Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych soli m- lub p-fenyleno-dwu(metano lub eteno)karboksylanów bis-tetrahydroizochino¬ linio-alkilowych, wywolujacych blokade nerwowo- miesniowa.Srodki wywolujace blokade nerwowo-miesniowa stosuje sie w anestezji, w celu rozluznienia miesni szkieletowych podczas zabiegów chirurgicznych i podczas intubacji tchawicy. Ogólnie stosuje sie dwa typy srodków wywolujacych blokade nerwo¬ wo-miesniowa: niedepolaryzujace i depolaryzujace.Do srodków niedepolaryzujacych naleza d-tuboku- raryna, pankuronium, gallamina, dwuallilotoksyfe- ryna i toksyferyna.Do srodków depolaryzujacych naleza sukcynylo- cholina i dekametonium. Wszystkie konwencjonal¬ ne srodki niedepolaryzujace, stosowane w chirurgii do rozluzniania miesni szkieletowych maja dlugi czas dzialania np. 60 do ISO minut u czlowieka.Natomiast srodki depolaryzujace w dawkach nor¬ malnie stosowanych w chirurgii powoduja rozluz¬ nienie miesni, które trwa krócej niz w przypadku srodków niedepolaryzujacych. Na przyklad sukcy- nylochinolina wykazuje krótkotrwale dzialanie w czasie okolo 5 do 15 minut, podczas gdy dekame¬ tonium dziala rozluzniajaco na miesnie w czasie okolo 20 do 40 minut. Obecnie" nie ma odpowied¬ nich do zastosowania klinicznego srodków niede¬ polaryzujacych o posrednim czasie dzialania. Przy¬ jeto tutaj, ze posredni czas dzialania jest okres- 15 20 25 30 lony jako wynoszacy okolo 15 do 30 minut u kotów i malp.Dlugotrwale dzialanie srodków niedepolaryzuja¬ cych jest nie do przyjecia przy wielu zabiegach chirurgicznych trwajacych krócej niz jedna go¬ dzine, poniewaz po zabiegu nie calkowicie ustaje ich wplyw na pacjenta i np. pacjent moze byc nie¬ zdolny do samodzielnego oddychania w dostatecz¬ nym stopniu.Kazdy srodek niedepolaryzujacy ma nieodlaczne dzialanie uboczne. Na przyklad .gallamina i panku¬ ronium moga powodowac czesto-skurcz, a d-tubo- kuraryna i dwuallilotoksyferyna moga powodowac obnizenie cisnienia. Poniewaz takie leki moga byc farmakologicznie antagonistyczne ze srodkami antycholinoesterazowymi, prowadzi to do koniecz¬ nosci podania drugiego leku, który z kolei moze powodowac inne efekty uboczne, np. rzadko-skurcz, skurcz jelit i krwotok oskrzelowy. Tak wiec dla unikniecia tych efektów ubocznych srodków -anty- cholinoesterazowych trzeba podawac równiez trzeci lek, lek antycholinergiczny np. atropine.Srodki depolaryzujace nie maja farmakologicz¬ nych antagonistów. Jakkolwiek w wiekszosci przy¬ padków nie jest konieczne przeciwdzialanie skut¬ kom srodków depolaryzujacych, u pewnych pacjen¬ tów skutki trwaja znacznie dluzej, z powodu nie¬ prawidlowego metabolizmu srodka w organizmie.Srodki depolaryzujace, których dzialanie powo¬ duje poczatkowo skurcz miesni szkieletowych i po- 121 468121 468 budzenie miesni gladkich, znane sa równiez jako srodki, które w pewnych przypadkach wywoluja takie efekty uboczne jak zwiekszenie cisnienia sródocznego i sródzoladkowego, arytmie serca, wy¬ dzielanie potasu i ból miesni. Te uboczne efekty wywolywane przez srodki depolaryzujace nie wys¬ tepuja w przypadku srodków niedepolaryzujacych.Jest wiec rzecza oczywista, ze istnieje zapotrzebo¬ wanie na nowy srodek ^wywolujacy blokade ner- wowo-miesniowa, majacy stosunkowo niewiele dzialan ubocznych i odwracalnosc srodków niede¬ polaryzujacych i znacznie krótszy, tj. posredni czas dzialania. Obecnie nie ma takich srodków w sto- ao.waniu klinicznym.Nalezy jednak rozumiec, ze chociaz srodki nie¬ ciepolaryzujace wykazuja ogólnie niewiele efektów ubocznych, to jednak gallamina i pankuronium moga powodowac ezesto-skurcz, a d-tubokuraryna i dwuallilotokgyferyna moga obnizac cisnienie. Na podstawie dotychczasowych badan nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie wykazuja takich efektów ubocznych, gdy stosuje sie je w dawkach przewi¬ dzianych dla zastosowan klinicznych.Dalszy opis srodków wywolujacych blokade ner¬ wowo-miesniowa mozna znalezc w „The Pharma- cológical Basis of Therapeutics" wydanie piate, wydane przez Louisa S. Goodmana i Alfreda Gil- mana, opublikowane przez McMillian Co., 1975, rozdzial 28, autor George B. Koelle.Srodki wywolujace blokade nerwowo-miesniowa sa opisane równiez w nastepujacych artykulach: „Neuromuscular Blocking Activity of a New Series of Quaternary N-Substituted Choline Es- ters" — Britisch Journal of Pharmacology, wrze¬ sien 1971, vol. 43, nr 1, str. 107; „The Pharmacology of New Short Acting Nonde- IDplarizing Ester Neuromuscular Blocking Agents: Clinical Implications" — opublikowany w Anest¬ hesia and Analgesia... Current Researches, vol. 52, nr 6, str. 982, listopad — grudzien 1973; „Potential Clinical Uses of Short-Acting Nonde- pólarizing Neuromuscular-Blocking Agents as Pre- dicted from Animal Experiments" — opublikowany w Anesthesia and Analgesia... Current Researches, vol. 54, nr 5, str. 669, wrzesien — pazdziernik 1974; Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 491099 i „Does Clinical Anesthesia Need New Neuro¬ muscular Blocking Agents." — opublikowany w Anesthesiology, vol, 42, nr 3, marzec 1975, str. 236.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe i ulepszone srodki wywolujace blokade nerwowo- -miesniowa zwane czasem srodkami rozluzniajacy¬ mi miesnie, które lacza niedepolaryzacyjny mecha¬ nizm dzialania z posrednim czasem dzialania i od- wracalnoscia, niezbednymi dla spelnienia wymo¬ gów klinicznych przy stosowaniu podczas zabiegów chirurgicznych..Nowe srodki wywolujace blokade nerwowo-mies¬ niowa przedstawia ogólny wzór 1, w którym pod¬ stawniki B i.C znajduja sie w polozeniu para lub meta, korzystnie para jak we wzorze' 2 i oznaczaja "ugrupowania o ogólnym wzorze 3, w którym W oznacza rodnik -CH2- lub -CH =CH, n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, korzystnie 2 lub 3, Rlf R2, R3 i 1*4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkoksylowe o 1—4 atomach wegla, korzystnie grupy metoksylowe, Y oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, ko- 5 rzystnie rodnik metylowy, Z oznacza rodnik o ogól¬ nym wzorze 4, w którym OR oznacza nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, korzystnie w polozeniu 2, 3, 4 lub 5, taka jak rodnik 4-metoksy- benzylowy a najkorzystniej 3,4-dwumetoksybenzy- 10 Iowy lub 3,4,5-trójmetoksybenzylowy, czyli pod¬ stawniki B i C oznaczaja ugrupowanie o ogólnym wzorze 5, w którym W oznacza rodnik -CH2- lub -CH=CH; n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja 15 atomy wodoru lub grupy alkoksylowe o 1—1 ato¬ mach wegla, a X oznacza równowaznik farmakolo¬ gicznie dopuszczalnego anionu, przy czym co naj¬ mniej jeden z podstawników Ri—R4 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, a najkorzystniej Ri i R4 ozna- 20 czaja atomy.wodoru a R2 i R3 oznaczaja grupy me¬ toksylowe, i co najmniej jeden z podstawników R5—R7 oznacza grupe alkoksylowa.Rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla — ozna¬ cza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub roz- 25 galezionym, jak metylowy, etylowy, propylowy, butylowy itp. Grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla oznacza grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa i butoksylowa oraz ich postacie izo¬ meryczne. 30 Sposród zwiazków objetych ogólnych wzorem 1 najkorzystniejsze sa zwiazki o wzorze 2, w którym B i C maja wyzej podane znaczenie, przy czym W oznacza rodnik -CH2- lub -CH=CH-, n oznacza liczbe 3, Y oznacza rodnik metylowy, Z oznacza 35 rodnik 3,4-dwumetoksybenzylowy lub 3,4,5-trójme¬ toksybenzylowy, Ri i R4 oznaczaja atomy wodoru, a R2 i R3 oznaczaja grupy metoksylowe.Szczególnie godne uwagi sa nastepujace zwiazki: (KK-100), zwiazek o wzorze 2, w którym n ozna- 40 cza liczbe 3, Y oznacza rodnik metylowy, W ozna¬ cza rodnik -CH2-, Ri i R4 oznaczaja atomy wodoru, R2 i R3 oznaczaja grupy metoksylowe, a Z oznacza rodnik 3,4-dwumetoksybenzylowy; (LL-46), zwiazek o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe 3, Y ozna- 45 cza rodnik metylowy, W oznacza rodnik -CH2-, Ri i R4 oznaczaja atomy wodoru, R2 i R3 oznaczaja grupy metoksylowe a Z oznacza rodnik 3,4,5-trój- metoksybenzylowy; (HH-109), zwiazek o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe 3, Y oznacza rodnik metylowy, W oznacza rodnik -CH=CH Ri i R4 oznaczaja atomy wodoru, R2 i Ri oznaczaja grupy metoksylowe a Z oznacza rodnik 3,4,5-trójmetoksy- benzylowy; (LL-39), izomer zwiazku (HH-109), w którym podstawniki B i C sa w polozeniu meta oraz (GG-195), zwiazek o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe 3, Y oznacza rodnik metylowy, W oznacza rodnik -CH=CH-, Ri i R4 oznaczaja atomy Wodoru, R2 i R3 oznaczaja grupy metoksy¬ lowe, a Z oznacza rodnik 3,4-dwumetoksybenzylo¬ wy.Powyzsze zwiazki maja posredni czas oddzialy¬ wania wskutek stosunkowo malej lecz jeszcze mierzalnej szybkosci hydrolizy, która odróznia je od krótko dzialajacych srodków wywolujacych blo¬ ce kade nerwowo-miesniowa. Najkorzystniejsze sa 50 55 60121468 5 6 zwiazki, w których W jest rodnikiem -CH^CH-, szczególnie zwiazki (HH-109) i (LL-39), które wy¬ kazuja najmniej efektów ubocznych i bardzo duza sile dzialania.Przykladami odpowiednich anionów sa: jodkowy, metanosulfonianowy tolueno-4-sulfonianowy, brom- kowy, benzenosulfonianowy, nitrobenzenosulfonia- nowy, naftalenosulfonianowy, chlorkowy, siarcza¬ nowy, fosforanowy, wodorofosforanowy, octanowy i propionianowy. Najkorzystniejszymi anionami sa metanosulfonianowy i chlorkowy, ze wzgledu na rozpuszczalnosc ich soli w wodzie. Poniewaz czyn¬ nosc zwiazku, wiaze sie z jego czescia kationowa, charakter anionu nie ma znaczenia jesli tylko jest to anion farmakologicznie dopuszczalny.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym B i C maja wyzej podane znacze¬ nie, polega na tym, ze sól o ogólnym wzorze 6 pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, gdzie W, Y i Ri—R7 i X maja wyzej podane zna¬ czenie i jeden z podstawników Q i Q' oznacza atom chlorowca a drugi grupe soli kwasu karboksylo- wego albo jeden z podstawników Q i Q' oznacza grupe hydroksylowa, a drugi grupe halogenku kwasowego i ewentualnie przegrupowuje sie otrzy¬ mana sól w sól o wzorze 1.W przypadku gdy na przyklad odpowiednia sól kwasu dwukarboksylowego o wzorze 7, np. sól srebrowa, poddaje sie reakcji z odpowiednim halo¬ genkiem N-alkilo-N-(chlorowcoalkilo)-l-benzylo- tetrahydroizochinoliniowym o wzorze 6, w którym Q oznacza atom chlorowca, taki jak atom chloru, bromu lub jodu, wówczas otrzymana sól o wzo¬ rze 8 przegrupowuje sie w sól o wzorze 1, np. ogrzewajac, korzystnie w temperaturze od 90 do 140°C.Korzystnie sól o wzorze 8 wytwarza sie poddajac reakcji sól srebrowa anionu z halogenkiem kationu, zwlaszcza bromkiem.Reakcje zwiazku o wzorze 6 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 7, prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie stosujac jako substrat chlorek kwasowy.Odpowiednio podstawione tetrahydroizochinoliny otrzymuje sie znanym sposobem z odpowiednio podstawionych fenyloetyloamin i kwasów fenylo- octowych, w reakcji Bischlera-Napieralskiego.Trzeciorzedowa tetrahydroizochinoline czwartorze- duje sie za pomoca odpowiedniego a-bromo-co-chlo¬ ro, a-jodo-ctf-chloro- lub a-jodo- Otrzymany halogenek N-metylo-N-Op-chlorowcoal- < kilo)-tetrahydroizochinoliniowy ogrzewa sie do wrzenia w wodzie z sola srebrowa odpowiedniego kwasu dwukarboksylowego, otrzymujac bromek srebra i benzyloizochinolinjowa sól kwasu. Przy ogrzeganiu sól przegrupowuje sie w odpowiedni es¬ ter. Przykladowo, reakcje z zastosowaniem a-bro- mo-co-chloroalkanu przedstawia schemat 1, w któ¬ rym W oznacza rodnik -CH2- lub -CH=CH-, a n, Y, Z i Ri—R4 maja wyzej podane znaczenie. Inne sole otrzymuje sie droga znanej reakcji wymiany jonowej z soli dwuchlorkowej stosujac odpowiednia sól' zawierajaca zadany anion, np. metanosulfonian srebrowy, tolueno-4-sulfonian srebrowy itd.Zwiazki o wzorze 1 lub 2 stosuje sie jako srodki wywolujace blokade nerwowo-miesniowa podczas zabiegów chirurgicznych lub intubacji tchawicy, podajac je w sposób konwencjonalny pozajelitowo, np. domiesniowo lub dozylnie, w roztworze. Zwiaz¬ ki podaje sie pacjentom, takim jak malpy i ludzie lub inne ssaki dla wywolania blokady nerwowo- -miesniowej.Dawka zmienia sie w zaleznosci od gatunku pacjenta, przy czym odpowiednia dawka zwiazku o wzorze 1 lub 2 przy podawaniu dozylnym wynosi dla malpy s),05 do 0,8 mg/kg wagi ciala, a dla czlo¬ wieka 0,05 do 0,8 mg/ikg wagi ciala, najkorzystniej 0,1 do 0,5 mg/kg wagi ciala. Ilosci te podane sa w odniesieniu do wagi kationu, który stanowi sklad¬ nik czynny. * . v Zwiazki o wzorze 1 podaje sie zazwyczaj ponow¬ nie co 15 do 30 minut po pierwszym podaniu lub stosuje sie powolna ciagla infuzje, w zaleznosci od pozadanego czasu trwania blokadly miesniowej, co okreslaja zajmujacy sie pacjentem anestezjolog i chirurg. Dzialanie zwiazków mozna zlikwidowac stosujac znane srodki antycholinoesterazowe, jak neostymina i edroifonium, przy pzym nie wystepuja efekty uboczne zwiazane ze stosowaniem srodków o depolaryzacyjnyrn mechanizmie dzialania.Tak wiec zwiazki o wzorze 1 lub 2 sa uzyteczne jako srodki wywolujace blokade nerwowo-miesnio- wa o posrednim czasie trwania, nadajace sie do stosowania dla ssaków, np. ludzi lub malp, w do¬ zylnej dawce 0,05 do 0,8 mg/kg wagi ciala ssalca.Zwiazkom mozna nadawac postac farmakologicz¬ nych preparatów do podawania pozajelitowego.Preparatem moze byc wodny Jub niewodny roz¬ twór, albo wodna lub niewodna- emulsja w farma¬ kologicznie dopuszczalnej cieczy lub mieszaninie cieczy, która moze zawierac srodki bakteriosta- tyczne, przeciwutleniacze, bufory, srodki zageszcza¬ jace, srodki zawiesinotwórcze i inne farmakolo¬ gicznie dopuszczalne srodki pomocnicze. Takie pre¬ paraty maja na ogól postac dawek jednostkowych, np. ampulek lub jednorazowych przyrzadów do wstrzykniec albo dawek wielokrotnych, np. w but¬ lach, z których mozna pobierac odpowiednia ilosc srodka. Wszystkie takie preparaty powinny byc sporzadzone sterylnie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga miec postac proszku, np. dawki jednost¬ kowej w zamknietej fiolce, do której za pomoca igly mozna wprowadzac sterylna wode. Dawka jednostkowa odpowiednia do wywolania blokadty nerwowo-miesniowej. u ssaków, np. u ludzi lub malp, jest dawka okolo 1 do 100 mg, najkorzystniej 3 do 50 mg.Tak wiec odpowiedni preparat farmakologiczny do podawania pozajelitowego korzystnie zawiera 20 do 100 mg zwiazku o wzorze 1 lub 2, w roztwo¬ rze. Inne preparaty farmaceutycznie moga zawie¬ rac te zwiazki w ilosci 5 do 400, korzystnie 10 do 400, a najkorzystniej 5 do 200 mg. Prostym i ko¬ rzystnym preparatem jest wodny roztwór zwiazku o wzorze 1 lub 2 w wodzie, któ^ry mozna otrzymac rozpuszczajac po prostu zwiazek w uprzednio ste¬ rylizowanej, czystej wodzie, tj. pozbawionej czyn¬ ników goraczkotwórczych, w warunkach aseptycz- nych i sterylizujac roztwór. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60121 468 Zwiazki o wzorze 1 lub 2 mozna równiez poda¬ wac przez infuzje w roztworze dekstrozy lub soli, np. w roztworze Ringersa.Badania farmakologiczne. Zwiazki HH-109, GG-195,-, KK-100 i LL-46 rozpuszcza sie osobno w 0,9% solance, do uzyskania stezenia 2 mg/ml.Malpy Rhesus usypia sie stosujac halotan, podtle¬ nek azotu i tlen, utrzymujac stezenie halotanu wy¬ noszace 1,0%. W celu wprowadzenia leku i reje- . stracji '-cisnienia tetniczego krwi umieszcza sie w naczyniach-udowych cewniki tetnicze i zylne. Do¬ prowadzanie tlenu do pluc realizuje sie za pomoca rurki dótchawiczej. Drgawkowe i tezcowe skurcze miesnia piszczelowego wywoluje sie "posrednio, po¬ przez ? nerw kulszowy. Jednoczesnie wykonuje sie -zapis- elektrokardiograficzny cisnienia tetniczego krwi (odprowadzenia I), liczby skurczów serca na minute i czynnosci miesnia. v Jak przedstawiano w tablicy 1, poszczególne zwiazki podano 4—6 zwierzetom. Cztery dodatkowe zwierzeta otrzymaly chlorek -. sukcynylocholiny i ehloreic d-tubokuraryny jako zwiazki kontrolne.W tablicy podano zakres dawki wymaganej dla uzyskania 95% blokady reakcji skurczowej przed¬ niego miesnia piszczelowego w wyzej podanych warunkach narkozy, w .przypadku poszczególnych grup zwierzat otrzymujacych poszczególne leki.W tablicy podano takze zakres czasu dzialania kaz¬ dego • ze zwiazków w przypadku poszczególnych grup zwierzat. Czas dzialania jest zdefiniowany jako okres uplywajacy od chwili wstrzykniecia leku do chwili pelnego powrotu reakcji skurczowej przedniego miesnia piszczelowego.Czafs dzialania tych zwiazków u malp bardziej wskazuje 'na przewidywany czas dzialania u czlo¬ wieka niz dane uzyskane w badaniach na innych gatunkach zwierzat, jak koty i psy. Uwaza sie, ze zwiazki ulegaja rozpadowi (hydrolizie) pod wply¬ wem1 enzymu (cholinoesteraza plazmy) obecnego u czlowieka;' malpy, kota i psa. Przyjmuje sie tez ze szybkosc rozkladu zwiazku przez ten enzym jest glówfrym czynnikiem decydujacym o czasie dzia¬ lania zwiazku w organizmie. Dzialanie cholinóeste- razy plazmy malpy. Rhesus znane je$t jako najbar¬ dziej zblizone do analogicznego dzialania w przy¬ padku czlowieka (patrz Hobbiger i Peck, British Journal of Pharmacology 37, 258—^271, 1969).-"-'¦"'-'" Tablica 1 Sila dzialania wybranych zwiazków wywolujacych blokade nerwowo-miesniowa przez wybrane zwiazki w przypadku malp Rhesus c. d. tablicy 1 -:.... '.vV, Zwiazek;'; . ¦-¦%.*¦ ¦'¦¦. .'• - :'vv '; k- HH-109, GG-195 KK-100 ¦-..:. ¦¦¦,: . _ Liczba "batla^ aiycli -a rzwieiAt -'v ...¦-; •% "¦¦¦•••';f-vV-:- ; 2 4 4 4 7 (mg kafio- /•¦¦¦ - 3 0,1—0,4 0,2—0,6 1,0—3,0 Zakres czasu dzialania* (nii- nuty od chwili % wstrzykniecia do chwili cal¬ kowitego - '. powrotu reakcji) 4 20—30 1 15—30 10—20 1 10 20 25 30 50 55 60 65 ¦ 1 1 2 | 3 LL-46 sukcy- nylo- cholina d-tube- kura- ryna 4 4 4 0,6—2,0 1,0—2,0 0,2—0,4 4 15—25 4^6 30-50 *) ED95 oznacza dawke niezbedna dla wywolania~95% blokady reakcji skurczowej przedniego miesnia piszcze¬ lowego wywolanej posrednio przez nerw kulszowy przy czestotliwosci 0,15 Hz.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady, w któ¬ rych temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Wytwarzanie dwuchlorku p-fe- nylenodwuakrylanu bis-3- [N-metylo-l-(3,4,5-trój- metoksybenzylo) - 6,7 - dwumetoksy-1,2,3,4 -tetrahyd- roizochinolinio]propylu (HH-109). 1. Wytwarzanie p-fenylenodwuakrylanu srebro¬ wego. Mieszanine 4,4 g (40 milirównowazników) kwasu p-fenylenodwuakrylowego, 60 ml wody i 40 ml IN KOH podgrzewa sie do wrzenia i jesli jest to konieczne, tym samym kwasem doprowadza sie pH do 7,0. Do goracego roztworu o zóltej bar¬ wie dodaje sie 6,8 g (40 milimoli) AgN03 co powo¬ duje natychmiastowe wytracenie osadu. Miesza¬ nine chlodzi sie i przesacza, a odsaczony osad prze¬ mywa woda, ponownie odsacza i suszy. Wydajnosc ilosciowa. Produkt jest bezpostaciowym, slabo za¬ barwionym proszkiem, który rozciera sie do uzycia w nastepnym etapie. 2. Wytwarzanie 5'-metdksylaudanozyny (zwiazek o wzorze 9). Mieszanine 3,4-dwumetoksyfenyloety- loaminy i kwasu 3,4,5-trójmetoksyfenylooctowego ogrzewa sie w temperaturze 165—190°C do ustania wydzielania sie pecherzyków wody. Produkt 3,4,5- -trójmetoksyfenyloacetylohbmoweratrylamine, prze- krystalizowuje sie z metanolu. Wydajnosc 80%.Temperatura topnienia 94°. 3,9 g (10 milimoli) 3,4,5-trójmetoksyfenyloacetylo- homoweratrylaminy w 15 ml toluenu i 5 ml POCI3 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Osadzony, pólstaly produkt ostroz¬ nie oddziela sie (nadmiar POCI3), przez dodanie nadmiaru NaOH uwalnia sie zasade i ekstrahuje ja benzenem. * Produkt, l-(3',4',5'-trójmetoksybenzylo- -6,7-dwumetoksy-3,4-dihydroizochinoline, ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w acetonie lub benzenie, z nadmiarem jodku metylu.. Z roz¬ tworu wytraca sie czwartorzedowa sól, jodek 6,7- -dwumetylo-l-(3,,4,,5'-trójmetoksybenzylo)-2-metylo- -6,7-dwumetoksy-3,4-dih3*droizochinoliowy. Tempe¬ ratura topnienia 224°. 5,1 g (10 milimoli) jodku l-(3',4',5'-trójmetoksy- benzylo)-2-metylo-6,7 - dwumetoksy-3,4 - dihydroizo- chinoliowego rozpuszcza sie w 80 ml wody i 16 ml stezonego kwasu solnego. Do wrzacego, mieszanego roztworu dodaje sie malymi porcjami 1,1 g pylu cynkowego. W ciagu 15—20 minut znika zólte za¬ barwienie mieszaniny. Z goracej mieszaniny odsa¬ cza sie nieprzereagowany cynk i alkalizuje ja ste¬ zonym NaOH. Odsaczenie czesciowo wytraconego wodorotlenku cynku jest - niecelowe. Dla zapobie-121 468 9 10 zenia powstaniu emulsji cala mieszanine ostroznie wstrzasa sie z chloroformem. Pozostalosc chloro¬ formowego roztworu rozpuszcza sie w eterze i od¬ sacza nierozpuszczalne substancje. Pozostalosc ete¬ rowa nie krystalizuje po odstawieniu. Amina ta jest zywicowata substancja twardniejaca podczas stania. Surowa amine stosuje sie w nastepnym etapie. 3. Wytwarzanie bromku N-(3-chloropropylo)-5'- -metoksylaudanozyniowego. 1,4 g (4 milimole) 5'- -metoksylaudanozyny rozpuszcza sie w 8 ml dwu- metyloformamidu, lekko podgrzewajac. Dodaje sie 1,2 g (okolo 100% nadmiar) l-bromo-3-chloropro- panu i w ciagu 5 dni pozostawia mieszanine w temperaturze pokojowej. (Czasem czesc nieprzerea- gowanej 5'-metoksylaudanozyny wykrystalizowuje, lecz nastepnie ponownie rozpuszcza sie).Roztwór o czerwonawo-pomaranczowej barwie zadaje sie duza iloscia eteru, a wytracona zywico¬ wata czwartorzedowa sól dekantuje sie i sporzadza z niej papke w swiezym eterze. Po uplywie 1 dnia stania w eterze otrzymuje sie cialo stale o niskiej temperaturze topnienia. Wydajnosc 1,6 g, okolo 80% teoretycznej. 4. Wytwarzanie p-fenylenodwuakrylanu N-pro- pylo-5'-metoksylaudanozyny (HH-109) (zwiazek o wzorze 10) (reakcja tworzenia estrów Horensteina- -Pahlicke). Mieszanine 2,1 g (4 milimole) bromku N-(3 - chloropropylo)-5' - metoksylaudanozyniowego, 0,85 g (4 milirównowazniki) p-fenylenodwuakrylanu srebrowego i okolo 150 ml wody ogrzewa sie w ciagu 10—15 minut do wrzenia W otwartej zlewce, od czasu do czasu mieszajac recznie. W tempera¬ turze wrzenia sól srebrowa jest nieco rozpuszczalna i reaguje z czwartorzedowym bromkiem. Miesza¬ nine chlodzi sie do temperatury pokojowej, natych¬ miast przesacza, a wodny roztwór odparowuje w duzym naczyniu do sucha, na lazni parowej. Po¬ zostalosc ogrzewa sie dalej w ciagu okolo 2 godzin, po uplywie których zachodzi calkowite przegrupo¬ wanie soli do estru.Bezpostaciowa pozostalosc zagotowuje sie z okolo 40 ml izopropanolu i na goraco przesacza, oddzie¬ lajac sladowe zanieczyszczenia mechaniczne.W temperaturze pokojowej z przesaczu wytraca sie zywiczny osad, którego wytracanie przebiega do konca po pozostawieniu przesaczu w ciagu nocy w temperaturze okolo —3°. Roztwór znad osadu dekantuje sie, a osad miesza sie dwukrotnie z oc¬ tanem etylu. Zywica przybiera wtedy postac pól¬ stalej substancji, dajacej sie odsaczyc. Po staran¬ nym wysuszeniu w temperaturze 75° substancja ulega zestaleniu. Prawdopodobnie w tym stanie zawiera ona jeszcze w zmiennej ilosci wode. Wy¬ dajnosc 1,0 g (okolo 40%). Wydajnosci sa rózne dla róznych partii produktu. Temperatura topnienia 90^110° (z rozkladem).Przyklad II. Wytwarzanie dwuchlorku p-fe- nylenodwuoctanu bis-3-[N-metylo-l-(3,4,^trójme- toksybenzylo)-6,7 - dwumetoksy - 1,2,3,4 - tetrahydro- izolinio]propylu. 1. Wytwarzanie p-fenylenodwuoctanu srebrowe¬ go/Mieszanine 4,4 g (40 mili równowazników) kwa- ¦ su' p-fenylenodwuoctowego (firmy Aldrich), 60 ml H20 i 40 ml IN KOH podgrzewa sie do wrzenia 20 25 30 i, jezeli jest to konieczne, tym samym kwasem, do¬ prowadza sie pH do 7,0.Do goracego roztworu o zóltej barwie dodaje sie 6,8 g (40 milimoli) AgNOs, co powoduje natych- 5 miastowe wytracenie osadu. Mieszanine chlodzi sie i przesacza, a odsaczony osad przemywa woda, po¬ nownie odsacza i suszy. Wydajnosc ilosciowa.Produkt jest bezpostaciowym, slabo zabarwionym proszkiem, który rozciera sie dó uzycia w naste- io pnym etapie. 2. Wytwarzanie 5'-metoksylaudanozyny (zwiazek o wzorze 9). Mieszanine 3,4-dwi;metoksyfenyloety- loaminy i kwasu 3,4,5-trójmetoksyfenylooctowego ogrzewa sie w temperaturze 1657—190° do ustania 15 wydzielania sie pecherzyków wody. Produkt, 3,4,5- -trójmetoksyfenyloacetylohomowefatrylamine, prze- krystalizowuje sie z metanolu. Wydajnosc 80%.Temperatura topnienia 94°. :,; 3,9 g (10 milimoli) 3,4,5-trójmetoksyfenyloacetylo- homoweratrylaminy w 15 ml toluenu i 5 ml POCI3 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Osadzony, pólstaly produkt ostroz¬ nie oddziela sie (nadmiar POCI3), przez dodanie nadmiaru NaOH uwalnia sie zasade i ekstrahuje ja benzenem. Produkt, l-(3,,4,,5,-trójmetoksybenzy- lo-6,7-dwumetoksy-3,4-dihydroizochinoline ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w acetonie lub benzenie, z nadmiarem jodku metylu. Z roz¬ tworu wytraca sie czwartorzedowa sól, jodek (3',4',5'-trójmetoksybenzylo)-2-metylo-6,7 - dwumeto- ksy-3,4-dihydroizochinolinowy. Temperatura top¬ nienia224°. • 5,1 g (10 milimoli) l-(3',4,,5,-trójmetoksybenzylo)- -2-metylo-6,7- dwumetoksy - 3,4 - dihydroizochinolio- 35 wego rozpuszcza sie w 80 ml wody i 16 ml stezo¬ nego kwasu solnego. Do wrzacego, mieszanego roz¬ tworu dodaje sie malymi porcjami 1,1 g pylu cyn¬ kowego. W ciagu 15—20 minut znika zólte zabar¬ wienie mieszaniny. Z goracej mieszaniny odsacza 40 sie nieprzereagowany cynik i alkalizuje ja stezo¬ nym NaOH. Odsaczenie czesciowo wytraconego cynku jest niecelowe. Dla zapobiezenia powstaniu emulsji cala mieszanine ostroznie wstrzasa sie z chloroformem. Pozostalosc chloroformowego roztwo¬ ru rozpuszcza sie w etfee i odsacza nierozpuszczal¬ ne substancje. Pozostalosc eterowa nie krystalizuje po odstawieniu. Amina ta jest zywicowata substan¬ cja twardniejaca podczas stania. Surowa amine sto- - suje sie w nastepnym etapie. 3. Wytwarzanie bromku N-fS-chloropropylo)-^- metoksylaudanozyniowego (zwiazek o wzorze 11). 1,4 g (4 milimole) S^metoksylaudanozyny rozpusz¬ cza sie w 8 ml dwumetyloformamidu, lekko pod¬ grzewajac. Dodaje sie 1,2 g (okolo ItiWd nadmiar) l-bromo-3-chloropropanu i w ciagu 5 dni pozosta¬ wia mieszanine w "temperaturze pokojowe}. (Cza¬ sem czesc nieprzereagowanej S^metoksylaudanozy- ny wykrystalizowuje, lecz nastepnie ponownie roz¬ puszcza sie).Roztwór o czerwonawo-pomaranczowej barwie zadaje sie duza iloscia eteru, a'wytracona zywico¬ wata czwartorzedowa sól dekantuje sie i sporzadza z niej papke w swiezym eterze. Po uplywie 1 dnia 09 stania w eterze otrzymuje sie cialo stale o niskiej 45 50 53 60121468 11 12 temperaturze topnienia. Wydajnosc 1,6 g, okolo 80% teoretycznej. 4. Wytwarzanie p-fenylenodwuoctanu N-propylo- -5'-metoksylaudanozyny (L.L-46), (zwiazek o wzo¬ rze 12) (reakcja tworzenia estrów Horensteina- 5 -Pahlicke). Mieszanine 2,1 g (4 milimole) bromku N -(3 - chloropropylo)-5' - metoksylaudanozyniowego, 0,85 g (4 milirównowazników) p-fenylenodwuoctanu srebrowego i okolo 150 ml wody ogrzewa sie w ciagu 10—15 minut do wrzenia w otwartej zlewce, 10 od czasu do czasu mieszajac recznie. W tempera¬ turze wrzenia sól srebrowa jest nieco rozpuszczal- . na i reaguje z czwartorzedowym bromkiem. Mie¬ szanine chlodzi sie do temperatury pokojowej, na¬ tychmiast przesacza^ a wodny roztwór odparowuje 15 w duzym naczyniu do sucha, na lazni parowej.Pozostalosc ogrzewa sie dalej w eiagu okolo 2 go¬ dzin, po uplywie których zachodzi calkowite prze¬ grupowanie soli do estru.Bezpostaciowa pozostalosc zagotowuje sie z okolo 2o 40 ml izopropanolu i na goraco przesacza, oddziela-- jac sladowe zanieczyszczenia mechaniczne. W tempe¬ raturze pokojowej z przesaczu wytraca sie zywicz¬ ny osad? którego wytracenie przebiega do konca po pozostawieniu przesaczu w ciagu nocy w tern- 25 peraturze okolo '-—3°. Roztwór znad osadu dekan¬ tuje sie, a osad miesza sie dwukrotnie z octanem etylu. , .Zywica przybiera wtedy postac pólstalej substan¬ cji, .dajacej sie odsaczyc. Po starannym wysuszeniu 30 w temperaturze 75° substancja ulega zestaleniu.Prawdopodobnie w tym stanie zawiera ona jeszcze w zmiennej ilosci, wode. Wydajnosc 1,0 g (okolo 40%). Wydajnosci sa rózne dla róznych partii pro¬ duktu. Temperatura topnienia 80—90° (z rozkla- 35 dem). .Przyklad JII. Wytwarzanie dwuchlorku p-fe¬ nylenodwuakrylanu bis-3-[N-metylo-l-(3,4-dwume- toksybenzylo)- 6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizo- chinolinio]propylu (GG-195). 40 ,1. Wytwarzanie p-fenylenodwuakrylanu srebro¬ wego. Mieszanine/ 4,4 g (40 milirównowazników) kwasu p-fenylenodwuakrylowego (firmy Aldrich), CO ml wody i 40 ml IN KOH podgrzewa sie do wrzenia i, jezeli jest to kenaieczne, tym samym 45 kwasem doprowadza sie pH do 7,0. Do goracego roztworu o zóltej barwie dodaje sie 6,8 g (40 mili- moli) AgN03, co ppwoduje natychmiastowe wytra¬ cenie osadu. Mieszanine chlodzi sie i przesacza, a odsaczony osad, przemywa woda, ponownie od- 50 sacza i suszy. Wydajnosc ilosciowa. Produkt jest bezpostaciowym, slaba; zabarwionym proszkiem, który rozciera sie do uzycia w nastepnym etapie. 2. t^ytwarzarue, bromku 3-chlofópropylolaudano- zyniowego (zwiazek o wzorze 13). 1,4 g (4 milimola) 5g. laudanozyny (Aldrich) rozpuszcza sie w 8 ml dwu- metyloformamidu, lekko podgrzewajac. Dodaje sie 1,2 g (okolD 100% nadmiar) l-bromo-3-chloropro- panu i w ciagu 5 dni pozostawia mieszanine w temperaturze pokojowej. (Czasem czesc nieprzerea- gowanej laudanozyny wykrystaliztfwuje, lecz nas¬ tepnie ponownie rozpuszcza sie). ftoztwór o czerwonawo-pomaranezówej barwie zadaje sie duza iloscia eteru, a wytracona zywico- watsj czwartorzedowa sól dekantujesie i miesza g9 ze swiezym eterem. Po uplywie 1 dnia stania w eterze otrzymuje sie cialo stale o niskiej tempera¬ turze topnienia. Wydajnosc 1,6 g, okolo 80% teore¬ tycznej. 3. Wytwarzanie p-fenylenodwuakrylanu N-pro- pylolaudanozyny (GG-195), zwiazek o wzorze 14) (reakcja tworzenia estrów Horensteina-Pahlicke) I^Ieszanine 2,1 g (4 milimole) bromku N-(3-chloro- propylo)laudanozyniowego, 0,85 g p-fenylenodwu¬ akrylanu srebrowego (4 równowazniki) i okolJ 150 ml wody ogrzewa sie w ciagu 10—15 minut do wrzenia w otwartej zlewce, od czasu do czasu - mieszajac recznie. • W temperaturze wrzenia sól srebrowa jest nieco rozpuszczalna i reaguje z czwartorzedowym bromkiem. Mieszanine chljdzi sie do temperatury pokojowej, natychmiast prze¬ sacza, a wodny roztwór odparowuje w duzym na¬ czyniu do sucha, na lazni parowej. Pozostalosc ogrzewa sie dalej w ciagu okolo 2 godzin, po uplywie których zachodzi calkowite przegrupowa¬ nie soli do estru.Bezpostaciowa pozostalosc zagotowuje sie z okolo 40 ml izopropanolu i na goraco przesacza, oddzie¬ lajac sladowe zanieczyszczenia mechaniczne.W temperaturze pokojowej z przesaczu wytraca sie zywiczny osad, którego wytracanie przebiega do konca po pozostawieniu przesaczu w ciagu nocy w temperaturze okolo —3°. Roztwór znad osadu dekantuje sie, a osad dwukrotnie miesza sie z oc¬ tanem etylu.Zywica przybiera wtedy postac pólstalej sub¬ stancji, dajacej sie odsaczyc. Po starannym wysu¬ szeniu w temperaturze 75° substancja ulega zesta¬ leniu. Prawdopodobnie w tym stanie zawiera ona jeszcze, w zmiennej ilosci, wode. Wydajnosc 1,0 g (okolo 40%). Wydajnosci sa rózne dla róznych partii produktu. Temperatura topnienia 90—110° (z rozkladem).Przyklad IV. Wytwarzanie dwuchlorku p-fe¬ nylenodwuoctanu bis-3-[N-metylo-l-(3,4-dwumeto- ksybenzylo)- 6,7-dwumetoksy - 1,2,3,4 - tetrahydroizo- chinolinio)propylu (KK-100). 1. Wytwarzanie p-fenylenodwuoctanu srebrowe¬ go. Mieszanine 4,4 g (40 milirównowazników) kwa¬ su p-fenylenodwuoctowego (firmy Aldrich), 60 ml H^O i 40 ml IN KOH podgrzewa sie do wrzenia i, jezeli to jest konieczne, tym samym kwasem do¬ prowadza sie pH do 7,0. Do goracego roztworu o zóltej barwie dodaje sie 6,8 g (40 milimoli) AgN03, co powoduje natychmiastowe wytracenie osadu. Mieszanine chlodzi sie i przesacza, a odsa¬ czony osad przemywa woda, ponownie odsacza i suszy. Wydajnosc ilosciowa. Produkt jest bezpos¬ taciowym, slabo zabarwionym proszkiem, który rozciera sie do uzycia w nastepnym etapie. 2. Wytwarzanie bromku 3-chloropropylolaudano- zyniowego (zwiazek o wzorze 13). 1,4 g (milimole) laudanozyny (Aldrich) rozpuszcza sie w 8 ml dwu- metyloformamidu, lekko podgrzewajac. Dodaje sie 1,2 g (okolo 100% nadmiar) l-bromo-3-chloropro- panu i w ciagu 5 dni pozostawia mieszanine w temperaturze pokojowej. (Czasem czesc nieprzerea- gowanej laudanozyny wykrystalizowuje, lecz naste¬ pnie ponownie rozpuszcza sie).121 468 13 14 Roztwór o czerwonawo-pomaranczowej barwie za¬ daje sie duza iloscia eteru, a wytracona zywico¬ wata czwartorzedowa sól dekaotuje sie i miesza ze swiezym eterem. Po uplywie 1 dnia stania w eterze otrzymuje sie cialo stale o niskiej tempera¬ turze topnienia. Wydajnosc 1,6 g, okolo 80% teore¬ tycznej. 3. Wytwarzanie p-fenylenodwuoctanu N-propylo- laudanozyny (KK-100), (zwiazek o wzorze 15) (two¬ rzenie estru Horensteina-Pahlicke). Mieszanine 2,1 g (4 milimole) bromku N-(3-chloropropylo)lau- danozyniowego, 0,85 g p-fenylenodwuoctanu sreb¬ rowego (4 milimole) i okolo 150 ml wody ogrzewa sie w ciagu 10—15 minut do wrzenia w otwartej zlewce, od czasu do czasu mieszajac recznie.W temperaturze wrzenia sól srebrowa jest nieco . rozpuszczalna i reaguje z czwartorzedowym brom¬ kiem. Mieszanine chlodzi sie do temperatury po¬ kojowej, natychmiast przesacza, a wodny roztwór odparowuje w duzym naczyniu do sucha, na lazni parowej. Pozostalosc ogrzewa sie dalej w ciagu okolo 2 godzin, po uplywie których zachodzi cal¬ kowite przegrupowanie soli do estru.Bezpostaciowa pozostalosc zagotowuje sie z okolo 40 ml izopropanolu i na goraco przesacza, oddzie¬ lajac sladowe zanieczyszczenia mechaniczne.W temperaturze pokojowej z przesaczu wytraca sie zywiczny osad, którego wytracanie przebiega do konca po pozostawieniu przesaczu w ciagu nocy w temperaturze okolo —3°. Roztwór znad osadu de- kantuje sie, a osad dwukrotnie miesza sie z octa¬ nem etylu.Zywica przybiera, wtedy postac pólstalej sub¬ stancji, dajacej sie odsaczyc. Po starannym wysu¬ szeniu w temperaturze 75° substancja ulega zesta¬ leniu. Prawdopodobnie w tym stanie zawiera ona jeszcze, w zmiennej ilosci, wode. Wydajnosc 1,0 g (okolo 40°/c). Wydajnosci sa rózne dla róznych partii produktu. Temperatura topnienia 80—90° (z rozkladem).Przyklad V. Dwumetylosulfonian p-fenyle- nodwuakrylanu bis-3-[N-metylo-l-(3,4,5-trójmeto- ksybenzylo)- 6,7-dwumetoksyl,2,3,4-tetrahydroizochi- nolinio)propylu wytwarza sie w procesie wymiany jonowej droga reakcji HH-109 z metylosulfonianem srebrowym. Dwuchlorek HH-109 i metylosulfonian srebrowy rozpuszcza sie w wodzie. Mieszanine re¬ akcyjna .miesza sie do wytracenia chlorku srebro¬ wego. Mieszanine przesacza sie przez bibule filtra¬ cyjna w celu oddzielenia chlorku srebrowego, w wyniku czego sól metylosulfonianowa pozostaje w roztworze. Nastepnie odparowuje sie wode.Przyklad VI. Dwutolueno-4-sulfonian p-fe- nylenodwuakrylanu bis-3-[N-metylo-l-(3,4,5-trój- metoksybenzyloj-ej-dwumetoksy-l^^^-tetrahydro- izochinolinio]propylu wytwarza sie w procesie wy¬ miany jonowej droga reakcji HH-109 z tolueno-4- sulfomanem srebrowym. Dwuchlorek HH-109 i to- r..eno-4-sv.lfonian srebrowy rozpuszcza sie w wo¬ dzie. Mieszanine reakcyjna miesza sie do wytrace¬ nia chlorku srebrowego. Mieszanine przesacza sie przez bibule filtracyjna w celu oddzielenia chlorku srebrowego, w wyniku czego sól tolueno-4-sulfo- nfanowa pozostaje w roztworze. Nastepnie odparo¬ wuje sie wocle. 30 Przyklad VII. Wytwarzanie dwuchlorku m- -fenylenodwuakrylanu bis^-IN-metylo-l-iaj^S-tr^j- melc*sybenzylo)^J^wumeiok*y*l,2,3,4-tetral»ydro- izochinoliniolpropylu (LL-30). 5 1. Wytwarzanie m-fenylenodwuakrylanu srebro¬ wego. Mieszanine 4,4 g <40 milirównowazników) kwasu m-fenylenodwuakryiowego, 60 ml wody i 40 ml IN KOH podgrzewa sie <*o wrzenia i, Jezeli jest to konieczne, tym samym fcwasem doprowa- io dza sie pH do 7,0. Do goracego"-roztworu o zóltej barwie dodaje sie 6,8 g (40 mlhmoli) AgNO* co powoduje natychmiastowe wytracenie osadu. Mie¬ szanine chlodzi sie i przesacza, a odsaczony Osad przemywa woda, ponownie odsacza i suszy. Wy- 15 dajnosc ilosciowa. Produkt jest bezpostaciowym, slabo zabarwionym proszkiem, uj^tóry rozciera sie do uzycia w nastepnym etapie.^,. 2. Wytwarzanie 5*-metoksylaudanozyny {zwiazek o wzorze 9). Mieszanine 3,4-dwfiinetoksyfenyloety- 20 loaminy i kwasu 3,4,5-trójmetoksyfenylooctowego ogrzewa sie w temperaturze 1A5^-190° do ustania wydzielania sie pecherzyków wadty. Produkt, 3,4,5- -trójmetoksyfenyloacetylohomoweratrylamine, prze- krystalizuje sie z metanolu. ^Wydajnosc 80%. 25 Temperatura topnienia 34°.* ; v 3,9 g (10 milimoli) 3,4,5-trójmelbksyfenyloacetylo- homoweratrylaminy w 15 ml toluenu i 5 ml POCli ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Osadzony, pólstaly produkt ostroz¬ nie oddziela sie (nadmiar POCfc), przez dodanie nadmiaru NaOH uwalnia sie zasade i ekstrahuje ja benzenem. Produkt l-(3,,4,,5,-Jrójmetoksybenzy- lo)-6,7-dwumetoksy-3,4-dihydroizophinoline, ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w aceto- 35 nie lub benzenie, z nadmiarem jodku metylu.Z roztworu wytraca sie czwartorzedowa sól, jodelc ej-dwumetylo-l-CS^^-trójmetoksybenzylo) - 2-me- tylo-6,7-dwumetoksy-3,4-dihytiroizochmoliowy. Tem¬ peratura topnienia 224°. 5,1 g (10 milimoli) jodku l-(3,,4,5,-trójmetoksy- benzylo)-2-metylo-6,7-dwumetoksy - 3,4 - dihydroizo- chinoliowego rozpuszcza sie w 80 ml wody i IQ ml stezonego kwasu solnego. Do wrzacego, mieszanego roztworu dodaje sie malymi porcjami 14 g pylu cynkowego. W ciagu 15—20 minut znika zólte za¬ barwienie mieszaniny. Z goracej mieszaniny odsa¬ cza sie nieprzereagowany cynk i alkalizuje ja ste¬ zonym NaOH. Odsaczenie czesciowo wytraeenego wodorotlenku cynku jest niecelowe. Dla zapobie¬ zenia powstaniu emulsji cala mieszanine ostroznie wstrzasa sie z chloroformem. Pozostalosc chloro¬ formowego roztworu rozpuszcza sie w eterze i od¬ sacza nierozpuszczalne substancje. Pozostalosc ete¬ rowa nie krystalizuje po odstawienia Amina ta jest zywicowata substancja twardniejaca podcaas stania. Surowa amine stosuje sie w nastepnym etapie. 3. Wytwarzanie bromku N-0-chloropropylo)-5'- metoksylaudanozyniowego. 1,4!'£ (4 rnilimóley-S'- metoksylaudanozyny rozpuszcza^sie w 8 ml dwu- metyloformamidu, lekko podgrzewajac. Dodaje sie/ 1,2 g (okolo 100% nadmiar) l^bromo-3-chloropro- panu i w ciagu 5 dni pozostawia mieszanine w w temperaturze pokojowej. (Czasem czesc nieprzere- 40 45 50 55121463 15 16 agowanej- 5,-metoksylaudanózyny wykrystalizowu- je, lecz nastepnie ponownie rozpuszcza sie).•Roztwór o czerwonawo-pomaranczowej barwie zadaje sie duza iloscia eteru, a wytracona zywico¬ wata czwartorzedowa sól dekantuje sie i sporzadza z^iej papke w swiezym eterze. Po" uplywie 1 dnia .stania w eterze otrzymuje sie cialo stale o niskiej temperaturze topnienia. Wydajnosc 1,6 g, okolo 80°/q teoretycznej. .4. Wytwarzanie m-fenylenodwuakrylanu N-pro- pyla-5Vmetoksylandanozyny (LL-39), (zwiazek o W.zorze. lf<), (reakcja tworzenia estrów Horensteina- Pahlicke)..-.• Mieszanine 2,1 g (4 milimole) bromku N-(3-chlo- ropropylo) - 5' - metoksylaudanozyniowego, 0,85 g (4 milirównowazniki) m-fenylenodwuakrylanu sreb¬ rowego i okolo 150 ml wody ogrzewa sie w ciagu 10—15 minut do wrzenia w otwartej zlewce, od czasu do czasu mieszajac recznie. W temperaturze wrzenia sól, srebrowa jest nieco rozpuszczalna i re¬ aguje z czwartorzedowym bromkiem. Mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej, natychmiast przesacza, a wodny roztwór odparowuje w duzym naczyniu do sucha, na lazni parowej. Pozostalosc ogrzewa sie dalej w ciagu okolo 2 godzin, po uply¬ wie których zachodzi calkowite przegrupowanie soli. do estru. Reakcja ta przedstawiona jest na schemacie 2.Bezpostaciowa pozostalosc zagotowuje sie z okolo 40 ml izopropanolu i na goraco przesacza, oddzie¬ lajac sladowe zanieczyszczenia mechaniczne. W tem¬ peraturze pokojowej z przesaczu wytraca sie zy¬ wiczny osad, którego wytracanie przebiega do "konca po pozostawieniu przesaczu w temperaturze okolo —3°. Roztwór znad osadu dekantuje sie, a'osad dwukrotnie miesza sie z octanem etylu.Zywica przybiera wtedy . postac pólstalej sub¬ stancji, dajacej sie odsaczyc. Po starannym wysu- Tab 10 szeniu w temperaturze 75° substancja ulega zesta¬ leniu. Prawdopodobnie w tym stanie zawiera, w zmiennej ilosci, wode. Wydajnosc 1,0 g (okolo 40°/o). Wydajnosci sa rózne dla róznych partii pro¬ duktu. Temperatura topnienia 80—90° (z rozkla¬ dem).Przyklad VIII. Zwiazek 'z przykladu VII (LL-39) przeprowadza sie w dwumetylosulfonian w procesie wymiany jonowej przez reakcje z mety- losulfonianem srebrowym. Dwuchlorek LL-39 i me- tylosulfonian srebrowy rozpuszcza sie w wodzie.Mieszanine reakcyjna miesza sie do wytracenia chlorku srebrowego. Mieszanine przesacza sie przez bibule filtracyjna, odsaczajac chlorek srebra i-otrzy¬ mujac wodny roztwór dwumetylosulfonianu m-fe¬ nylenodwuakrylanu bis-3-[N-metylo-l-(3,4,5-trójme- toksybenzylo)- 6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-tetrahydroizo- chinolinio]propylu, z którego nastepnie odparowuje sie wode.Przyklad IX. Zwiazek z przykladu VIII (LL-39) przeprowadza sie w dwutolueno-4-sulfo¬ nian w procesie wymiany jonowej przez reakcje z tolueno-4-sulfonianem. srebrowym. Dwuchlorek LL-39 i tólueno-4-sulfonian srebrowy rozpuszcza sie w wodzie. Mieszanine reakcyjna miesza sie do wytracenia chlorku srebra. Mieszanine przesacza sie przez bibule filtracyjna, odsaczajac chlorek srebra i otrzymujac wodny roztwór dwutolueno-4- -sulfonianu m-fenylenodwuakrylanu bis-3-[N-me- tylo-1 -(3,4,5-trójmetyloksybenzylo)-6,7-dwumetoksy- -l,2,3,4-tetrahydroizochinolinio]propylu, z którego nastepnie odparowuje sie wode. • Przyklad X. Sposobami przedstawionymi w powyzszych przykladach wytwarza sie, w postaci * dwuchlorków, nastepujace zwiazki wymienione w tablicy 2. lica 2 20 25 30 35 Symbol ' zwiazku KK186 LL-39 NN-106 00-155 ..- . Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 101 . 93 94 80 n 3 3 3 3 Stosu¬ nek B,C meta meta meta meta W • CH=CH CH=CH CH2 CH2 Y CH3 CH3 cn3 CH3.Z 3,4-dwumetoksy- benzyl 3,4,5-trójmetoksy benzyl 3,4-dwumetoksy- benzyl 3,4,5-trójmetoksy benzyl .Ri H H H H R2 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 R3 OCH3 OCH3 CCH3 CCH3 R4 H H ¦ H H 1 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych soli m- lub p-fe- nyleno-dw i-(metano- lub eteno)karboksylanów bis- -tetrahydroizochinolinio-alkilowych o ogólnym wzo¬ rze j, w którym podstawniki B i C oznaczaja ugru¬ powania o ogólnym wzorze 5, w którym W oznacza rodnik -CH2- lub -CH= CH-, n oznacza liczbe 2, 3 lub '4/Ri, R2," R3, R4, Rs, Re i R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkoksy- lowe o i—1 atomach wegla, Y oznacza rodnik alki¬ lowy o 1—4 atomach wegla, a X- oznacza rów¬ nowaznik farmakologicznie dopuszczalnego anionu, przy czym co najmniej jeden z podstawników Ri—R4 oznacza grupe alkoksylowa i co najmniej jeden z podstawników R5—R7 oznacza grupe alko¬ ksylowa, znamienny tym, ze sól o ogólnym wzo¬ rze 6 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, gdzie W, Y i Ri—R7 i X- maja wyzej podane znaczenie, i jeden z podstawników Q i Q' oznacza atom chlorowca, a drugi grupe soli kwasu121 468 17 18 karboksylowego albo/jeden z podstawników Q i Q' oznacza grupe hydroksylowa, a drugi grupe halo¬ genku kwasowego i ewentualnie przegrupowuje sie otrzymana sól w sól o wzorze 1. 2. • Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przegrupowuje sie sól o wzorze 8, - w którym W, n, Y i Ri—R7 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Q oznacza atom chlorowca. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie sól, w której Q oznacza atom chloru, bromu lub jodu. 4. Sposób. wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze sól ogrzewa sie. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze sól ogrzewa sie w temperaturze 90 do 140°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze sól o wzorze 8 wytwarza sie poddajac reakcji sól srebrowa anionu z halogenkiem kationu. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako halogenek stosuje sie bromek. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie chlorek kwasowy. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku. 10 15 20 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym X^ oznacza anion jodkowy, metanosulfo- nianowy, tolueno-'4-sulfonianowy, bromkowy, chlor¬ kowy, siarczanowy, fosforanowy, wodorofosforano- wy, octanowy lub propionianowy, a Q, n, Y i Ri— —R7 maja znaczenie podane w zastrz. 1. 11. Sposób wedlug zas-trz. 1, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 6 i 7, gdzie n oznacza liczbe 3, Y oznacza rodnik mety¬ lowy, Ri i R4 oznaczaja atomy wodoru, R2 i R3 oz¬ naczaja grupy metoksylowe, R5, Re i R7 oznaczaja grupy metoksylowe w polozeniach 3, 4 i 5 pierscie¬ nia fenylowego, a Q, Q' i X~ i W maja znaczenie podane w zastrz. 1. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 6 i 7, gdzie n oznacza liczbe 3, Y oznacza rodnik mety¬ lowy, Ri i R4 oznaczaja atomy wodoru, R2 i R3 oznaczaja grupy metoksylowe, R7 oznacza atom wodoru, R5 i Re oznaczaja grupy metoksylowe w polozeniach 3 i 4 pierscienia fenylowego, a Q, Q', X- i W maja znaczenie podane w zastrz, 1.B^ -2X" B-0~C-2X- mor 2 Wzór 1 0 -W-C-O-CCHjJiHC Y Z R4 fizóri JT<<* OR lub H . ^ 0 -W-C-0-(CH2)n-^ mór 5- Y CH^4 R,AR-' 7 R6121463 Rl Q(CHz)n\ Ro r chR4 R7 Wzór 6 R.G)W R* oocw n2" ^N wcoo Wzór 6 1 Q(C^)n^X/R Y R W CH2R4 -R.R* CHpA^f^^-OC-CH = CH-^CH CH-, 3 ru SCH3 CHp^fTICH, OCH CH3P^VN.CH3 CH, OCH, OCH, u CH CO I O (CH2V 7 CH OCH, OCH, CH5 •2 Cl •AH^p CH30/Y^0CH3 XH3 Wzór (0 .Wzór 9121468 • o (CH2)3-0C- ch3o ma CH30-JCL0CH3 OCH3 CH3O CH3O' CH .CH3 ^CH^HgCHgCl 3 OCH3 Wzór !I Wzór 12 t^-CCH^OC-CI+CH OCH, CHjO.CHp CH XH£H£H£l OCH, OCH3 Br- tVzór 13 CH 9=0 CH3 CHa * OCH /fcfr /* ,2cr OCHj AHp121 468 CHA cH|r ch,CHs (rH CH 0CH3 c=o 1 1 0 (6h^ CH3 1 OD^ CHa 0CH3 OCH3 V-OCH3 ' OCH3 2CI .4H2P /f/dr /5 O ^^(CH^OC-CH-CH-erCH CHT gJCH.(CH^-rff 0CH3 CH3 CH^ .90. 4H£ ^2rfr /6 CH3O OCH3 OCH,121 468 COCAg+ W COOAg+ CKCH^-td; Y Z R -2AgBr Cl(CH,)n R, C06\ R w y\ l "3 i Ro R, C00(C^-| V Z R ogrzenante ^ //^\ przegrupowacK / 9 C\~ w 2 C00(CH2V Cl(CH2)n^ R4 ScheTi.dt 1121 468 CH=CH-COQAg G + 2 CH=CH COÓAg CH2CHp^U ClCH£H£^^^/0CH3 /N^0CH3 COÓ UH3CH OCH, 2 Ag Br coo^1AOCh3 CIC^H^ CHa N^ CH£ OCH OCH, 3 zwiazek o wzorze 16 Schemat 2 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 624 (35+15) 3.84 Cena 100 ii PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL