DD141308A5 - Verfahren zur herstellung von hexahydroazepin-,piperidin-und pyrrolidinderivaten - Google Patents
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Description
- ι - 90 9 O9
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich, auf ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepin-, Piperidin- und Pyrrolidinderivaten« Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung bestimmter neuer 2-Oxohexahydroazepin-, «piperidin- und -pyrrolidinderivate und auf die Verwendung der neuen Derivate bei dar Herstellung von 3»3-äisubstituierten Hexahydroazepin-» Piperidin- und Pyrrolidinderivaten.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß verschiedene 3»3-äisubstituierte Hexahydroazepine, Piperidine und Pyrrolidine pharmakologische Wirksamkeit, insbesondere analgetische Wirksamkeit, beitzen. Beispielsweise sind analgetisch wirksame 2-unsubstituierte 3,3-disubstituierte Hexahydroazepine, wie Keptazin.ol, in der GB-PS 1 285 025 beschrieben. Profadol und verwandte 3»3~äisubstituierte Pyrrolidine sind in J.Med.Chem.. 1965, 8, 316, und in der BE-PS 850 777 geoffenbart, während Myfadol und verwandte 3»3~^isubstituierte Piperidine in J.MedoChenu 1965, 8, 313, beschrieben sind. Die bekannten Verfahren zur Herstellung der 3»3~&isubsti~ tuierten Hexahydroazepine, Piperidine und Pyrrolidine sind teuer.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Zwischenprodukte zu schaffen, die leicht nach einem neuen Verfahren aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt und in die gewünsclrben 3i3>»disubstituierten Hexahydro azepine, Piperidine und Pyrrolidine übergeführt -werden können, derart t daß das Gesamtverfahren zur Herst el- · lung der Endprodukte im allgemeinen ökonomischer ist als die bekannten Verfahrene
Darlegung des Wesens der Erfindung . · .
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete leicht zugängige Ausgangskomponenten und geeignete Reaktionsbedingungen ausfindig zumachen, um auf einfache Weise neue Verbindungen herzustellen, die als Zwischenprodukte für die Weiterverarbeitung zu 3,,3-disubstituierten Pyrrolidinen und -Piperidinen geeignet sind«
Die neuen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind S'-Oxo-hezahydroazepin-, -piperidin- und -pyrrolidinderivate der allgemeinen Formel Λ-
(D
worin η 2, 3 oder 4- ist, R Wasserstoff, nied* Alkyl oder Aryl (nied.)alkyl und R"1 V/asserötoff oder nied.Äbyl bedeuten«,
Der hier verwendete Ausdruck "nied»" bedeutet, daß die betreffende Gruppe 1 bis 6 C-Atome enthält. Die Gruppe enthält vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome. Wenn R niedeAlkyl ist, kann es beispielsweise Methyl, Ä'thyl, Propyl oder Butyl sein„Ähnlich kann R beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl sein» Wenn R Aryl(.nied„)alkyl ist, ist es vorzugsweise''Phenyl (niede)-alkyl, wie Phenäthyl oder Benzyl; die Phenylgruppe kann beispielsweise durch einen oder mehrere Substituenten, wie Halogen, Alkoxy, Trifluormethyl oder andere in der medizinischen Chemie übliche Substituenten, substituiert sein«, -
Die Verbindungen der allgemeinen Formel(I) können nach, den im folgenden beschriebenen Verfahren in ihre aromatisieren Derivate der „allgemeinen Formel
worin η und R^ die obige Bedeutung häsen, R 'Wasserstoff, nied«-Alkyl oder Aryl(nied0)alkyl und r Wasserstoff, nied*Alkyl, Aryl(nied«,)alkyl, niedeAlkenyl oder nied.-Alkinyl bedeuten, übergeführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R Wasserstoff ist, sind neue Verbindungen und fallen ebenfalls unter die vorliegende Erfindung.
Wenn JZr nied„Alkenyl oder nied.Alkinyl ist, ist es klar, daß die Doppel- oder Dreifachbindung sich nicht in Stellung 1 der Alkenyl- oder Alkinylgruppe befindet; Beispiele geeigneter Alkenyl- und Alkinylgruppen sind Allyl, Propargyl, 3S3-Dimethylallyl und 1~Methyl-2-propinyl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch Aromatisieren und gegebenenfalls O-(nied«)Alkylieren oder O-Aryl(nied.)alkyiieren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhalten wird, worin R-^ Wasserstoff, nied·-Alkyl oder Aryl(nied,)alkyl bedeutet, und, wenn gewünscht, . :
"N-Alkylieren" einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R Wasserstoff ist, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhalten wird, worin R nied.Alkyl, Aryl(nied.)-alkyl, nied.Alkenyl oder nied.Alkinyl ist.
Unter "N-Alkylieren" wird die Einführung einer nied.-Alkyl-, Aryl(nied.)alkyl-, nied.Alkenyl- oder nied.Alkinylgruppe am Stickstoffatom des heterocyclischen Ringes verstanden. Eine Verbindung der Formel "(I) kann durch Behandlung mit Cuprihalogenid (z.B. Cupribromid oder Cuprichlorid) zu einer Verbindunq
2
der Formel (II), worin R Wasserstoff ist, in An- oder Abwesenheit von Lithiumhalogenid aromatisiert werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder, vorzugsweise, Acetonitril, durchg^führt werden. Andererseits kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Behandlung mit Brom, beispielsweise in einem Lösungsmittel, Wie Chloroform, Methylendichlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) aromatisiert werden. Vorzugsweise wird nicht mehr ale 3twa. 1 Mol Brom pro MdL der Verbindung der allgemeinen Formel (I) verwendet. Andererseits kann eine Verbindung der Formel (I) durch Behandlung mit Brom in Anwesenheit eines nied.Alkanols (z.B. in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Cyclohexan oder Acetonitril) oder durch Behandlung mit einem Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylendichlorid oder Tetrachlorkohlenstoff mit einem Gehalt an einem nied.Alkanol, zu einer Verbindung der
2 Formel (II), worin R nied.Alkyl ist, aromatisiert und O-(nied.)-alkyliert werden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem neuen Verfahren aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden können.
Demgemäß bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin ein Cyclohexenderivat der allgemeinen Formel
, (IV)
worin Q eine hydrolysierbare Schutzgruppe, wie nied.Alkoxy (vorzugsweise Methoxy, A'thoxy oder Isopropyloxy), Benzyloxy, Trialkyl-, Triaryl- oder Triaralkylsilyloxy (z.B. Trimethylsilyloxy) bedeutet, mit einem Anion oder Dianion eines Lactams der allgemeinen1 Formel
<CH2)n
1 4
worin η und R die obige Bedeutung haben und R Wasserstoff,
nied.Alkyl, Aryl(nied.)alkyl oder Trialkyl-, Triaryl- oder Triarylalkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl) bedeutet (mit der Maßgabe, daß R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn R nied.Alkyl ist) umgesetzt und das erhaltene Produkt hydrolysiert wird. Das Lactam der allgemeinen Formel (V) kann sein Dianion bilden, wenn R Wasserstoff ist, und ein Anion, wenn R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat. Wenn beispielsweise R Wasserstoff ist und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, kann das Anion des Lactams der allgemeinen Formel (V) in situ durch Umsetzen des Lactams mit einem Alkyllithium (z.B. tert.Butyllithium) oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel MA [worin M -MgX (wobei X Chlor, Brom oder Jod ist), Natrium, Kalium oder Lithium und A ein sek.Aminrest sind] gebildet werden. Wenn M Natrium, Kalium oder Lithium ist, ist die Verbindung MA ein Metallamid und wird ihrerseits vorzugsweise in situ durch Umsetzen einer Metallverbindung MR (worin M Natrium, Kalium oder Lithium und R Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten) mit einem sek.Amin gebildet. Das sek.Amin kann ein Dialkylamin, z.B. Diäthylamin, Diisopropylamin, Di-tert.butylamin, Di-n-decylamin, Dicyclohexylamin, N-tert.Amyl-N-tert.butylamin, N-Isopropyl-N-cyclohexylamin oder N-(1'-Äthy!cyclohexyl) -1,1,3,3-tetramethylbutylamin, oder eine cyclische Verbindung, z.B, Piperidin oder 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, sein. Ein bevorzugtes Metallamid ist Lithiumdiisopropylamid. Wenn R1
im Lactam der allgemeinen Formel (V) nied.Alkyl oder Wasserstoff ist und R ,eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, kann das Anion durch Umsetzen des Lactams mit einem Grignard-Reagens .
(vorzugsweise Isopropylmagnesiumbromid) oder mit einem Dialkylaminomagnesiumhalogenid, z.B. Brommagnesiumdiisopropylamid, hergestellt werden. Wenn R Wasserstoff und R Wasserstoff bedeuten, kann das Dianion des Lactams durch Umsetzen des Lactams mit einem Alkyllithium (z.B. tert.Butyllithium oder Butyllithium) oder mit einem Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid) und danach mit einem Alkyllithium (z.B. Butyllithium) hergestellt werden.
Das Produkt der Umsetzung des Anions oder Dianions des Lactams der allgemeinen Formel (V) und des Cyclohexenderivats (IV) wird vorzugsweise nicht isoliert, sondern in situ hydrolysiert, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird. Wenn R in der Verbindung der allgemeinen Formel (V) eine Trialkyl-, Triaryl- oder Triaralkylsilylgruppe ist, wird diese Gruppe durch die Hydrolyse entfernt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird, worin R Viasserstoff ist, Die Verbindungen der Formel (I) und ihre einfachen Derivate der Formel (II) sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Hexahydroazepin-, Piperidin- und Pyrrolidinderivaten verwendbar. Beispielsweise können Verbindungen (I), wie oben erwähnt, aromatisiert (und gegebenenfalls 0-(nied.)alkyliert oder 0-aryl(nied.)alkyliert) werden, wobei Verbindungen (II) erhalten werden. Die Verbindungen der allge-
3 meinen Formel (II), worin R Wasserstoff ist, können auch, wie oben erwähnt, "N-alkyliert" werden; vorzugsweise wird eine Ver-
2 bindung, worin R nied.Alkyl oder Aryl(nied.)alkyl ist, N-alky-
2 liert. Verbindungen der Formel (II), worin R Wasserstoff ist, können 0-(nied.)alkyliert oder 0-aryl(nied.)alkyliert werden,
wobei Verbindungen erhalten werden, worin R nied.Alkyl oder Aryl (nied.)alkyl ist. Wenn R in den Verbindungen (II) Wasserstoff ist, kann die Verbindung in Stellung 3, beispielsweise mit einer nied.Alkylgrüppe, alkyliert werden, wobei eine Verbin-· dung (II) erhalten wird, worin R nied.Alkyl darstellt. Die 3,3-disubstituierten Verbindungen der Formel (II), worin R1 nied.-Alkyl bedeutet, können zu einem 2-unsubstituierten 3,3-di-
- 1
substituierten Hexahydroazepin-, Piperidin- oder Pyrrolidinderivat reduziert werden. Eine Ausführungsform dieses Verfahrens zur Hefstellung von 2-unsubstituierten 3,3-disubstituierten Hexahydroazepinen wird beispielsweise im folgenden Reaktionsschema näher erläutert:
. OH
(VII)
(VI)
Jn diesem Reaktionsschema haben R und R die obigen
Bedeutungen, R ist nied.Alkyl oder Aryl(nied.)alkyl und R bedeutet nied.Alkyl. Verbindungen (Ia) und (Ib) können nach den oben beschriebenen Verfahren zu Verbindungen (Ha) bzw. (lib) aromatisiert oder andererseits Verbindungen (Ia) und (Ib) nach dem oben beschriebenen Verfahren zu Verbindungen (lic) bzw. (lld) aromatisiert und 0-(nied.)alkyliert werden. Wenn gewünscht, können Verbindungen (Ha) und (lib) durch Behandlung mit einem (nied.)Alkylierungsmittel, z.B. Dimethyl sulf-at, oder mit einem Aryl(nied.)alkylierungsmittel, wie Benzylchlorid, zu Verbindungen (lic) bzw. (lld) veräthert werden. Die Verbindung (Ha) oder (lic) kann zur Verbindung (lib) bzw. (lld) C-(nied.)alkyliert»werden. Die C-(nied.)Alkylierung kann beispielsweise durch Umsetzen der Verbindung (Ha) oder (lic) mit einem Alkylhalogenid (z.B. einem Alkylbromid) in Anwesenheit einer starken Base, wie Natriumhydrid, Natriumamid oder einem Metallamid M A (worin A die obige Bedeutung hat und M Natrium, Kalium oder Lithium darstellt), durchgeführt werden. Das Metallamid, wie Lithiumdiisopropylamid, kann in situ gebildet werden. Unter bestimmten Bedingungen kann die Verbindung (Ha) sowohl C- als auch O-alkyliert werden, wobei eine Verbindung der Formel (lld) erhalten wird. Wenn R in der Verbindung (Ha) Wasserstoff ist, sollte das N-Atom vor Durchführung der C-(nied.)-Alkylierung (unter Verwendung einer Base, wie Natriumhydrid in Toluol) alkyliert oder benzyliert werden. Die Verbindungen (lib) und (lld) können zu den Verbindungen (VII) bzw. (VI), wie in der GB-PS 1 285 025 geoffenbart, reduziert werden. Beispielsweise kann die Reduktion mit einem Hydridübertragungsmittel, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden. Wenn gewünscht, können Verbindungen (VI) durch fttherspaltung, beispielsweise . mit Bromwasserstoff oder Bortribromid, wie in der oberwähnten GB-PS 1 285 025 beschrieben,, in Verbindungen (VII) übergeführt werden.
In der GB-PS 1 285 025 ist angegeben, daß die Verbindungen (VI) und (VII) pharmakolqgische Wirksamkeit besitzen.
Eine besonders wichtige analgetische Verbindung ist jene der
3 7
Formel (VII), worin R Methyl und R Äthyl bedeuten. Diese Verbindung ist Meptazinol. Die vorliegende Erfindung bezieht sich
auf ein neues Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen in guter Ausbeute aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien. Beispielsweise sind die Ausgangsmaterialien der Formel (V), worin η 4 ist, leicht erhältliche Derivate von Caprolactam.
Die im Reaktionsschema gezeigten Verfahren können verschieden modifiziert werden. Beispielsweise können die bei der C-Alkylierung der Verbindungen (Ha) und (lic) verwendeten Alkylhalogenide durch eine andere aktive Halogenverbindung ersetzt werden, wobei Verbindungen entsprechend den Formeln (VI) und (VII) erhalten werden, worin die 2-(nied.)Alkylgruppe durch einen Alkylrest mit einer funktionellen Gruppe ersetzt ist; wenn diese funktioneile Gruppe reduzierbar ist, kann sie während des folgenden Reduktionsschrittes weiter modifiziert werden. Bei einer weiteren Modifikation kann die Gruppe in Stellung 1 der Zwischenverbindungen entfernt werden, wobei ein N-H-Derivat erhalten wird, das anschließend, beispielsweise wie in der GB-PS 1 285 025 beschrieben, zu einem Produkt mit einem anderen 1-Substituenten alkyliert werden kann. Analoge Reaktionen, wie sie oben im Zusammenhang mit dem Reaktionsschema beschrieben wurden, und die Modifikationen können mit Verbindungen (I) und (II), worin η 2 oder 3. ist, durchgeführt werden, wobei analoge 2-unsubstituierte 3,3-disubstituierte Piperidine und Pyrrolidine mit pharmakologischer Wirksamkeit, wie Profadol, und verwandte Pyrrolidine, wie in J.Med.Chem., 1965,8, 316, und in der BE-PS 850 777 beschrieben, sowie Myfadol und verwandte Piperidine, wie in J.Med.Chem., 1965, £, 313, beschrieben, erhalten werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R Wasserstoff ist, können nach Alternativmethoden hergestellt werden. Eine Methode wird im nachstehenden erläutert:
O(nied.)Aikyl
CHCO2Alkyl (CH2
(VIII)'
HCO2Alkyl
(nied.)Alkyl
(IX)
In den obigen Formeln hat η die oben angegebene Bedeutung. Bei diesem Verfahren wird ein Nitrilester der allgemeinen Formel (VIII) entweder direkt zu der cyclisierten Verbindung der Formel (X) oder zur offenkettigen Verbindung (IX), die zur Verbindung (X) cyclisiert werden kann, reduziert. Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung, z.B. bei einer Temperatur bis zu etwa 80 C (beispielsweise mit Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium auf Kohle bei etwa Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, wie Methanol enthaltend Schwefelsäure und unter einem Druck von etwa 4,2 bar) oder bei einer Temperatur oberhalb etwa 100 C (z.B. mit Wasserstoff in Anwesenheit von Raney-Nickel bei .Temperaturen von etwa 100 bis 150 C in einem Lösungsmittel, wie Cyclohexan, und unter Drücken von etwa 56 bis etwa 84 bar) durchgeführt werden. Die Reduktion bei niederer Temperatur ergibt eher die offenkettige Verbindung (IX), während die Reduktion bei höherer Temperatur eher die Verbindung
(X) ergibt. Die offenkettige.Verbindung (IX) kann zu der Verbindung (X), beispielsweise durch Erhitzen in einem Lösungsmittel (z.B. Xylol oder Toluol am Rückfluß), cyclisiert v/erden. Die
Verbindungen (X) sind Verbindungen der Formel (II) , worin R^ und Jr Wasserstoff bedeuten» Die Verbindungen (X) können durch, selektive N-Alkylierung (einschließlich N-Arylalkylierung mit Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden, in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen (II)» "worin Ή? niedeAlkyl oder Aryl(nied.)alkyl ist, übergeführt werden« '
Erfindungsgemäß kann weiterhin ein Hexahydroazepin, Piperidin oder Pyrrolidin der allgemeinen Formel
(CH2)n
worin η 2, 3 oder 4- ist, IP Wasserstoff, nied.Alkyl, Aryl(nied·)alkyl, nied.Alkenyl oder nied«Alkinyl, E'
nied.Alkyl und R Wasserstoff oder nied.Alkyl bedeuten, in der Weise hergestellt werden, daß man a) ein 2~0xo-hexahydroazepin, -piperidin oder-pyrrolidinderivat der allgemeinen Formel
,(II)
worin η die oben angegebene Bedautung hat, R Y/asserstoff, nied.Alkyl oder Aryl(nied.)alkyl bedeutet, R Wasserstoff, nied.Alkyl oder Aryl(niede)alkyl und R^ Wasserstoffs niedeAlkyl, Aryl(niede)al^l, nied.Alkenyl oder nied„~ Alkinyl bedeutens durch Aromatisieren und gegebenenfalls O-(niede)-Alkylieren oder 0-Aryl(nied»)Alkylieren einr . Verbindung der allgemeinen Formel : '.:,'.
(I)
worin η und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und E Wasserstoff, nied,Alkyl oder Aryl(nied*)alkyl bedeutet au einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin E2 Wasserstoffs nied.Alkyl oder Aryl(nied.)alkyl ist, und, wenn gewünscht N-Alkylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) , worin R^ Wasserstoff ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin 1Rr nfed.Alkyl, Aryl(niede)alkyl, nied.Alkenyl oder nied.Alkinyl ist» oder C-(niede)Alkyliereη einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) , worin R Wasserstoff ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) , worin R nied«Alkyl ist, herstellt und
b) die Verbindung der allgemeinen Formel (II"") reduziert und, wenn gewünscht, eine Verbindung, worin R nied. Alkyl istt ätherspaltet j wobei eine Verbindung erhalten wirds worin R Y/asserstoff ist, oder eine Verbindung, worin R-^ Wasserstoff - ist, F-alkyliert, wobei eine Verbindung erhalten wird, worin Ή? nied.-Alkyl, Aryl(nied.)alkylt niedoAlkenyl oder nied*Alkinyl bedeutet. .
Vorzugsweise wird das Verfahren so ausgeführt, daß η 4 ist, Evin der erhaltenen Verbindung Äthyl ist und R^ in der erhaltenen Verbindung Methyl iste
Ausf ülir'img_sbeispie 1
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll,
B.ei spiel· 1?
3-(3=-methoxyphenyl)-2H-a
10 g 2~(3-Metho2:yphenyl)-5-cyar!.opent8nsäureiiiethylester wurden·in 100 ml Methanols enthaltend 7,2 ml konz* Schwe
felsäure und 2S2 g 10 % Palladium auf Kohle bei einem Druck von etwa 4,2 bar reduziert.,Die Aufnahme hörte auf, als 2.MoI Wasserstoff aufgenommen worden-wären· Der Katalysator wurde abfiltriert und. das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Öl erhalten wurde. .Das.Öl .wurde in Wasser gegossen, mit konz·· Anmoniumhydroxyd. basisch gemacht, in Ither extrahiert, die vereinigten Ätherwaschflüssigkeiten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft· ..... .,
11 g des Öls wurden 6 lage lang am Rückfluß in Xylol erhitzt. Das Xylol wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein öl erhalten wurde, das aus Äthylacetat 2,72 g der im Titel genannten Verbindung in Form blaßgelber Kristalle ergab, Fp* 116 bis 117 0O. Weitere 894mg Kristalle wurden durch Destillieren des Rückstandes und Kristallisieren des erhaltenen Öls aus Ithylacetat erhalten.'
Analyse:
Berechnet für C13H17NO2: C 71.2. H 7,8, N 6,4 %
gefunden! C 71,35. H 7,94, N 6,7 %.
B .e i s p i e 1 2s
Hexahydro-3-(3-methoxaphenyl) -1 -methyl -2H-az ep in -2-on
2,2 g Hexahydro-3-(3-methoxyphenyi)-2H-azepin-2-on in 40 ml trockenem Toluol wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 0,62 g (0,015 MoI9 50 %ige Disper sion in öl vorgewaschen mit trockenem Petroläther, Kp* 40-60 0C) zugesetzt. Fach Rühren und Erhitzen auf 60 0C während 1 h wurde die Reaktions-
mischung auf 50C abgekühlt und 1,9 ml (2,5 g, 0,02 Mol) Methyljodid wurden rasch zugesetzt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur während 20 h wurden Essigsäure und Wasser zugesetzt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Toluol gewaschen. Die Toluolextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde aus Ä'thylacetat-Petroläther (Kp. 60-800C) umkristallisiert, wobei 1,95 g (83 %) Hexahydro-3~(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin-2-on in mehreren Ausbeuten erhalten wurden, -Fp. 74 bis 75°C.
Analyse: · .
Berechnet für C14H19NO2: C 72,1, H 8,2, N 6,0 I gefunden: ♦ C 72,4, H 8,5, N 5,7 ?.
Beispiel 3: Hexahydro-1-methyl-3-(3-oxocyclohexen-i-yl)-~
2H-azepin-2-on
12,14 g (17 ml) Diisopropylamin in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zu einer gerührten, gekühlten (-100C) Lösung von 86 ml Butyllithium (1,4 molare Lösung in Hexan) unter Stickstoff zugesetzt. Nach 10 min war der Gilman-Test negativ.14,19 g 1-Methylcaprolactam in 20 ml Tetrahydrofuran wurden, ebenfalls bei -100C, zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 min bei 00C gerührt und 12,6 g (0,1 Mol) 3-Methoxy-2-cyclohexenon in 20 ml Tetrahydrofuran wurden 'zugesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei Raumtemperatur 1 1/2 h lang gerührt, dann auf -100C abgekühlt und durch schnelles Zusetzen von 125 ml 2N HCl zersetzt, wobei jedoch die Temperatur nicht über 00C ansteigen gelassen wurde. Die Mischung, wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die wässerige Schicht wurde 'abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedämpft, das aus Toluol-Petroläther (Kp. 60-800C) kristallisierte, wobei 18,99 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden", Fp. 109 bis 1100C.
Analyse:
Berechnet für C13H19NO9: C 70,6, H 8,65, N 6,3% gefunden: ' C 70,65 ,,H- 8,6, N 6,1 %.
Beispiel 4: Hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-2H-
azepin-2-on
11,1 g 'Hexahydro-1-methy1-3-(oxocyclohexen-1-yl)-2H-azepin-2-on in 250 ml Acetonitril wurden über Nacht mit einer Mischung von 22,3 g Kupfer(II)bromid und 4,3 g Lithiumbromid gerührt. Das Acetonitril wurde unter vermindertem Druck entfernt und der dunkle Rückstand in 200 ml 2N Natriumhydroxydlösung suspendiert. Die Lösung wurde filtriert, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und das Filtrat mit konz. Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte, im Titel genannte Phenol wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei 8,62 g eines fast weißen Pulvers erhalten wurden, Fp. 185 bis 187°C. Eine zweite Ausbeute von 900 mg, Fp. 188 bis 191°®, wurde durch Extrahieren der Mutterlaugen mit Chloroform erhalten. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Äthylacetat oder Äthylacetat/Methanol gereinigt, wobei die reine Verbindung erhalten wurde, Fp. 192 bis 1930C. Analyse: ·
Berechnet für C H17NO : C 71,2, H 7,8, N 6,4 % gefunden: C 71,1, H8,0, N 6,4 %.
Beispiel 5: Hexahydro-3- (3-methoxyphenyl) -1 -methyl-211-
azepin-2-on
21,9 g Hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin-2-on .wurden in 100 ml 2M Natriumhydroxydlösung gelöst und 18,3 g. (14,5 ml) Dimethylsulfat wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und dann abgekühlt. Das Produkt kristallisierte nach Stehenlassen bei 00C während 3 h. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 16,99 g der im Titel genannten Verbindung als fast weißes Pulver erhalten wurden, Fp. 73 bis 740C, die mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch ist.
Weitere 1,69 g des gewünschten Materials wurden durch Behandeln der wässerigen Mutterlaugen mit 50 ml" 2M Natriumhydroxyd und 7,25 ml Dimethylsulfat erhalten.
Beispiel 6: 3-Äthyl-hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-1-
methyl-2H-azepin~2-on
4,66 g Hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin-2-on in 25 ml trockenem Toluol wurden tropfenweise zu
- .Ab - 4-
einer gerührten Suspension von 1,0 g Natriumamid in 50 ml trockenem Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß erhitz, Ammoniak wurde entwickelt und die Reaktionsmischung wurde rot. Nach 2 h am Rückfluß wurden 20 ml trockenes Tetrahydrofuran zugesetzt, die Mischung abgekühlt und 3,7 g Ä'thyljodid zugesetzt. Es bildet sich ein weißer Niederschlag und die rote Farbe verschwand schnell. Die Reaktionsmischung wurde 2 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und durch Zusetzen von Wasser zersetzt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und die organische Schicht mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öfl erhalten wurde, das aus Diisopropyläther kristallisierte, wobei 3,29 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp. 62 bis 64°C
Analyse:
Berechnet für 0.,H00NO0: C73,5,H8,9,N5,4% gefunden: C 73 , 5, H 9,0, N 5,15 %.
Beispiel 7: 3-A'thyl-hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-1-
methyl-iH-azepin
5,52 g 3-Äthyl-hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin-2-on in 100 ml wasserfreiem Äther wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 1,5 g Aluminiumlithiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Äther zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h am Rückfluß erhitzt.
