DD139581A5 - Verfahren zur herstellung neuer 4-phenyl-thieno-eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu-piperidine - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer 4-phenyl-thieno-eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu-piperidine Download PDF

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DD139581A5 DD78208420A DD20842078A DD139581A5 DD 139581 A5 DD139581 A5 DD 139581A5 DD 78208420 A DD78208420 A DD 78208420A DD 20842078 A DD20842078 A DD 20842078A DD 139581 A5 DD139581 A5 DD 139581A5
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Claus Schneider
Karl-Heinz Weber
Adolf Langbein
Wolf D Bechtel
Karin Boeke
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Boehringer Sohn Ingelheim
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Description

Berlin,d.25.1.1979 54 242 18
Verfahren zur Herstellung von ^-Phenyl-thieno-^, 3-c.7-pipe ridinen
Ajnwe ndAings feebiet der.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-thieno-^, 3~c.7-piperidinen* Diese Verbindungen der nachfolgend genannten allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze stellen wertvolle Pharmazeutika mit antidepressiven Eigenschaften dar, die insbesondere eine thymoleptische und zentralanregende Wirkung ausüben.
Charakteristik der^bekannten.. technischen Lösungen .
Aus den DE-OSen 1 795 829 und 2 730 832 sind Verbindungen bekannt, die einen ähnlichen Aufbau wie die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen aufweisen«
Die in den vorgenannten Offenlegungsschriften genannten Verbindungen hemmen im wesentlichen lediglich den Uptake von Noradrenalin. Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten neuen Verbindungen hemmen vor allem den Uptake von Serotonin und sind insofern den bekannten Substanzen überlegen*
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2 08 42 0
Darlegung des Wesens der Erf indung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl~thieno-^,3-c7-piperidinen zur Verfügung zu stellen.
Die. Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl-thieno~^,3-c7-piperidine der allgemeinen Formell
(I)
U-R
der
ein Chlor- oder Bromatoin oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
ein Wasserstoff oder, im Fall R eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein Chlor- oder Bromatom oder
und R zusammen eine drei- oder viergliedrige Alkylenkette,
Yfesserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder die Hydroxy« oder TrifluormethyIgruppe und
einen geradkettigen oder-verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest bedeuten sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze,
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Die neuen Verbindungen können erhalten werden durch Cyclisierung der ringoffenen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II
1 4
woran die Reste R "bis R die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Cyclisierung kann direkt mittels saurer Cyclisierungsrüit-» tel, wie Phosphor- oder Polyphosphorsäure, konzentrierter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure ohne Lösungsmittel oder unter Zusatz eines oder mehrerer geeigneten inerten Lösungs™ mittels, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Äthylendichloridj Benzol, Toluol, Xylol oder chlorierter Benzole bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflußterape·- ratur des jeweils verwendeten Lösungsmittels bzw. Lösungsmitte !gemisches erfolgen*
Man kann jedoch auch eine Verbindung der allgemeinen Formel II zunächst mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Veresterungsmittel behandeln und anschließend mit geeigneten Ringschlußmitteln, wie Phosphorpentoxid oder Polyphosphorsäure oder auch mit Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie Aluminium-» chlorid. oder Zinnchlorid, cyclisieren.
Als Chlorierungs- bzwe Veresterungsmittel kommen hierfür vorzugsweise Phosphortrichloridj Thionylchlorid oder p-Toluolsulfochlorid Iq Betracht*
.- 4 - Berlin,d.25.1.1979
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Solche Endprodukte der allgemeinen Formel I, in denen R Chlor oder Brom bedeutet, können erhalten werden durch übliche Chlorierung "beziehungsweise Bromierung von in 2-Stellung unsubstituierten Thieno-^/2,3~£7-piperidinen. Zu diesem Zweck
wird ein Produkt mit R = Wasserstoff, vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes, in einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid oder Chloroform und in der Kälte oder bei Raumtemperatur mit elementarem. Brom versetzt; die Einführung von Chlor erfolgt zweckmäßigerweise mittels Sulfurylchlorid im Überschuß unter schwachem Erwärmen.
ρ Solche Endprodukte der allgemeinen Formel I, in denen R Was-
serstoff bedeutet und R für einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, können ebenfalls in der vorstehend beschriebenen Weise chloriert oder bromiert werden;
4 Verbindungen mit R = Wasserstoff lassen sich in bekannter Weise, zeB. durch Umsetzung mit einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid, alkylieren.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze, erhalten werden:
--^5 3~£7~thieno~piperidins 2-Chlor~4T(p-bromphenyl)-6~methyl-/2'i 3"C.7-thieno-piperidin, 2-Chlor-4-(p»methylphenyl)-6-methyl-i/2,3-£7-thieno~piperidin5 2-Chlor-«4-(p-chlorphenyl)~6-methyl-^,3^7-thieno-piperidini 2-Brom-4-(p»methylphenyl)-6~methyi-/2j3-£7--thieno-piperidini
5 - Berlin,d.25.1.1979
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2Ö8420
2-Broni-4-phenyl-6-methyl~^,3-£7-thieno-piperidin, 2-Brom-4-(p-brocaphenyl)-6-äth7l-i/2,3-c.7-thieno-piperidin, 2,6-Dimethyl-4-phenyl~j/^, 3~>c7-thieno-piperidin, 2,6-Dimethyl-4-(p-bromphenyl)-i/^>,3-c7-t3iieno-piperidin, 2-Br om-4-(p-bromphenyl)-6-nie thy 1-/2 ,3-c7-thieno-piperidin, 2~Chlor-4-(p-bromphenyl)-^,3~c7~thieno-piperidin, 2-Chlor-4~(ni-hydro3qypheayl)-ii/2)3~G7-thieno-piperidxn, 2,6-Dimethyl-4-(p~chlorphenyl)~^,3-£7-thieno~piperidin,
2,6--Diätbyl--/t~(p-tolyl)-/2,3~G7-thieno-piperidin, 2-Methyl-4-(p-broEiphenyl)-^,3~£7~thieno-piper 2-Methyl~4~(p-bro!iiphenyl)-6-benzyl-/2,3-c7-thi
ridia,
2-Propyl~4~(p-f laorpheay I)-G-DiOtIIyI-^, 3-s7-thieno~piperidin 2,6-DiELeI-ITyI-^-(In-Ur if luoi?niethylphenyl)~<!/2,3--^7-thieno~pipo-.
ridin,
2,6-Dimetiiyl-3-chlor-4-(p-bronipheriy i)-/2 j 3-c7-thieno-piperi-
2,G-Diraethyl~3~broni-4-(p-bro!nphenyl)-/|2sl3'-ö,7-thieno-piperi--
4-(p-Brom.phenyl)-6-»met}iyl-5f 6, 7s8-tetrahydrobenzo»thieno-
»3-c7-piperiain,
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Forrael II können erhalten werden gemäß folgendem.lieaktionsschema, entweder über die mit einem 2-Phenyl~2-hydroxyäthyIamin gebildete Schiff'sehe Base oder über das 2~Thienylmethylaniin, das entweder mit einem Bromacetophenon oder einem Styroloxyd zwo Ausgangsverbindung II umgesetzt vjxrd;
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Es ist möglich, aber nicht unbedingt erforderlich, die so hergestellten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II au isolieren; sie können auch direkt für die Cyclisierung zu den gewünschten Endprodukten eingesetzt werden.
Die Endprodukte der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt werden. , Als Säuren eignen sich hierfür sowohl anorganische Säuren wie Halogenwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Ami» nosulfonsäure, als auch organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, !Propionsäure, Milchsäure, Glycolsäure, Glukonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäures Salicylsäure, Zotronensäure, Ascorbinsäure, p-Toluolsulfon·» säure oder Gxyäthansulfonsäure·
Es ist bekannt, daß es bei verschiedenen Depressionsformen in bestimmten Gehirnarealen zu einer Verarmung an biogenen Aminen, vor allem an Noradrenalin und Serotonin, kommt 5 die biogenen Amine können dadurch vermehrt werden, daß der Uptake in den Neuronen verhindert wirdο Sine geeignete "Versuchsanordnung zeigt, daß die neuen Verbindungen vor allem die Wiederaufnahme von Serotonin, aber auch die von Noradrenalin, in die Neuronen hemmene Sie sind dadurch bekannten Handelsprodukten* zeB. dem Nomifensin, das lediglich den Uptake von ^oradrenalin hemmt, deutlich überlegen«
Der Versuch wird am homogenisierten isolierten Rattengroßhirn durchgeführt· Eine so erhaltene Synaptosomen-Suspension wird mit deuteriertem ^oradrenalin bzw· Serotonin und verschiedenen Konzentrationen einer Lösung der Testsubstanz in
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Wasser 10 Minuten "bei 37 0C inkubiert· Nach Beendigung der Inkubation wird das Medium durch Filtrieren abgetrennt und die Radioaktivität der Synaptosomen~suspension gemessen·
Ein Kontrollversuch ohne Testsubstanz läuft zur Bestimmung der Aufnahmemenge der radioaktiven Amine mit. Als IC 50 wird diejenige Menge an Testsubstanz in Mol bezeichnet, die ausreicht, um 50 % der Aufnahme (Uptake) zu verhindere
Ein weiterer Test zur Bestimmung der antidepressiven Wirkung ist der Reserpin-Antagonismus, die Aufhebung des durch Reserpin verursachten hypothermischen Effektes* Der Versuch wird an Mäusen durchgeführt, pro Dosis werden 5 Tiere verwendet« 17 Stunden nach einer i.p«,-Gabe von 2 mg/kg Reserpin wird bei einer Raumtemperatur von 19 0G die Körpertemperatur peripher gemessen. Danach wird die Testsubstanz oral gegeben und die Körpertemperatur nach Ablauf von 1, 3» 5 und 7 Stunden gemessen. Für jeden Zeitpunkt der Messung wird eine mittlere Wirkdosis (ED1-Q) bestimmt. Dies ist diejenige Dosis, bei Yjelcher die Körpertemperatur der mit Reserpin behände1~ ten Tiere der Normaltemperatür der unbehandelten Kontrolltie« re -um 50 % angenähert ist*
Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse;
Verbindung
Reserpin-Antagonismus nach 13 5 7 h
(mg/kg)
Serotonin- Noradrenalin-Hemmung IO 50 Hemmung IC (Mol) (Mol)
Z"2,3-£/ -thieno-piperüdin-Hydrochlorid
2-ChIor-4-(p-brompheny1)-6-
raethyl'-/2,:3-c7-thieno-piperi~
din-Hydrochlörid
2-:Brom-4-(p-tolyl)-6-methyl- ::/2; 3-07-thieno-piperidin-Hydrochlorid
2~Chlor-/4~(p-tolyl)-6-methyl- /2 j 3-5-«7-thieno-piperidin-Hydrochlorid
2-GhIor-4~-(p-chlorphenyl)~6-
rnetiiyl-^2 j 3-c.7-thienopiperidin-Hydrochlorid
2,_6-Diraethyl-4-(p-broniphenyl)-/?-13-Q,7-thieno-piperidin-Kydrochlorid
2 -Br ο Ui-A - ( p-br omphe ny 1) -6-methy 1-/2,3-c.7-thieno-piperidin
2 j 6-Dimethyl-4-pheny1-/Z9 3-c7-thieno-piperidin-Hydroclilorid
2-Brora-4-phenyl-6-methyl- ?i 3~c7-thieno-piperidin
13 30
50 3
48 80
19 25
4,2
44 12,5 18
16 8,5 9,5
1,7 2,7 4,6
55 7,5 32
90
38
80
20
10
80
100
80
10"
9 . 10'
10"
,-6
5,4 . 10
-6
4,1 . 10" 8 . 10*"5
1,4 . 10"
3,5 . 10""5 1,0 . 10~6
0,64 . 10"
0,9 . 10"
1,6 . 10
0,54 . 10""60,28 ·. 10~6
1,6 . 10"
0,56 .10'
,-6
5,4 . 10~5 2,3 . 10'
,-6
VJi t
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2 08 42 0
Beispiel 1
2,6~Dimethyl-4~(p-brompheny l)-^2,3-c.7-thieno-piperidin
Eine Lösung von 50 g (0,355 Mol) 2-Methyi-5-(methylaminome» thyl)-thiophen and 98,7 g p~Brom- u> -bromacetophenon in 500 ml Äthanol wird mit einer äquivalenten Menge Kaliumcarbonat 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der auf 5 0C abgekühlten Lösung fügt man portionsweise 16,9 g Natriumborhydrid und rührt 3 Stunden» Zur Entfernung des überschüssigen Natriumborhydrids wird die Mischung auf Eis gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und eingeengt· Der Rückstand wird über Kieselgel-Methylenchlorid chromatographiert und ergibt 96g = 79,4 % d«Th« N-Methyl-N-(2-methylthienyl-(5)-rnethyl)^ 2-(p~bromphenyl)~2--hydroxy--äthy larain vom Fp. 145 - 147 0C0
30 g (0,088 Mol) dieses Äthylaniins werden mit 450 g PoIyphosphorsäure 10 Minuten bei 30 0G gerührt, kurz auf 90 0O erwärmt und langsam abgekühlt. Anschließend wird das Gemisch mit Wasser zersetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Bssigsäureäthylester extrahiert« Diese ^ösung wird mit Aktivkohle aufgeschlämmt und. über Kieselgur filtriert« Nach dem Einengen wird der Rückstand in 8OJ). ml Isopropanol gelöst; mit ätherischer Salzsäure fällt das Hydrochiorid der Titelverbindung aus β . Man erhält 20,5 g = 65 % d.Th. vom Fp. 258 - 260 0O (aus Isopropanol)«,
2 f 6-Dimethy l-4"(p"br ompheny l)-/2 g 3~c7~thieno-piperidin
3,45 g .= 0,01 Mol 2~Methyl»4"(p-brom.phenyl)"^2>3-c7-thienopiperidin-Hydrochlorid vom Fp. 282 - 283 0C, 50 ml Ather, 2,8 g = 0,02 Mol Kaliumcarbonat|iund 1,5 g = 0,01 Mol Methyl- ^odid werden gemischt und 2 Stunden auf dem Wasserbad er-
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wärmt. Die anorganischen Salze werden abgesaugt, das Lösungsmittel verdampft und aus dem Rückstand mit ätherischer SaIzsäure das Hydrochlorid gefällt. Dieses wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält 3,25 g = 91 % d.Th. des Hydrochlorids der Titelverbindung vom Pp. 258 - 260 0C.
Beispiel r3 2-Chlor-4-{m-hydro:xyphenyl)-^,3-.c7-thieno-piperidin
14,6 g (0,1 Mol) 2-0hlor-5~thiophenaldehyd, 18,9 g (0,1 Mol) 1-(ta~Hydrozyphenyl)-2-aminoäthanol-hydrochlorid und 14 g Kaliumcarbonat werden in 200 ml Benzol mit 0,2 ml Trifluoressigsäure am Wasserabscheider 4 Stunden zum Sieden erhitzt» Zu der auf 5 0G abgekühlten Reaktionsmischung gibt man langsam 4,2 g Natriumborhydrid gelöst in 100 ml Methanol. Es wird noch 30 Minuten bei 5 0G nachgerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend entfernt und der Rückstand zur Zer.se trzung von überschüssigem Natriumborhydrid mit Salzsäure angesäuert. Anschließend wird mit Ammoniak neutralisiert, mit Methylenchlorid extrahiert und eingeengt. Als Rückstand bleiben-29,6 g eines Öls, das in 150 ml Methylenchlorid gelöst wird. Dazu werden bei O 0C 120 ml konzentrierte Schwefelsäure zugetropft * Die Mischung wird 30 Minuten bei O0C gerührt, anschließend auf Eis gegeben, mit Ammoniak neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Man erhält nach Entfernen des Lösungsmittels 8,4 g = 32 % d.Th. der Titelverbindung vom Pp. 188 - 189 0C (aus Essigester).
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Beispiel 4
3 g (0,008 Mol) 2,6-Dimethyl-4-(p-broniphenyX>-/2,3-c7--thieno~ piperidin-hydrochlorid und 8 g Aluminiumbromid werden in 100 ml Eisessig gelöst* Zu der auf 15 0G gekühlten Lösung werden 1,4 g Brom langsam zugetropft und bei Raumtemperatur mehrere Stunden bis zur vollständigen Reaktion gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit Eiswasser zersetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt, mit Essigester extrahiert und ein geengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol (95:5) chromatographiert. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure erhält man 2,25 g =61 % d.Th. des Hydrochloride der Titelverbindung vom Pp. 261 262 °Ce
11 g (0,068 Mol) 2-Chlor~5»-(methylaminomethyl)-thiophen werden in 50 ml Methanol mit 8,2 g (0,068 Mol) Styroloxyd 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Kieselgel-Methylenchlorid gereinigt«, Man erhält 12,1 g eines Öls, das in 100 ml Dioxan mit 6,5 g Phosphoroxychlorid und anschließend mit 5,9 g Phosphorpentoxyd erhitzt wird«,
Überschüssiges Phosphoroxychlorid und das Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit %sser zersetzt, alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert und mit Kieselgel-Methylenchlorid gereinigt. Durch Behandeln mit .ätherischer Salzsäure erhält man 17S9 g =83 % d.Th9 Hydro-=· Chlorid der Titelverbindung vom Pp, 223 - 2250C (aus Äthanol)*
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Nach der vorstehend beschriebenen Methode werden folgende
Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten:
Beispiel R1 R2 R3 R4 · Pp. 0C
Nr8 HCl-SaIz
6 Cl H p-Br CH3 257 - 259
7 Br H P-CH3 CH3 263 - 265
8 Cl H P-GH3 CH3 259 - 261
9 Br H H CiIo 210 - 212
J (Base)
10 CHo H H CHo 226 - 228
11 Cl H P-Gl CH3 226 - 228
12 Br H p-Br CHo - 122 - 123
·* (Base)
13 Br H p-Br C2H5 258-259
14 Cl H p-Br H 283 - 286
15 CHo H P-Cl CH3 254 - 255
16 CHo H p-Cl 1-C3H7 165 - 166
17 C2H5 H P-GH3 C2H5 231 - 232
18 CH3 H p-Br H 282 - 283
19 CH3 H p-Br -GH2-G6H5 246 - 247
20 - CH3 H p~Br -CH2-GH2-C6H5 144 - 146
21 C3H7 H p-F CH3 ^ 228 - 230
22 CHo H Q-CFo CHo 246 - 248
23 CH3 Cl p-Br CH3 254 - 255
24 -(CHg)4- p-Br CH3 270 - 272
25 -(CH2)4- P-Br H-G3II7 249 - 250
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2 08 42 0
Formulier utngsbeispiele a)
1 Drageekern enthäit;
Wirkstoff gemäß der Erfindung 25,0 mg
Milchzucker 50,0 mg
Maisstärke 22,0 mg
Gelatine 2,0 mg
Magnesiumstearat .1,0 .mg
100,0 mg Herstellung,
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 %igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40 0C getrocknet und nochmals durch, ein Sieb getrieben« Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt« Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zukker, Titandioxid/ Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird» Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs polierte Dragee-Endgewicht: 200 mg
Wirkstoff gemäß der Erfindung 10,0 mg
Milchzucker 40,0 mg
Maisstärke 44,0 mg
lösliche Stärke 5,0 mg
Magne s i ums t e ar at I8 O
100,0 mg
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Wirkstoff and Magnesiumstearat werden mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Starke granuliert, das Granulat- getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die je 10 mg Wirkstoff enthalten·
c) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 10,0 mg
Zäpfchenmasse 1·69Ο,Ο mg
Hers_te_lljins
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40 0C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35 0C in leicht vorgekühlte Formen gegossen*
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 5,0 Gew.-Teile Natriumpyrosulfit 1,0 Gewe-Teile Dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure 0,5 Gew.-Teile Natriumchlorid 8,5 Gew.-Teile doppelt destilliertes Wasser ad . 1000,0 Gew.-Teile
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebrachte Die Lösung wird •filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt* Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossene Jede Ampulle enthält 5,0 mg Wirkstoff«

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl~thieno-/2,·3-ο7-piperidine der allgemeinen Formel I
    (I)
    R'
    in der
    R ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit
    1-3 Kohlenstoffatomen,
    R Wasserstoff oder, im Fall R eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein Chlor- oder Bromatom
    oder
    R und R zusammen eine drei- oder viergliedrige Alkylen-
    kettej
    R-^ Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine
    Alkylgruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen die Hydro:cy-
    oder Trifluormethy!gruppe und
    -ix ·
    R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl-
    alkylrest bedeutenf
    sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalzej gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    R2
    R1
    (ID
    - 17 - Berlin,d.25.1.1979
    54 242 18
    1 4
    in der die Reste R bis R die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach vorheriger Behandlung mit
    einem geeigneten Chlorierungs- bzw<> Veresterungsmittel,
    cyclisierto
    2Θ Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Punkt 1, worin R für Viasserstoff steht, in an sich bekannter Weise alliiert wirde
    3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Punkt 1, worin R für Wasserstoff steht, in an sich bekannter Weise
    chloriert bzTS» bromiert wird»
    4* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine ; Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Punkt 1, worin R2 für Wasserstoff steht und R*1 einen Alkylrest mit 1-3
    Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter V/eise
    chloriert oder bromiert wird·
DD78208420A 1977-10-15 1978-10-12 Verfahren zur herstellung neuer 4-phenyl-thieno-eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu-piperidine DD139581A5 (de)

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