DK152128B - Fremgangsmaade til selektiv hydrogenering af c-076 macrolider - Google Patents

Fremgangsmaade til selektiv hydrogenering af c-076 macrolider Download PDF

Info

Publication number
DK152128B
DK152128B DK434578AA DK434578A DK152128B DK 152128 B DK152128 B DK 152128B DK 434578A A DK434578A A DK 434578AA DK 434578 A DK434578 A DK 434578A DK 152128 B DK152128 B DK 152128B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
oleandrosyl
dihydro
active
bla
Prior art date
Application number
DK434578AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK434578A (da
DK152128C (da
Inventor
John Clifford Chabala
Michael Herbert Fisher
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25277555&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK152128(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DK434578A publication Critical patent/DK434578A/da
Publication of DK152128B publication Critical patent/DK152128B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152128C publication Critical patent/DK152128C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
    • C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
    • C12P19/623—Avermectin; Milbemycin; Ivermectin; C-076

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i
DK 152128B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 22,23-dihydro-C076-for-bindelser ved selektiv reduktion af 22,23-dobbeltbindingen i C076-forbindelser uden at påvirke de øvrige dobbeltbindinger i molekylet. De fremstillede forbindelser har den i krav l's indledning angivne formel, og lægemidler med kraftig anthelmintisk og antiparasitisk virkning.
Udtrykket C-076 er i den foreliggende beskrivelse med krav anvendt til at beskrive en række forbindelser isoleret fra forgæringsbouillonen af en C-076 producerende stamme af Streptomyces avermitilis. De morfologiske karakteristika af kulturen er fuldstændigt beskrevet i USA patentskrift nr. 4 310 519. C-076- forbindelserne er en række macrolider, af hvilke hver er substituerede ved 13-stillingen med en 4-(*-L-ole-androsyl)-a-L-oleandrosegruppe. 1-rækken af C-076-forbindelserne har også en 22,23-dobbeltbinding, såvel som adskillige andre dobbeltbindinger.
Tysk offentliggørelsesskrift nr. 2 329 486, Chemical Abstracts 83, 1275305 (1975) og Tetrahedron Letters nr.
10, 711-714 (1975) beskriver en beslægtet gruppe makro-lider betegnet B-41 (Milbemyciner), der anvendes udelukkende som pesticider inden for gartneribruget og landbruget. Forbindelserne finder imidlertid ikke anvendelse som lægemidler.
Det har nu vist sig, at de her omhandlede C-076 forbindelser udviser værdifulde anthelmintiske og antiparasi-tære virkninger, samtidig med at forbindelserne er betydelig mindre toxiske end de oprindelige C-076 stam-forbindelser. Dette er af betydning, ikke alene når de anvendes til humant brug, men også når de omhandlede forbindelser anvendes til veterinære formål, hvor eventuelle medicinrester i slagtedyr vil være mindre skadelige.
DK 152128 B
2 C-076-rækken af forbindelser har følgende formel: t1
CH
0H
lo-CH, R3 hvori R betegner 4 ' - (ot -L-oleandrosyl)-a-L-oleandrose-gruppen med formlen: CH CH,,.
3T\ 3>^\ hq —4" )- o--(4* y- yJ yj ch3o ch3o og hvori den brudte linie angiver en fakultativ binding; betegner hydroxy og er kun tilstede, dersom den brudte linie ikke angiver en ekstrabinding; R2 betegner isopropyl eller sec-butyl: og betegner methoxy eller hydroxy.
Der er otte forskellige C-076-forbindelser, og de er givet betegnelserne Ala, Alb, A2a, A2b, Bla, Blb, B2a, B2b baseret på opbygningen af de enkelte forbindelser.
Med den ovenstående almene formel er de individuelle C-076-forbindelser angivet nedenfor.
3
DK 152128 B
R-j_ R2
Ala dobbeltbinding sec-butyl -OCH·^
Alb dobbeltbinding iso-propyl -OCF^ A2a -OH sec-butyl -OCH^ A2b -OH iso-propyl -OCH^
Bla dobbeltbinding sec-butyl -OH
Blb dobbeltbinding iso-propyl -OH
B2a -OH sec-butyl -OH
B2b -OH iso-propyl -OH
C-076-forbindelserne med 22,23-umættet binding er identisk med "l-rækken", og det er kun disse forbindelser, der reduceres til fremstilling af de her omhandlede derivater. Enten før eller efter reduktionen af 22,23-dobbeltbindingen kan yderligere omsætninger udføres, i hvilke ein eller begge <x-L-oleandrosegrupper fjernes, og/eller i hvilke en eller begge de tilgængelige hydroxygrupper C2-Cg-alkanoyleres.
De her omhandlede forbindelser har således følgende almene formel: ch3 v°
CH3/|' V
k Y
I OH
(Ti -ch3 r2 hvori betegner isopropyl eller sec-butyl; R2 betegner methoxy, hydroxy eller alkanoyloxy med 2 -6 carbonatomer; R3 betegner hydrogen; alkanoyl med 2-6 carbonatomer; 4
DK 152128 B
4'-alkanoyl-C-L-oleandroyl; 4' - (ot-L-oleandrosyl) -¾-L-oleandrosy 1; 4"-alkanoyl-4' - (&-L-oleandrosyD-^-L-oleandrosyl med 2-6 carbonatomer i alkanoyldelene.
I den foreliggende beskrivelse med krav betegner udtrykket alkanoylgrupper med fra 2 til 6 carbonatomer f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl og lignende.
Foretrukne omhandlede forbindelser med den ovenfor nævnte almene formel, er sådanne, hvor betegner isopropyl eller sec-butyl; R2 betegner methoxy eller hydroxy; og R^ betegner hydrogen, oc-L-oleandrosyl eller 4’-(a-L-olean-drosyl)-oc-L-oleandrosyl.
Yderligere: foretrukne forbindelser er sådanne, hvor alkanoylgruppen i betegner acetyl i disaccharid-, monosaccharid- eller aglyconforbindelserne.
Som det let vil fremgå af en analyse af formlen af C-O76 udgangsmaterialerne, er der fem umættede steder i 1-ræk-ke-forbindelserne.
Den foreliggende opfindelse har til hensigt at tilvejebringe en fremgangsmåde til reduktion af 22,23-dobbeltbindin- gen, medens de øvrige fire umættede bindinger eller andre funktionelle grupper, der er til stede i molekylet, ikke bliver påvirket. Det er nødvendigt at vælge en særlig katalysator til hydrogeneringen, en der selektivt vil hydrogenere alene den mindst hindrede blandt en række af umættede steder. Den anvendte katalysator til denne selektive hydrogeneringsfremgangsmåde er en med formlen:
DK 152128B
5 hvori betegner lavere alkyl, phenyl eller lavere alkyl-substitueret phenyl, og X betegner et halogenatom og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kr.av l's kendetegnende del angivne.
Den selektive hydrogenering af kun 22,23-dobbeltbindingen er overraskende for et så komplekst molekyle med 5-dobbelt-bindinger, og denne metode er ikke tidligere beskrevet i litteraturen.
I den foretrukne katalysator betegner phenyl, og X betegner chlor, dvs. forbindelsen tris(triphenylphosphin)-rhodium (i) chlorid, hvilket også er kendt som Wilkinson’s homogene katalysator.
Omsætningen udføres under anvendelse af en katalytisk mængde af katalysatoren. Mængden af katalysator er ikke kritisk og fra 0,05 til 0,5 mol af katalysatoren per mol udgangsmateriale har været anvendt med helfi. Molære forhold i området 0,25 til 0,40 foretrækkes.
Hydrogeneringen udføres i en hydrogenatmosfære, der kan være enten ved atmosfærisk tryk eller indtil 4 gange atmosfærens tryk i et standard laboratoriehydrogeneringsappa-ratur. Sædvanligvis anvendes et opløsningsmiddel for at opløse både udgangsmaterialerne og katalysatoren. Foretrukne opløsningsmidler er carbonhydridopløsningsmidler som f.eks, benzen, toluen, petroleumsether og andre alkan-carbonhydrider. Omsætningen er fuldført, når den beregnede mængde hydrogen er optaget ved omsætningen. Dette vil sædvanligvis kræve fra 1 til 48 timer. Omsætningen kan udføres i fra stuetemperatur til ca. 75°C, imidlertid foretrækkes stuetemperatur. Hydrogeneringsprodukterne isoleres og renses ved metoder, der er velkendte af fagmanden.
DK 152128 B
6
Andre omsætninger kan udføres på C-076-udgangsmaterialer-ne eller på de hydrogenerede produkter for at fremstille de omhandlede forbindelser. Medens det er muligt at fuldende begge de øvrige ovenfor omtalte omsætninger på C-076-ud-gangsmaterialet og have hydrogeneringstrinnet som den sidste omsætning, foretrækkes det at udføre hydrogeneringstrinnet først. Fordi 22,23-dobbeltbindingen er noget følsom overfor nucleophile additioner, må reaktionsbetingelserne til fjernelse af sukkergrupperne eller acyleringen af hydro-xygrupperne udføres omhyggeligt kontrollerede, dersom 22, 23-dobbeltbindingen er til stede. Hvis 22,23-dobbeltbin-dingen hydrogeneres først, bliver den efterfølgende sukkerfjernelse og acylering lettere.
De yderligere omsætninger, der kan udføres for at fremstille de omhandlede forbindelser, er således selektiv fjernelse af en eller begge af oc-L-oleandrosylgrupperne og/eller selektiv acylering af de følsomme hvdroxygrupper.
Disse metoder er f.eks. beskrevet i dansk patentansøgning nr. 4344/78.
Reaktionsbetingelserne, der er lige anvendelige til fremstilling af både monosaccharidet og aglyconet, omfatter opløsning af C-076-forbindelsen eller den hydrogenerede C-076-forbindelse i et vandigt surt ikke-nucleophilt organisk opløsningsmiddel, der er blandbart med vand, fortrinsvis dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dimethyl-formamid, bis-2-methoxyethylether og lignende, i hvilke vandkoncentrationen er fra 0,1 til 20 volumen-#. Koncentreret syre tilsættes det vandige organiske opløsningsmiddel indtil 0,01 til 10 volumen-#. Reaktionsblandingen omrøres sædvanligvis ved ca. 20 til 40°C, fortrinsvis ved stuetemperatur fra 6 til 24 timer. De lavere syrekoncentrationer fra ca. 0,01 til ca. 0,1# vil fortrinsvis frembringe monosaccharidet under de ovenfor nævnte reaktionsbetingelser. Højere syrekoncentrationer fra ca. 1 til 10# vil fortrinsvis frembringe aglyconet under de ovenfor nævn- 7
DK 152128B
te reaktionsbetingelser. Mellemliggende syrekoncentrationer vil sædvanligvis frembringe blandinger af monosaccha-rid og aglycon. Produkterne isoleres, og blandingerne adskilles ved fremgangsmåder som f.eks. søjle-, præparativ tyndtlags- og højtryksvæske-chromatografi eller andre velkendte teknikker.
Syrerne, der kan anvendes ved den ovenfor anførte proces, omfatter mineralsyrer og organiske syrer som f.eks. svovlsyre, hydrogenhalogenidsyre, phosphorsyre, trifluoreddike-syre, trifluormethansulfonsyre og lignende. Hydrohalogenid-syrerne er fortrinsvis saltsyre eller hydrogenbromidsyre.
Den foretrukne syre i den ovenfor anførte proces er svovlsyre .
En yderligere fremgangsmåde til fremstilling af monosac-charidet eller aglyconet af C-076-forbindelserne eller af de hydrogenerede C-076-forbindelser anvender et forskelligt opløsningsmiddelsystem for fremstilling af monosaccharidet og aglyconet. Fremgangsmåden til fremstilling af monosaccharidet anvender 1 volumen-% syre i isopropanol ved fra 20 til 40°C, fortrinsvis ved stuetemperatur i fra 6 til 24 timer. Til fremstilling af aglyconet anvendes 1 volumen—% syre i methanol under de før omtalte reaktionsbetingelser, hvilket har vist sig velegnet.
Når denne fremgangsmåde anvendes på udgangsmaterialet (forbindelser med 22,23-dobbeltbinding),er .der en mulighed for nucleophil addition til dobbeltbindingen. Dersom dette sker,kan chromatografisk rensning fjerne biproduktet for at tillade yderligere omsætninger.
De ovenfor anførte syrer er velegnede til denne fremgangsmåde og igen er svovlsyre den foretrukne syre.
De ovenfor beskrevne forbindelser isoleres fra reaktionsblandingen og blandinger af forbindelserne adskilles under anvendelse af velkendte metoder, og specielt ved de ηνβη-ΡΛτ» ΤιοΒίττΊανηρ r.Vir>nnnatn£rr*af i ske? mfitnder*.
8
DK 15212 8 B
De acylerede forbindelser fremstilles under anvendelse af acyleringsteknikker, ved hvilke reaktionsbetingelserne kan variere i afhængighed af den hydroxygruppes reaktivitet, der skal acyleres. Dersom der er mere end en hydroxygruppe, der skal acyleres, anvendes forskellige reaktionsbetingelser for at formindske dannelsen af blandinger .
De anvendte acyleringsmidler er sædvanligvis halogenidet, fortrinsvis chloridet af de ovenfor anførte alka-noylgrupper. Det vil sige, at alkanoylhalogenid sædvanligvis anvendes.
Yderligere kan acyleringsmidlet være i form af anhydridet eller af halogenformiatet. Dersom omsætningen udføres med halogenidreagenserne, er det ofte fordelagtigt i reaktionsblandingen at indbefatte en basisk forbindelse, der er i stand til at reagere med og neutralisere hydrogenhalogeni-det, der frigøres under reaktionens forløb. Tertiære aminer foretrækkes som f.eks. triethylamin, pyridin, dimethyl-aminopyridin, diisopropylethylamin og lignende. Den basiske forbindelse kræves i ækvimolære mængder i forhold til det antal mol hydrogenhalogenid, der frigøres, imidlertid er et overskud, endog når man anvender en basisk forbindelse som opløsningsmiddel, ikke skadelig.
Når det drejer sig om Al-forbindeiserne af C-O76 eller af de hydrogenerede C-O76 Al-forbindelser, er der kun en enkel .hydroxygruppe, nemlig 4"-hydroxy, der kan være acyle-ret. Dannelsen af monosaccharidet eller aglyconet efterlader stadig kun en enkel hydroxygruppe, der kan acyleres, nemlig ved 4’- eller 13-hydroxygruppen.
Når det drejer sig om 4”-, 4T- og 13-hydroxygrupperne af C-076 Al-forbindelserne, opløses forbindelsen i et velegnet opløsningsmiddel, idet pyridin foretrækkes, og det acylerende middel tilsættes. Omsætningen holdes
DK 152128B
9 ved fra 0°C til stuetemperatur i fra 4 til 24 timer. Produktet isoleres under anvendelse af velkendte teknikker.
Bl-forbindelserne har 2 tilgængelige hydroxygrupper: ved 4" (4’ eller 13) og 5-stillingerne. Imidlertid har de to hydroxygrupper ens reaktivitet. Dersom omsætningen med det acylerende middel i pyridin udføres ved ca. stuetemperatur i fra 4 til 24 timer, fås diacylforbindelsen. Dersom omsætningen udføres ved 0°C fås en blanding af 4" (4’ eller 13) og 5-monoacylforbindelserne. For at få de enkelte forbindelser anbringes blandingen på en chromatografisk søjle eller på en præparativ tyndlags-chromatografisk plade af aluminiumoxid eller silica-gel, og de individuelle forbindelser isoleres let. Yderligere kan metoder som f.eks. højtryksvæske-chromatografi anvendes for at adskille blandingerne af de acylerede forbindelser.
De således fremstillede acylforbindelser isoleres fra reaktionsblandingen under anvendelse af teknikker, der er velkendte af fagmanden.
De omhandlede forbindelser udviser som nævnt anthelmintisk og antiparasitisk virkning.
Sygdomme eller grupper af sygdomme beskrevet generelt som helminthiasis skyldes infektion af værtsorganismen med parasitorme kendt som helminther. Helminthiasis er dominerende og et alvorligt økonomisk problem inden for husdyrbruget hos f.eks. svin, får, heste, kvæg, geder, katte, hunde og fjerkræ. Blandt helmintherne forårsager gruppen af orme beskrevet som nematoder i udstrakt grad og ofte alvorlige infektioner inden for forskellige dyrearter. Den mest almindelige slægt af nematoder, der inficerer dyr, er: Hae-monchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Coope-ria, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Tri-churis, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Un-cinaria, Toxascaris og Parascaris. Visse af disse,som f.eks.
DK 152128 B
10
Nematodirus, Cooperia og Oesphagostomum,angriber specielt fordøjelseskanalen mens andre,som f.eks. Haemonchus og Ostertagia,forefindes hyppigere i maven, mens endnu andre, som f.eks. Dictyocaulus,findes i lungerne. Endnu andre parasitter kan f.eks. findes i andre væv og organer i legemet, som f.eks. hjertet og blodkarene, subcutane- og lymfevæv og lignende. Parasitinfektionerne kendt som helminthiasis fører til anæmi, dårlig vækst, svaghed, vægttab, kraftig beskadigelse af væggene i fordøjelseskanalen og andre væv og organer og kan, dersom man ikke behandler, resultere i værtsorganismens død. De omhandlede hydrogenerede C-076-forbindelser har uventet høj virkning over for disse parasitter, og er yderligere også aktive over for Dirofilaria i hunde, Nematospiroides, Syphacia, Aspi-culuris hos gnavere, arthropode ectoparasitter hos dyr og fugle,som f.<eks. blodmider, mider, lus, lopper, spyfluer, hos får Lucilia sp., bidende insekter, og vandrende larver tilhørende Diptera som Hypoderma sp. hos kvæg. Gastrophilus hos heste og Cuterebra sp. hos gnavere.
De omhandlede forbindelser er også værdifulde over for parasitter, der inficerer mennesker. Den mest almindelige art af parasitter i mave-tarm-kanalen hos mennesket er Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris og Enterobius. Andre medicinsk vigtige arter af parasitter, der findes i blodet eller andre celler og organer uden for mave-tarm-kanalen, er de tynde rundorme som Wuchereria, Brugia, Onchocerca og Loa, Dra-cunculus og ekstra intestinale trin af indvoldsormene Strongyloides og Trichinella. De omhandlede forbindelser er også værdifulde over for arthropoder, der er parasitter hos mennesket, bidende insekter og andre tovingede skadedyr, der er ubehagelige for mennesket.
De omhandlede forbindelser kan administreres peroralt i enhedsdosisformer,som f.eks. en kapsel, bolus eller tablet eller som en flydende stor dosis, dersom de.t anvendes som anthelmintics over for pattedyr. De stor© do©i©-tor- fc, :^"vw-¾¾¾¾^^¾¾¾¾¾¾^^ :i'Jf':-i':'^ ίί fe 1¾- ϊ* ?t ?'^'' r ^-rv'-·' ·ί'Si "Γ<ΐέΐ' : Si?·"·: -i^C- ’:Vr·:' ίϊ /Λ:ί i "-ί" -¾ ^' ν' -i''' .' ..Λ.;/; .·' ν·ί;'!’·.;,.;>··'. [y-y'^r.':. : '-.: .' Γ:.'^ί' ' muleringer indeholder sædvanligvis fra ca'. 0,001 til 0,5 - vægt-% af den aktive forbindelse. Foretrukne stordosis-prasparater kan indeholde fra 0,01 til 0,1 vægt-%.
Dersom den aktive forbindelse skal administreres via et dyrefoder, fordeles det grundigt i foderet eller anvendes som et tilsætningsmiddel eller i form af piller, der herefter kan tilsættes det færdige foder eller eventuelt indgives separat. Alternativt kan de omhandlede parasitære forbindelser administreres parenteralt til dyrene, f.eks. intra-ruminalt, intramuskulært, intracheralt eller subcutant, i hvilket tilfælde den aktive forbindelse opløses eller dispergeres i et flydende bærestof.
Den aktive disaccharid, monosaccharid- eller aglycon-C-076-forbindelse eller blanding af de aktive forbindelser kan opløses eller suspenderes i det parenterale præparat, der skal administreres; sådanne formuleringer indeholder sædvanligvis fra 0,005 til 5 vægt-% af den aktive forbindelse.
Skønt de omhandlede antiparasitære midler først og fremmest anvendes ved behandlingen og/eller forhindringen af helminthiasis, er de også værdifulde ved forhindring og behandling af sygdomme forårsaget af andre parasitter, f.eks. arthropode parasitter, som f.eks. blodmide, lus, lopper, mider og andre bidende insekter hos husdyr og fjerkræ. De er også virksomme ved behandlingen af parasitsygdomme, der findes hos andre dyr, herunder mennesket.
Sædvanligvis opnås gode resultater med de omhandlede forbindelser ved peroral administrering af fra ca. 0,001 til 10 mg pr. kg legemsvægt af dyret, idet en sådan total-dosis kan gives på én gang eller i opdelte doser i løbet af et forholdvis kort tidsrum på f.eks. 1 til 5 dage.
Med de foretrukne omhandlede forbindelser opnås der udmærket kontrol med parasitterne hos dyr ved at administrere fra ca. 0,025 til 0,5 mg pr. kg legemsvægt i en enkelt dosis. Gentagne behandlinger kan eventuelt gives.
DK 152128 B
12 Når de omhandlede forbindelser administreres som en komponent i dyrefoder eller opløses eller opslæmmes i drikkevandet, anvendes kompositioner indeholdende fra ca.
0,005 til 2 vægt-% af den aktive forbindelse som særligt velegnet som foderpræmix. Fodertilskud, der fodres direkte til dyret, indeholder fra ca. 0,0002 til 0,3 vægt-% af de aktive forbindelser.
Når tilskud tilsættes dyrefoderet i en vis mængde for at give den ønskede koncentration i det færdige foder af C-076, er koncentrationer på mellem 0,00001 til 0,002 % i foderet for at opnå den ønskede antiparasit-virkning almindeligt, dog afhængigt af den specielt anvendte forbindelse.
Når man anvender de omhandlede forbindelser,kan de enkelte hydrogenerede C-076-komponenter fremstilles og anvendes i denne form. Alternativt kan blandinger af to eller flere af de-enkelte hydrogenerede C-076-forbindelser anvendes, såvel som blandinger af de oprindelige C-076-for-bindelser, andre C-076-forbindelser eller andre aktive i forbindelser, der ikke er beslægtede med C-076 og de omhandlede forbindelser.
Ved isoleringen af C-076-forbindeiserne, der tjener som udgangsmaterialer for fremgangsmåden ifølge opfindel- ; sen, fra forgæringsbouillonen, viser det sig, at de forskellige C-076-forbindelser fremstilles i uens mængder.
Specielt vil en "a"-række forbindelser fremstilles, i større mængder end de tilsvarende Hb"-række forbindelser. Vægtforholdet af "årrække forbindelser i forhold til j "b"-række forbindelser er ca. 75:25 til 99:1. Forskellen mellem "a"-rækken og "b"-rækken er konstant gennem C-O76-forbindelserne og består af en sec-butylgruppe og en iso-propylgruppe ved 25-,stillingen. Forskellen indvirker naturligvis ikke på nogen af de omhandlede reaktioner. Specielt er det ikke nødvendigt at adskille "b"-komponenter- 'Viittii‘1 :::ίέ;^ΐ5·ϊ?ί'^ϊ:;.ΐ--'-^ ’’:^'Γ·-.-?·'I;·^ ‘ ;>7;v;VK^-;>^7~·^.·; -'ΐΓ-.ν^-^Λ:·-'·;.'’;· Λ .; ' y, --: ,f* dampes til tørhed i vakuum, hvorved man får en olie. Olien I chromatograferes på silica-gel præparativ lagchromatogra- fiplader, der elueres med 5% tetrahydrofuran i chloroform Produktet udvindes fra pladerne og lyofiliseres fra benzen, hvorved man får 6,1 mg 4”-0-acetyl-22,23-dihydro C-O76 Ala bestemt ved massespektrometri ved 300 MHz kernemagnetisk resonans.
EKSEMPEL 10 4,,-0-acetyl-22,23-Dihydro C-O76 Bla og 4”,5-di-0-acetyl- 22.23- L>ihydro C-O76 Bla_ 18,6 mg 22,23-dihydro C-O76 Bla opløses i 63 dråber (ca.
1 ml) tør pyridin og behandles med 9 dråber eddikesyrean-hydrid ved 0°C. Reaktionsblandingen omrøres under nitrogen i 6 timer ved 0°C. Blandingen tilsættes herefter 3 ml vand og extraheres tre gange med 3 ml portioner ether.
De forenede etherextrakter vaskes tre gange med 3 ml portioner vand og tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Olien chromatograferes på præparativ lag silicagel chromatografiplader, der elueres to gange med 5% tetrahydrofuran i chloroform, hvorved man får 5,8 mg 4”-0-acetyl-22,23-dihydro C-O76 Bla og 5»8 mg 4" ,5-di-0-acetyl-22,23-dihydro C-076 Bla efter lyofilise-ring fra benzen. Strukturene konfirmeres ved 300 MHz kernemagnetisk resonans og massespektrometri.
EKSEMPEL 11 22.23- Dihvdro C-076 Bla 39 g C-O76 Bla opløses i 1540 ml toluen og indføres i en 4 liters omrørt autoklave. Hertil sættes 3,9 g tris(tri-phenylphosphin)rhodium(l)chlorid (Wilkinson’s katalysator).
Et hydrogeneringstryk på 2,75 bar og en temperatur på 40°C opretholdes under omrøringen i 4 1/2 time. Efter dette tidsrum angiver væskechromatografianalyse 98% udbytte af 17
DK 152128 B
EKSEMPEL 8 22,23-Dihydro C-076 Bla aglycon 0,486 g 22,23-dihydro C-O76 Bla sættes til en omrørt opløsning af 50 ml 1% svovlsyre i methanol, og reaktionsblan-dingen omrøres ved stuetemperatur i 13 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 250 ml methylenchlorid og vaskes med 50 ml mættet vandig kaliumbicarbonat og 50 ml vand.
Det vandige lag vaskes to gange med 20 ml portioner bestående af methylenchlorid, og de forenede organiske faser tørres med mættet saltvand og natriumsulfat, hvorefter man inddamper til tørhed i vakuum, hvorved man opnår 0,480 g af et svagt gult skum. Skummet opløses i 4 ml methylenchlorid og anbringes på 4 præparativ lagchromatografi-silica-gelplader og elueres 4 gange med 4% tetrahydrofuran og chloroform. Produktet udvindes fra silicagelpladerne, hvorved man får en olieagtig rest, der lyofiliseres fra l>enzen, hvorved man får 255 »8 mg af et fast hvidt stof.
Spor af methyloleandrosid viser sig at være tilstede .1 det faste materiale. Det hvide faste stof lyofiliseres herefter igen fra benzen og anbringes i højvakuum i 20 timer for at fjerne urenhederne, hvorved man får 22,23-dihydro C-076 Bla aglycon.
EKSEMPEL 9 4lt-0-acetvl-22.23-Dihvdro C-076 Ala 6,8 mg 22,23-dihydro C-076 Ala opløses i 40 dråber vandfrit pyridin, afkøles til 0°C og behandles med 20 dråber eddikesyreanhydrid. Man lader reaktionsblandingen varme op indtil stuetemperatur og omrører natten over. Reaktionsblandingen fortyndes med 5 ml ether og 6 ml vand, og lagene adskilles. Den vandige fase vaskes to gange med ether, og de organiske lag slås sammen og vaskes atter tre gange med vand. Etherlaget tørres over magnesiumsulfat og ind- 16
DK 152128 B
lica-gel, der elueres med 5% tetrahydrofuran i chloroform. Produktet fjernes fra chromatografipladen og lyofi-liseres fra benzen, hvorved man 4,2 mg af et hvidt pulver, der ved 300 MHz kernemagnetisk resonans og massespektrome-tri viser sig at være 22,23-dihydro C-076 Ala aglycon.
EKSEMPEL 6 22.23- Dihydro C-O76 Bla monosaccharid 395 mg 22,23-dihydro C-O76 Bla sættes til en omrørt opløsning af 50 ml 1% svovlsyre i isopropanol, og opløsningen omrøres i 14 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen behandles som i eksempel 4, hvorved man får 0,404 g af et skum efter lyofilisering fra benzen. Skummet chromatogra-feres på 6 præparative lag silica-gel-chromatografiplader, der elueres to gange med 4% tetrahydrofuran i chloroform. Monosaccharidet med en Rf 0,15 opsamles og vaskes fra si-lica-gelen med ialt 650 ml ethylacetat. De forenede vaskeopløsninger inddampes til tørhed, og resten lyofiliseres fra benzen, hvorved man får 0,2038 g 22,23-dihydro C-076 Bla monosaccharid, der ved højtryksvæske-chromatografi viser sig at være i det væsentlige rent.
EKSEMPEL 7 22.23- Dihydro C-O76 Bla aglycon 9,7 mg 22,23-dihydro C-076 Bla omrøres natten over i 1 ml 1% svovlsyre i methanolopløsning. Reaktionsblandingen behandles som i eksempel 4, og det faste materiale behandles med præparativ lagchromatografi på silica-gel, •elueres med 1QP/o tetrahydrofuran i chloroform. Den fra chromatografipladen udvundne olie lyofiliseres fra benzen, hvorved man får 4,7 mg af et hvidt pulver, der ved 300 MHz kernemagnetisk resonans og massespéktormetri viser sig at være 22,23-dihydro C-O76 Bla aglycon.
DK 152128B
15 1 atmosfæres hydrogentryk. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og resten chromatograferes på 80 g silica-gel, idet man anvender en 40:6o blanding af ethylacetat og methy-lenchlorid som .elueringsmiddel. 10.ml. af prøver udtages og produktet kommer til syne i fraktionerne 26 til 80.
Disse fraktioner slås sammen og inddampes til tørhed i vakuum, hvorved man får en gul olie. Olien opløses i benzen og lyofiliseres, hvorved man får et svagt gult pulver, der identificeres som 22,23-dihydro C-076 Bla ved massespektrometri og 300 MHz kernemagnetisk resonans.
0,976 g af produktet opnås.
EKSEMPEL 4 22.23- Dihydro C-076 Ala monosaccharid 11.2 mg 22,23-dihydro C-076 Åla opløses i 1,1 ml 1% svovlsyre i isopropanol og omrøres ved stuetemperatur i 20 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med chloroform til et rumfang på ca. 5,0 ml og vaskes med mættet vandig natri-umbicarbonatopløsning og natriumchloridopløsning. Det organiske lag tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum, hvorved man får en olie. Olien anbringes på en silica-gel præparativ lagchromatografiplade og elueres med 5% tetrahydrofuran i chloroform. Produktet fjernes fra pladen og lyofiliseres fra benzen, hvorved man får 5.2 mg af et hvidt pulver, der identificeres ved hjælp af 300 MHz kernemagnetisk resonans og massespektrometri som 22.23- dihydro C-076 Ala monosaccharid.
EKSEMPEL 5 22,25-Dihydro C-076 Ala aglvcon 10,1 mg 22,23-dihydro C-076 Ala omrøres i 20 timer i 1,1 ml 1% svovlsyre i methanol ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen behandles som i eksempel 4, hvorved man får en olie, der renses ved præparativ lagchromatografi på si 14
DK 152128 B
dampes til tørhed, og resten analyseres ved 300 MHz kernemagnetisk resonans og massespektrografi, der indicerer fremstillingen af 22,23-dihydro C-076 Ala.
EKSEMPEL 2 22.23- Dihydro C-076 Bla
Opløsningen af 87,3 mg C-076 Bla i 6 ml benzen indeholdende 25 mg tris(triphenylphosphin)rhodium(l)chlorid hydrogeneres i 4 timer ved stuetemperatur under 1 atmosfæres hydrogentryk. Præparativ lagchromatografi på silica-gel, der elueres med 20% tetrahydrofuran i chloroform, genudvinder udgangsmateriale. Prøven rehydrogeneres under de ovenfor nævnte betingelser i 19 timer. Præparativ lagchromatografi giver 55 mg 22,23-dihdyro C-076 Bla, der identificeres ved massespektrometri og 300 MHz kernemagnetisk resonans.
