DD140458A5 - Verfahren zur herstellung von selektiven hydrierungsprodukten von makroliden - Google Patents

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DD140458A5 DD78208206A DD20820678A DD140458A5 DD 140458 A5 DD140458 A5 DD 140458A5 DD 78208206 A DD78208206 A DD 78208206A DD 20820678 A DD20820678 A DD 20820678A DD 140458 A5 DD140458 A5 DD 140458A5
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Michael H Fisher
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von selektiven Hydrierungsprodukten von Makroliden, insbesondere von C-O76-Verbindungen der Formel, .worin Щ Isopropyl oder see-Butyl ist; }<2 Methoxy, Hydroxy oder niedrig-Alkanoyioxy ist; R, Wasserstoff; niedrig-Alkanoyl; o -L-Oleandrosyl; 4'-niedrig-Alkanoyl- ü -L-oleandrosyl; 4 * - (·α -L-Oleandrosyl) -a -L-oleandrosyl; 4 *,-niedrig-Alkanoyl-4*~(c-L-oleandrosyl)-a-L-oleandrosyl bedeutet. Diese Verbindungen werden in der Weise hergestellt, daß man eine Verbindung gemäß der obigen Formel, die eine. 22,23-Doppelbindung aufweist mit Wasserstoff in Anwesenheit einer katalyhischen Menge einer verbindung [ (R,),Pj,RhX behandelt, in. der R

Description

—· Λ —
Verfahren sar Herstellung von selektiven Hydrierungsprodukten von Makroliden . ' . , :
Anwendung^ge bi e t der _,Er_f indung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren* sur Herstellung von selektiven Hydrierungsprodukten von C-076-Verbindungen und deren Derivates
Der Ausdruck C-076 wird hier zur Beschreibung einer Reihe von Verbindungen "verwendet, die aus der Fermentationsbrühe eines C*~O76 erzeugenden Stammes von Streptomyces avermitilis isoliert werden» Die morphologischen Charakteristika der Kultur sind in der Patentanmeldung AP C 12 D/198 421 vollständig beschrieben. Eine Probe der Kultur ist bei der american type culture collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852 j hinterlegt und mit der Hinterlegungsnuimner ATCC 31 26? bezeichnet« Dia C<«O76-Verbindungen stellen eine Reihe von Makroliden dar, von denen jedes in der 13-Stellung durch eine 4-(i^/-L-01eandrosyl)-~^L-oleandrosegruppe substituiert ist» Die Reihe 1 der C-076-Verbindungen weist auch eine 22,23-Dop« pelbindungj sowie mehrere andere Doppelbindungen auf. Die selektive !Reduktion der 22J23-Dopp9lbindungi ohne Beeinträchtigung der verbleibenden Doppelbindungen stellt einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung dare Die C-O76~Verbindungen und deren vorliegende Derivate weisen eine sehr starke an~ thelinintisehe und antiparasitäre Wirksamkeit aufβ
Berlin ,.d.11.4.19.79 AP C 07D/203 206
Sie werden angewandt in der Human»- und Veterinärmedizin, auf dem Hygienesektor „ für den Pflanzen« und Vorratsschutz some Ma ΐ er i al 8 c hut g-r
Eb sind Verfahren bekannt, Doppelbindungen in Makroliden zu hydrieren*
In der US-PS 3 853 84-2 ist ein Verfahren zav Reduktion von Doppelbindungen in Makroliden beschrieben, bei dem die Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium/Aktivkohle oder Platinoxid ausgeführt v/ird©
In einer Veröffentlichung der Chemical Abstracts, Bd* 86 (1977)ϊ Spalte 42838 K wird für die Hydrierung von Doppel« bindungen/feif^lfa^sf^ärM^^ die Verwendung von Tris~(triphenyl~ phosphin)—rhodium©hlorid vorgeschlagene
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens, mit dem eine selektive Hydrierung, insbesondere der 22$23~Doppelbindung ausgeführt werden kann«
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Reaktionsbedingungen für eine selektive Hydrierung * insbesondere der 22j23-Doppelbindungivon C-076-VerWindungen aufzufinden.
Die Verbindungsklasse 0-076 weist folgende Struktur auf:
CH,
Berlin,d.11*4.1979 AP C 07D/208 206
worin R die 4* Struktur
!4IÖ.£II# -4-_ Berlin,d.15.6."i979
AP C 07 D/2©3 206 54 270 11
-L-Oleandrosyl)-α,-L-oleandrosegruppe der
bedeutet mid worin die unterbrochene Linie eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigt, 3L· "Hydroxyl darstellt und nur dann vorliegt 9 wenn die unterbrochene Linie eine Einfachbindung dar-" .stellt;-
Rp Isopropyl oder sec-Butyl bedeutet; und R- Methoxy oder Hydroxy darstellt« _ .
Es gibt aclit verschiedene C-076-Verbindungenj und sie werden bezogen auf die Struktur der Einzelverbindungenf bezeichnet als AIa3, A1b', A2a, A2b, BIa^ B1b, B2a? B2b0
Die einzelnen C-076-Verbindungen lassen sich durch die vorstehende Strukturformel wie folgt darstelleni
Doppelbindung "2 "3
AIa Doppelbindung sec-Butyl -OCH3
A1b -.0H- .Isopropyl -OCH3
A2a -OH sec-Butyl -OGH3
A2b Doppelbindung Isopropyl -OCH3
B1a Doppelbindung sec-Butyl ~0H
B1b , - »OH Isopropyl -OH
B2a • ^0H ' see~Butyl -OH
B2b . iBopropyl ~0H
Die C-076«Verbindungen mit der'22,23-Unsättigung werden als
j 0 üiM -i Π ΊΟ - , !*· a <; <-·. ·" · .-:
Berlin,dc15.6ο 1979 AP C 07 D/2Q3 206 54 270 11
"Reihe 1" bezeichnet, und nur diese Verbindungen werden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate reduziert* Entweder vor oder nach der Reduktion der 22,23-!Doppelbindung können weitere Reaktionen durchgeführt werden > bei denen einer oder beide der o^-L-Oleandrosereste entfernt werden, oder wobei eine oder mehrere der verfügbaren Hydroxylgruppen acyliert werden»
So weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen folgende Strukturformel auf:
CH
worin ...
R., Isopropyl oder sec-Butyl ist;
Rp Methoxy, Hydroxy oder niedrig-Alkanoyloxy ist;
R- Wasserstoff; niedrig-Alkanoyl;.oo.~L-Qleandrosyl;· 4'-nied~ rig~Alkanoyl~&6 -L-oleandrosyl; 4S - (.ds -L-Oleandrosyl) c6--L «oleandrosyl; 4"'-niedrig~Alkanoyl~4''-( ^-L-oleandrosyl)--oiz-L-oleandrosyl bedeutet»
In der vorliegenden Beschreibung soll der Ausdruck "niedrig-Alkanoyl" Alkanoy!gruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen einschlie~ Qenf wie Acetyl, Propionylj Butyrylj Pivaioyl und dergleichen«,
W AP C 07 D/208 206 54 270 11
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindungen weisen die vorstehende Strukturformel auf t worin . R* Isopropyl oder sec«Butyl bedeutet 5 Rp Methoxy oder Hydroxy darstellt; und . Rn Wasserstoff5, c4«=L~0leandrosyl oder 4'~(cO-L*-Oleandrosyl)--<><> «L-oleandrosyl- bedeutete " . .
In weiteren bevorzugten Verbindungen ist die niedrig^Alkanoylgruppe des Rests R^ Acetyl in den Disaccharide, Monosaccharide und Aglyconverbindungen« .- .
Wie aus der Analyse der Struktur der C«O76->Ausgangsmaterialien ersichtlich ist, liegen in der Reihe 1 der Verbindungen fünf Unsättigungen vor* Bin Gegenstand der Erfindungen besteht darin, die 22,23-Doppelbindung zu reduzieren? wobei die verbleibenden vier Unsättigungen oder jegliche funktionelle Gruppe, die in dem Molekül vorhanden ist, unbeeinflußt bleibts Es ist nötig, einen speziellen Katalysator für die Hydrierung zu wählen, einen der die am wenigsten, gehinderte einer Reihe von unsättigungen selektiv hydrierte» Der bevorzugte Katalysator für eine derartige selektive Hydrierungsverfahrensweise weist die Formel
[(R4) 3PJ3RhX
viorin R, niedrig-Alkyl, Phenyl oder nledrig~Alkyl«substituier~ tes-Phenyl bedeutet und X ein Halogen darstellt, auf*
In einem bevorzugten Katalysator stellt R» Phenyl dar und X . bedeutet Chlor, dohe bevorzugt ist die Verbindung ü}ris-(triphenyl~phosphin)*-rhodium-'(I)~chlorid,. die auch als homogener Wilkinson-Katalysator bekannt ist*
Man führt die Reaktion durch unter Anwendung einer katalytischem Menge des Katalysators* Die Kg/fcalysatormenge ist nicht
808 20 6-;-7- Berlin,d. 15.6.1-979 -
' . AP C 07 D/208 206
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kritisch und 0,05 -0,5 Mol des Katalysators pro jedes Mol des Ausgangsmaterials wurden erfolgreich angewendet«, Molverhältnisse im Bereich von Os25 - 0,40 sind bevorzugte
Man führt die Hydrierung unter einer Wassersto.ffatraosphäre durch, die entweder beim atmosphärischen Druck liegen kann, oder bis zu einem Druck von etwa 4 bar (bzw* etwa 4 Atmosphären) in einer Standard-Laboratöriums-Hydriervorrichtung« Ein !lösungsmittel wird normalerweise zur Lösung von sowohl den Ausgangsmaterialien als auch des Katalysators verwendet© Bevorzugte Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Petroläther und andere Alkankohlenwa-sserstoffe» Die Reaktion ist vollständig, wenn die berechnete Wasserstoffmenge während der Reaktion aufgenommen wurde« Dies erfordert im allgemeinen etwa 1· - 48 Stunden.« Man kann die Reaktion bei Raumtemperatur bis etwa 75 0C durchführen, jedoch ist die Raumtemperatur bevorzugt# Die Hydrierungsprodukte isoliert man und reinigt sie durch übliche bzw· dem Fachmann bekannte Techniken,
An den C-076-Ausg.angsmaterialien oder an den hydrierten Produkten können andere Reaktionen durchgeführt werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen. Zwar ist es möglich, alle anderen Reaktionen an dem C-076-Ausgangsmaterial vollständig durchzuführen und die Hydrierungsstufe als letzte Stufe anzuschließen, jedoch führt man. die Hydrierungsstufe vorzugsweise als erste Stufe durch« Da die 22,23-Doppelbindung bis zu einem gewissen Grade einer nucleophilen Addition zugänglich istj müssen die Reaktionsbedingungen zur Entfernung der Zuckergruppen oder die Acylierung der Hydroxylgruppen sorgfältig gesteuert werden, falls die 22?23-Doppelbindung vorliegt* Wird die 22,23-Doppelbindung zuerst hydriert, so sind die anschließende Zuckerentfernung und Acylierung leichter durchzuführen.
tH fl ^fb £ ~-g- Berlin,de15,6,1979
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So bestehen die weiteren Reaktionens die zur Herstellung der erfindimgsgemäßen Verbindungen durchgeführt werden können, in der selektiven Entfernung von einem oder beiden der zL-° L- Öle androsylreste oder in der selektiven Acylierung der zugänglichen Hydroxylgruppenο
Die Reaktionsbedingungen, die man allgemein zur Herstellung von sowohl dem Monosaccharid als auch dem Aglycon anwenden 'kann, umfassen das Auflösen der O-076-Verbindung oder deifnyärierten CrO76-" Verbindung in-einem wäßrig-sauren, nicht nucleo philen, organischen Lösungsmittel, das mit Wasser vermischbar istj vorzugsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan«, Di-g metiiylfonnaniidj bis-2-Methoxyäthyläther und dgl« 9 worin die V/asserkonzentration 0?1 « 20 Vol«--% beträgte Zu dem wäßrigen organischen Lösungsmittel füg1/man konzentrierte Säure bis zu einem Ausmaß von 0^01 - 10 VoI0-%« Das Reaktionsgemisch wird gewöhnlich bei etwa 20 - 40 0C t vorzugsweise bei Raumtemperatur während 6 - 24 Stunden gerührt« Die niedrigeren Säurekonzentrationen von O501 - Oy1 % führen unter den vorstehenden Reaktionsbedingungen vorwiegend zur Bildung des Monosaccharides Höhere Säurekonz.entrationen von etwa 1—10% erzeugen vorwiegend aas Aglycon unter den vorstehenden Reaktionsbedingungen« Dazwischenliegende Säurekonzentrationen bilden im allgemeinen Gemische von Monosaccharid und Aglycono Die Produkte werden isoliertj und die Gemische werden getrennt durch. Techniken wie Säulen-, präparative Dünnschicht- und Hochdruck-Flüssigkeit s-Chromatographie und nach anderen bekannten bzw* üblichen Techniken« . . . ..
Die Säuren, die im vorstehenden Verfahren verwendet werden können $ schließen Mineralsäuren -bzw. anorganische Säuren und organische Säuren ein? wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoff— säuren. Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Srifluormethansulfonsäure und dgl« Die Halogenwasserstoffsäuren sind vorzugswei-
2©@ ZQ 6 ~^"" Berlin,d· 15·6.1979
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se Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure0 Die bevorzug-.te Säure beim vorstehenden Verfahren stellt die Schwefelsäure dar«
Eine weitere Verfahrensweise zur Herstellung des Monosaccharids oder Aglycons der C~O76-Verbindungen oder der hydrierten C-076-Verbindungen wird unter Anwendung eines unterschiedlichen Lösungssystems für das Monosaccharid und das Aglycon durchgeführt« Das Verfahren zur Herstellung des Monosaccharide wendet 1 % Säure bezogen auf das Volumen in Xs ο propane· I bei 20 - 40 0Cj vorzugsweise bei Raumtemperatur» bei 6-24 Stunden ane Pur das Verfahren zur Herstellung des Aglycons hat sich die Verwendung von 1 % Säure bezogen auf das Volumen in Methanol unter den vorstehenden Reaktionsbedingungen als geeignet erwiesene . - .
Wendet man diese Verfahrensweise auf das Ausgangsmaterial (die Verbindungen mit der 22,23~Doppelbindung) an, so besteht die Möglichkeit einer nucleophilen Addition an die Doppelbindungβ Palls dies auftritt, wird das Nebenprodukt durch chromatographische Reinigung entfernt, um die Durchführung weiterer Reaktionen zu ermöglichen«
Die vorstehend aufgeführten Säuren sind für dieses Verfahren geeignet, und auch hier ist die Schwefelsäure bevorzugt«
Die vorstehend beschriebenen Verbindungen isoliert man aus dem Reaktionsgemisch und den Gemischen der Verbindungen unter Anwendung von üblichen bzw«, dem Fachmann bekannten Techniken und insbesondere durch die vorstehend beschriebenen chromato™ graphischen Techniken«,
Die acylierten Verbindungen stellt man her durch Acylierungstechniken, bei denen die Reaktionsbedingungen variieren, ge
•8-
208 20-6-'"'10' Berlin,d«15«6o1979
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nach der Reaktionsfähigkeit der zu acylierenden Hydroxylgruppe» Sollen mehr als eine Hydroxylgruppe acyliert v/erden, /so ver»' wendet man unterschiedliche Reaktionsbedingungen, um die Bildung von Gemischen auf ein Minimum herabzusetzen.
Die verwendeten Acylierungsreagentien .sind im allgemeinen das Halogenidj vorzugsweise das Chlorid der vorstehenden niedrig-Alkanoylgruppeiij dc.h<», das niedrig-Alkanoylhalogenidreagens wird im allgemeinen angewendet, ·
Zusätzlich könnte das Acylierungsreagens in der Form des Anhydrids oder des Halogenformiats vorliegen. Im Falle von Reaktionenj die man mit den Halogenidreagentien durchführt? ist es häufig vorteilhaft, in das Reaktionsgemisch eine basiche Komponente einzubringen* die dazu geeignet ist, mit dem Halogenwasserstoff 5 der während des Reaktionsverlaufs freigesetzt wird, zu reagieren und. ihn zu neutralisieren. Bevorzugt sind tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Pyridin, Dimethyl amino pyridin, Diisopropyläthylamin und dgla Die basische Verbindung ist in äquimolaren Mengen bezogen auf die Molanzahl von freigesetztem Halogenwasserstoff erforderlich, jedoch sind überschüssige Mengen, selbst sogar die Verwendung der basischen Verbindung als Lösungsmittel, nicht schädliche
Im. Falle der Al-Verbindungen der Reihe C-076 oder der hydrierten C-O76-A1-Verbindungen liegt nur eine einzige Hydroxylgruppe, die 4"-Hydroxylgruppej» vor, die acyliert werden kann. Die Bildung des" Monosaccharide oder des Aglycons hinterläßt nur noch eine einzige Hydroxylgruppe, die acyliert werden kann, das ist die 4'- oder ^-Hydroxylgruppe*'
Im Falle der 4"-J 4'~ und 13~Hydroxylgruppen der C-O76-A1-Verbindungen wird das Acylierungsreagens in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, bevorzugt ist Pyridin, und das Acylie-
•Μ- Berlin, do 15-6.1979 AP C 07 D/208 206 54 270 11
rungsreagens wird zugefügte Die Reaktion hält man bei 0 0C. bis Raumtemperatur während 4 - 24 Stunden* Das Produkt isoliert man unter Anwendung üblicher Techniken,
Die B1-Verbindungen weisen 2 verfügbare Hydroxylgruppen auf, in der 4"-(4!~ oder 13-) und der 5~Stellunge Jedoch weisen. die beiden Hydroxylgruppen ähnliche Reaktionsfähigkeiten auf, Führt man. die Reaktion des Acylierungsmittels in Pyridin bei ^Raumtemperatur während 4-24 Stunden durch, so gewinnt man die Diacylverbindungβ Führt man die Reaktion bei 0 0C durch,' so erhält man ein Gemisch der 41!~(4'~ oder 13-) und 5-Morioacylverbindungen» Zur Gewinnung einzelner Verbindungen führt man das Gemisch in eine Chromatographiesäule ein oder bringt es auf eine präparative Dünnschichtchromatographieplatte mit Aluminiumoxid oder Siliciumdioxidgel auf und die Einzelverbindungen werden leicht isolierte Zusätzlich können Techniken, wie die Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie angewendet werden, um Gemische von acylierten Verbindungen zu trennen. ·
Die so hergestellten Acylverbindungen werden aus dem Reaktionsgemisch unter Anwendung von üblichen bzw«, dem Fachmann bekannten Techniken isoliert0
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine beträchtliche parasitizide Wirkung als Anthelmintika, Ektoparasitizide, Insecticide und Akarizides im menschlichen und tierischen Gesundheitswesen, sowie in der Landwirtschaft auf«
Die allgemein als HelmJtäbhiasis bezeichnete Erkrankung oder Gruppe von Erkrankungen erfolgt durch eine Infektion eines Y/irtstieres mit parasitären Würmern, die als Helminthes bekannt sind* Die Helminthiasis ist ein häufiges und wichtiges
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wirtschaftliches Problem bei Haustierens wio Schweinen? Schafen, Pferden? Rindern, Ziegen^ Hunden, Katzen und Geflügel« Unter den Helminthäs bewirkt die.Gruppe der Würmer? die als Uematoden beschriebenwerden, eine weit verbreitete und häufig ernstliche Infektion verschiedener Tierarten« Die üblichsten. iTematodenarten, die die vorstehenden Tiere-befallen, sind Haemonchusj Trichostrongylus, Ostertagia? Nematodirus, Cooperia, AscariSj Bunosiomum, Oesophagostomum«, Chabertia, TrichuriSj Strongylus. Triohonemas Dictyocaulusj Capillaria? Hetera-kiSj Toxocaxä, Ascaridia, -OxyuriSj Ancylostoraa, üncina« rias Toxascaris und Parascaris* Bestimmte davon, wie ÜTeraatodirusp Cooperia und Oesphagostomum greifen vorwiegend den -Intestinaltrakt an, wohingegen andere, wie Haemonchuo und Ostertagia vorwiegend im Magen vorhanden sind9 und andere wiederum^ wie .Dictyocaulus, in den Lungen gefunden werden» ' Andere Parasiten können in anderen Geweben und Organen des Körpers vorliegen, wie den Herz~ und den Blutgefäßen, subcu-.tanen und lymphatischen Geweben und dgl0 Die Parasiteninfektionens die als Helminthiasis bekannt sind? führen zur Anämie, Unterernährungj Schwäche, Gewichtsverlust, zu schweren Schädigungen der Wandungen des Intestinaltrakts und anderer Gewebe und Organe und können, falls sie unbehandelt bleiben, zum Tod des infizierten Wirtes führen« Die hydrierten C~O76~Yer~ bindungen gemäß der Erfindungen weisen eine überraschend hohe Aktivität gegen diese Parasiten auf und sind zusätzlich noch wirksam gegen Dirofilaria bei Hunden, Heraatospiroides, Syphacia, Aspiculuris bei ITagetieren, Arthropoden-Ectoparasiten von Tieren und Vögeln, wie Zecken, Milbens Läuse, Plöheä Schmeißfliegen,. Luoilia sp» des Schafes, beißende bzw» stechende Insekten und wandernde, zweiflügelige Larven, wie Hypoderma sp0 des Rindess Gastrophilus des Pferdes und Cuterebra sp* der ITagetiere« . · ,
Die vorliegenden Verbindungen sind auch nützlich gegen Parasiten, die den Menschen befallen* Die üblichsten Parasiten-
Berlin,de15.6.1979 AP C 07 D/208 206 54 270 11
arten des Gastrointestinaltraktes des Menschen "sind Ancylostoma, iiecator, Asc'aris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris und Enterobius» Andere medizinisch wichtige Arten von Parasiten* die sich im Blut oder anderen Geweben und Organen außerhalb des Gastrointestinaltralctes befinden, sind Padenwürmer, wie Wuchereria, Brugia, Onchocerca und Loav Dracunculus und extra intestinale Stufen der intestinalen Würmer Strongyloides und Trichinellae Die Verbindungen sind auch nützlich gegen Arthropoden, die den Menschen, als Parasiten befallen, beißende bzw* stechende Insekten und andere, zweiflügelige Schädlinge j von denen der Mensch geplagt wird«
Die Verbindungen sind auch wirksam gegen Haushaltsschädlinge, wie Küchenschaben, Blatella spo, Kleidermotten, Tineola sp«,, Teppichkäfer, Attagenus sp, und die Stubenfliege Musca dornestica«,
Die Verbindungen sind auch nützlich gegen Insektenschädlinge für gelagertes Getreide, wie Triboliurii sp0, Tenebrio spe und landwirtschaftliche Pflanzen, wie Blattspinnmilben, (Tetra« nychus sp«), Blattläuse, (Acyrthiosiphon spo); gegen wandernde Geradflüglers wie Heuschrecken und unreife Stadien von Insekten, die auf Pflanzengeweben leben« Die Verbindungen sind geeignet als Nematozide zur Bekämpfung von Bematoden, die im Erdboden leben, und von Pflanzenparasiten, wie Meloidogyne spp6, die in der Landwirtschaft von Bedeutung sein können»
Diese Verbindungen können oral in Dosiseinheitsform, wie Kapseln, Pillen oder Tabletten, oder als flüssige Tränken bei Anwendung als Anthelmintika für Säugetiere, verabreicht werden β Die Tränice besteht normalerweise aus einer Lösimg, Suspension oder Dispersion des aktiven Bestandteils, gewöhnlich in Wasser, zusammen mit einem Suspendiermittel, wie
£,$& O £%J Ö -^jLf- Berlin, d» 15*6 „1979
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.Bentonit, mid einem Benetzungsmittel oder ähnlichen Exipientenö Im allgemeinen enthält die Tränke auch ein Antischaummittel j Tränkenformulierungen enthalten im allgemeinen etwa Oj001 bis 0,5 Gewo--% der aktiven Verbindung«, Bevorzugte Tränkenformulierungen können 0,01 bis 0,1 Gew«~% enthalten«. Die Kapseln und Pillen enthalten den aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem Träger-Vehikel, wie Stärke, Talcum,-Magnesium-'stearat oder Dicalciumphosphat 0 '
Will man die ö-076-Derivate in einer trockenen, festen Dosiseinheitsform verabreichen, so werden gewöhnlich Kapseln,-Pillen oder Tabletten angewendet, die die gewünschte Menge der aktiven Verbindung enthaltene Diese Dosierungsformen werden hergestellt durch inniges und gleichmäßiges Vermischen des aktiven Bestandteils mit geeigneten5 fein zerkleinerten Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, desintegrierenden.Mitteln und/oder Bindemitteln, wie Stärke, Lactose, Talcum, Magnesium« stearat, Pflanzengummis und dgl. Derartige Dosiseinheitsfor-•raulierungen können weitgehend hinsichtlich ihres Gesamtge- wichtes und ihres Gehalts an antiparasitärem Mittel variiert werden, in Abhängigkeit von Paktoren, wie der Art des zu behandelnden Wirtstieres, der Ernstlichkeit und der Art der Infektion und dem Gewicht des Wirtes«
Soll die aktive Verbindung über ein Tierfutter verabreicht werden, so wird sie mit dem Putter innig vermischt oder als Auftrag ("top dressing15) oder in Form von Pellets verwendet, die anschließend zu dem fertiggestellten Futter gefügt oder gegebenenfalls getrennt verfüttert werden können«, Alternativ können die erfindungsgemäßen antiparasitären Verbindungen an Tieren parenteral verabreicht werden, beispielsweise durch intra-ruminale, intramuskuläre $ intratracheale oder subcutane Injektion« wobei der aktive Bestandteil iii einem flüssigen Träger-Vehikel gelöst oder dispergiert wird. Zur parenteralen
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Verabreichung wird das aktive Material in geeigneter Weise mit einem „brauchbaren Ve.hikel, vorzugsweise den verschiedenen Pflanzenölen, wie Erdnußöl 9 Baumwollsamenöl und dgl«, vermischt» Andere parenterale Vehikel, wie organische Präparate unter Anwendung von Soketal, Glycerin-Porinal, bzw» Formaldehyd und wäßrige parenterale Formulierungen können ebenfalls verwendet werden« Die aktive Monosaccharide oder Aglycon-C-•076-Verbindung oder die aktiven ~ Verbindungen werden in der parenteralen Formulierung zur Verabreichung gelöst oder suspendiert 5 derartige Formulierungen enthalten gewöhnlich 0,005 bis 5 GeWc-% der aktiven Verbindung♦
Zwar finden die antiparasitären Mittel der Erfind\mg ihre Hauptanwendung bei der Behandlung und/oder Verhinderung von Helminthiasis,' jedoch sind sie auch geeignet zur Verhütung und Behandlung von Erkrankungen, die durch andere Parasiten bewirkt werden, beispielsweise Arthropoden-Parasiten, wie Zecken, Läuse, Flöhe, Milben und andere beißende bzw0 stechen-.de Insekten bei Haustieren und Geflügel« Sie sind auch wirksam bei der Behandlung von parasitären Erkrankungen, die bei anderen Tieren sowie beim Menschen auftreten. Die optimal für beste Ergebnisse zu verwendende Menge hängt selbstverständlich von der speziellen verwendeten Verbindung, der zu behandelnden Tierart und der Art und'Ernstlichkeit der Parasiteninfektion oder des Befalls abe Im allgemeinen· erzielt man gute Ergebnisse mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durch orale Verabreichung von ^0,001 bis 10 mg pro kg Gewicht des Tierkörpers, wobei eine derartige Gesamtdosis entweder auf einmal oder in unterteilten Dosierungen während eines relativ kurzen Zeitraums* wie 1-5 Tage verabreicht wird» Mit den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen erzielt man eine ausgezeichnete Bekämpfung derartiger Parasiten bei Tieren, wenn man etwa 0,025 bis.0,5 mg pro kg Körpergewicht in einer einzigen Dosis verabreichte' Wiederholte Behandlungen werden,
__g 20 fi - . n(o" Berlin, d.15,6*1979.
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falls erforderlich, zur Bekämpfung von erneuten Infektionen verabreicht und hängen ab von der Art des Parasiten und den angewendeten landwirtschaftlichen Techniken« Die Techniken zur Verabreichung dieser Materialien an Tiere sind dem Fachmann auf dem Veterinärgebiet geläufige
Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als ein Bestandteil des Tierfutters verwendet oder in dem Trinkwasser gelöst oder suspendiert, so erhält man Zusammensetzungen, in denen die -aktive Verbindung oder die aktiven Verbindungen in einem inerten Träger oder Verdünnungsmittel innig dispergiert sind« Unter einem inerten Träger versteht man einen Träger« der mit dem antiparasitären Mittel nicht reagiert sowie einenf der sicher ah Tiere verabreicht werden kann«. Vorzugsweise handelt es sich bei einem Träger für die Verabreichung .durch das Putter um. einen möglichen Bestandteil der-tierischen Bahrmag β
Geeignete Zusammensetzungen umfassen Futtervorgemische oder 'Ergänzungen bzw© Zusätze, in denen der aktive Bestandteil in relativ großem Mengen vorliegt und die zur direkten Verfütterung an die Tiere oder zum Zusatz zum Putter entweder direkt oder nach Zwischenverdünnung oder nach einer Vermischungsstufe gefügt werden können« Typische Träger oder Verdünnungsmittel, die für-derartige-Zusammensetzungen geeignet sind, umfassen beispielsweise trockene Schlempenprodukte (üdistillersf dried grains"), Maismehl, Zitrusmehl,•Fermentationsrückstände, gemahlene Austernschalen, Weizenschrot, lösliche Helassenanteile, Maißkolbenmehl P eßbares Bohnen-Mahlmaterial, Sojagrütze, gebrochener Kalkstein usw» Die aktiven hydrierten C-076-Verbindungen werden innig in dem Träger dispergiert nach Methoden j wie Schleifen., Verrühren,, Vermählen oder Tromme!behandlung, Zusaimiaensetzungen, die etwa 0,005 bis 2,0 Gewe-% der aktiven Verbindung enthalten, sind als Futtervorgemische besonders geeignet« Futterzusätse, bzw« Beifutter-
IUo 20 6- "H-- Berlin,d.15.6.>979
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mittel, die direkt an 'Tiere verfüttert werden, enthalten etwa 0,0002 bis 0,3 Gew»~% der aktiven.Verbindungen·
Derartige Ergänzungen bzw» Beifuttermittel werden dein Tierfutter in einer Menge zugesetzt, so daß das endgültige Futter die zur Behandlung und Bekämpfung von Parasitenerkrankungen erforderliche Konzentration der aktiven Verbindung aufweist* Zwar hängt die gewünschte Konzentration der aktiven Verbindung von den vorstehend erwähnten Faktoren sowie von dem verwendeten speziellen C~O76-»Derivat ab, jedoch werden die er~ findungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen in Konzentrationen von 0,00001 bis 0,002 % in dem-Putter verfüttert, um die gewünschte antiparasitäre Wirkung zu ergeben»
Bei Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen können die einzelnen hydrierten C-O76-Verbindungen hergestellt und in dieser Form verwendet werdene Alternativ können Gemische von zwei oder mehreren der einzelnen hydrierten C-076-Verbindiui-.gen verwendet werden, sowie Gemische der Stamm-C-076-Verbindungen mit anderen C-076-Verbindungen oder von anderen aktiven Verbindungen, die sich nicht von C-O76-Verbindungen herleiten mit den erfindungsgemäßen Verbindungen.
Bei der Isolierung der C~076™Verbindungen, die als Ausgangs« materialien für das vorliegende Verfahren.dienen, aus der Fermentationsbrühe, zeigt es sich, daß die verschiedenen C-076-Verbindungen in ungleichmäßigen Mengen hergestellt wurden» Insbesondere wird die Verbindung der "a"~Reihe in einem höheren Anteil gebildet, als die entsprechende. Verbindung der "b"-Reiheο Das Gewichtsverhältnis 'von "a"-Reihen zu den entsprechenden ' "b"-Reihen beträgt etv/a 75 : 25 bis 99 : T* Die .Unterschiede zwischen den "a"-Reihen und den "b"-Reihen sind bei allen C-076-Verbindungen konstant und bestehen aus einer · sec-Butylgruppe bzwc einer Isopropylgruppe in der 25-Stellunge
ty'fa fi ^CI 4 ~i8- Berlin,d*15»6.1979 ' ^ &y ' . AP C 07 D/208 206
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Dieser Unterschied greift selbstverständlich nicht in die vorliegenden Reaktionen eine Insbesondere ist es nicht notwendig, die ""b"-Komponenten von der verwandten '!a"~Komponente abzutrennen© Die Trennung dieser nahe verwandten Verbindungen wird im allgemeinen nicht durchgeführt, da die "b'^Verbindung nur in einem sehr geringen Gewichtsprozentsatz vorhanden ist und der Strulrturunterschied eine vernachlässigbare .Wirkung auf die Reaktion, die Verfahren und die biologischen Wirksamkeiten .hat,»
Insbesondere hat es sich gezeigt, daß die Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr häufig in einem Verhältnis, von etwa 80 % C-O76~B1a oder A1a und 20 % G-OJb B1b oder A1b gebildet werden« So enthält die bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung etwa 80 % des Bestandteils "an und 20 % des Bestandteils'"b"e -
Die erfindungsgemäßen C-076-Verbindungen sind auch geeignet .zur Bekämpfung von landwirtschaftlichen Schädlingen, die Schädigungen an Saaten bzw«'Hutzpflanzen hervorrufen, die sich im Wachstum befinden oder gelagert werden. Die Verbin-* düngen werden unter Anwendung bekannter Techniken, wie Sprühzusammensetzungen, Stäube,. Emulsionen und dgl«, auf die im Wachstum befindlichen oder gelagerten Nutzpflanzen angewendet, um einen Schutz vor derartigen landwirtschaftlichen Schädlingen zu erzielenc
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläuterte Die folgenden Beispiele dienen sur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken^
Die in den folgenden .Beispielen hergestellten hydrierten C"O76~Berivate werden im allgemeinen als amorphe Feststoffe
)g --i*,-, Berlin,d615e6*.1979
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und nicht als kristalline Feststoffe isoliert0 Sie v/erden so analytisch charakterisiert unter Anwendung von Techniken, wie die Mdssenspektrometrie die kernmagnetische Resonanz und dgl» Da die Verbindungen amorph sind, sind sie nicht durch scharfe'Schmelzpunkte charakterisiert,, jedoch zeigen die angewendeten chromatographischen und analytischen Methoden an, daß die Verbindungen rein sind,
Beispiel 1 *,- ' ·
22,23-Dihydro C-076 Al.a
51,0 mg C-076 AIa und 14» 4 mg Tris~(triphenylphosphin)~rho-. dium~(I)--chlorid werden in 3»5 ml Benzol zusammengebracht und 20 Stünden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Das rohe Reaktionsgemisch wird auf einer präpara,tiven Dünnschichtchromatographieplatte chromatographiert, wobei man zweimal mit 10% Tetrahydrofuran in Chloroform eluiert« Das ' Produkt wird von dem Träger entfernt, unter Anwendung von Äthylacetat, das zur Trockne verdampft wird, und der Rückstand wird durch kernmagnetische Resonanz (300 IaHz) und Massenspektroskopie analysiert, wodurch die Erzeugung von 22,23«Dihydro~C~076 A1a angezeigt wird«
Beispiel 2 22,23-Dihydro C~07o B1a
Eine Lösung von 87S3 Dig C-076 B1a in 6 ml Benzol, die 25 rng Tris-(triphenylphosphin)-rhodium-(I)-chlorid enthalten, wird 4 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von etwa 0,98 bar (1 Atmosphäre) hydrierto Dturch präparative Dünnschichtchro'matographie an Siliciumdiozidgel unter Eluieren mit 20 % Tetrahydrofuran in Chloroform erhält man. das Ausgangsmaterial ο Die Probe wird unter Anwendung der vorstehen« den Bedingungen während 19 Stunden erneut hydrierte Durch präparative Dünnschichtchromatographie erhält man 55 mg
• 18-
- Berlin,de 15.6.1979 - AP C 07 D/208 206
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22,23-Dihydro~C-076 BIa, das durch Massenspektrometrie und ~ kernmagneirische Resonanz (300· MIz) identifiziert wird*
.Beispiel 3
^2t22=^ih2^r^jCz0X6_>B1a ' · - ' , . -
Eine Lösung von 1,007 g-0-076 B1a, 314 mg Tris-(triphenylphö.sphin)-rhodium-(I)~chlorid und 33 ml Benzol wird 21 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von etwa 0,98 bar (1 Atmosphäre) hydriert* Das Lösungsmittel wird im Vakuum.entfernt und der. Rückstand, wird in einem 1 ; 1-Gemisch von Methylenchlorid und Ithylacetat gelöst und filtrierte Das Piltrat wird in eine Säule von 60 g Silicrumdiozidgel eingebracht unter Eluieren mit einem 1 : 1-Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat, wobei man .Fraktionen von 10 ml entnimmt ο Die Fraktionen 14 -' -65 werden vereint und zur Erockne_verdampft, wobei man 1,118 g eines festen Materials erhält» das sich durch Hochdruck-Plüssigkeitschromatographie als ein 60/40-Gemisch des hydrierten Produkts und des Ausgangs-. materials erweist« Das Gemisch wird erneut in 55 ml Benzol hydriertj wobei man 310 mg Tris~(triphenylphosphin)-rhodium~ (I)-chlorid zusetzt und 21 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von etwa 0,98 bar.(1 Atmosphäre) rührt9 Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt5 und der Rückstand wird an 80 g Siliciumdioxidgeld chromatographi.ert, wobei man ein 4Ö : 60~Gemisch von Ä-^hylacetat und Methylenchlorid als Eluiermittel verwendetβ Man entnimmt Fraktionen von 10 ml, und das Produkt tritt in den Fraktionen 26~80 auf* Diese Fraktionen werden vereint und im Vakuum zixr Trockne verdampft j wobei man ein gelbes öl erhält0 Das Öl wird in Benzol gelöst und lyophilisiert, wobei man ein blaßgelbes Pulver erhält, das durch Masseiispektrometrie und kernmagnetische Resonanz (300 MHz) als 22,23-Dihydro C-O76 B1a identifiziert Y/irde Man erhält Ό,976 g des Produlcts«,
£W§ 20 6 - ΙΛ - Berlin,do15.6.1979
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Beispiel 4 . -·-..-'- " '
.22»23-Dihydro C-076 Ala-monosaccharid
11,2 mg 22,23-Dihydro C-076-A1a werden in 1,1 ml 1 % Schwefel· säure in Isopropanol gelöst und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt«, Das Reaktionsgemisch "wird mit Chloroform auf ein Volumen von etwa 5,0 ml verdünnt und mit gesättigter, wäßrigea Ifatriumbicarbonatlösung und Hatritimchloridlösung gewaschen« Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft, wobei man ein Öl erhält» Das Öl wird auf eine Siliciumdioxidgel-Dünnschichtchromatographieplatte aufgebracht und mit 5 % Tetrahydrofuran in Chloroform eluiert« Das Produkt wird von der Platte entfernt und aus Benzol lyophilisiert, wobei man 5>2 mg eines weißen Pulvers erhält, das durch kernmagnetische Resonanz (300 MrIz) und Massenspektrometrie identifiziert wird als 22,23-Dihydro C-076 Ala-monosaccharid.
Beispiel 5
22,23-Dihydro 0-076 A1a-aglyoon -
10,1-mg 22,23-Dihydro 0-076 A1a werden 20 Stunden in 1,1 ml 1 % Schwefelsäure in Methanol bei Raumtemperatur gerührt« Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 4 behandelt, wobei man ein Öl erhalt, das durch praparative Dünnschichtchromatogra-« phie an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit 5 % Tetrahydro« furan in Chloroform gereinigt wird. Das Produkt wird von der Chromatographieplatte entfernt und aus Benzol lyophilisiert, unter Bildung von 4»2 mg eines weißen Pulvers» Das kernmagnetische Resonanzspektrum (300 MHz)- und die Massenspektrometrie zeigen an, daß es sich um das 22,23~Dihydro C-076 A1a~aglycon handelte
Beispiel 6
22« 23-Dihydroi C-076 B1a-monosaccharic!
395 mg 22,23=™Dihydro C-O76 BIa werden, zu einer gerührten Lö»
-20-
#|QIj 2fj 6 - ^ ~ Berlin,d.15.6O1979"
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sung von 50 ml 1 % Schwefelsäure in Isopropanol gefügt t und die Lösung v;ird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Das Reaktionsgemisch wird v^ie in Beispiel 4 behandelt$ wobei man Oj404 g eines Schaumes nach Lyophilisieren aus Benzol erhalte Der Schaum wird auf sechs präparativen Siliciumdioxidgel-Dürinschichtchromatographieplatten chromatographiert $ wobei man zweimal mit 4 % Tetrahydrofuran in Chloroform eluiert* Man gewinnt das Monosaccharid mit einem.Rf-Wert von 0,15 und wäscht es von den Silic-iumdioxiagel mit insgesamt 650 ml Äthylacetat ab0 Die vereinten Waschlösungen werden zur Trockne verdampft und der Rückstand wird aus Benzol lyophilisiert unter Bildung von 0#2038 g 22 s 23-Dihydro C-076 B1a~monosaccharide die Hnchdruck-Plüssigkeitschromatographie zeigt an, daß " es im wesentlichen rein ist*
Beispiel 7
9,7 mg 22,23-Dihydro C-076 BIa werden über lacht in 1 ml einer Ί % Schvjefelsäurelösung in Methanol gerührte Das Reaktionsgemischwird wie in Beispiel 4 behandelt, und das feste Material wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel unterzogen, wobei man mit 10 % 'tetrahydrofuran in Chloroform eluiert* Da.s von der Chromatographyeplat« te gewonnene öl wird aus Benzol lyophilisiert, wobei man 4f7 mg eines weißen Pulvers erhält; die kernmagnetische Resonanz (300 MEIz) und die Massenspektrometrie zeigen an, daß es sich das 22,23-Dihydro C-O76 Bia-aglycon handelte
Beispiel 8
0,486 g 22,23-Dihydro G-076 B1a werden au einer gerührten Lösung von 50 ml 1 % Schwefelsäure in Methanol gefügtf und das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt* Das Reaktionsgemisch wird mit 250 ml Methylenchlorid
- 23 - Berlin,d,15.6.1979 AP C 07 D/208 206 54 270 11
verdünnt und mit 50 ml gesättigtem^ wäßrigem Kaliumcarbonat und 50 ml Wasser gewaschen» Die wäßrige Schicht wird-zweimal mit 20 ml Anteilen von Methylenchlorid gewaschen-, und die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter.Salzlösung und mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne im Vakuum verdampft, wobei man 0s480 g eines blaßgelben Schaums erhalte Der Schaum wird in 4 ml Methylenchlorid gelöst und auf 4 präparative Siliciumdioxidgel-Dünnschichtchromatographieplatten aufgebracht und viermal mit 4 % Tetrahydrofuran und Chloroform eluierte Das Produkt wird von den Silicium« dioxidgelplatten gewonnen unter Bildung eines öligen Rückstands, der aus Benzol lyophilisiert wird unter Bildung von 255,8 mg eines weißen Feststoffs«» Es zeigt sichj daß Spuren von Methyloleandrosid in dem festen Material vorhanden sind» Der weiße Peststoff wird anschließend erneut aus Benzol lyophilisiert und 20 Stunden unter Hochvakuum gehalten, um die Verunreinigung zu entfernen, wobei man das 22,23~Dihydro C«O76 B1a-aglycon erhält,
Beispiel 9
4,",.T1OrAo.e„tylr 22, 2_3-.dihydroC- 076 Al a
6,8 mg 22,23-Dihydro C-O76 A1a werden in 40 Tropfen wasserfreiem Pyridin gelöst« auf 0 0C gekühlt und mit 20 Tropfen Essigsäureanhydrid behandelte Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, und es wird über !lacht gerührta Das Reaktionsgemisch wird mit 5 sil Äther und -6 ml Wasser verdünnt und die Schichten werden getrennt0 Die wäßrige Phase wird zweimal mit Äther gewaschen und die organischen Schichten werden vereint und dreimal mit Wasser rückgewapchen« Die ätherische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft, wobei man ein Öl erhalte. Das Öl wird an präparativen Siliciumdioxiagel-Dünnschichtchromatographieplatten chromatographiert, wobei man mit 5 % Tetra-
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hydrofuran in Chloroform eluiert. Das Produkt wird von den Platten gewonnen und aus Benzol lyophilisiert unter Bildung von.6,1 mg 4il~0-Acetyl-22,23-dihydro C-076 A1a,. .bestimmt durch Massenspektrometrie und kernniagnetische Resonanz bei 300 MHz*
Beispiel 10 : ..
4 »u o«Ac e-tyl- 22 , 23- dihydro C- 07 6 B1 a und
18,6 mg 22,23-Dihydro C-076 B1a werden in 63 Tropfen (etwa 1 ml).trockenem Pyridin gelöst und mit 9 Tropfen Essigsäureanhydrid bei 0 0C behandelt» Die Reaktion wird unter Stickstoff 6 Stunden bei 0 0C gerührt» Das Gemisch wird anschließend mit 5 ml Wasser abgeschreckt und dreimal mit 3 ml Anteilen von iither extrahiert. Die .vereinten Ätherextrakte-werden anschließend dreimal mit Anteilen von 3 ml Wasser gewaschen und über magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft« Das Öl wird an präparativen Siliciumdioxidgel-Dünnschichtchromatographieplatten chromatographiert, wobei man zweimal mit 5 % Tetrahydrofuran in Chloroform eluiert, unter Bildung von 5,8 mg 4n~0»Acetyl~22j23~dihydro C-076 BIa und 5j8 mg 4",5-Di-0-aoetyl-22,23-dihydro. C-07-6 B1a, nach dem Lyophilisieren aus Benzol« Die Strukturen werden durch kernmagnetische Resonanz (300 Μίζ) und Massenspelctrometrie bestätigt«
Beispiel 11
39 g C-076 B1a werden in I8540 ml Toluol gelöst und in einen gerührten 4 1-Autoclav eingebracht« Hierzu fügt man 3?9 g Tris-(tri-phenylphosphin)-rhodium-(I)-chlorid (Wilkinson-Katalysätor)β Man hält während 4 1/2 Stunden unter Rühren einen Hydrierdruck von etwa-2,8 bar (40 psi) und eine Temperatur
- 2,5 - Berlin,d. 15,"6.1979 "" ' ' "" ' AP C 07 D/208 206
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von 40 0C ein0 Am Ende dieses Zeitraums zeigt die flüssigkeit achromatograpMsche Analyse 98 % Ausbeute an Dihydro C-076 B1a, mit 1,5 % Tetrahydro C-O76 B1ae Das Toluol wird durch Verdampfen im Vakuum entfernt, und die dunkelrote, gummiartige Masse wird in Äthanol in einem Ausmaß von 4 ml Äthanol pro Gramm Produkt gelöst« Formamid wird.in einer Menge von 10 ml pro Gramm des Produkts zugesetzt, und die Lösung wird auf dem Dampfbad auf 40 - 50 0C erwärmt, wobei Wasser in einer Menge von 2 ml pro Gramm des Produkts zugefügt wird«, Uach dem Beginn der Kristallisation wird die Wärme abgesetzt und die Lösung kann sich unter Rühren über lacht langsam abkühlen«». Der Peststoff wird abfiltriert und mit einem Gemisch von 3 Teilen Wasser und 1 Teil Äthanol gewaschen und über Macht im Vakuum getrocknet* Die Peststoffe werden in 150 ml Äthanol gelöst und auf dem Dampfbad auf 35 - 40 0C erwärmt« 150 ml Wasser werden langsam unter Rühren zugesetzt» Ist bei 35 0C eine vollständige Auflösung eingetreten, so wird die Wärme abgesetzt, und die Lösung kann sich über Hacht langsam abkühlen,» Die Kristalle werden durch Filtrieren entfernt und mit 50 % wäßrigem Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet? wobei man 32,55 g 22,23-Dihydro C-O76 B1a vom Pp, 155-157 0C erhält*
Zusammenfassend betrifft die Erfindung Derivate der mit C-07b bezeichneten Verbindung, in der das C-076-Molekül-als eine Reihe von Macroliden-* eine katalytisch reduzierte spezifische Unsättigung in der 22,23~Stellung aufweist«, Es ist auch die weitere Reaktion der reduzierten C-O76-Verbindungen möglich» Die so hergestellten Verbindungen weisen eine sehr gute anthelmintische, insektizidef ectoparasitizide und acarizide Wirkung aufβ Die Erfindung betrifft auch Zusammensetzungen, die die beschriebenen C-076-Derivats als aktiven Bestandteil enthaltene

Claims (2)

  1. Verfahren ζur Herstellung einer Verbindung der Formel
    worin
    E-j = Isopropyl oder eeo-Butylj Bo = Methoxy, Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxyi and ...
    Ro = Wasserstoff? Niedrigalkanoyljoir-L-Oleandroeyli 4'-
    4"-S'iedrigalkanoyl-4t ~C^~I·-» oleandr.osyl) -^L-oleandrosyl s
    gekennseicimet dadurch, daß man eine Verbindung der 3?or« mel
    Berlin,d»11.4.1979 AP C 07D/208 206
    CH
    —OH-
    worin E-j, Rg und Eu wie vorstehend definiert sinds mit Wasserstoff in Anwesenheit einer katalytischenMenge einer Verbindung der Formel
    [(R4)
    worin R^, üiedrigalkyl, Phenyl oder Niedrigalkyl-su-bstitaiertes-Phenyl bedeutet and X Wasserstoff darstellt, behandelt«
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R. Phenyl und X Chlor bedeuten*
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