Ein weiterer Teil Aluminiumlithiumhydrid (1,0 g) wurde zugesetzt und das Erhitzen weitere 2 h lang fortgesetzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung durch aufeinanderfolgende Zugabe von 3 ml Wasser, 3 ml 15 % Natriumhydroxyd und 6 ml Wasser zersetzt. Der granulatförmige Niederschlag wurde filtriert und der Niederschlag mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrat/ÄtherwasGhflüssigkeiten wurden dreimal mit je 25 ml 2M Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Säurewaschflüssigkeiten wurden mit 15 M wässerigem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei 3,98 g der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurdai, 98 % rein durch Gas/Flussigchromatographie und identisch mit dem nach einer Alternativmethode hergestellten Material. Das Produkt
wurde durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure gemäß dem in der GB-PS 1 285 025 beschriebenen Verfahren in das 3-Äthylhexahydro-3-(3-hydroxyphenyl) -1 -methyl-IH-azepin übergeführt..
Beispiel 8: 3~Äthylhexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-
methyl-2H-azepin-2-on
77 ml Butyllithium (1,4 molare Lösung in Hexan) wurden zu einer Lösung von 14,8 ml Diisopropylamin in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -100C unter Stickstoff zugesetzt. Die Mischung wurde 10 min bei -1O0C gerührt und 11 g fein pulverisiertes Hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin-2-on wurden zugesetzt. 500 ml Tetrahuydrofuran wurden zugegeben und die Mischung 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurden 8,2 g Äthyljodid zugesetzt und die Mischung wurde wiederum 3 h am Rückfluß erhitzt. 20 ml Wasser wurden dann vorsichtig zu der gekühlten Lösung zugesetzt und die Mischung zu einem braunen Rückstand eingedampft. Nach Lösen in Wasser wurde die Mischung mit Dichlorinethan extrahiert und das Dichlormethan seinerseits mit 2M Natriumhydroxyd extrahiert. Die wässerige Waschflüssigkeit und die Natriumhydroxydwaschflüssigkeit wurden vereinigt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 8,72 g der im Titel genannten Verbindung in Form weißer Kristalle erhalten wurden, Fp. 178 bis 1800C. ' ; Analyse:
Berechnet für C15H-NO2: C 72,8, H 8,6, N 5,7 % gefunden: C 72, 55, H 8,6, N 5,3 %.
Beispiel 9: 3-Äthyl-hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1 -
methyl-2H-azepin
Eine Lösung von 1,5 g 3-Äthylhexahydro-3-(3-hydroxyphenyl) -1-methyl-2H-azepin-2-on in trockenem Tetrahydrofuran wurde zu einer gerührten Suspension von 0,4 8 g Aluminiumlithiumhydrid zugesetzt und 5 h am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und durch Zusetzen von Wasser zersetzt, worauf der Niederschlag filtriert wurde. Der Niederschlag v/urde mit Tetrahydrofuran gewaschen und die mit dem Eiltrat vereinigten Waschflüssigkeiten.zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde in Wasser gelöst und Ammoniumchlorid' wurde zugesetzt.
Das ausgefällte öl wurde mit Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff 'erhalten wurde, der aus Acetonitril umkristallisiert wurde; dabei wurden 0,91 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Fp. 127,5 bis 133°C, die mit dem nach einem in der GB-PS 1 285 025 beschriebenen Alternativverfahren erhaltenen Material identisch war. ·
Beispiel 10: 1-Methyl-3-(3-oxocyclohexen-i-yl)-2-
piperidon
120 ml n-Butyllithium (1,4 M in Hexan) wurden bei 200C unter trockenem Stickstoff mit 27 ml (19,2 g) Diisopropylamin in 25 ml trockenem Äther behandelt. Die Mischung wurde 10 min bei 200C nach Beendigung des Zusatzes gerührt, worauf 20 g i-Methyl-2-piperidon in 25 ml Äther tropfenweise während 10 min zugesetzt wurden. Die Mischung wurde weitere 10 min gerührt, Worauf 19,4 g 3-Isopropoxy-2-cyclohexenon in 25 ml Äther tropfenweise während 10 min zugesetzt wurden. Die Mischung wurde weitere 2 h bei 200C gerührt und dann durch Zusetzen zuerst tropfenweise einer Mischung aus 50 ml konz.Salzsäure und 50 ml Wasser hydrolysiert. Die Mischung wurde während des Ansäuerns in einem Wasserbad gekühlt, um die Reaktion zu mäßigen. Die Mischung wurde (von 35°C) auf Raumtemperatur abgekühlt und die organische Phase abgetrennt und getrocknet (MgSO.). Bei Entfernung des Lösungsmittels wurden 0,63 g eines mobilen gelben' öls erhalten. Die wässerige Phase wurde gründlich mit Chloroform (10 χ 40 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.). Bei Eindampfen wurden 25,79 g eines blaßgrünen Öls erhalten. Die beiden Fraktionen wurden vereinigt und destilliert, wobei zwei Fraktionen, nämlich A, Kp. <120°C/133 Pa (4,6 g), farblose mobile Flüssigkeit; und B, Kp. 150 bis 164°C/9,31 Pa (14,46 g) , gelbes Öl, das sich zu einer hellgelben Masse mit einem Fp. von 41 bis 620C verfestigt, erhalten wurden. Die Fraktion A wurde durch IR als leicht unreines 1-Methyl-2-piperidon (23 % Ausbeute) identifiziert, während die Fraktion B durch IR und NMR als Titelverbindung identifiziert wurde. .
Beispiel 11: 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-methyl-2-piperidon
3,5 g 1-Methyl-3-{3-oxocyclohexen-i-yl)-2-piperidon wurden in 100 ml Acetonitril in Anwesenheit von 1,4 g Lithiumbromid und 7,6 g Cupribromid 1/2 h lang am Rückfluß gehalten. Das Acetonitril wurde abgedampft, wobei ein Gummi erhalten wurde, zu dem 100 ml 2N Natriumhydroxyd zugesetzt wurden; die Lösung wurde filtriert, 30 ml.konz.HCl wurden zum Filtrat zugesetzt, die wässerige Schicht mit Chloroform extrahiert,'getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde, das bei Stehen über Nacht bei 00C in Hexan einen gelben Feststoff ergab. Dieser wurde gesammelt, mit Äther und dann mit Aceton gewaschen, wobei die im Titel genannte Verbindung als 1/4-rHydrat in Form eines farblosen Feststoffes erhalten wurde (0,50 g) , Fp. 111 bis 114°C
Analyse:
Berechnet für C12H15NO2-H2O: C 68,7, H 7,45, N 6,68 % gefunden: C 69,1, H 7,27, N 7,11 %.
Beispiel 12:.3-Äthylrhexahydro-i-methyl-3-(3-oxocyclo-
hexen-1-yl)-2H-azepin-2-on
Eine 2-molare Lösung von 70 ml Isopropylmagnesiumbromid in Äther wurde mit 21,7 g 3-Äthyl-hexahydro-1-methyl~2H-azepin-2-on (Aust. J.Chern. 1976, 2^, 2651) in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt und die Mischung tropfenweise mit 19,6 ml Diiso— .propylamin behandelt (exotherm). Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang gerührt und dann tropfenweise mit 12,6 g 3-Methoxy-2-cyclohexenon in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt.. Nach Rühren während 2 h wurde die Reaktionsmischung auf 250 ml kalte 2N HCl gegossen. Nach 10 min wurde die Mischung zweimal mit je 300 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässeriger NaHCO.-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO.). Bei Entfernen der!Lösungsmittel unter vermindertem Druck und anschließende Destillation wurden 13 g der im Titel genannten Verbindung als viskoses Öl erhalten, Kp. 155 bis 1600C/ 13,1 Pa. Redestillation (154-158°C/9,31 Pa) ergab analytisch reines Material
Analyse:
zo -
Berechnet für C15H23NO2,: C 72 , 25 , H 9 , 3 , N 5 , 6 % gefunden: . C 72,4, H 9,6, N 5,4 %.
Beispiel 13: Hexahydro-1-methyl-3-- (3-oxocyclohexen-i -yl) -
2H-azepin-2-on
12,3 g 2-Brompropan wurden zu einer Suspension von 2,43 g Magnesium in 50 ml Äther mit einer derartigen Geschwindigkeit zugesetzt, daß leichter Rückfluß aufrechterhalten wurde; nach Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung 30 min lang gerührt. Dann wurden 14 ml Diisopropylarnin tropfenweise zugesetzt und die Mischung gerührt, bis der Gilman-Test negativ war (etwa 1 h). 12,7 g N-Methylcaprolactam wurden tropfenweise zugesetzt (exotherm). Nach Zusetzen des N-Methylcaprolactams wurde das Rühren wegen Abtrennung eines klebrigen Feststoffes schwierig, der sich jedoch bei Zusetzen von 50 ml Tetrahydrofuran wieder löste. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Reaktionsmischung 30 min lang gerührt, dann tropfenweise mit 16,4 g 3-Isopropoxy-2-cyclohexenon behandelt (exotherm) und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 250 ml 2N wässerige HCl gegossen und 30 min lang gerührt. 300 ml Dichlormethan wurden zugesetzt und die Schichten getrennt. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit je 300 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet (MgSO.). Bei Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nachfolgende Umkristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat wurden 13,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, die mit dem Produkt von Beipiel 3 identisch war.
Beispiel 14: 1-Methyl-3-(3-oxocyclohexen-1-yl)-2-pyrro-
lidon
190 ml n-Butyllithium (1,4 molar) wurden tropfenweise während 10. min unter trockenem Stickstoff mit 30,3 g Diisopropylamin in 50 ml trockenem Äther behandelt, wobei von außen mit Wasser gekühlt wurde, um die Reaktionstemperatur unter 250C zu halten. Nach weiteren 10 min wurden 27,72 g frisch destilliertes trockenes 1-Methyl-2-pyrrolidon in 25 ml trockenem Äther tropfen-· weise während 15 min zugesetzt und die Suspension weitere 20 min' bei 200C gerührt. 31 g 3-Isopropoxy-2-cyclohexenon in 25 ml Äther wurden zu der Mischung während 15 min zugesetzt, wobei sich der suspendierte Feststoff während des Zusatzes löste.
2 - at -
Die Mischung wurde weitere 2 h bei 200C gerührt und dann in Eis gekühlt; danach wurde sie zuerst tropfenweise mit einer Mischung von 100 ml konz.Salzsäure und 100 ml Wasser behandelt. Nach weiteren 10 min wurden die Phasen getrennt und die organische Phase verworfen. Die wässerige Phase wurde zehnmal mit je 50 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlö·- sung gewaschen und getrocknet (MgSO.). Bei Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein zuerst farbloses Öl erhalten, das an der Luft zu einem klaren roten Öl dunkelte (37,82 g). Bei Destillieren des Öls wurden 32,75 g der im Titel genannten Verbindung als.blaßgelbe Flüssigkeit erhalten, die sich bei Animpfen zu einer gelben Masse verfestigte, Kp. 161°C/4,66 Pa bis 165°C/9,31 Pa, Fp. 42 bis 460C.
Beispiel 15: 3-(3-Hydroxyphenyl)-i-methyl-2-pyrrolidon 9,24 g 1-Methy1-3-(3-oxocyclohexen-1-yl)-2-pyrrolidon, 21,39 g Cupribromid und 4,16 g Lithiumbromid wurden in 50 ml Acetonitril 1 h am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 100 ml 2N Natriumhydroxydlösung behandelt. Der erhaltene orangefarbene Niederschlag wurde abfiltriert und mit 10 ml 2N Natriumhydroxydlösung und 25 ml Wasser gewaschen. Das alkalische FiItrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, und dreimal mit j'e' 50 ml Dichlormethan extrahiert, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen. Die dunkle wässerige Phase wurde dann mit 25 ml konz.Salzsäure angesäuert und viermal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten, getrockneten (MgSO.) Extrakte wurden eingedampft, wobei 8,85 g eines dunklen Gummis erhalten wurden, der bei Animpfen und Verdünnen mit ein wenig Äthylacetat zu einer braunen kristallinen Masse kristallisierte (7,8 g, .86,1 %) , Fp. 95 bis 1'15°C. Dieses Material wurde aus Äthylacetat/ 80-1000C Petroläther kristallisiert, wobei 5,12g der im Titel genahnten Verbindung als blaßbraune Kristalle erhalten wurden, Fp. 123 bis 1240C (Zers.).
Beispiel 16·: 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-methyl-3-(1-propyl)-
2-pyrrolidon Lithiumdiisopropylamid wurde unter Stickstoff bei
-zz - ·
Raumtemperatur aus n-Butyllithium (1,4 M in Hexan, 16 ml) und Diisopropylamin (2,8 ml, 2,02 g) hergestellt. Eine Lösung von 1,71 g 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-methyl-2-pyrrolidon in 50 ml Tetrahydrofuran wurde zugesetzt und die erhaltene Suspension 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 0,95 ml (1,63 g) 1-Jodpropan wurden dann auf einmal zugesetzt, wobei sich der Feststoff sofort löste. Die Mischung wurde während 2 h am Rückfluß erwärmt, 30 min am Rückfluß gehalten, abgekühlt und mit 20 ml Wasser behandelt. Die organischen Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und die verbleibende wässerige Phase mit 20 ml Wasser verdünnt und schließlich zweimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die unteren Emulsionsphasen wurden abgetrennt, vereinigt und dreimal mit je 10 ml Wasser rückextrahiert. Die Dichlormethanphase wurde getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei die Unreine, im Titel genannte Verbindung als brauner Gummi erhalten wurde, der teilweise kristallisierte (0,3 g). Die wässerigen Phasen wurden mit der ursprünglichen wässerigen Phase (pH >12) vereinigt und mit konz. Salzsäure auf pH <1 angesäuert. Der ausgefällte gelbe Gummi wurde viermal in je 25 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wobei ein brauner Gummi erhalten wurde, der bei Zerreiben mit ein wenig Äthylacetat kristallisierte (2,04 g). Dieses Material wurde nach Behandlung mit Aktivkohle in Äthylacetat und Entfernen des Lösungsmittels aus Cyclohexan-Toluol (etwa 1:1 V/V) kristallisiert, wobei 0,91 g 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-methyl-3-(1-propyl)-2-pyrrolidon als ockerfarbige Kristalle erhalten wurden, Fp. 75,5 bis 76,5°C.
Analyse: ; ·
Berechnet für C14H19NO3: C 72,1 , H 8,2, N 6,0 % gefunden: C 72,2, H 8,4, N 6,2 %.
Beispiel 17: Hexahydro—3-(3-oxocyclohexen-i-yl).-2H-. azepin-2-on
Lithiumdiisopropylamid, hergestellt durch Behandlung von 45,3 ml Diisopropylamin mit 231 ml 1,5M Butyllithium in Hexan bei -100C unter Stickstoff, wurde bei -6O0C mit 63,7 g 1-Trimethylsilylhexahydro-2H-äzepin-2-on in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Die weiße Suspension wurde nach 20 min mit einer Lösung von 40,8 g 3~Methoxy~2-cyclohexenOn in 50 ml
Tetrahydrofuran behandelt. Die erhaltene Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach weiteren 3 h wurde die gekühlte Lösung mit 120 ml konz.Salzsäure behandelt und.18 h lang gerührt. Die Tetrahydrofuranschicht wurde mit mehreren Chloroformextrakten aus der wässerigen Schicht vereinigt. Bei Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein gelber Feststoff erhalten, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wobei 45,5 g Hexahydro-3-(3-oxocyclohexen-1-yl)-2H-azepin-2-on als fast weißer Feststofff erhalten wurden, Fp. 159 bis 165°C
Analyse:
Berechnet für C13H17NO2: C 69,54, H 8,27, N 6,76 % gefunden: C 68,9, H 8,74, N 6,74 %.
Beispiel 18: 3-(3-Hydroxyphenyl)-hexahydro-211-azepin-
2-on
Eine Mischung von 20,73 g Hexahydro-3-(3-oxocyclohexen-iyl)-2H-azepin-2-on, 44,9 g Cupribromid und 8,8 g Lithiumbromid wurde in 1000 ml Acetonitril 1 h lang am Rückfluß gehalten. Bei Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein schwarzer Gummi erhalten, der mit einem Überschuß an 2N Natriumhydroxydlösung zerrieben wurde. Die erhaltene orangefarbene Suspension wurde durch Kieselgur filtriert, und das Filtrat mit konz.HCl angesäuert. Die weiße Suspension wurde mehrere Male mit Chloroform extrahiert und der bei Eindampfen der organischen Schichten erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 11,18 g 3-(3-Hydroxyphenyl)-hexahydro-2H-azepin-2-on erhalten wurden, Fp. 175 bis 178°C
Analyse:
Berechnet für C^H^NOg·. C 70,22, H 7,37, N 6,82 % gefunden: C 70,1, H7,6, N6,6%.
Beispiel 19: 3-(3-Benzyloxyphenyl)-hexahydro-2H-
azepin-2-on
Eine Lösung von 2,05 g 3-(3-Hydroxyphenyl)-hexahydro-2H-azepin-2-on in trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer Suspension von 0,3 g Natriumhydrid zugesetzt. Nach 30 min bei Umgebungstemperatur wurden 1,3 g Benzylchlorid zugesetzt. Die Mischung wurde weitere 2 h gerührt und dann gekühlt und schließlich mit Wasser-behandelt. Die erhaltene Lösung wurde
mehrere Male mit Toluol extrahiert und die vereinigten Toluolschichten wurden gründlich mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das aus Äthylacetat kristallisierte; dabei wurden 1,4 g der im Titel genannten Verbindung als weißer Feststoff. erhalten, Fp. 119 bis 1220C. Analyse:
Berechnet für C19H21NO3J C 77,26, H 7,17, N 4,74 I gefunden: C 77,42, H 7,37, N 4,64 %. . .
Beispiel 20: 3-Äthyl-hexahydro-3-(methoxyphenyl)-2H-
azepin-2-on
Lithiumdiisopropylamid, hergestellt durch Zusetzen von 15,7 ml 15 % Butyllithium in Hexan zu 3,15 ml Diisopropylamin bei -100C unter Stickstoff, wurde mit einer Lösung von Hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2H-azepin-2-on in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 30 min wurde 1,0 ml Äthylbromid zugesetzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach weiteren 2 h wurde die Reaktionsmischung mit Wasser abgeschreckt. Die organische Schicht wurde eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das bei Kratzen kristallisierte. Der Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,68 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp. 85 bis 87°C. Analyse:
Berechnet für C15H .NO2: C 72,84, H 8,56, N 5,66 I · · gefunden: C 72,88, H 8,91, N 5,39 I.
Bei s ρ i e 1 21: Hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-phenyl-
methyl-2H-azepin-2-on
Eine Lösung von 5,68 g Hexahydro-1-phenylmethyl-2H-azepin-2-on in trockenem Tetrahydrofuran wurde bei r10°C zu 0,032 M Lithiumdiisopropylamid, hergestellt aus 4,4 ml Diisopropylamin und 22,9 ml Butyllithium (1,4 M Lösung in Hexan) zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min lang gerührt und dann mit einer Lösung von 2,53 g 3-Methoxy-2-cyclohexenon in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 5 h bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung in 100 ml eiskalte konz.Salzsäure gegossen. Nach starkem Rühren während 12 h wurde die Lösung mit mehreren Portionen Chloroform geschüttelt. Die vereinigten Chloroformschichten wurden zu einem orangefarbenen öl eingedampft. Dieses wurde mit
-.5-
8,95 g Cupribromid und 1,74 g (0,02 M) Lithiumbromid in Acetonitril 1 h lang am Rückfluß gehalten. Bei Entfernung des Lösungsmittels wurde ein schwarzes Öl erhalten, das mit überschüssiger 2N Natriumhydroxydlösung zerrieben wurde. Das Filtrat wurde nach Entfernen des orangefarbenen Niederschlages mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde angesäuert (konz.HCl) und die weiße Suspension mit mehreren Portionen Chloroform geschüttelt und eingedampft, wobei 1,2 g eines dunkelroten Öls erhalten wurden, das aus Äthylacetat kristallisierte; dabei wurden 0,35 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Fp. 160 bis 1660C. · ,
Analyse: , . ·
Berechnet für C H Np .1/2 HO: C 74,97, H 7,28, N 4,6 % gefunden: C 75,31, H 7,48, N 4,36 %.
Beispiel 22: Hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-2H-
azepin-2-on
Eine Lösung von 150 g Hexahydro-1-methyl-3-(3-oxocyclohexen-1-y"l)-2H-azepin-2~on in 750 ml Dichlormethan wurde auf 250C erwärmt. 97,5 g Brom wurden während 4 0 min bei 2 5 bis 320C (wobei gelegentlich mit Wasser gekühlt wurde) zugesetzt und die Mischung 2 h bei etwa 25°C gerührt. 200 ml Wasser wurden zugesetzt und die Dichlormethanschicht mit 100 ml Wasser gewaschen. Die wässerige Phasen wurden vereinigt und zweimal in je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt und das Lösungsmittel abdestilliert und durch Äthylacetat ersetzt, um die Temperatur von 72°C aufrechtzuerhalten (750 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und 900 ml Destillat gesammelt). Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Produkt wurde mit 100 ml Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 134,3 g der im Titel genannten Verbindung als kristallines hellbraunes Pulver erhalten wurden, Fp. 184 bis 1890C. Die Verbindung war mit dem Produkt von Beispiel 4 identisch.
Beispiel 23: Hexahydro-3-(3-oxocyclohexen-i-yl)-2H-
azepin-2-on
143 rnl Butyllithium (1,4 molare Lösung in Hexan) wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 11,3 g Caprolactam
in trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugesetzt. Nach Rühren während 50 min bei 00C wurden 12,6 g 3-Methoxy-2-cyclohexenon in Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach weiteren 30 min wurde die Reaktionsmischung auf 5M Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 15 g eines gelben Feststoffes erhalten. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 2,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, die mit dem Produkt von Beispiel 17 identisch war.
Beispiel 24: Hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-2H-azepin-
2-on
Eine Suspension von 4,1 g Hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-2H-azepin-2-on, 5,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2,52 g Dimethylsulfat wurde unter Rühren in 50 ml Aceton am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.Das Produkt wurde aus Diisopropyläther/Äthylacetat umkristallisiert, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde, die mit der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch war.
Beispiel 25: 3-Äthylhexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-2H-
azepin-2-on
2,19 g Hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-2H-azepin-2-on in trockenem Tetrahydrofuran wurden zu einer gerührten Lösung von Lithiumdiisopropylamid (aus 15,7 ml 1,4 molarem Butyllithium und 3,15 ml Diisopropylamin) unter Stickstoff bei 00C zugesetzt. 1 ml Äthylbromid wurde auf einmal zugesetzt und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung in 2M HCl gegossen, die organische Schicht abgetrennt und die wässerige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsul- ' fat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft, das aus Äthylacetat kristallisierte, wobei 1,68 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp. 85 bis 870C. Analyse:
Berechnet für C15H21NO2: C 72,8, H 8,6, N 5,7 ? gefunden: , C 72,0, H 8,9, N 5,4%.'
»
Beispiel 26: 3-n~Butyl-hexahydro~3-(3-hydroxyphenyl·)-1-
methyl-2H-azepin--2-on
11 g 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-methyl-hexahydro-2H~azepin-2-on als fein pulverisierter Feststoff wurden portionsweise zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (aus 14,8 ml Diisopropylamin und 77 ml 1,4 M Butyllithium) in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugesetzt. Die Suspension wurde 3 h am Rückfluß erhitzt und 5,6 ml (7,14 g) n-Brombutan wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 6 h am Rückfluß erhitzt, auf O0C abgekühlt und ein Überschuß an 5M Salzsäure langsam tropfenweise zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das öl wurde kristallisiert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 9,5 g farblose Kristalle erhalten wurden, Fp. 138 bis 142°C
Analyse:
Berechnet für C17H25NO2: C 74,1, H 9,5, N 5,1 % gefunden: C 74,05, H 9,52, N 4,58 I.
Beispiel 27: 3-A'thyl-hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1 -
methyl-2H-azepin-2-on
Eine Lösung von 280,5 g rohem 3-Äthyl-hexahydro~1-methyl-3-(3-oxocyclohexen-i-yl)-2H-azepin-2-on in 1,4 1 Methylenchlorid wurde gerührt und mit 180 g Brom während 1 1/2 h bei 20 bis 25°C behandelt, wobei gelegentlich mit Wasser gekühlt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, doch zeigte dünnschichtchromatographische Prüfung, daß noch einiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Weitere 18g Brom wurden während 10 min zugesetzt und die Lösung eine weitere h gerührt. Dünnschichtchromatographische Analyse ergab kein weiteres Wasser mehr, so daß 500 ml Wasser unter Kühlen zugesetzt wurden und die Methylenchloridschicht mit 500 ml Wasser gewaschen wurde. Die beiden Wasserv/aschf lüssigkeiten wurden vereinigt, mit 200 ml Methylenchlorid rückextrahiert und der Extrakt
mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, zur Trockene eingedämpft und der hellbraune Feststoff wurde mit 250 ml Äthylacetat zerrieben, filtriert, mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und in einem I^uftschrank bei 600C getrocknet, wobei 244,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp. 172 bis 175°C.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-0xo-hexahydroazepin-, -piperidin- oder -pyrrolidinderivaten der all· gemeinen Formel
(CH2)n
, CD
worin η 2, 3 oder 4 ist, R Wasserstoff, nied.Alkyl oder Aryl(nied.)alkyl bedeutet und R Wasserstoff oder nied.Alkyl darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Cyclohexenderivat der allgemeinen Formel
(IV)
worin Q eine hydrolysierbare Schutzgruppe ist, mit einem Anion oder Dianion eines Lactams der allgemeinen Formel
(CH2)n
(V)
worin η und R* die obige Bedeutung haben und p5 Wasserstoff, nied.Alkyl, Aryl(nied*)alkyl oder Trialkyl-, Triaryl- oder Triarylalkylsilyl bedeutet» mit der Maßgabe, daß R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hats wenn R' niedoAlkyl ist, umsetzt und das erhaltene Produkt hydrolysiert«
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Anion des Lactams dör Formel (V), worin R1 Wassersto.fi ist und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, in situ durch Umsetzen des Lactams mit einem Alkyllithium oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel MA, worin M -MgX (wobei Z Chlor, Brom oder Jod äst).f.-Natrium, Kalium oder Lithium bedeutet und A einen-sekundären Aminrest darstellt, gebildet wird*
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das Anion des Lactams der allgemeinen Formel XV)1
Ί 4
worin E nied.Alkyl ist und E eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, durch Umsetzen des Lactams mit einem Grignard-Reagens oder mit einem Dialkylaminomagnesiumhalogenid herstellt,
4* Verfahren nach Punkt 3* gekennzeichnet dadurch, daß man das Anion durch Umsetzen des Lactams mit Isopropylinagnesiumbromid oder Brommagnesiumdiisopropylamid bildet,
5, Verfahrennach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch$ daß man das Dianion des Lactams der allgemeinen Formel (V), worin R Wasserstoff und R Wasserstoff bedeuten, duräh Umsetzen des Lactams mit einem Alkyllithium oder mit einem Alkalimetallhydrid und danach mit einem Alkyllithium herstellt,
6, Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin Q niedeAlkoxy, Benzyloxy oder Trialkyl·-, Triaryl- oder Triarylalkylsilyloxy bedeutet.
7, Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen einsetzt^ worin η 4 ist*
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