EKSEMPEL 3 22.23- Dihydro C-076 Bla
En opløsning af 1,007 g C-076 Bla, 314 mg tris(triphenyl-phosphin)rhodium (i) chlorid og 33 ml benzen hydrogeneres i 21 timer ved stuetemperatur under 1 atmosfæres hydrogentryk. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og resten opløses i en 1:1 blanding af methylenchlorid og ethylace-tat og filtreres. Filtratet anbringes på en søjle bestående af 60 g silica-gel, der elueres med 1:1 blanding af methylenchlorid og ethylacetat, idet man udtager 10 ml portioner. Fraktionerne 14 til 65 slås sammen og inddampes til tørhed, hvorved man får 1,118 g af et fast materiale, der viser sig ved højtryksvæske-chromatografi at være en βο/40-blanding af det hydrogenerede produkt og udgangsmaterialet. Blandingen rehydrogeneres i 55 ml benzen tilsat 310 mg tris(triphenylphosphin)rhodium(l)-chlorid og omrøres i 21 timer ved stuetemperatur under 13
DK 152128 B
ne fra de beslægtede "a"-komponenter. Adskillelse af disse nært beslægtede forbindelser udføres sædvanligvis ikke, da »b»-forbindelsen kun er tilstede i en meget lille vægt-%, og forskellen i opbygning har ringe effekt på reaktionsprocessen og den biologiske virkning.
Specielt har det vist sig, at udgangsmaterialerne i de efterfølgende eksempler for de omhandlede forbindelser meget ofte fremstilles i et forhold på ca. 80% C-076 Bla henholdsvis Ala og 20% C-076 Blb henholdsvis Alb. En foretrukken omhandlet forbindelse er således en, der indeholder ca. 80% af '^"-komponenten og 20% af "b"-komponenten.
Følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.
De hydrogenerede C-076-derivater, fremstillet i de følgende eksempler, isoleres sædvanligvis som amorfe faste stoffer og ikke som krystallinske faste stoffer. De er således karakteriseret analytisk under anvendelse af de efter eksemplerne angivne massespektre og kernemagnetisk resonansspektre. Idet de er amorfe, kan forbindelserne ikke karakteriseres ved skarpe smeltepunkter. De anvendte chromatografiske og analytiske metoder angiver imidlertid, at forbindelserne er rene. Undersøgelser over de omhandlede forbindelsers biologiske aktivitet er anført efter de fysiske data.
EKSEMPEL 1 22.25-Dihvdro C-076 Ala 51,0 mg C-076 Ala og 14 j 4 mg tris(triphenylphosphin)rhodium (I) chlorid forenes i 3,5 ml benzen og hydrogeneres i 20 timer ved stuetemperatur under atmosfærisk tryk.
Den rå reaktionsblanding chromatograferes på en præparativ flagchromatografiplade, der elueres to gange med IQP/o tetrahydrofuran i chloroform. Produktet fjernes fra pladen, idet man .anvender ethylacetat, der ind-
DK 152128B
19 dihydro C-076 Bla med 1,5% tetrahydro C-076 Bla. Toluenen fjernes ved inddampning i vakuum, og den mørkrøde gummi opløses i ethanol i en mængde på 4 ml ethanol per gram produkt. Formamid i en mængde på 10 ml per gram produkt tilsættes, og opløsningen opvarmes på dampbad til 40-50 °C, medens vand tilsættes i en mængde på 2 ml per gram produkt. Efter at udkrystallisationen er begyndt, fjernes varmen, og man lader langsomt opløsningen afkøle under omrøring natten over. Det faste stof filtreres fra og vaskes med en blanding, af 3 dele vand og 1 del ethanol og tørres i vakuum natten over. De faste stoffer opløses i 150 ml e.thanol og opvarmes til 35 til 40°C på dampbad. Vand, 150 ml, sættes langsomt til under omrøring. Når opløsningen er fuldendt ved 35°G fjernes varmen, og man lader langsomt opløsningen køle ned natten over. Krystallerne fjernes ved filtrering og vaskes med 50% vandig ethanol og tørres natten over i vakuum, hvorved man får 32,55 g 22,23-dihydro C-07.6 Bla ’med iet smeltepunkt på 155-157°C.
.300 MHz-vasrdier og ;massespektre af forbindelserne er angivet nedenfor.
20
DK 152128 B
Tabel over 300 MH2 besteimvelser
Eks. 2 oq 3 Eks. 6 Eks. 7 og 8
Proton C076-B. 22,23-dihydro- 22,23-dihydro- 22,23-dihydro- C076-B, C076-B. C076-B.
la la la monosaccharid aglycon C^H 3,31q (J=3) 3,30q (J=2) 3,29q (J=2) 3,27q (J=2)
CjH 5,44 bred s 5,46 bred s 5,45 bred s ' 5,43 bred s C4CH3 1,89 bred s 1,88 bred s 1,88 bred s 1,88 bred s
CgH 4,31t (J=6,5) 4,32t (J=6,5) 4,31t (J=6) 4,31t (J=6) c5och3 - - - - c5ococh3 - - - -
CgH 3,98d (J=6,5 3,99d (J=6,5) 3,99d (J=6) 3,97d (J=6)
GjQH 4,04 s 4,16 s 4,10 s 4,07 s
CgCHa 4,68dt (J=12,2) 4,67dd (J=13,2) 4,67dm (J=14) 4,66dd (J=14,2) CH8 4,72dt (J=12,2) 4,73dd (J=13,2) 4,71dm (J=14) 4,72dd (J=14,2)
CgH 5,89 m 5,89 m 5,89 m 5,83 m C^gH 5,76 m 5,77 m 5,75 m 5,77 m C^H 5,75 m 5,76 m 5,74 m 5,75 π C^2H 2,54 zn 2,53 m 2,51 m 2,53 m 1,18a (J=7) l,17d (J=7) l,16d (J=7) l,18d (J=7) C^H 3,96 m 3,96 m 3,97 m 4,02 m
Cj^^CHg 1,50 bred s 1,52 bred s 1,52 bred s 1,53 bred s
Cj^H 5,00 m 5,00 m 5,00 m 5,33 m C^gH 5,40 m 5,39 ra 5,38 m 5,33 m C22H 5,79dd (J=4,10) 1,46 m 1,44 m 1,41 π C23H 5,58dd (J«l,10) 1,37 m 1,36 m 1,33 m C24CH3 0,92d (J=7) 0,80d (J=7) 0,81d (J=7) 0,80d (J=7) C26CH3 0,92d (J=7) 0,86d (J=7) 0,86d (J=7) 0,85d (J=7) C28CH3 0,94t (J=7) 0,94t (J=7) 0,94t (J=7) 0,96t (J=7) C^.H 4,79d (J=3) 4,80d (J=3) 4,83d (J=3).
C3,OCH3 3,44 s 3,43 s 3,49 s C4,H 3,26t (J=9) 3,26t (J=9) 3,17dt (J=2,8) C5,CH3 l,28d (J=7) l,28d (J=7) l,28d (J=7) C^H 5,42d (J=4) 5,42d (J=3) Ο^,ΟΟ^ 3,45 s 3,44 s - C4„H 3,18dt (J=2,9) 3,18dt (J=2,9) c4„ococh3 - - C5„CH3 l,26d (J=7) l,26d (J=7)
Alle værdier er i forhold til TMS. 3 værdier er i Hz. d = dublet m = multiplet s = singlet t = triplet dd = dublet af dubletter dm = dublet af multipletter q = quartet dt = dublet af tripletter 21
DK 152128 B
Tabel over 300 MHz bestemmelser
Eks. 1 Eks. 4 Eks. 5
Proton C076-3, 22,23~dihydro- 22,23-dihydro- 22,23-dihydro- ia C076-A C076-A, 0076-A.
