DD142190A5

DD142190A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten dibenzopyranen

Info

Publication number: DD142190A5
Application number: DD79211056A
Authority: DD
Inventors: William A Day; Edward R Lavagnino
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1978-02-17
Filing date: 1979-02-16
Publication date: 1980-06-11
Also published as: DE2963797D1; ES485621A1; PL118576B1; NZ189591A; IE790304L; GB2014571A; GR71465B; DK68179A; IL56582A0; JPS54122278A; PL120658B1; RO82370B; RO82375A; AT366039B; PH14622A; CH638800A5; PL120645B1; BE873981A; PL120661B1; PL213479A1

Description

4- Pil O£

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A.

Verfahren zur Herstellung von substituierten Dibenzopyranen

Anvie n&\inr,&ZQ biej^ de ^^xflnäuBß

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten.1-Hydroxy-tetrahydro- und -hexahydro-dibenzö/b,d/pyranen mit einer Aminogruppe oder substituierten Aminogruppe in 9-Stellung, die sich als Analgetika, Antidepressiva, erregungsdämpfende Mittel, hypotensive Mittel und als Zwischenprodukte eignen. Diese 9-Aminoderivate können die Wirkstoffe von pharmazeutischen Zubereitungen bilden und können z-ur Behandlung von Hypertension eingesetzt werden.

ChuJiekpGJJiStIk_- derbskanrruon tochniqühon^^LoGun^en.

Von einer Reihe von Dibenzopyranverbxndungen ist in neuerer Zeit gefunden worden, daß sie zur Bekämpfung von Depressionen, Schmerzen, Erregung, Unruhezuständen und Beklemmungen verwendet werden können. In den US-PS 3 928 598, 3 944 673 und 3 953 603 sind verschiedene Hexahydrodibenzö/b,d/~ pyran-9-one angegeben, die hierfür verwendet werden können. Es wird besonders auf dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethy1-heptyl)-6,6-dimethyl~6,6a,7,8,10,lOa-hexahydro-gH-dibenzo-/b,d/pyran-9-on hingewiesen, das derzeit allgemein als Nabilon bezeichnet wird.

- 2 - . £ 1 Ί Ό 5

Bekannte Dibenzopyranverbindungen sind in verschiedenen Richtungen abgewandelt worden, um zu neuen Verbindungen mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften oder ganz neuen Einsatzmöglichkeiten zu gelangen. Nur bei einigen wenigen dieser Modifikationen ist Stickstoff in das Dibenzopyranmolekül eingeführt worden * In US-PS 3 886 184 sind gewisse i-Amino^-alkyl-g-alkyl-dibenzö/k^d/pyrane angegeben. In US-PS 3 676 462 findet sich eine Reihe von 1-Aminoalkyl- und 3~Aminoalkyldibenzo/b,d/pyranen. Stickstoff ist auch schon in den C-Ring bestimmter Verbindungen vom Dibenzo/b_rd/pyran~Typ eingeführt worden. US-PS 3 878. zeigt Dibenzö/b,d/pyrane mit einem Stickstoffatom im C-Ring in 9-Stellung. In US-PS 3 888 946 finden sich ähnliche stickstoffhaltige Heterozyklen, deren C-Ring 5-gliedrig anstatt 6-gliedrig ist.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzö/b,d./pyranen der allgemeinen Formel

worin bedeuten:

R Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit jeweils 5 bis

Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder eine Methylgruppe und

eine der folgenden Gruppierungen

KXK ß⁷

γ ν

A. /\. A _a, Λ

und -

4 R eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ,

R für sich allein Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine CH„ (C.-,-C₄-Alkenyl)-, CH₂(C₂-C₄~Alkinyl)-, C₁-C₇-Alkanoyl-, C₁-C₇-Alkanoy.loxy-, Phenyl-Cj-C^-alkyl-, Phenyl-Cj-C^alkanoyl-·, -(CH₂)_n-OH-, - (CH₂J_n-O-(C₁-C₂-Alkanoyl)-0

oder -C-(CH₉) COOH-Gruppe, worin η für 2, 3 oder 4 steht,

R für sich allein Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine der Gruppen CH₃(C^-C.-Alkenyl), CH₂ (C₂-C₄-Alkinyl) , C₁ -C^-Alkarioyl, Phenyl- oder Phenyl-(C₁-C₂~alkanoyl),

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Pyrrolidin-, 2-Oxopyrrolidin-, 2,5-Dioxopyrrolidin-, Piperidin-, 2-Oxopiperidin-, 2,6-Dioxopiperidin-Ring oder Morpholin,

R für sich allein Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine der Gruppen Phenyl-(C₁-C₉-alkanoyl) oder

-C(CH₂)_nCOOH, worin η für 2, 3 oder 4 steht,

R für sich allein eine Alkanoylgruppe. mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl- (C₁-Cp-alkanoyl)-Gruppe und

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 2-0xopyrrolidin-, 2,5-Dioxypyrrolidin-, 2-0xopiperidin- oder 2,6-Dioxopiperidinring sein können,

und nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und quatemären Ammoniumsalzen dieser Verbindungen,

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel-

ί T

© β

R -9. ® ,o-F

R Wasserstoff bedeutet und

2 3

R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit einem Amin der Formel

H₂NR⁴ III,

'4 worin R die oben angegebene Bedeutung hat,

zu einer Verbindung der Formel I, worin Z die Gruppierung

, R⁴ I

N ' "

Il IV

bedeutet, umgesetzt wird und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin Z der Formel IV entspricht und

R eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem milden Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin Z die Gruppierung *

HNOH 1

bedeutet, reduziert wird und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin Z der Formel V entspricht, mit einem Acylierungsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin 2 der Gruppierung

VI

entspricht,

R für eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und

R für eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen, · · . „

acyliert wird, oder daß eine Verbindung der Formel I,

4 worin Z der Formel IV entspricht- und R eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel ·

8 r-,7

VII

VIII

17 8

entspricht und R , R und R jeweils eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, umgesetzt wird,

und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VII oder VIII

17 R

entspricht, R und R Wasserstoff und R eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,—^4 h

wxrd · ·

oder daß eine Verbindung der Formel I, worin Z der For-

4 mel IV entspricht und R eine Hydroxylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VI entspricht und R und R Wasserstoff bedeuten, hydriert und die so erhaltene Verbindung mit einem Acylierungsmittel

- ι - ^ ι ι y «J 0

in eine Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VI entspricht, R Wasserstoff und R eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe Phenyl-(C.-C₉-

alkanoyl oder -C-(CH₂) COOH bedeutet, worin η für 2, 3 oder 4 steht, übergeführt wird

und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung, worin R Wasserstoff und R eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe Phenyl-(C..-Cp-alkanoyl) bedeuten, mit einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe Phenyl-(C₁-C₂-alkyl) bedeuten, umgesetzt wird

und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einem Acylierungsmittel in eine Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VI entspricht, R eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe Phenyl-(C₁-C₉-

6 £

alkanoyl) und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe Phenyl-(C₁-C₂-alkyl) bedeuten, übergeführt wird, ·

oder daß eine Verbindung der oben definierten Formel II unter reduzierenden Bedingungen mit einem Aminierungsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VI entspricht, R für sich allein eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe CH₉ (C^'-C.-Alkenyl) , CH₂(C₂-C₄-Alkinyl), Phenyl-(C₁-C₂-alkyl) oder -(CH₂J_n-OH, worin η für 2, 3 oder 4 steht, R für sich allein Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe CH₂ (C^C^-Alkenyl) , CH₂ (C₉-C^,-Alkinyl) oder Phenyl-(C -C₂-alkyl) bedeuten oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden, umgesetzt wird

8 - 2 I I ΠΚ£

und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VI entspricht, R die Gruppe -(CH₉).-OH und R Wasserstoff bedeuten, mit einem Acylierungsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VI entspricht, R die Gruppe -(CH-) -0-(C₁-C^-Alkanoyl) und R eine Alkanoylgruppe mit. 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, umgesetzt wird,

und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer starken Base in eine Verbindung'der Formel I, worin Z der Formel VI entspricht, R⁵ die Gruppe -(CH₂J_n-OH und R⁶ eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, überführt wird,

daß gegebenenfalls die optisch aktiven Isomeren und Epi- * meren der Verbindungen der Formel I isoliert werden,

und daß die Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als nichttoxische pharmazeutisch annehmbare 'Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze isoliert werden.

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen umfaßt solche der obigen Formel, worin bedeuten

R Wasserstoff,.

3 R eine Methylg

Z eine Gruppierung der Formel

R eine Methylgruppe und

R⁴

4 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methoxygruppe darstellt.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen entspricht der obigen Formel, worin bedeuten

R Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R eine Methylgruppe und

eine Gruppierung der Formel

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, aber vorzugsweise Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen.

Eine andere bevorzugte Gruppe von nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen entspricht der obigen

ι Formel, worin R Wasserstoff und Z eine Gruppierung

der Formel

bedeuten, worin R für Wasserstoff und R für eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Alkanoylgruppc mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen steht.

- ίο - £ I ι

Wiederum eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen besteht aus solchen der obigen Formel, worin Z die Gruppierung .

I oder I

bedeutet, worin R vorzugsweise für Wasserstoff oder eine Alkanolygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen steht.

Eine besonders als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Verbindungen gemäß der Erfindung geeignete Gruppe von Verbindungen sind solche der obigen allgemeinen Formel, worin Z die Gruppierung

in der R und R für Wasserstoff stehen, bedeutet.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf pharmazeutische Zubereitungen aus einer oder mehreren der biologisch wirksamen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel und einem dafür geeigneten, pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Bindemittel. Die Zubereitungen gemäß der Erfindung eignen sich besonders gut für die Behandlung von 'an Hypertension leidenden Säugern. Die Zubereitungen können auch für die Behandlung von Angstzuständen, Unruhe, Depressionen und ähnlichen Störungen des Zentralnervensystems verwendet werden. Auch zur Behandlung von Glaukomen können die Zubereitungen eingesetzt werden.

Zur Behandlung von Hypertension wird einem an Hypertension leidenden, einer Behandlung bedürftigen Lebewesen eine

6~-,Vi

zur Senkung des Blutdrucks ausreichende Menge einer hypotensiv wirksamen Verbindung der obigen Formel verabreicht. Bei einer bevorzugten Art der Behandlung wird eine den Blutdruck senkende Dosis einer Verbindung der obigen Formel, worin R und R Alkanoylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Alkanoylgruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, verabreicht.

In der obigen Formel der erfindungsgemäß erhältlichen

1 9-Amino-d.ibenzo/b,d/pyrane bedeutet R Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen", wie er hierin gebraucht wird, bezieht sich auf einen Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Alkanoylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl und Isobutyryl.

R kann eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen sein. Diese Ausdrücke haben die Bedeutung, die ihnen auf dem gesamten Gebiet der Dibenzopyrane, zugeschrieben wird. Zu Beispielen für- ¹¹C₅-C -Alkyl"-Gruppen gehören gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen, wie n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, 1,1-Dimethylheptyl, 1,2-Dimethylheptyl, 1-Ethyloctyl, 1,1-Dimethyloctyl, 1,2,3-Trimethylheptyl, 1-Propylhexyl, Isooctyl und n-Decyl. Auch der Ausdruck "C₅-C₁ -Alkenyl" bezieht sich auf gerade und verzweigte Alkenylketten, beispielsweise auf folgende Gruppen: 2-Pentenyl, 3-Hexenyl, 5-Heptenyl, 1,1-Dimethyl-2-heptenyl, 1 ,2-D.imethyl-i-heptenyl, 2,3-Dimethyl-2-heptenyl, 1-Ethyl~ 2-octenyl, 2-Ethyl-1-heptenyl, 2-Decenyl, 1-Nonenyl und 1-Methyl-1-nonenyl.

Wie in der obigen allgemeinen Formel der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen angegeben, kann Z eine eine Iminogruppe enthaltende Gruppierung der Formel

1 ο

4 sein, worin R eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet. Wie ohne weiteres erkennbar, handelt es sich bei Verbindungen mit derartigen Definitionen für Z um Oxime, O-Alkyloxime und O-Acyloxime. Zu Beispielen für Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in solchen Oximen gehören Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und Isobutoxy. Beispiele für Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sind Formyloxy, Acetoxy, Propionoxy und Isobutyroxy.

Die Gruppe Z kann aber auch eine Gruppe der Formel

sein. Hierin kann R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, z.B. Methoxy, Ethoxy und n-Butoxy. Beide-

5 6

Reste R und R können auch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und η-Butyl. Zu Beispielen für CH₀(C-C.-Alkenyl)-Gruppen gehören 2-Pentenyl, 2-Propenyl und 3-Butenyl. CH₂(C-C,-Alkinyl) bezieht, sich auf Gruppen wie 2-Propinyl, 2-Butinyl und i-Methyl-2-propinyl. Die Gruppen R und R sind außerdem als Aikanoylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen

- 13 - 2 1 Ί

definiert. Diese Definition bezieht sich auf Acylreste von Carbonsäuren mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Sie können gerad- oder verzweigtkettige Acylgruppen sein. Su Beispielen hierfür gehören Formyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Pentanoyl, Isohexanoyl, 3-Ethylpentanoyl, 2-Methylhexanoyl und 1,2-Dimethylpentanoyl. Bevorzugte Alkanoylgruppen sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Zu den Bedeutungen von R und R "gehören auch Phenyl-(C₁-C₂-alkyl)-gruppen, wie Benzyl und 2-Phenethyl, sowie

Phenyl-(C₁-C₉-alkanoyl), wie Benzoyl und Phenylacetyl.

5 R kann außerdem eine Gruppe der Formel -(CH.,) -OH sein, worin η für 2, 3 oder 4 steht. Zu derartigen Gruppen gehören 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl und 4-Hydroxybutyl. Die Hydroxylgruppe solcher Gruppen kann mit einer Alkanoyl-« gruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen acyliert.sein, wodurch Substituenten wie Acetoxymethyl gebildet werden. Wenn R die Gruppe -CO(CH₂) COOH bedeutet, dann kann es sich beispielsweise um 3-(Hydroxycarbonyl)propionyl, 4-(Hydroxycarbonyl) butyryl und 5-(Hydroxycarbonyl)pentanoyl handeln.

Viele der erfindungsgemäß erhätlichen Verbindungen sind Amine von derart basischer Natur, daß sie ohne weiteres Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze bilden. So kann beispielsweise ein 9-Amino-, 9-Alkylamino- oder 9~D.ialkylamino-dibenzo/b,d./pyran als freie Base oder als Salz vorliegen. Nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind solche, die die Toxizität des Stammamins praktisch nicht erhöhen und deshalb pharmazeutisch in gleicher Weise wie die freien Aminbasen verwendet werden können. Die erfindungsgemäß erhältlichen SäureadditionssaLze werden nach üblichen Arbeitsweisen, wie Umsetzung des Amins mit einer

- 14 - ί I I

organischen oder anorganischen Säure hergestellt, üblicherweise' zur Herstellung nichttoxischer pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze verwendete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Säuren .wie Sulfaminsäure, Salpetersäure und salpetrige Säure. Zu Beispielen für brauchbare organische Säuren gehören Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Adipinsäure.

In ähnlicher Weise bilden die Grundamine gemäß der Erfindung, die tertiäre Amine darstellen, ohne weiteres quaternäre Ammoniumsalze, die- gleichfalls pharmazeutisch annehmbar sind. Derartige tertiäre Amine werden durch Umsetzung mit einem .Halogenierungsmittel, wie Methyliodid, Ethylbromid, n-Butylchlorid, Isopropyliodid, Allylbromid oder Dimethylsulfat quaternisierto Selbstverständlich ist ohne weiteres erkennbar, daß Salze von Verbindungen wie Amiden und Oximen, die normalerweise nicht gebildet werden, da das Stickstoffatom nicht von ausreichend basischer Natur ist, und quaternäre Ammoniumsalze nur gebildet werden, wenn R und R° in der obigen Formel beispielsweise Alkyl-, ' Alkenyl- oder Phenylalkylgruppen sind.

Die 9~Amino-dibenzo/b,d_/pyrane können erfindungsgemäß nach einer Reihe verschiedener Verfahren hergestellt werden. In der Regel wird zuerst ein Oximderivat hergestellt, das dann zu einer N-unsubstituierten 9-Aminodibenzopyranverbindung reduziert wird, die anschließend nach Wunsch durch übliche Arbeitsweise in v/eitere Derivate übergeführt werden kann, z.B. durch Alkylierung und Acylierung. Die bei der Synthese der Oxime verwendeten Ausgangsmaterialien sind Hydroxyamine und Alkoxyamine, wie Methoxyamin, und 9-Ketodibenzo/b_/d/-pyranderivate „ Diese Dibenzo/b,d/pyran~-9-ori~Ausgangsmaterialien entsprechen der allgemeinen Formel

5b-

e. β

V ^ΖΙ ;

I ι' T

JvV

12 3

worm R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Verbindungen der Formel II, die bei der Herstellung der Oxime gemäß der Erfindung bevorzugt sind, sind solche, in deren obiger Formel R Wasserstoff bedeutet. Beispielhafte Ausgangsmaterialien sind im folgenden aufgeführt:

1-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/_b, d/pyr an- 9-on,

-e,6-dimethyl-6,6a,I₁ 8,10,lOa-hexahydro-9H-dibenzo_j/b,d./pyran-9-on,

1-Hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl)-6,6a,7,8,10,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,

1-Hydroxy-3-(1,2-dimethyl~1-heptenyl)-6,6-dimethyl-6,6a-7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b-d/pyran-9-on,

1-Hydroxy-3-(1-ethylhexyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10ahexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,

1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6a,7,8,10,I0a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on und

1-Hydroxy-3-(1,2,3-trimethyl-2-pentenyl)-6,6-dimethyl-6,6a-7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/_b,d/pyran-9-on.

η 4 ί nt

Es sei darauf hingewiesen, daß, da die Ketone der Formel II im C-Ring vollständig gesättigte Dibenzo/b,d/pyrane sind, stereochemische Isomere am 6a- und lOa-Kohlenstoffatom existieren. Im einzelnen können die Ausgangsketone und damit auch die 9-Amino-dibenzo_/b,d/pyrane der Formel I als 6a,10a-cis~Isomere und als 6a,10a-trans-Isomere vorliegen. Jedes dieser Isomeren besteht aus einem racemischen oder dl-Paar. Beispielsweise können sich bei einem 6a,lOa-cis-Derivat die Wasserstoffatome in 6a- und 10a-Stellung oberhalb der Ringebene befinden, oder sie können beide unterhalb der Ringebene angeordnet sein. Diese zwei Isomeren bilden ein cis-dl-Racemgemisch. In entsprechender Weise kann ein 6a,10a-trans-Isomeres eine Verbindung sein, in der das 6a-Wasserstoffatom oberhalb der Ringebene angeordnet ist, während das 10a~Wasserstoffatom unter dieser Ebene steht, oder das 6a-Wasserstoffatom kann unter der Ringebene und das 10a~Wasserstoffatom über dieser Ebene angeordnet sein. In diesem Fall stellen diese beiden Isomeren ein trans-dl-Paar dar. Bei der Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird normalerweise ein racemisches Gemisch eines 6a,10a-cis-Hexahydrodibenzo/b,d/-pyranons, d.h. ein dl-cis-Isomeres, oder ein racemisches Gemisch eines 6a,lOa-trans-Isomeren, d.h. ein dl-trans-Hexahydrodibenzo/b,d/pyranon verwendet. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung auch aus einem optisch aktiven d-'oder 1-cis-Keton oder d- oder 1-trans-Keton erhalten werden können, wodurch man zu den entsprechenden 9-Amino-dibenzo/b,d/pyranen der gleichen stereochemischen Konfiguration wie das Ausgangsketon gelangt. Da alle einzelnen stereochemischen Isomeren in 6a- oder 10a~Stellung nützliche pharmakoligische Wirkungen haben, ist es häufig vorzuziehen, einfach eine Mischung aus dl-cis- und dl-trans-Hexahydrodibenzo/b,d/pyran~9-onen als AusgangsiTiaterial zu verwenden. Es ist deshalb besonders zweckmäßig, solche race-" mischen Gemische zu verwenden, weil sie synthetisch

leicht zugänglich sind. Zu Beispielen für solche bevorzugten Ausgangsmaterialien gehören:

dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6, 6a, 7, 8, 10, lOa-hexahydro-gH-dibenzo/^d/pyran-Si-on,

dl-trans-1-Hydroxy-3-(n-octyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10ahexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,

dl-cis-1-Hydroxy-3-(n~decyl)-6,6a,7,8.10,I0a-hexahydro-9H-dibenzo_/b,d/pyran-9-on und

dl-cis-1-Hydroxy-3-(1,2-dimethylhexyl)-6,6-dimethyl-6-6a-7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo_j/b,d/pyran-9-on.

Die verschiedenen Dibenzopyranonausgangsmaterialien der Formel II sind bekannte oder nach bekannten Verfahren leicht zugängliche Verbindungen. Beispielsweise ist eine große Anzahl von dl-cis- und dl~trans-Hexahydrodibenzo/b,d/pyran~ 9-onen in US-PS 3 928 598, 3 944 673 und 3 953 603 angegeben. Die Herstellung von dl-cis- und dl-trans-Hexahydrodibenzo-/b,d/pyran~9-onen ist außerdem in US-PS 3 507 885 und 3 636 beschrieben. Die Synthese der verschiedenen, zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung verwendeten Ausgangsmaterialien ist weiter im einzelnen von Archer et al. in einer Veröffentlichung mit dem Titel "Cannabinoids 3. Synthetic Approaches to 9-Ketocannabinoids. Total Synthesis of Nabilone", J. Org. Chem. 42, No. 13, S, 2277-2284, (1977) beschrieben.

Wie bereits erwähnt, können die Oxime und Alkoxyoxime der Formel I (worin also R eine Hydroxy- oder eine AIkoxygruppe mit'1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet) durch Umsetzung eines Hexahydrodibenzo/b,d./pyran-9-on mit Hydro-, xylamin oder einem Alkoxyamin, wie Methoxyamin und Ethoxyamin, hergestellt werden. Derartige Amine sind im. allgemeinen in Form eines Säureadditionssalzes im Handel erhältlich und

pa _ -I D _

HJ/

können unter Zugabe einer Base zu dem Reaktionsgemisch zur Freisetzung des Amins in situ oder durch Neutralisieren des Salzes vor Verwendung des freien Amins bei der Umsetzung eingesetzt werden. Bei der Herstellxmg der Oxime und O-Alkyloxime gemäß der Erfindung werden ein Dibenzo/b,d/pyran-9-on und das Hydroxylamin oder Alkoxyamin beispielsweise in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt, und die Umsetzung wird am besten in einem gegenseitigen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Wasser oder einer Mischung daraus durchgeführt. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach einer halben Stunde bis 4 Stunden praktisch vollständig abgelaufen, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 100 ⁰C durchgeführt wird. Das gebildete Oxim oder O-Alkyloxim läßt sich zweckmäßigerweise durch einfaches Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser oder wäßriger Säure und anschließende Extraktion des Oxims mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diethylether, Benzo.1, Chloroform, Dichlormethan oder Ethylacetat, isolieren. Beim Verdampfen des Lösungsmittels des organischen Extrakts hinterbleibt normalerweise das gebildete Oxim als Öl oder Feststoff und kann dann, falls erwünscht, aus Lösungsmitteln, wie η-Hexan oder Petrolether, umkristallisiert werden= Zu Beispielen für so erhaltene Oximderivate gehören:

1-Hydroxy-3~n~pentyl~6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran,

1-Hydroxy-3-(1,2-dimethyl-2~pentenyl)-9-methoxyimino-6a,7,8,9,TO,i0a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran,

dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl)~9-ethoxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexähydro-6H-dibenzo/b,d/pyran und

dl-cis-i-Hydroxy-3- (1 , i-dimethyloctyl) -6, 6~dimethyl--9-isobutoxyimino-6a,7,8/9,10,lOa-hexahydro-SH-dibenzo-/b,d/pyran..

Die so erhaltenen Oximderivate sind wertvolle pharmakologische Mittel und außerdem wertvolle Zwischenprodukte. Beispielsweise führt die Reduktion solcher Verbindungen zu Hydroxyaminderivaten und Alkoxyaminderivaten. Außerdem können die Hydroxyiminoverbindungen mit Alkylierungsmitteln mit 1 bis Kohlenstoffatomen, wie isobutylbromid, °zu den entsprechenden 9-Alkoxyimino-dibenzo/b,d/pyranen O-alkyliert werden. Schließlich gibt eine normale Acylierung der Hydroxyiminoverbindungen, beispielsweise durch Umsetzung mit einem von einer Carbonsäure mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen abgeleiteten Acylierungsmittel, die entsprechenden 9-Alkanoyloxyiminohexahydrodibenzopyranderivate.

Die Reduktion der so erhaltenen Iminoderivate zu 9-Amino- und substituierten 9-Aminoderivaten Rann auf mehreren verschiedenen Wegen bewirkt werden.. Zu üblicherweise verwendeten Reduktionsmitteln gehören Diboran, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid. Auch eine katalytische Hydrierung kann, falls erwünscht, angewandt werden. Derartige Reduktionen werden in der Regel in einem organischen Lösungsmitte:!, z.B. einem Alkohol, insbesondere Methanol oder Ethanol, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt. Die Reduktion des Oxims, d.h. eines 9-Hydroxyiminoderivats, zu der entsprechenden 9-Hydroxyaminoverbindung ist, wenn sie bei etwa 25 ⁰C durchgeführt wird, gewöhnlich innerhalb von etwa 6 bis 12 Stunden beendet. Selbstverständlich ist ohne weiteres erkennbar, daß die Reduktion eines 9-Alkoxyiminodervats zu der entsprechenden 9-Alkoxyaminoverbindung .führt. Beispielsweise ergibt die Reduktion einer Verbindung, wie 1-Hydroxy-3-n-decyl-6,6-dimethyl~9~ethoxyimino-6a,7,8,9-10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran, durch Umsetzung mit Natriumborhydrid in Ethanol das entsprechende 9-Ethoxyamino-dibenzo_/b,d_/pyran. Solche Verbindungen lassen sich ohne weiteres durch einfache Entfernung des Lösungsmittels, z.B. durch Verdampfen, isolieren. Das Produkt kann, falls

erwünscht, durch übliche Methoden weiter gereinigt werden, z.B. durch Chromatographieren und Kristallisieren.

Wie die oben erwähnten Hydroxyiminoverbindungen lassen sich die Hydröxyaminoderivate ohne weiteres durch Umsetzung mit einem von einer Alkansäure mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen abgeleiteten Acylierungsmittel unter Bildung der entsprechenden 9- (C.--C₇-Alkanoyloxy)amino-dibenzopyrane acylieren.

Erfiridungsgemäß erhältliche unsubstituierte 9-Amino-dibenzo-Ip,d/pyrane, d.h. Hexahydrodibenzopyrane mit einer NH„-Gruppe in 9-Stellung, können durch erschöpfende Reduktion der oben erwähnten 9~Hydroxyiminoderivate oder durch Weiterreduktion der 9~Hydroxyaminoverbindungen hergestellt werden. So kann beispielsweise die Weiterreduktion eines 9-Hydroxyaminoderi»vats durch Umsetzung mit Zink und Essigsäure oder Natrium in flüssigem Ammoniak, sowie durch katalytische Hydrierung bewirkt werden. Die bevorzugte Arbeitsweise besteht jedoch darin, ein 9-Hydroxyiminoderi~ vat einfach nach einer von mehreren allgemein bekannten Methoden zu reduzieren. Beispielsweise wird durch Umsetzung einer Verbindung, wie 1-Hydroxy-3-(i,2-dimethylheptyl)-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Raney-Nickel, vollständige Reduktion zu dem primären Amin, z.B. 1-Hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl)-9-amino-6a,7,8,9-10,1oa-hexahydro~6H-dibenzo/b,d./pyran, bewirkt. Derartige Hydrierungsreaktionen werden im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie Methanol und flüssigem Ammoniak, durchgeführt und sind normalerweise in etwa 4 bis 8 Stunden vollständig abgelaufen, wenn sie bei erhöhter Temperatur von etwa 80 bis 120 ⁰C durchgeführt werden. Die Wasserstoffatmosphäre wird im allgemeinen bei etwa 35 bis 105 kg/cm² gehalten. Das Produkt, ein primäres Amin, -kann einfach durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Eine weitere Reinigung des Amins kann, falls, erwünscht, durch allgemein übliche Methoden, wie Kristallisation, Säuresalzbildung und Chromatographie, erreicht werden.

Die so erhaltenen 9-Amino-hexahydrq-dibenzo_/b,d/pyrane wirken zwar auf das Zentralnervensystem von Lebewesen ein, sind aber besonders wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen gemäß der Erfindung. Beispielsweise ergibt die Alkylierung der primären 9-Aminogruppen die entsprechenden N-Alkyl- und N,N~Dialkylaminohexahydrodibenzo/b,d_/pyrane. Die Acylierung führt zu den entsprechenden N-Acyl- und N,N-Diacylamino-hexahydrodibenzo/b,d_/pyranen gemäß der Erfindung,

Die Alkylierung eines 9-Amino-hexahydro-dibenzopyrans kann durch Umsetzung der Aminoverbindung mit einem Alkylierungsmittel nach üblichen Arbeitsweisen bewirkt werden. Wie hierin gebraucht, bezieht sich der Ausdruck "Alkylierungsmittel" nicht nur auf Reagenzien mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sondern auch 'auf Reagenzien mit einer CH₂(C₂-C₄-Alkenyl)-, CH₂(C₂-C₄~Alkinyl)- oder Phenyl-(C₁-Chalky I) -gruppe, sowie auf -(CH₉) -OH-Alkylierungsmittel, Zu Beispielen für solche Alkylierungsmittel gehören Alkylhalogenide, wie Methyliodid, Ethylbromid, Propylbromid, Isobutykiodid, 3-Butenylbromid, 2-Propenylbromid, 2-Hydroxyethyliodid, Alkylsulfate, wie Dimethylsulfat, Diisopropylsulfat, Diallylsulfat und Di-(3-butiriyl) sulfat. Zu weiteren üblicherweise verwendeten Alkylierungsmitteln gehören Tosylate, wie Benzyltosylat, 2-Phenylethyltosylat, tert.-Butyltosylat, 3~Butenyltosylat und 2-Butinyltosylat.

Zur Monoalkylierung eines primären 9-Amino-hexahydro-dibenzo-/b,d/pyrans werden die Reaktionsteilnehmer, beispielsweisein etwa äguimolaren Mengen, miteinander vermischt, überschüssiges Alkylierungsmittel wird zur Erzielung einer Dialkylierung eingesetzt, wenn es erwünscht ist, daß R und R in der obigen Formel die gleiche Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl- oder Phenylalkylgruppe bedeuten. Die Umsetzung wird am besten in Gegenwart einer Base als Säureakzeptor durchgeführt. Zu üblicherweise verwendeten Basen gehören Triethylamin, Benzylamin, Natriumhydroxid, Pyridin,

-22- 21 i 056.

Natriummethoxid und Natriumcarbonat. Ferner wird die Umsetzung am besten in einem nichtreaktiven organischen Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Diethylether, Diisopropylether, Methylethylether und Dioxan durchgeführt. Andere üblicherweise verwendete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Chloroform, und aromatische Lösungemittel, wie Benzol, Toluol und Xylol. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb von 2 bis 20 Stunden vollständig abgelaufen, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 150 ⁰C durchgeführt wird. Das Produkt der Alkylxerungsreaktion, ein D-Alkylamino^ oder Dialkylaminodibenzo/b,d/pyranderivat, läßt sich durch einfaches Entfernen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch und Waschen des Rückstands mit Wasser oder verdünnter Säure isolieren. Das so erhaltene Produkt kann dann, wenn erwünscht, durch Chromatographie oder Kristallisation weiter gereinigt werden. Das 9-Aminoderivat kann aber auch als ein Salz isoliert werden, das besonders gut kristallisiert und durch Filtrieren isoliert werden kann. Im einzelnen kann das das alkylierte oder dialkylierte Amin enthaltende Reaktionsgemisch durch Zugabe einer Säure, wie Salzsäure oder Bernsteinsäure, angesäuert werden, wodurch das Amin in ein Säureadditionssalz übergeführt wird. Im Falle eines wie oben beschrieben hergestellten N,N-Dialkylamins_r d.h. einer Verbindung, in deren Formel R und R beide Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkylreste bedeuten, kann die Verbindung, falls erwünscht, durch weitere Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie Methylb'romid, Allyliodid oder Propargylbromid, in ein quaternäres Ammoniumsalz übergeführt werden. Diese qiaaternären Ammoniumsalze sind hochkristalline Feststoffe, die sich leicht Umkristallisieren lassen.

Ein 9-Amino-dibenzopyran, das nach dem oben beschriebenen-Verfahren zu einer Verbindung, in deren Formel R eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl- oder Phenylalkyl-

gruppe und R Wasserstoff bedeutet, monoalkyliert worden ist, kann, wie ohne weiteres ersichtlich, durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel in entsprechender Weise weiter alkyliert werden. Die letztgenannte Alkylierungsreaktion führt zu dialkylierten 9-Amino-dibenzo/b,d/pyranen gemäß der Erfindung, deren Alkylgruppen voneinander verschieden sind, d.h. R und R bedeuten verschiedene Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl- oder Phenylalky!gruppen.

Eine andere mögliche Methode zur Herstellung der 9-Alkylamino- und Dialkylamino~hexahydro-dibenzo/b,d/pyrane gemäß der Erfindung besteht darin, ein Keton reduktiv zu alkylieren, d.h. ein Hexahydro-dibenzo/_b,d/pyran-9-on mit einem primären oder sekundären Amin in Gegenwart eines Reduktionsmittels umzusetzen. Zu üblicherweise verwendeten Aminen gehören Methylamin, Diethylamin, 2-Propenylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 3-Butinylamin, N-Methyl-3-butenylamin, 3-Hydroxypropylamin, Benzylamin, N-Methyl-2-phenylethylamin, N-Isopropylisobutylamin und Dimethylamin. Die Umsetzung wird im allgemeinen durch Vermischen von etwa äquimolaren Mengen des Dibenzopyran-9-on-derivats und des Amins in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, durchgeführt. Bei der Umsetzung wird ein Reduktionsmittel, wie Wasserstoff, mit einem Katalysator, z.B. Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid, zur Erzielung einer vollständigen Reduktion des als Zwischenprodukt gebildeten Imins eingesetzt, wodurch das entsprechende Alkyl- oder Diaikylamindibenzopyran erhalten wird. Eine derartige reduktive Alkylierung wird in der Regel bei einer Temperatur von 10 bis 50 ⁰C durchgeführt und ist gewöhnlich innerhalb von etwa 12 bis 22 Stunden vollständig abgelaufen. Das gebildete Amin kann als freie Base oder als Säureadditionssalz isoliert werden. Eine weitere Reinigung wird gewöhnlich durch Chromatographieren oder Kristallisieren bewirkt.

Wie bereits erwähnt, können die primären 9-Aminohexahydrodibenzo/b,d/pyrane mit den verschiedensten Acylierungsmitteln zu den verschiedenen 9-Amidoderivaten gemäß der Erfindung, beispielsweise den Verbindungen der obigen Formel, worin R eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, acyliert werden. Bei der Umsetzung eines 9--(NH„)-dibenzopyrans mit einem Acylierungsmittel unter verhältnismäßig milden Bedingungen wird eine Monoacylierung unter

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Bildung eines 9-Amido-hexahydrodibenzo/b,d/pyrans (R bedeutet eine Alkanoylgruppe und R Viasserstoff) bewirkt. Solche verhältnismäßig milden Bedingungen werden unter Verwendung etwa äquimolarer Mengen des Acylierungsmittels und des 9-Amino-dibenzopyrans bei Temperaturen zwischen 0 und 50 ⁰C erhalten. Gewöhnlich wird bei der Umsetzung eine Base, wie Triethylamin oder Pyridin, als Säureakzeptor mitver-· wendet, üblicherweise verwendete Acylierungsmittel sind C,-C_- und Phenyl-C. -C^-alkansäurehalogenide, -azide, -anhydride einschließlich gemischter Anhydride und cyclische Anhydride, wie Bernsteinsäureanhydrid, GlutarSäureanhydrid und Adipinsäureanhydrid. Die Verwendung solcher cyclischen Anhydride führt erfindungsgemäß zu den Amiden, deren Acylgruppe die Formel -CO(CH₉) COOH hat. Zu bevorzugten Acylierungsmitteln gehören Säurehalogenide und Säureanhydride. Zu Beispielen für solche Reagenzien gehören Acetylchlorid, Propionsäureanhydrid, Formylacetanhydrid, Benzoylchlorid, Phenylacetylbromid, Heptanoyliodid, Bernsteinsäureanhydrid und Isobuttersäureanhydrid. Die Acylierung kann, falls erwünscht, in einem beliebigen organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise in Alkoholen, wie Methanol und Ethanol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chlormethan und 1,2-Dibromethan, Ethern, wie Diisopropylether, Diethylether und Tetrahydrofuran, und aromatischen Lösungsmitteln, wie Benzol und Toluol.

Die Monoacylierung ist unter den verhältnismäßig milden Bedingungen gewöhnlich innerhalb von 4 bis 72 Stunden unter Bildung eines 9-Acylaminohexahydro-dibenzopyrans vollständig abgelaufen. Beispielsweise führt die Umsetzung von dl-cis-1-Hydroxy-3-n-octyl-9-amino-6a,7,8,9,10-10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran mit etwa einem Äquivalent Isobutyrylchlorid in Benzol in Gegenwart etwa eines Äquivalents einer Base, wie Pyridin, bei etwa 25 ⁰C in 4 Stunden zur Monoacylierung unter Bildung von dl-cis-i-Hydroxy-3-noctyl-9-isobutyramido-6a,7,8,9,10,10a~hexahydro-6H-dibenzo-/b,d/pyran. Das Produkt, ein 9-Acylamido-dibenzo/_b_/d./pyran, läßt sich ohne weiteres durch einfaches Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, wie Diethylether, Chloroform oder Dichlormethan, isolieren. Durch Entfernen des Lösungsmittels aus den Extrakten, beispielsweise durch Verdampfen unter vermindertem Druck, wird das entsprechende 9-Acylamino-dibenzo/b,d/pyran, das, falls erwünscht, nach üblichen Methoden, z.B. Chromatographie oder Kristallisation, weiter gereinigt werden kann, erhalten.

Die 9-Acylamino-dibenzopyrane mit einer Acylgruppe der Formel -CO(CH„) COCH eignen sich sowohl als Zwischenprodukte als auch als pharmakologische Wirkstoffe. Durch Überführung dieser Verbindungen in Säurehalogenide und Umsetzung dieser Säurehalogenide mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, wird eine Cyclisierung unter Bildung von Verbindungen der obigen Formel bewirkt, Worin R 'und R Teil eines heterocyclischen Rings, z.B. von 2,5-Dioxopyrolidin oder 2,6-Dioxopiperidin bilden.

Eine erschöpfende Acylierung von 9-Amino- und 9-Acylamino~dibenzo/b,d/pyranen bewirkt eine Peracylierung unter Bildung von 1-Acyloxy-9-diacylamino-hexahydro-dibenzo/_ib,d_/-pyranen. Eine derartige Peracylierung kann durch Umsetzung eines 9-Amino- oder 9-Acylamino~hexahydro-dibenzo/_b,d./-pyrans mit einem Überschuß eines Acylierungsmittels, beispielsweise einem 2 bis 10 molaren Überschuß, bei einer

erhöhten Temperatur von etwa 60 bis 150 ⁰C bewirkt werden. Die Acylierung wird in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, durchgeführt. Beispielsweise kann eine Verbindung, wie dl-cis-i-Hydroxy-3-(2-hexenyl)~9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran, mit einem etwa 5 molaren Überschuß von Propionylbromid in Gegenwart von Natriumhydrid bei etwa 100 °C in etwa 72 Stunden zu · dl-cis-1-Propionoxy~3-(2-hexenyl)-9-(N-propionyl)-acetamido~6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b>,d/pyran, einem Peracylierungsprodukt, umgesetzt werden.

Die tri-acyiierten Hexahydro-dibenzopyrane gemäß der Erfindung können ohne weiteres durch Umsetzung mit einer wäßrigen Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, zu einem monoacylierten Derivat, nämlich einem 9-Acylamino-hexahy- · dro-dibenzo/b,d/pyran, hydrolysiert werden.

Diacylierte Verbindungen gemäß der Erfindung, d.h. 1-Hydroxy-9-N,N~diacylamino-hexahydro-6H~dibenzo/b,d./pyrane, können durch selektiven Schutz der phenolischen 1-Hydroxylgruppe eines 9-Acylaminoderivats und anschließende Acylierung des 9-Amidostickstoffatoms hergestellt werden. Geeignete Hydroxylschutzgruppen sind die Benzyl- und niederen Älkylr .gruppen. Solche Gruppen lassen sich, wenn erwünscht, durch Umsetzung mit Natriumthioethylat in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, leicht entfernen. Beispielsweise kann di~cis~1~Hydroxy-3-n-pentyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10ahexahydro-6H~dibenzo/b,d/pyran durch Umsetzung mit einem Äquivalent Benzylchlorid an der 1-ständigen Hydroxylgruppe benzyliert werden. Der gebildete Benzylether kann an der 9-Ainidogruppe unter kräftigen Bedingungen, beispielsweise durch Urnsetzung mit Propionylbromid und einer starken Base, wie Natriumhydrid, acyliert werden. Das gebildete

diacylierte Derivat kann durch Hydrierung oder durch Umsetzung mit Natriumthioethylat unter Bildung von dl-cis-1-Hydroxy~3-n-pentyl-9-(N-propionyl)acetamido-6a,7,8,9-10, iOa~hexähydro~6H-diberizo/b,d./pyran entbenzyliert werden.

Bei einer anderen möglichen Arbeitsweise zur Herstellung von Amiden gemäß der Erfindung wird ein Oxim, d.h. ein 9-Hydroxyimino-hexahydro-dibenzo/b,d/pyran nach dem Verfahren von Boar et al., J. Chem. Soc, Perkin I, 1237 (1975), acyliert. Bei diesem Verfahren wird ein Oxim, wie 1-Hydroxy-3-isohexyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10ahexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran, mit einem der üblicherweise verwendeten Acylierungsmittel, z.B. einem C₁-C₇-Alkanoylhalogenid oder Phenyl-(C₁-C^-alkanoyl)halogenid, unter Bildung eines acylierten Oxims, insbesondere eines 1-Hydroxy-3-isohexyl-9-acyloxyimino-6a,7,8,9,10,10a~hexahydro-öH-dibenzo/l^d/pyrans, umgesetzt. Die weitere Acylierung eines solchen 9-Acyloxyiminoderivats -führt zu einem triacylierten Tetrahydrodibenzopyran, das zum überwiegenden Anteil aus dem Delta -Isomeren, nämlich einem 1-Acyloxy-3-substituierten-9-diacylamino-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran, besteht. Durch milde Hydrolyse eines derartigen triacylierten Derivats wird die 1-Acylgruppe und eine der Acylgruppen an der 9-Aminogruppe unter Bildung eines 9-Acylaminotetrahydro-dibenzopyrans gemäß der Erfindung entfernt.

Die 9-Alkylamino-dibenzopyrane gemäß der Erfindung können in entsprechender Weise wie die primären 9-Aminoderivate unter Bildung der entsprechenden 9-N-Älkylacylamino-hexahydrodibenzopyrane acyliert werden. So kann beispielsweise ein dl-cis-1~Hydroxy-3-n-pentyl-9-allylamino-6a,7,8,9,10,10ahexahydro-6H-dibenzO//b,d/pyran mit einem Acylierungsmittel, wie Acetylbromid, zu dem-entsprechenden 9-N-Alkyl-acylaminoderivat, nämlich dl-cis-1-Hydroxy-3~n-pentyl-9-N-allylacetamido~6a,7 ,8,9,10,10a-hsixahydro-6H-dibenzo_/b,d/-Pj/ran, umgesetzt v.^Terden*

% äfjjj

In analoger Weise können die 9-Dialkylaminodibenzopyrane gemäß der Erfindung als Zwischenprodukte zur Herstellung der bevorzugten 9-Acylaminoderivate eingesetzt werden« Beispielweise kann eis-1-Hydroxy-3-(2-heptenyl)-9-N-methylisopropylamino-6a ,7,8,9,10,1 0a-hexahydro-6H~dibenzo/b, d/py~ ran durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenformiat, durch Bildung eines Carbonats und anschließende alkalische Hydrolyse entmethyliert und dann unter üblichen Acylierungsbedingungen zu dem entsprechenden 9-N-Isopropyl-acylamino-hexahydrodibenzopyran acyliert werden. .

Die erfindungsgemäß erhältlichen primären und sekundären Amine können auch direkt durch Umsetzung mit einer Carbonsäure in Gegenwart eines Kupplungsreagens, wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Carbonyldiimidazol oder N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin (EEDQ), in die Amidderivate übergeführt werden. Die Umsetzung eines primären Amins, wie d-cis-1-Hydroxy-S-isohexyl-S-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran, mit einer Carbonsäure, wie Phenylessigsäure, in Gegenwart von DCC führt zu einer Kondensation unter Bildung des entsprechenden 9-Phenylacetarnidoderivats. Das Produkt läßt sich ohne weiteres durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat isolieren.

Unter Anwendung einer beliebigen der oben erwähnten Acylierungsreaktionen kann, wie ohne weiteres ersichtlich, auch Acylierung der 1-Hydroxygruppe des Dibenzopyrans bewirkt werden, wodurch unterschiedliche Mengen eines-1-Acyloxy-9-acylamino-dibenzo_i/b,d/pyrans je nach Überschuß des Acylierungsrnittels und Reaktionstemperatur und .-dauer erhalten werden. Falls erwünscht, kann jedes dieser 1,9-diacylierten Derivate von dem 9-Acylaminoderivat, beispielsweise durch Chroma.tographieren, getrennt v/erden, oder das 1,9-diacyiierte Derivat kann mit einer milden

Base, wie Natriumbicarbonat, unter vollständiger Hydrolyse der 1-Acyloxygruppe in ausschließlich das 9-Acylamino-dibenzo/b,d/pyran übergeführt werden. Wie bereits erwähnt wird durch Schützen der 1-Hydroxygruppe vor chemischer Abwandlung das Eintreten unerwünschter Nebenreaktionen an dieser Stelle vermieden.

Wie bereits erwähnt können die erfindungsgemäß erhältlichen 9-Amino- und 9-Acylamino-hexahydro-dibenzo/b,d_/pyrane durch' übliche Alkylierungsreaktionen in 9-Alkylamino- und 9-N-Alkylacylamino-hexahydro~dibenzo-/b,d/pyrane übergeführt werden. Die Alkylaminoderivate können zu 9-Dialkylaminöderivaten weiter alkyliert werden. Eine andere mögliche Methode zur Herstellung von 9-Alkylamino- und 9-Dialkylaminohexahydro-dibenzo/b,d/pyranen ist die Reduktion eines 9-Acylamino- oder 9-Diacylamino-hexahydro-dibenzo/b,d/pyrans.

So wird beispielsweise durch Umsetzung einer Acylaminoverbindung, wie 1-Hydroxy-3~n-pentyl-6,6-dimethyl-9-benzoylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran, mit einem Reduktionsmittel, wie Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid, Reduktion des Amids zu dem entsprechenden N-Alkylamin, in diesem Beispiel dem 9-Benzylaminoderivat, bewirkt. Solche Reduktionen werden normalerweise in einem Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 0 bis 80 ⁰C bewirkt. Das Produkt wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt. Die -so erhaltenen 9-Alkylamino-dibenzopyrane können in an sich bekannter Weise acyliert oder weiter alkyliert werden, beispielsweise führt die Umsetzung von 1 -Hydroxy-3- (2-hexenyl) --9-butylamino-6a,7,8,9,10,10a~hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran mit Phenylacetylbromid in Gegenwart von Triethylamin zur Acylierung der Aminogruppe unter Bildung von 1-Hydroxy~3-(2-hexenyl)-9-(N-phenyiacetyl)butylamino~6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/_b,d_/pyran.

- 30 - ' 2

Wie für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, können die Verbindungen gemäß der Erfindung, die im C-Ring vollständig gesättigt sind und die außerhalb der Ringe keine Doppelbindungen aufweisen, d.h. Verbindungen der obigen Formel, worin Z

bedeutet, als Epimere vorliegen. Wird beispielsweise ein Oxim gemäß der Erfindung unter Bildun'g eines 9-Amino-hexa.-hydro-dibenzo^/b,d/pyrans erschöpfend reduziert, dann handelt es sich ^ei dieser Verbindung um eine Mischung der 9alpha-\Amino- und 9ß~Aminoderivate. Eine Auftrennung der Epimerenmischung kann, wenn erwünscht, durch fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatographie, Gasflüssigchromatographie, Hochdruckflüssigchromatographie und dergleichen, erreicht werden. Im allgemeinen wird eine Isomerentrennung erst beim Endprodukt durchgeführt. Soll beispielsweise ein optisch aktives Amid, wie d- oder l-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9alpha- oder -9ß-acetamido~6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H~ dibenzo/b,d/pyran, hergestellt werden, wird vorzugsweise zuerst ein Oxim des entsprechenden optisch aktiven d- oder l-trans-1-Hydroxy-3·-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,iOa-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran-9-on hergestellt. Dann wird das Oxim zu einem Epimerengemisch von d- oder l-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)- . 6,6~dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10/10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran erschöpfend reduziert= Die epimeren Amine werden dann acyliert, beispielsweise durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid, unter Bildung einer Epimerenmischung der entsprechenden Acetamide. Die Trennung der so erhaltenen Acetamide führt zum. optisch aktiven d- oder 1-trans-1 -Hydroxy-3- (1,1 -dimethylheptyl) -6 , .6~dimethyl~9alpha (und 9ß) acetamido-Ga, 7 ,8 , 9 , 10, i0a-hexahydro~-6H-dibenzo/_b,d/pyran»

- 31 - "£ 1 1 U

Diese optisch aktiven Verbindungen werden unter Anwendung der derzeit anerkannten Nomenklaturregelung hinsichtlich der absoluten stereochemxschen Konfiguration bezeichnet, wobei die Terminologie R und S wie von Fletcher et al., in Nomenclature of Organic Compounds, Advances In Chemistry Series, 126, American Chemical Society, _o1974 vorgeschlagen, eingeführt wird. Dementsprechend wird eine erfindungsgemäß erhältliche optisch aktive Verbindung, beispielsweise als 6aR,9R,10aR-6a,iOa-trans-IHydroxy-3-(1,1-dimethylheptylj ~6,6-diraethyl-9-acetamido-6a,7 ,8,9,10,10a~hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran, bezeichnet. Aus Gründen der Einfachheit wird bei den im folgenden aufgeführten Verbindungen diese Nomenklatur nicht angewandt, doch sei ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die Erfindung sowohl die optisch aktiven Isomeren als auch die racemischen Mischungen umfaßt.

Im folgenden werden verschiedene Verbindungen als Beispiele für den Umfang der Erfindung aufgeführt.

1-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino~6a,7,8-9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo_j/b,d/pyran,

1-Formyloxy~3-n-heptyl-9-methoxyimino-6a,7,8,9,10,1Oahexahydro-öH-dibenzo/bid/pyran,

i-Isobutyryloxy-3-(1-methyl-1-hexenyl)-6,6-dimethyl-9-nbutoxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H~dibenzo/b,d/pyran,

1-Hydroxy-3-(2-decenyl)-9-hydroxyamino-6a,7,8,9,10,10ahexahydro-6H-dibenzo/_b,d/pyran,

1-Hydroxy-3-(1,2-dimethyloctyl)-9-methoxyamino-6a,7,8,9-10-lOa-hexahydro-GH-dibenzo/b^/pyran,

1-Hydroxy~3-(1,2,3-trimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,i0a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran,

-. 32 -

äl-cis-i-Hydroxy-S-n-hexyl-ö^-dimethyl-S-acetainido-6a,7,8,9,10,1Oa-hexahyäro-6H-dibenzo/b,d/pyran,

d-cis-1-Acetoxy-3-(1-ethylpentyl)-6,6-dimethyl-9-(Ν,Ν-dipropionylamino)~63,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/^b,d_/pyran, ' °

l-trans-1-Hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl)-9-N-ethylamino-6a,7,8,lOa-tetrahydro-öH-dibenzo/b,d/pyran,

1-Hydroxy-3-n-pentyl-6, ö-diinethyl-D-hexanoyloxyamino-6a,7,8,9,1O,1Oa-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran,

1-Hydroxy-3-n-octyl-9-äcetoxyethylamino-6a,7,8,9,10,10ahexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran, *

1-Acetoxy~3-n--heptyl-9- (N-isobutyl) -hexanamido-6a,7 ,8 ,10atetrahydro-eH-dibenzo/^b, d/pyran,

1-Hydroxy-3- (1 , 2-dimethyl-1 -hexenyl) -6, 6--dimethyl-9-ri,N"diisopropylamino-6a ,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/^b,d./pyran, .

dl-cis-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylpentyl)-6,6-dimethyl-9-(2-propenyl) amino-6a ,7,8,9,10,10a-hexahydro~6H--dibenzo/b,d/pyran,

dl-~trans-1-Hydroxy-3- (1, 2-dimethylheptyl) -6 , 6-dimethyl 9alpha-acetamido-6a,7,8,9,10,i0a-hexahydro-6H-dibenzo-/b,d/pyran,

ß % 1 Hh

d-trans-1-Hydroxy-3-(1_f2-dimethyl-1-heptenyl)-6,6-dimethyl-9ß-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo-/b,d/pyran,

l-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethyl~2-heptenyl)-6,6-diiaethyl-9alpha-butyramido-6a ,7,8,9,10,1 Oa-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran,

1-Hydroxy-3-n-octyl-9-isoheptanamido-6a,7,10,1Oatetrahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran,

dl-cis-i-Propionoxy-S-n-hexyl-G,6-dimethyl-9-(N-isobutyi)propionamido-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-dibenzo-/b,_d/pyran,

1-Hydroxy-S-n-hexyl-ö,6-dimethyl-9-N-benzylaraino-6a,7,8,1Oatetrahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran-hydrobromid,

dl-cis-1-Hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-methylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/-pyran-acetat,

l-g-(N-isobutyl-N-phenylethyl)-amino-6a,7,8,9,10,lOa-hexahydro-öH-dibenzo/bid/pyran,

d-trans-1-Hydroxy-3-(3-octenyl)-9-(N-benzyl-N-phenylethyl) amino-6a,7,8,9,10,1Oa-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyransuccinat,

i-Hydroxy-S-isodecyl-ö,6-dimethyl-9-(N-3-butenyl)ethylamino-6a, 7, 8 , 9,10, i0a-hexahydro-6H-dibenzo/_b,d/pyran,

1-Hydroxy-3-(1,2-dimethylhexyl)-9-(Ν,Ν-dimethyl-N-allyl)-ammonium-6a,7,8,9,10,lOa-hexahydro-eH-dibenzo/b^/pyranbromid, '

~_a >; <« ^e"^{a E:}" ^ir

1-Hydroxy-3-n~octyl-9-(N-benzoyl)hexanoylamino-6a,7,10,10atetrahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran,

dl-trans-i-Hydroxy-3-(1-ethylbutyl)-6,6-dimethyl-(9-N-ethyl) heptanoylamino~6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo-/b,d/pyran, . .

dl-cis-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl~9-(N-3-butinyl)amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo-/b,d/pyran-hydrochlorid.

Die erfindungsgemäß erhältlichen 9-Amino-dibenzo/b,d/~ pyranderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel sind neue chemische Verbindungen mit nützlicher pharmakologischer Wirksamkeit, wobei viele davon außerdem wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von pharmakologisch wirksamen Verbindungen sind. Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind deshalb pharmazeutische Zubereitungen, die wenigstens eine biologisch wirksame Verbindung gemäß der Erfindung, zusammen mit einem oder mehreren geeigneten Verdünnungsmxtteln, Trägern oder Bindemitteln dafür enthalten. Außerdem können andere pharmakologische Wirkstoffe in die einen erfindungsgemäß erhältlichen Wirkstoff enthaltenden Zubereitungen, aufgenommen werden. Eine besonders bevorzugte pharmazeutische Zubereitung ist eine, die sich für die Behandlung von Hypertensionen eignet. Insbesondere bevorzugte Zubereitungen sind solche., die ein 9-Amidoderivat gemäß der Erfindung enthalten.

f.

Im Rahmen der Erfindung haben die Zubereitungen die Form, die sich an die im Einzelfall gewünschte Verabreichungsart am besten anpaßt. Zur oralen Verabreichung wird eine erfindungsgemäße Verbindung mit Trägern und Verdünnungsmitteln, wie Dextrose, Lactose, Mannit, Kakaobutter, Ethyllactat,

- 35 - ZlI ü 3

Methy!cellulose, Calciumsilikat, Kartoffelstärke, mikrokristalliner Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Kaliumbenzoat und ähnlichen Bindemitteln vermischt. Derartige Zubereitungen können zu Tabletten verformt oder in Gelatinekapseln eingebracht werden. Die Mischungen können auch in Flüssigkeiten, wie 10-prozentige wäßrige Glykoselösung, isotonische Salzlösung, steriles Wasser und dergleichen gelöst und intravenös oder durch andere Injektionsarten verabreicht werden. Derartige Lösungen können, falls erwünscht, getrocknet und in sterilen Ampullen gelagert werden, die durch Zugabe von sterilem Wasser wieder gebrauchsfertig gemacht werden.

Eine für die Behandlung von Hypertension von Menschen besonders bevorzugte Zubereitung enthält einen Wirkstoff, z.B. dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran, in einer Menge von etwa 0,01 bis 1,0 mg zusammen mit einem Träger,.wie Saccharose oder Stärke, in einer Menge von etwa 500 mg. Diese Zubereitung kann zu Tabletten verformt werden, die einem an hohem Blutdruck leidenden Lebewesen ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden können.

Wie bereits erwähnt, haben die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen mehrere verschiedene Verwendungszwecke. Verschiedene dieser Verbindungen haben sich bei einer oder mehreren üblichen Prüfungen als wirksam erwiesen, nämlich bei Prüfungen auf analgetische, Antiglaukom-, antidepressive und Antibeklemmungs-Wirksamkeit, sowie auf hypotensive Wirksamkeit. Die am stärksten wirksamen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind offenbar die 9-Amidoderivate (R und R in der obigen Formel beispielsweise Alkanyolgruppen), doch sind auch andere erfindungsgemäß erhältliche

t 1 ] .050

Verbindungen gut geeignete Pharmaka. So zeigt beispielsweise dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethy1-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H~dibenzo/b,d/pyran eine ED" von 2 mg/kg analgetische Wirkung bei der subkutanen Verabreichung im Mauskrümmungstest. dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran verursacht bei dem gleichen Test eine Wirkung bei einer minimalen Wirkungsdosis (MED) von nur 5,0 mg/kg. Bei der septischen Wundprüfung bei Ratten zeigt dl*-trans~1-Hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-9-(N-ethyl)acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydroöH-dibenzo/b^/pyran eine MED von 10,0 mg/kg. Bei der Prüfung der Fähigkeit, den Blutdruck von Hunden zu senken, zeigt dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo-/b,d/pyran eine intravenöse MED von 0,5 mcg/kg.

Aus den obigen Ausführungen über die biologische Wirksamkeit ist ohne weiteres zu ersehen, daß viele der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen für die Behandlung von Hypertension, Erregungs- und Ahgstzuständen und Beklemmungen, Depressionen, Schmerzen, Glaukomen und verwandten Krankheiten geeignet sind. Die Verbindungen können somit zur Behandlung von Tieren und Menschen, die unter derartigen Bedingungen zu leiden haben, verwendet werden. Im Rahmen der Erfindung liegt daher auch die Verwendung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zur Behandlung von Hypertension bei Säugern, wobei eine wirksame Dosis einer hypotensiv wirksamen Verbindung einem Lebewesen verabreicht wird, das an Hypertension leidet.und einer Behandlung bedarf, wobei die Verabreichung auch an Lebewesen angezeigt ist, bei denen die Entwicklung einer Hypertension zu erkennen ist und die einer prophylaktischen Behandlung bedürf-en. Zur Behandlung von Hypertension.

ty q i fiK£.

wird vorzugsweise eine erfindungsgemäß erhältliche Verbindung mit einer Amidogruppe in 9-Stellung (R bedeutet eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen) verabreicht.

Die hypotensiv wirksamen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können beispielsweise oral, subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Die Dosierungen für die Behandlung von Menschen hängt selbstverständlich von dem jeweils zu behandelnden Zustand und der Größe und dem Alter des Patienten ab, liegen aber im allgemeinen im Bereich von 0,001 bis 20 mg Gesamtdosis/Patient und Tag. Bei der Behandlung von Hypertension bevorzugte Tagesdosen liegen im allgemeinen zwischen etwa 0,1 und 10 mg je Patient. Bei einer Behandlung von Hypertension werden dem Patienten beispielsweise 5 mg dl-1--Hydroxy-3- (1, 2-dimethylheptyl) -9-(2,6-dioxopiperidino) -6a,7,8,9,10, i0a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d./pyran pro Tag verabreicht. Bei einer Behandlung werden vorzugsweise etwa 2 mg dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) 6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran pro Tag verabreicht.

Die Erfindung wird· durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a, 7,8,9,10,10a~hexahydro-6H~dibenzo/b,d_/-pyran

Eine Lösung von 4,0 g dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,i0a-hexahydro-6H~dibenzo/b,d/-pyran-9-on und 1,155 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 60 .ml Ethanol und 10 ml Wasser wird unter Rühren mit 4,4 ml .

5n Natriumhydroxid auf einmal versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem 'Abkühlen auf Zimmertemperatur wird es zu 100 g Eis gegeben und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert. Die wäßrige saure Mischung wird mehrere Male mit Diethylether extrahiert, und die etherischen Extrakte werden vereinigt, mit 5-prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck ergeben sich 2,0 g Produkt als öl. Dieses öl wird aus 50 ml n~Hexan zur Kristallisation gebracht, wodurch 3,8 g dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/-pyran als weißes Pulver vom F. = 143 bis 145 ⁰C erhalten werden.

Analyse, Ο-,Η-,-ΝΟ.,:

berechnet: C 74,38; H.9,62; N 3,61; gefunden: C 74,61; H 9,37; N 3,78;

m/e: ber. 387; gef. 387.

Die oben beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 7,5 g optisch aktivem (-)-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran-9-on als'Ausgangsmateriäl wiederholt

Durch Isolierung des Produkts nach der oben beschriebenen Arbeitsweise werden 5 g eines Öls erhalten.

m/e: ber. 387; gef. 387; /alpha/^^HCl3 = +4,0 °;

³ = +34,6 °.

- 39 - 2 1 1

Durch Chromatograph!sehe Reinigung einer Probe dieses Produkts unter Anwendung einer Hochdruckflüssigchromatographie wird eine Trennung der syn- und anti-Isomeren des optisch aktiven Oxims erzielt.

syn-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/-pyran;

/alpha/p^HCl3 = +34,8 °

= +137,3 °

anti-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran;

_ _ ^{3 =} -26,8 °

/alpha/^CHCl3 =-71,9 °

365

Beispiel 2

dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethy1-9-hydroxyamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran

Zu einer Lösung von 3,87 g dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10ahexahydro-6H-dibenzo/b,d./pyran (hergestellt nach Beispiel 1) in 50 ml Methanol, mit einer Spur Bromcresolgrün, wird 1,0g Natrxumcynborhydrid auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren bei 24 ⁰C anteilsweise mit konzentriertem methanolisehen Chlorwasserstoff versetzt, bis die Farbe der Lösung nach gelb umschlägt. Dann .wird das saure Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 24 ⁰C gerührt, und anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wodurch ein Öl erhalten wird. Das öl wird in 5 ml 5-prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung suspendiert

-40- 2ι 1 056

und dann mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels werden 2,72 g eines weißen Schaums, dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) 6, 6-dimethyl-9-hydroxyamino~6a,7,8,9,10,I0a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran, erhalten.

Analyse, C₂₄H-. _gN0_:

berechnet: C 73,99; H 10,09; N 3,60; gefunden? C 73,69; H 9,85; N 3,39'.

m/e: · ber. 389; gef. 389.

Der weiße Schaum wird mit 1,16 g Maleinsäure in Diethylether in kristallines dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyamino-6a,7,8,9,10,10a-hexa-.hydro-6H-dibenzo/b,d/pyran-maleat übergeführt. F. =145 bis 147 ⁰C.

Analyse, C₂₈H₄-NO₇:

berechnet: C 66,51; H 8,57; N 2,77; gefunden: C 66,34; H 8,36; N 3,04.

Beispiel

dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethy1-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran

Eine Lösung von 1,93 g dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6ä,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran (nach Beispiel 2) in 100 ml Methanol und 25 ml flüssigem wasserfreiem Ammoniak, die •1,0 g Raney-Nickel enthält, wird 6 Stunden unter einer Wasserstoff atmosphäre vor. 70 kg/cm² auf 100 ⁰C erwärmt,

Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird filtriert. Das Filtrat wird durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Es hinterbleibt ein Feststoff/ der in 300 ml Diethylether gelöst und mit 50 ml 1n Salzsäure, 50 ml 5-prozentigem wäßrigen Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Verdampfen unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt wird. Es werden etwa 2 g eines weißen Feststoffs erhalten, der aus Diethylether und Hexan umkristallisiert wird. Dadurch erhält man 1,85 g dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dxmethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo~ /b,ö_/pyran.

Analyse,

berechnet: C 77,16; H 10,52; ^-N 3,75; gefunden: C 77,77; H 10,08; N 3,27.

m/e: ber. 373; gef. 373. .

Beispiel

dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran-hydrqgenmaleat

Eine Lösung von 340 mg dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,i0a-hexahydro-6H~ dibenzo/b,d/pyran in 50 ml Diethylether, die 164 mg Maleinsäure enthält, wird 10 Minuten unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Produkt fällt aus der Lösung aus und wird abfiltriert, wodurch dl-trans-1-Hydroxy-3~(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran-hydrogenmaleat als weißer Feststoff vom F. = 157 bis 159 ⁰C erhalten wird.

.- 42 -

Analyse, C₂₃H₄₃g

berechnet: C 68,68; H 8,85; N 2,86; gefunden: C 68,51; H 8,57; N 2,66.

Beispiel

dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6~dimethyl~9-acetamido~6a,7,8,9,10,i0a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran

Eine Lösung von 750 mg dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a~hexahydro~6H-dibenzo/b,d/pyran in 10 ml Methanol wird unter Rühren in einem Anteil mit 1,5 ml Triethylamin und 1,0 ml Acetanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 24 ⁰C gerührt und dann zu 50 ml Wasser gegeben. Die wäßrige Mischung wird mit Diethylether extrahiert, und die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser und 10-prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck hinterbleiben 840 mg eines festen Schaums. Dieser Schaum wird auf eine Säule mit 30 g Kieselgel, Woelm-Aktivität I, aufgegeben und mit Ethylacetat eluiert. Fraktionen, die nach Dünnschichtchromatographie das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch 735 mg dl-trans-2-Hydroxy-3-(T,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a-7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran erhalten werden,

Analyse, C₂₆H₄₁NO₃:

berechnet: C 75,14; H 9,94; N 3,37; gefunden: C 75,51; H 9,75;. N 3,43.

m/e: bar. 415; gef. 415.

- 43 - 2 I 1

Beispiel 6

Nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise werden 5,98 g dl-trans~1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9~amino-6a,7,8, 9,10, i0a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/~ pyran mit 8,0 ml Essigsäureanhydrid und 12 ml Triethylamin in 100 ml Methanol umgesetzt. Durch übliche Aufarbeitung werden 3,97 g Produkt als weißer Feststoff erhalten. Dieses Produkt wird an einer Säule mit 240 g Kieselgel, WoeIm-Aktivität I, chromatographiert/ Die entsprechenden Fraktionen werden sorgfältig aufgefangen und vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wodurch 1,06 g dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6, G-dimethyl^alpha-acetamido- · 6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran erhalten werden. Eine Probe dieses Axialisomeren wird aus 20 ml η-Hexan umkristallisiert. F. = 195 bis 197 ⁰C-.

Analyse, C₂₆H₄₁NO₃:

berechnet: C 75,14; H 9,94; N 3,37; gefunden: C 75,37; H 10,05; N 3,12.

Durch weitere Chromatographie und Vereinigung der entsprechenden Fraktionen werden nach Verdampfen des Lösungsmittels 2,16 g dl~trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9ß-acetamido-6a,7,8, 9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo_/b,di/-pyran vom F. = 200 bis 202 ⁰C erhalten.

Analyse, C_? H₄₁NO.,:

berechnet: C 75,14? H 9,94; N 3,37; gefunden: C 74,95; H 9,58; N 3,31.

Beispiel 7

dl-trans-i-Hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6, 6-dirnethyl- -9-propionamido~6a,7,8,9,10,10a-hexagydro-6H-dibenzo-

/b,d/pyran

Eine Lösung von 373 mg dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl).-6, 6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H~ dibenzo/b,d/pyran in 20 ml Methanol, die 1,3 g Propionsäureanhydrid und 2,5 ml Triethylamin enthält, wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Wasser verdünnt, und die wäßrige Mischung wird 2 Stunden bei. Zimmertemperatur gerührt. Das überschüssige Methanol wird unter vermindertem Druck verdampft, und das Produkt wird aus der wäßrigen Mischung mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser, 2n Salzsäure und -10-prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet.' Durch Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck wird ein Schaum erhalten, der durch Chromatographie an 20 g Kieselgel und Elution mit Diethylether weiter gereinigt wird. Es werden Fraktionen von 10 ml aufgefangen, und die Fraktionen 5 bis 30 werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Dadurch erhält man 434 mg dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-propionamido-6a,7,8,9,TO,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran.

Analyse, C₃₇H₄₃NO₃:

berechnet: C 75,48; H 10,09; N 3,26; gefunden: C 75,23; H 9,84; N 3,26.

m/eV ber. 429; gef. 429.

-45 - 2 1 1

Beispiel 8

dl-trans-i-Acetoxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9, 10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran

Eine Lösung aus 373 mg dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9~amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H~dibenzo/b,d./pyran, 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Methanol durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird in Diethylether gelöst, mit Wasser, 1n Salzsäure und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen wird das Produkt als weißer Schaum erhalten. Dieser Schaum wird durch Chromatographieren an einer mit 20 g Kieselgel, Woelm-Aktivität I, gefüllten Säule und Elution mit Diethylether gereinigt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus den entsprechenden Fraktionen werden 420 mg dl-trans-i-Acetoxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6~dimethyi-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo-/b,d_/pyran erhalten.

Analyse, C„qH₄-.NO₄:'

berechnet: C 73,49; H 9,47; N 3,06; gefunden: C 73,26; H 9,36; N 3,28.

m/e: ber. 457; gef. 457.

Beispiel 9

dl-trans-1~Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-formamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran

Eine Lösung von 15 ml Acetanhydrid und 7,5 ml 98-prozentiger Ameisensäure wird 15 Minuten unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird auf Zimmertemperatui abgekühlt, worauf 2,5 g Natriumacetat und 373 mg dl-trans~

1~Hydroxy-3~(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur" gerührt und dann zu einer Lösung aus Natriumcarbonat enthaltendem Methanol und Wasser gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt, und dann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Die wäßrige Schicht wird mit Diethylether extrahiert, und . die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknete Durch Verdampfen des Lösungsmittels werden 410 mg Produkt als weißer Feststoff erhalten« Dieser Feststoff wird durch Chromatographieren an 20 g Kieselgel gereinigt, und man erhält 276 mg dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethyIheptyl)-6,6-dimethyl-9-formamido-6a,7,8,9,10,10ahexähydro-6H-dibenzo/b,d/pyran.

Analyse, C₉₅H₃QNO' :

berechnet: C 74,77; H.9,79; N 3,49;

gefunden: C 74,61; H 9,53; N 3,64.

m/e: ber. 401; gef. 401.

Beispiel 10

dl-trans-1-Acetoxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-(Ν,Ν-diacetylamino)-6a,7,10,10a-tetrahydro-6Hdibenzo/b,d/-

pran

_fEine Lösung von 2,59 g di-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyi)~6,6-dimethyl-9~hydroxyimino-6a,7,8,9,10,i0a-hexa- -hydro-6H-dibenzo/b,d/pyran in 25 ml Acetanhydrid und 75 ml Pyridin wird 24 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach

dem Abkühlen des Reaktiohsgemxsches auf Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wodurch ein öliger Rückstand hinterbleibt. Dieser Rückstand wird in 50 ml Diethylether und 50 ml Wasser gelöst und 1 Stunde gerührt. Nach Filtrieren der Mischung wird die organische Schicht abgetrennt, mit 1n Salzsäure/ Wasser und gesättigter Natriumchlorxdlösung gewaschen und getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels erhält man 3,57 g eines dunklen Öls, das an-100 g Kieselgel (Woelm-Aktivität I) unter Elution mit einer Mischung aus gleichen Teilen Hexan und Diethylether chromatographiert wird. Die das Hauptprodukt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch 3,12 g eines Produkts _t das hauptsächlich aus dl-i-Acetoxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-(Ν,Ν-diacetylamino)-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-. dibenzo/b,d/pyran besteht und geringfügige Mengen der

g Delta -Verbindung enthä."

m/e: ber. 4 97; gef. 4 97.

ο Delta -Verbindung enthält, erhalten werden.

Beispiel 11

dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-(acetamido)-6a,7,10,i0a-tetrahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran

Eine Lösung von 5,4 g dl-trans-1-Acetoxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -G^-dimethyl-g-(Ν,Ν-diacetylamino)-6a,7,10,iOa-tetrahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran in 150 ml Methanol mit einem Gehalt von 50 ml 20-prozentigen wäßrigen -Kaliumcarbonats wird 2 Stunden bei 24 ⁰C gerührt und dann unter verminderten; Druck zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene öl wird in 100 ml Wasser suspendiert, worauf mit Diethylether extrahiert wird. Die etherischen Extrakte werden vereinigt,

- 48 - £ I i

mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und dann mit 2n Salzsäure und -10-prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels werden 1,54 g eines Feststoffs erhalten, der aus Hexan umkristallisiert wird und 1,33 g dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-(acetamido)-6a,7,10,10atetrahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran vom F. = 186 bis 188 ⁰C ergibt.

Analyse, CpOH₄₁NO₄:

berechnet: C 73,81; H 9,07; N 3,07; 0 14,05; gefunden: C 73,74; H 8,79; N 3,16; 0 13,90.

m/e: ber. 413; gef. 413.

Beispiel 12

dl-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethy1-9-(acetamido) -6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran

Eine Lösung von 1,77 g dl-1-Hydroxy-3~(1,1-dimethylheptyl)-6,e-dimethyl-iJ-(acetamido)-6a,7,10,lOa-tetrahydro-GH-dibenzo/b,d/pyran, in 100 ml 10-prozentigem wäßrigen Ethanol mit einem Gehalt von 0,5 g 5 % Palladium tragender Kohle wird 12 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3,5 kg/cm² bei 50 ⁰C gerührt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur wird filtriert, und das Filtrat wird unter verhindertem Druck zur Trockne eingedampft. Auf die- *se Weise werden 1,06 g dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) ~6,6-dimethyl-9-(acetamido)~6a,7,8,9,10,10a-hexa~ hydro-6H-dibenzo/b,d/pyran erhalten, dessen magnetisches KernresonanzSpektrum zeigt, daß es mit dem nach Beispiel 5 hergestellten Produkt identisch ist.

Beispiel 13

dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-ethylamino-6a,7,8, 9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d./- pyran

Zu einer Lösung von 650 mg dl-trans-1-Hydroxy~3-(1,1-dimethylheptyl) -6, ö-dimethyl-g-acetamido-ea,?^,^, 10,10ahexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Rühren tropfenweise innerhalb von 5 Minuten 5 ml 1m Diboran in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Dann wird es auf 0 ⁰C abgekühlt und unter Rühren mit 5 ml 2n Salzsäure zur Zersetzung etwa vorhandenen überschüssigen Diborans versetzt. Das wäßrig saure Reaktionsgemisch wird 30 Minuten auf 100 ⁰C erwärmt und dann erneut auf 0 ⁰C abgekühlt. Die Lösung wird mit 10-prozentigem wäßrigen Natriumbicarbonat alkalische gemacht, und das Produkt wird mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch 600 mg dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-ethylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/1b,d/pyran erhalten werden.

Beispiel 14

dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6;6-dimethyl-9-(N-ethyl)acetamido-6a,7,8,9,10,1Oa-hexahydro-6H-dibenzo-

/b,d/pyran

Eine Lösung von 600 mg dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -G^-dimethyl^-ethylamino-ea,?^, 9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b.d/pyran in 25 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur und unter Rühren mit einer Mischung aus 1,5 ml Tri-

ethylamin und 1,5 ml Acetanhydrid auf einmal versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 36 Stunden bei 25 ⁰C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt,,. und der Rückstand wird in Diethylether gelöst und mit Wasser und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und -getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterbleib'en 550 mg eines weißen Schaums. Dieses Produkt wird an 50 g Kieselgel (Woelm-Aktivität I), unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel, chromatographiert. Die Fraktionen, die aufgrund ihres Dünnschichtchromatogramms das Hauptprodukt enthalten, werden vereinigt und zur Trockne, eingeengt, wodurch 410 mg dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-(N-ethyl)acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran erhalten werden; m/e = 443.

Analyse, C₂₃H₄₅NO₃:

berechnet: C 75,80; H 10,22; N 3,16; -0 10,82; gefunden: C 75,56; H 9,93; N 2,98; 0 10,89.

Ein untergeordneter Bestandteil erweist sich als dl-trans-1-Acetoxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-(N-ethyl)-acetamido-6a,7,8,9,1O,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran.

m/e: 485.

Beispiel 15

dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-dimethylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/-

. pyran .

Eine Lösung von 1,48 g dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6~dimethyl-6a,7,8,9 _f 10,10a-hexahydro-6H-dibenzo~ /b,d/pyran-9—on, in' 50 ml Methanol mit einem Gehalt von 3,24 g Dimethylaminhydrochlorid, 3,03 g Triethylamin und 378 rag Natriumcyanborhydrid wird 60 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Verdampfen des Lösungsmittels eingeengt, und der Rückstand

wird in 50 ml Diethylether gelöst. Die etherische Lösung wird mit 0,5η Salzsäure, Wasser, 10-prozentigem wäßrigen Natriumbicarbonat und erneut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das Produkt als ein öl erhalten. Dieses öl wird in 50 ml Hexan gelöst und mit 1,0 ml 6,5n methanolischer Salzsäure verdünnt. Es bildet sich ein Feststoff, der ausfällt und sich als-dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-9-d-imethylamino-6a,7-8, 9,10,10ahexahydro-öH-dibenzo/^d/pyran-hydrochlorid erweist. Ausbeute 1,67 g.

Analyse, C₂₆H₄₄NO₃Cl:

berechnet: C 71 , 28;* .H 10,12; N 3,20; Cl 8,09; gefunden: C 70,60; H 9,78; N. 2,98; Cl 7/62.

m/e: ber. 401; gef. 401.

Beispiele 16 - 19

dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dxmethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a-7, 8 , 9, 10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/_b,d/pyran-9-on wird nach der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise mit dem entsprechenden Amin zu den folgenden Verbindungen umgesetzt:

dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethyIheptyl)-6,6-dimethyl-9-isopropylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/-pyran-hydrochlorid.

Analyse, C₂₇H₄₆NO₂Cl: ' .

berechnet: C 71,73; H 10,26; N 3,10; Cl'7,84; gefunden: C 71,44; H 10,00; N 3,28; Cl 7,54.

m/e: ber. 415; gef,. 415.

dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-(2-propinyl)amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/-pyran.

Analyse, C₃₇H₁ -iNO-:

berechnet: C 78,78; H 10,04; N 3,40;

gefunden: C 78,55; H 9,83; N 3,39.

m/e: ber. 411; gef. 411.

dl-trans-i-Hydroxy-3- (1 , 1 -dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl--9-N-methyl-N-(2-propinyl)amino-6a,7,8,9,10,lOa-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran-hydrochlorid.

Analyse, C₂₈H₄₄NO₂Cl:

berechnet: C 72,78; H 9,60; N 3,03; Cl 7,67; gefunden: C 71,01; H 9,54; N 2,52; Cl 7,13.

m/e: ber. 425; gef. 425.

dl-trans-~1-Hydroxy~3-(1,1-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-9-benzylamino-6a, 7,8, 9,-10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran.

Analyse, C₃₁H₄₅NO₂:

berechnet: C 80,30; H 9,78; N 3,02; gefunden: C 80,31; H 9,86; N 3,01.

m/e: . ber. 463; gef. 463.

Beispiel 20

dl-trans-1-Hydroxy-3~ (1,1,-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-9- . (2-hydroxyethy1)amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-äibenzo-/b,d/pyran

Zu einer Lösung von 1,48 g dl-trana-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d./pyran-9-on in 50 ml Methanol werden 2,44 g Ethanolamin auf einmal gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 1,5 ml 6,5n Salzsäure in 10 ml Methanol verdünnt. Die saure Mischung wird 15 Minuten gerührt, und dann werden 378 mg Natriumcyanborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt als Schmiere erhalten. Das Rohprodukt wird in 100 ml Diethylether gelöst und mit 0,5n Salzsäure, gesättigter Natriumchloridlösung und 10-prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird ein weißer Schaum erhalten,· der in 50 ml Hexan gelöst und mit 1,0 ml 6,5n methanolischer Salzsäure versetzt wird. Der gebildete kristalline Feststoff wird abfiltriert und als dl-trans-1-Hydroxy-3~(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-(2-hydroxyethyl)amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran-hydrochlorid identifiziert. Ausbeute 1,82 g.

Analyse, C₂^H₄₄NO₃Cl:

berechnet: C 68,77; H 9,77; N 3,08; Cl 7,81; gefunden: C 68,48; H 9,58; N 3,25; Cl 7,51.

m/e: ber. 41-7; gef. 417.

Beispiel 21

dl-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,o-dimethyl-9-piperidino--6a,7,8, 9,10,10a-hexahydro~6H-dibenzo/b,d/pyran

744 mg dl-1-Hydroxy-3~(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a-7/8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran-9-on werden nach der in Beispiel 20 beschriebenen Arbeitsweise mit 1,7 g Piperidin zu dem entsprechenden Imin umgesetzt, das dann mit 190 mg Natriumcyanborhydrid und 0,75 ml 6,5n Salzsäure reduziert wird. Durch übliche Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird das Produkt als ein Öl erhalten, das mit methanolischer Salzsäure behandelt wird. Man erhält so 68 9 mg kristallines dl-1-Hydroxy-3-(I,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-piperidino-6a,7,8,9,10^10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran-hydrochlorid.

Analyse, C₂₉H₄₈NO₂Cl:

berechnet: C 72,85; H 10,12; N 2,93; Cl 7,41; qefunden: C 72,70; H 10,12; N 3,14; Cl 7,16.

m/e: ber. 441; gef. 441.

Beispiel 22

Die in Beispiel 20 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von Morpholin als Amin wiederholt. Durch übliche Aufarbeitung wird das Produkt als ein Öl erhalten, das mit Salzsäure in_Methanol umgesetzt wird. Man erhält so 615 mg dltrans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-morpholino~6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran- hydröchlorid.

Analyse, C₂₈H₄₆NO₃CIi ·

berechnet: C 70.04; H 9,66; N 2,52; Cl 7,38,*

gefunden:_ C 69,79; H.9,40; N 3,04? Cl 7,15.

m/ei ber» 443; gef. 443.

Beispiel 23

dl-trans~1~Hydroxy~3- (1 ,1-dirnethylheptyl) -6, 6--dimethy 1-9-(3"hydroxycarbor_iyi)propionarnido-6a,7_>8, 9, 10, 10a-hexahydro-

6H~dibenzo/b,d/pyran

Eine Lösung von 372 mg dl~trans~1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-9-araino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6K-dibenzc^/byd/pyran in 20 ml Methanol mit einem Gehalt von 1,0 g Bernsteinsäureanhydrid und 2,5 ml Triethylamin wird bei Zimmertemperatur 72 Stunden gerührt. Das· Reak't'icrrsgemisch wird dann mit 50 ml Wasser verdünnt, und das organische Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt. Die wäßrige Mischung v.⁷ird mit Diethylether extrahiert, und die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser, 2n~Salzsäure. wiederum mit Wasser und 10-prozentiger NatriurnbicarbonatlÖ-sung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das Produkt als ein Schaum erhalten, der auf eine mit 20 g Xieselgei (V7oelm-Aktivität 2), gefüllte Säule aufgebracht und rait Ethylacetat eluiert wird. Fraktionen, die aufgrund ihres Dünnschichtehromatogramms den Hauptbestandteil enthalten, werden vereinigt und durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit

t, .

Man erhält, so 507 mg dl-trans--1--Hydro>:y-'3~ (1 , 1-diinethylhep-tyl) -6,. 6-dimethyl-9" (3-hydroxycarbonyl} propionamido-6a , 7- 8,9,10, 20ä~huxahyd.ro·-βΗ-dibenzo/b,d/pyran..

Analyse, ^C28^H43^NO5^:

berechnet: C 71,00; H 9,15; N 2,96;

gefunden:- C 70,98; Η·9,35; Ν 2,97.

m/e: ber. 473; gef. 47 3.

Beispiel 24

dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-benzamido-6a,7,8, 9,10,10a-hexahydro-6H-diben2O_/b,d/pyran

Zu einer Lösung von 373 mg dl-trans-1-Hydroxy—3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d./pyran in 20 ml Methanol wird auf einmal eine Lösung von 2,26 g Benzoesäureanhydrid in 2,5 ml Triethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 60 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit 20 ml Wasser verdünnt und weitere 2 Stunden gerührt. Nach Verdampfen des organischen Lösungsmittels wird die wäßrige Phase mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser, 2n Salzsäure, wieder mit Wasser und schließlich mit 10-prozentigem wäßrigen Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt als Schaum erhalten, der an 20 g Kieselgel (Woelm-Aktivität I) unter Elution mit 50-prozentigem Diethylether in Hexan chromatographiert wird. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit. Man erhält so 525 mg dl-trans-1-Hydroxy~3-(1,1~dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9- *benzamido-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d_/pyran.

Analyse, C₃₀H₄₃NO₃:

berechnet: C 77,95; H 9,07; N 2,93; gefunden: C 77,75; H.9,30; N 2,91.

ift/e: ber. 477; gef. 477.

- 57 - £11 U 3

Beispiel 25

dl-trans-1 --Hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,1Oa-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran

Zu einer Lösung von 2,0 g dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo-/b,d/pyran-9-on in 40 ml Ethanol mit einem Gehalt von 10 ml Wasser werden unter Rühren 560 mg Hydroxylaminhydrochlorid auf einmal und dann 2 ml 5n Natriumhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Dann wird es abgekühlt, und das Ethanol wird verdampft. Die wäßrige Mischung wird mit Diethylether extrahiert, und die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 2,3 g Produkt als öl erhalten. Dieses Öl wird durch Chromatographieren an 100 g Kieselgel unter Elution mit Diethylether gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden aufgefangen und durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,46 g dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,20a-hexahydro-6H-dibenzo-/b,d/pyran.

Analyse, C₂₄H₃₇NO₃: . .

berechnet: C 74,38; H 9,62; N 3,61; gefunden: C 74,13; H 9,50; N 3,39;

m/e: ber. 387; gef. 387.

Beispiel' 26

7,44 g dl-cis~1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-63,7,8/9,1Ό,iOa-hexahydrb-6H-dibenzo/b,d/-pyran-9-on werden nach der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise mit 2,1 g Hydroxylaminhydrochlorid und 8 ml 5n Natriumhydroxid in 100 ml Ethanol mit einem Gehalt von 25 ml Wasser umgesetzt. Durch übliche Aufarbeitung wird ein Schaum erhalten, der aus 75 ml Hexan umkristallisiert wird. Auf diese. Weise erhält man 7,43 g dl-cis-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H™ dibenzo/b,d/pyrah vom F. = 162 bis 164 ⁰C.

Analyse, Cp₄H^₇NO,,:

berechnet: C 74,38; H 9,62; N 3,61; gefunden: C 74,56'; H 9,41; N 3,78.

Beispiel 27

dl~trans-1 -Hy.droxy-3- (1 , 2~dimethylheptyl) -6 , 6-dimethyl-9· amino-6a,7,8,9,10,1Oa-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran

Eine Lösung von 1,12 g dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,I0a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran in 100 ml Methanol mit einem Gehalt von 25 ml flüssigem Ammoniak und 1,0g Raney-Nickel wird unter einer Wasserstoffstmosphäre von 70 kg/cm² 8 Stunden bei 100 ⁰C „gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt. Dann wird mit 2 5 ml 10-prozentigem Natriumbicarbonat verdünnt. Die wäßrige Mischung wird mit Diethylether extrahiert, und die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 8 61 mg dl-trans-

i-Hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-63,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran.

Analyse, ^C24^H3Q^NO2^:

berechnet: C 77,16; H 10,52; N 3,75; gefunden: C 77,54; H 10,52; N 3,94.

m/e: ber. 373; gef. 373.

B e i s ρ i e 1 .

3,87 g dl-cis-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyirnino-6a,7,8, 9,10, i0a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d./- · pyran werden nach der in Beispiel 27 beschriebenen Arbeitsweise in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel in 100 ml Methanol mit einem Gehalt von 25 ml flüssigem Ammoniak unter einem Wasserstoffdruck von 70 kg/cm² hydriert. Man erhält so 3,38 g dl-cis-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo-/b,d/pyran.

Analyse, C₂₄H₃₉NO₂:

berechnet: C 77,16; H 10,52; N 3,75; gefunden: C 76,87; H 10,44; N 3,70.

m/e: ber. 373; gef. 373.

- 60 - 2 1105

Beispiel 29.

dl—trans-1-Hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a~hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran

Eine Lösung von 960 mg dl~trans-1-HydroxvT3- (1 ,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro~6H-dibenzo/b,d/pyran in 40 ml Methanol mit einem Gehalt von 5 ml Triethylamin und 5 ml Acetanhydrid wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden gerührt. Nach Verdampfen des Methanols wird die Lösung mit 50 ml 10-prozentigem Natriumbicarbonat verdünnt und weitere 2 Stunden gerührt. Das wäßrige Gemisch, wird mit Diethylether extrahiert, und die Etherextrakte werden vereinigt, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Produkt als Schaum erhalten wird. Dieser Schaum wird an 50 g Kieselgel chromatographiert, wobei zuerst mit 600 ml Chloroform und 1000 ml 0,5 % Methanol enthaltendem Chloroform und dann mit 2000 ml 1 % Methanol enthaltendem Chloroform und schließlich mit 500 ml 2 % Methanol enthaltendemChloroform eluiert wird. Es werden Fraktionen von jeweils 20 ml aufgefangen. Die Fraktionen 61 bis 95 werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch 354 mg dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9ßacetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran vom F. = 140 bis 145 °C erhalten werden.

Analyse, C₃₆H₄₁NO.,;

berechnet: C 75,14; H 9,94; N 3,37; gefunden: C 74,91; H 9,93; N 3,53.

Die Fraktionen 101 bis 150 werden vereinigt, und nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleiben 591 mg dl-trans-1-Hydroxy~3-(1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9alpha-acetamido~6ä, 7,8,9,10, i0a-hexahydro~6H-dibenzo_/b,d/-pyran.

- 61 - Ä I I U

Analyse, C^gH₄₁₃

berechnet: C 75,14; H 9,94; N 3,37;

gefunden: C 74,89; H 9,65; N 3,61.

m/e: . ber. 415; gef. 415.

Beispiel 30

1,18 g dl-cis-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran werden nach der in Beispiel 29 beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung mit Acetanhydrid und Triethylamin in Methanol acyliert. Nach dem Chromatographieren erhält man 54 5 mg dl-cis-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,ö-dimethyl-gß-acetamido-öa,7,8,9,10,1Oa-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/-pyran, F. = 107-120 ⁰C, und 494 mg dl-cis-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9alpha-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/-pyran, F. =164 bis 168 ⁰C.

B e i s ρ i e 1 31

trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-N-(2-acetoxyethyl)acetamido-6a,7,8,9,10,i0a-hexahydro-6H- dibenzo/b,d/pyran

Eine Lösung von 500 mg trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-(2-hydroxyethyl)amino-6a,7,8,9,10,10ahexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyranhydrochlorid, hergestellt nach Beispiel 20, in 25 ml Methanol mit einem Gehalt von 1,5 ml- Triethylamin und 1,5 ml Acetanhydrid wird 4 8 Stunden bei 25 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 50 ml Chloroform verdünnt und danach 24 Stunden zum Sieden

unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel verdampft, wodurch trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-N-(2-acetoxyethyl)acetamido-6a,7,8,9,10,1Oa-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/-pyran erhalten wird.

Analyse, G₃₀H₄₇NO₅:

berechnet: C 71,82; H 9,44; N.2,79:

gefunden: C 69,46; H 8,72; N 2,56. .

m/e: ber. 501; gef. 501.

Beispiel 32

trans-1-Hydroxy-3~(1,1-dimethylheptyl)-6, 6~dimethyl-9-?i-(2-hydroxyethyl)acetamido-6a,7,8,9,10,1Oa-hexahydro-6H-

dibenzo/b,d/pyran

Eine Lösung von 500 mg trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylhoptyl)-6,6-dimethyl-9-N-(2-acetoxyethyl)acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran (hergestellt nach Beispiel 31) in einer Lösung von 40 ml Methanol und 10 ml Wasser mit einem Gehalt von 138 mg Kaliumcarbonat wird 90 Minuten bei 25 ⁰C gerührt und dann mit 150 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung verdünnt. Die wäßrige Mischung wird mehrere Male mit Diethylether extrahiert, und die etherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 500 mg Produkt als weißer Feststoff erhalten. Dieser Feststoff wird aus einer Mischung aus Cyclohexan, Hexan und Ethylacetat umkristallisiert, und man erhält so 3 95 mg trano-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-N-(2-hydroxyethyl)acetamido-6a,7/8,9,10,10a-hexahydro-6H-di~ benzo/b,d/pyran vom F. = 148 bis 158 ⁰C; m/e: 45-9.

Analyse, ^C28^H45^NO4^:

berechnet: C 73,16; H 9,87; N 3,05; gefunden: C 73,05; H 9,84; N 3,15.

Beispiel 33

dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-N-(acetoxy)acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo-

/b,d/pyran ·

Eine Lösung von 2,5 ml Acetanhydrid in 25 ml Methanol, die 500 mg dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-5H-dibenzo-/b,d/pyran (hergestellt nach Beispiel 2) enthält, wird 24 Stunden bei 25 ⁰C gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird das hinterbliebene Öl in Diethylether gelöst und mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbcnatlosung gewaschen. Die Etherschicht wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird verdampft, wodurch 550 mg des Produkts als Schaum erhalten werden. Dieser Schaum wird aus 20 ml Hexan umkristallisiert., und man erhält 230 mg dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-N-(acetoxy )acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/-pyran vom F. = 153 bis 155 ⁰C. Eine zweite Ausbeute an kristallinem Produkt beläuft sich auf 167 mg; F. = 133 bis 135 °C. Beide Ausbeuten an kristallinem Produkt werden vereinigt und analysiert.

Analyse, C₂₈H^NO₅:

berechnet: C 71,00; H 9,15; N 2,96; gefunden: C 71,21; H 8,95; N 3,06.

m/e: ber. 473; gef. 473.

-««- ZII 05

Beispiel 34

dl-trans-1-Hydroxy-3- (1,1 -dimethylhepty 1) -6 ,.6-dimethyl-9-N-(2-propin-1-yl)acetamido-6a,7,8,9,10,1Oa~hexahydro-

6H-dibenzo/b,d/pyran

Zu einer Lösung von 500 mg dl-trans--1-Hydroxy-3-(1 ,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-(2~propin-1-yl)amino-6a,7,8,9,10,10ahexahydro-6H-dibeiizo/l),d./pyran in.25 ml Methanol mit einem Gehalt von 1,5 ml Triethylamin werden unter Rühren 1,5 ml Acetanhydrid tropfenweise in 5 Minuten .gegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch 2 Tage bei 25 ⁰C gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird das hinterbleibende öl in Diethylether gelöst und mit wäßriger Natriumbicärbonatlösung gewaschen. Die Etherlösung wird getrocknet, und nach Entfernen des Lösungsmittels werden 500 mg des Produkts als öl erhalten. Dieses öl wird durch Chromatographieren an 25 g Kieselgel (Woelm-Aktivität I) unter Eluieren mit Diethylether gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden gesammelt und zur Trockne eingeengt. Man erhält so 430 mg dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9~N-(2-propin-1-yl)-acetamido-63,7,8,9,10,.10a-hexahydro~6H-d.ibenzö/b,d/-pyran.

Analyse, C₂₉H₄₄NO₃:

berechnet: C 76,50; H 9,40; N 3,19: gefunden: C 75,60; H 9,18; N 3,28.

m/es ber. 453; gef. 453. ·

_ 55 -

Beispiel 35

dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-(N,N-dimethyl-N~propargyl)ammonium-6a,7 ,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran-bromid

Eine Lösung von 600 mg dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-9-dimethylamino-6a,7,8,9,10,1Oa-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran in 25 ml Ethanol mit einem Gehalt von 1,5 ml Propargylbromid wird 48 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. · Nach Abkühlen auf . Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Es wird mit Diethylether und Hexan verdünnt, worauf das Produkt ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, und man erhält 625.mg, dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-(N,N-dimethyl-N-propargyl)-ammonium-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzö/b,d/-pyran-bromid; F. = 104 bis 107 ⁰C.

Analyse, C₂₉H₄₇BrNO₂:

berechnet: C 66,39; H 8,76; N 2,77; Br 15,77; gefunden: C 65,45; H 8,42; N 2,66; Br 14,94.

Beispiel 36

6aR,10aR-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9R (und 9S)-acetamido~6a,7,8,9,10,10a-hexahydro- '.".'.". . . . . . .'. . . . . . . . ' . 6H-dibenzo/b,d/pyran .. :

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 7,5g 6aR,1OaR-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8 ,9,10,10a-hexahydro~6H-dibenzö/_b',d/pyran-9-on mit 2,1 g Hydroxylamin zu dem entsprechenden optisch

aktiven Oxim umgesetzt. Das so erhaltene Oxim wird mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel reduziert, wodurch 1,49 g einer Mischung aus 6aR,iOaR-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9R (und 9S)-arnino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo- _/b,d/pyran erhalten werden. Eine Lösung dieser Verbindung in 35 ml Methanol mit einem Gehalt von 10 ml Triethylamin wird bei 25 ⁰C unter Rühren mit 5 ml Acetanhydrid tropfenweise in 10 Minuten' versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Zimmertemperatur 72 Stunden gerührt und danach durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das hinterbleibende Öl wird in 50 ml Diethylether mit einem Gehalt von 10 ml Wasser gelöst. Die wäßrig-etherische Lösung v/ird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, und danach wird die organische Schicht abge- · trennt, mit wäßrigem Natrxumbicarbonat gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels werden 1,52 g eines weißen Schaums erhalten. Dieses Produkt wird zweimal an mit 100 g Kieselgel (Woelm-Aktivität I) . gefüllten Säulen chromatographiert und mit 600 ml Chloroform, 1000 ml einer Mischung aus Chloroform und 0,5 Volumenprozent Methanol und schließlich einer Mischung aus Chloroform und T Prozent Methanol eluiert. Es werden Fraktionen von jeweils 20 ml aufgefangen. Die aufgrund ihres Dunnschichtchromatogranims aus 1 Bestandteil bestehenden Fraktionen v/erden vereinigt und durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Dadurch erhält man 287 mg 6aR,i0aR-trans~1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6~dimethyl~9R-aeetamido-6a,7,8,9,10,1Oa-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran.

Analyse, C„,H ,,..

NO

berechnet: C 75,14; H 9,94; N 3,37; gefunden: C 75,32; . H 9,77; N 3,12.

m/e: ber. 415; gef. 415.

/alpha/£^HC13 -1,2°; /alpha/^^ +29,9«

Durch weitere chromatographische Trennung werden Fraktionen erhalten, die 591 mg 6aR,1OaR-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9S-acetamido-6a,7,8,9,10,1Oahexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran enthalten.

Analyse,

berechnet: C 75,13; H 9,94; N 3,37; gefunden: C 74,91; H 9,99; N 3,18.

m/e: ber. 415; gef. 415.

/alpha/£^HC13 -64,9°; /alpha/^·¹^ -236, 5

Beispiel 37

Durch Lösen von 25 mg dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-(N-ethyl)acetamido-6a,7,8,9,10,1Oahexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran in 250 ml einer 0,9-prozentigen wäßrigen Natriumchloridlösung und Einstellen des pH-Werts der Lösung auf 6 bis 7 wird eine injizierbare parenterale Zubereitung hergestellt.

Beispiel 38

Durch Vermischen von 10 mg feinverteiltem dl-trans~1-Hydroxy-3-(1-ethyl-2-hexenyl)-9-hydroxyimino-6a*,7 ,8,9,10, 10ahexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran mit 500 mg Akaziengummi, 5 mg Katriumbenzoar., 1.0 g Sorbit-Lösung, U.S.P.·, 5 mg Natriumsaccharin und 0,025 ml Vanilletinktur wird eine für die orale Verabreichung geeignete wäßrige Suspension hergestellt.

Claims

-es- 2.1 1 05 Erf i nö u η g s an s'p'r u-c h

1 VII oder

8 r-,7

VIII

17 R
entspricht und R , R und R jeweils eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, umgesetzt wird,

und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung zu einer

Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VII oder VIII 17 ft

entspricht, R und R Wasserstoff und R eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wird ' "

oder daß eine Verbindung der Formel I, worin Z der For-

1 1

R⁴ R? K⁵

Λ . Λ . /V ^Und Λ

Λ Λ /V ^Und Λ

worm . .

¹,

worin bedeuten:

R' Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen,

R eine /^.Ikyl- oder Alkenylgruppe mit jeweils 5 bis Kohlenstoffatomen,

1. Verfahren zur Herstellung von Dibenzo/b,d/pyranen der allgemeinen Formel

(Ix

2. Verfahren nach Punkt 1 , dadurch gekennzeichnet, daß 1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,1Oa-hexahydro-6H-dibenzo~ /b,d/pyran-9-on mit Hydroxylamin umgesetzt und 1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,e-dimethyl-g-hydroxyimirto-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H"dibenzo/b,d/pyran gewonnen wird.

-Vb- £ J i

2 3

R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit einem Amin der Formel

3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl~9~amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran mit Acetanhydrid umgesetzt und i-Hydroxy-3-(1,1-dimethyIheptyl)-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro~6H-dibenzo/b,d/pyran gewonnen wird.

3

R Wasserstoff oder eine Methylgruppe und

Z eine der folgenden Gruppierungen

4. Verfahren nach Panlct <\ _f. dadurch gekennzeichnet , daß 1-Hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl~9-amino-6a,7,8,9,10,TOa-hexahydro-. 6H-dibenzo/b,^/pyr.-^::'n mit Acetanhydrid umgesetzt und 1-Hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,1O,1 Oa-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran gev/onnen wird. .

4
mel IV entspricht und .R eine Hydroxylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VI entspricht und R und R Wasserstoff bedeuten, hydriert und die so erhaltene Verbindung mit einem Acylierungsmittel

11 O

in eine Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VI entspricht, R Wasserstoff und R eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe Phenyl--(C..-C₃-

0
><

und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung, worin R Wasserstoff und R eine Alkanoylgruppe mxt 1 bxs 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe Phenyl- (C. -C^alkanoyl) bedeuten, mit einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe Phenyl-. (C.-Cρ-alkyl) bedeuten, umgesetzt wird

und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einem Acylierungsmittel in eine Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VI entspricht, R eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe Phenyl-(C₁-C₀-alkanoyl) und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe Phenyl-(C.-ChalkyI) bedeuten, übergeführt wird,

oder daß eine Verbindung der oben definierten Formel II unter reduzierenden Bedingungen mit einem Aminierungsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VI entspricht, R für sich allein eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe CH₂(C^-C^-Alkenyl), CH₂ (C₂-C₄-Alkinyl) ,. Phenyl-(C₁-C₂-alkyl)" oder -(CH₂J_n-OH, worin η für 2, 3 oder 4 steht, R für sich allein Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe CH₂(C₂-C₄-Alkenyl), CH₃(C₂-C₄-Alkinyl)

oder Phenyl-(C₁-C₂-alkyl) bedeuten oder R" und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden, umge- ' setzt wird

und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VI entspricht, R die Gruppe -(CH₉) -OH und

R Wasserstoff bedeuten, -mit einem Acylxerungsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VI entspricht, R die Gruppe -(CH₀) -0-(C₁-C₉-AIlCaUOyI) und R eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, umgesetzt wird,

und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer starken Base in eine Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VI entspricht, R die Gruppe -(CH₉) -OH und R eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, überführt wird,

daß gegebenenfalls die optisch aktiven Isomeren und Epimeren der Verbindungen der FormelΊ isoliert werden,

und daß die Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze isoliert werden.

4 worin Z der Formel IV entspricht und R' eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel zu einer Verbindung der¹ Formel I, worin Z der Formel

8 ,-,7

4
worm R die oben angegebene Bedeutung hat,

zu einer Verbindung der Formel I, worin Z die Gruppierung

R⁴

IV

bedeutet, umgesetzt wird und gegebenenfalls eine Verbindung de'r Formel I, worin Z der Formel IV entspricht und R eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem milden Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin Z die Gruppierung

HNOH I

bedeutet, reduziert wird und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin Z der Formel V entspricht, mit einem Acylierungsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Gruppierung

VI

entspricht.

- 72 - 211 O

R für eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und

R für eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen,

acyliert wird, oder daß eine Verbindung der Formel I,

⁴ III,

4
R eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,

R für sich allein Wasserstoff, eine Hydroxyl gruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine CH₂(C₃-C₄-Alkenyl)-, CH₃(C₂-C₄-Alkinyl)-, C₁-C₇-Alkanoyl-, Cj-C^-Alkanoyloxy-, Phenyl-C.-C₂-alkyl-, Phenyl--C₁-C₂-alkanoyl-, . -(CH₉) -OH-, - (CH-J-O- (C.-C^-Alkanoyl)-

£ W c* Il I £*

oder -C-(CH₉) COOH-Gruppe, worin η für 2, 3 oder 4 steht,

R für sich allein Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine der Gruppen CH₉(C₉-C.-Alkenyl),

(C₂-C₄-Alkinyl> , C₁ -C^Alkanoyl, Phenyl oder Phenyl- (C₁ -C^alkanoyl)

- 70 -

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Pyrrolidin-, 2-Oxopyrrolidin-, 2,5-Dioxopyrrolidin-, Piperidin-^, 2-0xopiperidin-, 2,6-Dipxopiperidin-Ring oder Morpholin,

R für sich allein Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine der Gruppen Phenyl-(C.-C₃-alkanoyl) oder

0
-C(CH₂)_nCOOH,

worin η für .2, 3 oder 4 steht,

R fur sich allein eine Alkanoylgruppe mit' 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl- (Cj-C^-alkanoyl)-Gruppe und

ft '

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das

sie gebunden sind, ein 2-0xopyrrolidin-, 2,5-Dioxypyrrolidin-, 2-Oxopiperidin- oder 2,6-Dioxopiperidinring sein können,

und nichttoxisehen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen dieser Verbindungen,

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

S ·

-71 - 21 ί

R Wasserstoff bedeutet und

4 X

5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß dl-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,1Oahexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran mit Acetanhydrid umgesetzt und dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H~dibenzo/b,d/-pyran gewonnen wird.

6. Verfahren nach .Punkt -j_f dadurch gekennzeichnet , daß 6aR,10aR-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9R-amino-6a,7,8,9,10,1Oahexahydro-6H-diben2ö/b,d/pyran mit Acetanhydrid umgesetzt und 6aR_/i0aR-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-β,6-dimethyl"9R-acetamido-6ä,7,8,9_f10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran gewonnen wird.

- 76- 2| 1 05δ

7. Verfahren nach Punkt 1/ dadurch gekennzeichnet, daß 1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-ethylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran mit Acetanhydrid umgesetzt und 1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9~(N-ethyl)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran gewonnen wird.

8. Verfahren nach ^j Punkt A₁ dadurch g e kenn ζ eich net, daß i-Acetoxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl"9-(Ν,Ν-diacetylamino)-6a,7,10,10atetrahydro-6H-dibenzo_/b,d/pyran mit Kaliumcarbonat umgesetzt und 1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran gewonnen wird.