DD142053A5 - Verfahren zur herstellung von neuen thieno eckige klammer auf 3,2-c eckige klammer zu-und thieno eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyridinen - Google Patents
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Description
2 I j 0
Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno/"~3, 2-c/- und . Thieno/~2,3-£7pyridinen
Anwendungsgebiet der Erfindung
, ...
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno/~3,2-£7- und Thieno/~2,3~c7-pyridinen der nachfolgend genannten allgemeinen Formeln (I) und (II).
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen sind als therapeutische Mittel verwendbar·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Angaben hierzu sind z. Z. nicht möglich. Ziel der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen weisen insbesondere sedative, antikonvulsive und entzündungshemmende Wirksamkeiten auf.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno/~3,2-£7- und Th±eno/~*2,3-£7-pyridinen zur Verfügimg zu stellen.
18.-6. 1979 55"008 12
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno/""3,2-c7- und -/~2»3-c7-pyridinen der allgemeinen Formeln
COF^ und
(I) (II)
worin R1 und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff; Alkyl; Cycloalkyl; Alkenyl; Alkinyl; Aryl oder Aralkyl, gegebenenfalls am Phenylring ein- oder -mehrfach mit Halogen, nied. Alkyl, nied. Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert; Heteroaryl, Heteroaralkyl oder eine Gruppe der Formel
bedeuten, wobei η 2 oder 3 ist und R^ und R^ unabhängig von~ einander jeweils C^^^^,-Alkyl sind oder gemeinsam, mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, die als zweites Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom aufweisen kann, welch
letztere eine C* ^-Alkylgruppe tragen können, oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, die als zweites Heteroatom ein Sauerstoff-=·, Schwefel- oder Stickstoffatom tragen kann, die ihrerseits eine nied» Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe tragen können, welche ihrerseits gegebenenfalls ein-
18, 6. 1979 55 008 12
oder mehrfach durch Halogen, nied. Alkyl, nied. Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und deren Säureadditionssalzen mit Mineralsäuren oder organischen pharmazeutisch verwendbaren Säuren.
1 2
Wenn R und/oder R Aralkyl bedeuten, handelt es sich insbesondere um Benzyl oder Phenäthyl; wenn sie Heteroaralkyl sind, handelt es sich insbesondere um (3-Pyridyl)-methyl oder (4-Pyridyl)-methyl.
Der hier verwendete Ausdruck "nied," im Zusammenhang mit Alkyl oder Alkoxy bedeutet, daß die betreffenden Gruppen bis 6 C-Atome, insbesondere 1 bis 4 C-Atome, enthalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein Aiuin der allgemeinen Formel
12
worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einem gemischten Anhydrid der allgemeinen Formel
It
tt
oder
C-O-C-OR tt tr
0 0
C-O-C-OR
(III)
S - 4 - 18. 6. 1979
55 008 12
worin R C-^-Alkyl ist, reagieren läßt.
Die Ausgangsverbindungen (III) und (IV) v/erden ihrerseits durch Kondensation von Thienopyridinen der Formeln
COOH
oder · COOH
(V) (VI)
mit einem Alkylchlorformiat der Formel ClCOOR, worin R die obige Bedeutung hat, in Anwesenheit von Triethylamin hergestellt«.
Die beiden Reaktionen werden vorzugsweise aufeinanderfolgend im gleichen Behälter durchgeführt: Die gemischten Anhydride (III) und (IV) werden zuerst bei Temperaturen von -5 bis + 15 C in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, hergestellt.; dann wird bei der
,-ni
gleichen Temperatur das Amin HrT -^R2 in reiner Form oder verdünnt in einem.Lösungsmittel,' wie Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, zugesetzt und die Mischung bei Umgebungstemperatur stehengelassene.
Die Verbindungen (V) und (VI) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
Berlin, de 29 οββ1979 55 008/12
COOH
oder
COOH
(VII) (VIII)
mit Salpetersäure, darauffolgendes Dehydratisieren und Entfernen der Nitrosogruppe der erhaltenen Verbindungen durch Umsetzen mit einem Alkalimetallhydroxid und anschließende Neutralisation hergestellt werden,
,Schließlich können die Verbindungen der Formel (VII) oder (VIII) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
OH
oder
0OH
0OH
mit einer wäßerigen Formaldehydlösung in Anwesenheit einer starken Säure erhalten werden·
Ausführung; sbe i spjLeJLe
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll·
Beispiel 1: 6~Methylaminocarbonyl-thieno[3»2~clpyridin
(I; IiR1R2 = IiHCK3, Derivat Nr. 1)
Zu einer bei 10 0C gehaltenen Lösung von 10 g (0s050 Mol) 6™Carboxythieno£3,2~c7pyridin und 5,6 g (0,057 Mol) rriäthyl«- amln in 500 ml trockenem Chloroform werden langsam unter starkem Rühren 6,2 g (OPO57 Mol) Äthylchlorformiat zugesetzt«
1 045 " 6~ " 'Berlin,d»29*6»1979
55 008/12
Hach Beendigung des Zusatzes wird das Rühren 40 min bei Umgebungstemperatur fortgesetzt, worauf tropfenweise eine Lösung von 2 g (0,064 Mol) Methylamin in 50 ml Benzol zugegeben wird«, Die Mischung wird 4 h lang bei Umgebungstemperatur stehengelassen und dann zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand in Äther aufgenommen wird»
.Die ätherische Phase wird mit einer.wäßerigen gesättigten Matriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampfte
.Der feste Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Diisopropyläther umkristallisiert« Die im Titel genannte Ver« bindung wird in Forin von rosa Kristallen erhalten, Pp0 99 0C, Ausbeute 79 %· ·
Beispiel 2: öß-Dimethylaminoäthylaminocarbonyl-thieno--'
£3,2-cT|«pyridin (I; Im1R2 = NH(CH2)gN : (CH3)2, Derivat Hr„ 2) ^ Zu einer bei 10 0C gehaltenen Lösung von 10 g (0,056 Mol) 6«Carboxythieno[3,2«c]pyridin und 5,6 g (0,057 Mol) Triethylamin in 300 ml trockenem Chloroform werden langsam unter starkem Rühren 6,2 g (0,057 Mol) Äthylchlorformiat zugesetzt« Uach Beendigung des Zusatzes wird das Rühren bei Umgebungstemperatur 40 min lang fortgesetzt, worauf tropfenweise 5,4 g (0,061 Mol) ß-Diniethylaminoäthylamin zugegeben werden« Die Mischung wird 3 1/2 h bei Umgebungstemperatur stehengelassen und dann zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand in η Salzsäure aufgenommen wird» Die wäßerige saure Phase wird mit Äther gewaschen und dann mit 6n Hatriumhydroxyd alkalisch gemacht, worauf mit Methylenchlorid extrahiert wird* Die Chlormethylenextrakte werden über trockenem natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft« Der ölige Rückstand
2 1 I Θ4§ ~ 7 " Berlin, d· 29*6.1979
55 008/12
wird über sein DichlorhydratZwischenprodukt gereinigt« Die im Titel genannte Verbindung wird in Form beiger Kristalle erhalten, Fp* 170 0C (Isopropanol-Methanol), Ausbeute 75 %*
Beispiel. 3: 5«(4-P~Chlorpheny1-1-piperazinyl^carbonylthieno £2, 3~e] pyridin
(II; NR1R2 = IT Ii—/θ/—Cl, Derivat
Nr0 3)
Zu einer bei 10 0C gehaltenen Lösung von 12 g (0,067 Mol) 5~Carboxythieno[2,3-c] pyridin und 6,9 g (0,068 Mol) Triäthylamin in 250 ml trockenem Chloroform werden langsam unter starkem Rühren 7,3 g (0,068 Mol) Äthylchlorformiat zugesetzt« Das Rühren bei Umgebungstemperatur wird 50 min lang fortgesetzt, worauf tropfenweise 13,2 g (0,067 Mol) p-Chlorphenylpiperazin, gelöst in 50 ml Chloroform, zugesetzt werden« Die Mischung wird 5 h lang bei Umgebungstemperatur stehengelassen und dann, zur !Trockene eingedampft, worauf der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen wird«, Die Chlorine thylenphase värd mit einer wäßerigen gesättigten Hatriumbicarbonatlösung gewaschen, über trockenem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampfte Die erhaltenen Kristalle werden durch Chromatographie auf einer Kieselerdesäule gereinigt (Eluierungsmittel Äthylacetat)« Die im Titel genannte Verbindung wird in Form weißer Kristalle erhalten, 170 0C (Isopropanol-Diisopropyläther), Ausbeute 41 %o
Beispiel 4: 6-Äthylaminocarbonylthieno/3,2-cJpyridin
(I; NR1R2 = UlC2II59 Derivat Hr9 4)
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 6-Carboxythieno|3,2-c] pyridin und Äthylamin ausgegangen wird« Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von beigen Kristallen erhalten, Fp0 110 0C (Diisopropyläther) 9 Ausbeute 87 %*
Berlin, de 29 β β 0Ί9 79 55 008/12
Beispiel 5: 5~Isopropylaminocarbonylthienol2,3~c}
pyridin (II; ISIR1R2 = HHO3H72 Derivat .
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 5-Carboxythieno [2?3-»ο] pyridin und Isopropylamin ausgegangen wird» Die im Titel genannte Verbindung wird in Form glänzender kastanienfarbener Kristalle erhalten, Fp» 102 0C (Diisopropyläther)s Ausbeute 80 %m
Beispiel 6: 6-n-Butylaminocarbonylthieno [3,2~cJ
pyridin (I; IJR1R2 « HHG4Hg, Derivat Hr e 6)
Es wird wie in Beispiel 2 verfahren, wobei von 6«Carbosythieno|]3g2»c] pyridin und n-Butylamin ausgegangen wird«, Die im'Titel genannte Verbindung wird als Chlorhydrat in Form gelboranger Kristalle erhalten, Fpe IO4 0C (Acetonitril), Ausbeute 55 %«
Beispiel 7: ö-Octylaminocarbonyltliieno [3,2-c3 pyridin
(Ij HR1R2 B-KHC8H17, Derivat Nr0 7)
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, vfobei von 6-Carbozythieno [_3> 2-cJ pyridin und Octylaniin ausgegangen wird. Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von weißen Kristallen erhalten, 3?pe 63 0C (Diisopropyläther), Ausbeute 54 %·
Beispiel 8ϊ 6-Dimethylsminocarbonylthieno [3»2« cU pyri-
. din (I; HR1R2 = H(CH3)2, Derivat Hre 8)
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 6-Carboxy» thieno [3,2~c] pyridin und Dimethylamin ausgegangen wird«, Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von weißen Kristallen erhalten, Fp0 93 0O (Diisopropyläther), Ausbeute 55 %·
11 045 - 9 - Berlin,d.29ο6.1979
" 55 008/12
Beispiel 9i 6«Diäthylaminocarbonylthieno Jj3»2-cy-pyri~
din (I; NR1R2 = H(C2HJ2, Derivat Hr,'9)
Es wird wie in Beispiel T verfahren, wobei von 6-,Carboxy~ thieno £3 »2-cJ pyridin und Diäthylamin ausgegangen wird* Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von beigen Kristallen erhalten, Fp, 119 °C (Diisopropyläther), Ausbeute 80 %,
Be i s ρ i e 1 10: 6-.(1-Pyrrolidinyl)-carbonylthieno[3j2-cJ
-pyridin (I; HR1R2 _ 10)
, Derivat lir»
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 6-Carboxy~> thieno[3?2-c]-pyridin und Pyrrolidin ausgegangen wird* Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von weißlichen Kristallen erhalten, Fp4 IO5 0C (Diisopropyläther), Ausbeute 52 %»
Beispiel 11: 6-.Piperidinocarbonylthieno^3?2~c] pyridin
(I; HR1R2 β ®^J 9 Derivat Hr, 11)
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 6-Carboxythieno [3?2~c] pyridin und Piperidin ausgegangen wird» Die im Titel genannte Verbindung wird in Form eines glänzenden kastanienbraunen Pulvers erhalten, Fpe 145 0C (Diisopropyläther), Ausbeute 9*6 %·
Beispiel 12: 6-Morpholinocarbonylthieno[3j2-c] pyridin
(I; HR1R2 = \_JP 9 Derivat Ur9 12)
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 6-Carboxythieno[3j 2-cj pyridin und Morpholin ausgegangen wird«, Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von weißen Kristallen erhalten, Pp,.136 0C (Benzol-Diisopropyläther), Ausbeute 79 %·
Beispiel 13: 5-Benzylaminocai'bonylthieno£2,3-c7pyri{iin
(II; NR1R2 = ITHCH2C6H5, Derivat Hr, 13)
ί Q 45 ~ 10 " -Berlin, d. 29.6.1979 • *" . 55 008/12
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 5~Carbo:sy·- thieno[2?3-c3 pyridin und Benzylamin ausgegangen wird«, Die. im Titel genannte Verbindung wird in Form von beigen Kristallen erhalten, Pp* 113 0O (Isopropanöl), Ausbeute 75 %·
Beispiel 14: 6~o~Chlorbenzylaminocarbonylthieno[3,2~
12 C1*
MCH
y -pyridin (I; NR1R2 = C1
A2
: Derivat Kr. 14)
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 6-Carboxy- . thieno [3,2-Cj pyridin und o~Chlorbenzylamin ausgegangen wird. Die im Titel genannte Verbindung wird in Form eines beigen Pulvers erhalten, Fp6 I69 0C (Methanol), Ausbeute 58 %).
Beis.piel 15: 6-Phenäthylaminocarbonylthieno[^3>2-cJ
pyridin (I; ITR1R2 = HHCH2CHpCgH5, . 'Derivat Nr. 15)
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 6«Carboxy~ thienoJ3§2-cl pyridin und Phenäthylamin ausgegangen wird« Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von beigen Kristallen erhalten^ Fp« 127 0C (Isopropanol-Diisopropyläther), Ausbeute 66 %»
Beispiel 16: 6-Allylaminocarbonylthieno [3 *2-c3 pyridin
(I; HR1R2 = HHCH2-CH=CH2, Derivat Wr. 16)
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 6~Carbo:xy~ thieno [3f2-c}pyridin und Allylamin ausgegangen wird. Die im Titel genannte Verbindung wird als Oxalat in Form von weißen Kristallen erhalten, FpQ 131 0C (Äthylacetat), Ausbeute 54 %+
piel 17: 6-Propargylaminocarbonylthieno/_3s2-cJ pyridin (I; HR1R2 = IHCH2C^CH9 Derivat irr« 17) ... -
211 04§ ~ 11 " Berlin, d,29. 6« 1979
55 008/12
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 6-Carboxythieno [3,2-cTj pyridin und Propargylamin ausgegangen wirdo Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von rosenfarbigen Kristallenerhalten, Fp « 134.0C (Isopropanol-Diisopropyläther), Ausbeute 60 %»
Beispiel 18: 6ß~Diäthylaminoäthyl8jninooarbonylthieno-*
[3,2-clpyridin (I; IR1R2 = UH(CH2)^(C2 Hc)2, Derivat Nf0 18)
Es wird wie in Beispiel 2 verfahren, wobei von 6-Carboxythieno [3s2-cJpyridin und ß-Diäthylaminoäthylamin ausgegangen wird«, Die im Titel genannte Verbindung wird als Diohlorhydrat in Form, von beigen Kristallen erhalten, Pp. 145 0C (Isopropanol-Methanol), Ausbeute 81 %«
Beispiel 19: ββ-Morpholinoäthylaminocarbonylthieno
[3j2-c3-pyridin
(I; ITR1R2 = ITH(CH2) 2N^p s Derivat Ur* : .19)
Es· wird wie in Beispiel 2 verfahren, wobei von 6-Carboxy« thieno [3,2«c] pyridin und U-(2~Aminoäthyl)~morpholin ausgegangen wird» Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von weißen Kristallen erhalten, Fpe IO4 0C (Isopropanol-Diisopropyläther)? Ausbeute 71 %o
Beispiel 20: 6^~Dimethylaminopropylaminocarbonyl-
thieno-["3,2-CJ pyridin (I; HR1R2 « UH
(CH2)3U(CHo)2, Derivat Ur. 20)
Es wird wie in Beispiel 2 verfahren, wobei von 6-Carbozythieno £3? 2-"(Tj pyridin und /-Dirnethylaminopropylamin ausgegangen wirdo Die im Titel genannte Verbindung wird als Dichlorhydrat in Form von beigen Kristallen erhalten, Fp * I46 0C (Äthanol), Ausbeute 77 %*
5 ~ 12 ~ Berlin,do29.6.1979
55 008/12
Beispiel 21: 5-(4-Pyridylmethyl)-aminocar"bonylthieno-
£2,3-c]pyridin (II; NR1R2 s HHCH,
-. Derivat Ur, 21) "
Es wird wie in Beispiel 3 verfahren, wobei von 5-Carboxythieno £2,3~c3 pyridin und 4-Aminomethylpyridin ausgegangen wird, Die im Titel genannte Verbindung wird in Form inon glänzenden kastanienfarbenen Kristallen erhalten, Fp. 167 0C (Isopropanol-Diisopropyläther), Ausbeute 78 %9
Beispiel 22: 6~ (4-Pyridyne thyl) «aminocarbonyl thieno-
[3,2-e]pyridin (I; HR1R2 = NHCH2
Derivat Nr ♦ 22)' Es wird wie in Beispiel 3 verfahren, wobei von 6-Carboxythieno[3s2-cj pyridin und 4~Aminomethylpyridin ausgegangen wird«, Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von oran-* gefarbenen Kristallen erhalten, Fpe Ι46 0C (Äthylacetat), Ausbeute 98 %0
Beispiel 23: 5-(3-Pyridylmethyl)-aminocarbonylthieno-
[2,3-3 Ppridin (H; ^1R2 = NHCH2 ^Q), -: Derivat ITr. 23)' / ^^
Es wird wie in Beispiel 3 verfahren^ wobei von 5~Carboxy~ thieno[2s3-c] pyridin und 3-Aminometh.ylpyriain ausgegangen wird« Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von beigen Kristallen erhalten, Fpe 143 0C (Isopropanol-Diisopropyl- äther) s Ausbeute 73 %·
Beispiel 24: 6-(3-Pyridylmethyl)-aminocarbonylthieno-
[3$2«<3pyridin (I; HR1R2 = ..: Derivat Kr0 24) '
Es wird wie in Beispiel 3 verfahren, wobei von 6« thienor3»2«o7pyridin und 3-Aminomethylpyridin ausgegangen
13- Berlin,d.29.6.1979 55 008/12
Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von beigen Kristallen erhalten, Fp, 137 0C (Äthylacetat), Ausbeute 55 %.
Beispiel 25: 6-(3-Trifluormetiiylphenyl)-aminocarbonyl-
thieno/3f 2-ό] pyridin
/C:P3
(I; HR1R2 « MH-((J) , Derivat Hr. 25)
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 6-Carboxythieno f3,2-cj pyridin und m-Trifluormethylanilin ausgegangen wird. Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von weißen Kristallen erhalten, Fp* 151 0C (Isopropanol-Diisopropyläther), Ausbeute 62 %9 .
Bei -spiel 26: 6~(4-p~Tolyl-1~piperazinyl)-carbonyl-
thieno-[3»2~o]pyridin (
(I; UR1R2 = ]/"~^Γ-—^Q)-CH3, Derivat
Ur0 26)
Es wird wie in Beispiel 3 verfahren, wobei von 6-Carboxythieno [3,2^c] pyridin und 1-p-»Tolylpiperazin ausgegangen wird. Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von beigen Kristallen erhalten, Fp. 150 0C (Isopropanol«Dii8opropyläther), Ausbeute 82 %,
Beispiel 27: 6«(4-o~Chlorphenyl~1-piperazin$:l)«car<~
bonyl-thieno^, 2-oJ pyridin
(I; IiR1R2 = nQ-O ' DeriVat Hi%27) Es wird wie in Beispiel 3 verfahren, wobei von 6-Carboxythieno£_3»2-Oj|pyridin und i-o^Chlorphenylpiperazin ausgegangen wird* Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von bei« gen Kristallen erhalten, Fp0 140 0G9 (Isopropanol~Diisopropyl-
1 ÖJ,S "«14- Berlin» de 29 ".6· 1979
55 008/12
äther), Ausbeute 52 %»
Beispiel 28: 6-(4™m-Chlorphenyl-1«-piperazin3'rl)--car-
bonyl-thieno[3 s2«c] pyridin
(I; HR1R2 = K N—<QJ) , Derivat Nr.28)
Es wird wie in Beispiel 3 verfahren, wobei von 6-Carboxythieno Π? 2«c] pyridin und 1~m-«Chlorphenylpiperazin ausgegangen wird« Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von v/ei-» Ben Kristallen erhalten, Fp» 157 0C (Äthylacetat), Ausbeute 52 %. ., .
Beispiel 29: 6-(4-*p-Methoxyphenyl-1-piperazinyl)«
. carbonylthieno^ [3,2-c3 pyridin
(I; HR1R2 =
Hrft 29) '
Es wird wie in Beispiel 3 verfahren, wobei von 6«Garboxy«» thieno£3j2~c]pyridin und 1-p-Methoxyphenylpiperazin ausgegangen wirdo Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von weißen Kristallen erhalten, Fp« 152 0C (Äthylacetat-Diiso- propyläther) 9 Ausbeute 72 %»
Beispiel 3Oi 5-(4~o-Methoxyphenyl->1«piperazinyl)^
carbonyl-thieno[2,3~oJ pyridin
s HRR iQrC/' Derivat 30)
Es wird wie in Beispiel 3 .verfahren, wobei von 5-Carboxythieno£2,3~c]Pvr:i-^n ^111^· 1-o-Ke'^o2cyphenylpiperazin ausgegangen wird6 Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von beigen Kristallen erhalten, Fp0 171 0C (Isopropanol), Ausbeute 62 %o *
11 043 -15- Berlin,d.29.6.i979·
. 55 008/12
Beispiel 31: 6-Carbamoylthieno[3,2~cJ pyridin
(I; UR1R2 = IJH2, Derivat Nr. 31)
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 6«Carboxythieno[3»2-cJpyridin und Ammoniak ausgegangen wirdo Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von weißen Kristallen erhalten, Fp. 172 0C (Acetonitril), Ausbeute 68 %.
Beispiel 32: 5-Qarbamoylthieno/2,3-c]pyridin
(II; HR1R2 = ITH2, Derivat 3Jr. 32)
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 5-Garboxythieno[_2,3"-c] pyridin und Ammoniak ausgegangen wird» Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von weißen Kristallen erhalten, Fp. 200 0C (Acetonitril), Ausbeute 76 %*
Beispiel 33: 5~Phenäthylaminocarbonylthieno£2,3-c]
pyridin (II; IiR1R2 = NHCH2C6H5, Derivat
265 Nr, 33) "
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 5-*Carbonylthieno ^2,3-c]pyridin und Phenäthylamin ausgegangen wird. Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von beigen Kristal len erhalten, Fp.. I30 0C (Isopropanol-Diisopropyläther), Ausbeute 79 %. " .
.Beispiel 34: 6-(4-Benzyl™1~pipera£inyl)-carbonyl«
thi.eno-/3j2~c] pyridin
1 ? Λ
(I; NR1R^ = Nv^MH2CgH5, Derivat Nr.
34),
Es wird wie in Beispiel 3 verfahren, wobei von 6-Carboxythieno[3»2«cü pyridin und 1- Benzylpiperazin ausgegangen wird. Die im Titel genannte Verbindung wird als Dichlorhydrat in Form von weißen Kristallen erhalten, Fp. 187 0C (Isopropptälol-• Äthanol), Ausbeute 49 %«, '"'..'
\ 045 - 16 - ' Berlin, de 29.6 01979
55 008/12
Beispiel 35s 6-(3,4-Diraethoxy-»phenäthyl)-aminocarbo-
nyl-thieno[3>2-c] pyridin
(I; UR1R2 β NHCH2CH2-
Derivat ITr. 35) .
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 6<-Cärboxythieno [3s 2-c] pyridin und (394»Dimetho3cyphenäthyl)-amin ausgegangen wird* Die im Titel genannte Verbindung wird in Form von weißen Kristallen erhalten, Fp« 125 0C (Isopropanol-Di- isopropyläther) s Ausbeute 77 %«
Beispiel 36: 5"-(3i4~Diinethoxyphenäthyl)~aminocarbo-
nyl-thieno[2?3«ο]pyridin
(II; UR1R2 β ImGE2GE?-((γ>—OCH
Derivat Hre 36)
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 5~Carboxy~ thieno(^2,3-cj pyridin und (3,4-Dimethoxyphenäthyl)~amin ausgegangen wirda Dabei wird'die im Titel genannte Verbindung im Form von weißen Kristallen erhalten, Fp» 125 0C (Isopropanol~Diisopropyläther) 9 Ausbeute 73 %«.
Beispiel 37: 6«(4~Methyl~1-piperazinyl)-«carbonyl-
2«cJ pyridin
(I; HR1R2 = H H - CH3, Derivat Ur* 37)
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 6-Carboxythieno [3,2-cj pyridin und 1-Methylpipersszin ausgegangen wird, ..Die im Titel genannte Verbindung wird als Maleat in Form eines kastanienfarbigen Pulvers erhalten, Fp«, 16S 0C (Isopropanol), Ausbeute 83 %· ;
2 1 1 045 - 17 - Berlin, d.29.6.1979
55 008/12
Die Ergebnisse von pharmakologischen und toxikologischen Untersuchungen veranschaulichen die Eigenschaften der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen (I) und (II) hinsichtlich Toxizität und Verträglichkeit sowie deren Wirksamkeiten, insbesondere sedative, antikonvulsive und entzündungshemmend de Wirksamkeiten*
I* Toxikologische Untersuchung
Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) weisen ausgezeichnete Verträglichkeit und geringe'Toxizität auf.
. Bezüglich der akuten Toxizität ist die LD,-Q/24h/kg Körpermasse., bestimmt an der Maus gemäß der Methode von Miller und Tainter, bei oraler Verabreichung bei allen Verbindungen höher als 400 mg»
Nach der gleichen Methode wurde die LDj-q/24 h/kg Körpermasse bei intravenöser Verabreichung beispielsweise für das.Derivat Nr* 1 mit 154 mg, für das Derivat Nr0 2 mit
89 mg, für das Derivat Nr, 10 mit 184 mg, für das Derivat 3Tr. 11 mit 130 mg, für das Derivat Nr. 12 mit 350 mg, für das Derivat Nr. 18 mit 65 mg, für das Derivat Nr„ 22 mit
90 mg, für das Derivat Nr* 24 mit 96 mg und für das Derivat Nr. 31 mit 105 mg bestimmt»
Ferner ergaben Versuche zur Ermittlung der akuten, chronischen, subchronischen und verzögerten Toxizität bei verschiedenen Tierarten keinerlei örtliche oder allgemeine Reaktion und keine Störung oder Anomalie bei biochemischen, mikroskopischen oder makroskopischen Untersuchungen während !dieses Versuches.
- 18 - Berlin,do29.6«, 1979 55.008/12
lie Pj^armako^ogische Untersuchung
A) Studium des Verhaltens
Dieser Versuch wurde nach der Methode von Samuel Irwin (Ph« D* Animal and. Clinicyl Pharmacology Technics in Drug Evaluation) durchgeführt» Die Verbindungen der Pormeln (I) und (II) wurden an Mäuse in einer Dosis von 100 mg/kg oral verabreichte Die behandelten Tiere wurden 4 h lang nach der Verabreichung des Medikaments beobachtet« Ihr Verhalten wurde studiert und es wurden die verschiedenen physiologischen Parameter (Temperatur 9 Geschwindigkeit des Herzschlags und Atmung) gemessen© Bei den behandelten Tieren wurde eine deutliche Verminderung der Motrizität und des Muskeltonus} deh«, eine Beeinträchtigung des Wachzustandes und der Reaktionen auf Geräusche und auf die Umgebung, festgestellte ·
B) Wirkung gegenüber Hypnotika
Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) verstärken die Wirkung von Hypnotika sehr deutlich« Tatsächlich verstärken sie bei oraler Verabreichung an Mäuse in einer Menge von 100 mg/kg 30 min vor intraperitonealer Verabreichung einer infrahypno^ischen Menge Hatriumpentobabital im Vergleich mit unbehandelten Kontroll-•fcieren die Wirkung des Barbiturats beträchtlich«
Tatsächlich sind die Anzahl der eingeschlagenen Tiere, die mittlere Zeit bis zum Einschlafen und die Dauer des Schlafes bei den behandelten Tieren deutlich er« höht* Die Ergebnisse mit den Wirksamsten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I angegeben«,
- 19 - Berlin,d.29.6*1979 . 55 008/12
Behandlung
Tabelle I % eingeschlafene mittlere Zeit Tiere bis zum Einschlafen
mittlere Schlafzeit
0 (Kontroll-'gruppe) Derivat 1 Derivat 5 Derivat 6 Derivat 10 Derivat 15 Derivat 16 Derivat 18 Derivat 22 Derivat 23 Derivat 25 Derivat 26 Derivat 28 Derivat 29
70 80 80 90 90 70 80 70 80 90 90 80 90
8Ö min min min min
min min
min min
min
min min
min
min
s
s s s s s s s
s s s s s
1 h 30
1 h 45
1 h 48
1 h 35
1 h 50
1 h 42
1 h 38
1 h 45
1 h 50
1 h 38
1 h 35
1 h 40
1 h 47
mm min min min min min min min min min min min min
2# Antikonvulsive Wirkung;
Diese Wirkung wurde mittels Elektroschocks studiert«, Die Anwendung bei der Ratte ruft bei einem elektrischen Reiz über der Reizschwelle experimentelle Konvulsionen hervor» Dann wird bei den Kontrolltieren und bei den behandelten Tieren jeweils das Vorhandensein und die Dauer jeder kon~ vulsiven Phase und die Intensität des Krampfes in der Gesamtheit verglichene
Pur jede zu untersuchende Verbindung wird eine Gruppe von 10 Ratten genommen, und jedem Tier werden oral 100 mg/kg der betreffenden Verbindung verabreicht«
1 045 - 20 - Berlin, d. 29.6.1979.
55 008/12
An jede Seite der Schwanzvmrzel jeder Ratte wird eine Elektrode angelegt, und 30 min nach der Behandlung wird durch das Tier, das in einen Glaskäfig eingebracht wurde, während 50 ms Wechselstrom mit 50 Hz und 120 V durchgeleitet* .
Der Stromdurohgang löst einen konvulsiven Krampf dessen Phasen (tonisch, klinisch, Muskelerschlaffung) zeitmäßig erfaßt werden«, Die Intensität des Krampfes wird dann gemäß dem Vorhandensein jeder Phase und ihrer Dauer mit 0 bis 4 bewertete Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen werden im Vergleich mit Phenobarbital geprüft, das eine markante antikonvulsive Wirkung besitzt (Intensität des Krampfes = 2), während bei den nicht behandelten Kontrolltieren die maximale Intensität, die erhalten wird, 4 beträgt,,
Auf diese Weise wurde festgestellt, daß sämtliche Verbindungen der Formeln (I) und (II) einen wichtigen Schutz gegen Elektroschock verleihen, da die mittleren Intensiv tätswerte der Krämpfe bei jeder Gruppe 295 für das Derivat Ur » 1,3 für das Derivat Nr, &, 2, 5 für das Derivat Hrβ 5, 2,5 für das Derivat Ur« S9 3 für das Derivat Ur. .13, 2,5 für das Derivat Nr. .19, 2,5 für das Derivat Hr0 25, 2,5vfür das Derivat Nr4, 30 und 2,5 für das Derivat Ur* 31 betragen«,
•3» .Entzündungshemmende Wirkung a) Mejthj5dj3j|^
091 ml einer 1%igen Carrageeninlb'sung wird in die Beu gemuskeln des Mittelfußes der rechten Hinterpfote der
5 ~ 21 - Berlin,d«29.6.1979
55 008/12
Ratte zum Zeitpunkt 0 injiziert« Die Tiere der behandelten Gruppe erhalten außerdem oral 100 mg/kg der zu testenden Verbindung 1 h vor und gleichzeitig mit der Injektion des phlogenen Mittels und dann 1 h und 2 h nach der Injektion» Die Messungen, die mit dem ROOH-Mikrometer zum Zeitpunkt-i), 1 h, 2 hf 3 h und 5 h nach der Verabreichung des Carrageenins vorgenommen werden, ermöglichen es, in Abhängigkeit von der Zeit, die prozentuale entzündungshemmende Wirksamkeit durch Vergleich mit der Kontrollgruppe zu bestimmene >
Die Ergebnisse für einige Verbindungen der Pormeln (I) und (II) gehen aus der folgenden Tabelle II hervor*
| Derivat Hr | « Prozentuale entzündungshemmende Wirkung | 2o h | ßo h | 5* h |
| 1· h | 42 | 46 | 47 | |
| 1 | 35 | 46 | 50 | 58 |
| 4 | 41 | 49 | 54 | 56 |
| 5 | 43 | 42 | 46 | 51 |
| 10 | 37 | 40 | 45 | 51 |
| 13 | 34 | 45 | 49 | 53 |
| 15 | 38 | 46 | 50 | 55 |
| 18 | 41 | 48 | 51 | 54 |
| 21 | 40 | 47 | 51 | 55 |
| 22 | 41 | 46 | 49 | 52 |
| 25 | 39 | 49 | 52 | 54 |
| 27 | 41 | 45 | 49 | 53 |
| 30 | 38 | 41 | 45 | 47 |
| 32 | 34 | des mit Hühnereiweiß ausgelösten | generalisierten | |
| b) Methode | ||||
| Ödems | ||||
ml Hühnereiweiß und 0,5 ml einer wäßerigen 1%igen Lö~
• . -22-
-22- Berlin, d, 29*6.1979 55 008/12
sung von Evans-Blau werden gleichzeitig intraperitoneal der Ratte injizierte Außerdem werden den Tieren der behandelten Gruppe 100 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung oral 1 h vor und gleichzeitig mit dem Hühnereiweiß verab«? reicht0 Die Intensität der auf'diese Weise hervorgerufenen Erscheinung "Wird mit einer Zahl von 1 bis 5 je nach dem Portschreiten des Entzündungssyndroms bewertet« Auf diese V/eise wird die mittlere ödematöse Intensität und die prozentuale Verminderung der ödematösen Reaktion im Vergleich zu dem Kontrollieren in Abhängigkeit von der Zeit bestimmtο
Der Prozentsatz der 2 h und 3 h nach der Injektion von Hühnereiweiß erzielten entzündungshemmenden Wirksamkeit einiger erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formeln (1) und (II) ist in Tabelle III angegeben*
| Derivat ITr β | Prozent |
| 2oh | |
| 1 | 48 |
| 4 | 47 |
| 5 | 52 |
| 10 | 47 |
| 13 | 50 |
| 15 | 53 |
| 18 | 49 |
| 21 | 45 |
| 22 | 51 |
| 25 | 51 |
| 27 | 47 |
| 30 | 48 |
| 32 | 52 |
Prozentuale entzündungshemmende Wirksamkeit
3«. h 56
56 60
55 56 60
. 58 52 58 59 56 56 60
211 045 - 23 - Berlin,d.29.6.1979
55 008/12
Die Ergebnisse dieser Versuche veranschaulichen die niedrige Toxizität und die gute Verträglichkeit sov/ie die interessanten sedativen, antikonvulsiven und entzündungshemmenden Eigenschaften der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, die sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin außerordentlich nützlich machen»
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formeln (I) und (II) werden zur oralen Verabreichung als Tabletten, Dragees,'Kapseln, !Tropfen oder Sirup formulierte Für die rektale Verabreichung können sie als Suppositorien und zur parenteralen Verabreichung als injizierbare Lösungen formuliert werden« .
Jede Dosiseinheit enthält vorteilhafterweise 0,050 bis 0,500 g Wirkstoff, wobei die täglich verabreichbaren Dosen von 0,050 bis 1,50 g Wirkstoff 3e nach dem Alter des Patienten und des zu behandelnden Zustandes variieren können»
Im Folgenden werden einige Beispiele von pharmazeutischen Formulierungen angegeben*
1* (Tabletten
Derivat Nr0 1 0,250 g
Exzipients Maisstärke, Magnesiumstearat, Stearinsäure
2» Dragees
Derivat Hrβ 5 0,150 g
Exzipient: Magnesiumstearat, Maisstärke, Gummi arabicum,
Gummilack, Zucker, Glucose, weißes Wachs, Karnaubawachs, Lactose, Rizinusöl, Alkohol, Tar trasinaluminiumlack »
\ 045 -24- Berlin, d. 29.6 „1979
55 008/12
3o Kapseln
Derivat Nr. 13 0,100 g
Exzipient: Magnesiumstearat, Maisstärke, Lacto-
. ' se»
4© Suppo sit orien n .
Derivat Hr0 24 . 0,150 g
halbsynthetische Triglyceride qesepe 1 Suppo sit orium
Derivat Hr. 31 0,100 g
isotonisclie Lösung q.s.po·- 5
Auf Grund ihrer sedativen und antikonvulsiven Wirkung vermindern die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen (I) und (II) Charakter-» und Verhaltensstörungen und verbessern dank eines besseren psychischen Gleichgewichtes die Reaktionen auf die Unxwelte Sie sind bei Kindern und Erwachsenen im Pail von Aggressivität$ Reizbarkeit, Wankelmut, Erregung und psychomotorischer Unruhe sowie allen Reizbarkeiterscheinungen angezeigt*
Durch ihre entzündungshemmende Wirkung, wobei sie zur kurzen oder längeren Behandlixng verabreicht werden können, beeinflussen sie die entzündliche Reaktion wirksam bei der Behandlung von Ödeinerij Hypersekretion und Exsudation im Laufe verschiedener Stadien der Entzündung© Sie sind für die Behandlung von chronischem, entzündlichem Rheumatismus, degenerativem Rheumatismus, abartikulären Affekten, akuter Gicht, nach Unfallund plastischen Operationen sowie in der Traumatologie und bei Hals-, Hasen» und Ohrenkrankheiten verwendbar*
Claims (4)
1 9
worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einem ge mischten Anhydrid der allgemeinen Formel
oder -O-C-OR S
C-O-C-OR
worin R C, «-Alkyl darstellt, umsetzt*
1 2
worin R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff; Alkyl; Cycloalkyl; Alkenyl; Alkinyl; Aryl oder Aralkyl, ^gegebenenfalls am Phenylring ein- oder mehrfach durch Halogen, nied. Alkyl, nied* Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert; Heteroaryl; Heteroaralkyl oder eine Gruppe der Formel
bedeuten, wobei η 2 oder 3 ist und R^ und R^ unabhängig . voneinander jeweils C, ,-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine hetero-' cyclische Gruppe bilden, die als zweites Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom tragen kann, welch letztere gegebenenfalls durch C, .-Alkyl substituiert sind; R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, die als zweites Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom tragen kann, welch letztere durch niede Alkyl oder Phenyl substituiert sein können, welches seinerseits gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom oder
- 26 - Ber Iin,d.29»6,'i979 55 008/12
eine niedeAlkyl-, niedoAlkosy- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist, und deren Säureadditionssalzen rait pharmazeutisch verwendbaren Säuren» gekennzeichnet dadurch, .daß man ein Amin der allgemeinen Formel
HH
1« Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno[3>2^cj« und hT2,3~c] pyridinen der allgemeinen Formeln
(I) . (ID
2© "Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man
Verbindungen (III) oder (IV) einsetzt, welche durch Konden-. sieren von Thienopyridinen der Formeln
oder
0OH
(V)
COOH
mit einem Alkylchlorformiat der Formel GlCOOR, worin R die in Punkt 1 angegebene Bedeutung hat, in Anwesenheit von Triäthylamin erhalten wurden»
45 ~ 27 - Berlin, dö29 »6,1979
55 008/12
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von «5 bis +15 0G durchführt·
.4· Verfahren nach Punkt 25 gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -5 bis +15 0C durchführte
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7804561A FR2417512A1 (fr) | 1978-02-17 | 1978-02-17 | Thieno (3,2-c) et thieno (2,3-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD142053A5 true DD142053A5 (de) | 1980-06-04 |
Family
ID=9204729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD79211045A DD142053A5 (de) | 1978-02-17 | 1979-02-15 | Verfahren zur herstellung von neuen thieno eckige klammer auf 3,2-c eckige klammer zu-und thieno eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyridinen |
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