la la la monosaccharid aglycon C?_H 3,3Sq(J=2) 3,34 q (J=3) 3,33q (J=2) 3,31q (J=2S) C^H 5,41 bred s 5.41 bred s 5,40 bred s ’ 5,39 bred s C^CH^ 1,82 bred s 1,82 bred s 1,81 bred s 1,81 s C5H 3,99d (J=5,5) 3,98d (J=6) 3,96d (J=6) 4,01 m C5OCH3 3,52 s 3,52 s 3,50 s 3,50 s
CgOCOCHj - -
CgH 4,06d (J=5,5) 4,09d (J=6) 4,04d (J=6) 4,03 in C^CE 4,11 s 4,22 s 4,15 s 4,11 s
CgCHce 4,65dd (J=2,14) 3,66dd (J=2,14) 4,62dd (J=2,15) 4,63dt (J=13,2) CHB 4,72dd (J=2,14) 3,72dd (J=2,14) 4,70dd (J=2,15) 4,71dt (J=Q,2)
CgH 5,80 m 5,85 m 5,84 τη 5,80 m C^qH 5,77 m 5,76 m 5,77m 4,77 m
Cj^H 5,72 m 5,74 m 5,72 m 4,74 m G^H 2,53 m 2,53 m 2,53 tn 2,53 m
Cj-2CB3 d,18d (J=7) l,17d (J=7) l,16d (J=7) l,17d (J=7) C^H 3,95 m 3,95 m 3,95 in 3,98 m 1.,50 bred s 1,52 s 1,50 s 1,50 s C^H 5,00 m 5,00 m 4,98 m 5,33 m C^gH 5^42-m 5,36 m 5,35 in 5,33 m : 'CZ2H 5,718dd 1(3=0,,20) J.,45 m 1,44 m 1,44 m I fE^H 5.,57dd (J=3,10) '.1,38 m 1,34 m 1,35 m C24CH3 0,93d (J=7) 0,79d (J=7) 0,78d (J=7) 0,79d (J=7) C2gCH3 0,93d (J=7) 0,86d (J=7) 0,85d (J=7) 0,84d (J=7) C28CH3 0,94t (J=7) 0,94t (J=7) 0,93t (J=7) 0,95t (J=?) ’ C1,H 4,78d (J=3) 4,79d (J=3) 4,82d (J=2,5) C3,CX3H3 3,43 s 3,43 s 3,48 s C4,H 3,25t (J=8) 3,25t (J=8) 3,15dt (J=2,8) C5,CH3 l,26d (J=7) l,26d (J=7) l,27d (J=7) Ο^,,Η 5,42d (J=4) 5,41 C3,,OCH3 3,45 s 3,44 s - - Ολ„Η 3,18dt (J=2,8) 3,18dt (J=2,8) c4„ococh3 - - C5„CH3 l,28d (J=7) 1,28 d
Alle værdier er i forhold til IMS. J værdier er i Hz .
d = dublet m = multiplet s = singlet t = triplet dl = dublet af dubletter dm = dublet af .multipletter q = quartet dt = dublet af tripletter
DK 152128 B
22
Tabel over 300 MHz bestenrelser
Eks. 9 Eks. 10 Eks. 10_I
4"-CftC-22,23- 4"-QAC-22,23- 4",5-di(OAC)-22,23-
Proton dibydro-C076-A^a dihydro-C076-B^_ dihydro-C076-B^a C2H 3,36q (J=2) 3,31q (J=2) 3,38 ro
CjH 5,41 bred s 5,44 bred s 5,55 bred s C^CHj 1,83 bred s 1,89 s 1,77 s
CgH 3,99d (J=6) 4,31t (J=6) 5,55d (J=6) C50CH3 3,52 s - C50C0CH3 - - 2,17 s
CgH 4,05d (J=6) 3,99d (J=6) 4,09d (J=6) C^æ 4,12 s 4,15 s 4,06 s
CgCH a 4,65dt (J=13,2) 4,67dt (J=13,2) 4,69dt (J=14,2) CH g 4,71dt (J=13,2) 4,73dt (J=13,2) 4,59dt (J=14,2)
CgH 5,85 m 5,89 m 5,87 m C^pH 5,76 m 5,75 m 5,76 m
Cj^H 5,74 m 5,75 m 5,72 m C12H 2,53 m 2,53 m 2,53 m C12CH3 l,17d (J=7) l,17d (J=7) l,17d (J=7) C13H 3,95 m 3,95 m 3,95 m 1,52 bred s 1,52 bred s 1,52 bred s C^H 5,01 m 5,01 m 5,01 m C^gH 5,36 m 5,38 m 5,38 ro C22H 1,43 m 1,45 ro 1,44 ro C23H 1,38 m 1,37 m 1,37 m C24CH3 0,79d (J=7) 0,79d (J=7) 0,79d (J=7) C2gCH3 0,85d (J=7) 0,86d (J=7) 0,86d CJ=7) C28CH3 0,93t (J=7) 0,93t (J=7) 0,93d CJ=7)
Cj.H 4,79d (J=3) 4,80d (J=2) 4,79d (J=3) C3,CCS3 3,44 s 3,45 s 3,44 s C4,H 3,25dt (J=2,9) 3,27t (J=9) 3,25t (J=9) C5,CH3 l,26d (J=7) l,26d (J=7) l,25d (J=7)
ClnH 5,41d (J=3) 5,42d (J=3) 5,41d (J=3) C3„OCH3 3,37 s 3,38 s 3,38 s C4„H 4,68t (J=9) 4,68t (J=9) 4,68t CJ=9) C4„CXXXni3 2,10 s 2,10 s 2,11 s C5„CH3 l,14d (J=7) l,14d (J=7) l,14d (J=7)
Alle værdier er i forhold til IMS. J værdier er i Hz.
d = dublet m = multiplet s = singlet t = triplet dd = dublet af dubletter dm = dublet af multipletter q = quartet dt = dublet af tripletter
|_“_ DK 152128B
I I
- o u u —
CO U
0 >1 c -'Λ cd * O .
Hi—I * ΪΧ1 hOcq o i Ό I I · — 1 rus fi
LD CM CD CO O i—ΙΓΟΓΟι—ΙΓ— Γ^-LO
- * O I N £N i—lOCOOCNGOGOCMLT) = cm Sr^vDVDnroncNrHi-HrHi-i
^ CN U
--td--
^ i—I
0) m ro i {£> > n r-
H CM O
P V * <1) (M u
Ό CM O
1 o νώ U H d CO crivDCDr^rHrHrop-ir'r'in 0 0>i -fCMOOlOOlOCOCMCOCOCMLn r. IC Sr'-mmmmcMCMr-ι.-ΐι-ι,-ι
U = -H
'φ Ό M-l (d__ P o ro p d na 0 >ί (d C rH ^ c -Η I + £ -ϋ ffl c g £ IIO —
β ro VO O I -I I III
σι cm r- >i Ji> <co Γ"· μ m ,-h ijd; -"O rH '00 æ o ID n oo h cm &i :tn tin m cm cm ,-h ^ . cm u id 2 —π---
4¾. i "O
m i -rd •’'i ' ’03
C Ί O
ω o G
η μ o P T3g 2 >1
H c Q
Ή (-H '—*> <d ό m +
P I I Ό S
ro η ίο -π i — tø cm r- μ *» o cd o co oo i—i n rH in co
CM C onOOCDOICOCMOO>^CMi-H
CMUU t^inioco CM CM i—I i—I i—I i—I
• t Q)-- * £ P -p O ^ n P- >1 m S 5 “ ί £ ^ S ?? S e ro co M’ooOooi^-crirHnrHLni^m ΛΡ S CM Γ' t^CMOOCOOOOCOCMOO«^CNi—I 0Φ «•O OOr^LninrOCMCMCMrHi-lrHi-1 Φ u CM U Λί Φ ----.y -η ro ή τι f i 11 ϊ vo — r- O ro o cMr^^coiniyii-irHcrcLor^ro .i-h
[''CMCOCOOOOCOCMr'-M'CMi-H £ rH
U OOr'LnLnoOCMCMCMrHrHrHrH * td
DK 152128B
24
P
φ -μ to > i •Η co μ cm
<D
Ό cm to * CM I r—1
CD I 0 <1 O
Γ" U U I
Ο (< TO CD β O >i r**· onocMr^iHLncniHr^r-m U i χ; o +^oooo<‘or-~CMcococMir>
= -H St^-voLnroncMCMi-ir-tr-irH
IH HO U
tC
P
<U I
β 0
0 M
•Η TO
-Ρ >ι β ·β (1) ·Η β — β Q JH ^ ± CT ι C β a β - I Ο — μ η ιο ϋ m cm Γ' >ι I ι ο cm i Lnoor-t
V ο pH Ο CD Ο I r- CM 00 I I I
(D CM tT> CO LO CO CM CM i—I
CM U β to •H ---- p
U1 I
Η 0 Ό
P p *H
(D TO P
-P >ι β Μ Λ β ,β β ·Η ι-H ϋ +
Μ Q < ϋ S
β I I β I —'
&S fO CD tO
cm ρ- 0 o cm r^· in ο η in ρ fl »Ο β M’OCOO I t CM 00 ^ CM γΗ
(Μ ο Ρ> CD in CO CMCMiHrHrHi—I
CM Ο g ·· ω μ ι -ρ ο η X Μ m <1> ΤΟ ~ s Q- >* _ ± Q) Q) ω .β β a κ, \
(1) -Η r-i — L S
ω Q < ω II coflotMPmmciHinptn ~ u β CO CO m^OCOOfflPtMOO'tCMH £ β S CM Γ' OOP-CDinnCMCMCMi-Hi-tr-tr-t _7° ρ __« ‘Γ" ·ΗΡ ΐ i »Ρ s “ . φ Ρ“ _j ο ιοΗοοοιηοιιηπσιΐηρο w
CO'imOOOfflr'CMhifCNH w 'J
O OOP'LOLnrOCMCMCMi—Ιι—Il—1'—· ^ ^ u
DK 152128B
25
Forbindelse Forsøg Dosisaktivitet 22.23- Dihydro C-076 Bla Ts 110 ug/kg aktiv
Tc 50 pg/kg "
He 50 pg/kg "
Oc 100 ug/kg "
Ta 100 ug/kg "
Cs 100 pg/k-g "
Oe 50 ug/kg "
Co 0., 5 mg/kg " 22.23- Dihydro C—076 Bla aglycon Ts 1,.25 mg/kg lidt aaktiv
Tc 10® ug/kg aktiv
Hc 3 mg/kg lidt aktiv
Ta 3 mg/kg moderat aktiv
Oe 3 mg/kg aktiv
Co 3 mg/kg lidt aktiv :22., .2 3 - Di'hy dr o C—076 Bla monosaccharid Ts 20(0 pg/kg aktiv
Tc 2ΘΌ pg/kg "
Hc 300 ug/kg "
Oe 300 pg/kg "
Ta 300 pg/kg "
Oe 300 pg/kg "
Co 1 mg/kg " 22.23- Dihydro C-076 Ala Ts 1,25 mg/kg lidt aktiv
Tc 250 pg/kg aktiv
Hc 150 pg/kg aktiv
Oc 300 pg/kg akti
Oe 300 ug/kg aktiv 22.23- Dihydro C-076 Ala Ts 1,25 mg/kg lidt aktiv monosaccharid m ,.
