -N-C(Z)-R12
    « * • ve které Rn a R12 mají stejný význam jako Rg a R10 nebo vytvářejí společně volitelně substituovaný heterocyklický kruh a Z je stejný, jako definováno výše, a R7 je vodík, přímý nebo rozvětvený Ci-C8 alkyl nebo halogen. * ’ 5. Použití farmaceutického přípravku, podle nároku 4, pro léčbu pacienta vyžadujícího dávky terapeutického činidla pro opiátový receptor, při zmírňování důsledků respirační deprese, způsobených podáváním tohoto terapeutického činidla. 6. Farmaceutický přípravek, podle nároku 1, vyznačený tím, že sloučenina agonisty delta receptorů má složení sloučeniny současně charakteristické jako agonista mu receptorů. 7. Směs farmaceutických přípravků, obsahující farmaceutické přípravky podle nároku 1a 2, vyznačená tím, že směs obsahuje ještě samostatnou sloučeninu s charakterem antagonisty mu receptorů.
    8. « Použití farmaceutického přípravku na bázi účinného množství delta receptorových agonistů nebo na bázi účinného množství delta/mu opiátových agonistů pro tlumení, léčbu nebo předcházení respirační depresi, svalovému strnutí nebo nausey a dávení živočichů, vzniklých jako důsledek podávání léčiv, způsobujících respirační depresi jmenovaným živočichům.
    • 9
    999 ·· · • *9 • 9 9 9
    9 99999 « • · 9 »9 9 >
    • • ·
    9 ···
    9 9 · •9 9 ♦ · ·· ♦ ·
    9 · >9 «
    9 9 » <
    9. Použití farmaceutického přípravku na bázi účinného množství delta receptorových agonistů nebo na bázi účinného množství delta/mu opiátových agonistů, kde účinné množství v přípravku je tvořeno směsí sloučeniny agonisty delta a mu opiátu, tvořeného sloučeninou a to pro účely podle nároku 8.
  6. 10. Farmaceutický přípravek, působící při podávání v účinném množství analgezii u živočichů, kteří to vyžadují v terapeutickém poměru hodnoty ED50 analgezie, která je v dostatečném nadbytku terapeutického poměru fentanylu, vyznačený tím, že je tvořen sloučeninou (+)-3-((aR)-a-((2S,5R)-4allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-(3-fluorfenyl)-Nmethylbenzamid.
    »··· ·· ♦
    « · • · « · ♦ ·
CZ19994694A 1997-07-03 1997-10-01 Farmaceutický přípravek CZ9904694A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/887,312 US5985880A (en) 1996-06-05 1997-07-03 Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ9904694A3 true CZ9904694A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=25390891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994694A CZ9904694A3 (cs) 1997-07-03 1997-10-01 Farmaceutický přípravek

Country Status (23)

Country Link
US (5) US5985880A (cs)
EP (1) EP1003373B1 (cs)
JP (1) JP2002502432A (cs)
KR (1) KR20010014279A (cs)
CN (1) CN1165308C (cs)
AT (1) ATE259226T1 (cs)
AU (1) AU756120B2 (cs)
BR (1) BR9714739A (cs)
CA (1) CA2294924C (cs)
CZ (1) CZ9904694A3 (cs)
DE (1) DE69727593D1 (cs)
HU (1) HUP0003842A3 (cs)
IL (1) IL133600A0 (cs)
IS (1) IS5309A (cs)
NO (1) NO996310L (cs)
NZ (1) NZ501817A (cs)
PL (1) PL337578A1 (cs)
RU (1) RU2201231C2 (cs)
SI (1) SI20245A (cs)
SK (1) SK185399A3 (cs)
TR (1) TR199903324T2 (cs)
TW (1) TW513426B (cs)
WO (1) WO1999001033A1 (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5985880A (en) 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
WO2001043726A1 (en) * 1999-12-16 2001-06-21 Trident Technologies, Llc System and method for extended delivery of a therapeutic agent with its receptor loading dose
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
AU2001264935A1 (en) 2000-05-24 2001-12-03 University Of Maryland Biotechnology Institute Method for introducing and expressing genes in animal cells, and bacterial blebsfor use in same
DK1395567T3 (da) 2001-05-18 2009-04-06 Astrazeneca Ab 4-(phenylpiperazinylmethyl)-benzamidderivater og deres anvendelse til behandling af smerte, angst eller mavetarmslidelser
JP2005505575A (ja) * 2001-09-25 2005-02-24 アーデント ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド エナンチオ的に純粋なジアリールメチルピペラジンおよびその利用方法
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US7030124B2 (en) * 2001-10-29 2006-04-18 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating depression with delta receptor agonist compounds
US8575169B2 (en) * 2001-10-29 2013-11-05 Versi Group, Llc Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US8476280B2 (en) * 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
CA2507545C (en) * 2002-12-04 2011-06-21 Virginia Commonwealth University Use of furfural derivatives as anti-sickling agents
US7314880B2 (en) * 2003-01-02 2008-01-01 Mount Cook Biosciences, Inc. Cardioprotective delta opioid receptor agonists and methods of using same
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
US7119208B2 (en) * 2003-12-03 2006-10-10 Virginia Commonwealth University Anti-sickling agents
DK1781631T3 (da) 2004-08-02 2012-05-14 Astrazeneca Ab Diarylmethylpiperazinderivater, præparater dermed og anvendelser deraf
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
ES2714198T3 (es) 2005-03-07 2019-05-27 Univ Chicago Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales
TW200724144A (en) * 2005-04-14 2007-07-01 Ardent Pharmaceuticals Inc Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
GB0606124D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine derivatives and uses thereof
US8748448B2 (en) 2007-10-18 2014-06-10 Aiko Biotechnology Combination analgesic employing opioid agonist and neutral antagonist
EP2214672B1 (en) * 2007-10-18 2012-10-17 Aiko Biotechnology Combination analgesic employing opioid and neutral antagonist
KR102196741B1 (ko) * 2012-04-17 2020-12-30 퍼듀 퍼머 엘피 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료하기 위한 시스템 및 방법
US9549909B2 (en) 2013-05-03 2017-01-24 The Katholieke Universiteit Leuven Method for the treatment of dravet syndrome
WO2017112701A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Zogenix International Limited Metabolism resistant fenfluramine analogs and methods of using the same
PT4293009T (pt) 2015-12-22 2025-09-08 Zogenix International Ltd Composições de fenfluramina e métodos de preparação das mesmas
AU2017315273B2 (en) 2016-08-24 2021-04-29 Zogenix International Limited Formulation for inhibiting formation of 5-HT 2B agonists and methods of using same
WO2018204163A1 (en) 2017-04-30 2018-11-08 Versi Group, Llc An opioid for use to reduce and/or treat drug addiction
US10682317B2 (en) 2017-09-26 2020-06-16 Zogenix International Limited Ketogenic diet compatible fenfluramine formulation
EP3790537A1 (en) 2018-05-11 2021-03-17 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating seizure-induced sudden death
EP3806835A1 (en) * 2018-06-14 2021-04-21 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating respiratory depression with fenfluramine
AU2019384963B2 (en) 2018-11-19 2022-05-26 Zogenix International Limited Methods of treating Rett syndrome using fenfluramine
US11612574B2 (en) 2020-07-17 2023-03-28 Zogenix International Limited Method of treating patients infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
US11977085B1 (en) 2023-09-05 2024-05-07 Elan Ehrlich Date rape drug detection device and method of using same

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2630435A (en) * 1948-09-09 1953-03-03 Burroughs Wellcome Co N-benzohydryl-n-methyl piperazines and process of preparing same
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
US4167574A (en) * 1978-03-13 1979-09-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides
US4518711A (en) * 1983-05-16 1985-05-21 Gibson-Stephens Institute Conformationally constrained cyclic enkephalin analogs with delta receptor specificity
GB8320701D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
CA1321792C (en) * 1987-04-16 1993-08-31 Eli Lilly And Company Piperidine opioid antagonists
US4816586A (en) * 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
CA2059127A1 (en) * 1989-06-19 1990-12-20 Oscar William Lever Medicaments useful in cancer therapy and having antihistaminic properties
DE415693T1 (de) * 1989-08-28 1991-10-17 Arizona Technology Development Corp., Tucson, Ariz. Zusammensetzung und verfahren zur selektiven verstaerkung der opiat-wirkung und verminderung von opiat-toleranz und abhaengigkeit.
EP0458160A3 (en) 1990-05-25 1992-03-18 Sociedad Espanola De Especialidades Farmaco-Terapeuticas, S.A. Substituted diphenylmethane derivatives as analgesic or anti-inflammatory agents
US5159081A (en) * 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
CA2095523C (en) * 1991-09-06 2004-06-22 Robert B. Raffa Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5574159A (en) * 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
US5681830A (en) 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
US5807858A (en) 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
US5985880A (en) 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
CN1054850C (zh) * 1993-07-30 2000-07-26 德尔塔药物公司 用于治疗的哌嗪化合物
IT1270612B (it) * 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma Derivati eterociclo-condensatori di morfinoidi
US5753516A (en) * 1995-02-03 1998-05-19 Heagy; Wyrta E. Screening method for ligands of the EBI-1 receptor
IT1275433B (it) * 1995-05-19 1997-08-07 Smithkline Beecham Farma Derivati di diarildiammine
IT1277597B1 (it) * 1995-09-15 1997-11-11 Smithkline Beecham Spa Derivati di diarilalchenilammina
GB9709972D0 (en) 1997-05-19 1997-07-09 Pfizer Ltd Tetrazoles
GB9804734D0 (en) 1998-03-05 1998-04-29 Pfizer Ltd Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003842A3 (en) 2001-12-28
US5985880A (en) 1999-11-16
NZ501817A (en) 2002-02-01
CA2294924A1 (en) 1999-01-14
IL133600A0 (en) 2001-04-30
TW513426B (en) 2002-12-11
ATE259226T1 (de) 2004-02-15
AU4806697A (en) 1999-01-25
SK185399A3 (en) 2001-08-06
TR199903324T2 (xx) 2000-09-21
US6919350B2 (en) 2005-07-19
PL337578A1 (en) 2000-08-28
WO1999001033A1 (en) 1999-01-14
NO996310L (no) 2000-02-22
DE69727593D1 (de) 2004-03-18
CA2294924C (en) 2010-12-21
JP2002502432A (ja) 2002-01-22
US20080193383A1 (en) 2008-08-14
NO996310D0 (no) 1999-12-17
EP1003373B1 (en) 2004-02-11
AU756120B2 (en) 2003-01-02
KR20010014279A (ko) 2001-02-26
US6300332B1 (en) 2001-10-09
IS5309A (is) 1999-12-17
CN1165308C (zh) 2004-09-08
US20020111359A1 (en) 2002-08-15
BR9714739A (pt) 2000-07-25
CN1262600A (zh) 2000-08-09
SI20245A (sl) 2000-12-31
HUP0003842A1 (hu) 2001-04-28
EP1003373A4 (en) 2000-09-20
RU2201231C2 (ru) 2003-03-27
US20050255151A1 (en) 2005-11-17
EP1003373A1 (en) 2000-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ9904694A3 (cs) Farmaceutický přípravek
EP0938317B1 (en) Compositions for reducing respiratory depression
JP3109832B2 (ja) オピオイドジアリールメチルピペラジンおよびピペリジン
CA3093851A1 (en) Substituted 1,1&#39;-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
PT711289E (pt) Compostos piperazina utilizados em terapia
MX2014006409A (es) Novedosos derivados de trifluoro-metil-oxadiazol y su uso en el tratamiento de enfermedades.
JP2006516640A (ja) 新規アリールピペラジニル化合物
US20020052007A1 (en) Diarylmethylbenzylpiperazines and corresponding halobenzyl derivatives
JP4892654B2 (ja) デルタレセプターアゴニスト化合物によるうつ病の治療方法
CN103781771A (zh) 苯并噻唑酮化合物
TW200301701A (en) Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US6924288B2 (en) Enantiomerically pure opioid diarylmethylpiperzine and methods of using same
AU2002341832A1 (en) An enantiomerically pure diarylmethylpiperazine and methods of using same
MXPA00000195A (en) Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
US20140275060A1 (en) Compounds for the treatment of neurologic disorders
CN104736525A (zh) 作为β-2肾上腺受体激动剂的苯并噻唑酮化合物的盐

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic