DD140048A5 - Verfahren zur herstellung von 4"-desoxy-4"-amino-erythromycin-a-verbindungen - Google Patents
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Classifications
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Description
Verfahren zur Herstellung yon 4u-Srythromycin~A-derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4"-Deoxy-4"~amino-erythromycin~A-derivaten, die als neue, antibakterielle Mittel brauchbar sind. Gegenstand der Erfindung sind ferner Herstellungsverfahren für pharmazentrisch annehmbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Erythromycin ist ein Antibiotikum, das während der Züchtung eines Stammes von Streptornyces erythreus in einem geeigneten Medium entsprechend den Angaben in der US-Patentschrift 2 653 899 erhalten wird. Erythromycin, das in zvjei Formen A und B gebildet wird, weist Strukturformel V auf.
Di© Strukturformel zeigt, daß das Antibiotikum aus drei Hauptteilen zusammengesetzt ist: einem als Cladinose bekannten Zuckerfragment, einer zweiten Zuckereinheit, welche einen basischen Substituenten aufweist und als Desoamin bekannte ist, und einem vierzehngliedrigen Lactonring, der als Erythronolid A oder B oder - wie in der Beschreibung - als Ma-
-2-203 547
crolidring bezeichnet wird. Die Numerierung des Macrolidringes erfolgt mit einfachen Zahlen, diejenige des Desoarains mit einem Strich versehenen Zahlen und diejenige der Cladinose mit zwei Strichen versehenen Zahlen.
Zahlreiche Derivate des Erythromycins wurden hergestellt, um seine biologischen oder pharmakodynamischen Eigenschaften zu modifizieren.
In der US-Patentschrift 3 41? 077 ist das Reaktionsprodulct von Erythromycin und Äthylencarbonat als sehr aktives, antibakterielles Mittel beschrieben. In der US-Patentschrift 3 884 903 sind 4»-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A- und B-derivate als brauchbare Antibiotika aufgeführt.
Erythromycylamin, das 9-Aminoderivat von Erythromycin-A, war Gegenstand beträchtlicher Untersuchungen (Britische Patentschrift 1 100 504; Tetrahedron Letters, 1645 (1967) und Croatica Chemica Acta, 22» 2?3 (1967))» und es gab eine gewisse Kontroverse hinsichtlich seiner strukturellen Identität, (Tetrahedron Letters, 167 (1970) und Britische Patentschrift 1 y+Λ 022). Von SuIfonaraidderivaten von Erythromycylamin wird in der US-Patentschrift 3 983 1O3 angegeben, daß sie als antibakterielle Mittel brauchbar sind. Von anderen Derivaten wurde ebenfalls berichtet (Ryden et al., J. Med. Chem., _16, 1059 (1973) und Massey et al., J. Med. Chem., _17, 105 (1974)), daß sie antibakterielle Aktivität in vitro und in vivo besitzen.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte neue 4"-Deoxy-4"-araino-erythromycin-A-derivate überragende Eigenschaften als antibakterielle Mittel haben. Diese Verbindungen werden durch die Formeln III und IV wiedergegeben.
.,.. 203 547
sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon, worin R. und iir jeweils ein Wasserstoff atom oder ein Alkanoylrest mit bis 3 Kohlenstoffatomen sind, R? ein Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R-. ein Wasserstoffatom darstellt, Rp und R-, wenn sie zusammengenommen werden, jeweils der Rest 0
If
-C- sind und R_
und Bi, wenn sie zusammengenommen werden, den Rest 0 ^* tt
-C- darstellen.
Sine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb dieser Klasse von chemotherapeutischen Mitteln sind diejenigen der Formel III. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, in denen R9 und R„, wenn sie zusammengenommen werden, 'den Rest
-C- darstellen.
Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen in dieser Klasse von antibakteriellen Mitteln sind diejenigen der Formel IV. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, in denen R1, ein Wasserstoffatom ist und in denen weiterhin R„ und R., wenn sie zusammengenommen werden, den Rest 0
ti -C- darstellen.
Sine zweite Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen, die als Zwischenprodukte, welche zu den antibakteriellen Mitteln der Formeln III und IV führen, vorteilhaft sind, besitzen die Formeln I und II, worin R. ein Wasserstoffatom oder ein Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, ein Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, Y der Rest
0 η
N-OH oder N-O-CCH
ist, R^ ein Wasserstoffatom darstellt und Rg und R wenn sie zusammengenommen werden, den Rest 0
Il
-C- darstellen.
-<,- 203 547
Bevorzugt innerhalb dieser Klasse von Zwischenprodukten sind die Verbindungen der Formel I. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe von Zwischenprodukten sind Verbindungen, in denen R. Wasser stoff atom oder der Acetylrest ist.
Eine zweite Gruppe von bevorzugten Zwischenprodukten sind diejenigen der Formel II. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind die Zwischenprodukte, in denen R. Wasserstoff ist, weiterhin solche, in denen R. der Acetylrest ist.
Ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen Verfahren zur Herstellung dej Zwischenproduktverbindungen der Formeln Ia und Ha, worin Ac und R2 jeweils ein Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, R_ ein Wasserstoffatom darstellt und R„ und R_, wenn sie zusammengenommen werden, den Rest 0
It
-C- darstellen, wobei sich das Verfahren dadurch
auszeichnet, daß eine Verbindung einer der Formeln I' oder II1 mit 1 mol von jeweils Dimethylsulfoxid und Trifluoressigsäureanhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa -30 C bis -65 C umgesetzt wird, und anschließend das Reaktionsgemisch mit wenigstens 1 mol Triethylamin in Kontakt gebracht wird.
Sin bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Oxidation der Verbindungen der Formel I1 und II', bei welchem das reaktionsinerte Lösungsmittel Methylenchlorid ist.
Ein zweites Verfahren innerhalb der Erfindung umfaßt die Herstellung von Verbindungen der Formeln Ia-und Uk worin Ac und R jeweils ein Al
I S
kanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, R_ ein Wasserstoffatom ist und R9 und R^4, wenn sie zusammengenommen werden, den Rest 0
-C-darstellen, wobei sich das Verfahren dadurch auszeichnet, daß eine
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Verbindung der Formeln I1 oder II1 mit 1 mol von jeweils N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa O0C bis -25°C umgesetzt wird, und anschließend das Reaktionsgemisch mit wenigstens 1 mol Triäthylamin in Kontakt gebracht wird. ,
Ein bevorzugtes Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Verwendung von Toluol und enzol als reaktionsinerte Lösungsmittel.
.Bei der vorliegenden Erfindung ist die stereocheraische Bezeichnung der Sübstituenten an den Zuckern und dem Macrolidring diejenige des natürlich vorkommenden Erythromycin-A, mit Ausnahme der Epimerisierung in der 4"-Steilung, wo angegeben.
Ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen Erythromycin-B-derivate, die denjenigen der Formel I und II entsprechen. Diese Erythromycin-B-verbindungen sind brauchbare Zwischenprodukte, und sie werden auf dem gleichen Syntheseweg herstellt, wie er hier für die Erythromycin-A-verbindungen beschrieben ist. Die erythromycin-B-zwischenprodukte werden ebenfalls nach den hier beschriebenen Arbeitsweisen in Erythromycin-B~ amine umgewandelt, die den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln III und IV entsprechen. Die Erythromycin-B-amine sind ebenfalls als antibakterielle Mittel brauchbar.
Die Erfindung wird im folgenden mehr ins einzelne gehend erläutert.
Für die Verfahren, welche zur Synthese der von V-Deoxy-^-amino-erythromycin-A abstammenden, antibakteriellen Mittel der Erfindung verwendet werden, wird auf die Schemata 1 und 2 verwiesen, wobei von einem 2•-Alkanoyl-erythromycin-A oder einem Derivat hiervon ausgegangen wird.
Die selektive Oxidation von Verbindungen der Formel I1.und II1. zu I bzw.
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II (Y=O) ist das erste der erfindungsgemäßen Verfahren und umfaßt die Umsetzung der Verbindungen I1 und II1 mit Trifluoressigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid mit anschließender Zugabe eines tertiären Amins wie Triathylamin.
In der Praxis werden Trifluoressigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid zu Beginn in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa -65 C zusammengegeben. Nach 10 bis 15 Minuten werden die Alkohole I1 und IIf mit einer selchen Geschwindigkeit zugegeben über -3O0C ansteigt. Bei Temperaturen oberhalb von -30 C ist der Komplex aus Trifluoressigsäureanhydrid-Diraethylsulfoxid nicht stabil. Die Reaktionstemperatur wird zwischen -30°C und -65°C für etwa 15 Minuten gehalten, dann wird sie auf etwa -?0°C erniedrigt. Ein tertiäres Amin wird auf einmal insgesamt hinzugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird sich während einer Zeitspanne von 10 bis 15 Minuten erwärmen gelassen. Das Eeaktionsgemisch wird anschließend mit Wasser behandelt und aufgearbeitet.
Bezüglich der Mengen an Reaktionsteilnehmern ist für jedes Mol an eingesetztem Alkoholsubstrat jeweils 1 Mol des Trifluoressigsäureanhydrids und des Dimethylsulfoxids erforderlich. Experimentell ist es vorteilhaft, einen 1-fachen bis 5-fachen Überschuß des Anhydrids und des Dimethylsulf oxids anzuwenden, um den Abschluß der Reaktion zu beschleunigen. Das verwendete tertiäre Amin sollte der eingesetzten, molaren Menge des Trifluoressigsäureanhydrids entsprechen.
Das bei diesem ^erfahren verwendete, reaktionsinerte Lösungsmittel sein, welches die Reaktionsteilnehmer nennenswert solubilisiert und nicht in irgendeinem starken Ausmaß mit einem der Reaktionsteilnehmer oder den gebildeten Produkten reagiert. Da dieses Oxidationsverfahren bei -300C bis -65°C durchgeführt wird, wird es bevorzugt, daß das Lösungsmittel zusätzlich zu den zuvorgenannten Eigenschaften einen Ge-
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frierpunkt unterhalb der Reaktionstemperatur besitzt. Solche Lösungsmittel oder Mischungen hiervon, welche diese Kriterien erfüllen, sind Toluol, Methylenchlorid, Äthylacetat, Chloroform oder Tetrahydrofuran. Lösungsmittel, welche die zuvorgenannten Erfordernisse erfüllen, jedoch einen Gefrierpunkt oberhalb der Reaktionstemperatur besitzen, können in geringeren Mengen in Korabination mit einem der bevorzugten Lösungsmittel verwendet werden. Das besonders bevorzugte Lösungsmittel für das Verfahren ist Methylenchlorid.
Die bevorzugten Verbindungen, welche nach diesem Verfahren hergestellt werden, sind S^Acetyl-^-deoxy-^-oxo-erythroraycih-A, 11,2'~Diacetyl-4"-deoxy-4"~oxo-erythromycin~A-6,9-hemiketal und 2'-Acety1-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-S^-hemiketal-11,12-carbonatester.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von der Reaktionstemperatur und der gegebenen Reaktionsfähigkeit der Ausgangsreagenzien ab. Bei Temperaturen von etwa -30 C bis -65 C ist die Reaktion in 15 bis 30 Minuten abgeschlossen.
Hinsichtlich der Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien wird es bevorzugt, daß das Trifluoressigsäureanhydrid mit dem Dimethylsulfoxid vereinigt wird, woran sich die Zugabe des erforderlichen Alkoholsubstrates anschließt. Weiterhin ist es vorteilhaft, wie bereits zuvor erwähnt, wenn die Temperatur der Reaktion unterhalb -30 C gehalten'wird. Dies steht in Übereinstimmung mit den Angaben von Omura et al., J. Org. Chem., 41, 957 (1976).
Das zweite Verfahren der Erfindung, welches zur Herstellung von zu den brauchbaren, antibakteriellen Mitteln führenden Zwischenprodukten angewandt wird, wird durch das Schema 3 wiedergegeben.
Das zweite erfahren stellt eine Oxidationsreaktion dar, bei welcher
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4n-Hydroxysubstituent von I1 und II·, worin Ac und R„ jeweils Alkanoylreste mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, R- ein Wasserstoffatom darstellt und R2 und E-, wenn sie zusammengenommen werden, den Rest 0
-C- darstellen, zu einer ^'-Deoxy-^'-oxo-erythromycin-A-verbindungen oxidiert wird.
Das Verfahren umfaßt die Verwendung von N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfid als Oxidationsmittel. In der Praxis werden diese beiden Reagenzien zuerst miteinander in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa 0 C vereinigt. Nach 10 bis 20 Minuten wird die Temperatur auf O0C bis -25°C erniedrigt, und das Alkoholsubstrat I' oder II1 vird hinzugesetzt, während die zuvorgenannte Temperatur aufrechterhalten wird; Nach e'iner Reaktionszeit von 2 bis 4· Stunden wird ein tertiäres Amin wie Triathylamin zugesetzt, das Reaktionsgemisch wird hydrolysiert und aufgearbeitet.
Bezüglich der Mengen an Reaktionsteilnehmern sind für jedes verwendete Mol an Alkoholsubstrat jeweils 1 Mol des N-Chlorsuccinimids und des Dimethylsulfids erforderlich. Experimentell ist es vorteilhaft, einen 1-fachen bis 20-fachen Überschuß der Succinimid- -und Sulfidreaktionsteilnehmer zu verwenden, um den Abschluß der Reaktion zu beschleunigen. Das verwendete, tertiäre Amin sollte der verwendeten, molaren Menge des Succinimide entsprechen.
Das bei diesem Verfahren verwendete, reaktionsinerte Lösungsmittel sollte ein Lösungsmittel sein, welches die Reaktionsteilnehmer nennenswert solubilisiert und nicht irgendeinem nennenswerten Ausmaß mit einem der Reaktionsteilnehmer oder den gebildeten Produkten reagiert. Da die Reaktion bei etwa O0C bis -25°C durchgeführt wird, ist es bevorzugt, daß das Lösungsmittel zusätzlich zu den zuvorgenannten Eigenschaften einen Gefrierpunkt unterhalb dor Reaktionstemperatur aufweist.
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Solche Lösungsmittel oder Mischungen hiervon, welche diese Kriterien erfüllen, sind Toluol, Äthylacetat, Cloroform, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran. Lösungsmittel, welche diese Erfordernisse erfüllen, jedoch einen Gefrierpunkt oberhalb der Reaktionstemperatur besitzen, können ebenfalls in geringeren Mengen in Kombination mit einem oder mehreren der bevorzugten Lösungsmittel verwendet werden. Das besonders bevorzugte Lösungsmittel für dieses Verfahren ist.Toluoi-Benzol.
Die nach diesem Verfahren hergestellten, bevorzugten Verbindungen sind: 11,2'-Diacetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromyein-A-6,9-hemiketal, 2 f-Acety 1-4"-deoxy^"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal-11,12-Ca^onatester und 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von der Konzentration, der Reaktionstemperatur und der den Reagenzien eigenen Reaktionsfähigkeit ab. Bei einer Reaktionstempera Reaktionszeit etwa 2 bis 4 Stunden.
keit ab. Bei einer Reaktionstemperatur von O C bis -25 C beträgt die
Hinsichtlich der Reihenfolge der Zugabe ist es - wie zuvor erwähnt bevorzugt, wenn das Alkoholsubstrat I1 oder II1 zu dar vorher hergestellten Mischung des Succinimidderivates und des Dirne thylsulf ids zugesetzt wird.
Beide hier beschriebenen Verfahren werden als einzigartig wegen der Selektivität der Oxidation angesehen, die ausschließlich an den 4"-Hydroxysubstituenten stattfindet, wobei dio anderen sekundären Alkoholfunktionen im Molekül unbeeinflußt bleiben.
Die brauchbaren Zwischenprodukte in Form der 4"-Deoxy-4"-oxo-verbin~ dungen der Formel II, worin R^ und R2 jeweils Alkanoylreste mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sind und R_ ein Wasserstoffatora ist, werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel I1 worin Y=O ist und R. einen
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Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Alkansäureanhydrid (R^O) und Pyridin hergestellt.
In der Praxis viird das Keton der Formel I mit einem Überschuß des Anhydrids in Pyridin als Lösungsmittel in Kontakt gebracht. Vorzugsweise wird eine so große Menge wie ein 4-facher Überschuß des Anhydrids bei der Reaktion eingesetzt.
Die Reaktion wird geeigneterweise bei Umgebungstemperaturen durchgeführt. Bei diesen Reaktionstemperaturen beträgt die Reaktionszeit etva 12 bis 24 Stunden.
Die Entfernung des Alkanoylrestes in der 2'-Stellung der Zwischenproduktketone I (Y = 0) und II wird durch eine Solvolysereaktion durchgeführt, bei welcher die mit 2'-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A verwandte Verbindung mit einem Überschuß an Methanol über Nacht bei Zimt© rtemperatur gerührt wird. Die Entfernung des Methanols und die anschließende Reinigung von rückständigem Produkt, wo dies erforderlich ist, liefert Verbindungen der Formel I (Y s 0) und II, in denen Rx. ein Wasserstoffatom bedeutet.
Wie zuvor beschrieben sind die Ketone der Formel I (Y = 0) und II brauchbare Zwischenprodukte, welche zu den erfindungsgemäßen 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A-antibakteriellen-Mitteln der Formel III und IV führen. Bevorzugt als Zwischenprodukte in dieser Gruppe sind 2'-Acetyl-4ll-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-heraiketal-/l1,i2-carbonatester und 4"-De oxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemike tal-11,12-carbonatester.
Mehrere synthetische Wege können bei der herstellung der antibakteriellen Mittel der Formeln III und IV aus den erforderlichen Ketonen I (Y = 0) und II angewandt werden.
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Die Herstellung der 4·"-Deoxy-4-"-amino-erythroraycon-A-verbindungen der Formel III wird durch Kondensation der Ketone II mit dem Amraoniumsalz einer niederen Alkancarbonsaure und die nachfolgende Reduktion des in situ gebildeten Imins durchgeführt. Der hier vorwendete Ausdruck "nidere Alkancarbonsaure" betrifft Säuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
In der Praxis wird eine Lösung des Ketons II in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Isopropanol mit dem Ammoniumsalz einer niederen Alkancarbonsaure wie Essigsäure behandelt, und das abgekühlte Reaktionsgeraisch wird mit dem Reduktionsmittel Natriumcyanoborhydrid behandelt. Die Reaktion wird bei Zimmertemperatur für mehrere Stunden ablaufen gelassen, bevor das Reaktionsgemisch anschließend hydrolysiert und das Produkt isoliert wird.'
Obwohl 1 Mol dos Ammoniumalkanoates pro Mol Keton erforderlich ist, wird vorzugsweise ein Überschuß, der so groß wie ein 10-facher Überschuß sein kann, angewandt, um eine vollständige und rasche Bildung des Imins sicherzustellen. Sollche Überschußmengen scheinen nur geringe nachteilige Effekte auf die Qualität des Produktes zu haben.
Bezüglich der pro Mol an Keton zu verwendenden Menge an Reduktionsmittel wird es bevorzugt, daß etwa 2 Mol Natriumcyanoborhydrid pro Mol Keton verwendet werden.
Die Reaktionszeit variiert mit der Konzentration, der Reaktionstemperatur und der den Reagenzien eigenen Reaktivität. Bei Zimmertemperatur, der bevorzugten Reaktionstemperatur, ist die Reaktion im -wesentlichen nach 2 bis 3 Stunden abgeschlossen.
Wenn das Lösungsmittel in Form des niederen Alkanols Methanol ist, trittwie zuvor erwähnt - eine wesentliche Solvolyse an einem beliebigen Al-
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kanoylrest in der 2f-Stellung auf. Um die Entfernung eines solchen Bestes zu vermeiden, ist die Verwendung von Isopropanol als Reaktionslösungsmittel bevorzugt.
Das bevorzugte Amraoniumalkanoat bzw. Atnmoniumalkancarbonsäuresalz für diese Reaktion ist - wie zuvor angegeben - Ammoniumacetat.
Bei der Isolierung der gewünschten ^''-Deoxy-^'-amino-erythromycin-A-derivate von irgendwelchen nichtbasischen Nebenprodukten oder irgendwelchem Ausgangsmaterial wird vorteilhafterweise die basische Natur des Endproduktes ausgenutzt. Dementsprechend wird eine wäßrige Lösung. des Produktes über einen Bereich von allmählich ansteigendem pH extrahiert, so daß neutrale oder nicht basische Materialien bei niedrigeren pH-Werten und das Produkt bei einem pH-Wert von größer als 5 extrahiert werden. Die Extraktionslösungsmittel, entweder Äthylacetat oder Diäthyläther, werden mit Salzlösung und Wasser rückgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Produkt wird durch Entfernung des Lösungsmittels erhalten. Eine zusätzliche Reinigung kann, falls erforderlich durch Säulenchromatographie auf Kieselerdgel entsprechend den bekannten Arbeitsweisen durchgeführt werden.
Wie zuvor beschrieben, kann die Solvolyse des 2'-Alkanoylrestes von dem entsprechenden 2'-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-araino-erythromycin-A-derivat dadurch erreicht werden, daß eine Methanollösung dieser Verbindung über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen wird.
Während der reduzierenden Aminierung von Ketonen der Formel II, in denen R9 und R_, wenn si zusammengenommen werden, den Kest 0
-C- darstellen
und R ein Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom ist, ist anzumerken, daß mit beiden Verbindungen der Formel III und IV verwandte Amine gebildet werden. Dies wird durch das Schema
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4 wiedergegeben.
Die Aminprodukte III und IV, wie sie dargestellt sind, werden geeigneterveise durch selektive Kristallisation aus Diäthyläther getrennt. Urakristallisation des Gemisches von III und IV, wie dargestellt, aus Aceton-Wasser induziert die Hemiketalbildung in dein Arain der Formel IV, was die Isolierung von III als einzigem Produkt ergibt.
Der erste, direkte Syntheseweg zu den Arainverbindungen der Formel IV ist der gleiche Weg, wie zuvor beschrieben, und er umfaßt die Kondensation' des Ketons I mit einem Ammoniumalkanoat, gefolgt von der Reduktion des in situ gebildeten Imins mit Natriumcyanoborhydrid,
Verbindungen de'r Formel IV, in denen R., R,, und R, die zuvor angegebene De'finition besitzen, werden ebenfalls durch Reduktion des zuvorgenannten Itnins unter Verwendung von Wasserstoff und einem geeigneten Hydrierungskatalysator hergestellt. Experimentell v/ird das geeignete Keton (I) in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Isopropanol mit dem Atamoniumsalz einer niederen Alakncarbonsäure wie Essigsäure behandelt, und nach Zugabe des Hydrierungskatalysators wird das Geraisch in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist. .
Obwohl 1 Mol des Ammoniunalkanoates pro Mol an Keton erforderlich ist, wird vorzugsweise ein Überschuß, der bis zum 10-fachen reichen kann5 eingesetzt, um eine vollständige und rasche Bildung des Imins sicherzustellen* Solche Überschußmengen scheinen nur geringe schädliche Effekte auf die Qualität des Produktes zu besitzen«,
ßer Hydrierungskatalysator kann aus einer großen Vielzahl von Mitteln ausgewählt werden; Raney-Nickel und 5-ΊΟ % Palladium~auf-Aktivkohle Holzkohle) sind jedoch die bevorzugten Katalysatoren. Sie können in un-
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terschiedlichen Mengen verwendet werden, die von der gewünschten Geschwindigkeit zürn Abschluß der Reaktion abhängen. Mengen von 10-200 % des Gewichtes der Verbindung I können in wirksamer V/eise angewandt werden.
Der Wasserstoffgasdruck in dem Hydrierungsbehälter beeinflußt ebenfalls die Reaktionsgeschwindigkeit. Vorzugsweise und wegen geeigneter Reaktionszeiten sollte ein Anfangsdruck von 3i5 atm verwendet werden. Weiterhin wird es aus Gründen der Bequemlichkeit bevorzugt, daß die Reduktion bei Umgebungstemperaturen durchgeführt wird.
Die Reaktionszeit hängt von einer Anzahl von Faktoren einschließlich der Temperatur, des Druckes, der Konzentration der Reaktionsteilnehmer und der den Reagenzien eigenen Reaktionsfähigkeit ab. Unter den zuvorgenannten, bevorzugten Bedingungen ist die Reaktion in 12 bis 24 Stunden abgeschlossen.
Das Produkt wird durch Abfiltrieren des verbrauchten Katalysators und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum isoliert. Das zurückbleibende Material wird anschließend mit Wasser behandelt, und das Produkt wird von den nichtbasischen Materialien durch Extraktion des basischen Produktes aus Wasser bei variirenden pH-Werten, wie zuvor beschrieben, isoliert.
Wie bereits zuvor beschrieben, tritt, wenn das Lösungsmittel in Form des niederen Alkanols Methanol ist, eine wesentliche Solvolyse irgendeines Alkanoylrestes in der 2'-Stellung auf. Um die Entfernung eines solchen Restes zu vermeiden, ist die Verwendung von Isopropanol als Reaktionslösungsmittel. bevorzugt,
,er zweite Syntheseveg zu den ^'-Deoxy-^-amino-erythromycin-A-antibakteriellen Mitteln der Formel IV umfaßt die anfängliche Umwandlung
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der Ketone dar Formel I (Y = O) in ein Ox.im oder Oximderivat, d.h.
rf
Y s N-OH oder N-O-CCH„, woran sich die Reduktion des Oxitns oder dessen Derivates anschließt.
Die Oxime der Ketone I (Y = 0) werden durch Umsetzung dieser Ketone mit Hydroxylaminhydrochlorid und ßariumcarbonat in Methanol oder Isopropanol bei Zimmertemperatur hergestellt. In der Praxis ist die Verwendung eines Überschusses an Hydroxylamin bevorzugt, und eine so hohe Überschußmenge wie ein 3-facher Überschuß ergibt das gewünschte Zwischenprodukt in guten Ausbeuten. Die Anwendung von Umgebungstemperaturen und eines Überschusses des Hydroxylamins erlaubt die Herstellung des gewünschten Oximderivates in einer Reaktionsperiode von 1 bis 3 Stunden. Das Bariumcarbonat wird in der 2-fachen molaren Menge wie das eingesetzte Hydroxylaminhydrochlorid verwendet. Das Produkt wird durch Zugabe des ReaktionsgemiEches zu Wasser und anschließendes Basischmachen auf pH = 9,5 und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Äthylacetat isoliert.
Alternativ kann das Reaktionsgemisch filtriert werden, und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft werden. Der Rückstand wird anschliessend zwischen Wasser bei pH = 3,0 - 9,5 und einem mit V/asser nicht mischbaren Lösungsmittel verteilt.
Die Herstellung der O-Acetyloximverbindungsn der Formel I (Y=N-O-CCH.) wird durch Acetylierung des entsprechenden Oxims durchgeführt. Experimentell wird 1 Mol des Oxiras mit 1 Mol Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von Ί Mol Pyridin oder Triäthylamin umgesetzt. Die Anwendung einer Überschusses des Anhydrids und des Pyridins erleichtert den Abschluß der Reaktion, und ein Überschuß von 30-40 % wird bevorzugt. Di$ Reaktion wird am besten in einem aprotischen Lösungsmittel wie Benzol oder Äthylacetat bei Zimmertemperatur über Nacht durchgeführt. Beim Abschluß der Reaktion wird Wasser zugesetzt, der pH-Wert wird auf 9,0
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eingestellt, und das Produkt wird in der Lösungsmittelschicht abgetrennt. Die bevorzugten Oxime und Oximderivate, welche brauchbare Zwischenprodukte sind, die zu den von 4-"~Deoxy-A"-amino-erythromycin-A abstammenden, antibakteriellen Mitteln führen, umfassen: 2 '-Acetyl-^-deoxy-^-oxo-erythromycin-A-oxim, 2'-A ce ty 1-4"-de oxy-4M-oxo-erythromycin-A-0~acetyloxira, 4ll-Deoxy-4"~oxo-erythromycin-A-oxim und 4"-Deoxy~4"-oxo-erythroraycin-A-0-acetyloxim.
If
Die Reduktion der Ketonderivate (Y=N-OH oder N-O-CCH-) wird durch katalytische Hydrierung durchgeführt, bei welcher eine Lösung des Oxims oder Derivates hiervon in einem niederen Alkanol wie Isopropanol und ©in Raney-Nickel-Katalysator in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 70,3 atm bei Zimmertemperatur über N acht geschüttelt werden. Abfiltrieren' des verbrauchten Katalysators mit anschließender Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat ergibt die Isolierung des gewünschten 4"-Deoxy-4-"-amino-antibakteriellen-Mittels entsprechend der Formel IV, Falls Methanol als Lösungsmittel bei dieser Reduktion verwendet wird, ist die Solvolyse eines 2'-Alkanoylrestes wahrscheinlich. Um diese Nebenreaktion zu vermeiden, wird Isopropanol verwendet.
Bevorzugt unter diesen von 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A abstammenden antibakteriellen Mitteln der Formel III und IV sind beide Epimere des 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A-6l9-hemiketal-'11l12-carbonatesters und 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A und des 4"-Deoxy-VT-araino-erythroraycin-^A-1'1,i2-carbonatesters.
Bei der Ausnutzung der chemotherapeutischen Aktivität,solcher Verbindungen der Formel III und IV gemäß der Erfindung, welche Salze bilden, wird Selbstverständlich die Anwendung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen bevorzugt. Obwohl die V/asserunlöslichfceit, eine hohe Toxizität oder das fehlen von kristallinen Eigenschaften eine besondere Salzart
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zur Verwendung als solche bei einer vorgegebenen, pharmazeutischen Anwendung ungeeignet oder «einiger geeignet machen können, können die in Wasser unlöslichen oder toxischen Salze in die entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Basen durch Zersetzung des Salzes, wie zuvor beschrieben, umgewandelt werden, oder alternativ können sie in ein beliebiges, gewünschtes, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Beispiele von Säuren, welche pharmazeutisch annehmbare Anionen liefern, sind: Chlorwasserstoffsäura, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bersetin-r säure, Maleinsäure, Gluconsäure und Asparaginsäure.
Wie zuvor beschrieben, entspricht die Stereochemie der Ausgangsmaterialien, welche zu den antibakteriellen Mitteln der Erfindung führen, derjenigen des natürlichen Materials. Die Oxidation der A-"-Hydroxylgruppe zu einem Keton und die nachfolgende Umwandlung dieses Ketons zu den V-Aminen stallt eine Möglichkeit zur Änderung der Stereochemie des 4n-Substitueηteη von derjenigen des natürlichen Produktes weg dar. Daher ist es, wenn die Verbindungen I (Y=O) und II zu Aminen nach einem der zuvor beschriebenen Verfahren umgewandelt werden, möglich, daß zwei epimere Amine gebildet werden. Experimentell wurde gefunden, daß beide epiineren Amine in dem Endprodukt in variierenden Verhältnissen in Abhängigkeit von der Wahl der Synthesemsthode vorliegen. Falls das isolierte Produkt überwiegend aus einem der Epimeren besteht, kann dieses Epimere durch wiederholte Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungmittel bis zu einem konstanten Schmelzpunkt gereinigt werden. Das andere Epimere, nämlich das in geringeren Mengen in dem ursprünglich isolierten, festen Material vorliegende Epirnere, ist das überwiegende Produkt in der Mutterlauge. Es kann hieraus nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden, z.B. durch Eindampfen der Mutterlauge und wie-
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derholte Umkristallisation des Rückstandes bis zu einem Produkt von konstantem Schmelzpunkt.
Obwohl dieses Gemisch von Epimeren nach an sich bekannten Methoden getrennt werden kann, ist es aus praktischen Gründen vorteilhaft, dieses Gemisch^ wie es nach der Reaktion isoliert wird, anzuwenden. Jedoch ist es häufig vorteilhaft, das Gemisch der Epimeren über wenigstens eine Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel zu reinigen, es einer Hochdruckflüssigkeitssäulenchromatographie zu unterwerfen, eine Lösungsmittelverteilung oder ein Verreiben in einem geeigneten Lösungsmittel durchzuführen. Diese Reinigung, obwohl sie nicht notwendigerweise die Epimeren trennt, entfernt solche Fremdmaterialien wie Ausgangsmaterialien und nicht erwünschte Nebenprodukte.
Die -absolute stereocheraische Zuordnung der Epimere wurde nocht nicht abgeschlossen. Beide Epimere einer vorgegebenen Verbindung zeigen jedoch den gleichen Aktivitätstyp, z.B. als antibakterielle Mittel.
Die hier beschriebenen, neuen ^''-Deoxy-V-amino-erythrornycin-A-derivate zeigen eine in vitro Aktivität gegenüber einer Vielzahl von Grampositiven Mikroorganismen, z.B. Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes und gegenüber gewissen Gram-negativen Mikroorganismen wie solchen von sphärischer oder ellipsoider Gestalt (Kokken). Ihre Aktivität wird leicht durch in vitro-Tests gegen verschiedene Mikroorganismen in einem Hirn-Herz-infusionsraedium nach der üblichen Arbeitsweise einer doppelten Reihenverdünnung gezeigt. Die in vitro-Aktivität macht sie für den örtlichen Auftrag in Form von Salben, Cremes und dergl., für Sterilisationszwecke, z. B, Gegenstände in Krankenräuraen, und als industrielle, antimikrobielle Mittel, z.B. bei der Viasserbehandlung, der Schlammkontrolle, der Konservierung von Anstrichmitteln und Holz geeignet, .
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Für die Anwendung in vitro, z.B. für einen örtlichen Auftrag, ist es oftmals vorteilhaft, das ausgewählte Produkt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel wie einem pflanzlichen oder mineralischen Öl oder einer feuchthaltenden Creme su vermischen. In gleicher V/eise können sie in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln aufgelöst oder dispergiert werden, z.B. in Wasser, Alkohol, Glykolen oder Mischungen hiervon oder in anderen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Medien, d.h. Medien, die keinen schädlichen Einfluß auf den aktiven Inhaltsstoff besitzen. Für solche Zwecke ist es im allgemeinen annehmbar, Konzentrationen an aktiven" Inhaltsstoffen von etwa 0,01 Gew.-$ bis 10 Gew.-#, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, anzuwenden.
Weiterhin sind zahlreiche der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze gegen Gram-positive und bestimmte Gramnegative Mikroorganismen aktiv, z.B. Pasteurella multocida und Neisseria sicca, und zwar in vivo über orale und/oder parentale Applikationswege bei Tieren und bei Menschen. Ihre invivo Aktivität ist im Hinblick auf empfängliche Organismen beschränkter, und sie nach der üblichen Arbeitsweise bestimmt, welche die Infektion von Mäusen von praktisch gleichem Gewicht mit dem Testorganismus und ihre orale oder subkutane, anschließende Behandlung mit der Testverbindung umfaßt. In der Praxis wird bei Mäusen, z.B. 10 Tieren, eine intraperitoneale Impfung von geeignet verdünnten Kulturen durchgeführt, welche annähernd das 1-fache bis 10-fache des LD „.,-Wertes (der niedrigsten Konzentration an erforderlichen Organismen zur Herbeiführung von 100/5 Todesfällen) enthalten. Kontrolltests werden gleichzeitig durchgeführt, bei denen die Mäuse eine Impfmenge von niedrigeren Verdünnungen zum Prüfen einer möglichen Variation der Virulenz des Tostorganismus erhalten. Die Testverbindung wird 0,5 Stunden nach dem Impfen appliziert, und sie wird 4, 24 und 48 Stunden später wiederholt. Dia überlebenden Mäuse werden für 4 Tage nach der letzten Behandlung gehalten, und die
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Anzahl an überlebenden Tieren wird bestimmt.
Bei der Anwendung in vivo können die erfindungsgeraäßen,neuen Verbindungen oral oder parenteral, z.B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion, bei einer Dosierung von etwa 1mg/kg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag appliziert werden. Der vorteilhafte Dosisbereich beträgt etwa 5 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und ein besonders bevorzugter Bereich terägt von etwa 5 mg/ kg bis etwa 50 rag/kg Körpergewicht pro Tag.
Für die parenterale Injektion geeignete Träger können entweder wässrige Träger wie Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextroselösung, Ringer-Lösung, oder nichtwässrige Träger wie fette Öle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsaätöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl), Dimethylsulfoxid oder andere nichtwässrige Träger, die die Therapeutische Wirksamkeit der Präparation nicht stören und in dem angewandten Volumen und der angewandten Proportion nichttoxisch sind (Gycerin, Propylenglykol, Sorbit), sein. Zusätzlich können geeignete Zusammensetzungen für die unvorbereitete Herstellung von Lösungen vor der Applikation in vorteilhafter Weise hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit usw., Puffermittel, Hyaluronidase, lokale Anästhetika und anorganische Salze, um die gewünschten, pharmakologischen Eigenschaften bereitzustellen, enthalten. Die Verbindungen können ebenfalls mit verschiedenen, pharnazeutisch annehmbaren, inerten Trägern einschließlich festen Verdünnungsmitteln, wässrigen Trägern, nichttoxischen organischen Lösungsmitteln in Form von Kapseln, Tabletten, Lutschtabletten, Pastillen, Trockenmischungen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen in verschiedenen. Dosierungsformen bei Konzentrationswerten angewandt, die von etwa 0,5 Gew.-$ bis etwa 90 Gew.-^ der Gesamtzusaramensetzung reichen.
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Die Erfindung wird anhand dor folgenden Beispiele naher erläutert.
2 '-Acetyl-^-deoxy-^-oxo-er^thromycin-A
Zu 3 ml Methylenchlorid und 0,328 ml Dimethylsulfoxid, die auf etwa -65°C abgekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurden, werden,0,652 ml Trifluoressigsäureanhydrid hinzugegeben. Nach etwa
1 Minute bildet sich eine weiße Aufschlämmung, was die Anwesenheit des Komplexes aus Trifluoressigsäureanhydrid-Diraethylsulfoxid anzeigt. Zu der erhaltenen Aufschlämmung wird tropfenweise eine Lösung von 1,0 g
2 '-Acetyl-erythromyciiv-A-äthylacetat, erhalten durch Urnkristallisation von 2-Acetyl-erythromycin-A aus Äthylacetat, in 7 ml Methylenchlorid hinzugesetzt, wobei die Temperatur auf etwa -65 C gehalten wird. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten bei etwa -60 C gerührt, dann wird es auf -?0 C abgekühlt. Es werden 1,6i ml Triäthylarnin rasch zu dem Reaktionsgemisch hinzugesetzt, und das Kühlbad wird entfernt. Nach 15-rainütigem Rühren wird die Lösung zu 10 ml V/asser hinzugegeben, und der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf 10 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit V/asser (3 χ 10 ml) und Salzlösung (1 x 10 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt 929 mg des rohen Produktes. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan ergibt 320 rag des gereinigten Produktes; F. 1O5-1O8°C,
(/, CDCl3): 3,28 (3H)s, 2,21 .(6H)s und 2,03 (3H)s.
In gleicher Weise wird bei Verwendung von 2'-Propionylerythromycin~A-äthylacetat und Befolgung der zuvor beschriebenen Arbeitsweise 2-'Pro~ pionyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A erhalten.
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Beispiel^2 4l'-DeoX2jr-4tl-oxo-erythromycin-A
Eine Lösung von 4,0 g 2 '-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A in 75 ml Methanol wird bei Umgebungstemperatur 20 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel -wird im Vakuum entfernt, und der zurückbleibende, weiße Schaum wird aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, wobei 3»44 g Produkt mit F. 170,5-172,5°C erhalten werden.
NMR (<T, CDCl3): 3,3δ (3H)s und 2,33 (6H)s. Ein mit diesem Produkt identisches Produkt wird isoliert, wenn 2»-Propionyl-4"-deoxy-4"-oxo~erythromycin-A mit Methanol bei Zimmertemperatur behandelt wird.
2l-Acety_l~4"-deoxy_-4"-oxo-ery_thromy_cin-A
Zu einer gerührten Lösung von 13f7 g 4"~Deoxy-4"-oxo.-erythromycin-A in 100 ml Äthylacetat werden 2,3 ml Essigsäureanhydrid hinzugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird zu 100 ml Wasser hinzugegeben, und der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf. 9,5 durch Zugabe von 6N Natriumhydroxidlösung angehoben. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 14,5 g eines weißen Schaumes erhalten werden, der nach der Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan ein mit dem Produkt von Beispiel 1 identisches Produkt ergibt.
2*"Acetyl-4lt-deoxy~4"-oxo-erythromycin-A-oxim
Zu 5OO ml Methanol werden 10,8 g 2l-Acetyl~4M-deoxy-4ll-oxo-erythromycin-A, 1,94 g Hydroxylaminhydrochlorid und 11,0 g Bariümcarbonat
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hinzugegeben, und die erhaltene Suspension wird bei Zimmertemperatur 3»5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der zurückbleibende Schaum wird in Äthylacetat aufgenommen, dieses wird anschließend mit Wasser bei pH = 9i5 gewaschen. Die organische Phase viird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 10,6 g des gewünschten Produktes erhalten werden.
NMR ( <T\ CDCl ): 3,33 (3H)s, 2,30 (6H)s und 2,06 (3H)s.
2 '-Acetyl-^-deoxy-A^-oxo-erythrorn^cin-A-O-acetyloxim
Zu einer Lösung von 330 mg 2l-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythrotnycin~ A-oxim in 30 ml Äthylacetat werden unter Rühren 64,2 ul Sssigsäureanhydrid hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. 3ine zusätzliche Menge von 15,8 ul Essigsäureanhydrid und 23,4- ul Triäthylamin werden zugesetzt, und das Rühren wird für 4 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zu Wasser hinzugegeben, und der pH-Wert wird auf etwa 9»0 eingestellt-Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 300 rag des gewünschten Produktes erhalten werden.
NMR ( (T, CDCl3): 3,38. (3H)s, 2,25 (6H)s, 2,20 (3H)s,2,O5 (3H)s
und 1,56 (3H)s.
In gleicher V/eise werden bei Verwendung von S'-Propionyl-V'-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-oxira und 4"-Deoxy-4tl-oxo-erythroiaycin~A~oxim. anstelle des 2'~Acetyl-4lf-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-oxims bei der zuvor beschriebenen Arbeitsweise die entsprechenden O-Acetylderivate hergestellt.
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2fAcetyl-4H-deoxy-4"-amino-erythromycin-A
Ein Gemisch von 14,0 g 21-Acetyl-4lldeoxy-4"-oxo-erythromycin-A~0-acetyloxim und 60 g von mit Isopropanol gewaschenem Raney-Nickel in 400 ral Isopropanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck.von 70,3 atm über Nacht bei Zimmertemperatur in Bewegung gehalten. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird zu einem weißen Scahum eingeengt, ^er Rückstand wird in 400 ml idopropanol erneut aufgelöst und mit 50 g frischem, mit Isopropanol gewaschenem Ranay-Nickel zusammeηgegeben. Die Hydreirung wird ü ber Nacht bei Zimmertemperatur und einem Anfangswasserstoffdruck von 70,3 ata fortgeführt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird ira Vakuum* zur Trockne eingeengt, wobei 8,1 g des gewünschten -produktes erhalten werden.
Unter Verwendung des entsprechenden O-Acetyloxims als Ausgangsmaterial und unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurden die ^•"-Amiiio-erythromycin-A-analogen Derivate der Formel VII hergestellt.
4"-Deoxy_-4"-araino-erythromycin-A
Eine Lösung von 2,17 g 2f-Acetyl-4"-deoxy-4"-araino-erythromycin-A in 50 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der zurückbleibende Schaum wird mit einem Gemisch von 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser behandelt. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird auf 9,5 eingestellt, .und die organische Schicht wird abgetrennt. Die Chloroformschicht wird mit frischem Wasser behandelt, und der pH-Wert wird auf
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4,0 eingestellt. Der pH-Wert der das Produkt enthaltenden, sauren wässrigen Schicht wird allmählich auf 5» 6, 7» 8 und 9 durch Zugabe von Base eingestellt, wobei bei jedem pH-Wert mit frischem Chloroform extrahiert wird. Die Extrakte bei pH = 6 und 7 enthalten den größeren Anteil des Produktes, und diese Extrakte werden miteinander vereinigt und mit frischem V/asser bei pH = 4 behandelt. Die wässrige Schicht wird wiederum auf pH-Werte von 5, 6 und 7 eingestellt, wobei bei jedem Ph-Wert mit frischem Chloroform extrahiert wird. Der Chloroformextrakt bei pH = 6 wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 249 mg des Produktes als Spiraerengemisch erhalten werden.
NMR ( </", CDCl J: 3,30 (iH)s, 3,26 (2H)s, 2,30 (6H)s und 1,46 (3H)s.
In gleicher Weise wird 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A durch Methanolsolvolyse von 2f-Propionyl~4"-deoxy-4"~araino-erythromycin-A hergestellt.
4"-Deöxy-4n-amino~erythromycin~A
Zu einer gerührten Lösung von 3,0 g 4"-Deoxy-4"oxo-erythromycin-A in 30 ml Methanol unter einer Stickstoffatri.osphäre werden 3»16 g getrocknetes Ammoniumacetat hinzugegeben, ^ach 5 min werden 188 mg Natriumcyanoborhydrid in das Keaktionsgeraisch unter Zuhilfenahme von 5 ml Methanol eingespült, und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die hellgelbe Lösung v;ird in 3OO ml V/asser eingegossen, und der pH-Wert wird auf 6,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird bei pH = 6; 7; 7,5; 8; 9 und 10 unter Verwendung von 125 ml Diäthyläther bei jeder Extraktion extrahiert. Die Extrakte bei pH - 8, 9 und 10 werden miteinander vereinigt und mit 125 ml frischem Wasser gewaschen. Die abgetrennte, wässrige Schicht wird mit Äther (1 χ 100 ml) bei pH = 7,5, Äthylacetat (1 χ 100 ml) bai pH =7,
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Äther (1 χ 100ml) bei pH = 7,5, Äthylacetat (1 χ 100 ml) bei pH = 7,5 und Äthylacetat (1 χ 100 ml) bei pH = 8, 9 und 10 extrahiert. Die Äthylacetatextrakte bei pH = 9 und 10 werden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt JO mg eines Epimerengemisches des gewünschten Produktes als elfenbeinfarbenen Schaum,
V-Deoxy_-4"amino-ery_thromycin-A (einzelnes Epimeres)
Eine Lösung von 10,0 g des Epimerengemisches von 2'-Acetyl-4·"-de oxy-4"-amino-erythromycin-A in 150 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoff für 72 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und .der Rückstand wird in einem gerührten Gemisch von 150 ml Wasser und 200 ml Chloroform aufgelöst. Die wässrige Schicht wird verworfen, und es werden 150 ml frisches V/asser zugesetzt. Der pH- Wert der wässrigen Schicht wird auf 5 eingestellt, und die ChIoroformschicht wird abgetrennt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird nacheinander auf 5»5; 6; 7;.8 und 9 eingestellt, wobei nach jeder Einstellung mit 100 ml frischem Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformextrakte bei pH = 6; 7 und 8 werden miteinander vereinigt, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt 2,9 g eines Epimerengemisches von 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A. Sine Probe von 1,9 g des Gemisches wird mit Diäthyläther verrieben, wobei eine geringe Menge des nicht aufgelösten Schaumes zurKristallisation gebracht wird. Die Feststoffe werden abfiltriert und getrocknet, wobei 67 mg eines einzigen Epimeren von 4-"-Deoxy-4"-amino-erythrcmycin-A mit F, 140-14-7 C erhalten verden.
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Beispie1_11
1 Ίλ2·-Diacetyl-Λ"-deoxy-4"-oxo-er^throraycin-A-6,9-hemiketal
Sine Lösung von 10 g 2f-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythroraycin-A in 250 ml Pyridin wird mit 40 ml Essigsäureanhydrid behandelt, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 10 Tage stehengelassen. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird im Vakuum entfernt, und das zurückbleibende Konzentrat wird zu einem Gemisch von 150 ml Wasser und 100 ml Chloroform hinzugegeben. Der pH-Wert·'der wässrigen Schicht wird auf 9,0 erhöht, und das Chloroform wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.
NMR ( cT, CDCl3): 3,33 (3H)s, 2,26 (6H)s, 2,10 (3H)s, 2,03 (3H)s und 1,55 (3H)s.
Unter Verwendung des entsprechenden 4ll-Deoxy-4"-oxo-erythrotnycin-A als Ausgangsmaterial und des entsprechenden Alkancarbonsäureanhydrids und unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 11 wurden die Verbindungen der Formel VIII synthetisiert.
11-Acetyl-A"-de oxy-4M-oxo-erythroiüycin-A~6,9-he;ni ketal
Eine Lösung von 3»0 g 11,2 '-Diacetyl-^-deoxy-JV-oxo-erythromycin-A -6,9-hemiketal in 50 ml Methanol wird unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei 3»0 g des gewünschten Produktes in Form eines gelben Schaumes erhalten werden.
NMR ( cT, CDCl3): 3,35 (3H)s, 2,31 (6H)s, 2,13 (3H) und i,55 (3H)s
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In gleicher Weise werden die Verbindungen von Beispiel 12 nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 in 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6t9-hemiketal und 11-Propionyl-4"~deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6t9-hemiketal umgewandelt.
Beisgiel_i4 11-Acetyl-4l'-deoxy-4"-amino-erythromycin-A-6i9-hemiketal
Zu einer gerührten Lösung von 4,4 g 11~Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromacin~A-6,9-hemiketal und 4,38 g Ammoniuraacetat in 75 ml Methanol, werden 305 mg 85 $>iges Natriumcyanoborhydrid hinzugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch in 3OO ml Wasser eingegossen, zu welchem dann 250 ml Chloroform hinzugesetzt werden. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird auf 9,8 eingestellt, und die Chloroformschicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Chloroform erneut extrahiert, und die Chloroformextrakte werden miteinander vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Schaum eingeengt. Der zurückbleibende Schaum wird in einem gerührten Gemisch von 125 ml Wasser und 125 ml frischem Chloroform aufgelöst, und der pH-Wert wird auf 4,9 eingestellt. Das Chloroform wird abgetrennt und verworfen, und die wässrige Schicht wird auf pH = 5; 6; 7 und 8 eingestellt, wobei nach jeder Einstellung mit frischem Chloroform extrahiert wird. Die Extrakte aus der wässrigen Schicht bei pH = β und 7 werden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergibt 1,72 g des gewünschten Produktes als weißen Schaum. Das Produkt wird in einer Minimalmenge von Diäthyläther aufgelöst, und anschließend mit Hexan bis zur Trübung behandelt. Das kristalline Produkt, welches sich bildet, wird abfiltriert und getrocknet, wobei 1,33 g Produkt mit F. 204,5-206,5°C erhalten werden. NMR C </^, CDCl ): 3,31 (2H)s, 3,28 (iH)s, 2,31 (6H)s, 2,11 (3H)s und
1,5 (3H)s.
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Beispiel 15
Die Arbeitsweise von Beispiel 14 wird wiederholt, wobei von dem entsprechenden 4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A ausgegangen wird und statt Methanol Isopropanol als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, uta die Verbindungen der Formel IX zu erhalten.
ZJ-Acetyl-erythromycin-A-ö^-hetniketal-H, 12-carbonatester
Zu einer Lösung von 13|2 g Erythromycin-A-ö^-hemiketal-H.^-carbonatester (US-Patentschrift 3 4-17 077) in 150 ml Benzol werden 1,8 ml Essigsäureanhydrid hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Wasser eingegossen, und die wässrige Phase wird auf pH = 9,0 basisch gemacht. Die Benzolschicht wird abgetrennt, üner Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 15|3 g eines weißen Schaumes eingeengt. Beim Verreiben mit 50 ml Diäthyläther kristalliert der Schaum. Filtration und Trocknen des Produktes ergibt 12,ο g reines Produkt F. 224-,5-228,50C.
NMR ( cr, CpCl_): 3,3$ (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,06 (3H)s und 1,61 (3H)s.
In gleicher V/eise wurde bei Ersatz einer äquivalenten Menge· von Propionsäureanhydrid statt des Essigsäureanhydrides bei der Arbeitsweise von Beispiel 16 2l-Propionyl-erythromycin~A-6,9-hemiketal-11,12-carbonatester hergestellt,
S- ^-Acetyl -4" -deoxy_-4"-oxo~erythromycin-A -6,9-hemi ketal -11,12-car bonatester
Zu einer Suspension von 6,19 g N-ChIorsuccinimid in 150 ml Toluol und 50 ml Benzol, abgekühlt auf -5 C, werden 4,46 ml Diniethylsulfid hinzu-
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gegeben. Nach 20-minütigem Rühren wird die entstandene Suspension auf -25°C abgekühlt, und es werden 12,4 g 2I-Acetyl~erythromycin-A-6,9-hemiketal-11,i2-carbonatester, partiell aufgelöst in 80 ml Toluol, tropfenweise hinzugegeben. Die Temperatur, welche zwischen -19 C bis -25 C während der Zugabe gehanten wird, wird für 2 Stunden auf -25 C gehalten. Am Ende dieser Zeitspanne werden 6,79 ml Triäthylamin auf einmal hinzugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt, und die Temperatur wird auf -10 C ansteigen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser eingegossen und die wässrige Phase wird 8,4 auf 9»0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum bis zu einem weißen Schaum (14,O g) eingeengt, Vereeiben des Rückstandes mit Diäthyläther bewirkt die Kristallisation des Schaumes, Abfiltrioren und Trocknen des Produktes ergibt 11,3 g kristallines Material mit F. 212-213,5 °C.
NMR ( <r, CDCl3): 5,26 (iH)t, 3,36 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,13 (3H)s,
1,63 (3H)s und 1,50 (3H)s.
In gleicher V/eise wird 2t-Propionyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal-11,12-carbonatester nach der Arbeitsweise von Beispiel 17 hergestellt, wobei der 2f-Acetylester durch eine äquivalente Menge von 2l-Propionyl-erythroraycin-A-6,9-hemiketal-11,i2-carbonatester ersetzt wird.
4"-Deoxy_~4" -oxo-er^thromycin-A-ö^-hemiketal-H, 12-parbonatester
42,9. g 2t-Acetyl~4M-deoxy-4"-oxo-erythrotnycin-A-6,9-hemiketal-11,12-carbonatester werden zu 800 ml Methanol hinzugegeben, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur 72 Stunden gerührt. Beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum bleiben 4i' g Produkt als weißer Schaum zurück. Das zurückbleibende Material wird in etwa 100 ml Aceton aufgelöst, hieran schließt sich die vorsichtige Zugäbe von Wasser
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bis zum Punkt der Ausfällung an. Der entstandene, kristalline Feststoff wird 40 Minuten gerührt, dann wird er filtriert und getrocknet, wobei 34,2 g des gewünschten Produktes rait F. 186,5-188 C erhalten werden.
NMR (cT, CDCl3): 5,66 (iH)t, 3,35 (3H)s, 2,35 (6H)s, 1,65 (3H)s
und f,5i (3H)s.
In gleicher Weise wird dasselbe Produkt erhalten, wenn eine äquivalente Menge von 2-Propionyl-4ll-deoxy-4't-oxoTerythromycin-A-6,9-hemiketal-11,i2-carbonatester bei dieser Arbeitsweise statt des 2'-Acetylesters verwendet wird.
Beispiel ^9 :
4lt-Deoxy_-4"-amIno-erythromvicin-A-6i9-hemiketal-'l'l,'i2-carbonatester
Zu 189 g 4"-Deoxy-4ll-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal-11, 12-carbonatester in 1200 ml Methanol bei Zimmertemperatur werden unter Rühren 193 g Ammoniumacetat zugesetzt, ^ach 5 Minuten wird die entstandene Lösung auf etwa -5 C abgekühlt, und "anschließend wird sie mit 13,4 g 85 /Sigera Natriumcyanoborhydrid in 200 ml Methanol während einer Zugabeperiode von 45 inuten behandelt. Das Kühlbad wird entfernt, und das Reaktionsgeraisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht grührt. Das Reaktionsgemisch wird bis auf ein Volumen von 8OO ml im Vakuum eingeengt und zu einem gerührten Gemisch von 18QO ml Wasser und 9OO ml Chloroform hinzugegeben. Der pH-Wert wird vor. 6,2 auf 4,3 niit 6N Salzsäure eingestellt, und die Chloroformschicht wird abgetrennt. Das Chloroform wird mit 1 1 V/asser zusammengegeben, und der pH-V/ert wird auf 9,5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über atriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 174 g eines weißen Schaumes erhalten werden«, Das zurückbleibende Material wird in einem Gemisch von 1 1 V/asser und 5OO ml Äthylacetat aufgelöst, und der pH-Uert wird auf 5,5 eingestellt. Die Äthylace-
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tatschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird auf pH - 5,7und danach 9,5 eingestellt, wobei nach jeder pH-Einstellung mit 500 ml frischem Athylacetat extrahiert wird. Der Äthylacetatextrakt bei pH = 9,5 wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei 130 g Produkt erhalten werden.' 120 g des zurückbleibenden Schauemes werden in einem Geraisch von 1 1 Wasser und 1 1 Methylenchlorid aufgelöst. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird auf 4,4; 4,9 und anschließend 9>4 eingestellt wobei nach jeder Einstellung mit 1 1 frischem Methylenchlorid extrahiert wird. Der Methylenchloridextrakt bei pH = 9»4 wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 32 g des Produktes als weißer Schaum erhalten werden. Die Kris tallisation aus 250 ml Aceton-Wasser (1:1, Vol.:Vol«) ergibt 28,5 g der kristallinen Spimeren.
NMR 100 Mz ((T1 CDCl3): 5,20 (iH)m, 3,37 (i,5H)s, 3,34 (i,5H)s,
2,36 (6H)s, 1,66 (3H)s und 1,41 (3H)s.
Trennung der 3pimeren des 4"-Deoxy_-4"-amino-erythrorriy_cin-A~6,9-hemiketal-11,12-carbonatesters
Auf eine Hochdruckflüssigkeitschromatographiesäule (1,27 χ 9 era), welche mit Gf 254-Kieselerdgel, imprägniert mit Formamid, gefüllt ist und mit Chloroform eluiert wird, werden 200 mg Ausgangsprodukt aufgegeben. Ein Druck von 16,9 atm wird bei einer Rate von 4,76 ecm/ min angelegt, und es wird eine Fraktionsgröße von 10 ml gewählt. Die Fraktion 14 bis 21 und 24 bis 36 werden aufgefangen.
Die Fraktionen 14 bis 21 werden vereinigt und auf etwa 50 mleingeengt. 50 ml Wasser werden hinzugesetzt, und der pH-VJert wird auf 9,0 eingestellt. Die Chloroforraschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 106 rag eines weißen Schauemes erhalten
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werden. Das Vereiben mit Diäthyläther bewirkt die Kristallisation des Schaumes. Nach einstundigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das kristalline Produkt abfiltriert und gertocknet, wobei 31,7 mg mit F 194-196 0C erhalten werden.
NMR 100 Mz ( (Tt CDCX3): 5,2'+ (iH)t, 5,00 (iH)t, 3,'K) (3H)s,
2,40 (6H)s, 1,66 (3H)s und 1,40 (3H)s.
Die Fraktionen 24 bis 36 werden miteinander vereinigt und wie zuvor aufgearbeitet, wobei 47,1 mg Produkt als weißer Schaum erhalten werden, das mit dem in Beispiel 25 erhaltenen Produkt identisch ist.
Zu einer Suspension von 11,1 g 2'-Acetyl-^-oxo-erythromycin-A-o^- hemiketal-11,i2-carbonatester in 300 ml Isopropanol bei Zimmertemperatur werden unter Rühren 10,7 g Ammoniumacetat hinzugegeben. Nach 5 Minuten werden 74? mg Natriumcyanoborhydrid in 130 ml Isopropanol während einer Zeitspanne von 30 Minuten zugegeben., und das erhaltene Reaktionsgeinisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die blaßgelbe Lösung wird in 1100 ml Wasser eingegossen, hierzu werden dann 400 ml Diäthyläther zugegeben, ^er pH-Wert wird auf 4,5 eingestellt, und die Ätherschicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird auf pH = 9,5 basisch gemacht und mit Chloroform (2 χ 500 ml) extrahiert. Die Chlorofortnextrakte werden miteinander vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 7.5 g eines gelben Schaumes erhalten werden. Die Umkristallisation des zurückbleibenden Materials aus Diäthyläther ergibt 1,69 g Produkt, das zusammen mit den Mutterlaugen zurückbehalten wird.
Die Mutterlauge wird mit 75 ml Wasser behandelt, und der pH-Wert wird auf 5,0 eingestellt. Die Ätherschicht wird durch 75 nil frischen Äther ersetzt, und der pH-Viert wird auf 5,4 eingestellt. Der Äther wird durch Äthylacetat ersetzt, und der pH-Wert wird auf 10 erhöht. Die
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basisch gemachte, wässrige Schicht wird mit Äthylacetat (2 χ 75 ml) extrahiert, und der erste Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Die zurückbleibenden 1»96 S Schaum werden zu einem Gemisch von 75 ml V/asser und 50 ml Diäthyläther zugesetzt, und der pH-Wert wird auf 5,05 eingestellt. Der Äther wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird nacheinander auf pH = 5,4-; 6,0; 7,05 und 8,0 eingestellt, wobei nach jeder pH-Einstellung mit-50 ml frischem Diäthyläther extrahiert wird. Der pH-Wert wird abschließend auf 9|7 eingestellt, und die wässrige Schicht wird mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Ätherextrakt, der bei· pH = 6,0 erhalten wurde, wird mit 75 ml Wasser zusammengegeben, und der pH-Wert wird auf 9»? eingestellt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 460 mg eines weißen Schaumes erhalten· werden*. .
NMR 100 Mz ((T, CDCl-): 5,20 (1H)t, 3,43 (2H)s, 3,4'O (iH)s, 2,38
(6H)s, 2,16 (3H)s, i,7O(3H)s und 1,54 (3H).
Die NMR-Werte zeigen, daß das Produkt die Epimeren von 2'-Acetyl-4"-deoxy-^-amino-erythromycin-A-o^-heraiketal-H, 12-carbonatester ist.
Die zuvor, angegebenen 1,69 g werden in einem Gemisch von 75 ml Wasser und 75 ml Diäthyläther aufgelöst, undder pH-Wert wird auf 4,7 eingestellt. Der Äther wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird weiter mit frischem Äther (75 ral) bei pH =.5,05 und 5,4, sowie mit Äthylacetat (2 χ 75 tnl) bei pH = 9,7 extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,26 g eines weißen Schaumes erhalten werden. Die Kristallisation dieses zurückbleibenden Materials ergibt 411 rag Produkt rait F. 193-1960C (Zers.). Die Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird in heißem Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wird über ^acht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der kristalline Feststoff, der ausfällt, wird abfiltriert und getrock-
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net, wobei 182 mg zusätzliches Produkt mit F. 198-2020C (Zers.) erhalten werden.
HMR 100 Mh ( (f, CDClO: 5,10 (1H)t, 3,3^ (2H)s, 3,3O(iH)s, 2,30
(6H)s, 2,08 (3H)s, 1,62 (3H)s und 1,48 (3H)s.
Die NMR-Werte zeigen, daß das Produkt die Epimeren von 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin-A~11,i2-carbonatester ist.
In gleichartiger Weise werden bei Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 21 unter Verwendung von 2l-Propionyl-4"-deoxy-4"~oxo-erythrortiycin-A-6,9-heraiketal-11,12-carbonatester als Aus gangs material der 2l-PropionyJJ-4tl-deoxy-4"-araino-erythroRiycin-A-6,9-hemiketat-11,12-carbonatester .und der· 2f-Propionyl-4ll-deoxy-zflt-amino-erythroinycin--A-11,i2-<carbonatester erhalten.
Beisgiel_22
Sine Lösung von 400 rag 2l-Acetyl-4"-deoxy-4ll-amino-erythromycin-A.-6t9-hemiketal-11,12-carbonatester in 20 ml Methanol wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die' Reaktionslösung wird in 100 ml Wasser eingegossen, daran schließt sich die Zugabe von 50 ml Äthylacetat an. Der pH-Wert wird auf 9,5 eingestellt, und die organische Phase wird abgetrennt. Die Extraktion wird mit 50 ml frischem Äthyl-? acetat wiederholt. Die vereinigten Ä'thylacetatextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 392 mg eines weißen Schaumes erhalten werden. Das Vereiben mit Diäthyläther und das Kratzen mit einem Glasstab bewirkt die Kristallisation. Nach 30-minütigem Stehen bei Zimmertemperatur werden die kristallinen Feststoffe abfiltriert und getrocknet, wobei 123 mg Produkt erhalten werden; die Mutterlauge .wird zurückbehalten. Das Produkt.ist aufgrund derNMR-Werte mit dem in Beispiel 24 hergestellten Material identisch.
-36- 203 547
NMR 100 Mh (cT, CDCl3): 3,26 (3H)s, 2,32 (6H)s, 1,61 (3H)s und
1,Vf (3H)s.
Die NMR-Werte zeigen, daß das kristalline Produkt ein einziges Epimeres von 4"-Deoxy-4"-araino-erythromycin-A-11,i2~carbonatester ist.
Dia zurückgehaltene Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt, wobei 244 mg eines weißen Schaumes erhalten werden.
Dieses Produkt isz mit dem citerial aus Beispiel 19 identisch.
Die* NMR-V/er te zeigen, daß dieses Produkt ein Geraisch der Epimeren von 4n-Deoxy-4n-amino-erythromycin-A-6,9-hemiketal-11,i2-carboantester und außerdem identisch mit dem Produkt von Beispiel 19 ist,
In ählicher Weise wie in Arbeitsweise von Beispiel 22 ergab die Methanolyse von 2l-Propionyl-4"-deoxy-4'l-amino-erythromycin-A-6,9-hemikötal-11,12-carbonatester den 4"-Deoxy-4-lt-amino-erythro!nyein-A-11, 12-carbonatester und den 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A-6,9-herniketal-11,12-carbonatsster.
8 g des Epimerengemisches von 4"-Deoxy-4ll-araino-erythromycin-A-11,12-carbonatester aus dem micht kristallinen Produkt des Beispiels 19 wurden. 50 ml Diäthyläther aufgelöst. Das Produkt wurde durch Kratzen mit einem Glasstab zur Kristallisation gebracht. Nach 20-minütigem Rühren wurde das kristalline Produkt abfiltriert und getrocknet, wobei 1,91 k Produkt mit F. 198,5-20O0C erhalten wurden.
NMR 100 Mz (cf, CDCl3): 3,26 (3H)s, 2,30 (6H)s, 1,61 (3H)s und
1,45 (3H)s.
203 547
Die NMR-Werte zeigen, daß das kristalline Produkt ein einzelnes Epimeres von 4"~Deoxy-4"-amino-erythromycin-A11,i2-carbonatester ist, und daß es identisch mit dem Ketonprodukt des Beispiels 22 ist,
Beisgiel 25
1 g des Epiraeren von Beispiel 24 viird in 20 ml Aceton aufgelöst und bei Dampfbadtemperatur erhitzt, bis der Siedepunkt erreicht ist. Es werden 25 ml Wasser hinzugesetzt, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt, ach einstündigem Rühren wird der Niederschlag, der sich bildet, abfiltriert und getrocknet, wobei 581 mg Produkt mit F. 147~149°C erhalten werden.
NMR 100 Mz (</", CDCl-): 5,12 (iH)d, 3,30 (3H)s, 2,30 (6H)s, 1,62
(3H)s und 1,36 (3H)s.
Die NMR-Werte zeigen,daß das Produkt ein einziges Epimeres des 4"~ Deoxy-4"-amino-rerythroraycin-A-6,9-heniiketal-11,i2-carbonatester ist und mit dem Epiraeren in den Fraktionen 24-36 des Beispiels 20 identisch ist.
Beispiel 26 4j!-Deoxy-4"-amino-erythro!nycin-A
20 g 4ll-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A, 31,6 g Amraoniumacetat und 10 g 10% Palladium-auf-Aktivkohle in 200 ml Methanol werden bei Umgebungstemperaturen in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von
3.5 atm über Nacht geschüttelt. Der verbrauchte Katalysator \iir\ abfiltriert, und das Filtrat wird· in Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Viasser-Chloroform bei einem pH-Wert von 5,5 verteilt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, der pH-Wert wird auf
9.6 eingestellt, und es wird abgetrennt, und es wird Chloroform hinzu» gesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat
203 547
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der zurückbleibende, weiße Schaum (19 g) wird mit 150 ml Diäthyläther bei Zimmertemperatur für 30 Minuten verrieben. Die erhaltenen Feststoofe werden abfiltriert und getrocknet, wobei 9»4·5 g eines einzigen Epimeren erhalten werden, das von dem Produkt in Beispiel 10 nicht unterscheidbar ist. ·
Das Diäthylätherfiltrat wird zur Trockne eingeengt, wobei 6,89 g des Produktes erhalten werden, die aus dem anderen Spiraeren plus einigen Verunreinigungen bestehen,
4n-Deoxy_-4"~amino-erythromycin-A
2 g 4n-Deoxy-4rt-oEO-erythrotnycin-A, 3»1 B Ammoniumacetat und 2,0 g Ranay-Nickel in 50 ml Methanol werden bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3|5 atm über Nacht geschüttelt. Eine weitere Menge von 3ti6 g Ammoniumacetat wird 2,0 g Eanay-Nickel werden zugesetzt, und die Hydrierung wird für weitere 5 Stunden fortgeführt. Die Feststoffe werden abfiltriert, und das FiI-trat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird unter Rühren.zu einem Gemisch aus Wasser-Chloroform zugegeben, und der pH-Wert wird von 6,4 auf 5»5 eingestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, der pH-Virert wird auf 9»6 eingestellt, und es wird frisches Chloroform zugesetzt. Der Chloroformextrakt wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,02 g Produkt in Form eines gelben Schaumes anfallen« Das überwiegende Isomere besitzt die entgegengesetzte Konfiguration in der 4"-Stellung, verglichen mit der Verbindung von Beispiel 10.
-»- 203 547
Beispiel_28 ·
2'-Acetyl-4"-deoxy_-4"-amino-erythromycin-B
Zu einer Lösung von 4,5 g 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin~B (US-Patentschrift 3 884 9Ο3) in 45 ml Isopropanol unter einer Stickstoff atmosphäre werden unter Rühren 4,66 g trockenes Ammoniumacetat zugegeben. Mach 10 Minuten werden 376 mg Natriumcyanoborhydrid in das Reaktionsgemisch mit 10 ml Isopropanol eingespUlt, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die hellgelbe Lösung wird in 400 ml Wasser eingegossen, und der pH-Viert wird auf 6,0 eingestellt. Die wässrige Phase wird bei pH = 6;, 7; 7,5; 8; 9 und 10 unter Vervjendung von 250 ml Diäthyläther für jede Extraktion extrahiert. Die Extrakte bei pH = 8, 9 und 10 werden vereinigt und mit 250 ml frischem Wasser gewaschen. Die abgetrennte, wässrige Schicht wird mit Äther (1 χ 100 ml) bei pH = 7, Äthylacetat (1 χ 100 ml) bei pH = 7, Äther (1 χ 100 ml) bei pH = 7,5, Äthylacetat (ix 100 ml) bei pH = 7,5 und Äthylacetat (1 χ 100 ml) bei pH = 8,9 und 10 extrahiert. , Die Äthylacetatextrakte bei pH = 9 und 10 werden vereinigt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt ein Spimerengemisch des gewünschten Produktes in Form eines cremefarbigen Schaumes.
In einer ähnlichen Weise wird aus 4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-B die Verbindung 4"-Deoxy-4"-amino-erythrotnycin-B hergestellt.
Beisgiel_29
4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-B
Eine Lösung von 4,34 g 2l-Acetyl-4"-deoxy-4lt-amino-erythromycin-B in 100 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur über "acht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der zurückbleibende Schaum wird mit einem Gemisch aus 100 ml Chloroform und 100 ml
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Wasser behandelt, er pH-Wert der wässrigen Schicht wird auf 9,5 eingestellt, und die organische Schicht wird abgetrennt. Die Chloroformschicht wird mit frischem Wasser behandelt, und der pH-Wert wird auf 4-,O eingestellt. Der pH-Wert der das Produkt enthaltenden , sauren wässrigen Schicht wird allmählich auf 5, 6, 7, 8 und 9 durch Zugabe von Base eingestellt, wobei bei jedem pH-Wert mit frischem Chloroform extrahiert wird. Die Extrakte bei pH = 6 und 7 enthalten den Hauptteil des Produktes, und sie werden miteinander vereinigt und mit frischem Wasser bei pH = 4 behandelt. Die wässrige Schicht wird erneut auf pH = 5,6 und 7 eingestellt, wobei bei jedem pH-Wert mit frischem Chloroform extrahiert wird. Der Chloroformextrakt bei pH = 6 wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das Produkt als Epimerengemisch erhalten wird. :
V-De oxy_-4" -amino-erythr omj/cin-A-G^-Hemi ketal -11^12 -carbonates terasgaraginat
Zu einer Lösung von 1,0 g 4tl-Deoxy-4'laminoJ.erythromycin-A-6,9-hemi-
ketal-11,12-carbonatester in 6 ml auf 40 C erwärmtem Aceton werden 20 ml V/asser und anschließend 175 rag L-Asparaginsäure zugesezt. Das Ge-
-1
misch wird für 1,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann wird es im heißen Zustand filtriert. Das Filtrat wird durch entfernung des Acetons konzentriert und ausschlißend gefriergetrocknet, wobei 1,1 g des gewünschten Produktes als weißer Feststoff anfallen.
4"-De ox^-4" araino-er^thronjrcin-A-6^-hemi ketal-11Α12-Ο3Γ bonates terdihydrochlorid
Zu 7f58 g 4"-DeOXy-V-amino-erythromycin-A-6,9-heraiketal-ii,12-carbonatester in 50 ml trockenem Äthylacetat werden 20 ml 1N Äthylacetat
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lösung von Chlorwasserstoff gegeben, und die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Material wird mit Äther verrieben und filtriert, wobei das gewünschte Salz erhalten wird.
Nach einer ähnlichen Arbeitsweise werden die Aminverbindungen der Erfindung in ihre Disäureadditionssalze umgewandelt.
Beis£iel_32_
4"-Deoxy_-V-amino-erythrom vcin-A-6,9-hemiketal-11 Ai2-carbanatesterhydrochlorid
Die Arbeitsweise von Beispiel 31 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß 10 ml einer 1N Äthylacetatlösung von Chlorwasserstoff zugesetzt werden.' Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und das zurückbleibende Monohydrochloridsalz wird mit Äther verrieben und filtriert.
Nach einer ähnlichen Arbeitsweise werden die Aminverbindungen der Erfindung in ihre Monosäureadditionssalze umgewandelt.
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| O Ii CH3C- | O Il C- O | CH3 | O Il C- | O |
| O If | Il c- | C — | ||
| CH3C- | CH3 | CH2 | O Il | |
| CH3 CH2 | CH3 | ? | ||
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203 547
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Schema 4
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NH4 OCOCH3 Na CNBH^
Il
(R2+ R3 --C-) D N (CH? J ,
1 ο,.^Κ
ο
OCH
Il
Ii
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 4-"-desoxy-Au-amino-erythromycin-A-Verbindungen der Formel III und pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze davon, worin R- und Rp jeweils ein Wasserstoffatom oder Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sind; R~ ein Wasserstoff atom bedeutet und R? und R_, wenn sie zusammen genommen werden, den Rest O
Il
-C- darstellen, R1 eine Hydroxylgruppe ist und R eine Bindung mit den Kohlenstoffatomene, mit dem R1 verbunden ist bildet oder R1 JSiauerstoff und R Wasserstoff darstellen, mit dem Vorbehalt, daß wenn Rp Wasserstoff darstellt R Wasserstoff ist, gekennzeichnet dadurc h, daß sie durch Reduktion von Verbindungen der Formel In, worin R, R1, R , Rp und R_ wie oben definiert sind und Y NH-, N-OH oder N-OCOCH ,.-Res te bedeuten, mit dem Vorbehalt, daß wenn Y nicht ein NOH- oder NOCOCII3-ReSt ist, R eine Bindung mit dem Kohlenstoffatom, mit dem Rf verbunden ist, bildet, hergestellt werden, wobei A) obenerwähnte Reduktion als katalytische Reduktion durchgeführt wird und
b) wenn Y eine NH-Gruppe bedeutet, die in situ aus den korrospndierenden Ketonen der Formel I" durch Kondensation vorerwähnter Ketone mit dem Ammoniumsalz einer Alkancarbonsäure erzeugt wird, die obenerwähnte Reduktion mit einem Hydrid oder als katalytische Reduktion durchgeführt wird und falls ervmnscht
c) wenn R. oder R? Wasserstoff und/oder wenn R oder R? Alkanoyl sind sie zu Alkanoyl bzw. Wasserstoff umgewandelt werden und
d) Bildung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
2, erfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die obenerwähnte Reduktion durch Wasserstoff in der Anwesenheit von Ranay-^ickel, Palladium auf Kohle oder Platinoxid durchgeführt wird.
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3. ^erfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet d a -
d u r cn, daß Y eine NH-Gruppe ist und daß ein Überschuß eines Ammoniumsalzes einer Alkancarbonsäure, · bevorzugt Ammoniumacetat, verwendet wird.
4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß das Reduktionsmittel Natriumcyanborhydrid ist.
5· ^erfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Y eine M-Gruppe ist, die in situ aus dem korrespondierenden Keton der Formel I durch Kondensation mit dem Ammoniumsalz einer Alkancarbonsäure mit Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator erzeugt wird.
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