DD142547A5 - Verfahren zur herstellung von als neuromuskulaere blockierungsmittel verwendbaren verbindungen - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von als neuromuskuläre Blockierungsmittel verwendbaren Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen, die als reversible, neuromuskuläre Blockierungsmittel mit mittlerer Wiek^ungsdauer verwendbar sind.
In der Anästhesie werden neuromuskuläre Blockierungsmittel zur Erzeugung einer Relaxation der Skelettmuskulatur während der Operation und während der Intubation der Luftröhre verwendet. Im allgemeinen werden zwei Arten von neuromuskulären Blockierungsmitteln verwendet und zwar die nicht depolarisierenden und die depolarisierenden Mit-
tel. Die nicht depolarisierenden Mittel umfassen das d-Tubocurarin, Pancuroniumgallamin, Diallyltoxiferin und Toxiferin.
Die depolarisierehden Mittel umfassen das Succinylcholin und das Decametiionium. Die üblichen nicht depolarisierenden Mittel weisen bei der Verwendung für die Erzeugung einer Relaxation der Skelettmuskulatur bei der Operation eine Langzeitwirkung von z.B. 60 bis 180 Minuten bei Menschen auf. Die depplarisierenden Mittel führen bei Verwendung in einer Dosis, die üblicherweise bei der Operation verwendet wird, zu einer kürzeren Wirkungsdauer hinsichtlich der Muskelrelaxation als die nicht depolarisierenden Mittel.
So weist z.B. das Succinylcholin kurzzeitige Wirkungsdauern von etwa 5 bis 15 Minuten auf, während das Decamethonium eine Muskelrelaxation von etwa 20 bis 40 Minuten bewirkt. Es ist jedoch kein nicht depolarisierendes Mittel für die geeignete klinische Verwendung bekannt, das eine mittlere Wirkungsdauer aufweist. Als mittlere Wirkungsdauer ist eine Dauer von 15 bis 30 Minuten bei Katzen und Affen definiert.
Die lange Wirkungsdauer der nicht depolarisierenden Mittel ist bei vielen chirurgischen Eingriffen, die weniger als eine Stunde in Anspruch nehmen, unerwünscht, da sich der Patient nicht vollständig von dieser Einwirkung erholt, d.h. der Patient ist nicht in der Lage, die eigene Atmung in entsprechender Weise wieder aufzunehmen.
Die nicht depolarisierenden Mittel haben den Nachteil, daß sie Nebenwirkungen aufweisen. Gallamin und Pancuronium verursachen z.B. Tachycardie, und d-Tubocurarin und Diallyl toxiferin verursachen Hypotension. Da mit diesen Mitteln pharmakologisch mit Anticholinesterasemitteln entge-
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gengewirkt werden kann, wird üblicherweise ein zweites Mittel verabreicht, das wiederum eigene Nebenwirkungen besitzt, z.B. Bradycardie, Darmkrämpfe und/oder Bronchorrhoe verursacht. Um die obigen Nebenwirkungen der Anticholinesterasemittel zu beseitigen, ist es notwendig, ein drittes Mittel, ein Anticholinergika, z.B. At ropin, zu verabreichen.
PUr die depolarisierenden Mittel gibt es nach Kenntnis der Anmelderin keine pharmakologischen Antagonisten, In den meisten Fällen besteht keine Veranlassung, die Wirkungen der depolarisierenden Mittel aufzuheben, bei einigen Patienten werden die Wirkungen der Mittel jedoch aufgrund eines abnormalen Metabolismus des Mittels beim Patienten verlängert.
Die depolarisierenden Mittel weisen aufgrund ihrer Wirkungsweise, die eine anfängliche Kontraktion der Skelettmuskulatur und Stimulierung der glatten Muskulatur bewirkt, auch folgende Nebenwirkungen in einigen Fällen auf: erhöhte Intraocular und intragastrische Tension, Cardiac-Arrhythmie, Freisetzung von Kalium und Muskelschmerzen. Diese Nebenwirkungen der depolarisierenden Mittel werden durch die nicht depolarisierenden Mittel nicht verursacht.
Es wird ein neues neuromuskuläres Blockierungsmittel mit geringen Nebenwirkungen gewünscht bei dem die Reversibilität der nicht depolarisierenden Mittel entsprechend verkürzt ist, d.h., es wird eine mittlere Wirkungsdauer gewünscht. Bisher sind solche Mittel für die klinische Verwendung nicht bekannt.
Obwohl nicht depolarisierende Mittel im allgemeinen wenig Nebenwirkungen zeigen, können Gallamin und Pancuronium
trotzdem Tachycardie und d-Tubocurarin und Diallyltoxiferin Hypotension verursachen. Überraschenderweise.sind die erfindungsgemäßen Verbindungen frei von diesen Heben-Wirkungen bei den zu erwartenden Dosen der klinischen Versuche. In diesem Zusammenhang wird auf die folgende Literaturstelle verwiesen, in der neuromuskuläre Blockierungsmittel beschrieben sind: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5. Auflage 1975, Kapitel 28, George B. Koel-Ie; Neuromuscular Blocking Activity of a Hew Series of Quaternary N-Substituted Choline Esters, British Journal of Pharmacology, September 1971, Vol. 43, Hr. 1, Seite 107; The Pharmacology of Hew Short Acting Hondepolarizing Ester neuromuscular Blocking Agents: Clinical Implications, Anesthesia and Analgesia - Current Researches, Vol. 52, Hr. 6, Seite 982, Hovember bis Dezember 1973; "Potential Clinical Uses of Short-Acting Hondepolarizing Heuromuscular-Blocking Agents as Predicted from Animal Experiments", Anesthesia and Analgesia - Current Researches, Vol. 54, Hr. 5, September bis Oktober 1974; "U.S. Patent 3,491,099" und "Does Clinical Anesthesia Heed neuromuscular Blocking Agents?", Anesthesiology, Vol. 42, Hr. 3, März 1975, Seite 236.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Die Erfindung betrifft neue und verbesserte neuromuskuläre Blockierungsmittel, die auch bezeichnet werden als Muskelrelaxierungsmittel, die in sich die Wirkungsweise der nicht depolarisierenden Mittel mit einer mittleren Wirkungsdauer und der Reversibilität für eine verbesserte klinische Anwendung während der Operation vereinen.
Die reversiblen neuromuskulären Blockierungsmittel mit mittlerer Y/irkungsdauer sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel (I), worin B und C vorzugsweise in p- oder m-Stellung zueinander stehen und den Rest der Formel 1
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bedeuten, worin W eine CH2- oder -CH=CH-Gruppe bedeutet, R1, R2, R., und R. gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methoxygruppen, stehen, Y ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise ein Methylrest, ist, Z für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl oder den Rest der Formel (II) steht, worin der Alkylrest 1 bis 4 C-Atome aufweist und wobei der O-Alkylrest vorzugsweise in der 2-, 3-» 4- oder 5-Stellung angeordnet ist, z.B. ein 4-Methoxybenzylrest ist und vorzugsweise ein 3-> 4-Dimethoxybenzylrest oder ein 3-» 4-, 5-Trimethoxybenzylrest ist, η 2, 3 oder 4, vorzugsweise 2 oder 3 ist* vorausgesetzt, daß wenigstens einer der Reste R. bis R. ein niederer Alkoxyrest ist und wo insbesondere die Reste R.. und R. für Wasserstoff und Rp und R~ für einen Methoxyrest stehen und X ein pharmazeutisch verträgliches Anion ist.
Der obige Begriff des Alkylrestes mit 1 bis 4 C-Atomen erfaßt verzweigte oder gerade Alkylketten, z.B. den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylrest usw. und der obige Begriff des Alkoxyrestes mit 1 bis 4 C-Atomen erfaßt z.B. die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxygruppe. Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der folgen-' den Formel II, worin B und C die obige Bedeutung haben und worin wiederum ?/ eine CHp- oder -CH=CE-Gruppe ist, η 3 ist, Y ein Methylrest ist und Z ein 3-9 4-Dimethoxybenzylrest oder ein 3-, 4-, 5-Trimethoxybenzylrest ist, R- und R, Wasserstoff und R2 und R, Methoxygruppen sind.
Die besonders bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind die folgenden Verbindungen, bei denen die Substituenten an der Struktur der allgemeinen Formel II wie folgt angegeben sind:
ΚΚ-100: η ist 3, Y ist Methyl, W ist eine CH2-Gruppe,
IL und R, sind Wasserstoff, Ro und R- sind Methoxygruppen
und Z ist eine 3-» 4-Dimethcxybenzylgruppe; LL46: η ist 3, Y ist Methyl, W ist eine CH2-Gruppe,
R1 und R. sind Wasserstoff, Rp und R~ sind Methoxygruppen
und Z ist eine 3-, 4-, 5-Trimethoxybenzylgruppe;
HH109: η ist 3, Y ist Methyl, W ist eine -CH=CH-Gruppe, R1 und R. sind Wasserstoff, R2 und R, sind Methoxygruppen und Z ist eine 3-, 4-, 5-Trimethoxybenzylgruppe, in der B in p-Stellung zu C steht und
LL39, in der die Substituenten die gleichen sind wie bei HH109, wobei Jedoch B in m-Stellung zu C steht.
,GG195: η ist 3, Y ist Methyl, W ist eine -CH=CH-Gruppe, R1 und R. sind Wasserstoff, R2 und R~ sind Methoxygruppen und Z ist eine 3-, 4-Dimethoxybenzylgruppe.
Die obigen im. einzelnen aufgezählten Verbindungen sind die besonders bevorzugten Verbindungen mit einer mittleren Wirkungsdauer und zwar deshalb, weil sie eine relativ niedrige, aber noch meßbare Hydrolyse aufweisen, die sie von den neuromuskulären Blockierungsmitteln mit Kurzzeitwirkung unterscheiden. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, in denen ?/ für eine -CH=CH-Gruppe steht, da diese Verbindungen besonders v/irksam sirid und besonders geringe Nebenwirkungen aufweisen. Die besonders bevorzugten Verbindungen sind hierbei die Verbindungen HH109 und LL39, da diese Verbindungen eine besonders gute Wirkung zeigen und besonders geringe Nebenwirkungen aufweisen.
Als Anionen für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind folgende Anionen geeignet: Jodid, Mesylat, Tosylat, Bromid, Benzolsulfonat, Nitrobenzolsulfonat, Naphthylsulfonat, Chlorid, Sulfat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Acetat und Propionat, besonders bevorzugt ist Mesylat und Chlorid,
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da diese Salze besonders gut in Wasser löslich sind. Da die Wirkung im Kationenteil der Verbindung begründet ist, ist die Natur des Anions ohne Bedeutung, solange das Anion pharmazeutisch verträglich ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II werden als neuromuskuläre Blockierungsmittel bei Operationen oder bei der Intubation der Luftröhre verwendet und zwar durch übliche parenterale Anwendung, z.B. durch intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung in Lösung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen nach den Formeln I oder II werden Patienten, z.B. Affen und auch Menschen und anderen Säugetieren, zur Bildung eines neuromuskulären Blocks verabreicht. Die Dosis, die bei jedem Patiententyp verabreicht wird,, variiert aufgrund der Besonderheiten der jeweiligen Gattung. Eine geeignete intravenöse Menge oder Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen nach den Formeln I oder II liegt jedoch bei Affen bei 0.05 bis 0.8 mg/kg Körpergewicht und bei Menschen bei 0.05 bis 0.8 mg/kg Körpergewicht, insbesondere bei 0.1 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht, wobei die Mengen auf das Kation bezogen sind, da das Kation der aktive Bestandteil der Verbindung ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise jeweils 15 bis 30 Minuten nach der Anfangsverabreichung erneut verabreicht oder in Form einer langsamen kontinuierlichen Infusion in Abhängigkeit von der gewünschten Zeit der muskulären Blockierung verabreicht, wobei die Menge von dem Anästhesisten und dem Chirurgen bestimmt wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind reversibel bei Verwendung üblicher Anticholinesterasemittel, z.B. Neostigmin und Edrophonium, und es treten keine Nebenwirkungen auf, die bei Verwendung von depolarisierenden Mitteln auftreten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II werden für die Herstellung einer neuromuskulären Blockierung von mittlerer Zeitdauer verwendet und eine solche Blockierung in Säugetieren, z.B. Menschen oder Affen wird bei intravenöser Verabreichung eine Dosis von 0.05 bis 0.8 mg/kg Körpergewicht des Säugetieres verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aber auch in einer pharmazeutischen Zubereitung für die parenterale Verabreichung vorliegen. Die Formulierung wird z.B. als wässrige oder nicht wässrige Lösung oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit oder Mischung von Flüssigkeiten, die bakteriostatische Mittel, Antioxidantien, Puffermittel, Verdickungsmittel, Suspensionsmittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusätze enthalten, verabreicht.
Solche Formulierungen liegen normalerweise in Einheitsdosen, wie Ampullen oder Wegwerf-Injektionseinheiten oder in Mehrfachdosisform, z.B. einer Flasche, aus der die geeignete Dosis abgenommen wird, vor. Alle Formulierungen werden steril gehalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form eines Pulvers vorliegen, z.B. als Einheitsdosis in einer abgeschlossenen Ampulle, in die steriles Wasser mittels einer Nadel hinzugegeben wird. Eine geeignete Einheitsdosis zur Herstellung eines neuromuskulären Blocks für Säugetiere, z.B. Menschen oder Affen, liegt bei etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise 3 bis 50 mg.
Eine geeignete pharmazeutische parenterale Zubereitung enthält vorzugsweise 20 bis 100 mg der Verbindungen der Formeln I oder II in Lösung. Ein pharmazeutisches Mittel kann üblicherweise 5 bis 400 mg, vorzugsweise 10 bis 400 mg und insbesondere 5 bis 200 mg der erfindungsgemäßen
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Verbindungen enthalten. Eine Probe und bevorzugte Zubereitung ist eine Lösung der Verbindung der Formeln I oder II in Wasser, die dadurch hergestellt wird, indem man die Verbindung in sterilisiertem reinein Wasser, d.h. pyrogenfreiem Wasser unter aseptischen Bedingungen löst und die Lösung sterilisiert.
Die Verbindung der allgemeinen Pormeln I oder II kann auch in Form einer Infusionslösung in einer Dextroselösung oder in einer Salzlösung, z.B. Ringers Lösung, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
Verfahren 1
Geeignete substituierte Tetrahydroisochinoline v/erden in üblicher Weise aus geeignet substituierten Phenyläthylaminen und Phenylessigsauren nach der Bischler-Hapieralski-Reaktion hergestellt. Das tertiäre Tetrahydroisochinolin wird mit einem geeigneten cL -Brom- co-Chloralkan, Ck -Jod-CU-Chloralkan oder O- - Jod-O-Brom-Alkan quartärnisiert. Das erhaltene N-alkyl, Ii-(co-Halogenalkyl)-Tetrahydroisochinoliniumhalogenid wird in Wasser mit dem Silbersalz der geeigneten Dicarbonsäure zum Sieden erhitzt. Es wird das Silberhalogenid und das Benzylisochinoliniumsalz der Säure erhalten. Dieses Salz wird zu dem entsprechenden Ester durch Erwärmen umgelagert. Im Reaktions- schema 1 ist die allgemeine Umsetzung unter Verwendung eines d» -Brom- £>~Chloralkans dargestellt, worin W eine CHg-Gruppe oder -CH=CH-Gruppe darstellt und n, Y, Z und R^ bis R, die obige Bedeutung haben. Die anderen Salze werden durch die übliche Umsetzung des Dichlorsalzes in einem Ionenaustauscher mit einem geeigneten Salz des gewünschten Anions hergestellt, z.B. Silbermesylat, Silbertosylat usw.
Verfahren 2
Das Bis-Säurechlorid einer geeigneten Phenylendicarbonsäure wird in der üblichen V/eise durch Behandlung der Säure mit Thionylchlorid hergestellt. Das Säurechlorid wird mit einem geeigneten q(. -Hydroxy- Cd - j odalkan verestert. Es wird der gewünschten Phenylen-diacyl-bis-co-jodalkylester nach dem Reaktionsschema 2 erhalten.
Der Dijodester wird am Rückfluß im Überschuß von 2 Molen des geeigneten Tetrahydroisochinoline, hergestellt nach der bekannten Bischler-Napieraiski-Reaktion wie beim Verfahren 1 angegeben. Es wird das gewünschte Bis-Tetrahydroisochinoliniumjodid (Disalz) erhalten, wie im Reaktionsschema 3 dargestellt, worin W für eine CHp-Gruppe oder -CH=CH-Gruppe steht und n, Y, Z und R1 bis R. die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die gewünschten Salze werden dann in üblicher Weise in Ionenaustauschern herge- stellt (s. Verfahren 1).
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, wobei Temperaturen jeweils in Celsius-Graden angegeben sind.
Herstellung von Bis-3-/N-methyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinium7~propyl-pphenylen-3,3'-diacrylat-dichlorid (HH109).
1. Herstellung des Silber-p-phenylen-diacrylats p-Phenylen-diacrylatsäure 4·4 ml = 40 meq Wasser = 60 ml
KOH (11) = 40 ml
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Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und, falls notwendig, wird der pH-Wert auf 7.0 mit etwas Säure eingestellt. Zu der heißen gelben Lösung werden 6.8 mg = 4OmMoI Silbernitrat hinzugegeben, wobei sich ein schwerer Niederschlag bildet.
Das Gemisch wird dann abgekühlt und filtriert, der Filterkuchen wird gev/aschen mit Wasser, erneut filtriert und dann getrocknet. Die Ausbeute ist quantitativ. Es wird ein amorphes, leicht gefärbtes Pulver erhalten. Das Produkt wird für die Verwendung in der nächsten Stufe noch weitergehend pulverisiert.
2. Herstellung von 5'-Methoxylaudanosin gemäß Formel (III) 3,4-Dirnethoxyphenyläthylamin und 3,4» 5-Trimethoxyphenylessigsäure v/erden zusammen in einem Kolben auf 165 bis 190 0C erwärmt, wobei sich Wasserbläschen absetzen. Das erhaltene li-(3,4J5-Trimethoxyphenylacetyl)homoveratrylamin wird aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 80 %, Schmelzpunkt 94 0C.
10 mMol (3·9 mg)ltf-(3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl)homoveratrylamin werden in 15 ml Toluol zusammen mit 5ml POCl., für 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das sich absetzende, halbfeste Produkt wird vorsichtig abgetrennt und die freie Base freigesetzt durch Zugabe überschüssiger Natronlauge und dann wird die Base mit Benzol extrahiert. Das erhaltene 6,7-Dimethoxy-1-(3f,4',5 f-trimethoxybensyl)-3,4-dihydroisochinolin wird in Aceton oder Benzol mit überschüssigem Methyljodid am Rückfluß erhitzt. Es fällt das quartäre Salz 6,7-Dimethoxy-1-(3',4f, 5l-tr:LIϊlethoxybenzyl)- -2-methyl-3ί4-d:iJlydroiεochinol:iJlium3odid aus, Schmelzpunkt 224 0C.
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1O mMol (5.1 gm) 6,7-Dimethcxy-1-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-2-methyl-3,4-dihydroisochinoliniiunjodid wird in 80 ml Wasser und 16 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Dann werden 1.1mg Zinkstaub in kleinen Anteilen zu der siedenden gerührten Lösung hinzugegeben. Uach einer Reaktionszeit von ca. 15 bis 20 Minuten verschwindet die gelbe Färbung der Lösung. Das Gemisch wird heiß von dem nicht umgesetzten Zink abfiltriert und mit konzentrierter natronlauge alkalisch gemacht. Es ist unpraktisch, das teilweise ausgefallene Zinkhydroxid abzufiltrieren, um die Bildung einer Emulsion zu verhindern. Die gesamte Mischung wird vorsichtig mit Chloroform geschüttelt. Der Rückstand der Chloroformlösung wird in Äther gelöst, und das iii Äther nicht Lösliche wird abfiltriert. Der Ätherrückstand kristallisiert nicht beim Stehenlassen. Das erhaltene Amin ist ein gummiartiges Material, das beim Stehenlassen erhärtet. Das rohe Amin wird in die nächste Verfahrensstufe eingesetzt.
Herstellung von U-(3-Chlorpropyl)-5'-methoxylaudanosiniumbromid
4 EiMoI (1.4 mg) 5'-Methosylaudanosin werden in 8 ml Dimethylformamid unter leichtem Erwärmen gelöst. Dann werden 1.2 mg (etwa 100 % Überschuß) i-Brom-3-chlorpropan hinzugegeben, und dann läßt man die Mischung bei Raumtemperatur für fünf Tage stehen. In einigen Fällen kristallisiert nicht umgesetztes 5'-Methoxylaudanosin aus, das sich aber ggf. wieder löst.
Die rötlich-orange Lösung wird mit einer größeren Menge Äther behandelt, und das ausgefallene gummiartige quarternäre Salz wird abdekantiert und in frischem Äther aufgeschlämmt. Nach dem Stehenlassen in Äther für einen Tag wird ein niedrig schmelzender Feststoff erhalten. Ausbeute 1.6 mg, ca. 80 % der Theorie.
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4. Herstellung von p-Phenylen-diacrylsäure-diester des li-Propyl-5f-methoxylaudanosins (HH1O9); (Horenstein-Pahlicke-E3terbildung) gemäß formel(IY)-HH-I09 H-O-Chlorpropyl)-5'-methoxylaudanosiniumbromid 2.1 mg =
4 mMol
Silber-p-phenylen-diacrylat 0.85 mg =4 mEq
Wasser etwa 150 ml
Die Mischung wird in einem offenen Becherglas für etwa 10 bis 15 Minuten unter zeitweiligem Rühren erwärmt. Bei der Siedetemperatur ist das Silbersalz leicht löslich und reagiert mit dem quaternär en Bromid. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, direkt filtriert und die wäßrige Lösung wird auf einem Dampfbad zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird dann kontinuierlich für etwa 2 Stunden erwärmt, wobei die Umlagerung zu dem Ester beendet wird.
Der amorphe Rückstand wird mit Isopropanol (etwa 40 ml) erwärmt und heiß von Spuren mechanischer Verunreinigungen abgetrennt. Bei Raumtemperatur fällt ein gummiartiger Rückstand aus dem Piltrat aus, und die Ausfällung wird durch Stehenlassen des Piltrats über Nacht bei -3°C vervollständigt. Die obere Schicht wird abdekantiert, und das zurückbleibende Material in Äthylacetat zweimal aufgeschlämmt.
Auf diese Weise wird ein halbfestes gummiartiges Produkt erhalten, das abfiltriert v/erden kann. Nach vorsichtigem Trocknen bei 75 0C verfestigt sich das gummiartige Material. In diesem Zustand enthält das Material noch Anteile von Wasser. Die Ausbeute beträgt 1.0 mg (etwa 40 %). Die Ausbeuten variieren von Ansatz zu Ansatz. Der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 146 0C (Zersetzung).
•φ .
Beispiel 2
Herstellung von Bis-3-/l-Methyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinium7-pziopyl-pphenylen-3,3'-diacetat-dichlorid (LI46)
1. Herstellung des Silber-p-phenylen-diacetats
p-Phenylenessigsäure 4.4 mg = 40 meq V/asser _ 60 ml
KOH (1U) 40 ml
Das obige Gemisch wird zum Sieden erhitzt uiid, falls notwendig, auf einen pH-Wert von 7.0 mit Säure eingestellt. Dann werden 6.8 mg (40 mMol) Silbernitrat zu der gelben heißen Lösung hinzugefügt, wobei ein schwerer.Niederschlag ausfällt. Das Gemisch wird abgekühlt, filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen, erneut filtriert und getrocknet. Die Ausbeute ist quantitativ. Es wird ein amorphes, leicht gefärbtes pulverartiges Produkt erhalten, das für die Verwendung in der nächsten Verfahrensstufe noch weiter pulverisiert wird..
2. Herstellung von 5'-Methoxylaudanosin gemäß Formel (III) 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin und 3,4) 5-Trimethoxy-phenylessigsäure v/erden zusammen in einem Kolben auf 165 bis 190 0C erwärmt, wobei sich Wasserbläschen absetzen. Das erhaltene N-(3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl)homoveratrylamin wird aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 50 %, Schmelzpunkt 94 0C.
3·9 mg (10 rnMol)U-(3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl)homoveratrylamin v/erden in 15 ml Toluol zusammen mit 5 ml POCl,, für 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das sich absetzende halbfeste Produkt wird vorsichtig abgetrennt, und dann wird die freie Base durch Zugabe von überschüssiger Natronlauge freigesetzt und mit Benzol extrahiert. Das er-
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haltene 6,7-Dimethoxy-1-(3f,4f,5'-trimethoxybenzyl)-3,4-dihydroisochinolin wird in Aceton oder Benzol mit überschüssigem Methyljodid am Rückfluß erwärmt. Das quartäre Salz, 6,7-Dimethoxy-1-(3'»41, S'-triiiiethoxybenzy^^- methyl^^-dJJiydroisochiiJioliniuiigodid fällt dabei aus. Der Schmelzpunkt liegt bei 224 0C.
5.1 mg (10 mMol) 6,7-Dimethoxy-1-(3f,4',5'-trimethoxybenzyl )-2-methyl-3»4-dihydroisochinoliniumj odid wird in 50 ml Wasser und 16 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Dann werden 1.1 mg Zinkstaub in kleinen Anteilen zu der siedenden gerührten Lösung hinzugegeben, wobei nach einer Reaktionszeit von etwa 15 bis 20 Minuten die gelbe Färbung verschwindet. Die Mischung wird heiß vom nicht umgesetzten Zink abfiltriert und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht» Es ist unpraktisch, das teilweise ausgefallene Zinkhydroxid abzutrennen, um die Bildung einer Emulsion zu verhindern. Das gesamte Gemisch wird daher vorsichtig mit Chloroform geschüttelt. Der Rückstand der Chloroformlösung wird erneut in Äther gelöst, und das in Äther Unlösliche wird abgetrennt. Der Ätherrückstand kristallisiert nicht beim Stehenlassen. Das erhaltene Amin ist ein gummiartiges Material, das beim Stehenlassen erhärtet. Das rohe Amin wird in die nächste Verfahrensstufe eingesetzt.
3· Herstellung von iT-(3-Chlorpropyl)-5f-methoxylaudanoni siumbromid gemäß Formel (V)
1.4 mg (4 mMol)^'-Methoxylaudanosin werden in 8 ml Dimethylformamid unter leichtem Erwärmen gelöst. Dann werden
1.2 mg (etwa 100 % Überschuß) 1-Brom-3-chlor-propan hinzugegeben, und die Mischung wird dann für fünf Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Manchmal fällt etwas nicht umgesetztes Laudanosin in kristalliner Form aus, das sich jedoch im allgemeinen wieder löst.
Die rötlich-orange Lösung wird mit einer größeren Menge Äther behandelt, und das ausgefallene gummiartige quartäre Salz wird abdekantiert und in frischem Äther aufgeschlämmt. Nach dem Stehenlassen in Äther für einen Tag erhält man einen niedrig schmelzenden Peststoff in einer Ausbeute von 1.6 mg (etwa 80 % der Theorie).
4. Herstellung von p-Phenylenessigsäure-diester des ΪΓ-Propyl-5'-methoxylaudanosin (LL46); (Horenstein-Pahlicke-Esterbildung) gemäß Pormel (VI) LL 46 U- ( 3-Chlorpr opyl) -5' -ine thoxylaudano siniumbromid
2.1 mg - 4 mMol
Silber-p-phenylen-diacetat 0.85 mg = 4 mEq Wasser etwa 150 ml
Das Gemisch wird in einem offenen Becherglas für etwa 10 bis 15 Minuten unter zeitweiligem Rühren erwärmt. Bei der Siedetemperatur löst sich das Silbersalz und reagiert mit dem quartären Bromid. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, direkt filtriert, und dann wird die wässrige Lösung auf einem Dampfbad zur Trockne eingeengt. Bei dem anschließenden Erwärmen des Rückstandes für etwa 2 Stunden wird die Umlagerung zum Ester vervollständigt.
Der amorphe Rückstand wird mit Isopropandol (etwa 10 ml) erwärmt und heiß von Spuren mechanischer Verunreinigungen abgetrennt. Aus dem Piltrat fällt bei Raumtemperatur ein gummiartiger niederschlag aus, der sich beim Stehenlassen des Piltrats über Macht bei -3 °C vervollständigt. Die obere Schicht wird abdekantiert, und das zurückbleibende Material wird in Äthylacetat zweimal aufgeschlämmt. Auf diese V/eise wird ein halbfestes Produkt erhalten, das abfiltriert werden kann. Nach dem vorsichtigen Trocknen bei 75 0G verfestigt sich das gummiartige Material. In dieser Porin enthält der Rückstand noch Spuren von Wasser. Die Ausbeute beträgt 1.0 mg (etwa 10 %). Die Ausbeuten variieren von Ansatz zu Ansatz. Der Schmelzpunkt liegt bei 80 bis 90 0C (Zersetzung).
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Herstellung von Bis-3-/N-Me thyl-1-(3,4-diine thoxybenzyl )-6,7-dimethoxy-1 ^^^-tetrahydroisochinolijiiumT-propyl-pphenylen-3,3'-diacrylat-dichiorid (GG195)
1. Herstellung von Silber-p-phenylen-diacrylat p-Phenylen-diacrylsäure 4.4 mg = 40 rneq Wasser · 60 ml
KOH (1N) 40 ml
Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und, falls notwendig, auf den pH-Wert von 7.0 mit Säure eingestellt. Dann werden 6.8 mg (40 mMol) Silbernitrat zu der gelben heißen Lösung hinzugegeben, wobei ein schwerer Niederschlag ausfällt. Das Gemisch wird abgekühlt, filtriert, der Filterkuchen mit Wasser gewaschen, erneut filtriert und getrocknet. Die Ausbeute ist quantitativ. Es fällt ein amorphes, leicht gefärbtes pulverartiges Produkt an, das für die Verwendung in der nächsten Verfahrensstufe weiter pulverisiert wird.
2. Herstellung von 3-Chlorpropyl-laudanosiniumbromid gemäß Formel (VII)
1.4 mg (4 mMol) Laudanosin werden in 8 ml Dimethylformamid unter leichtem Erwärmen gelöst. Dann v/erden 1.2 mg (etwa 100 % Überschuß) 1-Brom-3-chlorpropan hinzugegeben, und die Mischung wird dann für 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. In einigen Fällen fällt nicht umgesetztes Laudanosin in kristalliner Form aus, das sich jedoch im allgemeinen wieder löst.
Die rötlich-orange Lösung wird mit einer größeren Menge Äther behandelt. Dann wird das ausgefallene gummiartige quartäre Salz abdekantiert und in frischem Äther aufgeschlämmt. Nach dem Stehenlassen in Äther für einen Tag
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wird ein niedrig schmelzender Peststoff erhalten in einer Ausbeute von 1.6 mg (ca. 80 % der Theorie).
3. Herstellung von p-Phenylen-diacrylsäurediester des U-Propyllaudanosin (GG195)>(Horenstein-Pahlicke-Esterbildung) gemäß Formel(VIII)'-. GG195 H-(3-Chlorpropyl)~laudanosiniuinbromid 2.1 mg = 4 mlvlol Silber p-phenylen-diacrylat 0.85 mg = 4 mEq Wasser etwa " 150 ml
Das Gemisch wird in einem offenen Becherglas für etwa 10 bis 15 Minuten unter zeitweiligem Rühren erwärmt. Bei der Siedetemperatur 3dst sich das Silbersalz und reagiert mit dem quartären Bromid. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, direkt filtriert, und die wässrige Lösung wird dann auf einem Dampfbad zur Trockne eingeengt. Bei dem kontinuierlichen Erhitzen des Rückstandes für etwa 2 Stunden wird die Esterumbildung verbollständigt.
Der amorphe Rückstand wird in Isopropanol (etwa 40 ml) erhitzt und heiß von Spuren mechanischer Verunreinigungen abgetrennt. Aus dem Piltrat fällt bei Raumtemperatur ein gummiartiges Produkt aus, wobei die Ausfällung beiia Stehen über lacht bei etwa -3 0C vervollständigt wird. Die obere Schicht wird abdekantiert und das zurückgehaltene Material zweimal in Äthylacetat aufgeschlämmt. Auf diese V/eise wird ein halbfestes Produkt erhalten, das abfiitriert wird. Nach dem vorsichtigen Trocknen bei 75 0C erhärtet das gummiartige Material. In diesem Stadium enthält das Material noch unterschiedliche Mengen von Wasser. Die Ausbeute beträgt 1.0 mg (etwa 40 %). Die Ausbeuten variieren von Ansatz zu Ansatz. Der Schmelzpunkt liegt bei 151 0G (Zersetzung).
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Herstellung von Bis-3-/N-Methyl--1 -(3,4-dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3» 4-tetrahydroisochinolinium7--propyl-pphenylen-3,3'-diacetat-dichlorid (KK100)
1· Herstellung von Silber-p-phenylendiacetat p-Phenylenessigsäure 4.4 mg = 40 meq
Wasser - 60 ml
KOH (1H) 40 ml
Die Mischung wird zum Sieden erwärmt und, falls notwendig, auf einen pH-Wert von 7.0 mit Säure eingestellt. Dann werden 6.8 mg (40 mMol) Silbernitrat zu der heißen gelben Lö-Bung hinzugegeben, wobei ein schwerer Niederschlag ausfällt. Das Gemisch wird gekühlt, filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen, erneut filtriert und getrocknet. Die Ausbeute ist quantitativ. Das Produkt fällt in Form eines amorphen, leicht gefärbten Pulvers an, das zur Weiterverarbeitung in der nächsten Verfahrensstufe weiter pulverisiert wird.
2. Herstellung von 3-Chlorpropyl-laudanosiniumbromid gemäß Formel(IX)
1.4 mg (4 mMol) Laudanosin werden in 8 ml Dimethylformamid unter leichtem Erwärmen gelöst. Dann werden 1.2 mg (etwa 100 % Überschuß) 1-Brom-3-chlorpropan hinzugegeben, und das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur für 5 Tage stehengelassen. In einigen Fällen fällt kristallines, nicht umgesetztes Laudanosin aus, das sich aber im allgemeinen wieder löst.
Die rötlich-orange Lösung wird mit einer großen Menge Äther behandelt und das ausgefallene gummiartige quartäre Salz abdekantiert und mit frischem Äther aufgeschlämmt. Nach dem Stehenlassen in Äther für einen Tag wird ein niedrig
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schmelzender Peststoff in einer Ausbeute von 1.6 mg (ca. ao % der Theorie) erhalten.
3. Herstellung von p-Phenylessigsäure-diester des N-Propyllaudanosins (KK100); (Horenstein-Pahlicke-Esterbildung) gemäß Formel (Σ) - KK 100
N-(3-Chlorpropyl)-laudanosiniumbromid 2.1 mg = 4 mMol Silber-p-phenylendiacetat 0.85 mg = 4 mEq
Wasser etwa 150 ml
Das obige Gemisch wird wie in Beispiel 3 (Verfahrensstufe 3) beschrieben in einem offenen Becherglas erwärmt und dann ! ebenso aufgearbeitet. Dann wird der erhaltene amorphe Rückstand ebenfalls wie in Beispiel 3 bei der Verfahrensstufe 3 beschrieben in etwa 40 ml Isopropanol erwärmt und wie dort beschrieben aufgearbeitet.
Das obige Produkt (KK100) wird in einer Ausbeute von 1.0 mg (etwa 40 %) erhalten. Die Ausbeuten variieren von Ansatz zu Ansatz. Der Schmelzpunkt liegt bei 80 bis 90 0C (Zersetzung) .
Die pharmazeutische Zubereitung (HH109) wird in Wasser zur Bildung einer Injektionslösung in einer Konzentration von 5 mg/ml gelöst. Die Lösung wird dann in eine 10 ml Ampulle gegeben, die dann luftdicht verschlossen wird.
50 mg des sterilen Pulvers HH109 werden aseptisch in einer 10 ml Ampulle verpackt, und dann wird die Ampulle luftdicht mit einem Gummistopfen verschlossen. Aus dem Pulver kann durch Zugabe von 10 ml sterilem Wasser eine Injektionslösung hergestellt v/erden mit einer Konzentration von 0,5 % 5 mg/ml.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen HH1O9, GG195, KK1OO und LL46 werden getrennt voneinander in 0.9 %iger Salzlösung unter Bildung einer Lösung mit einer Konzentration von 2 mg/ml gelöst. Dann werden Rhesusaffen mit Halothan, Stickoxid und Sauerstoff anästhesiert, wobei die Konzentration des Halothans bei 1.0 % gehalten wurde. An die Oberschenkelgefäße wurden dann Arterien- und Venenkatheder angeschlossen, um das Mittel zu verabreichen und den Arteriendruck zu messen. Es wurde eine kontrollierte Belüftung durch eine endotrachale Röhre gewährleistet. Dann wurden Twitch- und Tetanuskontraktionen des Tibialis-Arterior-Muskels indirekt durch den Skiatusnerv verursacht· In ähnlicher Weise wurde das Arteriendruck-Slektrokardiograinni (Linie 1), die Herztätigkeit und die Muskelfunktion regisstriert.
Wie der folgenden Tabelle 1 zu entnehmen ist, erhielten vier von sechs Tieren jede der aufgelisteten Verbindungen. Vier zusätzliche Tiere erhielten Succinylcholinchlorid oder d-Tubocurarinchlorid als KontrollVerabreichung. Die Aufstellung zeigt die Dosis, die benötigt wird, um eine 95 /£ige Blockierung der Twitch-Reaktion des Tibialis-anterior-Muskels unter anästhetischen Bedingungen in jeder Serie der Tiere, die jedes Mittel erhalten hatten, zu verursachen. Weiterhin ist in der Tabelle der Bereich der Wirkungsdauer für jede Verbindung bei den Tierversuchen registriert. Die Wirkungsdauer ist definiert als die Zeitspanne von der In- jektion des Mittels bis zur vollen Wiederherstellung der Twitch-Reaktion des Tibialis-anterior-Muskels.
Die Wirkungsdauer dieser Verbindungen in Affen ist aussagekräftiger hinsichtlich der möglichen Wirkungsdauer der Verbindungen in Menschen als Versuche in anderen Gattungen, z.B. Katzen und Hunden und zwar deshalb, weil angenommen
wird, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen durch. Enzyme (Plasmaoholinesterase) zerlegt bzw. hydrolysiert v/erden. Diese Enzyme kommen bei Menschen, Affen, Katzen und Hunden vor. Die Hydrolyserate einer Jeden Verbindung durch diese Enzyme wird als der entscheidende Paktor für die Wirkungsdauer der Verbindung im Körper angenommen. Es ist bekannt, daß die Wirksamkeit der Plasmacholinesterase des Rhesusaffen der.des Menschen am ähnlichsten ist. (Vergleiche dazu Hobbiger and Peck, British Journal of Pharmacology 37: 258-271, 1969).
Wirksamkeit der neuromuskulären Blockierung ausgewählter Verbindungen im Rhesusaffen
| Verbindung | ZaJiI der getesteten Tiere | EDq j- Wirkungsdauer in ^0 Min.(Injektion bis (MG/MG-Kation) zur Y/iederherstel- lung | 20 - 30 |
| HH1O9 | 4 | 0.1 - 0.4 | 15 - 30 |
| GG195 | 4 | 0.2 - 0.6 | 10 - 20 |
| KK100 | 4 | 1.0 - 3.0 | 15-25 |
| LL46 | 4 | 0.6 - 2.0 | 4-6 |
| Succinyl- cholin | 4 | 1.0 - 2.0 | 30 - 50 |
| 1~Tubo- curarin | 4 | 0.2 - 0.4 |
* EDq1- bedeutet die Dosis, die notwendig ist, um eine 95 %±ße Blockierung der Twltch-Reaktion des Tibialisanterior-Muskels zu stimulieren und zwar indirekt bei bei 0.15 Hz über den Skiaticnerv.
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Bis-3-/if-Me thyl-1 -(3,4,5-trime thoxy-benzyl) -6,7-dime thoxy-1,2,3»4-tetra3aydroisochinoliniura7propyl-p-phenylen-3,3ldiacrylat-dimesylat wird in einen Ionenaustauscher durch. Umsetzung von HH1O9 mit Silbermesylat hergestellt. Das Dichlorid HH1O9 wird wie das Silbermesylat in Wasser gelöst. Das Reaktionsgemisch wird dann gerührt, um das Silberchlorid auszufällen. Da3 Gemisch wird durch einen Papierfilter filtriert, um das Silberchlorid abzutrennen, wobei das Mesylatsalz in Lösung bleibt. Das Wasser wird im Vakuum abgezogen.
Bis-3-Z^-Methyl-i-C 3,4,5-trimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinium7-propyl-p-phenylen-3,3T-diacrylat-ditosylat wird in einem Ionenaustauscher durch Umsetzung von HH109 mit Silbertosylat hergestellt. Das Dichlorid HH1O9 wird wie das Silbertysolat in Wasser gelöst. Die Reaktionsmischung wird gerührt, wobei das Silberchlorid ausfällt. Das Reaktionsgemisch wird durch einen Papierfilter filtriert, um das Silberchlorid abzutrennen und wobei das Tosylatsalz in Lösung verbleibt. Das V/asser'wird im Vakuum abgezogen.
Herstellung von Bis-3ZN-Methyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6,7-dime thoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoch:üiolinium7-propyl-mphenylen-3,3'-diacrylat-dichlorid (LL39)
1· Herstellung von Silber-m-phenylen-diacrylat m-Phenylen-d!acrylsäure 4.4 mg = 40 meq
Wasser 60 ml
KOH (W) 40 ml
Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und, wenn nötig, auf den pH-Wert von 7.0 mit Säure eingestellt. Dann werden 6.8 mg (40 mMol) Silbernitrat zu der gelben heißen Lösung hinzugefügt, wobei ein schwerer Niederschlag ausfällt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, filtriert, der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen, erneut filtriert und getrocknet. Die Ausbeute ist quantitativ. Das Produkt fällt als amorphes, leicht gefärbtes Pulver an, das zur Verwendung in der nächsten Verfahrensstufe weiter pulverisiert wird.
2. Herstellung von 5'-Methoxylaudanosin gemäß Pormel(XI) 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin und 3,4,5-Trimethoxyphenylessigsäure werden zusammen in einem Kolben auf 165 bis 195 °C erwärmt, wobei sich Wasssrbläschen absetzen. Das erhaltene U~(3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl)homoveratrylamin wird aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 80 %, Schmelzpunkt 94 0C.
3*9 mg (10 mIÄol)N-(3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl)homoveratrylamin werden mit 15 ml Tluol zusammen mit 5 ml POClU für zwei Stunden am Rückfluß erwärmt. Das sich absetzende halbfeste Produkt wird vorsichtig abgetrennt (POCl~-Überschuß), und dann wird die freie Base durch Zugabe von überschüssiger Natronlauge freigesetzt und mit Benzol extrahiert. Das 6,7-Dimethoxy-1-(3fj4'»5'-trimethoxybenzyl)-3, 4-dihydroisochinolin wird in Aceton oder Benzol mit überschüssigem Methyl j odid am Rückfluß erwärmt. Das quartäre Salz, 5,7-Dirnethoxy-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-2-methyl- ' 3,4~dihydroisochinoliniungodid fältt aus der Lösung aus. Der Schmelzpunkt liegt bei 224 °C.
5.1 mg (10 mMol) 6,7-Dimethoxy-1-(3' ,4' ,5:'-trimethoxybenzyl)-2-methyl-3,4-dihydroisochinoliniumjodid wird in 80 ml Wasser und 16 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Dann werden 1.1 mg Zinkstaub in kleinen Anteilen zu der siedenden gerührten Lösung hinzugegeben. Each einer Reaktionszeit
~ 25 -
-25- 210690
von etwa 15 bis 20 Minuten verschwindet die gelbe Färbung. Das Gemisch wird heiß filtriert und auf diese Weise das nicht umgesetzte Zink abgetrennt und dann mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Es ist unpraktisch, das zum Teil ausgefallene Zinkhydroxid abzutrennen, um die Bildung einer Emulsion zu verhindern. Das gesamte Gemisch wird vorsichtig mit Chloroform geschüttelt. Der Chloroformrückstand wird erneut in Äther gelöst und das in Äther Unlösliche abgetrennt. Der Ätherrückstand kristallisiert nicht beim Stehenlassen. Das erhaltene Amin ist ein gummiartiges Material, das beim Stehenlassen erhärtet. Das rohe Amin wird in die nächste Verfahrensstufe eingesetzt.
3· Herstellung von li-(3-Chlorpropyl)-5'-methoxylaudanosiniumbromid
5f-Methoxylaudanosin (1.4 mg = 4 mMol) wird in 8 ml Dimethylformamid unter leichtem Erwärmen gelöst. Dann werden mg (etwa 100 % Überschuß) i-Brom-3-chlorpropan hinzugegeben, und dann wird die Mischung bei Raumtemperatur für fünf Tage stehengelassen. In einigen Pällen nicht umgesetztes 5f-Methoxylaudanosin in kristalliner Perm aus, das sich im allgemeinen aber wieder löst.
Die rötlich-orange Lösung wird wie in Beispiel 3 bei der Verfahrensstufe 3 beschrieben aufgearbeitet. Das erhaltene Peststoffprodukt fällt in einer Ausbeute von 1.6 mg (ca. 80 % der Theorie) an.
4. Herstellung von m-Phenylen-diacrylsäure-diester des/ N-Propyl-5'-niethoxylaudanosins (LL39); (Horenstein-Pahlicke-Esterbildung) gemäß Pormel(XII) - LL 39 H-- (3-chlorpropyl) -5' -methoxylaudano siniumbromid
2.1 mg = 4 mMol
Silber-m-phenylen-diacrylat 0.85 mg = 4 mEq
V/asser etwa 150 ml
- 26 - 2 ί 069-0
Das Gemisch wird in einem offenen Becherglas für etwa 10 bis 15 Minuten unter zeitweiligem Rühren zum Sieden erhitzt. Bei der Siedetemperatur löst sich das Silbersalz und reagiert mit dem quartären Bromid. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, direkt filtriert, und dann wird die wässrige Lösung auf dem Wasserbad zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird für etwa 2 Stunden auf dem Dampfbad (190 G) erwärmt, wonach die Esterbildung beendet ist (siehe Reaktionsschema 4)·
Der amorphe Rückstand wird in Isopropanol (etwa 40 ml) erwärmt und heiß von den Spuren mechanischer Verunreinigungen abgetrennt. Die gummiartige Ausfällung wird bei Raumtemperatur abfiltriert, wobei sich die Ausfällung beim Stehenlassen über lacht bei -3 0C vervollständigt. Die obere Schicht wird abdekantiert und das zurückbleibende Material in Äthylacetat zweimal aufgeschlämmt. Das auf diese Weise erhaltene gummiartige Material ist halbfest und kann abfiltriert werden. Nach dem vorsichtigen Trocknen bei 75 0C verfestigt sich das gummiartige Material. In dieser Phase enthält das Material noch Reste von V/asser. Die Ausbeute beträgt 1.0 mg (etwa 10 %). Die Ausbeuten variieren von Ansatz zu Ansatz. Der Schmelzpunkt liegt bei 80 bis 90 0C (Zersetzung) .
Eine pharmazeutische Zubereitung der Verbindung LL39 wurde wie in Beispiel 5 oder Beispiel 6 beschrieben hergestellt.
Die Verbindung des Beispiels 10 (LL-39) wurde zu dem Dimesylatsalz in einem Ionenaustauscher bei Umsetzung von LL39 mit Silbermesylat umgelagert. Das Dichlorid (LL39) wurde v/ie das Silbermesylat in Wasser gelöst. Die Reaktionsmischung wurde unter Bildung des Silberchlorids gerührt. Die Mischung wurd-e dann durch einen Papierfilter filtriert, um das Silberchlorid von der MesylatsalzlÖsung abzutrennen. In der wäss-
- 27 -
-27- 21 0690
rigen Lösung befindet sich das Bis-3- Ii-Methyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinium -propyl-m-phenylen-3,3'-diacrylat-dimesylat. Das Wasser wurde im Vakuum abgezogen. .
Die Verbindung des Beispiels 10 (LL-39) wurde in das Ditosylatsalz in einein Ionenaustauscher durch Umsetzung von LL39 mit Silbertosylat umgev/andelt. Das Dichlorid (LL39) war wie das Silbertosylat in Wasser gelöst. Die Reaktionsmischung wurde unter Ausfällen des Silberchlorids gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch einen Papierfilter filtriert, um das Silberchlorid von der Tosylatsalzlösung abzutrennen. In der Lösung befand sich das Bis-3-/N-Methyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliniumT-propyl-m-phenylen-3,3'-diacrylat-ditosylat. Das Wasser wurde im Vakuum abgezogen.
Gemäß den Verfahren der obigen Beispiele wurden die folgenden Verbindungen als Dichloride hergestellt:
| HO. | MP(G) | 3 | B, C - Stellung | W | Y | CH- | Z | R1 | R2 | OCH- | V |
| GG32 | 104 0G | 3 | ρ ar a | GH=CH | Il | H | H | OCH- | It | H | |
| GG45 | 87 0C | 2 | para | !1 | It | CH. | It | Il | It | ti | |
| GG46 | 133°C | 3 | para | Il | It | Jt | tt | tt | It | ti | |
| GG122 | 920G | 2 | meta | Il | ti | Il | It | tt | ti | It | |
| GGI79 | 1810C | 3 | para | Il | It | tt | OGH-, | ti | tt | Il | |
| HH79 | 750C | 3 | para | It | ti | tt | tt | It | tt | H | |
| MM168 | 8O0G | 3 | para | H | ti | tt | H | ti | It | OCH, | |
| IOC186 | ioi°c | 3 | meta | Il | It | 3,4-di- methoxy- benzyl | H | It | It | H | |
| LL39 | 930G | 3 | meta | II | tt | 3,4,5-tri- methoxy- benzyl | H | It | ti | H | |
| ΙΟΓ106 | 970C | 3 | meta | CH2 | Il | 3,4-di- methoxy- benzyl | H | Il | ft | H | |
| 00155 | 800C | meta | CH2 | 3,4,5-tri- methoxy- benzyl | H | ti | H | ||||
Hierzu..^L3eiten Formeln
C.
R.
.0 ALKYL
(2)
ALKYL °cier H
O ALKYL oder H
c IL
06 §
CH3O
OCH,
(3)
OChI
CH5O I OCH5
QOl5
CHnO
CH3O
CH2CH2CHzCl
CH3O' "V^x OCH3 OCH*
CH3O
(CH3)^OC CH2
OCZZ3
OCH5
OCH,
OCH,
ψ-C-CH-CH
OCH,
OCH-
CH2 CH2 Cl
Cs)
OCH7
OCH3
fro)
: 2 t
O 6:9 Q
OCH
OCH.
(11)
CH3O
N-(CH)-OC-CH
3 . \
CH 2 CH3
OCH^
O C hl·
LL
'H=CH- CO-(CH) 23
2Cl
OCH
H1CO
OCH,
OCH-
(W
COO
COO'Ag*
Ώ COO(OQa- Vf
JCL
y }
2 HO (CH2)+,
COCL
/ ζ
ßectkäonsschema J
CLCH CH Chi
CH= CH-C 00'Ag4
CH=CH-COO'Ag*
Umlagerung zum Ester LL-39
CL
OCH-
OCH-
REAKTIONSSCHEMA 4
-?*- ti Mft
R5
R1
RS
Q1W
.-Hl- 21
Y cn
Wcoo (c H2 )n
690
R4 CH2
ooc-
R7
-43-
ooc W
. coo
: : \- ; ._
J(CH2\OOC (CH
(CHj1nCOO (CH2)n3
(Wa)
..η ι .'υ λ η ο η ,. c- ν ;; λ ο ό
-SA- 2 t 069
..Π !'.ii iqpn t.c --y .< r. ο ο
j. Juli, ι J L' υ " O O -J. .χ O .,-
•ΒΙ
J. οίίίΐ, 1
Claims (50)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin B und C gleich, oder verschieden sind,fiB in p- oder m-Stellung zu C steht und B und 0 jeweils für einen Rest der allgemeinen Formel (III) stehen, worin ?/ eine -GEbCH-Gruppe, oder eine -CH^-Gruppe ist η 2, 3 oder 4 ist,
R1, Rg, R^, R., R^, Rg und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen stehen,
Y ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist und X*" für ein äquivalentes pharmazeutisch verträgliches Anion steht, vorausgesetzt, daß wenigstens einer der Reste R1 bis R. ein Alkoxyrest und wenigstens einer der Reste R1- bis R7 ein Alkoxyrest ist, gekennzeichnet dadurch, daß man, im Falle W die Bedeutung -CH=CH- hat
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin n, W, Y und jeder der Reste R^ bis R7 die oben angegebene Bedeutung hat und Q und Q? funktionelle Atome bzw. Gruppen sind, die miteinander unter Bildung einer Esterbindung reagieren, umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin Y und jeder der Reste R.. bis R7 die obige Bedeutung hat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), worin J ein Halogenatom ist und V/ und η die oben angegebene Bedeutung haben, quartärnisiert oder
c) die entsprechende ditertiäre Base der allgemeinen Formel (VIII), worin n, W und jeder der Reste R1 bis R7 die oben angegebene Bedeutung hat, alkyliert oder die entsprechende monotiäre Base, in der eine Y-Gruppe, definiert wie oben angegeben, mit einem
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man in Verfahren (a) ein Salz der allgemeinen Formel (IX), worin die Substituenten W, η, Υ und R1 bis R7 die in Punkt 1 angegebenen Bedeutung haben und Q ein Halogenatom ist, einsetzt.
2 ί069θ
der Isochinoliniumstickstoffatome verbunden ist mit einem geeigneten Alkylierungsmittel für die Einführung einer oder zwei Y-Gruppen behandelt.
3· Verfahren nach Punkt 2,'gekennzeichnet dadurch, daß Q ein Chlor-, Brom- oder Jodrest ist.
4· Verfahren nach Punkt 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß Q ein Chlorrest ist.
5. Verfahren nach einem der Punkte 2 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß das Salz erwärmt wird.
6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man bei einer Temperatur von 90 bis 170 C arbeitet.
7. Verfahren nach einem der Punkte 2 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß das Salz hergestellt wird durch die Umsetzung des Silbersalzes des Anions mit einem Halogenid des Kations.
8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß man als Halogenid ein Bromid verwendet.
9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in dem Verfahren a) Q für Wasserstoff und Q' für eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Derivat davon steht.
10. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß man als reaktives Derivat ein Säurehalogenid verwendet.
11. Verfahren nach, den Punkten 9 oder 10, gekennzeichnet dadurch, daß man als reaktives Derivat das Säurechlorid verwendet.
12. Verfahren nach den Punkten 9, 10 oder 11 gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel vornimmt.
13· Verfahren nach'Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in dem Verfahren b) J für einen Jodidrest steht.
14· Verfahren nach Punkt 13» gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen wird.
15· Verfahren nach den Punkten 1, 12 oder 13» gekennzeichnet dadurch, daß man in dem Verfahren b) die umzusetzenden Verbindungen bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums erwärmt.
16. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man in dem Verfahren c) als Alkylierungsmittel ein reaktives Esterderivat eines Alkohols YOH verwendet.
17. Verfahren nach Punkt 16, gekennzeichnet dadurch, daß man als Alkylierungsmittel ein Alkylhalogenid verwendet.
18. Verfahren nach Punkt 16 oder 17, gekennzeichnet dadurch, daß man als Alkylierungsmittel ein Alkylbromid, Alkylchlorid.oder Alkyljodid verwendet.
19· Verfahren nach einem der Punkte 1 und 16 bis 18, gekennzeichnet dadurch, daß man das Verfahren c) in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchführt.
20. Verfahren nach einem der Punkte 1 und 16 bis 19, gekennzeichnet dadurch, daß die miteinander reagierenden Verbindungen im Verfahren c) auf die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches erwärmt werden.
21. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet, in der C in p-Stellung
zu B steht.
22. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet, in der G in m-Stellung zu B steht.
23. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest X ein Jodid-, Mesylat-, Tosylat-, Bromid-, Chlorid-, Sulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat, Acetat- oder Propionatrest ist.
24. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß η 3 ist, Y ein Methylrest ist, R1 und R. V/asserstoffatom und Rp und R~ Methoxygruppen sind und R1-, Rg und R7 Me thoxy gruppen in der 3-» 4- und 5-Steilung am Phenylring sind.
25. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß η 3 ist, Y eine Methylgruppe ist, R1 und R. V/asserstoffatom und Rp und Ro Methoxygruppen sind, Rr, ein V/asserstoffatom ist und R1- und Rg Methoxygruppen in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind.
26. Verfahren nach Punkt 1,zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin B und G gleich oder verschieden sind und B in p™ oder m-Stellung zu C steht und B und C für einen Rest der Formel (lila) stehen
27. Verfahren nach Punkt 26, gekennzeichnet dadurch, daß man in das Verfahren a) ein Salz der allgemeinen Pormel (TXa) einsetzt, worin m, n, Y und R. bis R„ die oben angegebene Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben und Q ein Halogenatom ist.
28. Verfahren nach Punkt 27, gekennzeichnet dadurch, daß Q ein Chlor-, Brom- oder Jodrest ist.
29. Verfahren nach den Punkten 27 oder 28, gekennzeichnet dadurch, daß Q ein Chloratom bzw. Chloridrest ist.
30. Verfahren nach den Punkten 27, 28 oder 29, gekennzeichnet dadurch, daß man das Salz erwärmt.
. - 30 -
31. Verfahren nach Punkt 30, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Temperatur von 90 0C bis 140 0C verwendet.
-31 - 2 t 069 0
32. Verfahren nach einem der Punkte 27 bis 31» gekennzeichnet dadurch, daß man das Salz herstellt durch Umsetzung des Silbersalzes des Anions mit dem Halogenid des Kations.
33· Verfahren nach Punkt 32, gekennzeichnet dadurch, daß man als'Halogenid ein Bromid verwendet.
-33- 210690
worin m 1 ist, η 2, 3 oder 4 ist,
R1, R2, R~, R., R^, Rg und R^ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Alkoxygruppen mit 1 bis C-Atomen stehen,
Y ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist und X~* für ein Äquivalent eines pharmazeutisch verträglichen Anions steht, vorausgesetzt, daß wenigstens einer der Reste R- bis R, ein Alkoxyrest und wenigstens einer der Reste R1- bis R~ ein Alkoxyrest ist, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (HT) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (Va),
, worin n, m, Y und die Reste R1 bis R„ die oben angegebene Bedeutung der allgemeinen Formel I haben und Q und Qf funktioneile Atome oder Gruppen sind, die miteinander unter Bildung einer Esterbindung reagieren, umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin Y und die Reste R1 bis R7. die oben angegebene Bedeutung der allgemeinen Formel I haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIIa), worin J ein Halogenatom ist und m und η die oben angegebene Bedeutung gemäß der Formel I haben, quartärnisiert oder
c) die ditertiäre Base der allgemeinen Formel (Villa), worin n, m und die Reste R1 bis R7 die obige Bedeutung gemäß der Formel I haben, alkyliert oder die entsprechende monotertiäre Base, in der die Y-Gruppe, definiert wie in der allgemeinen Formel I, mit einem der Isochinoliumstickstoffatome verbunden ist, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel für die Einführung einer oder zwei Y-Gruppen umsetzt.
34· Verfahren nach Punkt 26, gekennzeichnet dadurch, daß in Verfahren a) Q Wasserstoff und Q1 ein Carboxylrest oder ein reaktives Derivat davon ist.
"34" 21 C
-35- 210690
35. Verfahren nach Punkt 34, gekennzeichnet dadurch, daß das reaktive Derivat ein Säurehalogenid ist.
36. Verfahren nach den Punkten 34 oder 35 > gekennzeichnet dadurch, daß das reaktive Derivat ein Säurechlorid
37. Verfahren nach den Punkten 34, 35 oder 36, gekennzeichnet dadurch, daß es in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.
38.· Verfahren nach Punkt 26, gekennzeichnet dadurch, daß in dem Verfahren b) J ein Jodrest ist.
39· Verfahren nach Punkt 38, gekennzeichnet dadurch, daß es in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.
40. Verfahren nach den Punkten 26, 36 oder 37, gekennzeichnet dadurch, daß in dem Verfahren b) die Reaktionsteilnehmer auf die Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums erwärmt werden.
4ί.
Verfahren nach Punkt 26, gekennzeichnet dadurch, daß man bei dem Verfahren c) als Alkylierungsmittel ein reaktives Esterderivat eines Alkohols YOH verwendet.
42. Verfahren nach Punkt 41, gekennzeichnet dadurch, daß man als Alkylierungsmittel ein Alkylhalogenid verwendet.
43. Verfahren nach Punkt 41 oder 42, gekennzeichnet dadurch, daß man als Alkylierungsmittel ein Alkylbromid, Alkylchlorid oder Alkyljodid verwendet.
44. Verfahren nach einem der Punkte 26 und 41 bis 43, gekennzeichnet dadurch, daß man das Verfahren c) in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchführt.
45. Verfahren nach einem der Punkte 26 und 41 bis 43, gekennzeichnet dadurch, daß man beim Verfahren c) die Reaktionsteilnehmer auf die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches erwärmt.
46. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte 26 bis 45» gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) C in p~Stellung zu B steht.
47. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte 26 bis 45, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) C in m-Steilung zu B steht.
48. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte 26 bis 47} gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) X ein Jodid-,. Mesylat-, Tosylat-, Bromid-, Chlorid-, Sulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat- oder Propionatrest ist.
49· Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte 26 bis 48, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) η 3 ist, Y ein Methylrest, m
1 ist, R1 und Rp Wasserstoff, R^ und R_ Methoxygruppen sind, R^ Wasserstoff ist und R^ und Rg Methoxygruppen in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind.
1 ist, R1 und Rp Wasserstoff, R^ und R_ Methoxygruppen sind, R^ Wasserstoff ist und R^ und Rg Methoxygruppen in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind.
50. Verfahren nach einem, der vorhergehenden Punkte 26 bis 48, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung
der allgemeinen Formel (I) η 3 ist, Y ein Methylrest
ist, m 1 ist, R1 und R^ V/assers toff, Rp und R~
Methoxygruppen sind und R,-, Rg und R„ Methoxygruppen
in den 3-j 4- und 5-Steilungen am Phenylring sind.
der allgemeinen Formel (I) η 3 ist, Y ein Methylrest
ist, m 1 ist, R1 und R^ V/assers toff, Rp und R~
Methoxygruppen sind und R,-, Rg und R„ Methoxygruppen
in den 3-j 4- und 5-Steilungen am Phenylring sind.
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