DD136502B1

DD136502B1 - Verfahren zur herstellung von estern

Info

Publication number: DD136502B1
Application number: DD20530978A
Authority: DD
Inventors: Gerhard Teichmueller; Kurt Barnikol-Oettler
Original assignee: Gerhard Teichmueller; Barnikol Oettler Kurt
Priority date: 1978-05-11
Filing date: 1978-05-11
Publication date: 1981-02-25
Also published as: DD136502A1

Description

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Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von Estern Anwendungsgebiet der Erfindung

Die duroh das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen sind bekannte Arzneimittel, die in der Humanmedizin insbesondere zur Herstellung von Präparaten zur Fertilitätskontrolle verwendet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Nach den bisher in der Literatur beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Estern, insbesondere Estern von tertiären Steroidalkoholen v/erden naoh allgemein bekannten Methoden der organischen Chemie Steroidalkohole z. B. duroh Reaktion mit

- Säureanhydriden in Gegenwart von Säuren als Katalysator

- Säureanhydriden oder Säurechloriden in Gegenwart von Basen wie z. B. Pyridin, Collidin und auch unter Zusatz von N,N-Dimethylaminopyridin

- Säureanhydrid/Säureohloridgeniischen

- Säureanhydrid/Säuregemischen

- Säureanhydrid in Gegenwart von Jod als Katalysator

- Säureanhydrid in Gegenwart von Caloiumhydrid zu den entsprechenden Steroidestern umgesetzt, dabei werden allgemein Temperaturen von 0 ⁰C bis zum Siedepunkt der Reak-

tionsgeroische genannt, wobei Jedoch vorwiegend bei den höheren Temperaturen gearbeitet werden muß und zum Teil die Reaktionen sogar unter Brück durchgeführt werden, um unter technischen Bedingungen ökonomisch vertretbare Ausbeuten zu erzielen. Diese Reaktionen werden zum Teil auch unter Zusatz von Lösungsmitteln wie z. B. Benzol, Essigester, Dimethylformamid u. a. durchgeführt, wobei man stets unter wasserfreien Bedingungen bzw. unter Feuchtigkeitsausschluß arbeitet oder das im Reaktionsgemisch enthaltene Wasser duroh azeotrope Destillation entfernt, dabei sind bei der Darstellung tertiärer Ester zum Teil Reaktionszeiten von 4 bis 16 Stunden erforderlich.

So wird beispielsweise bei der Reaktion von -äth'inyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17i3-ol mit Acetanhydrid in Ithylacetat in Gegenwart von 7O$iger Perchlorsäure bei Raumtemperatur das 17-Acetat (Norgestrelacetat) i_n einer Ausbeute von nur 40 # hergestellt (DT-OS 2545 987).

Auch durch die Anwendung basischer Zusätze wie Pyridin, CoI-lidin im Reaktionsgemisch konnten die aufgezeigten Mängel nicht beseitigt werden, da durch die hier erforderlichen hohen Reaktionstemperaturen und langen Reaktionsseiten bis zu 16 Stunden in Bezug auf Bildung von Nebenprodukten keine wesentlich besseren Ergebnisse erzielt werden.

So wird beispielsweise bei der Reaktion von 17ß~Hydroxy-7oC,18-dimethyl-17°C-äthinyl-4-östren-3-on mit Acetanhydrid in Gegenwart von Collidin durch 5-stündiges Erhitzen unter Rückfluß nach Aufarbeitung und Säulenchromatographie die 17~Acetatverbindung mit einer Ausbeute von 75 fo gewonnen (DT-OS 2150 534).

Die Darstellung von Estern der Norsteroide, wie z. B. von Estern der 19-Nortestosteronderivate wie Noräthisteron und 18-Methylnoräthisteron nach den bekannten Veresterungsmethoden verläuft jedoch nicht so einfaoh und einheitlich, wie die einiger anderer bekannter Steroidverbindungen. So führt die Veresterung tertiärer Hydroxylgruppen von Norsteroiden nach den bekannten Verfahren sowohl im sauren als auch im basischen Reaktionsmedium durch die leichte Enolisierbar-

keit des 3-Ketο-Δ. -Systems stets zu den Enoldiestern bzw» zu Reaktionsgemischen, die den gewünsohten Ester пеЪеп dem Enoldiester enthalten, wobei außerdem durch die allgemein erforderlichen hohen Temperaturen und langen Reaktionszeiten größere Mengen an Nebenprodukten, insbesondere unerwünschte aromatisierte Produkte.erhalten werden· Nach der Isolierung des Enoldiesters kann der gewünschte Norsteroidester erst durch Enolesterspaltung in einer zusätzlichen Reaktionsstufe duroh selektive saure öder alkalisohe Hydrolyse erhalten werden· Damit ist ein hoher Aufwand an technischen Mitteln und Arbeitszeit erforderlich, wobei außerdem erhebliche Mengen Nebenprodukte gebildet werden, die zu Ausbeuteverlusten beitragen.

So wird beispielsweise bei der Reaktion von 13ß-A*thyl-17oC-äthinyl-17ß-hydroxy-gon-4~en~3-on durch Umsatz mit Acetanhydrid und Acetylchlorid durch Ij^-s^ü^liges Erhitzen unter Rüokfluß in Pyridin.die 3-Enol-17ß-diac9tatverbindung erhalten (ПГ-OS 1493 107).

In einer anderen Reaktion wird beispielsweise aus D-13ß-Xthyl-17oC-äthinyl-gon-4-en-17ß-ol-3-on (Norges'fcrel) durch Umsatz mit Acetanhydrid und Acetylohlorid durch 3-stündiges Erhitzen unter Rückfluß in Pyridin das 3,17-Diaoetoxy-13ßäthyl-17oC-äthinyl-gona-3,5(10)-dien gebildet, das nach. Isolierung in einer 2. Reaktionsstufe durch partielle alkalische Verseifung zum ^ß-Acetoxy-^ß-äthyl-^oC-äthinyl-gon-4-en-3-on umgewandelt werden muß (DT-OS 2633 210).

Die Anwendung von Sohutzgruppierungen für das 3-Keto Δ System der Norsteroide zur Verhinderung der Enoldiesterbildung führte zu keiner Verbesserung der Verfahren, da durch die hierfür zusätzlich erforderlichen Reaktionsstufen keine Verbesserung der Ökonomie des Gesamtv er fahr ens erzielt werden konnte.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein neues.Verfahren zu entwickeln, naoh. dem Alkohole, insbesondere Steroidalkohole der 19-Norsteroide, die auch andere funktioneile Gruppen wie z. B.

m* A —

das 3-Keto-A -System enthalten, ohne Anwendung von Schutzgruppierungen in einem technisch einfach durchzuführenden Verfahren direkt zu den entsprechenden tertiären Steroidestern umgesetzt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, nach Reaktionsbedingungen zu suchen, die den gemäß Angaben des Standes der Technik erforderliohen hohen technischen Aufwand vermindert und eine Steigerung der Ausbeute ergibt.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß Gemische von Alkoholen, insbesondere tertiären Steroidalkoholen und Carbonsäurederivaten wie Carbonsäureanhydriden, Carbonsäureanhydridchlorid-Gemischen unter gesteuertem Zusatz von 0,05 bis 0,5 Mol Wasser/Mol Carbonsäurederivat in Gegenwart von Katalysatorsäuren wie anorganischen Katalysatorsäuren, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren und Schwefelsäure oder organischen Katalysatorsäuren wie Sulfonsäuren, insbesondere p-Toluolsulfcnsäure bei Temperaturen von 50 C bis 160 C, vorzugsweise bei 80 ⁰C bis 135 C in einem Zeitbereich von 1 Minute bis 2 Stunden umgesetzt werden, wobei Steroidalkohole, die das З-КеЬо-Л. -System enthalten, zu den entsprechenden Enoldiestern oder Gemischen von Estern und Enoldiestern umgewandelt und diese ohne Zwischenisolierung im gleiohen Reaktionsgemisoh naoh weiterer Wasserzugabe von.0,5 bis 1,5 Mol WasserДГоі Carbonsäurederivat bei 50 C bis 100 ⁰C in die gewünsohten einheitlichen Veresterungsprodukte überführt werden.

Dieses Ergebnis war überraschend und nicht vorauszusehen, da die bisher in der allgemeinen Literatur beschriebenen Verfahren unter Ausschluß von Wasser bzw. von Feuchtigkeit durchgeführt werden.

So wird außerdem im Organikum (VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1962) S. 383 ausgeführt, daß die Hydrolyse von Säureanhydriden und Säurechloriden außer bei der Darstellung von Persäuren wenig praktische Bedeutung erlangt hat.

In einer besonderen Ausführungsform werden kleine Mengen acylierbarer Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in einer Kurzzeitreaktion von maximal 0,5 bis 2 Minuten vollständig zu den gewünschten Estern umgesetzt, wenn man das Reaktionsgemisch auf Temperaturen > 55 C erhitzt und den Zusatz von 0,3 Mol Wasser/Mol Essigsäureanhydrid auf einmal vornimmt. Unter solchen Bedingungen beobachtet man einen nahezu explosionsartigen Eeaktionsverlauf, der von einem starken Temperaturanstieg begleitet ist· Dieser außerordentlich schnelle Reaktionsablauf und Temperaturanstieg wird duroh die gezielte Zersetzung des Carbonsäureanhydrids ausgelöst, die hierbei auftretenden Spaltprodukte bewirken die Aoylierung.

Für die technische Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es aus sicherheitstechnisohen Gründen jedoch erforderlich, bei der Umsetzung größerer Mengen aoylierbarer Verbindungen pro Ansatz die Reaktion so zu steuern, daß die Umsetzungen in einem Zeitraum von 10 Minuten bis maximal 1 Stunde erfolgen, wobei Voraussetzungen gegeben sein müssen, die gegebenenfalls stark exotherm ablaufende Reaktion durch die gesteuerte Wasserzugabe zum Reaktionsgemisch oder ausreichende Außenkühlung im erforderlichen Temperaturbereich zu halten.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können Alkohole, insbesondere schwer acylierbare Alkohole zu den entsprechenden Estern umgesetzt v/erden.

Steroidalkohole, insbesondere tertiäre StemLdalkohole, die keine anderen acylierbaren funktionellen Gruppen enthalten, werden in einem Reaktionsschritt zu den entsprechenden Estern umgesetzt.

Bei der besonderen Ausführungsform, die die Veresterung von Steroidalkoholen, mit einem 3-Keto--Δ -System beinhaltet, ist zu beachten, daß das primär gebildete Gemisch.von Ester und Enoldiester bei Temperaturen von > 50 ⁰C bis 100 ⁰C zur vollständigen Zersetzung des .Carbonsäurederivates zusätzlich mit soviel Uassor versetzt wird, bis eine etwa 50 bis 98$ige Cabonsäurelösung vorliegt. Anschließend wird das Reaktionsge-

misch kurze Zeit im angegebenen Temperaturbereich gehalten, unter diesen Bedingungen wird der im Gemisch vorliegende Enoldiester vollständig zum einheitlichen Veresterungsprodukt umgesetzt. Die Isolierung des gewünschten Esters erfolgt dann durch. Fällung oder Extraktion mit Lösungsmitteln.

In einer weiteren Ausführungsform werden die Reaktionsschritte Veresterung bzw. Veresterung und Enolesterspaltung unter den genannten Bedingungen in getrennten Reaktionszonen auch, in kontinuierlicher Verfahrensweise durchgeführt.

Allgemein kann die Veresterungsreaktion auoh. unter Zusatz von.Lösungsmitteln ohne besondere zusätzliche Maßnahmen durchgeführt werden.

Die Erfindung soll durch, die nachstehend angeführten Ausführungsbeispiele näher erläutert v/erden:

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Horäthisteronacetat

17oC-Xthinyl-17ß-aoetoxy-19-norandrost-4-en-3-on 25 g Noräthisteron werden in 100 ml Acetanhydrid gegeЪѳn und auf 105 - 2 C erwärmt. Zu diesem Gemisch gibt man unter Rühren 1,25 ml HCl konz. und dann 3 ml Wasser zu und wartet das Anspringen der Reaktion ab. Nach einem Temperaturanstieg von 2 bis 3 ⁰C gibt man weitere 35 ml Wasser innerhalb 15 Minuten so zu, daß die Reaktionstemperatur bei 106 bis 112 C gehalten wird.

Anschließend kühlt man auf 60 ⁰C ab und gibt 63 ml V/asser zu und hält dabei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 60 bis 70 ⁰C. Dann wird weiter abgekühlt, mit 250 ml Wasser versetzt und dieses Gemisch zur Fällung in 3 1 V/asser gegeben. Man saugt ab, wäscht säurefrei und trocknet.

Ausbeute: 27,7 g = 96,5 fi d. Th.

Duroli Umkristallisation aus Methanol erhält man ein Produkt mit Fp.: 162 bis 165 ⁰C, ßcJ-Q -35° (o = 1, Dioxan)

Beispiel 2

17oi-Sthinyl-18-methyl-17ß-acetoxy-i9-norandrost-4~en-5-on 20 g Norgestrel werden in 500 ml Acetanhydrid gegeben und das Genisch, auf eine Temperatur von 140 C eingestellt. Fach Zugabe von 1,5 ml HCl werden 5 ml Wasser zugesetzt und das Anspringen der Reaktion abgewartet. Danach.gibt man 15 ml Wasser zu, läßt 30 Minuten Ъеі 110 bis 115 ⁰C rühren, setzt nochmals 15 ml Wasser zu und läßt weitere 20 Minuten rühren und kühlt dann auf 65 ⁰C ab

Weitere .Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben. Ausbeute: 85 <f> d. Th., Fp,: 160 bis 163 ⁰C

Beispiel 3

1ToC-Xt hinyl-17 ß-aoet oxy-19-norandrost-4-en-3-on 30 g Noräthisteron werden in 120 ml Acetanhydrid gegeben und auf 105 ⁰C erwärmt. Man setzt nacheinander 0,5 ml Salzsäure und 0,9 ml Wasser zu und wartet den Temperaturanstieg ab. Anschließend gibt man 2 ml Wasser zu und hält das Gemisch bis zu 4-5 Minuten bei 106 bis 112 C, kühlt dann ab, zersetzt das restliche Acetanhydrid bei 65 bis 75 ⁰C, verdünnt weiter mit Wasser und extrahiert mit Chloroform.

Die Chloroformlösungen werden vereinigt, mit Wasser säurefrei gewaschen und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol zur Kristallisation gebracht.

Ausbeute: 1. Fraktion 84 bis 87 # 2. Fraktion 8 bis 12 ^S

Nach den in Beispiel 1 bis 3 beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man analog 17^~A"t hinyl-17 ß-ac et oxy-androst-4-ѳп-З-оп Fp.: 157 bis 160 ⁰C.

17oC-St hinyl-17 ß-ae et oxy-19-nor-4,9-östradien-3-on, 17<*f-Bhinyl-

17ß-acetoxy-i9-nor-4,9,11-östra-trien-3-on

17öC-Iiethyl-17ß-acetoxy-andro3t-4-en-3-on, Fp.: 172 bis

176 ⁰C

17ß-Aoetoxy-androst~4-en-3~on, Fp.: 140 bis 142 ⁰C 17ß-Acetoxj-i9-nor-androst-4~en-3-on, Fp.: 90 bis 92 ⁰C

Beispiel 4

17c£-Xthinyl-17ß-propionyloxy-19-nor-androst-4-en-3--on

5.g lioräthisteron werden in 160 ml Propionsäureanhydrid auf 115 ⁰C erhitzt und nacheinander mit 0,5 ml HCl und 1 ml Wasser versetzt. Uach dem Temperaturanstieg gibt man weitere 10. ml Wasser zu und hält bis zu 1 Stunde bei 110 bis 115 ⁰C. Anschließend kühlt man auf 75 C ab und gibt unter Kühlung weiter Wasser zu bis zur 90$igen Propionsäurelösung. Man riihrt dann noch 30 Minuten, gibt in V/asser und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösungen werden nacheinander mit f/asser, Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Ka^SO* getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton/Нехап zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 87 $, Fp.: 134 bis 136 °'

Analog Beispiel 4 werden

t7ß-Propio]oyloxy-androst-4-en-3-on, Fp.: 119 bis 121 ⁰C 17ß~i^>ropionyloxy-i9-nor-androst-4~en-3-on

hergestellt.

Beispiel 5

17 oC-Xthinyl-17ß-acetoxy-19-nor-androst-4-en-3-on

1 g lioräthisteron wird mit 35 ml Ac^O versetzt und auf eine Temperatur von 80 C eingestellt. Man gibt 0,05 ml Salzsäure und dann 5 ml Wasser zu, ohne das Reaktionsgemisch zu kühlen. Es erfolgt ein sehr starker Temperaturanstieg, nach 2 Minuten kühlt man ab, zersetzt das restliche Acetanhydrid und isoliert das Noräthisteronacetat wie im Beispiel 3 beschrieben.

Beispiel б

50 ml Butanol werden mit Acetanhydrid vermischt und auf 100 ⁰C eingestellt. Man gibt 1 ml Salzsäure und dann 5 ml Wasser zu und läßt bis zu 45 Minuten bei 105 bis 106 ⁰C rühren. Dann gibt man vorsichtig weitere 25 ml Wasser zu, kühlt dann auf 65 ⁰C ab, zersetzt das Acetanhydrid vollständig! gibt in 500 ml Wasser und trennt das Butylaoetat ab.

Ausbeute: 45 ml, Kp.:. 96 bis 98 °C.

Claims

Er findungsanspruc h

1, Verfahren zur Herstellung von Estern, insbesondere Steroidestern durch Umsetzung von entsprechenden Alkoholen mit Carbonsäurederivaten in Anwesenheit von Katalysatoren und Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß Gemische von Alkoholen, insbesondere tertiären Steroidalkoholen und Carbonsäurederivaten wie Carbonsäurenanhydriden, Carbonsäureanhydrid-chlorid-Gemischen unter gesteuertem Zusatz von 0,05 bis 0,5 Mol Wasser/Mol Carbonsäure derivat in Gegenwart von Katalysatorsäuren wie anorganischen Katalysatorsäuren, vorzugsweise Halogenwasser st off säuren und Schwefelsäure oder organischen Katalysatorsäuren wie Sulfonsäuren, insbesondere p-Toluolsulfonsäure bei Temperaturen von 50 ⁰C bis 160 ⁰C, vorzugsweise bei 80 C bis 135 C in einem Zeitbereich von 1 Minute bis zu 2 Stunden umgesetzt werden, wobei Steroidalkohole, die das 3-Keto-A -System enthalten, zu den entsprechenden Enoldiestern oder Gemischen von Estern und Enoldiestern umgewandelt und diese ohne Zwischenisolierung im gleichen Reaktionsgemisoh nach weiterer gezielter Wasserzugabe von 0,5 bis 1,5 Mol WasserAiol Carbonsäurederivat bei 50 C bis 100 ⁰C in die gewünschten einheitlichen Veresterungsprodukte überführt werden.
2. Verfahren nach Punkt 1, daduroh gekennzeichnet, daß in einer kontinuierlichen Verfahrensweise die Reaktions-

-Ί1-

sohritte "Veresterung bzw. Veresterung und Enolest er spaltung unter den genannten Bedingungen in getrennten Reaktionssonen durchgeführt.werden.