Tc 1,25 mg/kg aktiv
DK 152128B
26
Forbindelse Forsøg Dosisaktivitet 4"-0-Acetyl-22,23-di- hydro C-076 Al Ts 2,5 mg/kg lidt aktiv
Tc 1,25 mg/kg lidt aktiv 4",5-0-Diacetyl-22,23-di- hydro C-076B1 Ts Qf5 mg/kg lidt aktiv
Tc 0,5 mg/kg lidt aktiv 4"-0-Acetyl-2 2,2 3-di- hydro C-076 Bla Ts 100 pg/kg lidt aktiv
Tc 100 pg/kg lidt aktiv
Hc 100 pg/kg aktiv
Oc 100 pg/kg moderat aktiv
Ta 100 jag/kg lidt aktiv
Oe 100 pg/kg aktiv 4'-0-Acetyl-22,23-dihydro- C-076 Bla monosaccharid Ts 0,5 mg/kg lidt aktiv
Ts 100 jag/kg lidt aktiv
Oc 100 pg/kg moderat aktiv
Ta 100 pg/kg moderat aktiv
Ca 100 μg/kg moderat aktiv 5-0-Acetyl-22,23-dihydro- C-076 Bla monosaccharid Ts 2,5 mg/kg lidt aktiv
Tc 500 pg/kg lidt aktiv
Blanding af 80% 22,23-di-hydro C-076 Bla og 20% 22.23- dihydro C-076 Blb Ts 150 pg/kg aktiv
Tc 25 jag/kg aktiv 13-0-Acetyl-22,23-dihydro- C-076 Bla aglycon Ts 2,5 mg/kg lidt aktiv
Tc 2,5 mg/kg lidt aktiv t 22.23- Dihydro C-076 Blb Ts 250 pg/kg aktiv
Tc 50 pg/kg aktiv
DK 152128 B
27
Forbindelse Forsøg Dosisaktivitet 22.23- Dihydro C-076 Blb monosaccharid Ts 500 gg/kg lidt aktiv
Tc 100 pg/kg lidt aktiv
Blanding af 80% 22,23-di-hydro-C-076 Bla monosaccharid og 20% 22,23-di-hydro C-076 Blb monosaccharid Ts 2,5 mg/kg aktiv
Tc 50 jig/kg aktiv 22.23- C-076 Blb aglycon Ts 5 mg/kg lidt aktiv
Tc 5 mg/kg lidt aktiv
Forsøgskode 'Ts Tri.'DhQstEm£gylns sigmexdontus ;(rundorm)
Tc TriehostrcoiigylLijas -colubr i formus (rundorm)
Me Maemoirdtoias ecmtortus (slægt af rundorm under Ts,) ©c Ostertagia -eirraamcincta (slægt af rundorm under Ts)
Ta Trichostrongylus axei (rundorm)
Cs Cooperia spp. (slægt af rundorm under Ts)
Oe Oesophogostomum columbianum (knudeorm af strongylidslægten)
Co Cooperia Oncophora (slægt af rundorm under Ts)

Claims (2)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af anthelmintisk aktive C-076 makrolide forbindelser med formlen: CH3 CH3 i “Y* li onl· Γ t °-CH3 ' R2 hvori betegner isopropyl eller sec.-butyl; R2 betegner methoxy, hydroxy eller alkanoyloxy med 2-6 carbonatomer; og R3 betegner hydrogen; alkanoyl med 2-6 carbonatomer, a-L-oleandrosyl; 4'-alkanoyl-a-L-oleandrosyl, 4'-(a-L'-;oleandrosyl-)-e^-L-oleandrosyl eller 4"-alka-noyl-41(a-L-oleandrosyl)-a-L-oleandrosyl med 2-6 carbonatomer i alkanoyldelene, kendetegnet ved, at man behandler en forbindelse med formlen: DK 152128B “3 r^yCH3 '’"γΤκ·· CH3 II I S Y i- K2 - hvori R^, og R^ har de ovenfor angivne betydninger, med hydrogen i nærværelse af en katalytisk mængde af en forbindelse med formlen: — (R4)3P 3RhX hvori "R^ betegner lavere alkyl, phenyl eller lavere al'kylsiiabfstitaeret gahenyl, og X betegner halogen, hvorpå man., om -ønsket, i en fremstillet forbindelse, hvori iR3 er X-L-oleandrosyl eller 4'-(^(-L-oleandrosyl )-X-L-olean-drosyl fraspalter en eller to oleandrosedele og/eller acyle-rer en fremstillet forbindelse, hvori R3 er hydroxy ^og/eller R^ er hydrogen, X-L-oleandrosyl eller 4'-(X-L-oleandrosyl)-X-L-oleandrosyl, med et C2_g-alkanoyleringsmiddel til dannelse af en tilsvarende mono- eller diester.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ betegner phenyl, og X betegner chlor.
DK434578A 1977-10-03 1978-10-02 Fremgangsmaade til selektiv hydrogenering af c-076 macrolider DK152128C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83860377A 1977-10-03 1977-10-03
US83860377 1977-10-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK434578A DK434578A (da) 1979-04-04
DK152128B true DK152128B (da) 1988-02-01
DK152128C DK152128C (da) 1988-06-20

Family

ID=25277555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK434578A DK152128C (da) 1977-10-03 1978-10-02 Fremgangsmaade til selektiv hydrogenering af c-076 macrolider

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0001689B1 (da)
JP (1) JPS5461198A (da)
AT (1) AT366690B (da)
AU (1) AU519569B2 (da)
BG (1) BG34340A3 (da)
CS (1) CS207678B2 (da)
DD (1) DD140458A5 (da)
DE (1) DE2862390D1 (da)
DK (1) DK152128C (da)
ES (1) ES473926A1 (da)
FI (1) FI67857C (da)
GR (1) GR64919B (da)
GT (1) GT197854449A (da)
HU (1) HU179244B (da)
IE (1) IE48032B1 (da)
IL (1) IL55603A (da)
IT (1) IT1107561B (da)
NL (1) NL930116I1 (da)
NO (1) NO149662C (da)
NZ (1) NZ188460A (da)
OA (1) OA06064A (da)
PH (1) PH15982A (da)
PL (1) PL115455B1 (da)
PT (1) PT68580A (da)
RO (1) RO75612A (da)
YU (1) YU41319B (da)
ZM (1) ZM8278A1 (da)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4203976A (en) * 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4200581A (en) * 1978-08-04 1980-04-29 Merck & Co., Inc. Alkyl derivatives of C-076 compounds
US4550160A (en) * 1979-08-13 1985-10-29 Merck & Co., Inc. Processes for the interconversion of C-076 compounds
US4285963A (en) * 1980-08-07 1981-08-25 Merck & Co., Inc. Novel derivatives of C-076 compounds
JPS57139012A (en) * 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4333925A (en) * 1981-05-11 1982-06-08 Merck & Co., Inc. Derivatives of C-076 compounds
NZ201681A (en) * 1981-09-03 1985-11-08 Merck & Co Inc Avermectin derivatives and parasiticidal compositions
EP0076580B1 (en) * 1981-10-06 1986-09-10 Imperial Chemical Industries Plc Method of combating nematode pests of plants and compositions therefor
US4427663A (en) * 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US4469682A (en) * 1983-01-28 1984-09-04 Merck & Co., Inc. Avermectin and milbemycin phosphate esters, pharmaceutical compositions, and method of use
HUT39739A (en) * 1984-12-04 1986-10-29 Ciba Geigy Ag Process for production of derivatives of 13,3-milbemycin and medical preparatives containing thereof
GB2168345B (en) * 1984-12-14 1988-05-25 Ciba Geigy Ag Pesticidal 13b-substituted milbemycin derivatives
US4587247A (en) * 1985-02-25 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted and unsubstituted 13-(alkoxy)methoxy derivatives of the avermectin aglycones, compositions and use
US4666937A (en) * 1985-03-04 1987-05-19 Merck & Co., Inc. Avermectin bioconversion products
ES8800986A1 (es) * 1985-07-27 1987-12-01 Pfizer Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina
ES8605582A1 (es) * 1985-12-11 1986-03-16 Antibioticos Sa Un procedimiento para la preparacion de avermectinas
DE3785936T2 (de) * 1986-03-25 1993-08-26 Sankyo Co Makrolid-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung.
CA1296329C (en) * 1986-06-06 1992-02-25 Derek R. Sutherland Macrolide compounds
US5840704A (en) * 1986-07-16 1998-11-24 Pfizer Inc. Antiparasitic agents and process for their preparation
US4831016A (en) * 1986-10-31 1989-05-16 Merck & Co., Inc. Reduced avermectin derivatives
US5234831A (en) * 1987-01-23 1993-08-10 Pfizer Inc Cultures for production of B avermectins
US5525506A (en) * 1987-01-23 1996-06-11 Pfizer Inc. Process for production of avermectins and cultures therefor
US5238848A (en) * 1987-01-23 1993-08-24 Pfizer Inc Cultures for production of avermectins
US4806527A (en) * 1987-03-16 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US5240850A (en) * 1987-10-23 1993-08-31 Pfizer Inc. Cultures for production of avermectin aglycones
CA1340771C (en) * 1987-11-09 1999-09-28 Shih-Jen Edward Lee Ethylated avermectins
US4963667A (en) * 1987-11-10 1990-10-16 Merck & Co., Inc. Ivermectin derivative compounds and process for preparing the same
GB8726730D0 (en) * 1987-11-14 1987-12-16 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB8813760D0 (en) * 1988-06-10 1988-07-13 American Cyanamid Co Chemical process
GB8815967D0 (en) * 1988-07-05 1988-08-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
CA1339481C (en) * 1988-10-18 1997-09-30 Shieh-Shung Tom Chen Anthelmintic bioconversion products
US5188944A (en) * 1990-06-22 1993-02-23 Merck & Co., Inc. Process for the glycosylation of avermectin agylcones
US6103504A (en) * 1992-03-25 2000-08-15 Pfizer Inc. Process for production of avermectins and cultures therefor
US5380838A (en) * 1993-10-08 1995-01-10 Merck & Co. Inc. Stable solvates of avermectin compounds
DE19507018A1 (de) * 1995-03-01 1996-09-05 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Ivermectin
ATE252316T1 (de) 1996-06-05 2003-11-15 Ashmont Holdings Ltd Injizierbare zusammensetzungen
DE19644050A1 (de) * 1996-10-31 1998-05-07 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Ivermectin
US7001889B2 (en) 2002-06-21 2006-02-21 Merial Limited Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes
DE10353281A1 (de) 2003-11-14 2005-06-16 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombination mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
DE102007045922A1 (de) 2007-09-26 2009-04-02 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
EP2127522A1 (de) 2008-05-29 2009-12-02 Bayer CropScience AG Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
EP2382865A1 (de) 2010-04-28 2011-11-02 Bayer CropScience AG Synergistische Wirkstoffkombinationen
US20150190416A1 (en) 2012-07-26 2015-07-09 Kyoto University Filaggrin production promoter, therapeutic agent for diseases associated with reduction in production of filaggrin, and method for screening for said therapeutic agent
EP4062907A1 (fr) 2021-03-23 2022-09-28 Substipharm Formulation par voie orale d'ivermectine et utilisations

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2329486A1 (de) * 1972-06-08 1973-12-20 Sankyo Co Neue antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2329486A1 (de) * 1972-06-08 1973-12-20 Sankyo Co Neue antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IL55603A (en) 1982-07-30
IE48032B1 (en) 1984-09-05
NZ188460A (en) 1980-05-08
IT7851277A0 (it) 1978-09-27
FI67857B (fi) 1985-02-28
IT1107561B (it) 1985-11-25
AT366690B (de) 1982-04-26
JPS5461198A (en) 1979-05-17
IE781963L (en) 1979-04-03
FI67857C (fi) 1985-06-10
DD140458A5 (de) 1980-03-05
FI782880A7 (fi) 1979-04-04
NL930116I1 (nl) 1993-10-18
NO783307L (no) 1979-04-04
ATA711378A (de) 1981-09-15
OA06064A (fr) 1981-06-30
IL55603A0 (en) 1978-12-17
YU41319B (en) 1987-02-28
HU179244B (en) 1982-09-28
DE2862390D1 (en) 1984-04-26
ES473926A1 (es) 1980-01-16
PL210030A1 (pl) 1979-06-18
AU519569B2 (en) 1981-12-10
JPH0317837B2 (da) 1991-03-11
BG34340A3 (bg) 1983-08-15
EP0001689B1 (en) 1984-03-21
GR64919B (en) 1980-06-09
CS207678B2 (en) 1981-08-31
DK434578A (da) 1979-04-04
PL115455B1 (en) 1981-04-30
RO75612A (ro) 1981-01-30
NO149662B (no) 1984-02-20
PT68580A (en) 1978-10-01
EP0001689A1 (en) 1979-05-02
PH15982A (en) 1983-05-18
GT197854449A (es) 1980-03-25
NO149662C (no) 1984-05-30
ZM8278A1 (en) 1980-07-21
AU3999678A (en) 1980-03-27
DK152128C (da) 1988-06-20
YU231978A (en) 1983-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK152128B (da) Fremgangsmaade til selektiv hydrogenering af c-076 macrolider
US4457920A (en) 4a-Substituted avermectin compounds
JP2530344B2 (ja) 還元されたアベルメクチン誘導体
JP2505901B2 (ja) アベルメクチン誘導体
EP0074758B1 (en) 4a-substituted avermectin compounds, their production and antiparasitic use, and compositions containing them
US4895837A (en) Avermectin derivatives
CA1114370A (en) 13-halo and 13-deoxy derivatives of c-076 compounds
JPH0254358B2 (da)
EP0193347A2 (en) 13-Substituted derivatives of avermectin aglycones
JPH0826059B2 (ja) アベルメクチン誘導体
US4547491A (en) C-8A-Oxo-avermectin and milbemycin derivatives, pharmaceutical compositions and method of use
AU3809293A (en) Alkylthio alkyl avermectins are active antiparasitic agents
EP0428286B1 (en) 24- and 25-substituted avermectin and milbemycin derivatives
US4622313A (en) O-sulfate derivatives of avermectins and milbemycins having improved water solubility
US4833168A (en) Avermectin reformatsky adducts
EP0136892A2 (en) Avermectin epoxide derivatives
US5030622A (en) Avermectin derivatives
EP0428285A1 (en) 13-EPI-avermectin derivatives useful as antiparasitic agents
US4581345A (en) Avermectin 8,9-cyclopropyl compounds, pharmaceutical composition and therapeutic methods of use
EP0480693A2 (en) Avermectin degradation products and derivatives
US4927918A (en) Antiparasitic agents
JPH0641468B2 (ja) 開裂されたフラン環及び８ａヒドロキシ基を有する新規アベルメクチン類
CA1115698A (en) Selective hydrogenation products of c-076 compounds and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired